ONPATTRO C/S.SOL.IN 2MG/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ONPATTRO 2MG/ML
Το Onpattro ενδείκνυται για χρήση σε κληρονομική αμυλοείδωση που προκαλείται από τρανσθυρετίνη (αμυλοείδωση hATTR) σε ενήλικες ασθενείς με πολυνευροπάθεια σταδίου 1 ή σταδίου 2.
Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ενός ιατρού που γνωρίζει τη διαχείριση της αμυλοείδωσης.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του Onpattro είναι 300 μικρογραμμάρια ανά χιλιόγραμμο σωματικού βάρους, χορηγούμενη με ενδοφλέβια (ΕΦ) έγχυση άπαξ κάθε 3 εβδομάδες.
Η δοσολογία βασίζεται στο πραγματικό σωματικό βάρος. Για ασθενείς που ζυγίζουν ≥ 100 kg, η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι 30 mg.
Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά το συντομότερο δυνατό μετά την έναρξη των συμπτωμάτων (βλ. παράγραφο 5.1). Η απόφαση περί συνέχισης της θεραπείας στους ασθενείς με εξέλιξη της νόσου σε πολυνευροπάθεια σταδίου 3 θα πρέπει να λαμβάνεται κατά την κρίση του ιατρού, με βάση τη
συνολική αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου (βλ. παράγραφο 5.1).
Συνιστάται υποκατάσταση της βιταμίνης A σε ποσότητα περίπου 2.500 IU βιταμίνης A την ημέρα για ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Onpattro (βλ. παράγραφο 4.4).
Απαιτούμενη προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή
Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή πριν από τη χορήγηση του Onpattro για να μειώσουν τον κίνδυνο αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση (IRRs) (βλ.
παράγραφο 4.4). Κάθε ένα από τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να χορηγείται την ημέρα της έγχυσης του Onpattro τουλάχιστον 60 λεπτά πριν από την έναρξη της έγχυσης:
-
Ενδοφλέβιο κορτικοστεροειδές (δεξαμεθαζόνη 10 mg ή ισοδύναμο)
-
Από του στόματος παρακεταμόλη (500 mg)
-
Ενδοφλέβιος αναστολέας H1 (διφαινυδραμίνη 50 mg ή ισοδύναμο)
-
Ενδοφλέβιος αναστολέας H2 (φαμοτιδίνη 20 mg ή ισοδύναμο)
Για προκαταρκτικές φαρμακευτικές αγωγές που δεν είναι διαθέσιμες ή δεν είναι ανεκτές ενδοφλεβίως, ισοδύναμα μπορούν να χορηγηθούν από του στόματος.
Εάν ενδείκνυται κλινικά, το κορτικοστεροειδές μπορεί να μειωθεί με σταδιακές μειώσεις όχι
μεγαλύτερες των 2,5 mg σε ελάχιστη δόση 5 mg δεξαμεθαζόνης (ΕΦ) ή ισοδυνάμου. Ο ασθενής θα πρέπει να λάβει τουλάχιστον 3 διαδοχικές ΕΦ εγχύσεις Onpattro χωρίς να παρουσιάσει IRRs πριν από κάθε μείωση της προκαταρκτικής φαρμακευτικής αγωγής με κορτικοστεροειδή.
Πρόσθετες ή υψηλότερες δόσεις μίας ή παραπάνω από τις προκαταρκτικές αγωγές δύνανται να
χορηγηθούν για τη μείωση κινδύνου των IRRs, εφόσον απαιτείται (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).
Παράλειψη δόσης
Εάν παραλείψετε μια δόση, το Onpattro θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατόν.
-
Εάν το Onpattro χορηγηθεί εντός 3 ημερών από τη δόση που παραλείφθηκε, η χορήγηση θα πρέπει να συνεχιστεί σύμφωνα με το αρχικό πρόγραμμα του ασθενούς.
-
Εάν το Onpattro χορηγηθεί περισσότερες από 3 ημέρες μετά τη δόση που παραλείφθηκε, η χορήγηση θα πρέπει να συνεχιστεί κάθε 3 εβδομάδες στο εξής.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ≥ 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική ανεπάρκεια
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (χολερυθρίνη ≤ 1 x το ανώτερο όριο του φυσιολογικού [ULN] και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση [AST] > 1 x ULN, ή
χολερυθρίνη > 1,0 έως 1,5 x ULN και οποιαδήποτε AST). Το Onpattro δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια και δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους
ασθενείς, εκτός εάν το αναμενόμενο κλινικό όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική ανεπάρκεια
Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] ≥ 30 έως < 90 ml/min/1,73 m2). Το Onpattro δεν έχει
μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια ή με νεφρική νόσο τελικού σταδίου και δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς, εκτός εάν το αναμενόμενο κλινικό όφελος
υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Onpattro σε παιδιά ή εφήβους ηλικίας < 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Onpattro προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση.
-
Το Onpattro πρέπει να αραιωθεί πριν από την ενδοφλέβια έγχυση (βλ. παράγραφο 6.6).
-
Πρέπει να χρησιμοποιηθεί αποκλειστική γραμμή με ένα σετ έγχυσης που περιέχει ένα φίλτρο 1,2 μm πολυαιθεροσουλφόνης (PES) στη γραμμή έγχυσης. Τα σετ έγχυσης και γραμμές δεν πρέπει να περιέχουν δι(2-αιθυλεξυλο)φθαλικό εστέρα (DEHP).
-
Το αραιωμένο διάλυμα του Onpattro πρέπει να εγχύεται ενδοφλεβίως για περίπου 80 λεπτά με αρχικό ρυθμό έγχυσης περίπου 1 ml/min για τα πρώτα 15 λεπτά, ακολουθούμενο από αύξηση
σε περίπου 3 ml/min για το υπόλοιπο της έγχυσης. Η διάρκεια της έγχυσης μπορεί να παραταθεί σε περίπτωση μιας IRR (βλ. παράγραφο 4.4).
-
Το Onpattro πρέπει να χορηγηθεί μέσω γραμμής φλεβικής πρόσβασης ελεύθερης ροής. Το σημείο έγχυσης θα πρέπει να παρακολουθείται για πιθανή διήθηση κατά τη διάρκεια της
χορήγησης. Εάν υποψιάζεστε εξαγγείωση, πρέπει να τη διαχειριστείτε σύμφωνα με την τοπική συνήθη πρακτική για μη φλυκταινογόνες ουσίες.
-
Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της έγχυσης και εάν ενδείκνυται κλινικά, μετά την έγχυση (βλ. παράγραφο 4.4).
