ONTOZRY F.C.TAB 150MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ONTOZRY 150MG/TAB
Το Ontozry ενδείκνυται για τη συμπληρωματική θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε ενήλικες ασθενείς με επιληψία που δεν έχουν ελεγχθεί επαρκώς παρά το ιστορικό θεραπείας με τουλάχιστον 2 αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα.
Δοσολογία
Ενήλικες
Η συνιστώμενη δόση έναρξης του cenobamate είναι 12,5 mg την ημέρα, τιτλοποιημένη σταδιακά έως τη συνιστώμενη δόση-στόχο των 200 mg ανά ημέρα. Με βάση την κλινική ανταπόκριση, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 400 mg ανά ημέρα κατά το μέγιστο.
Το συνιστώμενο χρονοδιάγραμμα τιτλοποίησης παρέχεται στον πίνακα 1 και δεν συνιστάται η υπέρβασή του λόγω της πιθανότητας εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παράγραφο 4.8).
Πίνακας 1: Συνιστώμενη δοσολογία σε ενήλικες με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης στην επιληψία
| Φάση θεραπείας | Δόση (ανά ημέρα, από στόματος) | Διάρκεια |
| Έναρξη θεραπείας | 12,5 mg | Εβδομάδες 1 και 2 |
| 25 mg | Εβδομάδες 3 και 4 | |
| Τιτλοποίηση | 50 mg | Εβδομάδες 5 και 6 |
| 100 mg | Εβδομάδες 7 και 8 | |
| 150 mg | Εβδομάδες 9 και 10 | |
| Δόση-στόχος | 200 mg | Εβδομάδες 11 και 12 και μετέπειτα |
| Βελτιστοποίηση δόσης | Ορισμένοι ασθενείς, οι οποίοι δεν επιτυγχάνουν βέλτιστο έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων, μπορεί να ωφεληθούν από δόσεις άνω των 200 mg (με σταδιακές προσαυξήσειςτων 50 mg/ημέρα κάθε δύο εβδομάδες) έως τη μέγιστη δόση των 400 mg ημερησίως. | |
Παραλειφθείσες δόσεις
Εάν οι ασθενείς παραλείψουν μία δόση, συνιστάται η λήψη μίας μόνο δόσης μόλις το θυμηθούν, εκτός εάν μεσολαβούν λιγότερες από 12 ώρες μέχρι την επόμενη τακτικά προγραμματισμένη δόση τους.
Οριστική διακοπή
Συνιστάται η οριστική διακοπή να πραγματοποιείται σταδιακά για να ελαχιστοποιηθεί το ενδεχόμενο επανεμφάνισης κρίσεων (δηλ. σε διάστημα τουλάχιστον 2 εβδομάδων), εκτός εάν τα ζητήματα ασφάλειας απαιτούν απότομη διακοπή.
Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω)
Οι κλινικές μελέτες του cenobamate δεν συμπεριέλαβαν επαρκή αριθμό ατόμων ηλικίας άνω των 65 ετών, ώστε να προσδιοριστεί εάν ανταποκρίνονται διαφορετικά από τους νεότερους ασθενείς. Έχει αναφερθεί ότι οι ηλικιωμένοι ασθενείς που λαμβάνουν αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα έχουν υψηλότερη επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών όπως κόπωση, διαταραχή στο βάδισμα, πτώση, αταξία, διαταραχή ισορροπίας, ζάλη και υπνηλία. Γενικά, η επιλογή δόσης για έναν ηλικιωμένο ασθενή θα πρέπει να γίνεται με προσοχή, ξεκινώντας συνήθως από το χαμηλό άκρο του δοσολογικού εύρους, το οποίο αποτυπώνει τη μεγαλύτερη συχνότητα μειωμένης ηπατικής ή νεφρικής λειτουργίας και ταυτόχρονης νόσου, καθώς και τις πιθανές αλληλεπιδράσεις σε ασθενείς υπό πολυφαρμακία (βλ. παράγραφο 4.4).
Νεφρική δυσλειτουργία
Το cenobamate θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης-στόχου σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης
30 έως < 90 ml/min) ή σοβαρή (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση για ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
είναι 300 mg/ημέρα. Το cenobamate δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η έκθεση στο cenobamate αυξήθηκε σε ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο. Δεν απαιτείται αλλαγή στη δόση έναρξης. Ωστόσο, μπορεί να χρειαστεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης των δόσεων-στόχων κατά έως και 50%. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία είναι 200 mg/ημέρα. Το cenobamate δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ontozry σε παιδιά ηλικίας 0 μηνών έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Το cenobamate θα πρέπει να λαμβάνεται συνήθως μία φορά την ημέρα ως εφάπαξ από στόματος δόση οποιαδήποτε στιγμή. Ωστόσο, θα πρέπει να λαμβάνεται κατά προτίμηση την ίδια ώρα κάθε ημέρα.
Μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Οι ασθενείς θα πρέπει να καταπίνουν το δισκίο ολόκληρο με ένα ποτήρι νερό. Τα δισκία δεν μπορούν να διαχωριστούν με ακρίβεια, καθώς δεν υπάρχει εγκοπή για τη θραύση και δεν μπορεί να διασφαλιστεί η ακρίβεια της δόσης.
Το δισκίο μπορεί να ληφθεί ολόκληρο ή να θρυμματιστεί. Το θρυμματισμένο δισκίο μπορεί να αναμιχθεί με νερό και να χορηγηθεί από του στόματος ή μέσω ρινογαστρικού σωλήνα (βλέπε επίσης ενότητα 6.6).
Χορήγηση θρυμματισμένων δισκίων μέσω ρινογαστρικού (NG) σωλήνα
Το θρυμματισμένο δισκίο Ontozry μπορεί να αναμιχθεί με νερό και να χορηγηθεί επίσης μέσω ρινογαστρικού σωλήνα τροφοδοσίας (σωλήνας NG) ως εξής:
-
Συνθλίψτε τον κατάλληλο αριθμό δισκίων για τη συνταγογραφούμενη δόση.
-
Σε κατάλληλο δοχείο, συνδυάστε τα θρυμματισμένα δισκία και 25 mL νερού.
-
Ανακινήστε για να εναιωρήσετε τα θρυμματισμένα δισκία.
