OPDIVO C/S.SOL.IN 10MG/ML

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου, αναστολείς PD-1/PDL-1 (πρωτεΐνη προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1/ συνδέτης προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1), κωδικός ATC: L01FF01.

Μηχανισμός δράσης

Το nivolumab είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα (HuMAb) ανοσοσφαιρίνης G4 (IgG4) το οποίο προσδένεται στον υποδοχέα της πρωτεΐνης προγραμματισμένου θανάτου-1 (PD-1) και αναστέλλει την αλληλεπίδραση με τους συνδέτες PD-L1 και PD-L2. Ο υποδοχέας PD-1 είναι ένας αρνητικός ρυθμιστής της δραστηριότητας των T-κυττάρων, ο οποίος έχει αποδειχθεί ότι συμμετέχει στον έλεγχο της ανοσολογικής απάντησης των T-κυττάρων. Η σύνδεση του PD-1 με τους συνδέτες PD-L1 και PD-L2, οι οποίοι εκφράζονται σε αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα και μπορεί να εκφράζονται από όγκους ή άλλα κύτταρα στο μικροπεριβάλλον του όγκου, οδηγεί σε αναστολή του πολλαπλασιασμού των T-κυττάρων, καθώς και της απελευθέρωσης κυτταροκινών. Το nivolumab ενισχύει την απάντηση των T-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένης της αντινεοπλασματικής απάντησης, μέσω αναστολής της πρόσδεσης της PD-1 στους συνδέτες PD-L1 και PD-L2. Σε συγγενή μοντέλα ποντικών, η αναστολή της δραστηριότητας της PD-1 οδήγησε σε μειωμένη ανάπτυξη του όγκου.

Η αναστολή που προκαλείται από το συνδυασμό του nivolumab (αντι-PD-1) με ipilimumab

(αντι-CTLA-4) οδηγεί σε βελτιωμένη αντινεοπλασματική ανταπόκριση στο μεταστατικό μελάνωμα. Σε συγγενή καρκινικά μοντέλα ποντικών, ο διπλός αποκλεισμός του PD-1 και του CTLA-4 οδήγησε σε συνεργιστική αντινεοπλασματική δράση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Με βάση τη μοντελοποίηση των σχέσεων της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας με την δόση/έκθεση, δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μεταξύ της δόσης nivolumab των 240 mg κάθε 2 εβδομάδες ή της δόσης των 3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες. Επιπλέον, με βάση αυτές τις σχέσεις, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά

σημαντικές διαφορές μεταξύ της δόσης των 480 mg κάθε 4 εβδομάδες ή της δόσης των 3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες στην επικουρική θεραπεία για το μελάνωμα, στο προχωρημένο μελάνωμα και στο προχωρημένο RCC.

Μελάνωμα

Επικουρική θεραπεία για το μελάνωμα

Τυχαιοποιημένη φάσης 3 μελέτη του nivolumab έναντι εικονικού φαρμάκου (CA20976K)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 480 mg ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση ασθενών με μελάνωμα το οποίο έχει εξαιρεθεί πλήρως αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη (CA20976K).Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας 0 ή 1 κατά ECOG οι οποίοι είχαν ιστολογικά επιβεβαιωμένο μελάνωμα Σταδίου IIB ή IIC σύμφωνα με την 8^η έκδοση του συστήματος σταδιοποίησης της Αμερικανικής Κοινής Επιτροπής για τον Καρκίνο (AJCC), το οποίο είχε εξαιρεθεί πλήρως χειρουργικά. Για την ένταξη στη μελέτη, ήταν υποχρεωτική η πλήρης εξαίρεση του πρωτοπαθούς μελανώματος με αρνητικά όρια εκτομής και αρνητική βιοψία φρουρού λεμφαδένα εντός 12 εβδομάδων πριν από την τυχαιοποίηση. Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξάρτητα από την κατάσταση της έκφρασης PD-L1 στον όγκο. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με οφθαλμικό μελάνωμα, μελάνωμα του ραγοειδούς χιτώνα ή μελάνωμα του βλεννογόνου, ενεργή αυτοάνοση νόσο, οποιαδήποτε πάθηση για την αντιμετώπιση της οποίας απαιτείται συστηματική θεραπεία είτε με κορτικοστεροειδή (≥ 10 mg ημερησίως πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου) είτε με άλλη ανοσοκατασταλτική φαρμακευτική αγωγή, καθώς και ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για το μελάνωμα εκτός της χειρουργικής επέμβασης.

Συνολικά 790 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (2:1) προκειμένου να λάβουν είτε nivolumab (n = 526) χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών στα 480 mg κάθε 4 εβδομάδες είτε εικονικό φάρμακο (n = 264) για διάστημα έως 1 έτους ή μέχρι υποτροπής της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Η διαστρωμάτωση στην τυχαιοποίηση έγινε βάσει κατηγορίας T (T3b έναντι T4a έναντι T4b) κατά AJCC, 8^η έκδοση. Αξιολογήσεις του όγκου διεξάγονταν κάθε 26 εβδομάδες κατά τη διάρκεια των ετών 1-3 και κάθε 52 εβδομάδες από τα 3 έτη έως τα 5 έτη. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η επιβίωση χωρίς υποτροπή (RFS). Η RFS, σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή, ορίστηκε ως το διάστημα ανάμεσα στην ημερομηνία της τυχαιοποίησης και την ημερομηνία εμφάνισης της πρώτης υποτροπής (τοπική, περιοχική ή απομακρυσμένη μετάσταση), νέου πρωτοπαθούς μελανώματος ή θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας, αναλόγως με το ποιο θα συνέβαινε πρώτα. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS) και την επιβίωση χωρίς απομακρυσμένη μετάσταση (DMFS).

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά εξισορροπημένα μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 62 έτη (εύρος: 19-92), το 61% ήταν άνδρες και το 98% ήταν λευκοί. Η αρχική βαθμολογία της κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG ήταν 0 (94%) ή 1 (6%). Το εξήντα τοις εκατό είχε νόσο σταδίου IIB και το 40% νόσο σταδίου IIC.

Σε μία κύρια προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση (ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 7,8 μηνών) καταδείχτηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση της RFS με το nivolumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, με HR 0,42 (95% CI: 0,30, 0,59, τιμή p < 0,0001). Σε μια επικαιροποιημένη περιγραφική ανάλυση RFS (ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 15,6 μήνες), το nivolumab συνέχισε να καταδεικνύει βελτίωση της RFS με HR 0,53 (95% CI: 0,40, 0,71). Τα δεδομένα για την OS δεν ήταν ώριμα. Σε μια πρόσθετη περιγραφική ανάλυση RFS (ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης

26,9 μήνες), το nivolumab συνέχισε να καταδεικνύει βελτίωση της RFS με

HR 0,62 (95% CI: 0,47-0,80). Η διάμεση παρακολούθηση ήταν 34,25 μήνες για το σκέλος του nivolumab και 33,92 μήνες για το σκέλος εικονικού φαρμάκου. Οι εκβάσεις ήταν σε συμφωνία με την επίσημη ενδιάμεση ανάλυση. Τα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν από τις αναλύσεις με ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 15,6 μήνες συνοψίζονται στον Πίνακα 22 και στην Εικόνα 1.

Πίνακας 22: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα (CA20976K)

α Βάσει διαστρωματωμένου μοντέλου αναλογικού κινδύνου Cox.

β Βάσει εκτιμήσεων Kaplan-Meier.

Το όφελος για την RFS ήταν συνεπές μεταξύ των βασικών υποομάδων, οι οποίες περιελάμβαναν στάδιο νόσου, κατηγορία T και ηλικία.

Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς υποτροπή

Εικόνα 1: Επιβίωση χωρίς υποτροπή (CA20976K)

Επιβίωση χωρίς υποτροπή σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή (μήνες) Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Με βάση την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 21 Φεβρουαρίου 2023, ελάχιστη παρακολούθηση 15,6 μηνών

Δεδομένα έκφρασης του PD-L1 στον όγκο ήταν διαθέσιμα για 302/790 (38,2%) τυχαιοποιημένους ασθενείς (36,3% και 42,0% στα σκέλη nivolumab και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα), καθώς η έκφραση του PD-L1 δεν ήταν παράγοντας στρωματοποίησης για τυχαιοποίηση. Οι διερευνητικές αναλύσεις RFS μέσω έκφρασης του PD-L1 εμφάνισαν HR για το nivolumab έναντι του εικονικού φαρμάκου της τάξεως του 0,43 (95% CI: 0,22, 0,84) σε ασθενείς (N = 167) με έκφραση του PD-L1

≥ 1%, 0,82 (95% CI: 0,44, 1,54) σε ασθενείς (N = 135) με έκφραση του PD-L1 < 1% και 0,50

(95% CI: 0,34, 0,73) σε ασθενείς (N = 488) με απροσδιόριστη/μη αναφερθείσα/μη αξιολογήσιμη έκφραση του PD-L1.