-
Μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης, το σετ ενδοφλέβιας χορήγησης θα πρέπει να εκπλένεται με διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για να βεβαιωθείτε ότι έχει χορηγηθεί όλο το
φαρμακευτικό προϊόν.
Η έγχυση του Onpattro κατ’ οίκον μπορεί να εξεταστεί για ασθενείς που έχουν ανεχθεί καλώς τουλάχιστον 3 εγχύσεις στην κλινική. Η απόφαση εάν ο ασθενής θα λάβει ενδοφλέβιες εγχύσεις κατ’ οίκον θα πρέπει να ληφθεί έπειτα από αξιολόγηση και σύσταση από τον θεράποντα ιατρό. Οι εγχύσεις κατ’ οίκον πρέπει να πραγματοποιούνται από επαγγελματία υγείας.
Σοβαρή υπερευαισθησία (π.χ. αναφυλαξία) στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (IRRs)
Έχουν παρατηρηθεί IRRs σε ασθενείς που έλαβαν Onpattro. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν IRRs, η πλειονότητα εμφάνισε την πρώτη IRR στις πρώτες 2 εγχύσεις (βλ. παράγραφο 4.8). Σε όλες τις
κλινικές μελέτες, τα πιο συχνά συμπτώματα (που αναφέρθηκαν σε ≥2% των ασθενών) των IRRs ήταν η έξαψη, ο πόνος στην πλάτη, η ναυτία, το κοιλιακό άλγος, η δύσπνοια και η κεφαλαλγία. Στις IRRs ενδέχεται επίσης να περιλαμβάνονται η υπόταση και η συγκοπή.
Για να μειωθεί ο κίνδυνος εμφάνισης των IRRs, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν προκαταρκτική
θεραπεία την ημέρα της έγχυσης του Onpattro τουλάχιστον 60 λεπτά πριν από την έναρξη της έγχυσης (βλ. παράγραφο 4.2). Εάν παρουσιαστεί μια IRR, θα πρέπει να εξεταστεί η επιβράδυνση ή η διακοπή της έγχυσης ωστόσο και η έναρξη ιατρικής διαχείρισης (π.χ. αγωγή κορτικοστεροειδή ή άλλη συμπτωματική θεραπεία) όπως ενδείκνυται κλινικά. Εάν διακοπεί η έγχυση, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της έγχυσης με πιο αργό ρυθμό εφόσον έχουν αποδράμει τα συμπτώματα. Η έγχυση θα πρέπει να διακοπεί σε περίπτωση σοβαρής ή απειλητικής για τη ζωή IRR.
Μερικοί ασθενείς που εμφανίζουν IRRs μπορούν να ωφεληθούν από βραδύτερο ρυθμό έγχυσης ή από πρόσθετες ή υψηλότερες δόσεις μιας ή περισσοτέρων από τις προκαταρκτικές φαρμακευτικές
θεραπείες σε επακόλουθες εγχύσεις για μείωση του κινδύνου των IRRs. Ανεπάρκεια βιταμίνης Α
Με τη μείωση της πρωτεΐνης TTR στον ορό, η θεραπεία με Onpattro οδηγεί σε μείωση των επιπέδων βιταμίνης Α (ρετινόλης) στον ορό (βλ. παράγραφο 5.1). Επίπεδα βιταμίνης A στον ορό χαμηλότερα
από το κατώτερο όριο του φυσιολογικού θα πρέπει να διορθώνονται και τυχόν οφθαλμικά συμπτώματα ή σημεία λόγω ανεπάρκειας της βιταμίνης A θα πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν Onpattro θα πρέπει να λαμβάνουν συμπλήρωση από του στόματος με περίπου 2.500 IU βιταμίνης A την ημέρα, για τη μείωση του δυνητικού κινδύνου οφθαλμικής
τοξικότητας λόγω ανεπάρκειας βιταμίνης A. Συνιστάται παραπομπή για οφθαλμολογική αξιολόγηση εάν οι ασθενείς εκδηλώσουν οφθαλμικά συμπτώματα που υποδεικνύουν ανεπάρκεια της βιταμίνης Α, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης της νυχτερινής όρασης ή της νυκταλωπίας, της επίμονης
ξηροφθαλμίας, της φλεγμονής των οφθαλμών, της φλεγμονής ή της εξέλκωσης του κερατοειδούς, της πάχυνσης του κερατοειδούς ή της διάτρησης του κερατοειδούς.
Τα επίπεδα της βιταμίνης A στον ορό δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ως οδηγός για τη συμπλήρωση της βιταμίνης Α κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Onpattro (βλ. παράγραφο 4.5).
Κατά τη διάρκεια των πρώτων 60 ημερών της κύησης, τόσο τα πολύ υψηλά όσο και τα πολύ χαμηλά επίπεδα βιταμίνης A μπορεί να συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμβρυϊκής δυσπλασίας. Συνεπώς, η κύηση θα πρέπει να αποκλείεται πριν από την έναρξη του Onpattro και οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη. Εάν μια γυναίκα σκοπεύει να μείνει έγκυος, το Onpattro και η συμπλήρωση της βιταμίνης A θα πρέπει να διακόπτονται και τα επίπεδα βιταμίνης A στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται και να έχουν επιστρέψει στο
φυσιολογικό πριν από την προσπάθεια σύλληψης.
Σε περίπτωση μη προγραμματισμένης κύησης, το Onpattro θα πρέπει να διακόπτεται (βλ.
παράγραφο 4.6). Η συμπλήρωση της βιταμίνης Α θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου, εκτός εάν η έγκυος γυναίκα έχει κλινικά σημεία ανεπάρκειας βιταμίνης A. Εάν υπάρχουν τέτοια σημεία, η συμπλήρωση της βιταμίνης A δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 2.500 IU την ημέρα. Κατόπιν, η συμπλήρωση με 2.500 IU βιταμίνης A την ημέρα θα πρέπει να ξαναρχίσει στο δεύτερο και το τρίτο τρίμηνο εάν τα επίπεδα της βιταμίνης A στον ορό δεν έχουν επιστρέψει στο
φυσιολογικό, λόγω του αυξημένου κινδύνου ανεπάρκειας βιταμίνης A στο τρίτο τρίμηνο. Έκδοχα με γνωστή δράση
Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 3,99 mg νατρίου ανά ml, ισοδύναμο με 0,2% της μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης των 2 g νατρίου για ενήλικες, όπως συνιστάται από τον ΠΟΥ.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Σε δόσεις υψηλότερες από την κλινικά σχετική δόση, παρατηρήθηκε επαγωγή και χρονοεξαρτώμενη αναστολή του CYP2B6 in vitro. Η
καθαρή επίδραση στα υποστρώματα του CYP2B6 (π.χ. βουπροπιόνη και εφαβιρένζη) in vivo είναι άγνωστη.
