ONUREG F.C.TAB 200MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ONUREG 200MG/TAB
Το Onureg ενδείκνυται ως θεραπεία συντήρησης σε ενήλικες ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ) που πέτυχαν πλήρη ύφεση (CR) ή πλήρη ύφεση με ατελή αιματολογική ανάκαμψη (CRi) έπειτα από θεραπεία εφόδου με ή χωρίς θεραπεία σταθεροποίησης και οι οποίοι δεν είναι υποψήφιοι για, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που επιλέγουν να μην προχωρήσουν, σε μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (MAAK).
Η θεραπεία με Onureg θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη χρήση χημειοθεραπευτικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Για τους 2 πρώτους κύκλους θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν αγωγή με αντιεμετικό 30 λεπτά πριν από κάθε δόση του Onureg. Η προφυλακτική εντιεμετική αγωγή μπορεί να παραλειφθεί μετά τους 2 κύκλους, εάν δεν έχει παρουσιαστεί ναυτία και έμετος (βλ. παράγραφο 4.4).
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 300 mg αζακιτιδίνης από στόματος μία φορά την ημέρα. Κάθε επαναλαμβανόμενος κύκλος αποτελείται από μία περίοδο θεραπείας 14 ημερών ακολουθούμενη από μία περίοδο 14 ημερών χωρίς θεραπεία (κύκλος θεραπείας 28 ημερών).
Η θεραπεία με Onureg θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρις ότου να μην παρατηρούνται βλάστες πάνω από 15% στο περιφερικό αίμα ή στον μυελό των οστών ή μέχρι την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας (βλ. τις οδηγίες τροποποίησης του δοσολογικού προγράμματος για υποτροπή της νόσου).
Το Onureg δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εναλλάξ με ενέσιμη αζακιτιδίνη λόγω των διαφορών ως προς την έκθεση, τη δόση και το πρόγραμμα θεραπείας. Συνιστάται στους επαγγελματίες υγείας να επαληθεύουν την ονομασία του φαρμακευτικού προϊόντος, τη δόση και την οδό χορήγησης.
Εργαστηριακές εξετάσεις
Πριν από την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να πραγματοποιούνται γενικές εξετάσεις αίματος. Συνιστάται επίσης παρακολούθηση με γενική εξέταση αίματος κάθε δεύτερη εβδομάδα για τους 2 πρώτους κύκλους (56 ημέρες), κάθε δεύτερη εβδομάδα για τους επόμενους 2 κύκλους μετά από
προσαρμογή της δόσης, και εφεξής μηνιαίως, πριν από την έναρξη των επόμενων κύκλων θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
Τροποποίηση του δοσολογικού προγράμματος λόγω υποτροπής της ΟΜΛ
Σε περίπτωση υποτροπής της νόσου, με βλάστες 5% έως 15% στο περιφερικό αίμα ή στον μυελό των οστών, θα πρέπει, σε συνδυασμό με κλινική αξιολόγηση, να εξετάζεται το ενδεχόμενο επέκτασης του δοσολογικού προγράμματος από τις 14 στις 21 ημέρες επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών. Κατά τη διάρκεια οποιασδήποτε περιόδου 28 ημερών, η χορήγηση δόσης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις
21 ημέρες. Το Onureg θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά εάν παρατηρηθούν βλάστες άνω του 15% στο περιφερικό αίμα ή στον μυελό των οστών ή εάν το κρίνει σκόπιμο ο ιατρός.
Προσαρμογή της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών
Συνιστάται η τήρηση των κατευθυντήριων οδηγιών τροποποίησης της δόσης λόγω αιματολογικών και μη αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών ανάλογα με τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα (βλ. Πίνακα 1).
Πίνακας 1: Προσαρμογές της δόσης λόγω αιματολογικών και μη αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών
| Κριτήρια* | Συνιστώμενη ενέργεια |
| Ουδετεροπενία Βαθμού 4 ή Ουδετεροπενία Βαθμού 3 με πυρετό | Πρώτη εκδήλωσηΕκδήλωση σε 2 διαδοχικούς κύκλους |
| Θρομβοπενία Βαθμού 4 ή θρομβοπενία Βαθμού 3 με αιμορραγία | Πρώτη εκδήλωσηΕκδήλωση σε 2 διαδοχικούς κύκλους |
-
Διακόψτε προσωρινά το Onureg. Συνεχίστε τον κύκλο θεραπείας στην ίδια δόση μόλις τα ουδετερόφιλα επιστρέψουν σε Βαθμό 2 ή μικρότερο.
-
Εφαρμόστε υποστηρικτική φροντίδα, όπως παράγοντα διέγερσης αποικιών των κοκκιοκυττάρων (GCSF), όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.4).
-
Διακόψτε προσωρινά το Onureg. Συνεχίστε τον κύκλο θεραπείας σε μειωμένη δόση 200 mg μόλις τα ουδετερόφιλα επιστρέψουν σε Βαθμό 2 ή μικρότερο.
-
Εάν ο ασθενής συνεχίσει να παρουσιάζει τοξικότητα μετά τη μείωση της δόσης, μειώστε τη διάρκεια της θεραπείας κατά 7 ημέρες.
-
Εάν η τοξικότητα συνεχιστεί ή επανεμφανιστεί μετά τη μείωση της δόσης και του προγράμματος, διακόψτε οριστικά το Onureg.
-
Εφαρμόστε υποστηρικτική φροντίδα, όπως GCSF, όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.4).
-
Διακόψτε προσωρινά το Onureg. Συνεχίστε τον κύκλο θεραπείας στην ίδια δόση μόλις τα αιμοπετάλια επιστρέψουν σε Βαθμό 2 ή μικρότερο.
-
Διακόψτε προσωρινά το Onureg. Συνεχίστε τον κύκλο θεραπείας σε μειωμένη δόση 200 mg μόλις τα αιμοπετάλια επιστρέψουν σε Βαθμό 2 ή μικρότερο.
-
Εάν ο ασθενής συνεχίσει να παρουσιάζει τοξικότητα μετά τη μείωση της δόσης, μειώστε τη διάρκεια της θεραπείας κατά 7 ημέρες.
-
Εάν η τοξικότητα συνεχιστεί ή επανεμφανιστεί μετά τη μείωση της δόσης και του προγράμματος, διακόψτε οριστικά το Onureg.
| Κριτήρια* | Συνιστώμενη ενέργεια |
| Ναυτία, έμετος ή διάρροια Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου | |
| Άλλα μη αιματολογικά συμβάντα Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου |
-
Διακόψτε προσωρινά το Onureg. Συνεχίστε τον κύκλο θεραπείας στην ίδια δόση μόλις η τοξικότητα υποχωρήσει σε Βαθμό 1 ή μικρότερο.