Τυχαιοποιημένη, φάσης 3 μελέτη του nivolumab έναντι του ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση ασθενών με μελάνωμα το οποίο έχει εξαιρεθεί πλήρως αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη (CA209238). Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ενήλικες ασθενείς, οι οποίοι είχαν βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας 0 ή 1 κατά ECOG, με ιστολογικά επιβεβαιωμένο μελάνωμα Σταδίου IIIB/C ή Σταδίου IV σύμφωνα με την 7^η έκδοση του συστήματος σταδιοποίησης της AJCC, το οποίο έχει εξαιρεθεί πλήρως χειρουργικά. Σύμφωνα με την 8^η έκδοση της AJCC, αυτό αντιστοιχεί σε ασθενείς με συμμετοχή λεμφαδένων ή μεταστάσεις. Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς το PD-L1 στον όγκο. Οι ασθενείς με προηγούμενη αυτοάνοση νόσο και οποιαδήποτε πάθηση για την αντιμετώπιση της οποίας απαιτείται συστηματική θεραπεία με κορτικοστεροειδή (≥ 10 mg πρεδνιζόνης ή ισοδυνάμου ημερησίως) ή άλλη ανοσοκατασταλτική φαρμακευτική αγωγή, καθώς επίσης και οι ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για το μελάνωμα (εκτός από τους ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση, επικουρική ακτινοθεραπεία μετά από νευροχειρουργική εξαίρεση εστιών στο κεντρικό νευρικό σύστημα και προηγούμενη επικουρική θεραπεία με ιντερφερόνη που είχε ολοκληρωθεί σε διάστημα ≥ 6 μηνών πριν από την τυχαιοποίηση) ή προηγούμενη θεραπεία με αντίσωμα anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ή anti CTLA-4 (συμπεριλαμβανομένου του ipilimumab ή οποιουδήποτε άλλου αντισώματος ή φαρμάκου που στοχεύει ειδικά τα μονοπάτια συνδιέγερσης ή ελέγχου των Τ-κυττάρων) αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Συνολικά 906 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν nivolumab 3 mg/kg (n = 453) χορηγούμενο κάθε 2 εβδομάδες ή ipilimumab 10 mg/kg (n = 453) χορηγούμενο κάθε 3 εβδομάδες για 4 δόσεις και εν συνεχεία κάθε 12 εβδομάδες ξεκινώντας την εβδομάδα 24 για έως 1 έτος. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε ανάλογα με την έκφραση του PD-L1 (≥ 5% έναντι < 5%/απροσδιόριστης έκφρασης) και το στάδιο της νόσου σύμφωνα με σύστημα σταδιοποίησης της AJCC. Οι αξιολογήσεις του όγκου διεξάγονταν κάθε 12 εβδομάδες για τα πρώτα 2 έτη και εν συνεχεία κάθε 6 μήνες. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς υποτροπή (RFS). Η RFS, σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή, ορίστηκε ως το διάστημα ανάμεσα στην ημερομηνία της τυχαιοποίησης και την ημερομηνία εμφάνισης της πρώτης υποτροπής (τοπική, περιοχική ή απομακρυσμένη μετάσταση), νέου πρωτοπαθούς μελανώματος ή θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας, αναλόγως με το ποιο θα συνέβαινε πρώτα.

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά εξισορροπημένα μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 55 έτη (εύρος: 18-86), το 58% ήταν άνδρες και το 95% ήταν λευκοί. Η αρχική βαθμολογία της κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG ήταν 0 (90%) ή 1 (10%). Η πλειοψηφία των ασθενών είχαν νόσο Σταδίου III κατά AJCC (81%) και 19% είχαν νόσο Σταδίου IV. Το 48% των ασθενών είχαν μακροσκοπική συμμετοχή λεμφαδένων και το 32% εξέλκωση του όγκου. Το 42% των ασθενών ήταν θετικοί ως προς τη μετάλλαξη BRAF V600, ενώ το 45% είχαν φυσικού τύπου BRAF και το 13% είχαν άγνωστη κατάσταση ως προς το BRAF. Για την έκφραση του PD-L1 στον όγκο, 34% των ασθενών είχαν έκφραση του PD-L1 ≥ 5% και 62% είχαν <5% όπως προσδιορίστηκε με μία δοκιμασία της κλινικής μελέτης. Μεταξύ των ασθενών με ποσοτικά προσδιορίσιμη έκφραση του

PD-L1 στον όγκο, η κατανομή των ασθενών ήταν εξισορροπημένη στις ομάδες θεραπείας. Η έκφραση του PD-L1 στον όγκο προσδιορίστηκε με τη δοκιμασία PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Σε μία κύρια προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση (ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 18 μηνών) καταδείχτηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση της RFS με το nivolumab σε σύγκριση με το ipilimumab με HR 0,65 (97,56% CI: 0,51, 0,83, τιμή p διαστρωματωμένου ελέγχου

log-rank < 0,0001). Σε μία επικαιροποιημένη περιγραφική ανάλυση της RFS, με ελάχιστη

παρακολούθηση 24 μηνών, επιβεβαιώθηκε βελτίωση της RFS με HR 0,66 (95% CI: 0,54, 0,81,

p < 0,0001) και τα δεδομένα για την OS δεν ήταν ώριμα. Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα με ελάχιστη παρακολούθηση 36 μηνών (προκαθορισμένη τελική ανάλυση της RFS) και 48 μηνών (προκαθορισμένη τελική ανάλυση της OS) παρουσιάζονται στον Πίνακα 23 και στις Εικόνες 2 και 3 (πληθυσμός όλων των τυχαιοποιημένων ασθενών).

Πίνακας 23: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα (CA209238)

α Υπολογίστηκε με χρήση ενός στρωματοποιημένου μοντέλου αναλογικών κινδύνων.

Με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 36 μηνών, η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της RFS για ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος του nivolumab, σε σύγκριση με το σκέλος του ipilimumab 10 mg/kg. Το όφελος ως προς την RFS καταδείχθηκε σταθερά σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων της έκφρασης του PD-L1 στον όγκο, της κατάστασης του BRAF και του σταδίου της νόσου. Με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 48 μηνών, όπως φαίνεται στην Εικόνα 2, η μελέτη συνέχιση να καταδεικνύει βελτίωση της RFS στο σκέλος του nivolumab, σε σύγκριση με το σκέλος του ipilimumab. Το όφελος ως προς την RFS διατηρήθηκε σε όλες τις υποομάδες.

Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς υποτροπή

Εικόνα 2: Επιβίωση χωρίς υποτροπή (CA209238)

Επιβίωση χωρίς υποτροπή (μήνες)

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης

Εικόνα 3: Συνολική επιβίωση (CA209238)

Συνολική επιβίωση (μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Με ελάχιστη παρακολούθηση 48 μηνών, όπως φαίνεται στην Εικόνα 3, η διάμεση OS δεν επετεύχθη σε καμία από τις δύο ομάδες (HR = 0,87, 95,03% CI: 0,66, 1,14, τιμή p: 0,3148). Τα δεδομένα για τη συνολική επιβίωση επηρεάζονται από τις επιδράσεις των αποτελεσματικών επακόλουθων αντικαρκινικών θεραπειών. Επακόλουθη συστηματική θεραπεία ελήφθη από το 33% και το 42% των ασθενών στα σκέλη του nivolumab και του ipilimumab, αντίστοιχα. Επακόλουθη ανοσοθεραπεία (συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας με anti-PD1, της θεραπείας με αντίσωμα anti-CTLA-4 ή άλλης ανοσοθεραπείας) ελήφθη από το 23% και το 34% των ασθενών στα σκέλη του nivolumab και του ipilimumab, αντίστοιχα.

Η ποιότητα ζωής (QoL) με το nivolumab παρέμεινε σταθερή και κοντά στις αρχικές τιμές κατά τη διάρκεια της θεραπείας, όπως αξιολογήθηκε με αξιόπιστες και έγκυρες κλίμακες όπως το QLQ-C30 του Ευρωπαϊκού Οργανισμού για την Έρευνα και τη Θεραπεία του Καρκίνου (EORTC), καθώς και ο δείκτης ωφελιμότητας και η οπτική αναλογική κλίμακα (VAS) του EQ-5D.

Θεραπεία του προχωρημένου μελανώματος

Τυχαιοποιημένη, φάσης 3 μελέτη έναντι δακαρβαζίνης (CA209066)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg για την αντιμετώπιση του προχωρημένου (μη χειρουργήσιμου ή μεταστατικού) μελανώματος αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη (CA209066). Στη μελέτη εντάχθηκαν ενήλικες ασθενείς (ηλικίας 18 ετών ή άνω) με επιβεβαιωμένο, πρωτοθεραπευόμενο, Σταδίου III ή IV μελάνωμα με BRAF

φυσικού τύπου και βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας 0 ή 1 κατά ECOG. Οι ασθενείς με ενεργή αυτοάνοση νόσο, οφθαλμικό μελάνωμα ή ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή την αραχνοειδή μήνιγγα αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Συνολικά 418 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν προκειμένου να λάβουν είτε nivolumab (n = 210) 3 mg/kg χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες είτε δακαρβαζίνη (n = 208) 1000 mg/m² χορηγούμενη κάθε 3 εβδομάδες. Η διαστρωμάτωση στην τυχαιοποίηση έγινε με βάση την κατάσταση ως προς το PD-L1 στον όγκο και το στάδιο M (M0/M1a/M1b έναντι M1c). Η θεραπεία συνεχίστηκε για όσο διάστημα παρατηρείτο κλινικό όφελος ή έως ότου δεν ήταν πλέον ανεκτή. Θεραπεία μετά την εξέλιξη της νόσου επετράπη σε ασθενείς οι οποίοι είχαν κλινικό όφελος και δεν εμφάνισαν σημαντικά ανεπιθύμητα συμβάντα με το φάρμακο της μελέτης, με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή. Οι αξιολογήσεις του όγκου, σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST), έκδοση 1.1, διεξήχθησαν 9 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση και συνεχίστηκαν κάθε 6 εβδομάδες για το πρώτο έτος και εν συνεχεία

κάθε 12 εβδομάδες. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η OS. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η PFS και το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή.

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 65 έτη (εύρος: 18-87), το 59% ήταν άνδρες και το 99,5% ήταν λευκοί. Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν βαθμολογία λειτουργικότητας κατά ECOG 0 (64%) ή 1 (34%). Το εξήντα ένα τοις εκατό των ασθενών κατά την ένταξη στη μελέτη είχαν νόσο σταδίου M1c. Το εβδομήντα τέσσερα τοις εκατό των ασθενών είχαν δερματικό μελάνωμα και το 11% μελάνωμα του βλεννογόνου. Το 35% των ασθενών είχαν μελάνωμα θετικό ως προς το PD-L1 (≥ 5% έκφραση στην μεμβράνη των καρκινικών κυττάρων). Το δεκαέξι τοις εκατό των ασθενών είχαν λάβει στο παρελθόν επικουρική θεραπεία. Η πιο συχνή επικουρική θεραπεία ήταν ιντερφερόνη (9%). Το τέσσερα τοις εκατό των ασθενών είχαν ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο και το 37% των ασθενών είχαν αρχικό επίπεδο LDH μεγαλύτερο από το ULN κατά την ένταξη στη μελέτη.

Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την OS παρουσιάζονται στην Εικόνα 4.

Πιθανότητα επιβίωσης

Εικόνα 4: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS (CA209066)

Συνολική επιβίωση (μήνες)

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

Το παρατηρούμενο όφελος ως προς την OS καταδείχθηκε σταθερά σε όλες τις υποομάδες των ασθενών συμπεριλαμβανομένων των ομάδων με βάση την αρχική κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG, το στάδιο M, το ιστορικό των μεταστάσεων στον εγκέφαλο και το αρχικό επίπεδο της LDH. Όφελος ως προς την επιβίωση παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από το αν οι ασθενείς είχαν όγκους που χαρακτηρίστηκαν αρνητικοί ή θετικοί ως προς το PD-L1 (όριο 5% ή 10% αναφορικά με την έκφραση του PD-L1 στη μεμβράνη των κυττάρων του όγκου).

Τα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι η έναρξη της δράσης του nivolumab είναι καθυστερημένη, με αποτέλεσμα να χρειάζονται 2-3 μήνες έως ότου εμφανιστεί η υπεροχή του οφέλους του nivolumab έναντι της χημειοθεραπείας.

Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 24.

Πίνακας 24: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα (CA209066)

Το «⁺» υποδηλώνει λογοκριμένα δεδομένα παρατήρησης

Τυχαιοποιημένη, φάσης 3 μελέτη έναντι χημειοθεραπείας (CA209037)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg χορηγούμενου ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση του προχωρημένου (μη χειρουργήσιμου ή μεταστατικού) μελανώματος αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη (CA209037). Η μελέτη συμπεριέλαβε ενήλικες ασθενείς, οι οποίοι είχαν παρουσιάσει επιδείνωση της νόσου κατά τη διάρκεια θεραπείας με ipilimumab ή μετά από αυτή και, εάν ήταν θετικοί ως προς τη μετάλλαξη BRAF V600, είχαν επίσης παρουσιάσει επιδείνωση της νόσου κατά τη διάρκεια θεραπείας με αναστολέα της κινάσης BRAF ή μετά από αυτή. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν οι ασθενείς με ενεργή αυτοάνοση νόσο, οφθαλμικό μελάνωμα, ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα ή

γνωστό ιστορικό ανεπιθύμητων ενεργειών υψηλού βαθμού (Βαθμού 4 σύμφωνα με τα CTCAE v4.0) που σχετίζονταν με προηγούμενη θεραπεία με ipilimumab, εκτός εάν επρόκειτο για ναυτία, κόπωση, αντιδράσεις στην έγχυση ή ενδοκρινοπάθειες που υποχώρησαν.

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 405 ασθενείς σε λήψη είτε nivolumab (n = 272), χορηγούμενου ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών στη δόση των 3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες, είτε χημειοθεραπείας (n = 133), η οποία αποτελείτο είτε από δακαρβαζίνη (1.000 mg/m² κάθε 3 εβδομάδες), είτε από καρβοπλατίνη (AUC 6 κάθε 3 εβδομάδες) και πακλιταξέλη (175 mg/m² κάθε 3 εβδομάδες) σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την κατάσταση ως προς το BRAF και το PD-L1 στον όγκο καθώς και τη βέλτιστη ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με ipilimumab.

Τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν το επιβεβαιωμένο ORR στους πρώτους 120 ασθενείς που έλαβαν nivolumab, μετρούμενο από μία ανεξάρτητη επιτροπή ακτινολογικής αξιολόγησης (IRRC) με βάση τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1, καθώς και η σύγκριση της OS με nivolumab έναντι εκείνης με χημειοθεραπεία. Στα υπόλοιπα καταληκτικά σημεία περιλαμβάνονταν η διάρκεια και ο χρόνος εκδήλωσης της ανταπόκρισης.

Η διάμεση ηλικία ήταν 60 έτη (εύρος: 23-88). Το 64% των ασθενών ήταν άνδρες και το 98% ήταν λευκοί. Οι βαθμολογίες λειτουργικότητας κατά ECOG ήταν 0 για το 61% των ασθενών και 1 για το 39% των ασθενών. Η πλειοψηφία των ασθενών (75%) είχαν νόσο σταδίου M1c κατά την είσοδο στη μελέτη. Το 73% των ασθενών είχαν δερματικό μελάνωμα και το 10% είχαν μελάνωμα του βλεννογόνου. Ο αριθμός των συστηματικών σχημάτων που είχαν ληφθεί προηγουμένως ήταν 1 για το 27% των ασθενών, 2 για το 51% των ασθενών και > 2 για το 21% των ασθενών. Το 22% των

ασθενών είχαν όγκους που βρέθηκαν θετικοί ως προς τη μετάλλαξη BRAF και το 50% των ασθενών είχαν όγκους που θεωρήθηκαν θετικοί ως προς το PD-L1. Στο 64% των ασθενών δεν υπήρξε προηγούμενο κλινικό όφελος (CR/PR ή SD) υπό θεραπεία με ipilimumab. Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των ομάδων, με εξαίρεση το ποσοστό των ασθενών με ιστορικό εγκεφαλικών μεταστάσεων (19% και 13% στη ομάδα του nivolumab και της χημειοθεραπείας, αντίστοιχα) και το ποσοστό των ασθενών με LDH μεγαλύτερη από το ULN στην έναρξη της μελέτης (51% και 35%, αντίστοιχα).

Κατά το χρόνο αυτής της τελικής ανάλυσης του ORR, αναλύθηκαν αποτελέσματα από 120 ασθενείς που έλαβαν nivolumab και 47 ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία, οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε παρακολούθηση για ένα ελάχιστο χρονικό διάστημα 6 μηνών. Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 25.

Πίνακας 25: Βέλτιστη συνολική ανταπόκριση, χρόνος και διάρκεια ανταπόκρισης (CA209037)

Τα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι η έναρξη της δράσης του nivolumab είναι καθυστερημένη, με αποτέλεσμα να χρειάζονται 2-3 μήνες έως ότου εμφανιστεί η υπεροχή του οφέλους του nivolumab έναντι της χημειοθεραπείας.

Ενημερωμένη ανάλυση (παρακολούθηση 24 μηνών)

Στο σύνολο των τυχαιοποιημένων ασθενών, το ORR ήταν 27,2% (95% CI: 22,0, 32,9) στην ομάδα του nivolumab και 9,8% (95% CI: 5,3, 16,1) στην ομάδα της χημειοθεραπείας. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 31,9 μήνες (εύρος: 1,4⁺-31,9) και 12,8 μήνες (εύρος: 1,3⁺-13,6⁺), αντιστοίχως. Ο HR της PFS για το nivolumab έναντι της χημειοθεραπείας ήταν 1,03 (95% CI: 0,78, 1,36). Το ORR και η PFS αξιολογήθηκαν από την IRRC σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1.

Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ του nivolumab και της χημειοθεραπείας στην τελική ανάλυση της OS. Η κύρια ανάλυση της OS δεν είχε προσαρμοστεί ώστε να λάβει υπόψη τις επακόλουθες θεραπείες, όπου 54 (40,6%) ασθενείς στο σκέλος της χημειοθεραπείας έλαβαν επακόλουθη θεραπεία κατά του PD1. Στην OS ενδέχεται να υπάρχουν συγχυτικές επιδράσεις από την απόσυρση, την έλλειψη ισορροπίας στις επακόλουθες θεραπείες και τις διαφορές στους αρχικούς παράγοντες. Οι ασθενείς που είχαν αρνητικούς προγνωστικούς παράγοντες (αυξημένη LDH και μεταστάσεις στον εγκέφαλο) ήταν περισσότεροι στην ομάδα του nivolumab από ό,τι στην ομάδα της χημειοθεραπείας.

Αποτελεσματικότητα βάσει της κατάστασης BRAF: Αντικειμενικές ανταποκρίσεις στο nivolumab (σύμφωνα με τον ορισμό του συμπρωτεύοντος καταληκτικού σημείου) παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με ή χωρίς θετικό για τη μετάλλαξη BRAF μελάνωμα. Τα ORR στην υποομάδα των ασθενών που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη BRAF ήταν 17% (95% CI: 8,4, 29,0) για το nivolumab και

11% (95% CI: 2,4, 29,2) για τη χημειοθεραπεία, ενώ στην υποομάδα των ασθενών με BRAF φυσικού τύπου ήταν 30% (95% CI: 24,0, 36,7) και 9% (95% CI: 4,6, 16,7), αντιστοίχως.

Οι HR της PFS για το nivolumab έναντι της χημειοθεραπείας ήταν 1,58 (95% CI: 0,87, 2,87) για τους ασθενείς που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη BRAF και 0,82 (95% CI: 0,60, 1,12) για τους ασθενείς με BRAF φυσικού τύπου. Οι HR της OS για το nivolumab έναντι της χημειοθεραπείας ήταν

1,32 (95% CI: 0,75, 2,32) για τους ασθενείς που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη BRAF και

0,83 (95% CI: 0,62, 1,11) για τους ασθενείς με BRAF φυσικού τύπου.

Αποτελεσματικότητα βάσει της έκφρασης του PD-L1 στον όγκο: Αντικειμενικές ανταποκρίσεις στο nivolumab παρατηρήθηκαν ανεξάρτητα από την έκφραση του PD-L1 στον όγκο. Ωστόσο, ο ρόλος αυτού του βιολογικού δείκτη (έκφραση του PD-L1 στον όγκο) δεν έχει διασαφηνιστεί πλήρως.