-
Βεβαιωθείτε ότι δεν έχουν μείνει σωματίδια στο δοχείο, ενσταλάξτε το εναιώρημα με μια σύριγγα στο σωληνάριο NG.
-
Γεμίστε ξανά τη σύριγγα με το άκρο του καθετήρα με 10 mL νερό, ανακινήστε απαλά και χορηγήστε.
-
Επιβεβαιώστε οπτικά ότι δεν έχουν μείνει σωματίδια στη σύριγγα. Εάν παραμένουν σωματίδια, επαναλάβετε το βήμα 5.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Οικογενές σύνδρομο βραχέος QT (βλ. παράγραφο 4.4).
Αυτοκτονικός ιδεασμός
Αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα συμπεριλαμβανομένης της κενομπαμάτης. Μια
μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δοκιμών αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων έχει, επίσης, δείξει μικρό αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφοράς. Ο μηχανισμός αυτού του κινδύνου δεν είναι γνωστός. Συνεπώς, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικής συμπεριφοράς και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης κατάλληλης θεραπείας.
Οι ασθενείς (και οι φροντιστές των ασθενών) θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή σε περίπτωση που εμφανιστούν συμπτώματα αυτοκτονικού ιδεασμού ή συμπεριφοράς.
Αντίδραση στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS)
Αντίδραση στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), η οποία μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή ή θανατηφόρα, έχει αναφερθεί σε σχέση με το cenobamate όταν ξεκίνησε σε υψηλότερες δόσεις και τιτλοποιήθηκε γρήγορα (εβδομαδιαία ή ταχύτερη τιτλοποίηση) (βλ. παράγραφο 4.8). Κατά την έναρξη του cenobamate σε δόση 12,5 mg/ημέρα και τιτλοποίηση κάθε δύο εβδομάδες, δεν αναφέρθηκαν περιστατικά DRESS σε μια ανοικτής επισήμανσης μελέτη
ασφάλειας 1.340 επιληπτικών ασθενών.
Κατά τον χρόνο της συνταγογράφησης, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα του DRESS και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Τα συμπτώματα του DRESS περιλαμβάνουν, κατά κανόνα, αν και όχι αποκλειστικά, πυρετό, εξάνθημα που σχετίζεται με τη συμμετοχή άλλου οργανικού συστήματος, λεμφαδενοπάθεια, μη φυσιολογικά αποτελέσματα στις εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας και ηωσινοφιλία. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι μπορεί να υπάρχουν πρώιμες εκδηλώσεις υπερευαισθησίας, όπως πυρετός ή λεμφαδενοπάθεια, ακόμη και αν δεν είναι εμφανές το εξάνθημα. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα δηλωτικά αυτών των αντιδράσεων, το cenobamate θα πρέπει να αποσυρθεί αμέσως και να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικής θεραπείας (ως αρμόζει).
Ηπατική βλάβη
Έχουν αναφερθεί αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων και σπάνιες περιπτώσεις σοβαρής ηπατικής βλάβης με ηπατική ανεπάρκεια σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με cenobamate. Πολλά περιστατικά εμφανίστηκαν στο πλαίσιο πολυθεραπείας με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα (βλ. ενότητα 4.8).
Οι τρανσαμινάσες ορού (ALT και AST), η γ-γλουταμυλτρανσφεράση (GGT), η αλκαλική φωσφατάση και η ολική χολερυθρίνη θα πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με cenobamate και να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Εάν υπάρχει υποψία ή ανιχνευθεί ηπατική βλάβη, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης ή διακοπής της θεραπείας με cenobamate.
Βράχυνση του διαστήματος QT
Έχει παρατηρηθεί δοσοεξαρτώμενη βράχυνση του διαστήματος QTcF με το cenobamate. Δεν παρατηρήθηκαν μειώσεις του διαστήματος QTcF κάτω των 340 msec (βλ. παράγραφο 5.1). Σε κλινικές δοκιμές δεν υπήρχε ένδειξη ότι ο συνδυασμός του cenobamate με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα οδήγησε σε περαιτέρω βράχυνση του διαστήματος QT. Οι κλινικοί ιατροί θα πρέπει να είναι προσεκτικοί όταν συνταγογραφούν το cenobamate σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι βραχύνουν το διάστημα QT.
Το οικογενές σύνδρομο βραχέος QT είναι ένα σπάνιο γενετικό σύνδρομο, το οποίο σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αιφνίδιου θανάτου και κοιλιακών αρρυθμιών, ιδιαίτερα κοιλιακής μαρμαρυγής. Το cenobamate δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με οικογενές σύνδρομο βραχέος QT (βλ. παράγραφο 4.3).
Περιέχει λακτόζη
Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρης ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
Το cenobamate μεταβολίζεται εκτενώς, κυρίως μέσω γλυκουρονιδίωσης, με την οξείδωση να συμβάλλει σε μικρότερο βαθμό.
Το cenobamate μπορεί να μειώσει τις εκθέσεις των προϊόντων που μεταβολίζονται κυρίως από τα CYP3A4 και 2B6. Το cenobamate μπορεί να αυξήσει τις εκθέσεις των προϊόντων που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2C19. Κατά την έναρξη ή την προσωρινή διακοπή της θεραπείας με cenobamate ή την αλλαγή της δόσης, μπορεί να χρειαστούν 2 εβδομάδες μέχρι να επιτευχθεί το νέο επίπεδο ενζυμικής δραστηριότητας.
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Κατασταλτικά του ΚΝΣ
Η ταυτόχρονη χρήση του cenobamate με άλλα κατασταλτικά του ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένου του οινοπνεύματος, των βαρβιτουρικών και των βενζοδιαζεπινών, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο νευρολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Συνεπώς, με βάση την ανταπόκριση μεμονωμένων ασθενών, οι δόσεις των βαρβιτουρικών και των βενζοδιαζεπινών μπορεί να χρειαστεί να μειωθούν, ανάλογα με την κλινική περίπτωση, όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με το cenobamate.