-
Εφαρμόστε υποστηρικτική φροντίδα, όπως αντιεμετική αγωγή, και αντιμετωπίστε τη διάρροια κατά την έναρξη των συμπτωμάτων (βλ. παράγραφο 4.4).
-
Εάν το συμβάν επανεμφανιστεί, διακόψτε προσωρινά τη δόση μέχρι να υποχωρήσει σε Βαθμό 1 ή μικρότερο και μειώστε τη δόση στα 200 mg.
-
Εάν ο ασθενής συνεχίσει να παρουσιάζει τοξικότητα μετά τη μείωση της δόσης, μειώστε τη διάρκεια της θεραπείας κατά 7 ημέρες.
-
Εάν η τοξικότητα συνεχιστεί ή επανεμφανιστεί μετά τη μείωση της δόσης και του προγράμματος, διακόψτε οριστικά το Onureg.
-
Διακόψτε προσωρινά το Onureg και παράσχετε ιατρική υποστήριξη σύμφωνα με τις τοπικές συστάσεις. Συνεχίστε τον κύκλο θεραπείας στην ίδια δόση μόλις η τοξικότητα υποχωρήσει σε Βαθμό 1 ή μικρότερο.
-
Εάν η τοξικότητα επανεμφανιστεί, διακόψτε προσωρινά το Onureg μέχρι να υποχωρήσει σε Βαθμό 1 ή μικρότερο και μειώστε τη δόση στα 200 mg.
-
Εάν ο ασθενής συνεχίσει να παρουσιάζει τοξικότητα μετά τη μείωση της δόσης, μειώστε τη διάρκεια της θεραπείας κατά 7 ημέρες.
-
Εάν η τοξικότητα συνεχιστεί ή επανεμφανιστεί μετά τη μείωση της δόσης και του προγράμματος, διακόψτε οριστικά το Onureg.
* Ο Βαθμός 1 είναι ήπια τοξικότητα, ο Βαθμός 2 μέτρια, ο Βαθμός 3 σοβαρή και ο Βαθμός 4 απειλητική για τη ζωή. Οι βαθμοί τοξικότητας αντιστοιχούν στην έκδοση 4.3 των Συνήθων Κριτηρίων Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα του Εθνικού Ιδρύματος για τον Καρκίνο (NCI-CTCAE έκδ. 4.3).
Παράλειψη ή καθυστέρηση των δόσεων
Εάν μία δόση του Onureg παραλειφθεί ή δεν ληφθεί τη συνήθη ώρα, η δόση θα πρέπει να ληφθεί το συντομότερο δυνατόν την ίδια ημέρα. Κατόπιν, η επόμενη προγραμματισμένη δόση θα πρέπει να ληφθεί στη συνήθη ώρα, την επόμενη ημέρα. Δεν πρέπει να ληφθούν δύο δόσεις την ίδια ημέρα.
Εάν μία δόση αποβληθεί με έμετο, δεν πρέπει να ληφθεί άλλη δόση την ίδια ημέρα. Αντίθετα, η χορήγηση της δόσης πρέπει να γίνει την επόμενη ημέρα, στη συνήθη ώρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης για ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Το Onureg μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία χωρίς προσαρμογή της αρχικής δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη [BIL] ≤ το ανώτατο όριο του φυσιολογικού εύρους [ULN] και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση [AST] > ULN ή BIL 1 έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) (βλ. παράγραφο 5.2).
Οι ασθενείς με μέτρια (BIL > 1,5 έως 3 × ULN) και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (BIL > 3 × ULN) θα πρέπει να παρακολουθούνται πιο συχνά για ανεπιθύμητες ενέργειες και να γίνεται η κατάλληλη προσαρμογή της δόσης (βλ. Πίνακα 1).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Onureg σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Onureg προορίζεται για από στόματος χρήση.
Το Onureg μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό, περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρα. Δεν πρέπει να κόβονται, να θρυμματίζονται, να διαλύονται ή να μασώνται (βλ. παράγραφο 6.6).
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).
Αιματολογική τοξικότητα
Η θεραπεία με Onureg μπορεί να συσχετιστεί με ουδετεροπενία, θρομβοπενία και εμπύρετη ουδετεροπενία (βλ. παράγραφο 4.8 για τις συχνότητες). Για την αντιμετώπιση των αιματολογικών τοξικοτήτων μπορεί να καταστεί απαραίτητη η προσωρινή διακοπή, η μείωση ή η οριστική διακοπή του Onureg. Στους ασθενείς θα πρέπει δίδεται η οδηγία να αναφέρουν άμεσα την εμφάνιση εμπύρετων επεισοδίων. Στους ασθενείς με χαμηλούς αριθμούς αιμοπεταλίων θα πρέπει να δίδεται η οδηγία να αναφέρουν τυχόν πρώιμα σημεία ή συμπτώματα αιμορραγίας. Θα πρέπει να παρέχεται υποστηρικτική φροντίδα, όπως αντιβιοτικά ή/και αντιπυρετικά για την αντιμετώπιση λοίμωξης/πυρετού, και GCSF για την ουδετεροπενία, με βάση τα ατομικά χαρακτηριστικά του ασθενούς, την ανταπόκριση στη θεραπεία και σύμφωνα με τις τρέχουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες (βλ. παράγραφο 4.2, Πίνακα 1).
Πριν από την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να πραγματοποιούνται γενικές εξετάσεις αίματος. Συνιστάται επίσης παρακολούθηση με γενική εξέταση αίματος κάθε δεύτερη εβδομάδα για τους 2 πρώτους κύκλους (56 ημέρες), κάθε δεύτερη εβδομάδα για τους επόμενους 2 κύκλους μετά από προσαρμογή της δόσης, και εφεξής μηνιαίως, πριν από την έναρξη των επόμενων κύκλων θεραπείας.
Οι ασθενείς με μέτρια (BIL > 1,5 έως 3 × ULN) και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (BIL > 3 × ULN) θα πρέπει να παρακολουθούνται πιο συχνά για ανεπιθύμητες ενέργειες και να γίνεται η κατάλληλη προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2, Πίνακα 1).