Στους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥1%, το ORR ήταν 33,5% για το nivolumab

(n = 179, 95% CI: 26,7, 40,9) και 13,5% για τη χημειοθεραπεία (n = 74, 95% CI: 6,7, 23,5). Στους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο < 1%, το ORR κατά IRRC ήταν

13,0% (n = 69, 95% CI: 6,1, 23,3) και 12,0% (n = 25, 95% CI: 2,5, 31,2), αντιστοίχως.

Οι HR της PFS για το nivolumab έναντι της χημειοθεραπείας ήταν 0,76 (95% CI: 0,54, 1,07) στους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥1% και 1,92 (95% CI: 1,05, 3,5) στους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο <1%.

Οι HR της OS για το nivolumab έναντι της χημειοθεραπείας ήταν 0,69 (95% CI: 0,49, 0,96) στους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥1% και 1,52 (95% CI: 0,89, 2,57) στους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο <1%.

Αυτές οι αναλύσεις υποομάδων θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή, δεδομένου του μικρού μεγέθους των υποομάδων και της έλλειψης στατιστικά σημαντικής διαφοράς στην OS στο σύνολο του τυχαιοποιημένου πληθυσμού.

Ανοικτή, φάσης 1 μελέτη κλιμάκωσης της δόσης (MDX1106-03)

Η ασφάλεια και η ανοχή του nivolumab διερευνήθηκαν σε μία φάσης 1, ανοικτή μελέτη κλιμάκωσης της δόσης σε διάφορους τύπους όγκων, περιλαμβανομένου του κακοήθους μελανώματος. Από

τους 306 ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν και εντάχθηκαν στη μελέτη, οι 107 είχαν μελάνωμα και έλαβαν nivolumab σε δόσεις των 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg ή 10 mg/kg για μία μέγιστη περίοδο 2 ετών. Σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών, αντικειμενική ανταπόκριση αναφέρθηκε σε 33 ασθενείς (31%) με διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης 22,9 μήνες (95% CI: 17,0, NR).

Η διάμεση PFS ήταν 3,7 μήνες (95% CI: 1,9, 9,3). Η διάμεση OS ήταν 17,3 μήνες

(95% CI: 12,5, 37,8) και τα εκτιμώμενα ποσοστά της OS ήταν 42% (95% CI: 32, 51) στα 3 έτη, 35%

(95% CI: 26, 44) στα 4 έτη και 34% (95% CI: 25, 43) στα 5 έτη (ελάχιστη παρακολούθηση

45 μηνών).

Μονού σκέλους, φάσης 2 μελέτη (CA209172)

Η μελέτη CA209172 ήταν μία μονού σκέλους, ανοικτή μελέτη της μονοθεραπείας με nivolumab σε ασθενείς με σταδίου III (μη εξαιρέσιμο) ή σταδίου IV μεταστατικό μελάνωμα μετά από προηγούμενη θεραπεία που περιέχει μονοκλωνικό αντίσωμα κατά του CTLA-4. Η ασφάλεια ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο και η αποτελεσματικότητα ήταν δευτερεύον καταληκτικό σημείο. Από τους

1.008 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, 103 (10%) είχαν οφθαλμικό μελάνωμα/μελάνωμα του ραγοειδούς χιτώνα, 66 (7%) είχαν βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας 2 κατά ECOG,

165 (16%) είχαν ασυμπτωματικές αντιμετωπισμένες ή μη αντιμετωπισμένες μεταστάσεις στο ΚΝΣ, 13 (1,3%) είχαν αντιμετωπισμένες μεταστάσεις στην αραχνοειδή μήνιγγα, 25 (2%) είχαν αυτοάνοση νόσο και 84 (8%) είχαν Βαθμού 3-4 σχετιζόμενα με το ανοσοποιητικό AE κατά την προηγούμενη θεραπεία με anti-CTLA-4. Δεν εντοπίστηκαν νέα σήματα σχετικά με την ασφάλεια σε όλους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και το συνολικό προφίλ της ασφάλειας του nivolumab ήταν παρόμοιο σε όλες τις υποομάδες. Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα με βάση τα αξιολογούμενα από τον ερευνητή ποσοστά ανταπόκρισης την εβδομάδα 12 παρουσιάζονται στον Πίνακα 26 παρακάτω.

Πίνακας 26: Ποσοστό ανταπόκρισης την εβδομάδα 12 – όλοι οι αξιολογήσιμοι ως προς την

ανταπόκριση ασθενείς και ανά υποομάδα (CA209172)

a Οι ανταποκρίσεις αξιολογήθηκαν σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1 για 588/1.008 (58,3%) ασθενείς που συνέχισαν τη θεραπεία έως την εβδομάδα 12 και υποβλήθηκαν σε απεικονιστική εξέταση παρακολούθησης την εβδομάδα 12.

Τυχαιοποιημένη φάσης 3 μελέτη του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab ή του nivolumab ως μονοθεραπεία έναντι του ipilimumab ως μονοθεραπεία (CA209067)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 1 mg/kg σε συνδυασμό με ipilimumab 3 mg/kg ή του nivolumab 3 mg/kg έναντι της μονοθεραπείας με ipilimumab 3 mg/kg για την αντιμετώπιση του προχωρημένου (μη χειρουργήσιμου ή μεταστατικού) μελανώματος αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη (CA209067). Οι διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων που περιελάμβαναν το nivolumab αξιολογήθηκαν περιγραφικά. Στη μελέτη εντάχθηκαν ενήλικες ασθενείς με επιβεβαιωμένο, μη χειρουργήσιμο μελάνωμα Σταδίου III ή Σταδίου IV. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας 0 ή 1 κατά ECOG. Στη μελέτη εντάχθηκαν ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική αντινεοπλασματική θεραπεία για μη χειρουργήσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα. Επιτρεπόταν προηγούμενη επικουρική ή νεοεπικουρική θεραπεία εάν είχε ολοκληρωθεί τουλάχιστον 6 εβδομάδες πριν από την τυχαιοποίηση. Οι ασθενείς με ενεργή αυτοάνοση νόσο, μελάνωμα του οφθαλμού/του ραγοειδούς χιτώνα ή ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή την αραχνοειδή μήνιγγα αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Συνολικά 945 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν προκειμένου να λάβουν nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (n = 314), μονοθεραπεία με nivolumab (n = 316) ή μονοθεραπεία με ipilimumab

(n = 315). Οι ασθενείς στο σκέλος συνδυασμού λάμβαναν nivolumab 1 mg/kg σε διάστημα 60 λεπτών και ipilimumab 3 mg/kg σε διάστημα 90 λεπτών χορηγούμενο ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες για τις πρώτες 4 δόσεις, και ακολούθως nivolumab 3 mg/kg ως μονοθεραπεία κάθε 2 εβδομάδες. Στο σκέλος

μονοθεραπείας με nivolumab, οι ασθενείς έλαβαν nivolumab 3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες. Ασθενείς στο συγκριτικό σκέλος έλαβαν ενδοφλεβίως ipilimumab 3 mg/kg και εικονικό ως nivolumab κάθε 3 εβδομάδες για 4 δόσεις ακολουθούμενες από το εικονικό φάρμακο κάθε 2 εβδομάδες. Η διαστρωμάτωση στην τυχαιοποίηση έγινε με βάση την έκφραση του PD-L1 (≥ 5% έναντι < 5%

έκφραση του PD-L1 στη μεμβράνη των καρκινικών κυττάρων), την κατάσταση ως προς το BRAF και το στάδιο M σύμφωνα με το σύστημα σταδιοποίησης της Αμερικανικής Κοινής Επιτροπής για τον Καρκίνο (AJCC). Η θεραπεία συνεχίστηκε για όσο διάστημα παρατηρείτο κλινικό όφελος ή έως ότου δεν ήταν πλέον ανεκτή. Οι αξιολογήσεις του όγκου διεξήχθησαν 12 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση και εν συνεχεία κάθε 6 εβδομάδες για το πρώτο έτος και κάθε 12 εβδομάδες, μετέπειτα. Τα πρωταρχικά καταληκτικά σημεία ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου και η OS. Αξιολογήθηκαν επίσης το ORR και διάρκεια της ανταπόκρισης.

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των τριών ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 61 έτη (εύρος: 18 έως 90 έτη), το 65% των ασθενών ήταν άνδρες και το 97% ήταν λευκοί. Η βαθμολογία της κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG ήταν 0 (73%) ή 1 (27%). Η πλειοψηφία των ασθενών είχαν νόσο Σταδίου IV κατά AJCC (93%). Το 58% είχαν νόσο M1c κατά την ένταξη στη μελέτη. Το 22% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη επικουρική θεραπεία. Το 32% των ασθενών είχαν θετικό για τη μετάλλαξη BRAF μελάνωμα. Το 26,5% των ασθενών είχαν ≥ 5% έκφραση του PD-L1 στη μεμβράνη των καρκινικών κυττάρων. Το 4% των ασθενών είχαν ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο και το 36% των ασθενών είχαν αρχικό επίπεδο LDH μεγαλύτερο από το ULN κατά την ένταξη στη μελέτη. Μεταξύ των ασθενών με ποσοτικοποιήσιμη έκφραση του PD-L1 στον όγκο, η κατανομή των ασθενών ήταν ομοιόμορφη και στις τρεις ομάδες θεραπείας. Η έκφραση του PD-L1 στον όγκο προσδιορίστηκε με τη δοκιμασία PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Στην κύρια ανάλυση (ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης 9 μηνών) η διάμεση PFS ήταν 6,9 μήνες στην ομάδα του nivolumab σε σύγκριση με 2,9 μήνες στην ομάδα του ipilimumab (HR = 0,57, 99,5% CI: 0,43, 0,76, p < 0,0001). Η διάμεση PFS ήταν 11,5 μήνες στην ομάδα του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab, σε σύγκριση με 2,9 μήνες στην ομάδα του ipilimumab (HR = 0,42, 99,5% CI: 0,31, 0,57; p < 0,0001).