Αλληλεπιδράσεις με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα
| Τύπος φαρμάκου ή υπόστρωμα | Κλινική σύσταση | Επίδραση στις παραμέτρους ΦK |
| Αντιεπιληπτικό φάρμακο | ||
| φαινυτοΐνη | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του cenobamate.Οι συγκεντρώσεις της φαινυτοΐνης θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της τιτλοποίησηςτης κενομπαμάτης και με βάση την ατομική ανταπόκριση, η δόση της φαινυτοΐνης μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί. | ↑ συγκεντρώσεις φαινυτοΐνης στο πλάσμαΣε μια μελέτη σε υγιή άτομα, η ταυτόχρονη χορήγηση κενομπαμάτης 200 mg/ημέρα και φαινυτοΐνης 300 mg/ημέρα μείωσε ελαφρώς τις εκθέσεις σε κενομπαμάτη (Cmax κατά - 27%, AUC κατά -28%) και αύξησε τις εκθέσεις σε φαινυτοΐνη (Cmax κατά 67%, AUC κατά 84%). |
| φαινοβαρβιτάλη | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του cenobamate.Οι συγκεντρώσεις της φαινοβαρβιτάλης θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της τιτλοποίησης της κενομπαμάτης και με βάση την ατομική ανταπόκριση, η δόση της φαινοβαρβιτάλης μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί. | ↑ συγκεντρώσεις φαινοβαρβιτάλης στο πλάσμα Σε μια μελέτη σε υγιή άτομα, η ταυτόχρονη χορήγηση κενομπαμάτης 200 mg/ημέρακαι φαινοβαρβιτάλης 90 mg/ημέρα δεν προκάλεσε κλινικά σημαντικές αλλαγές στην έκθεση σε κενομπαμάτη, αλλά οδήγησε σε αυξημένες εκθέσεις σε φαινοβαρβιτάλη(Cmax κατά 34% και AUC κατά 37%). |
| κλοβαζάμη | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του cenobamate.Λόγω πιθανής αύξησης της έκθεσης του ενεργού μεταβολίτη της κλοβαζάμης(Ν-δεσμεθυλοκλοβαζάμη), που σχετίζεται με την επαγωγή του | ↑ συγκεντρώσεις ενεργού μεταβολίτη της κλοβαζάμης στο πλάσμαΟι φαρμακομετρικές αναλύσεις δεδομένων από υγιή άτομα καιασθενείς προβλέπουν ότι η κλοβαζάμη αυξάνει ελαφρώς |
| CYP3A4 (σχηματισμός) και την αναστολή του CYP2C19 (αποβολή), η δόση της κλοβαζάμης μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί. | τις εκθέσεις σε κενομπαμάτη (κατά 24%). | |
| λαμοτριγίνη | Ανάλογα με την ατομική ανταπόκριση, η δόση της κενομπαμάτης μπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί.Με βάση τις αναλύσεις υποπληθυσμού ασθενών που λαμβάνουν ταυτόχρονα λαμοτριγίνη, σε μεμονωμένες περιπτώσεις, ενδέχεται να απαιτούνται υψηλότερες δόσεις (200 - 400 mg/ημέρα) κενομπαμάτης για την αποτελεσματικότητα. | ↓ συγκεντρώσεις λαμοτριγίνης στο πλάσμαΟι φαρμακομετρικές αναλύσεις δεδομένων από υγιή άτομα και ασθενείς έδειξαν ότι η ταυτόχρονη χορήγηση κενομπαμάτης με λαμοτριγίνη δεν είχε καμία επίδραση στις εκθέσεις σε κενομπαμάτη, αλλά είχε ως αποτέλεσμα δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στις συγκεντρώσεις λαμοτριγίνης (κατά -21%, - 35% και -52% για τηνκενομπαμάτη 100, 200 και 400 mg/ημέρα). |
| καρβαμαζεπίνη | Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μειώσεις στην αποτελεσματικότητα σε ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα καρβαμαζεπίνη. Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης τόσο για την καρβαμαζεπίνη όσο και για την κενομπαμάτη.. | ↓ συγκεντρώσεις καρβαμαζεπίνης στο πλάσμαΣε μια μελέτη σε υγιή άτομα, η ταυτόχρονη χορήγηση κενομπαμάτης 200 mg μία φορά την ημέρα και καρβαμαζεπίνης 200 mg δύο φορές την ημέρα δεν έδειξε σημαντική αλλαγή στην έκθεση της κενομπαμάτης, αλλά οι εκθέσεις στην καρβαμαζεπίνη μειώθηκαν ελαφρώς (Cmax μειωμένη κατά 23%, AUC μειωμένη κατά 24%). |
| Βαλπροϊκό οξύ | Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης κενομπαμάτης ή βαλπροϊκού οξέος. | Καμία κλινικά σχετική επίδραση του Βαλπροϊκού οξέοςΣε μια μελέτη σε υγιή άτομα, η ταυτόχρονη χορήγηση κενομπαμάτης 150 mg μία φορά την ημέρα και βαλπροϊκού οξέος 1.000 mg μία φορά την ημέρα δεν έδειξε σημαντικές αλλαγές στην έκθεση σε κανένα από τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα.Οι φαρμακομετρικές αναλύσεις δεδομένων από υγιή άτομα καιασθενείς έδειξαν ότι η |
| ταυτόχρονη χορήγηση κενομπαμάτης με βαλπροϊκό οξύ δεν επηρέασε τις εκθέσεις σε κενομπαμάτη και δεν είχε κλινικά σχετικές μειώσεις στη συγκέντρωση του βαλπροϊκού οξέος. | ||
| λακοσαμίδη, λεβετιρακετάμη και οξκαρβαζεπίνη | Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης για την κενομπαμάτη, τη λακοσαμίδη, τη λεβετιρακετάμη ή την οξκαρβαζεπίνη. | Καμία κλινικά σχετική επίδραση του λακοσαμίδη, λεβετιρακετάμη και οξκαρβαζεπίνηΟι φαρμακομετρικές αναλύσεις δεδομένων από υγιή άτομα και ασθενείς έδειξαν ότι η ταυτόχρονη χορήγηση με λακοσαμίδη, λεβετιρακετάμη ή οξκαρβαζεπίνη δεν επηρέασε την έκθεση σε κενομπαμάτη και η κενομπαμάτη δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στις εκθέσεις σε λακοσαμίδη, λεβετιρακετάμη ή οξκαρβαζεπίνη. |
Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