Σύνδρομο διαφοροποίησης
Έχουν αναφερθεί περιστατικά συνδρόμου διαφοροποίησης (γνωστό επίσης ως σύνδρομο ρετινοϊκού οξέος) σε ασθενείς που έλαβαν από του στόματος αζακιτιδίνη. Το σύνδρομο διαφοροποίησης μπορεί να είναι θανατηφόρο και τα συμπτώματα και τα κλινικά ευρήματα περιλαμβάνουν αναπνευστική δυσφορία, πνευμονικές διηθήσεις, πυρετό, εξάνθημα, πνευμονικό οίδημα, περιφερικό οίδημα, ταχεία αύξηση βάρους, πλευριτικές συλλογές, περικαρδιακές συλλογές, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.8). Tο ενδεχόμενο θεραπείας με ενδοφλέβια κορτικοστεροειδή υψηλής δόσης και αιμοδυναμικής παρακολούθησης πρέπει να εξεταστεί με την πρώτη εκδήλωση σημείων ή συμπτωμάτων που υποδεικνύουν σύνδρομο διαφοροποίησης. Το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής
της από του στόματος αζακιτιδίνης πρέπει να εξεταστεί μέχρι την αποδρομή των συμπτωμάτων και σε περίπτωση που συνεχιστεί η χορήγηση συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή.
Γαστρεντερική τοξικότητα
Οι γαστρεντερικές τοξικότητες ήταν οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν Onureg (βλ. παράγραφο 4.8). Στους ασθενείς θα πρέπει να χορηγείται προφυλακτική αντιεμετική αγωγή για τους 2 πρώτους κύκλους θεραπείας με το Onureg (βλ. παράγραφο 4.2). Η διάρροια θα πρέπει να αντιμετωπίζεται άμεσα κατά την έναρξη των συμπτωμάτων. Για την αντιμετώπιση των γαστρεντερικών τοξικοτήτων μπορεί να καταστεί απαραίτητη η προσωρινή διακοπή, η μείωση ή η οριστική διακοπή του Onureg (βλ. παράγραφο 4.2).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έως και 6 μήνες μετά τη θεραπεία. Οι άνδρες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έως και 3 μήνες μετά τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.6).
Δυσανεξία στη λακτόζη
Τα δισκία Onureg περιέχουν μονοϋδρική λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή ουσιαστικά θεωρείται «ελεύθερο νατρίου».
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες κλινικές μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με την αζακιτιδίνη.
Σε περίπτωση συγχορήγησης με άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες, συνιστάται προσοχή και παρακολούθηση, καθώς δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο ανταγωνιστικής, αθροιστικής ή συνεργιστικής φαρμακοδυναμικής επίδρασης. Αυτές οι επιδράσεις μπορεί να εξαρτώνται από τη δόση, την αλληλουχία και το πρόγραμμα χορήγησης.
Η έκθεση στο Onureg επηρεάστηκε ελάχιστα κατά τη συγχορήγηση με αναστολέα της αντλίας πρωτονίων (ομεπραζόλη). Συνεπώς, δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης όταν το Onureg συγχορηγείται με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων ή με άλλους τροποποιητές του pH.
Μία μελέτη in vitro για την αζακιτιδίνη με τμήματα ανθρώπινου ήπατος έδειξε ότι η αζακιτιδίνη δεν μεταβολίστηκε από τις ισομορφές του κυτοχρώματος P450 (CYP). Συνεπώς, οι αλληλεπιδράσεις με επαγωγείς ή αναστολείς του CYP θεωρούνται απίθανες (βλ. παράγραφο 5.2).
Κλινικά σημαντικές ανασταλτικές ή επαγωγικές επιδράσεις της αζακιτιδίνης στον μεταβολισμό των υποστρωμάτων του κυτοχρώματος P450 δεν είναι πιθανές (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις όταν το Onureg συγχορηγείται με υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp), της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP), των μεταφορέων οργανικών ανιόντων (OAT) OAT1 και OAT3, των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) OATP1B1 και OATP1B3 ή του μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT) OCT2.
Η αζακιτιδίνη δεν είναι υπόστρωμα της P-gp, συνεπώς δεν αναμένεται να αλληλεπιδράσει με τους επαγωγείς ή τους αναστολείς της P-gp.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έως και 6 μήνες μετά τη θεραπεία. Στους άνδρες θα πρέπει να συνιστάται να μην κάνουν παιδί ενόσω λαμβάνουν θεραπεία και πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έως και 3 μήνες μετά τη θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.3).
Κύηση
Δεν διατίθενται επαρκή δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Onureg σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ποντικούς και αρουραίους κατέδειξαν αναπαραγωγική και αναπτυξιακή τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Σύμφωνα με τα
αποτελέσματα από μελέτες σε ζώα και τον μηχανισμό δράσης του, το Onureg δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (ειδικά κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο), καθώς και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία χωρίς τη χρήση αντισύλληψης. Τα πλεονεκτήματα της θεραπείας θα πρέπει να σταθμίζονται ξεχωριστά για κάθε επιμέρους περίπτωση έναντι του πιθανού κινδύνου για το έμβρυο. Εάν μία ασθενής ή μία σύντροφος άνδρα ασθενούς μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Onureg, η/ο ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί για τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η αζακιτιδίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω των δυνητικών σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών για το θηλάζον βρέφος, ο θηλασμός αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Onureg (βλ. παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα στον άνθρωπο για την επίδραση της αζακιτιδίνης στη γονιμότητα. Σε ζώα, έχουν καταγραφεί ανεπιθύμητες επιδράσεις της αζακιτιδίνης στη γονιμότητα των αρρένων (βλ. παράγραφο 5.3). Στους ασθενείς που επιθυμούν να κάνουν παιδί θα πρέπει να συνιστάται να αναζητήσουν συμβουλές σχετικά με την αναπαραγωγή και να επιδιώξουν την κρυοσυντήρηση ωαρίου ή σπέρματος πριν από την έναρξη της θεραπείας με Onureg.
ν
Το Onureg έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Έχει αναφερθεί κόπωση με τη χρήση του Onureg. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ναυτία (64,8%), έμετος (59,7%), διάρροια (50,4%), ουδετεροπενία (44,5%), κόπωση/εξασθένιση (44,1%)5, δυσκοιλιότητα (38,6%), θρομβοπενία (33,5%), κοιλιακό άλγος (21,6%)4, λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος (17%)2, αρθραλγία (13,6%), μειωμένη όρεξη (12,7%), εμπύρετη ουδετεροπενία (11,9%), οσφυαλγία (11,9%), λευκοπενία (10,6%), πόνος στα άκρα (10,6%) και πνευμονία (10,2%)1.
Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάστηκαν στο 16,1% των ασθενών που έλαβαν Onureg. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι εμπύρετη ουδετεροπενία (6,8%) και πνευμονία (5,1%)1.
Στο 6,8% των ασθενών σημειώθηκε οριστική διακοπή του Onureg λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες για τις οποίες απαιτήθηκε οριστική διακοπή είναι ναυτία (2,1%), διάρροια (1,7%) και έμετος (1,3%).