Το Onpattro δεν αναμένεται να προκαλέσει αλληλεπιδράσεις ή να επηρεαστεί από αναστολείς ή επαγωγείς των ενζύμων του κυτοχρώματος P450.
Εξετάσεις βιταμίνης Α
Η TTR στον ορό είναι ένας φορέας πρωτεΐνης σύνδεσης ρετινόλης, που διευκολύνει στη μεταφορά της βιταμίνης Α στο αίμα. Η θεραπεία με Onpattro μειώνει τα επίπεδα της TTR στον ορό, με
αποτέλεσμα μειωμένα επίπεδα πρωτεΐνης δέσμευσης ρετινόλης και βιταμίνης Α στον ορό. Ωστόσο, η μεταφορά και η πρόσληψη βιταμίνης Α στους ιστούς μπορεί να συμβεί μέσω εναλλακτικών μηχανισμών, απουσία πρωτεΐνης δέσμευσης ρετινόλης. Ως αποτέλεσμα, κατά τη διάρκεια της
θεραπείας με Onpattro, οι εργαστηριακές εξετάσεις για τη βιταμίνη Α στον ορό δεν αντανακλούν τη συνολική ποσότητα βιταμίνης Α στον οργανισμό και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για να κατευθύνουν την αναπλήρωση της βιταμίνης Α (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης
Η θεραπεία με Onpattro μειώνει τα επίπεδα της βιταμίνης Α στον ορό. Τόσο τα πολύ υψηλά όσο και τα πολύ χαμηλά επίπεδα βιταμίνης A μπορεί να συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμβρυϊκής δυσπλασίας. Συνεπώς, η κύηση θα πρέπει να αποκλειστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας και οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη.
Εάν μια γυναίκα σκοπεύει να μείνει έγκυος, το Onpattro και η συμπλήρωση της βιταμίνης Α θα
πρέπει να διακόπτονται και τα επίπεδα της βιταμίνης A στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται και να έχουν επιστρέψει στο φυσιολογικό πριν από την προσπάθεια σύλληψης.
Κύηση
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Onpattro σε έγκυες γυναίκες. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς όσον αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Λόγω του ενδεχόμενου κινδύνου τερατογένεσης που οφείλεται σε μη ισορροπημένα επίπεδα βιταμίνης A, το Onpattro δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν η κλινική
κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία. Ως προληπτικό μέτρο, θα πρέπει να λαμβάνονται μετρήσεις των επιπέδων της βιταμίνης Α και της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH) σε πρώιμο στάδιο της κύησης (βλ. παράγραφο 5.3). Θα πρέπει να πραγματοποιείται στενή παρακολούθηση του εμβρύου σε περίπτωση μη προγραμματισμένης κύησης, ειδικά κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου (βλ.
παράγραφο 4.4). Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Onpattro.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό αν το Onpattro εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για το θηλάζον νεογνό/βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Τα διαθέσιμα τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση μικρών ποσοτήτων λιπιδικών συστατικών DLin-MC3-DMA και PEG2000-C-DMG στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3).
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/ αποφευχθεί η θεραπεία με Onpattro, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις του Onpattro στην ανθρώπινη γονιμότητα. Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στη γονιμότητα σε μελέτες σε αρσενικά και θηλυκά ζώα (βλ.
παράγραφο 5.3).
ν
Με βάση το φαρμακοδυναμικό και φαρμακοκινητικό προφίλ, το Onpattro θεωρείται ότι δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Οι πιο συχνά εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Onpattro ήταν το περιφερικό οίδημα (29,7%) και οι αντιδράσεις σχετιζόμενες με την
έγχυση (18,9%). Ένας ασθενής (0,7%) διέκοψε τη θεραπεία κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών λόγω αντίδρασης σχετιζόμενης με την έγχυση.
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ως προτιμώμενοι όροι της MedDRA ανά κατηγορία οργάνου συστήματος MedDRA (SOC) ανά συχνότητα. Σε κάθε κατηγορία συχνότητας, οι
ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών εκφράζεται σύμφωνα με τις ακόλουθες κατηγορίες:
-
Πολύ συχνές (≥ 1/10)
-
Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)
-
Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100)
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν για το Onpattro, 300 μικρογραμμάρια ανά χιλιόγραμμο
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Συχνότητα |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Βρογχίτιδα | Συχνές |
| Παραρρινοκολπίτιδα | Συχνές | |
| Ρινίτιδα | Συχνές | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση | Πολύ συχνές |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Ίλιγγος | Συχνές |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και τουμεσοθωράκιου | Δύσπνοια | Συχνές |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Δυσπεψία | Συχνές |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Ερύθημα | Συχνές |
| Διαταραχές του μυοσκελετικούσυστήματος και του συνδετικού ιστού | Αρθραλγία | Συχνές |
| Μυϊκοί σπασμοί | Συχνές | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Περιφερικό οίδημα | Πολύ συχνές |
| Εξαγγείωση | Όχι συχνές |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση
Τα συμπτώματα IRRs περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε: αρθραλγία ή άλγος (συμπεριλαμβανομένου της πλάτης, του αυχένα ή μυοσκελετικού άλγους), έξαψη
(συμπεριλαμβανομένου του ερυθήματος του προσώπου ή του θερμού δέρματος), ναυτία, κοιλιακό άλγος, δύσπνοια ή βήχας, δυσφωνία, δυσφορία ή άλγος στο θώρακα, κεφαλαλγίες, εξάνθημα, κνησμός, ρίγη, ζάλη, κόπωση, αυξημένος καρδιακός ρυθμός ή αίσθημα παλμών, υπόταση η οποία ενδέχεται να περιλαμβάνει συγκοπή, υπέρταση, οίδημα προσώπου.
Σε κλινικές μελέτες, όλοι οι ασθενείς έλαβαν προκαταρκτική φαρμακευτική θεραπεία με κορτικοστεροειδές, παρακεταμόλη και αναστολείς Η1 και Η2 για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης των IRRs. Στη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, το 18,9% των ασθενών που έλαβαν Onpattro εμφάνισαν IRRs, σε σύγκριση με το 9,1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό
φάρμακο. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Onpattro, όλες οι IRR ήταν είτε ήπιες (95,2%) ή μέτριες (4,8%) σε σοβαρότητα. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν Onpattro και οι οποίοι παρουσίασαν IRR, το 78,6% εμφάνισε την πρώτη IRR στις πρώτες 2 εγχύσεις. Η συχνότητα των IRRs μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου. Ορισμένοι ασθενείς συνέχισαν να εμφανίζουν IRRs μετά από 18 μήνες
θεραπείας και σε μερικούς ασθενείς οι IRRs συνέχισαν να είναι συχνές. Λίγες IRR οδήγησαν σε
διακοπή της έγχυσης. Οι IRR είχαν ως αποτέλεσμα τη μόνιμη διακοπή του Onpattro στο < 1% των ασθενών σε κλινικές μελέτες. Για την κλινική διαχείριση των IRRs, βλ. παράγραφο 4.4.