| Τύπος φαρμάκου ή υποστρώματος | Κλινική Σύσταση | Επίδραση στις παραμέτρους ΦK |
| Από του στόματος αντισυλληπτικά (CYP3A4) | Οι γυναίκες με αναπαραγωγικό δυναμικό που χρησιμοποιούν ταυτόχρονα από του στόματος αντισυλληπτικά θα πρέπει να εφαρμόζουν πρόσθετα ή εναλλακτικά μη ορμονικά μέτρα ελέγχου των γεννήσεων (βλ. παράγραφο 4.6). | ↓ συγκεντρώσεις Από του στόματος αντισυλληπτικών στο πλάσμαΗ Cenobamate έδειξε δοσοεξαρτώμενη επαγωγή του CYP3A4, μειώνοντας τις εκθέσεις (AUC) του υποστρώματος του CYP3A4, μιδαζολάμη 2 mg κατά 72% με κενομπαμάτη 200 mg/ημέρα σε υγιή άτομα. Δεδομένου ότι τα ορμονικά αντισυλληπτικά μπορεί επίσης να μεταβολίζονται από το CYP3A4, ηαποτελεσματικότητά τους μπορεί να μειωθεί με ταυτόχρονη χρήση με κενομπαμάτη. |
| CYP3A4 υποστρώματα | Μπορεί να απαιτηθεί αύξηση της δόσης των φαρμάκων που μεταβολίζονται από το CYP3A4 όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με κενομπαμάτη. | ↓ CYP3A4 υποστρώματα συγκεντρώσεις στο πλάσμαΣε μια μελέτη σε υγιή άτομα, η ταυτόχρονη χορήγηση cenobamate 100 και 200 mg μία φορά την ημέρα μείωσε τις εκθέσεις (AUC) του υποστρώματος του CYP3A4, της μιδαζολάμης 2 mg κατά 27% και 72%, αντίστοιχα. |
| CYP2B6 υποστρώματα | Μπορεί να απαιτηθεί αύξηση της δόσης των φαρμάκων που μεταβολίζονται από το CYP2B6 όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με κενομπαμάτη. | ↓ CYP2B6 υποστρώματα συγκεντρώσεις στο πλάσμαΣε μια μελέτη σε υγιή άτομα, η ταυτόχρονη χορήγηση cenobamate 200 mg μία φορά την ημέρα μείωσε τις εκθέσεις στο υπόστρωμα του CYP2B6, βουπροπιόνης 150 mg (Cmax μειωμένη κατά 23%, AUC μειωμένη κατά 39%). |
| CYP2C19 υποστρώματα | Μπορεί να απαιτείται μείωση της δόσης των φαρμάκων που μεταβολίζονται από το CYP2C19 όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με κενομπαμάτη. | ↑ CYP2C19 υποστρώματα συγκεντρώσεις στο πλάσμαΣε μια μελέτη σε υγιή άτομα, η ταυτόχρονη χορήγηση cenobamate 200 mg μία φορά την ημέρα αύξησε τις εκθέσεις στο υπόστρωμα του CYP2C19, ομεπραζόλη 20 mg (αύξηση Cmax κατά 83%, AUC αυξημένη κατά 107%). |
| OAT3 υποστρώματα | Η ταυτόχρονη χορήγηση κενομπαμάτηςκαι φαρμακευτικών προϊόντων που μεταφέρονται με το OAT3 μπορεί να οδηγήσει σε μεγαλύτερη έκθεση σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα. | ↑ OAT3 υποστρώματα συγκεντρώσεις στο πλάσμα Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι η κενομπαμάτη αναστέλλει την OAT3, έναν μεταφορέα που εμπλέκεται κυρίως στην αποβολή ορισμένων φαρμάκων (π.χ. baricitinib, cefaclor, empagliflozin, πενικιλλίνη G, ritobegron και σιταγλιπτίνη). |
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Το cenobamate δεν συνιστάται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία χωρίς τη χρήση αντισύλληψης. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που χρησιμοποιούν ταυτόχρονα από στόματος αντισυλληπτικά θα πρέπει να εφαρμόζουν πρόσθετα ή εναλλακτικά μη ορμονικά μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το cenobamate και για έως και 4 εβδομάδες μετά από τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.5).
Κύηση
Κίνδυνος που σχετίζεται με την επιληψία και τα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα γενικά Έχει καταδειχθεί ότι στους απογόνους γυναικών με επιληψία που υποβάλλονται σε θεραπεία, ο επιπολασμός των δυσμορφιών είναι δύο έως τρεις φορές μεγαλύτερος από το ποσοστό του 3% περίπου του γενικού πληθυσμού. Στον πληθυσμό υπό θεραπεία, έχει παρατηρηθεί αύξηση των
δυσμορφιών με την πολυθεραπεία. Ωστόσο, δεν έχει διευκρινιστεί ο βαθμός στον οποίο ευθύνεται η θεραπεία ή/και η υποκείμενη κατάσταση. Η προσωρινή διακοπή των αντιεπιληπτικών θεραπειών μπορεί να οδηγήσει σε παρόξυνση της νόσου, η οποία θα μπορούσε να είναι επιβλαβής για τη μητέρα και το έμβρυο.
Κίνδυνος που σχετίζεται με το cenobamate
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση του Ontozry σε έγκυες γυναίκες.
Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι το cenobamate διαπερνά τον πλακούντα αρουραίων. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα σε επίπεδα κάτω από την κλινική έκθεση (βλ.
παράγραφο 5.3). Το Ontozry δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με cenobamate. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της χρήσης του cenobamate και για έως και 4 εβδομάδες μετά από τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.5).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το cenobamate ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε αρουραίους κατέδειξαν απέκκριση του cenobamate στο μητρικό γάλα (βλ.
παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στο θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ως προληπτικό μέτρο, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Ontozry.