Στο 36,4% των ασθενών που έλαβαν Onureg σημειώθηκαν προσωρινές διακοπές της δόσης λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες για τις οποίες απαιτήθηκε προσωρινή διακοπή της δόσης περιλαμβάνουν ουδετεροπενία (19,9%), θρομβοπενία (8,5%), ναυτία (5,5%), διάρροια (4,2%),
έμετο (3,8%), πνευμονία (3,4%)1, λευκοπενία (2,5%), εμπύρετη ουδετεροπενία (2,1%) και κοιλιακό
άλγος (2,1%)4.
Στο 14% των ασθενών που έλαβαν Onureg σημειώθηκαν μειώσεις της δόσης λόγω μιας περιόδου ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες για τις οποίες απαιτήθηκε μείωση της δόσης περιλαμβάνουν ουδετεροπενία (5,5%), διάρροια (3,4%), θρομβοπενία (1,7%) και ναυτία (1,7%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Στον Πίνακα 2 παρουσιάζονται οι κατηγορίες συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών με το Onureg και της χρήσης μετά τη διάθεση στην αγορά. Συνολικά 236 ασθενείς έλαβαν Onureg στη βασική μελέτη Φάσης 3. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 11,6 μήνες (εύρος: 0,5 έως 74,3 μήνες) στο σκέλος του Onureg.
Οι συχνότητες καθορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές
(≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα σύμφωνα με την υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκε.
Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (ΑΕΦ) στην ΟΜΛ σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία συντήρησης με Onureg
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Συχνότητα όλων των βαθμώνα |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Πολύ συχνέςΠνευμονία1,6Λοίμωξη της αναπνευστικής οδού2Συχνές Σηψαιμία ΓρίπηΛοίμωξη ουροποιητικού συστήματος3 ΒρογχίτιδαΡινίτιδαΌχι συχνέςΟυδετεροπενική σηψαιμία |
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες) | Μη γνωστής συχνότηταςΣύνδρομο διαφοροποίησης |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Πολύ συχνές Ουδετεροπενία Θρομβοπενία6Εμπύρετη ουδετεροπενία6 Λευκοπενία |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Πολύ συχνέςΜειωμένη όρεξη |
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Συχνότητα όλων των βαθμώνα |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | ΣυχνέςΆγχος |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνές Ναυτία Έμετος Διάρροια ΔυσκοιλιότηταΚοιλιακό άλγος4 |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Πολύ συχνές Αρθραλγία Οσφυαλγία Πόνος στα άκρα |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πολύ συχνέςΚόπωση/εξασθένιση5 |
| Παρακλινικές εξετάσεις | ΣυχνέςΣωματικό βάρος μειωμένο |
α Όλες οι ΑΕ με τουλάχιστον το 5,0% των ασθενών στο σκέλος του Onureg και τουλάχιστον 2,0% υψηλότερη συχνότητα σε σχέση με το σκέλος εικονικού φαρμάκου.
1 Οι ομαδοποιημένοι όροι περιλαμβάνουν πνευμονία, βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση, λοίμωξη του πνεύμονα, πνευμονία από Pneumocystis jirovecii, άτυπη πνευμονία, βακτηριακή πνευμονία και πνευμονία από μύκητες.
2 Οι ομαδοποιημένοι όροι περιλαμβάνουν λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος και ιογενή λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος.
3 Οι ομαδοποιημένοι όροι περιλαμβάνουν ουρολοίμωξη, βακτηριακή ουρολοίμωξη, ουρολοίμωξη από κολοβακτηρίδιο και κυστίτιδα.
4 Οι ομαδοποιημένοι όροι περιλαμβάνουν κοιλιακό άλγος, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, κοιλιακή δυσφορία και γαστρεντερικό άλγος.
5 Οι ομαδοποιημένοι όροι περιλαμβάνουν κόπωση και εξασθένιση.
6 Ανεπιθύμητες ενέργειες μεταξύ των οποίων τουλάχιστον μία θεωρήθηκε απειλητική για τη ζωή (εάν η έκβαση της ανεπιθύμητης ενέργειας ήταν ο θάνατος, τότε περιλαμβάνεται στις περιπτώσεις θανάτου).
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αιματολογική τοξικότητα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνά σε ασθενείς που έλαβαν Onureg ήταν νέα ή επιδεινούμενη, Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου, ουδετεροπενία (41,1%), θρομβοπενία (22,5%) ή εμπύρετη ουδετεροπενία (11,4%). Η πρώτη εκδήλωση ουδετεροπενίας, θρομβοπενίας ή εμπύρετης ουδετεροπενίας βαθμού 3 ή 4 παρουσιάστηκε εντός των 2 πρώτων κύκλων στο 19,9%, το 10,6% και το 1,7%, αντίστοιχα, των ασθενών που έλαβαν Onureg (βλ. παράγραφο 4.2).
Γαστρεντερική τοξικότητα
Οι γαστρεντερικές τοξικότητες ήταν οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν Onureg. Σε ασθενείς που έλαβαν Onureg αναφέρθηκαν ναυτία (64,8%), έμετος (59,7%) και διάρροια (50,4%). Διάρροια Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου παρουσιάστηκε στο 5,1% των ασθενών και έμετος και ναυτία Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου παρουσιάστηκαν στο 3,0% και 2,5%, αντίστοιχα, των ασθενών που έλαβαν Onureg. Η πρώτη εκδήλωση ναυτίας, έμετου ή διάρροιας Βαθμού 3 ή 4 παρουσιάστηκε εντός των 2 πρώτων κύκλων στο 1,7%, το 3,0% και το 1,3%, αντίστοιχα, των ασθενών που έλαβαν Onureg (βλ. παράγραφο 4.2).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται με τις κατάλληλες εξετάσεις αίματος και θα πρέπει να του παρέχεται υποστηρικτική θεραπεία, όπως κρίνεται απαραίτητο, σύμφωνα με τις τοπικές συστάσεις. Δεν υπάρχει γνωστό ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με Onureg.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ONUREG 200MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντιμεταβολίτες, ανάλογα πυριμιδίνης, κωδικός ATC: L01BC07
Μηχανισμός δράσης