Τα αποτελέσματα για την PFS από την περιγραφική ανάλυση (με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης έως 90 μήνες) παρουσιάζονται στην Εικόνα 5 (όλος ο τυχαιοποιημένος πληθυσμός), στην Εικόνα 6 (οριακή τιμή 5% για το PD-L1 στον όγκο) και στην Εικόνα 7 (οριακή τιμή 1% για το PD-L1 στον όγκο).

Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου

Εικόνα 5: Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (CA209067)

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη σύμφωνα με τον ερευνητή (μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Εικόνα 6: Επιβίωση χωρίς εξέλιξη σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1: οριακή τιμή 5% (CA209067)

Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου

Έκφραση PD-L1 < 5%

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη

Έκφραση PD-L1 ≥ 5%

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Εικόνα 7: Επιβίωση χωρίς εξέλιξη σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1: οριακή τιμή 1% (CA209067)

Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου

Έκφραση PD-L1 < 1%

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου

Έκφραση PD-L1 ≥ 1%

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Η τελική (κύρια) ανάλυση της OS διεξήχθη όταν όλοι οι ασθενείς είχαν υποβληθεί σε παρακολούθηση για 28 μήνες τουλάχιστον. Στους 28 μήνες, η διάμεση OS δεν επετεύχθη στην ομάδα του nivolumab, ενώ στην ομάδα του ipilimumab ήταν 19,98 μήνες (HR = 0,63, 98% CI: 0,48, 0,81, τιμή p: < 0,0001). Η διάμεση OS δεν επετεύχθη στην ομάδα του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab, σε σύγκριση με την ομάδα του ipilimumab (HR = 0,55, 98% CI: 0,42, 0,72,

τιμή p: < 0,0001).

Τα αποτελέσματα OS σε μια πρόσθετη περιγραφική ανάλυση που διεξήχθη με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης για 90 μήνες δείχνουν εκβάσεις που συνάδουν με την αρχική κύρια ανάλυση. Τα αποτελέσματα για την OS από αυτήν την ανάλυση παρακολούθησης παρουσιάζονται στην Εικόνα 8 (όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς), στις Εικόνες 9 και 10 (οριακή τιμή για το PD-L1 στον όγκο 5% και 1%).

Η ανάλυση της OS δεν είχε προσαρμοστεί έτσι ώστε να ληφθούν υπόψη επακόλουθες θεραπείες. Επακόλουθη συστηματική θεραπεία ελήφθη από 36,0%, 49,1% και 66,3% των ασθενών στο σκέλος της συνδυασμένης θεραπείας, της μονοθεραπείας με nivolumab και της θεραπείας με ipilimumab, αντίστοιχα. Επακόλουθη ανοσοθεραπεία (συμπεριλαμβανομένης θεραπείας με anti-PD1, αντίσωμα anti-CTLA-4 ή άλλης ανοσοθεραπείας) ελήφθη από 19,1%, 34,2% και 48,3% των ασθενών στο σκέλος της συνδυασμένης θεραπείας, της μονοθεραπείας με nivolumab και της θεραπείας με ipilimumab, αντίστοιχα.

Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης

Εικόνα 8: Συνολική επιβίωση (CA209067) - Ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης 90 μήνες

Συνολική επιβίωση (μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Εικόνα 9: Συνολική επιβίωση σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1: οριακή τιμή 5% (CA209067) - Ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης 90 μήνες

Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης

Έκφραση PD-L1 < 5%

Συνολική επιβίωση (μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης

Έκφραση PD-L1 ≥ 5%

Συνολική επιβίωση (μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Εικόνα 10: Συνολική επιβίωση σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1: οριακή τιμή 1% (CA209067) - Ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης 90 μήνες

Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης

Έκφραση PD-L1 < 1%

Συνολική επιβίωση (μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης

Έκφραση PD-L1 ≥ 1%

Συνολική επιβίωση (μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Η ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης για την ανάλυση του ORR ήταν 90 μήνες. Οι ανταποκρίσεις συνοψίζονται στον Πίνακα 27.

Πίνακας 27: Αντικειμενική ανταπόκριση (CA209067)

Και τα δύο σκέλη που περιείχαν το nivolumab επέδειξαν σημαντικό πλεονέκτημα ως προς την PFS και την OS και μεγαλύτερο ORR σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με ipilimumab. Tα παρατηρούμενα αποτελέσματα για την PFS στους 18 μήνες παρακολούθησης και τα αποτελέσματα για το ORR και την OS στους 28 μήνες παρακολούθησης καταδείχθηκαν σταθερά σε όλες τις υποομάδες των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των υποομάδων με βάση την αρχική κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG, την κατάσταση ως προς το BRAF, το στάδιο M, την ηλικία, το ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο και το αρχικό επίπεδο της LDH. Αυτή η παρατήρηση διατηρήθηκε στα αποτελέσματα για την OS με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 90 μήνες.

Στους 131 ασθενείς που διέκοψαν το συνδυασμό λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας έπειτα από 28 μήνες παρακολούθησης, το ORR ήταν 71% (93/131), ενώ το 20% (26/131) πέτυχαν πλήρη ανταπόκριση και η διάμεση OS δεν επετεύχθη.

Και τα δύο σκέλη με nivolumab επέδειξαν μεγαλύτερα ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης σε σύγκριση με το ipilimumab ανεξαρτήτως των επιπέδων έκφρασης του PD-L1. Τα ORR ήταν υψηλότερα για το συνδυασμό του nivolumab με ipilimumab σε σχέση με τη μονοθεραπεία με nivolumab σε όλα τα επίπεδα έκφρασης του PD-L1 στον όγκο (Πίνακας 27) έπειτα από 90 μήνες παρακολούθησης, με τη βέλτιστη συνολική ανταπόκριση της πλήρους ανταπόκρισης να συσχετίζεται με καλύτερο ποσοστό επιβίωσης.

Έπειτα από 90 μήνες παρακολούθησης, η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης για τους ασθενείς με επίπεδο έκφρασης του PD-L1 στον όγκο ≥5% ήταν 78,19 μήνες (εύρος: 18,07-N.A.) στο σκέλος του συνδυασμού, 77,21 μήνες (εύρος: 26,25-N.A.) στο σκέλος της μονοθεραπείας με nivolumab, ενώ στο σκέλος του ipilimumab ήταν 31,28 μήνες (εύρος: 6,08-N.A.). Σε επίπεδο έκφρασης του PD-L1 στον όγκο < 5%, η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης δεν επετεύχθη (εύρος: 61,93-N.A.) στο σκέλος του

συνδυασμού, ήταν 90,84 μήνες (εύρος: 50,43-N.A.) στο σκέλος της μονοθεραπείας με nivolumab, ενώ στο σκέλος της μονοθεραπείας με ipilimumab ήταν 19,25 μήνες (εύρος: 5,32-47,44).

Δεν μπορεί να καθιερωθεί σαφές όριο έκφρασης του PD-L1 κατά την εξέταση των σχετικών καταληκτικών σημείων ανταπόκρισης του όγκου και της PFS και της OS. Τα αποτελέσματα διερευνητικών πολυπαραμετρικών αναλύσεων κατέδειξαν άλλα χαρακτηριστικά των ασθενών και του όγκου (κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG, στάδιο Μ, αρχική LDH, κατάσταση ως προς τη μετάλλαξη BRAF, κατάσταση ως προς το PD-L1 και φύλο) τα οποία μπορεί να συμβάλουν στην έκβαση ως προς την επιβίωση.

Αποτελεσματικότητα σύμφωνα με την κατάσταση ως προς το BRAF:

Έπειτα από 90 μήνες παρακολούθησης, οι ασθενείς που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη BRAF V600 και οι ασθενείς με BRAF φυσικού τύπου που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab είχαν διάμεση PFS 16,76 μήνες (95% CI: 8,28, 32,0) και 11,7 μήνες (95% CI: 7,0, 19,32) ενώ οι ασθενείς στο σκέλος της μονοθεραπείας με nivolumab είχαν διάμεση PFS 5,62 μήνες

(95% CI: 2,79, 9,46) και 8,18 μήνες (95% CI: 5,13, 19,55), αντίστοιχα. Οι ασθενείς που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη BRAF V600 και οι ασθενείς με BRAF φυσικού τύπου που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη μονοθεραπείας με ipilimumab είχαν διάμεση PFS 3,09 μήνες (95% CI: 2,79, 5,19) και 2,83 μήνες

(95% CI: 2,76, 3,06), αντίστοιχα.

Έπειτα από 90 μήνες παρακολούθησης, οι ασθενείς που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη BRAF V600 και οι ασθενείς με BRAF φυσικού τύπου που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab είχαν ORR 67,0% (95% CI: 57,0, 75,9, n = 103) και 54,0% (95% CI: 47,1, 60,9, n = 211),

ενώ εκείνοι στο σκέλος της μονοθεραπείας με nivolumab είχαν ORR 37,87% (95% CI: 28,2, 48,1, n = 98) και 48,2% (95% CI: 41,4, 55,0, n = 218), αντίστοιχα. Οι ασθενείς που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη BRAF V600 και οι ασθενείς με BRAF φυσικού τύπου που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη μονοθεραπείας με ipilimumab είχαν ORR 23,0% (95% CI: 15,2, 32,5; n = 100) και 17,2%

(95% CI: 12,4, 22,9, n = 215).