Γονιμότητα
Οι επιδράσεις του cenobamate στην ανθρώπινη γονιμότητα είναι άγνωστες. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς λόγω της έκθεσης σε επίπεδα χαμηλότερα των κλινικών επιπέδων (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Ontozry έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Το cenobamate μπορεί να προκαλέσει υπνηλία, ζάλη, κόπωση, διαταραγμένη όραση και άλλα σχετιζόμενα με το ΚΝΣ συμπτώματα, τα οποία μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Συνιστάται στους ασθενείς να μην οδηγούν όχημα, να μην χειρίζονται σύνθετα μηχανήματα ή να συμμετέχουν σε άλλες δυνητικά επικίνδυνες δραστηριότητες, έως ότου είναι γνωστό εάν το cenobamate επηρεάζει την ικανότητά τους να εκτελέσουν αυτές τις εργασίες (βλ. παράγραφο 4.5).
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν υπνηλία, ζάλη, κόπωση και κεφαλαλγία. Τα ποσοστά διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σε κλινικές δοκιμές ήταν 5%, 6%
και 19% για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη cenobamate σε
δόσεις 100 mg/ημέρα, 200 mg/ημέρα και 400 mg/ημέρα αντίστοιχα, σε σύγκριση με το 4% των
ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη εικονικού φαρμάκου. Η δόση των 400 mg συσχετίστηκε περισσότερο με ανεπιθύμητες ενέργειες, ειδικά όταν συγχορηγήθηκε με κλοβαζάμη.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν συχνότερα σε διακοπή, σε φθίνουσα σειρά συχνότητας, ήταν: αταξία (1,6% έναντι 0,5% με το εικονικό φάρμακο), ζάλη (1,6% έναντι 0,5% με το εικονικό φάρμακο), υπνηλία (1,4% έναντι 0,5% με το εικονικό φάρμακο), νυσταγμός (0,7% έναντι 0% με το εικονικό φάρμακο), ίλιγγος (0,7% έναντι 0% με το εικονικό φάρμακο) και διπλωπία (0,5% έναντι 0% με το εικονικό φάρμακο). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι δοσοεξαρτώμενες και το σχήμα τιτλοποίησης θα πρέπει να τηρείται αυστηρά.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στις κλινικές μελέτες παρατίθενται στον πίνακα 2 ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC) και ανά συχνότητα. Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά βαρύτητας: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) και σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000).
Πίνακας 2: Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές δοκιμές |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικούσυστήματος | Όχι συχνές | Υπερευαισθησία* |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Συχνές | Συγχυτική κατάσταση, Ευερεθιστότητα |
| Όχι συχνές | Αυτοκτονικός ιδεασμός | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές | Υπνηλία*, Συντονισμός και Βάδισμα μη φυσιολογικά*, Κεφαλαλγία |
| Συχνές | Δυσαρθρία, Νυσταγμός, Αφασία, Επηρεασμένη μνήμη | |
| Διαταραχές του οφθαλμού | Συχνές | Διπλωπία, όραση θαμπή |
| Γαστρεντερικέςδιαταραχές | Συχνές | Δυσκοιλιότητα, Διάρροια, Ναυτία, Έμετος,Ξηροστομία |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές | Εξάνθημα* |
| Σπάνιες | Αντίδραση στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Σπάνιες | Ηπατική βλάβη |
| Συχνές | Ηπατικά ένζυμα αυξημένα* |
*Ομαδοποιημένοι όροι: Υπνηλία: Υπνηλία, κόπωση, καταστολή και υπερβολικός ύπνος. Συντονισμός και βάδισμα μη φυσιολογικά: Ζάλη, ίλιγγος, διαταραχή ισορροπίας, αταξία, διαταραχή βαδίσματος και μη φυσιολογικός συντονισμός. Υπερευαισθησία: Υπερευαισθησία, υπερευαισθησία στο φάρμακο, οίδημα βλεφάρου. Εξάνθημα: Εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, γενικευμένο εξάνθημα, κηλιδώδες εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, ιλαροειδές εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα. Αυξημένα ηπατικά ένζυμα: Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη, ηπατικά ένζυμα αυξημένα, μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία, τρανσαμινάσες αυξημένες. Αυξημένη γάμμα γλουταμυλτρανσφεράση.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αντίδραση στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) Αναφέρθηκαν τρία περιστατικά DRESS σε διάστημα 2 έως 4 εβδομάδων από την έναρξη του cenobamate σε μελέτες με υψηλές δόσεις έναρξης (50 mg ή 100 mg μία φορά την ημέρα) και
εβδομαδιαία ή ταχύτερη τιτλοποίηση. Κατά την έναρξη του cenobamate σε δόση 12,5 mg/ημέρα και τιτλοποίηση κάθε δύο εβδομάδες, δεν αναφέρθηκαν περιστατικά DRESS σε μια ανοικτής επισήμανσης μελέτη ασφάλειας 1.340 επιληπτικών ασθενών.
Κατά τον χρόνο της συνταγογράφησης, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα του DRESS και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Τα συμπτώματα του DRESS περιλαμβάνουν, κατά κανόνα, αν και όχι αποκλειστικά, πυρετό, εξάνθημα που σχετίζεται με τη συμμετοχή άλλου οργανικού συστήματος, λεμφαδενοπάθεια, μη φυσιολογικά αποτελέσματα στις εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας και ηωσινοφιλία. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι μπορεί να υπάρχουν πρώιμες εκδηλώσεις υπερευαισθησίας, όπως πυρετός ή λεμφαδενοπάθεια, ακόμη και αν δεν είναι εμφανές το εξάνθημα. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα δηλωτικά αυτών των αντιδράσεων, το cenobamate θα πρέπει να αποσυρθεί αμέσως και να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικής θεραπείας (ως αρμόζει). Το Ontozry θα πρέπει πάντα να ξεκινά σε δόση 12,5 mg μία φορά την ημέρα και να τιτλοποιείται όχι ταχύτερα από μία φορά κάθε δύο εβδομάδες (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Ηπατοχολικές διαταραχές
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με cenobamate έχουν αναφερθεί ηπατικές βλάβες, συμπεριλαμβανομένων σημαντικών αυξήσεων των ηπατικών τρανσαμινασών και της χολερυθρίνης, καθώς και ηπατική ανεπάρκεια. Πολλά περιστατικά συνέβησαν στο πλαίσιο πολυθεραπείας με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η μείωση της δόσης ή η διακοπή του cenobamate ακολουθήθηκε από άμεση ομαλοποίηση των τρανσαμινασών ορού (βλ. ενότητα 4.4).