Η αζακιτιδίνη είναι αναστολέας των μεθυλοτρανσφερασών του DNA και παράγοντας επιγενετικής τροποποίησης. Μετά την πρόσληψή της από τα κύτταρα και τον ενζυμικό βιομετασχηματισμό της σε τριφωσφορικά νουκλεοτίδια, η αζακιτιδίνη ενσωματώνεται στο DNA και το RNA. Η ενσωμάτωση της αζακιτιδίνης στο DNA των κυττάρων της ΟΜΛ τροποποίησε τις επιγενετικές οδούς μέσω της αναστολής των μεθυλοτρανσφερασών του DNA και της μείωσης της μεθυλίωσης του DNA. Αυτό οδήγησε σε μεταβολή της γενετικής έκφρασης, συμπεριλαμβανομένων της επανέκφρασης γονιδίων που ρυθμίζουν την καταστολή των όγκων, τα μονοπάτια σηματοδότησης της ανοσολογικής απόκρισης, τον κυτταρικό κύκλο και την κυτταρική διαφοροποίηση. Η ενσωμάτωση της αζακιτιδίνης στο RNA των κυττάρων της ΟΜΛ ανέστειλε τη μεθυλοτρανσφεράση του RNA, μείωσε τη μεθυλίωση του RNA, μείωσε τη σταθερότητα του RNA και μείωσε τη σύνθεση πρωτεϊνών.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Onureg μελετήθηκαν σε μία πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3, την QUAZAR AML-001 (CC-486-AML-001), με διπλά τυφλό, τυχαιοποιημένο σχεδιασμό παράλληλων ομάδων, η οποία αξιολόγησε το Onureg έναντι του εικονικού φαρμάκου ως θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς με ΟΜΛ. Οι ασθενείς εντάχθηκαν με de novo ΟΜΛ, ΟΜΛ δευτεροπαθή από προηγούμενη διάγνωση μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων (ΜΔΣ) ή χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία (ΧΜΜΛ). Οι ασθενείς ήταν ηλικίας ≥ 55 ετών και είχαν επιτύχει την πρώτη πλήρη ύφεση (CR) ή πλήρη ύφεση με ατελή αιματολογική ανάκαμψη (CRi) εντός 4 μηνών
(+/- 7 ημέρες) μετά από εντατική χημειοθεραπεία εφόδου με ή χωρίς θεραπεία σταθεροποίησης. Οι ασθενείς δεν ήταν επιλέξιμοι για ΜΑΑΚ κατά τη στιγμή της τυχαιοποίησης, και σε αυτούς περιλαμβάνονταν και ασθενείς που δεν είχαν δότη μοσχεύματος ή είχαν επιλέξει να μην προχωρήσουν σε ΜΑΑΚ.
Οι ασθενείς και στα δύο σκέλη θεραπείας έλαβαν τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα όπως κρίθηκε απαραίτητο από τον ερευνητή. Η βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα περιλάμβανε, ενδεικτικά, θεραπεία με μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC), μεταγγίσεις αιμοπεταλίων, χρήση παράγοντα διέγερσης της ερυθροποίησης, αντιβιοτική, αντι-ιική ή/και αντιμυκητιασική αγωγή, GCSF, αντιεμετική αγωγή και διατροφική υποστήριξη.
Στους ασθενείς που πέτυχαν CR/CRi μετά την ολοκλήρωση της εντατικής θεραπείας εφόδου με ή χωρίς θεραπεία σταθεροποίησης χορηγήθηκε Onureg 300 mg (N = 236) ή εικονικό φάρμακο
(N = 233) μία φορά την ημέρα τις Ημέρες 1 έως 14 κάθε κύκλου 28 ημερών. Σε περίπτωση υποτροπής της νόσου (βλάστες 5% έως 15% στο περιφερικό αίμα ή στον μυελό των οστών), το δοσολογικό πρόγραμμα παρατεινόταν στις 21 ημέρες των επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών, κατά την κρίση του ιατρού. Η θεραπεία συνεχιζόταν μέχρι την εξέλιξη της νόσου (δηλαδή όταν παρατηρούνταν βλάστες πάνω από 15% στο περιφερικό αίμα ή στον μυελό των οστών) ή μη αποδεκτής τοξικότητας.
Μεταξύ του σκέλους θεραπείας του Onureg και του σκέλους του εικονικού φαρμάκου τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 472 ασθενείς με αναλογία 1:1. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά αναφοράς της νόσου για τον πληθυσμό ασθενών με ΟΜΛ ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας, όπως φαίνεται στον Πίνακα 3. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν
11,6 μήνες (εύρος: 0,5 έως 74,3 μήνες) για το σκέλος του Onureg έναντι 5,7 μηνών (εύρος: 0,7 έως 68,5 μήνες) για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Σε συνολικά 51 ασθενείς (21%) που έλαβαν Onureg και 40 ασθενείς (17%) που έλαβαν εικονικό φάρμακο, το δοσολογικό πρόγραμμα επεκτάθηκε στα 300 mg ημερησίως για 21 ημέρες λόγω υποτροπής της νόσου ΟΜΛ.
Από τους 469 ασθενείς στη μελέτη Φάσης 3 που έλαβαν θεραπεία, το 61% (285/469) ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και το 11% (51/469) ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Σε γενικές γραμμές δεν παρατηρήθηκαν διαφορές ως προς την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα του Onureg μεταξύ αυτών των ασθενών και νεότερων ασθενών.
Πίνακας 3: Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά σχετιζόμενα με τη νόσο κατά την έναρξη της μελέτης CC-486-AML-001
| Παράμετρος | Onureg (N = 238) | Εικονικό φάρμακο (N = 234) |
| Ηλικία (έτη) | ||
| Διάμεση τιμή (ελάχ., μέγ.) | 68,0 (55, 86) | 68,0 (55, 82) |
| Ηλικιακή κατηγορία, n (%) | ||
| < 65 ετών | 66 (27,7) | 68 (29,1) |
| ≥ 65 ετών έως < 75 ετών | 144 (60,5) | 142 (60,7) |
| ≥ 75 ετών | 28 (11,8) | 24 (10,3) |
| Φύλο, n (%) | ||
| Άνδρες | 118 (49,6) | 127 (54,3) |
| Γυναίκες | 120 (50,4) | 107 (45,7) |
| Φυλή, n (%) | ||
| Λευκοί | 216 (90,8) | 197 (84,2) |
| Μαύροι ή Αφροαμερικανοί | 2 (0,8) | 6 (2,6) |
| Ασιάτες | 6 (2,5) | 20 (8,5) |
| Άλλο | 12 (5,0) | 11 (4,7) |
| Η πληροφορία δεν έχει συλλεχθεί ή αναφερθεί | 2 (0,8) | 0 (0) |
| Λειτουργική κατάσταση κατά ECOG, n (%) | ||
| 0 | 116 (48,7) | 111 (47,4) |
| 1 | 101 (42,4) | 106 (45,3) |
| 2 | 21 (8,8) | 15 (6,4) |
| 3 | 0 (0) | 2 (0,9) |
| Κατάσταση κυτταρογενετικού κινδύνου κατά τη διάγνωση, n (%) | ||
| Ενδιάμεσου κινδύνου1 | 203 (85,3) | 203 (86,6) |
| Υψηλού κινδύνου2 | 35 (14,7) | 31 (13,2) |
| Παράμετρος | Onureg (N = 238) | Εικονικό φάρμακο (N = 234) |
| Αρχική ταξινόμηση της ΟΜΛ, n (%) | ||
| ΟΜΛ με υποτροπιάζουσες γενετικές ανωμαλίες | 39 (16,4) | 46 (19,7) |
| ΟΜΛ με μεταβολές σχετιζόμενες με μυελοδυσπλασία | 49 (20,6) | 42 (17,9) |
| Μυελογενή νεοπλάσματα σχετιζόμενα με θεραπεία | 2 (0,8) | 0 (0) |
| ΟΜΛ μη άλλως καθοριζόμενη | 148 (62,2) | 145 (62,0) |
| Η πληροφορία δεν υπάρχει | 0 (0) | 1 (0,4) |
| Τύπος της ΟΜΛ, n (%) | ||
| Πρωτοπαθής (de novo) | 213 (89,5) | 216 (92,3) |
| Δευτεροπαθής | 25 (10,5) | 18 (7,7) |
| Κατάσταση MRD κατά την τυχαιοποίηση3, n (%) | ||
| Αρνητική | 133 (55,9) | 111 (47,4) |
| Θετική | 103 (43,3) | 116 (49,6) |
| Η πληροφορία δεν υπάρχει | 2 (0,8) | 7 (3,0) |
ΟΜΛ = Οξεία μυελογενής λευχαιμία, ΜΔΣ = Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, ΧΜΜΛ = Χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία, ECOG = Συνεργατική ογκολογική ομάδα των ανατολικών πολιτειών των ΗΠΑ (Eastern Cooperative Oncology Group), CR = Μορφολογικά πλήρης ύφεση, CRi = Μορφολογικά CR με ατελή αιματολογική ανάκαμψη.