Έπειτα από 90 μήνες παρακολούθησης, στους ασθενείς που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη BRAF V600 η διάμεση OS δεν επετεύχθη στο σκέλος του συνδυασμού ενώ στο σκέλος της μονοθεραπείας με nivolumab ήταν 45,5 μήνες. Η διάμεση OS για τους ασθενείς που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη BRAF V600 στο σκέλος της μονοθεραπείας με ipilimumab ήταν 24,6 μήνες. Στους ασθενείς με BRAF φυσικού τύπου η διάμεση OS ήταν 39,06 μήνες στο σκέλος του συνδυασμού, 34,37 μήνες στο σκέλος της μονοθεραπείας με nivolumab και 18,5 μήνες στο σκέλος της μονοθεραπείας με ipilimumab. Οι HR για την OS για το συνδυασμό nivolumab και ipilimumab έναντι της μονοθεραπείας με nivolumab ήταν 0,66 (95% CI: 0,44, 0,98) για τους ασθενείς που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη BRAF V600 και 0,95 (95% CI: 0,74, 1,22) για τους ασθενείς με BRAF φυσικού τύπου.

Τυχαιοποιημένη, φάσης 2 μελέτη του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab έναντι του ipilimumab (CA209069)

Η CA209069 ήταν μία τυχαιοποιημένη, Φάσης 2, διπλά τυφλή μελέτη που συνέκρινε το συνδυασμό του nivolumab με ipilimumab με τη μονοθεραπεία με ipilimumab σε 142 ασθενείς με προχωρημένο (μη χειρουργήσιμο ή μεταστατικό) μελάνωμα και είχε παρόμοια κριτήρια ένταξης με τη μελέτη CA209067 και η κύρια ανάλυση διεξήχθη σε ασθενείς με μελάνωμα με BRAF φυσικού τύπου

(77% των ασθενών). Το αξιολογούμενο από τον ερευνητή ORR ήταν 61% (95% CI: 48,9, 72,4) στο σκέλος του συνδυασμού (n = 72) έναντι 11% (95% CI: 3,0, 25,4) για το σκέλος του ipilimumab

(n = 37). Τα εκτιμώμενα ποσοστά της OS στα 2 και 3 έτη ήταν 68% (95% CI: 56, 78) και 61%

(95% CI: 49, 71), αντίστοιχα, για το συνδυασμό (n = 73) και 53% (95% CI: 36, 68) και 44%

(95% CI: 28, 60), αντίστοιχα, για το ipilimumab (n = 37).

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

Νεοεπικουρική θεραπεία του NSCLC

Τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη φάσης 3 του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα έναντι χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα (CA209816)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα για 3 κύκλους αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη (CA209816). Η μελέτη περιελάμβανε ασθενείς με λειτουργική κατάσταση κατά ECOG 0 ή 1, μετρήσιμη νόσο (βάσει των κριτηρίων RECIST, έκδοση 1.1), των οποίων οι όγκοι ήταν χειρουργικά εξαιρέσιμοι, με ιστολογικά επιβεβαιωμένο NSCLC Σταδίου IB (≥ 4 cm), II ή IIIA [(σύμφωνα με τα κριτήρια σταδιοποίησης της 7^ης έκδοσης της Αμερικανικής Κοινής Επιτροπής για τον Καρκίνο (AJCC) / της Ένωσης για το Διεθνή Έλεγχο του Καρκίνου (UICC)].

Τα ακόλουθα κριτήρια επιλογής προσδιορίζουν ασθενείς με υψηλό κίνδυνο υποτροπής που περιλαμβάνονται στη θεραπευτική ένδειξη και αντικατοπτρίζουν πληθυσμό ασθενών με νόσο Σταδίου II-IIIA σύμφωνα με τα κριτήρια σταδιοποίησης της 7^ης έκδοσης της AJCC/UICC: οποιοσδήποτε ασθενής με μέγεθος όγκου ≥ 5 cm, οποιοσδήποτε ασθενής με νόσο N1 ή N2 (ανεξάρτητα από το μέγεθος του πρωτοπαθούς όγκου), ασθενείς με πολλαπλά οζίδια όγκου είτε στον ίδιο λοβό είτε σε διαφορετικούς ομόπλευρους λοβούς, ασθενείς με όγκους που είναι διηθητικοί των θωρακικών δομών (διηθούν απευθείας τον σπλαχνικό υπεζωκότα, τον τοιχωματικό υπεζωκότα, το θωρακικό τοίχωμα, το διάφραγμα, το φρενικό νεύρο, τον μεσοθωρακικό υπεζωκότα, το τοιχωματικό περικάρδιο, το μεσοθωράκιο, την καρδιά, τα μεγάλα αγγεία, την τραχεία, το παλίνδρομο λαρυγγικό νεύρο, τον οισοφάγο, το σπονδυλικό σώμα, την τρόπιδα) ή όγκους που περιλαμβάνουν τον κύριο βρόγχο ή όγκους που συσχετίζονται με ατελεκτασία ή αποφρακτική πνευμονίτιδα που εκτείνεται στην πυλαία περιοχή ή σε ολόκληρο τον πνεύμονα.

Η μελέτη δεν συμπεριέλαβε ασθενείς που είχαν κατάσταση N2 με όγκους που διηθούν επίσης το μεσοθωράκιο, την καρδιά, τα μεγάλα αγγεία, την τραχεία, το παλίνδρομο λαρυγγικό νεύρο, τον οισοφάγο, το σπονδυλικό σώμα, την τρόπιδα ή με ξεχωριστό(ά) οζίδιο(α) όγκου σε διαφορετικό ομόπλευρο λοβό.

Οι ασθενείς με μη χειρουργήσιμο ή μεταστατικό NSCLC, γνωστές μεταλλάξεις του EGFR ή μεταθέσεις ALK (ο έλεγχος για μεταλλάξεις του EGFR ή μεταθέσεις ALK δεν ήταν υποχρεωτικός κατά την ένταξη στη μελέτη), περιφερική νευροπάθεια Βαθμού 2 ή μεγαλύτερου, ενεργή αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές παθήσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής, αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση το επίπεδο έκφρασης του PD-L1 στον όγκο

(≥ 1% έναντι < 1% ή μη ποσοτικοποιήσιμο), το στάδιο της νόσου (IB/II έναντι IIIA) και το φύλο (άνδρες έναντι γυναικών). Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς το PD-L1 στον όγκο. Η έκφραση του PD-L1 στον όγκο προσδιορίστηκε με χρήση της δοκιμασίας

PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Συνολικά 358 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα (n = 179), ή χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα (n = 179). Οι ασθενείς στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έλαβαν nivolumab 360 mg χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα κάθε

3 εβδομάδες για έως 3 κύκλους. Οι ασθενείς στο σκέλος της χημειοθεραπείας έλαβαν χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα χορηγούμενη κάθε 3 εβδομάδες για έως 3 κύκλους. Η χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα αποτελείτο από επιλεγμένη από τον ερευνητή πακλιταξέλη 175 mg/m² ή 200 mg/m² και καρβοπλατίνη AUC 5 ή AUC 6 (οποιοσδήποτε ιστολογικός τύπος), πεμετρεξίδη 500 mg/m² και σισπλατίνη 75 mg/m² (ιστολογικός τύπος εκ μη πλακωδών κυττάρων), ή γεμσιταβίνη 1000 mg/m² ή 1250 mg/m² και σισπλατίνη 75 mg/m² (ιστολογικός τύπος εκ πλακωδών κυττάρων). Στο σκέλος της χημειοθεραπείας, δύο πρόσθετες επιλογές θεραπευτικού σχήματος περιελάμβαναν βινορελμπίνη

25 mg/m² ή 30 mg/m² και σισπλατίνη 75 mg/m², ή δοσεταξέλη 60 mg/m² ή 75 mg/m² και σισπλατίνη

75 mg/m² (οποιοσδήποτε ιστολογικός τύπος).

Αξιολογήσεις του όγκου πραγματοποιήθηκαν κατά την έναρξη, εντός 14 ημερών από τη χειρουργική επέμβαση, κάθε 12 εβδομάδες μετά τη χειρουργική επέμβαση για 2 έτη και εν συνεχεία κάθε 6 μήνες για 3 έτη και ετησίως για 5 έτη έως την υποτροπή ή την εξέλιξη της νόσου. Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η ελεύθερη συμβαμάτων επιβίωση (EFS) με βάση την αξιολόγηση τυφλοποιημένης ανεξάρτητης κεντρικής επανεξέτασης (BICR) και το ποσοστό πλήρους παθολογοανατομικής ανταπόκρισης (pCR) μέσω τυφλοποιημένης ανεξάρτητης παθολογοανατομικής επανεξέτασης (BIPR). Η OS ήταν βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα και τα διερευνητικά καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν την εφικτότητα της χειρουργικής επέμβασης.

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς στον πληθυσμό ΙΤΤ ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμερισμένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 65 έτη (εύρος: 34-84), ενώ το 51% των ασθενών ήταν

≥ 65 ετών, το 7% των ασθενών ήταν ≥ 75 ετών, το 50% των ασθενών ήταν Ασιάτες, το 47% ήταν λευκοί και το 71% ήταν άνδρες. Η αρχική λειτουργική κατάσταση κατά ECOG ήταν 0 (67%) ή

1 (33%), το 50% των ασθενών είχαν PD-L1 ≥ 1% και το 43% είχαν PD-L1 < 1%, το 5% είχαν νόσο Σταδίου IB, το 17% είχαν νόσο Σταδίου IIA, το 13% είχαν νόσο Σταδίου IIB και το 64% είχαν νόσο Σταδίου IIIA, το 51% είχαν ιστολογικό τύπο εκ πλακωδών κυττάρων και το 49% είχαν ιστολογικό τύπο εκ μη πλακωδών κυττάρων, ενώ το 89% ήταν πρώην/νυν καπνιστές. Οριστική χειρουργική επέμβαση διεξήχθη στο 83% των ασθενών στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και στο 75% των ασθενών στο σκέλος της χημειοθεραπείας. Το 14,8% των ασθενών στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και το 25% των ασθενών στο σκέλος της χημειοθεραπείας έλαβαν επικουρική συστηματική θεραπεία.