Υπερευαισθησία
Τέσσερις (0,9%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με cenobamate και ένας (0,5%) ασθενής που έλαβε εικονικό φάρμακο παρουσίασαν συμβάν υπερευαισθησίας. Δύο ασθενείς στη δοσολογική ομάδα του cenobamate παρουσίασαν συμβάντα υπερευαισθησίας στο φάρμακο. Ένας ασθενής που υποβλήθηκε σε θεραπεία με cenobamate παρουσίασε συμβάν υπερευαισθησίας και 1 ασθενής που υποβλήθηκε σε θεραπεία με cenobamate παρουσίασε συμβάν οιδήματος του βλεφάρου. Ο ασθενής που έλαβε εικονικό φάρμακο παρουσίασε συμβάν υπερευαισθησίας. Όλα τα συμβάντα ταξινομήθηκαν ως ήπια ή μέτρια.
Ηλικιωμένοι
Τα δεδομένα ασφάλειας από τα συγκεντρωτικά διπλά τυφλά σύνολα δεδομένων και όλα τα σύνολα δεδομένων Φάσης 2/3, καθώς και τα δεδομένα ΦΚ από μια μελέτη Φάσης 1 δεν έδειξαν επιπλέον κινδύνους ασφάλειας σε ηλικιωμένους ασθενείς ηλικίας > 65 ετών κατά την ένταξη στη μελέτη. Η επιπλέον ομαδοποίηση κατά ηλικία για τα άτομα ηλικίας > 65 ετών κατά τη διάρκεια της συμμετοχής στη μελέτη έδειξε παρόμοια αποτελέσματα για τις ανεπιθύμητες ενέργειες σε αυτά τα 87 άτομα σε σύγκριση με τα 51 άτομα ηλικίας > 65 ετών κατά την ένταξη στη μελέτη (βλ. παράγραφο 4.2).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Τα συμπτώματα της υπερδοσολογίας αναμένεται να είναι συνεπή με τις γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες του Ontozry και να περιλαμβάνουν υπνηλία, κόπωση, ζάλη. Δεν υπάρχει διαθέσιμο ειδικό
αντίδοτο για τις επιδράσεις του cenobamate. Ενδείκνυται η γενική υποστηρικτική φροντίδα του ασθενούς, συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των ζωτικών σημείων και της παρατήρησης της κλινικής κατάστασης του ασθενούς.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ONTOZRY 150MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικοί παράγοντες, άλλοι αντιεπιληπτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: N03AX25.
Μηχανισμός δράσης
Το cenobamate είναι ένα μικρό μόριο με διπλό μηχανισμό δράσης. Είναι ένας θετικός αλλοστερικός τροποποιητής των υποτύπων του διαύλου ιόντων του γ-αμινοβουτυρικού οξέος (GABAA), ο οποίος δεν δεσμεύεται στη θέση δέσμευσης της βενζοδιαζεπίνης. Το cenobamate έχει επίσης δειχθεί ότι μειώνει την επαναλαμβανόμενη νευρωνική πυροδότηση ενισχύοντας την αδρανοποίηση των καναλιών νατρίου και αναστέλλοντας το εμμένον συστατικό του ρεύματος νατρίου. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης με τον οποίο το cenobamate ασκεί τις θεραπευτικές του επιδράσεις σε ασθενείς με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης είναι άγνωστος.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη QT σε υγιείς εθελοντές, έχει παρατηρηθεί δοσοεξαρτώμενη βράχυνση του διαστήματος QTcF με το cenobamate. Η μέση ΔΔQTcF είναι -10,8 [ΔΕ: -13,4, -8,2] msec για τα 200 mg μία φορά την ημέρα και -18,4 [ΔΕ: -21,5, -15,2] msec για τα 500 mg μία φορά την ημέρα (1,25 φορές επί τη μέγιστη συνιστώμενη δόση). Δεν παρατηρήθηκαν μειώσεις του διαστήματος QTc κάτω των 340 msec (βλ. παράγραφο 4.4).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα του cenobamate ως συμπληρωματική θεραπεία σε επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης μελετήθηκε σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ενήλικες ασθενείς με επιληψία εστιακής έναρξης που δεν έχουν ελεγχθεί επαρκώς παρά το ιστορικό θεραπείας με αντιεπιληπτικά προϊόντα. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με ένα έως τρία συγχορηγούμενα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα που παρέμειναν σταθερά κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής θεραπείας της μελέτης. Η ημερήσια δόση του cenobamate κυμάνθηκε από 100 έως 400 mg/ημέρα.
Η μελέτη είχε προοπτική αρχική περίοδο 8 εβδομάδων, κατά τη διάρκεια της οποίας οι ασθενείς έπρεπε να έχουν τουλάχιστον 3 ή 4 επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης ανά 28 ημέρες χωρίς περίοδο χωρίς επιληπτικές κρίσεις που να υπερβαίνει τις 3 έως 4 εβδομάδες, ακολουθούμενη από περίοδο θεραπείας 18 εβδομάδων συμπεριλαμβανομένων των 12 εβδομάδων σε σταθερή δόση. Τα συχνότερα λαμβανόμενα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα κατά τον χρόνο ένταξης στη μελέτη ήταν η λεβετιρακετάμη, η λαμοτριγίνη, η καρβαμαζεπίνη και η λακοσαμίδη. Όλα τα άτομα που εντάχθηκαν στη μελέτη συνέχισαν να παρουσιάζουν επιληπτικές κρίσεις, παρά το γεγονός ότι η πλειονότητα είχε ιστορικό θεραπείας με 2 ή περισσότερα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα.
Περισσότερο από το 80% των ασθενών λάμβανε δύο ή περισσότερα συγχορηγούμενα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα κατά τον χρόνο της ένταξης στη μελέτη. Οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 3.
Η μελέτη συνέκρινε τις δόσεις του cenobamate 100 mg/ημέρα, 200 mg/ημέρα και 400 mg/ημέρα με το εικονικό φάρμακο, επιπλέον της καθιερωμένης φροντίδας. Οι ασθενείς συνέχισαν τη σταθερή θεραπεία σε ένα έως τρία αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα υποβάθρου. Οι ασθενείς ξεκίνησαν με ημερήσια δόση 50 mg, η οποία στη συνέχεια αυξήθηκε κατά 50 mg/ημέρα κάθε εβδομάδα μέχρι
την επίτευξη της δόσης των 200 mg/ημέρα, και η οποία στη συνέχεια αυξήθηκε κατά 100 mg/ημέρα κάθε εβδομάδα στα άτομα που τυχαιοποιήθηκαν στα 400 mg/ημέρα.