1 Ως ενδιάμεσου κινδύνου ορίστηκε η φυσιολογική κυτταρογενετική +8, t(9;11) ή άλλη απροσδιόριστη μετάθεση.
2 Ως υψηλού κινδύνου ορίστηκε ο σύνθετος καρυότυπος (≥ 3 ανωμαλίες): -5, 5q-, -7, 7q-, 11q23 - μη t(9;11), inv(3), t(3;3), t(6;9) ή t(9;22). Πηγή ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου: Κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής στην ογκολογία για την ΟΜΛ, του εθνικού γενικού αντικαρκινικού δικτύου των ΗΠΑ (National Comprehensive Cancer Network).
3Η κατάσταση ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) στον μυελό των οστών μετρήθηκε κατά τη διάρκεια της περιόδου προκαταρκτικής αξιολόγησης με δοκιμασία κυτταρομετρίας ροής σε επίπεδο ευαισθησίας 0,1%.
Οι περισσότεροι ασθενείς έλαβαν θεραπεία σταθεροποίησης μετά από τη θεραπεία εφόδου, τόσο στο σκέλος θεραπείας του Onureg (78%) όσο και στο σκέλος θεραπείας του εικονικού φαρμάκου (82%). Πάνω από το 90% αυτών των ασθενών σε κάθε σκέλος θεραπείας έλαβαν 1 ή 2 κύκλους θεραπείας σταθεροποίησης μετά από τη θεραπεία εφόδου (Πίνακας 4).
Πίνακας 4: Θεραπεία σταθεροποίησης στη μελέτη CC-486-AML-001
| Παράμετρος | Onureg (N = 238) | Εικονικό φάρμακο (N = 234) |
| Έλαβαν θεραπεία σταθεροποίησης μετά την έφοδο | ||
| Ναι, n (%) | 186 (78,2) | 192 (82,1) |
| 1 Κύκλος, n (%) | 110 (46,2) | 102 (43,6) |
| 2 Κύκλοι, n (%) | 70 (29,4) | 77 (32,9) |
| 3 Κύκλοι, n (%) | 6 (2,5) | 13 (5,6) |
| Όχι, n (%) | 52 (21,8) | 42 (17,9) |
| Παράμετρος | Onureg (N = 238) | Εικονικό φάρμακο (N = 234) |
| Κατάσταση CR/CRi κατά την τυχαιοποίηση | ||
| CR, n (%) | 183 (76,9) | 177 (75,6) |
| CRi, n (%) | 50 (21,0) | 44 (18,8) |
| Δεν βρίσκονται σε CR/CRi α, n (%) | 5 (2,1) | 11 (4,7) |
| Η πληροφορία δεν υπάρχει, n (%) | 0 (0) | 2 (0,9) |
CR = Πλήρης ύφεση, CRi = Μορφολογικά CR με ατελή αιματολογική ανάκαμψη
α Αυτοί οι ασθενείς είχαν κατά την έναρξη: μυελό των οστών με βλάστες κάτω του 5%, απόλυτο αριθμό ουδετεροφίλων (ANC) < 1 x 109 και αιμοπετάλια < 100 x 109.
Η αποτελεσματικότητα του Onureg σε ενήλικες ασθενείς με ΟΜΛ τεκμηριώθηκε με βάση τη συνολική επιβίωση (OS) και την επιβίωση χωρίς υποτροπή (RFS).
Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα συνοψίζονται στον Πίνακα 5.
Πίνακας 5: Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα από τη μελέτη CC-486-AML-001 (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία [ITT])
| Καταληκτικά σημεία | Onureg (N = 238) | Εικονικό φάρμακο (N = 234) |
| Συνολική επιβίωση | ||
| Συμβάντα OS, n (%) | 158 (66,4) | 171 (73,1) |
| Διάμεση OS, μήνες (CI 95%) | 24,7 (18,7, 30,5) | 14,8 (11,7, 17,6) |
| Αναλογία κινδύνου (CI 95%) Τιμή p | 0,69 (0,55, 0,86)0,0009 | |
| Επιβίωση χωρίς υποτροπή | ||
| Συμβάντα, n (%) | 164 (68,9) | 181 (77,4) |
| Διάμεση RFS, μήνες (CI 95%) | 10,2 (7,9, 12,9) | 4,8 (4,6, 6,4) |
| Αναλογία κινδύνου (CI 95%) Τιμή p | 0,65 (0,52, 0,81)0,0001 | |
| Χρόνος έως την υποτροπή | ||
| Ασθενείς με υποτροπή, n (%) | 154 (64,7) | 179 (76,5) |
| Διάμεσος χρόνος έως την υποτροπή, μήνες (CI 95%) | 10,2 (8,3, 13,4) | 4,9 (4,6, 6,4) |
| Χρόνος έως την οριστική διακοπή της θεραπείας | ||
| Διακοπή της θεραπείας, n (%) | 193 (81,1) | 208 (88,9) |
| Διάμεσος χρόνος έως την οριστική διακοπή της θεραπείας, μήνες (CI 95%) | 11,4 (9,8, 13,6) | 6,1 (5,1, 7,4) |
| Οριστική διακοπή της θεραπείας – υποτροπή νόσου, n (%) | 143 (60,1) | 180 (76,9) |
CI = Διάστημα εμπιστοσύνης.