Περιφερικό οίδημα
Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, αναφέρθηκε το περιφερικό οίδημα στο 29,7% των ασθενών που έλαβαν Onpattro και στο 22,1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Όλα τα συμβάντα ήταν ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας και δεν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας. Σε
ασθενείς που έλαβαν Onpattro, η συχνότητα των συμβάντων μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου.
Εξαγγείωση
Η εξαγγείωση παρατηρήθηκε στο <0,5% των εγχύσεων στις κλινικές μελέτες. Τα σημεία και συμπτώματα συμπεριλάμβαναν φλεβίτιδα ή θρομβοφλεβίτιδα, οίδημα στο σημείο έγχυσης ή ένεσης, δερματίτιδα (υποδόρια φλεγμονή), κυτταρίτιδα, ερύθημα ή ερυθρότητα στο σημείο της ένεσης, αίσθημα καύσου ή άλγος στη θέση της ένεσης.
Άλλος(οι) ειδικός(οί) πληθυσμός(οι)
Λήπτες ηπατικού μοσχεύματος
Σε μια ανοικτού σχεδιασμού μελέτη σε 23 ασθενείς με αμυλοείδωση hATTR και με εξέλιξη σε πολυνευροπάθεια μετά τη λήψη ηπατικού μοσχεύματος, το προφίλ ασφάλειας του patisiran ήταν συμβατό με τις προηγούμενες κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.1).
Ανοσογονικότητα
Τα αντισώματα κατά του φαρμάκου για το Onpattro αξιολογήθηκαν με μέτρηση των αντισωμάτων ειδικά για το PEG2000-C-DMG, ένα λιπιδικό συστατικό που εκτίθεται στην επιφάνεια του Onpattro. Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και στις ανοικτού σχεδιασμού κλινικές μελέτες, 7 από τους 194 (3,6%) ασθενείς με αμυλοείδωση hATTR ανέπτυξαν αντισώματα κατά του φαρμάκου κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Onpattro. Ένας επιπλέον ασθενής είχε ήδη υπάρχοντα αντισώματα κατά του φαρμάκου. Οι τίτλοι αντισωμάτων κατά του φαρμάκου ήταν χαμηλοί και παροδικοί, χωρίς να υπάρχουν ενδείξεις επίδρασης στην κλινική αποτελεσματικότητα, στο προφίλ ασφαλείας ή στα
φαρμακοκινητικά ή φαρμακοδυναμικά προφίλ του Onpattro. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης
οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ONPATTRO 2MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα του νευρικού συστήματος κωδικός ATC: N07XX12.
Μηχανισμός δράσης
Το Onpattro περιέχει patisiran, ένα δίκλωνο μικρό παρεμβαλλόμενο ριβονουκλεϊκό οξύ (siRNA) που στοχεύει ειδικά μια γενετικά διατηρημένη αλληλουχία στην 3' μη μεταφραζόμενη περιοχή του
συνόλου του παραλλαγμένου και μη-μεταλλαγμένου (φυσιολογικού) γονιδίου mRNA της TTR. Το patisiran διαμορφώνεται ως νανοσωματίδια λιπιδίων για τη μεταφορά του siRNA στα ηπατοκύτταρα, την πρωταρχική πηγή πρωτεΐνης TTR στην κυκλοφορία. Μέσω μιας φυσικής διεργασίας που ονομάζεται παρεμβολή RNA (RNAi), το patisiran προκαλεί την καταλυτική αποικοδόμηση του mRNA της TTR στο ήπαρ, με αποτέλεσμα τη μείωση της πρωτεΐνης TTR στον ορό.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η μέση τιμή TTR στον ορό μειώθηκε περίπου κατά 80% εντός 10 έως 14 ημερών μετά από μία εφάπαξ δόση Onpattro των 300 μικρογραμμαρίων ανά χιλιόγραμμο. Με επαναλαμβανόμενη
χορήγηση κάθε 3 εβδομάδες, οι μειώσεις των μέσων τιμών της TTR στον ορό μετά από 9 και
18 μήνες θεραπείας ήταν 83% και 84% αντίστοιχα. Η μείωση της TTR στον ορό διατηρήθηκε με τη συνεχιζόμενη χορήγηση δόσης.
Η TTR του ορού είναι ένας φορέας πρωτεΐνης σύνδεσης ρετινόλης, που διευκολύνει τη μεταφορά βιταμίνης Α στο αίμα. Παρατηρήθηκαν σε διάστημα 18 μηνών μειώσεις μέσων τιμών της πρωτεΐνης δέσμευσης ρετινόλης στον ορό κατά 45% και της βιταμίνης Α στον ορό κατά 62% (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Κλινική αποτελεσματικότητα
Η αποτελεσματικότητα του Onpattro μελετήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, 225 ασθενών με αμυλοείδωση hATTR και μετάλλαξη TTR και
συμπτωματική πολυνευροπάθεια. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν
300 μικρογραμμάρια ανά χιλιόγραμμο Onpattro ή εικονικό φάρμακο μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης μία φορά κάθε 3 εβδομάδες για 18 μήνες. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν προκαταρκτική φαρμακευτική
θεραπεία με κορτικοστεροειδές, παρακεταμόλη και αναστολείς Η1 και Η2.
Στη μελέτη, 148 ασθενείς έλαβαν Onpattro και 77 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η μέση ηλικία ασθενών κατά την έναρξη ήταν 62 (εύρος από 24 έως 83) έτη και το 74% των ασθενών ήταν άνδρες, το 26% ήταν γυναίκες. Καταγράφηκαν τριάντα εννέα (39) διαφορετικές μεταλλάξεις της TTR· οι πιο συχνές (≥ 5%) ήταν V30M (43%), A97S (9%), T60A (7%), E89Q (6%) και S50R (5%). Περίπου το 10% των ασθενών είχαν την μετάλλαξη V30M και πρόωρη εμφάνιση συμπτωμάτων (< 50 ετών).