Ο Πίνακας 3 δείχνει την αναλογία των ασθενών που παρουσίασαν μείωση 50% ή μεγαλύτερη στη συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων από την έναρξη.
Πίνακας 3: Αναλογία ασθενών που παρουσίασε 50% ή μεγαλύτερη ανταπόκριση στη Μελέτη C017
| Μελέτη | Καθιερωμένη φροντίδα και εικονικόφάρμακο | Καθιερωμένη φροντίδα και cenobamate | ||
| 100 mg/ημέρα | 200 mg/ημέρα | 400 mg/ημέρα | ||
| Μελέτη C017 | ||||
| n=102 | n=102 | n=98 | n=95 | |
| Ποσοστό ανταπόκρισης 50%1 | 26 (25,5%) | 41 (40,2%) | 55 (56,1%) | 61 (64,2%) |
| Διαφορά του cenobamate με τοεικονικό φάρμακο | 14,7%(p=0,036) | 30,6%(p < 0,001) | 38,7%(p < 0,001) | |
1Σε διάστημα 12 εβδομάδων με διπλά τυφλή θεραπεία σταθερής δόσης
Η Εικόνα 1 δείχνει το ποσοστό των ασθενών ανά κατηγορία ανταπόκρισης στις επιληπτικές κρίσεις κατά τη διάρκεια της φάσης συντήρησης με αυξανόμενα αυστηρά κριτήρια ανταπόκρισης.
80%
64,2%
60%
56,1%
45,3%
40,2%
40%
28,4%
28,6%
*** τιμή-p < 0,001
** τιμή-p = 0,002
* τιμή- p = 0,036
25,5%
21,1%
20%
Cenobamate 400 mg/ημέρα (N=95) Cenobamate 200 mg/ημέρα (N=98) Cenobamate 100 mg/ημέρα (N=102) Εικονικό φάρμακο (Ν=102)
0%
0%
25%
50%
75%
90%
100%
Ποσοστό
Εικόνα 1: Αθροιστική κατανομή της ποσοστιαίας μείωσης των επιληπτικών κρίσεων από την έναρξη ανά ομάδα θεραπείας κατά την περίοδο 12 εβδομάδων της σταθερής δόσης στη Μελέτη
| 16,7% | 17,3% | |
| 9,8% | 8,8% | 11,2% |
| 2,9% | 3,9% | |
| 1,0% |
Ποσοστιαία μείωση από την έναρξη
Τιμές-p που παρουσιάζονται για ≥50%, ≥75%, ≥90% και =100% των ανταποκριθέντων για σύγκριση κατά ζεύγη για κάθε δόση cenobamate έναντι του εικονικού φαρμάκου από το τεστ ακριβείας Fisher.
Στη μελέτη, 4 από τους 102 (3,9%) ασθενείς στην ομάδα του cenobamate 100 mg/ημέρα, 11 από τους 98 (11,2%) ασθενείς στην ομάδα του cenobamate 200 mg/ημέρα, 20 από τους 95 (21,1%) ασθενείς στην ομάδα του cenobamate 400 mg/ημέρα και 1 από τους 102 (1%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου δεν εμφάνισαν επιληπτικές κρίσεις (100% μείωση στις επιληπτικές κρίσεις) κατά τη διάρκεια της φάσης σταθερής δόσης 12 εβδομάδων. Παρόμοιες ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν σε
υποπληθυσμούς μεγαλύτερους ή μικρότερους από τη διάμεση συχνότητα επιληπτικών κρίσεων, και μεγαλύτερους ή μικρότερους από τη διάμεση διάρκεια της νόσου.
Μακροχρόνια μελέτη ανοικτής επισήμανσης
Η πλειονότητα των ασθενών επέλεξε να ενταχθεί στην επέκταση ανοικτής επισήμανσης από τη Μελέτη 1 (98,9%). Το 80% των ασθενών παρέμεινε στη μελέτη για τουλάχιστον 12 μήνες, και το 58% για τουλάχιστον 60 μήνες. Συνελέγησαν επιπλέον δεδομένα για τη συχνότητα των
επιληπτικών κρίσεων και συμφωνούσαν με τα αποτελέσματα από το διπλά τυφλό τμήμα της μελέτης. Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Ontozry σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην επιληψία (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Το cenobamate απορροφάται καλά (τουλάχιστον 88% με βάση την ανάκτηση στα ούρα) μετά από την από στόματος χορήγηση, με διάμεση τιμή Tmax που κυμαίνεται από 1 έως 4 ώρες μετά τη χορήγηση εφάπαξ ή πολλαπλών δόσεων σε κατάσταση νηστείας στο εύρος των 10 έως 400 mg.
Η συγχορήγηση με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά (800-1.000 kcal με 50% λιπαρά) δεν έδειξε σημαντική επίδραση στον ρυθμό και στην έκταση της απορρόφησης του cenobamate.
Οι εκθέσεις στο πλάσμα για θρυμματισμένα δισκία cenobamate αναμεμειγμένα σε νερό, που χορηγήθηκαν είτε από το στόμα είτε μέσω ρινογαστρικού σωλήνα, ήταν συγκρίσιμες με ολόκληρα δισκία (διαστήματα εμπιστοσύνης για AUC και Cmax εντός 80-125%). Η διάμεση Tmax για θρυμματισμένα δισκία είναι 0,5 ώρες.
Κατανομή
Ο φαινόμενος όγκος κατανομής (Vd/F) του cenobamate μετά από χορήγηση από το στόμα είναι περίπου 40-50 l. Η δέσμευση του cenobamate στην πρωτεΐνη του πλάσματος είναι 60% και είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση in vitro. Το cenobamate συνδέεται κυρίως με την ανθρώπινη πρωτεΐνη, αλβουμίνη.