Οι αναλύσεις προκαθορισμένων υποομάδων για την OS και την RFS έδειξαν σταθερή επίδραση της θεραπείας για το Onureg μεταξύ της υποομάδας βάσει δημογραφικών χαρακτηριστικών και της υποομάδας βάσει σχετιζόμενων με τη νόσο χαρακτηριστικών, συμπεριλαμβανομένων του κυτταρογενετικού κινδύνου, του αριθμού των προηγούμενων ληφθέντων κύκλων θεραπείας σταθεροποίησης και της κατάστασης CR/CRi.
Οι καμπύλες Kaplan-Meier δείχνουν τα αποτελέσματα για την OS (βλ. Σχήμα 1) και την RFS (βλ. Σχήμα 2).
Σχήμα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση: Onureg έναντι εικονικού φαρμάκου (πληθυσμός ITT)
Διάμεση OS: 24,7
Διάμεση OS: 14,8
Χρόνος (μήνες) από την τυχαιοποίησηONUREG Εικονικό φάρμακο
Αριθμός ασθενών σε κίνδυνοΣτρωματοποιημένη HR: 0,69 (CI 95%: 0,55-0,86) Τιμή p στρωματοποιημένου ελέγχου Log_rank: 0,0009
1,0
0,9
0,8
Πιθανότητα επιβίωσης0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
ONUREG
Εικονικό φάρμακο
Σχήμα 2: Καμπύλη Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς υποτροπή: Onureg έναντι
εικονικού φαρμάκου (πληθυσμός ITT)
Διάμεση RFS: 10,2
Διάμεση RFS: 4,8
Χρόνος (μήνες) από την τυχαιοποίησηONUREG Εικονικό φάρμακο
Αριθμός ασθενών σε κίνδυνοΣτρωματοποιημένη HR: 0,65 (CI 95%: 0,52-0,81) Τιμή p στρωματοποιημένου ελέγχου Log_rank: 0,0001
1,0
0,9
0,8
Πιθανότητα επιβίωσης0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
ONUREG
Εικονικό φάρμακο
Σε ασθενείς στους οποίους το δοσολογικό πρόγραμμα επεκτάθηκε στα 300 mg για 21 ημέρες λόγω υποτροπής της νόσου, η διάμεση OS (22,8 μήνες για το Onureg και 14,6 μήνες για το εικονικό φάρμακο) και η διάμεση RFS (7,4 μήνες για το Onureg και 4,6 μήνες για το εικονικό φάρμακο) ήταν συγκρίσιμες με τα συνολικά αποτελέσματα της μελέτης.
Το Onureg επέδειξε ευνοϊκή επίδραση της θεραπείας για την OS σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, τόσο στους θετικούς σε ελάχιστη υπολειμματική νόσο (MRD) ασθενείς όσο και στους
αρνητικούς σε MRD ασθενείς. Η επίδραση της θεραπείας για την OS ήταν πιο έντονη στους θετικούς σε MRD ασθενείς (HR = 0,69, CI 95%: 0,51, 0,93) σε σχέση με τους αρνητικούς σε MRD ασθενείς (HR = 0,81, CI 95%: 0,59, 1,12).
Σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (HRQoL)
Η HRQoL αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας την κλίμακα FACIT – Fatigue (κλίμακα αξιολόγησης της λειτουργικότητας στη θεραπεία χρόνιων νόσων - τομέας κόπωσης), καθώς τον δείκτη χρησιμότητας για την υγεία και την κλίμακα VAS (οπτική αναλογική κλίμακα) του ερωτηματολογίου EQ-5D-3L (πέντε διαστάσεων, τριών επιπέδων). Κατά την έναρξη της μελέτης, οι ασθενείς είχαν χαμηλό επίπεδο κόπωσης και καλό επίπεδο HRQoL τα οποία ήταν γενικά συγκρίσιμα με εκείνα του γενικού πληθυσμού παρόμοιας ηλικίας. Αυτό το επίπεδο της HRQoL διατηρήθηκε με την πάροδο του χρόνου με το Onureg, σε σύγκριση με τις τιμές αναφοράς και σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Τόσο ο χρόνος έως την οριστική επιδείνωση όσο και το ποσοστό ασθενών που παρουσίασαν κλινικά σημαντική επιδείνωση διαπιστώθηκε ότι ήταν παρόμοια μεταξύ των ατόμων που έλαβαν Onureg και εικονικό φάρμακο. Συνολικά, τα ευρήματα καταδεικνύουν ότι η HRQoL ήταν παρόμοια μεταξύ του σκέλους θεραπείας με Onureg και του σκέλους εικονικού φαρμάκου, με ή χωρίς κλινικά σημαντική επιδείνωση με την πάροδο του χρόνου.
Απορρόφηση
Η έκθεση ήταν γενικά γραμμική με αυξήσεις ανάλογες της δόσης στη συστηματική έκθεση. Παρατηρήθηκε υψηλή διατομική μεταβλητότητα. Ο γεωμετρικός μέσος όρος (συντελεστής μεταβλητότητας [%CV]) των τιμών Cmax και AUC μετά την από στόματος χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 300 mg ήταν 145,1 ng/ml (63,7) και 241,6 ng h/ml (64,5), αντίστοιχα. Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσεων στο συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα δεν οδήγησε σε συσσώρευση του φαρμάκου. Η απορρόφηση της αζακιτιδίνης ήταν ταχεία, με διάμεσο Tmax 1 ώρα μετά τη δόση. Η μέση βιοδιαθεσιμότητα με την από στόματος χορήγηση σε σχέση με την υποδόρια (SC) χορήγηση ήταν περίπου 11%.
Επίδραση της τροφής
Η επίδραση της τροφής στην έκθεση στο Onureg ήταν ελάχιστη. Συνεπώς, το Onureg μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή
Μετά την από στόματος χορήγηση, η γεωμετρική μέση τιμή του φαινόμενου όγκου κατανομής ήταν 12,6 l/kg για ένα άτομο βάρους 70 kg. Η πρόσδεση της αζακιτιδίνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν 6 έως 12%.
Βιομετασχηματισμός
Με βάση δεδομένα in vitro, ο μεταβολισμός της αζακιτιδίνης δεν φαίνεται να μεσολαβείται από ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYPs). Η αζακιτιδίνη υφίσταται αυθόρμητη υδρόλυση και απαμίνωση μεσολαβούμενη από την απαμινάση της κυτιδίνης.