Στην τελική ανάλυση pCR και στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση EFS (ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης 21 μηνών), σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς, καταδείχτηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση της pCR και της EFS για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μεμονωμένα. Το ποσοστό ανταπόκρισης pCR ήταν 24% στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και 2,2% στο σκέλος χημειοθεραπείας (διαφορά του pCR 21,6, 99% CI: 13,0, 30,3, λόγος πιθανοτήτων του pCR 13,9, 99% CI: 3,49, 55,75, διαστρωματωμένη τιμή-p< 0,0001). Η διάμεση EFS ήταν 31,6 μήνες στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και 20,8 μήνες στο σκέλος χημειοθεραπείας (HR = 0,63, 97,38% CI: 0,43, 0,91, τιμή-p διαστρωματωμένου ελέγχου log-rank 0,0052). Σε μία προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση (ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης

21 μηνών), η HR για την OS ήταν 0,57 (99,67% CI: 0,30, 1,07) για το nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έναντι της χημειοθεραπείας.

Στην τελική ανάλυση της OS με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 59,9 μηνών, η HR για την OS ήταν 0,72 (95,18% CI: 0,52, 1,00), με στατιστικά σημαντική τιμή p 0,0479 (διαστρωματωμένου ελέγχου log-rank) για το nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έναντι της χημειοθεραπείας.

Διερευνητική ανάλυση υποομάδων κατά έκφραση του PD-L1 στον όγκο και στάδιο νόσου

Τα κύρια αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα για την υποομάδα ασθενών με έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥ 1% και στάδιο νόσου II-IIIA από μια διερευνητική ανάλυση με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 32,9 μηνών συνοψίζονται στον Πίνακα 28.

Πίνακας 28: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥ 1% και νόσο σταδίου II-IIIA^* (CA209816)

α Βάσει μη διαστρωματωμένου μοντέλου αναλογικού κινδύνου Cox.

β Εκτίμηση Kaplan-Meier.

γ Με βάση τη μέθοδο Clopper και Pearson.

δ Το αμφίπλευρο διάστημα εμπιστοσύνης 95% για τη μη σταθμισμένη διαφορά υπολογίστηκε με χρήση της μεθόδου Newcombe.

* 7^η έκδοση των κριτηρίων σταδιοποίησης της AJCC/UICC.

Η ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης για την EFS ήταν 32,9 μήνες, ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 06 Σεπτεμβρίου 2022

Ημερομηνία περικοπής των δεδομένων pCR: 28 Ιουλίου 2020

Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την EFS για την υποομάδα ασθενών με έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥ 1% και νόσο σταδίου II-IIIA, με ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 32,9 μήνες, παρουσιάζονται στην Εικόνα 11.

Πιθανότητα ελεύθερης συμβαμάτων επιβίωσης βάσει BICR

Εικόνα 11: Καμπύλες Kaplan-Meier για την EFS για ασθενείς με έκφραση του PD‑L1 στον όγκο ≥ 1% και νόσο σταδίου II-IIIA (CA209816)

Ελεύθερη συμβαμάτων επιβίωση βάσει BICR (μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Με βάση την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 06 Σεπτεμβρίου 2022, ελάχιστη παρακολούθηση 32,9 μηνών

Κατά τη στιγμή της επικαιροποιημένης ανάλυσης EFS, διενεργήθηκε μια ενδιάμεση ανάλυση για την OS (ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης 32,9 μηνών). Η διερευνητική, περιγραφική HR για την OS σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥ 1% και νόσο σταδίου II-IIIA ήταν

0,43 (95% CI: 0,22, 0,83) για το nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έναντι της χημειοθεραπείας.

Στην τελική ανάλυση (ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης 59,9 μηνών), η HR για την OS σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥ 1% και νόσο σταδίου II IIIA ήταν

0,59 (95% CI: 0,35, 0,98) για το nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έναντι της χημειοθεραπείας. Οι αντίστοιχες καμπύλες Kaplan-Meier για την OS παρουσιάζονται στην Εικόνα 12.

Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης

Εικόνα 12: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS για ασθενείς με έκφραση του PD‑L1 στον όγκο ≥ 1% και νόσο σταδίου II-IIIA (CA209816)

Συνολική επιβίωση (μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Με βάση την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 23 Ιανουαρίου 2025, ελάχιστη παρακολούθηση 59,9 μηνών

Νεοεπικουρική και επικουρική θεραπεία του NSCLC

Τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη φάσης 3 νεοεπικουρικής θεραπείας με nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα έναντι χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα και επικουρικής μονοθεραπείας με nivolumab έναντι εικονικού φαρμάκου (CA20977T)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα για 4 κύκλους, ακολουθούμενη από μονοθεραπεία με nivolumab αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη (CA20977T). Η μελέτη περιελάμβανε ασθενείς με λειτουργική κατάσταση κατά ECOG 0 ή 1, οι όγκοι των οποίων ήταν εξαιρέσιμοι, με πιθανολογούμενο ή ιστολογικά επιβεβαιωμένο NSCLC Σταδίου IIA (> 4 cm) έως IIIB (T3-T4 N2) (σύμφωνα με την 8^η έκδοση του εγχειριδίου σταδιοποίησης της Αμερικανικής Κοινής Επιτροπής για τον Καρκίνο (AJCC)). Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξάρτητα από την έκφραση του PD-L1 στον όγκο.

Τα ακόλουθα κριτήρια επιλογής προσδιορίζουν ασθενείς με υψηλό κίνδυνο υποτροπής που περιλαμβάνονται στη θεραπευτική ένδειξη και αντικατοπτρίζουν πληθυσμό ασθενών με νόσο Σταδίου IIA-IIIB σύμφωνα με τα κριτήρια σταδιοποίησης της 8^ης έκδοσης της AJCC/UICC: οποιοσδήποτε ασθενής με μέγεθος όγκου > 4 cm, οποιοσδήποτε ασθενής με νόσο N1 ή N2 (ανεξάρτητα από το μέγεθος του πρωτοπαθούς όγκου), ασθενείς με πολλαπλά οζίδια όγκου είτε στον ίδιο λοβό είτε σε διαφορετικούς ομόπλευρους λοβούς, ασθενείς με όγκους που είναι διηθητικοί των θωρακικών δομών (διηθούν απευθείας τον σπλαχνικό υπεζωκότα, τον τοιχωματικό υπεζωκότα, το θωρακικό τοίχωμα, το διάφραγμα, το φρενικό νεύρο, τον μεσοθωρακικό υπεζωκότα, το τοιχωματικό περικάρδιο, το μεσοθωράκιο, την καρδιά, τα μεγάλα αγγεία, την τραχεία, το παλίνδρομο λαρυγγικό νεύρο, τον οισοφάγο, το σπονδυλικό σώμα, την τρόπιδα) ή όγκους που περιλαμβάνουν τον κύριο

βρόγχο ή όγκους που συσχετίζονται με ατελεκτασία ή αποφρακτική πνευμονίτιδα που εκτείνεται στην πυλαία περιοχή ή σε ολόκληρο τον πνεύμονα.

Οι ασθενείς με μη χειρουργήσιμο ή μεταστατικό NSCLC, μεταλλάξεις του EGFR ή γνωστές μεταθέσεις ALK (ο έλεγχος για μεταθέσεις ALK δεν ήταν υποχρεωτικός κατά την ένταξη στη μελέτη), εγκεφαλική μετάσταση, περιφερική νευροπάθεια Βαθμού 2 ή μεγαλύτερου, διάμεση πνευμονοπάθεια ή ενεργή, μη λοιμώδη πνευμονίτιδα (συμπτωματική ή/και που χρήζει θεραπείας), ενεργή αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές παθήσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Συνολικά 461 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα ακολουθούμενη από μονοθεραπεία με nivolumab (n = 229), ή χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα ακολουθούμενη από εικονικό φάρμακο (n = 232). Στη νεοεπικουρική φάση, οι ασθενείς έλαβαν είτε nivolumab 360 mg χορηγούμενα ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών και διπλό σχήμα χημειοθεραπείας με βάση πλατινούχο σκεύασμα χορηγούμενο κάθε 3 εβδομάδες είτε εικονικό φάρμακο και διπλό σχήμα χημειοθεραπείας με βάση πλατινούχο σκεύασμα χορηγούμενο κάθε

3 εβδομάδες έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας, για έως 4 κύκλους. Και στα δύο σκέλη θεραπείας, οι ασθενείς μπορούσαν να λάβουν μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία (PORT) ως πρότυπη φροντίδα. Στην επικουρική φάση, εντός 90 ημερών αφού οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε επέμβαση, έλαβαν είτε nivolumab 480 mg χορηγούμενα ενδοφλεβίως για διάστημα 30 λεπτών κάθε 4 εβδομάδες είτε εικονικό φάρμακο χορηγούμενο κάθε 4 εβδομάδες έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου, υποτροπής ή μη αποδεκτής τοξικότητας, για έως 13 κύκλους. Η χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα αποτελείτο από πακλιταξέλη 175 mg/m² ή 200 mg/m² και καρβοπλατίνη AUC 5 ή AUC 6 (οποιοσδήποτε ιστολογικός τύπος), πεμετρεξίδη 500 mg/m² και σισπλατίνη 75 mg/m² ή καρβοπλατίνη AUC 5 ή AUC 6 (ιστολογικός τύπος εκ μη πλακωδών κυττάρων), ή σισπλατίνη 75 mg/m² και δοσεταξέλη 75 mg/m² (ιστολογικός τύπος εκ πλακωδών κυττάρων).