Κατά την έναρξη της μελέτης, το 46% των ασθενών εμφάνιζαν στάδιο 1 της νόσου (ανεμπόδιστη βάδιση, κυρίως ήπια αισθητηριακή, κινητική και αυτόνομη νευροπάθεια στα κάτω άκρα) και το 53% εμφάνισαν στάδιο 2 της νόσου (χρειάζονταν βοήθεια κινητικότητας, κυρίως μέτρια εξέλιξη βλάβης στα κάτω άκρα, τα άνω άκρα και τον κορμό). Περίπου το ήμισυ (53%) των ασθενών είχαν λάβει
προηγούμενη θεραπεία με tafamidis meglumine ή diflunisal. Το σαράντα εννέα τοις εκατό (49%) και το 50% των ασθενών είχαν Κλάση Ι ή ΙΙ καρδιακής ανεπάρκειας βάσει του Καρδιολογικού Συλλόγου της Νέας Υόρκης (NYHA) αντίστοιχα. Περίπου οι μισοί ασθενείς (56%) πληρούσαν προκαθορισμένα κριτήρια για καρδιακή συμμετοχή (οριζόμενη ως αρχικό πάχος τοιχώματος αριστεράς κοιλίας [LV] ≥ 13 mm χωρίς ιστορικό υπέρτασης ή νόσου αορτικής βαλβίδας). Τα δημογραφικά στοιχεία των
ασθενών και τα βασικά χαρακτηριστικά ήταν ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας, με εξαίρεση υψηλότερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα του Onpattro που έφερε μη μετάλλαξη του V30M (62% έναντι 48%). Ενενήντα τρία τοις εκατό (93%) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Onpattro και το 62% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, ολοκλήρωσαν 18 μήνες της
προκαθορισμένης θεραπείας.
Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η αλλαγή από την τιμή βάσης αναφοράς στους 18 μήνες στην τροποποιημένη Βαθμολογία Νευροπαθητικής Βλάβης +7 (mNIS+7). Αυτό το καταληκτικό σημείο είναι μια σύνθετη μέτρηση της κινητικής, αισθητηριακής και αυτόνομης
πολυνευροπάθειας που περιλαμβάνει εκτιμήσεις της κινητικής ισχύος και των αντανακλαστικών,
ποσοτικές αισθητηριακές δοκιμές, μελέτες αγωγιμότητας νεύρων και αρτηριακή πίεση ορθοστασίας, με βαθμολογία που κυμαίνεται από 0 έως 304 βαθμούς, όπου μια αύξηση της βαθμολογίας καθορίζει επιδείνωση της βλάβης.
Στους 18 μήνες, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντικό όφελος του mNIS+7 με το Onpattro σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 2). Παρατηρήθηκαν επίσης οφέλη σε σχέση με το εικονικό
φάρμακο σε όλα τα στοιχεία του mNIS+7. Παρατηρήθηκαν επίσης αλλαγές στους 9 μήνες, κατά την πρώτη αξιολόγηση στη μελέτη μετά την αρχική, όπου η θεραπεία με Onpattro οδήγησε σε διαφορά της θεραπείας κατά 16,0 βαθμούς, με μέση αλλαγή από την αρχική τιμή ίση με -2,0 βαθμούς, συγκριτικά με αύξηση 14,0 βαθμών με το εικονικό φάρμακο. Σε μια ανάλυση ουδού του mNIS+7
(αλλαγή από την αρχική τιμή < 0 βαθμούς), ποσοστό 56,1% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με Onpattro έναντι ποσοστού 3,9% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο παρουσίασε βελτίωση του mNIS+7 (p <0,001).
Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Onpattro εμφάνισαν στατιστικά σημαντικά οφέλη σε όλα τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (όλα τα p <0,001) (Πίνακας 2).
Το βασικό δευτερεύον σημείο ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή στους 18 μήνες στη συνολική βαθμολογία του ερωτηματολογίου Norfolk Ποιότητα ζωής-Διαβητική νευροπάθεια (QoL-DN). Το ερωτηματολόγιο Norfolk QoL-DN (αναφερόμενο από τον ασθενή) περιλαμβάνει τομείς που
σχετίζονται με νευρική λειτουργία μικρών ινών, μεγάλων ινών και αυτόνομη νευρική λειτουργία καθώς και δραστηριότητες της καθημερινής ζωής, όπου η συνολική βαθμολογία κυμαίνεται από -4 ως 136, όπου η αύξηση της βαθμολογίας καταδεικνύει επιδείνωση της ποιότητας ζωής. Στους 18 μήνες, παρατηρήθηκε όφελος με το Onpattro σε σχέση με το εικονικό φάρμακο σε όλους τους τομείς του Norfolk QoL-DN και ποσοστό 51,4% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με Onpattro εμφάνισαν
βελτίωση στην ποιότητα ζωής τους (Norfolk QoL-DN μεταβολή από τη αρχική τιμή κατά
< 0 βαθμούς) σε σύγκριση με το 10,4% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η βελτίωση παρατηρήθηκε στους 9 μήνες, κατά την πρώτη αξιολόγηση της μελέτης μετά την αρχική.
Πίνακας 2: Αποτελέσματα κλινικής αποτελεσματικότητας από τη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη
| Καταληκτικό σημείοα | Βάση αναφοράς, Μέση τιμή (SD) | Μεταβολή από τη βάση αναφοράς στους 18 μήνες,μέση LS (SEM) | (Onpattro – Εικονικό φάρμακο) διαφορά θεραπείας, μέση LS(95% ΔΕ) | τιμή p | ||
| Onpattro N=148 | Εικονικό φάρμακο N=77 | Onpattro | Εικονικό φάρμακο | |||
| Κύριο | ||||||
| mNIS+7β | 80,9 (41,5) | 74,6 (37,0) | −6,0 (1,7) | 28,0 (2,6) | −34,0(−39,9, −28,1) | p < 0,001 |
| Δευτερεύοντα | ||||||
| Norfolk QoL-DNβ | 59,6 (28,2) | 55,5 (24,3) | −6,7 (1,8) | 14,4 (2,7) | −21,1(−27,2, −15,0) | p < 0,001 |
| NIS-Wβ | 32,7 (25,2) | 29,0 (23,0) | 0,05 (1,3) | 17,9 (2,0) | −17,9(−22,3, −13,4) | p < 0,001 |
| R-ODSγ | 29,7 (11,5) | 29,8 (10,8) | 0,0 (0,6) | −8,9 (0,9) | 9,0(7,0, 10,9) | p < 0,001 |
| Εξέταση βαδίσματος 10 μέτρων(m/sec)γ | 0,80 (0,40) | 0,79 (0,32) | 0,08 (0,02) | -0,24 (0,04) | 0,31(0,23, 0,39) | p < 0,001 |
| mBMIδ | 970 (210) | 990 (214) | −3,7 (9,6) | -119 (14,5) | 116(82, 149) | p < 0,001 |
| COMPASS31β | 30,6 (17,6) | 30,3 (16,4) | −5,3 (1,3) | 2,2 (1,9) | −7,5(−11,9, −3,2) | p < 0,001 |
SD, τυπική απόκλιση· Μέση LS, μέσος όρος ελαχίστων τετραγώνων· SEM, τυπικό σφάλμα του μέσου· CI, διάστημα εμπιστοσύνης· NIS-W, NIS-weakness (κινητική δύναμη)· R-ODS, Rasch-Built Overall Disability (αναφερόμενη από τους ασθενείς ικανότητα διενέργειας δραστηριοτήτων καθημερινής ζωής)· δοκιμή βάδισης 10 μέτρων (ταχύτητα βάδισης)· mBMI, τροποποιημένος δείκτης μάζας σώματος (θρεπτική κατάσταση)· COMPASS 31, Composite Autonomic Symptom Score 31 (αναφερόμενη από τους ασθενείς βαθμολογία συμπτωμάτων)
αΌλα τα καταληκτικά σημεία αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο του μοντέλου επαναλαμβανόμενων μετρήσεων μικτού αποτελέσματος (MMRM).