Αποβολή
Η γεωμετρική μέση τιμή της φαινόμενης κάθαρσης ήταν 1.242 l/ώρα και η γεωμετρική μέση τιμή της ημίσειας ζωής ήταν περίπου 0,5 ώρες. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση αζακιτιδίνης σημασμένης με άνθρακα-14 (14C) σε 5 ασθενείς με καρκίνο, η αθροιστική απέκκριση στα ούρα ήταν το 85% της ραδιενεργού δόσης. Η απέκκριση στα κόπρανα αντιπροσώπευε < 1% της χορηγηθείσας ραδιενεργού δόσης σε διάστημα 3 ημερών. Η μέση απέκκριση της ραδιενεργού δόσης στα ούρα μετά από υποδόρια χορήγηση της σημασμένης με 14C αζακιτιδίνης ήταν 50%. Η ποσότητα της αμετάβλητης αζακιτιδίνης
που ανακτήθηκε στα ούρα σε σχέση με τη δόση ήταν < 2% μετά είτε από υποδόρια (SC) είτε από στόματος χορήγηση. Η απέκκριση στα κόπρανα μετά την από στόματος χορήγηση δεν έχει μετρηθεί.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η επιγενετική ρυθμιστική επίδραση της αζακιτιδίνης στη μείωση της συνολικής μεθυλίωσης του DNA στο αίμα διατηρήθηκε με παρατεταμένη έκθεση σε 300 mg ημερησίως χορηγούμενα για 14 ή
21 ημέρες ενός κύκλου 28 ημερών σε ασθενείς με μυελογενείς καρκίνους, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με ΟΜΛ από μία μελέτη Φάσης 1/2. Παρατηρήθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ της έκθεσης στην αζακιτιδίνη στο πλάσμα και της φαρμακοδυναμικής επίδρασης της μείωσης στη συνολική μεθυλίωση του DNA στο αίμα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Σε μία ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού (ΦΚ) από 286 ασθενείς με ΟΜΛ, η ηλικία (46 έως 93 έτη) δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη ΦΚ του Onureg. Συνεπώς, δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης για το Onureg, ανεξαρτήτως της ηλικίας του ασθενούς.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η ηπατική δυσλειτουργία είναι απίθανο να επηρεάσει τη ΦΚ σε κλινικά σημαντικό βαθμό, καθώς η αζακιτιδίνη υφίσταται αυθόρμητη υδρόλυση και απαμίνωση μεσολαβούμενη από την απαμινάση της κυτιδίνης. Μία ανάλυση ΦΚ πληθυσμού διαπίστωσε ότι η AST (8 έως 155 U/l), η ALT (5 έως 185 U/l) και η ήπια ηπατική δυσλειτουργία (BIL ≤ ULN και AST > ULN ή BIL 1 έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) δεν είχαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη ΦΚ της αζακιτιδίνης. Οι επιδράσεις της μέτριας έως σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας (BIL > 1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) στη ΦΚ της αζακιτιδίνης είναι άγνωστες.
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με καρκίνο, η ΦΚ της αζακιτιδίνης σε 6 ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLcr > 80 ml/λεπτό) και 6 ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr < 30 ml/λεπτό) συγκρίθηκαν μετά από ημερήσια υποδόρια χορήγηση δόσης (Ημέρες 1 έως 5) στα 75 mg/m2/ημέρα. Η σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αύξησε την έκθεση στην αζακιτιδίνη κατά περίπου 70% μετά από εφάπαξ και 41% μετά από επαναλαμβανόμενη υποδόρια χορήγηση. Αυτή η αύξηση στην έκθεση δεν συσχετίστηκε με αύξηση των ανεπιθύμητων συμβάντων.
Μία ανάλυση ΦΚ πληθυσμού μετά από δόση 300 mg Onureg διαπίστωσε ότι οι ασθενείς με ήπια (CLcr: ≥ 60 έως < 90 ml/λεπτό), μέτρια (CLcr: ≥ 30 έως < 60 ml/λεπτό) και σοβαρή
(CLcr: < 30 ml/λεπτό) νεφρική δυσλειτουργία είχαν 19%, 25% και 38% αύξηση στην AUC της αζακιτιδίνης στο πλάσμα, αντίστοιχα. Η επίδραση της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας στο Onureg ήταν παρόμοια με εκείνη στην προαναφερθείσα κλινική μελέτη νεφρικής δυσλειτουργίας με την ενέσιμη αζακιτιδίνη (αύξηση ~40% στην AUC). Η έκθεση στην αζακιτιδίνη (AUC) είναι περίπου 75% χαμηλότερη μετά την από στόματος χορήγηση σε σχέση με την έκθεση που επιτεύχθηκε μετά από υποδόρια χορήγηση. Συνεπώς, μία αύξηση στην έκθεση κατά περίπου 40% μετά την από στόματος χορήγηση εξακολουθεί να θεωρείται ασφαλής και ανεκτή. Συνεπώς, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του Onureg σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
Φυλή/εθνοτική καταγωγή
Οι επιδράσεις της φυλής/εθνοτικής καταγωγής στη ΦΚ του Onureg είναι άγνωστες.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ONUREG 200MG/TAB
Περιεχόμενο δισκίου
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468) Μαγνήσιο στεατικό (Ε572)
Μαννιτόλη (E421)
Πυριτιωμένη μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460, E551) Επικάλυψη δισκίου Onureg 200 mg
Opadry II, ροζ χρώματος, που περιέχει: Υπρομελλόζη (E464)
Τιτανίου διοξείδιο (Ε171) Λακτόζη μονοϋδρική
Πολυαιθυλενογλυκόλη/μακρογόλες (E1521) Τριακετίνη (E1518)
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
Επικάλυψη δισκίου Onureg 300 mg
Opadry II, καστανού χρώματος, που περιέχει:
Υπρομελλόζη (E464) Τιτανίου διοξείδιο (Ε171) Λακτόζη μονοϋδρική
Πολυαιθυλενογλυκόλη/μακρογόλες (E1521) Τριακετίνη (E1518)
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172)
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία είναι συσκευασμένα σε κυψέλες από νάιλον (OPA) / πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC) / αλουμίνιο με αλουμινόφυλλο τύπου «push through» (που σχίζεται κατόπιν πίεσης για αφαίρεση δισκίου).
Συσκευασία των 7 ή 14 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Το Onureg είναι ένα κυτταροτοξικό φαρμακευτικό προϊόν. Εάν κόνις από τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία έρθει σε επαφή με το δέρμα, το δέρμα πρέπει να πλυθεί αμέσως και σχολαστικά με σαπούνι και νερό. Εάν η κόνις έρθει σε επαφή με βλεννογόνους υμένες, η περιοχή πρέπει να εκπλυθεί σχολαστικά με νερό.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.