Βιομετασχηματισμός
Το cenobamate μεταβολίζεται εκτενώς. Η κύρια μεταβολική οδός είναι η γλυκουρονιδίωση μέσω του UGT2B7 και σε μικρότερο βαθμό μέσω του UGT2B4. Στις ελάσσονες οδούς μεταβολισμού του cenobamate περιλαμβάνεται η οξείδωση μέσω CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6 και σε μικρότερο βαθμό μέσω CYP2C19 και CYP3A4/5.
Αποβολή
Το cenobamate και οι μεταβολίτες του αποβάλλονται κυρίως μέσω των ούρων. Η απέκκριση μέσω των κοπράνων αντιστοιχούσε μόνο στο 5,2% της δόσης. Περισσότερο από το 50% της δόσης απεκκρίθηκε εντός 72 ωρών. Ο φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής του cenobamate στο πλάσμα ήταν 50-60 ώρες εντός του θεραπευτικού εύρους από 100 mg/ημέρα έως 400 mg/ημέρα. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται έως τις 14 ημέρες.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η Cmax του cenobamate αυξήθηκε αναλογικά με αυξανόμενες δόσεις μετά από εφάπαξ από στόματος δόσεις από 5 έως 750 mg και πολλαπλές από στόματος δόσεις από 50 έως 500 mg/ημέρα. Οι εκθέσεις
σε σταθερή κατάσταση (Cmax και AUC) αυξήθηκαν αναλογικά με αυξανόμενες δόσεις εντός του θεραπευτικού εύρους (100 έως 400 mg), αλλά η κάθαρση των δόσεων κάτω των 100 mg/ημέρα μπορούν να γίνει ταχύτερα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Η AUC του cenobamate στο πλάσμα ήταν 1,4 έως 1,5 φορές υψηλότερη σε άτομα με ήπια
(CLcr 60 έως < 90 ml/min) και μέτρια (CLcr 30 έως < 60 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία μετά από εφάπαξ από στόματος δόση 200 mg cenobamate σε σύγκριση με υγιή άτομα. Σε ασθενείς με σοβαρή (CLcr < 30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία, η AUC του cenobamate στο πλάσμα δεν άλλαξε σημαντικά σε σύγκριση με τα υγιή άτομα μετά από εφάπαξ από στόματος δόση 100 mg cenobamate (βλ. παράγραφο 4.2). Η επίδραση της αιμοκάθαρσης στη φαρμακοκινητική του cenobamate δεν έχει μελετηθεί.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η AUC του cenobamate στο πλάσμα ήταν 1,9 έως 2,3 φορές υψηλότερη σε άτομα με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, μετά από εφάπαξ από στόματος δόση 200 mg cenobamate σε σύγκριση με τα αντίστοιχα υγιή άτομα (βλ. παράγραφο 4.2). Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του cenobamate δεν έχει μελετηθεί.
Φύλο
Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στη φαρμακοκινητική του cenobamate μεταξύ ανδρών και γυναικών ασθενών.
Εθνότητα
Δεν παρατηρήθηκε καμία κλινικά σημαντική επίδραση της εθνότητας στη φαρμακοκινητική του cenobamate σε ανάλυση των ομαδοποιημένων δεδομένων ΦΚ πληθυσμού από κλινικές μελέτες ασθενών που κατηγοριοποιήθηκαν ως Ασιατικής, Μαύρης, Καυκάσιας, Ισπανόφωνης ή άλλης καταγωγής.
Σωματικό βάρος
Έχει εκτιμηθεί ότι μια μείωση στην έκθεση κατά 45% κυμαίνεται από 54 kg έως 112 kg του βάρους σώματος. Αυτή η μεταβλητότητα δεν θεωρείται κλινικά συναφής κατά τη θεμελίωση της δόσης του cenobamate. Ωστόσο, μπορεί να χρειαστεί να ληφθούν υπόψη οι προσαρμογές της δόσης του cenobamate σε ασθενείς που εμφανίζουν μεταβολές του βάρους κατά ≥ 30% του αρχικού σωματικού τους βάρους, ή περισσότερο.
Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω)
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του cenobamate με βάση την ηλικία με βάση τα δεδομένα από ασθενείς ηλικίας 18 έως 77 ετών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ontozry σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ONTOZRY 150MG/TAB
Περιεχόμενο δισκίου και επικαλυμμένου με λεπτό υμένιο δισκίου
λακτόζη μονοϋδρική μαγνήσιο στεατικό (E470b)
μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460) πυρίτιο, άνυδρο κολλοειδές (E551) άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο
25 mg και 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
λάκα αργιλιούχου ινδικοκαρμινίου (E132) σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) πολυαιθυλενογλυκόλη
μερικώς υδρολυμένη πολυ(βινυλαλκοόλη) (E1203) τάλκης (E553b)
τιτανίου διοξείδιο (E171)
50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) πολυαιθυλενογλυκόλη
μερικώς υδρολυμένη πολυ(βινυλαλκοόλη) (E1203) τάλκης (E553b)
τιτανίου διοξείδιο (E171)
150 mg και 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172) σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) πολυαιθυλενογλυκόλη
μερικώς υδρολυμένη πολυ(βινυλαλκοόλη) (E1203) τάλκης (E553b)
διοξείδιο του τιτανίου τιτανίου διοξείδιο (E171)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Κυψέλες από PVC/αλουμίνιο
Ontozry συσκευασία έναρξης θεραπείας 12,5 mg δισκία και 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Συσκευασία 14 δισκίων των 12,5 mg και 14 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων των 25 mg
Ontozry 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
50 mg – συσκευασίες των 14, 28 ή 84
Ontozry 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
100 mg – συσκευασίες των 14, 28 ή 84
Ontozry 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
150 mg – συσκευασίες των 14, 28 ή 84
Ontozry 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
200 mg – συσκευασίες των 14, 28 ή 84
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
Το cenobamate είναι πολύ ανθεκτικό (vP) σε υδρόβια συστήματα. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Το θρυμματισμένο δισκίο μπορεί επίσης να χορηγηθεί μέσω ρινογαστρικού σωλήνα τροφοδοσίας (NG), σε αυτή την περίπτωση το δισκίο μπορεί να θρυμματιστεί σε σκόνη και να αναμιχθεί με νερό (25 ml).
Ανατρέξτε στην ενότητα 4.2 για λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με τη χορήγηση μέσω ρινογαστρικού σωλήνα.