βΈνας μικρότερος αριθμός υποδεικνύει μικρότερη βλάβη/λιγότερα συμπτώματα.
γΈνας μεγαλύτερος αριθμός υποδεικνύει χαμηλότερη αναπηρία/λιγότερη εξασθένηση.
δmBMI: δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ· kg/m2) πολλαπλασιασμένο με την αλβουμίνη ορού (g/L)· ένας
μεγαλύτερος αριθμός καθορίζει καλύτερη θρεπτική κατάσταση. Η θρεπτική κατάσταση ήταν υπέρ του Onpattro ήδη από τους 3 πρώτους μήνες.
Οι ασθενείς που λάμβαναν Onpattro παρουσίασαν παρόμοια οφέλη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο σε mNIS+7 και βαθμολογία Norfolk QoL-DN σε όλες τις υποομάδες, όπως ηλικία, φύλο, φυλή, περιοχή, βαθμολογία NIS, κατάσταση μετάλλαξης V30M, προηγούμενη χρήση tafamidis meglumine ή diflunisal, στάδιο νόσου και ασθενείς με προκαθορισμένη συμμετοχή καρδιακής νόσου. Οι ασθενείς παρουσίασαν όφελος σε όλες τις μεταλλάξεις της TTR και στο πλήρες εύρος της σοβαρότητας της νόσου που μελετήθηκε.
Σε ασθενείς με προκαθορισμένη καρδιακή συμμετοχή, τα κεντρικά αξιολογημένα
υπερηχοκαρδιογραφήματα έδειξαν μειώσεις στο πάχος τοιχώματος αριστερής κοιλίας (μέση διαφορά LS: -0,9 mm [95% ΔΕ -1,7, -0,2]) και στη διαμήκη παραμόρφωση (μέση διαφορά
LS: -1,37% [95% ΔΕ -2,48, -0,27]) με θεραπεία με Onpattro σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Το Ν-τερματικό νατριουρητικό πεπτίδιο τύπου pro-B (NT-proBNP) ήταν 727 ng/L και 711 ng/L στη βάση αναφοράς της θεραπείας (γεωμετρικός μέσος όρος) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Onpattro και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Στους 18 μήνες, ο προσαρμοσμένος γεωμετρικός μέσος όρος του λόγου σε σχέση με την αρχική τιμή ήταν 0,89 με το Onpattro και 1,97 με το εικονικό
φάρμακο (λόγος, 0,45, p < 0,001), που αντιπροσωπεύει διαφορά 55% υπέρ του Onpattro.
Παγκόσμια, ανοικτού σχεδιασμού μελέτη επέκτασης
Από τους 218 ασθενείς που ολοκλήρωσαν μία από τις δύο μητρικές μελέτες με το patisiran
[ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 18 μηνών (Μελέτη 004) ή ανοικτού σχεδιασμού μελέτη διάρκειας 2 ετών (Μελέτη 003)], 211 ασθενείς (25 προηγουμένως υπό patisiran στη Μελέτη 003, 49 προηγουμένως υπό εικονικό φάρμακο και 137 προηγουμένως υπό patisiran στη Μελέτη 004) εγγράφηκαν σε μια παγκόσμια, ανοικτού σχεδιασμού μελέτη επέκτασης (Μελέτη 006). Όλοι οι
ασθενείς στη Μελέτη 006 έλαβαν patisiran 300 μικρογραμμάρια ανά Kg μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης μία φορά κάθε 3 εβδομάδες. Κατά την έναρξη της Μελέτης 006, για τις ομάδες προηγουμένως υπό patisiran και εικονικό φάρμακο (Μελέτη 004), 42,3% και 28,6% είχαν νόσο σταδίου 1, 51,8% και
55,1% είχαν νόσο σταδίου 2 και 5,8% και 16,3% είχαν νόσο σταδίου 3, αντίστοιχα.
Μετά την έναρξη του patisiran στη Μελέτη 006, παρατηρήθηκε κλινικό όφελος στους ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως εικονικό φάρμακο, όπως αποδείχθηκε από σταθερές μετρήσεις των εκδηλώσεων της νόσου. Παρότι αυτοί οι ασθενείς πέτυχαν σταθεροποίηση της νόσου τους, οι μετρήσεις των εκδηλώσεων της νόσου παρέμειναν χειρότερες σε σύγκριση με την ομάδα
προηγουμένως υπό patisiran, υποστηρίζοντας την πρώιμη έναρξη της θεραπείας με patisiran μετά την έναρξη των συμπτωμάτων. Η συνεχής θεραπεία με patisiran έως το Έτος 3, σε ένα εύρος σταδίων της νόσου, είχε ως αποτέλεσμα συνεχές όφελος.
Λήπτες ηπατικού μοσχεύματος
Σε μια ανοικτού σχεδιασμού μελέτη, 23 ασθενείς με αμυλοείδωση hATTR και εξέλιξη σε
πολυνευροπάθεια μετά τη λήψη ηπατικού μοσχεύματος έλαβαν θεραπεία με patisiran σε δόση
300 μικρογραμμαρίων ανά χιλιόγραμμο μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης μία φορά κάθε 3 εβδομάδες. Ο διάμεσος χρόνος από τη μεταμόσχευση έως την πρώτη δόση του patisiran ήταν 9,4 έτη και η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με patisiran ήταν 13,1 μήνες. Όλοι οι ασθενείς λάμβαναν ταυτόχρονα
ανοσοκατασταλτικά. Η μελέτη έδειξε στατιστικά σημαντική διάμεση μείωση των επιπέδων της TTR στον ορό από την αρχική τιμή ίση με 91% (p < 0,001). Οι ασθενείς εμφάνισαν επίσης σταθερά ή
βελτιωμένα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας τον Μήνα 12 σε σύγκριση με την έναρξη. Αυτό ήταν συμβατό με τα ευρήματα στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη του patisiran.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των
αποτελεσμάτων των μελετών με το Onpattro σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην αμυλοείδωση hATTR (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του Onpattro χαρακτηρίστηκαν με μέτρηση των συγκεντρώσεων του patisiran στο πλάσμα και των λιπιδικών συστατικών DLin-MC3-DMA και PEG2000-C-DMG.
Απορρόφηση
Περισσότερο από το 95% του patisiran στην κυκλοφορία σχετίζεται με λιπιδικά νανοσωματίδια. Στο δοσολογικό σχήμα των 300 μικρογραμμαρίων ανά χιλιόγραμμο κάθε 3 εβδομάδες, η σταθερή
κατάσταση επιτυγχάνεται με 24 εβδομάδες θεραπείας. Η εκτιμώμενη μέση ± SD σταθερή μέγιστη συγκέντρωση (Cmax), η ελάχιστη συγκέντρωση (Ctrough) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUCτ) του patisiran ήταν 7,15 ± 2,14 μg/ml, 0,021 ± 0,044 μg/ml και 184 ± 159 μg·h/ml, αντίστοιχα. Η συσσώρευση της AUCτ ήταν 3,2 φορές μεγαλύτερη σε σταθερή κατάσταση σε σύγκριση με την πρώτη δόση.
Η εκτιμώμενη μέση ± SD μέγιστη συγκέντρωση (Cmax), ελάχιστη συγκέντρωση (Ctrough) και AUCτ του DLin-MC3-DMA σε σταθερή κατάσταση ήταν 40,2 ± 11,5 µg/ml, 1,75 ± 0,698 µg/ml και
1403 ± 105 µg·h/ml, αντίστοιχα. Η συσσώρευση της AUCτήταν 1,76 φορές μεγαλύτερη σε σταθερή κατάσταση σε σύγκριση με την πρώτη δόση.
Η εκτιμώμενη μέση ± SD μέγιστη συγκέντρωση (Cmax), ελάχιστη συγκέντρωση (Ctrough) και AUCτ του PEG2000-C-DMG σε σταθερή κατάσταση ήταν 4,22 ± 1,22 µg/ml, 0,0236 ± 0,0093 µg/ml και
145 ± 64,7 µg·h/ml, αντίστοιχα. Δεν παρουσιάστηκε συσσώρευση της AUCτ σε σταθερή κατάσταση σε σύγκριση με την πρώτη δόση.
Κατανομή
Η δέσμευση του Onpattro σε πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλή, με δέσμευση ≤ 2,1% που
παρατηρείται in vitro με αλβουμίνη ανθρώπινου ορού και ανθρώπινη γλυκοπρωτεΐνη α1-οξέος. Στο δοσολογικό σχήμα των 300 μικρογραμμαρίων ανά χιλιόγραμμο κάθε 3 εβδομάδες, ο μέσος ± SD
όγκος σταθερής κατάστασης κατανομής (Vss) του patisiran, του DLin-MC3-DMA και του PEG2000-C-DMG ήταν 0,26 ± 0,20 l/kg, 0,47 ± 0,24 l/kg και 0,13 ± 0,05 l/kg, αντίστοιχα.
Βιομετασχηματισμός
Το patisiran μεταβολίζεται από νουκλεάσες σε νουκλεοτίδια διαφόρων μηκών. Το DLin-MC3-DMA μεταβολίζεται κυρίως σε 4-διμεθυλο-αμινοβουτυρικό οξύ (DMBA) με υδρόλυση. Υπάρχει ελάχιστος έως καθόλου μεταβολισμός του PEG2000-C-DMG.
Αποβολή
Στο δοσολογικό σχήμα των 300 μικρογραμμαρίων ανά χιλιόγραμμο ανά 3 εβδομάδες, η μέση ± SD αποβολή από το πλάσμα στη σταθερή κατάσταση (CLss) του patisiran ήταν 3,0 ± 2,5 ml/h/kg. Ο μέσος ± SD τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής (t1/2β) του patisiran ήταν 3,2 ± 1,8 ημέρες.
Λιγότερο από 1% του patisiran στη χορηγούμενη δόση ανακτήθηκε ανέπαφο στα ούρα.
Η εκτιμώμενη μέση ± SD αποβολής από το πλάσμα στη σταθερή κατάσταση (CLss) του DLin-MC3-DMA σε σταθερή κατάσταση ήταν 2,1 ± 0,8 ml/h/kg. Περίπου το 5,5% του
DLin-MC3-DMA ανακτήθηκε μετά από 96 ώρες, με τη μορφή του μεταβολίτη του (DMBA), στα ούρα.
Η εκτιμώμενη μέση ± SD αποβολής από το πλάσμα στη σταθερή κατάσταση (CLss) του PEG2000-C-DMG σε σταθερή κατάσταση ήταν 2,1 ± 0,6 ml/h/kg. Στους αρουραίους και στους
πιθήκους, το PEG2000-C-DMG αποβάλλεται αμετάβλητο στη χολή. Η απέκκριση του PEG2000-C-DMG στους ανθρώπους δεν μετρήθηκε.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η έκθεση στο patisiran και τα λιπιδικά συστατικά (DLin-MC3-DMA και PEG2000-C-DMG) αυξήθηκε αναλογικά με αύξηση της δόσης στο εύρος που αξιολογήθηκε σε κλινικές μελέτες (10 έως
500 μικρογραμμάρια ανά κιλό). Το patisiran και τα λιπιδικά συστατικά παρουσιάζουν γραμμική και ανεξάρτητη από το χρόνο φαρμακοκινητική με χρόνιες δόσεις στο δοσολογικό σχήμα
300 μικρογραμμαρίων ανά χιλιόγραμμο κάθε 3 εβδομάδες. Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις
Η αυξανόμενη δόση patisiran είχε ως αποτέλεσμα μεγαλύτερη μείωση της TTR, με τις μέγιστες μειώσεις να σταθεροποιούνται σε εκθέσεις στο patisiran που λήφθηκαν με
300 μικρογραμμάρια ανά χιλιόγραμμο ανά δόση κάθε 3 εβδομάδες. Αλληλεπιδράσεις
Τα συστατικά του Onpattro δεν είναι αναστολείς ή επαγωγείς των ενζύμων ή μεταφορέων του κυτοχρώματος P450, εκτός από το CYP2B6 (βλ. παράγραφο 4.5). Το patisiran δεν είναι υπόστρωμα των ενζύμων του κυτοχρώματος P450.
Ειδικοί πληθυσμοί
Φύλο και φυλή
Οι κλινικές μελέτες δεν κατέδειξαν σημαντικές διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους
σταθερής κατάστασης ή τη μείωση της TTR ανάλογα με το φύλο ή τη φυλή (μη Καυκάσιοι έναντι Καυκασίων).
Βάρος
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς που ζυγίζουν ≥ 110 kg.
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, 62 (41,9%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Onpattro ήταν ≥ 65 ετών και 9 (6,1%) ασθενείς ήταν ≥ 75 ετών. Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους σταθερής κατάστασης ή στη μείωση της TTR μεταξύ ασθενών
< 65 ετών και ≥ 65 ετών.
Ηπατική ανεπάρκεια
Οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αναλύσεις του πληθυσμού δεν έδειξαν επίδραση στην ήπια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ≤ 1 x ULN και AST> 1 x ULN ή χολερυθρίνη> 1,0 έως 1,5 x ULN και AST) στην έκθεση σε patisiran ή στη μείωση της TTR σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Το Onpattro δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.
Μεταμόσχευση ήπατος
Σε μια κλινική μελέτη σε ασθενείς με αμυλοείδωση hATTR που είχαν υποβληθεί σε προγενέστερη μεταμόσχευση ήπατος, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι σταθερής κατάστασης και η μείωση της TTR ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς χωρίς μεταμόσχευση ήπατος.
Νεφρική ανεπάρκεια
Οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αναλύσεις του πληθυσμού δεν έδειξαν επίδραση ήπιας ή μέτριας νεφρικής δυσλειτουργίας (eGFR ≥ 30 έως < 90 ml/min/1,73 m2) στην έκθεση σε patisiran ή στη μείωση της TTR σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Το Onpattro δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια ή με νεφρική νόσο τελικού σταδίου.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ONPATTRO 2MG/ML
DLin-MC3-DMA
((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl-4-(dimethylamino) butanoate) PEG2000-C-DMG (α-(3’-{[1,2-di(myristyloxy) propanoxy]carbonylamino}propyl)-ω-methoxy, polyoxyethylene)
DSPC (1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine) Χοληστερόλη
Όξινο φωσφορικό δινάτριο, επταένυδρο Δισόξινο φωσφορικό κάλιο, άνυδρο Χλωριούχο νάτριο
Ύδωρ για ενέσιμα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
Μη ανοιγμένα φιαλίδια
4 χρόνια.
Μετά την αραίωση
Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει αποδειχτεί για 16 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (έως 30 °C). Από μικροβιολογικής άποψης, συνιστάται ότι το προϊόν πρέπει να
χρησιμοποιηθεί αμέσως. Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες αποθήκευσης κατά τη χρήση είναι ευθύνη του χρήστη και δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 16 ώρες είτε σε
θερμοκρασία 2 ºC έως 8 ºC είτε σε θερμοκρασία δωματίου (έως 30 °C), συμπεριλαμβανομένου του χρόνου έγχυσης.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 ºC έως 8 ºC). Μην καταψύχετε.
Εάν η ψύξη δεν είναι διαθέσιμη, το Onpattro μπορεί να φυλαχτεί σε θερμοκρασία δωματίου μέχρι τους 25 °C για έως και 14 ημέρες.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Γυάλινο φιαλίδιο Τύπου Ι με ελαστικό πώμα από χλωροβουτύλιο και αλουμινένιο πτυσσόμενο καπάκι. Μέγεθος συσκευασίας 1 φιαλιδίου που περιέχει 5 ml πυκνό διάλυμα.
και άλλος χειρισμός
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι για μία μόνο χρήση.
Το Onpattro πρέπει να αραιώνεται με διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) πριν από την ενδοφλέβια έγχυση. Το αραιωμένο διάλυμα για έγχυση πρέπει να παρασκευάζεται από έναν
επαγγελματία υγείας χρησιμοποιώντας ασηπτική τεχνική ως εξής:
-
Βγάλτε το Onpattro από το ψυγείο. Μην ανακινείτε ή στροβιλίζετε.
-
Απορρίψτε το φιαλίδιο εάν έχει καταψυχθεί.
-
Επιθεωρήστε οπτικά για σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό. Μην χρησιμοποιείτε αν υπάρχει αποχρωματισμός ή ξένα σωματίδια. Το Onpattro είναι λευκό έως υπόλευκο, ιριδίζων,
ομοιογενές διάλυμα. Μια λευκή έως υπόλευκη επικάλυψη μπορεί να παρατηρηθεί στην
εσωτερική επιφάνεια του φιαλιδίου, συνήθως στο διάστημα μεταξύ υγρού και κενού χώρου. Η ποιότητα του προϊόντος δεν επηρεάζεται από την παρουσία της λευκής έως υπόλευκης επίστρωσης.
-
Υπολογίστε τον απαιτούμενο όγκο του Onpattro βάσει της συνιστώμενης δοσολογίας με βάση το βάρος (βλ. παράγραφο 4.2).
-
Αναρροφήστε ολόκληρο το περιεχόμενο ενός ή περισσοτέρων φιαλιδίων σε μία αποστειρωμένη σύριγγα.
-
Φιλτράρετε το Onpattro μέσω αποστειρωμένου φίλτρου σύριγγας πολυαιθεροσουλφόνης 0,45 micron (PES) σε έναν αποστειρωμένο περιέκτη.
-
Αναρροφήστε τον απαιτούμενο όγκο φιλτραρισμένου Onpattro από τον αποστειρωμένο περιέκτη, χρησιμοποιώντας μια αποστειρωμένη σύριγγα.
-
Αραιώστε τον απαιτούμενο όγκο του φιλτραρισμένου Onpattro σε ένα σάκο έγχυσης που περιέχει διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για συνολικό όγκο 200 ml.
Χρησιμοποιείτε σάκους έγχυσης που δεν περιέχουν δι(2-αιθυλεξυλο)φθαλικό εστέρα (DEHP).
-
Αναποδογυρίστε απαλά το σάκο για να αναμίξετε το διάλυμα. Μην ανακινείτε. Μην αναμιγνύετε ή αραιώνετε με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
-
Απορρίψτε οποιαδήποτε αχρησιμοποίητη ποσότητα του Onpattro. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.