Οι παράγοντες διαστρωμάτωσης για την τυχαιοποίηση ήταν το επίπεδο έκφρασης του PD-L1 στον όγκο (≥ 1% έναντι < 1% έναντι απροσδιόριστης/μη αξιολογήσιμης έκφρασης), το στάδιο της νόσου (Στάδιο II έναντι Σταδίου III) και ο ιστολογικός τύπος του όγκου (εκ πλακωδών κυττάρων έναντι εκ μη πλακωδών κυττάρων). Τα επίπεδα έκφρασης του PD-L1 στον όγκο αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Οι αξιολογήσεις του όγκου πραγματοποιήθηκαν κατά την έναρξη της μελέτης, εντός 14 ημερών από την τελευταία δόση νεοεπικουρικής θεραπείας και πριν από τη χειρουργική επέμβαση, εντός 7 ημερών πριν από την έναρξη της επικουρικής θεραπείας μετά την επέμβαση, κάθε 12 εβδομάδες μετά την πρώτη δόση επικουρικής θεραπείας για 2 έτη, στη συνέχεια κάθε 24 εβδομάδες για έως 5 έτη έως την επιβεβαίωση υποτροπής ή εξέλιξης της νόσου βάσει BICR.

Μεταξύ 442 ασθενών στη μελέτη CA20977T, οι 256 (58%) είχαν έκφραση του PD-L1 στον όγκο

≥1% με βάση τη δοκιμασία PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. H διάμεση ηλικία ήταν 66 έτη (εύρος: 35 έως 86), ενώ το 55% των ασθενών ήταν ≥ 65 ετών, το 7% ήταν ≥ 75 ετών, το 69% ήταν λευκοί, το 28% ήταν Ασιάτες, το 2% ήταν μαύροι και το 75% ήταν άνδρες. Η αρχική λειτουργική κατάσταση κατά ECOG ήταν 0 (59%) ή 1 (41%). Tο 36% είχαν νόσο Σταδίου II, το 63% είχαν νόσο Σταδίου III, το 24% είχαν νόσο N1 και το 39% είχαν νόσο N2, το 25% ήταν μονού κέντρου και το 14% ήταν πολλαπλών κέντρων, το 61% είχαν όγκους με ιστολογικό τύπο εκ πλακωδών κυττάρων και το 39% είχαν όγκους με ιστολογικό τύπο εκ μη πλακωδών κυττάρων, ενώ το 91% ήταν πρώην/νυν καπνιστές.

Εβδομήντα οκτώ τοις εκατό των ασθενών στο σκέλος που έλαβε νεοεπικουρική θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με διπλό σχήμα χημειοθεραπείας με βάση πλατινούχο σκεύασμα ακολουθούμενη από επικουρική θεραπεία με nivolumab έλαβαν οριστική χειρουργική επέμβαση σε σύγκριση με το 77% των ασθενών στο σκέλος που έλαβε νεοεπικουρική θεραπεία με εικονικό φάρμακο και διπλό σχήμα χημειοθεραπείας με βάση πλατινούχο σκεύασμα ακολουθούμενη από εικονικό φάρμακο. Περίπου το 5% των ασθενών σε κάθε σκέλος θεραπείας έλαβε PORT.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η ελεύθερη συμβάντων επιβίωση (EFS) με βάση την αξιολόγηση κατά BICR. Πρόσθετα καταληκτικά σημεία ως προς την

αποτελεσματικότητα περιελάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), την πλήρη παθολογοανατομική ανταπόκριση (pCR) και τη μείζονα παθολογοανατομική ανταπόκριση όπως αξιολογήθηκαν από τυφλοποιημένη ανεξάρτητη παθολογοανατομική αξιολόγηση (BIPR).

Σε προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς με διάμεση παρακολούθηση 25,4 μήνες (εύρος: 15,7-44,2 μήνες), η μελέτη έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην EFS. Η διάμεση EFS δεν επετεύχθη (95% CI: 28,94, Μ/Α) στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία/nivolumab και ήταν 18,43 μήνες (95% CI: 13,63, 28,06) στο σκέλος εικονικού φαρμάκου με χημειοθεραπεία/εικονικό φάρμακο (HR = 0,58, 97,36% CI: 0,42, 0,81, τιμή-p διαστρωματωμένου ελέγχου log-rank 0,00025). Σε προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς με διάμεση παρακολούθηση 41 μήνες (εύρος: 31,3-59,8 μήνες), δεν επετεύχθη η διάμεση επιβίωση ούτε στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία/nivolumab ούτε στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου με χημειοθεραπεία/εικονικό φάρμακο (HR = 0,85, 97,63% CI: 0,58, 1,25).

Διερευνητική ανάλυση υποομάδων κατά έκφραση του PD-L1 στον όγκο

Η EFS για την υποομάδα ασθενών με έκφραση PD-L1 στον όγκο ≥ 1%, με διάμεση παρακολούθηση

41 μήνες (εύρος: 31,3-59,8 μήνες), παρουσιάζεται στον Πίνακα 29 και στην Εικόνα 13.

Πίνακας 29: Δεδομένα για την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1% (CA20977T)

Μ/Α = μη αξιολογήσιμο

Η ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης για την EFS ήταν 31,3 μήνες, ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 11-Νοε-2024.

α Εκτίμηση Kaplan-Meier.

β Βάσει μη διαστρωματωμένου μοντέλου αναλογικού κινδύνου Cox.

Πιθανότητα ελεύθερης συμβαμάτων επιβίωσης βάσει BICR

Εικόνα 13: Καμπύλες Kaplan-Meier της EFS σε ασθενείς με PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1% (CA20977T)

Ελεύθερη συμβαμάτων επιβίωση βάσει BICR (μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Με βάση την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 11-Νοε-2024, ελάχιστη παρακολούθηση 31,3 μηνών

Κατά τη στιγμή της επικαιροποιημένης ανάλυσης EFS, διενεργήθηκε μια ενδιάμεση ανάλυση για την OS (ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης 31,3 μηνών). Η διερευνητική, περιγραφική HR για την OS σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥ 1% ήταν 0,61 (95% CI: 0,39, 0,97) για το σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία/nivolumab έναντι του σκέλους του εικονικού φαρμάκου με χημειοθεραπεία/εικονικό φάρμακο. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την OS για την υποομάδα ασθενών με έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥ 1% απεικονίζονται στην Εικόνα 14.

Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης

Εικόνα 14: Καμπύλες Kaplan-Meier της OS σε ασθενείς με PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1% (CA20977T)

Συνολική επιβίωση (μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Με βάση την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 11-Νοε-2024, ελάχιστη παρακολούθηση 31,3 μηνών

Πρώτης γραμμής θεραπεία του NSCLC

Τυχαιοποιημένη φάσης 3 μελέτη του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και 2 κύκλους πλατινούχου χημειοθεραπείας έναντι 4 κύκλων πλατινούχου χημειοθεραπείας (CA2099LA)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 360 mg κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με ipilimumab 1 mg/kg κάθε 6 εβδομάδες και 2 κύκλους πλατινούχου χημειοθεραπείας αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη (CA2099LA). Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ασθενείς (ηλικίας 18 ετών και άνω) με ιστολογικά επιβεβαιωμένο εκ μη πλακωδών ή εκ πλακωδών κυττάρων, Σταδίου IV ή υποτροπιάζοντα NSCLC (σύμφωνα με την 7^η έκδοση της ταξινόμησης της Διεθνούς Εταιρείας Μελέτης του Καρκίνου του Πνεύμονα), λειτουργική κατάσταση κατά ECOG

0 ή 1, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως αντικαρκινική θεραπεία (συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων EGFR και ALK). Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς τον PD-L1 στον όγκο.

Οι ασθενείς με μεταλλάξεις ευαισθητοποίησης του EGFR ή μεταθέσεις ALK, ενεργές (μη αντιμετωπισθείσες) εγκεφαλικές μεταστάσεις, καρκινωματώδη μηνιγγίτιδα, ενεργό αυτοάνοσο νόσημα ή ιατρικές παθήσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Οι ασθενείς με αντιμετωπισθείσες εγκεφαλικές μεταστάσεις ήταν κατάλληλοι για ένταξη εάν η νευρολογική τους λειτουργία είχε επανέλθει στην αρχική κατάσταση τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από την ένταξη και δεν λάμβαναν κορτικοστεροειδή ή λάμβαναν σταθερή ή μειούμενη δόση ισοδύναμων πρεδνιζόνης < 10 mg ημερησίως. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση τον ιστολογικό τύπο (εκ πλακωδών έναντι εκ μη πλακωδών κυττάρων), το επίπεδο έκφρασης του

PD-L1 στον όγκο (≥ 1% έναντι < 1%) και το φύλο (άνδρες έναντι γυναικών).

Συνολικά 719 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και πλατινούχο χημειοθεραπεία (n = 361) ή πλατινούχο χημειοθεραπεία (n = 358). Οι ασθενείς στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και πλατινούχο χημειοθεραπεία έλαβαν nivolumab 360 mg χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με ipilimumab 1 mg/kg χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών κάθε

6 εβδομάδες και πλατινούχο χημειοθεραπεία χορηγούμενη κάθε 3 εβδομάδες για 2 κύκλους. Οι ασθενείς στο σκέλος της χημειοθεραπείας έλαβαν πλατινούχο χημειοθεραπεία κάθε 3 εβδομάδες για 4 κύκλους. Οι ασθενείς με ιστολογικό τύπο εκ μη πλακωδών κυττάρων μπορούσαν να λάβουν προαιρετικά θεραπεία συντήρησης με πεμετρεξίδη.

Η πλατινούχος χημειοθεραπεία αποτελείτο από καρβοπλατίνη (AUC 5 ή 6) και πεμετρεξίδη

500 mg/m² ή σισπλατίνη 75 mg/m² και πεμετρεξίδη 500 mg/m² για NSCLC εκ μη πλακωδών κυττάρων ή καρβοπλατίνη (AUC 6) και πακλιταξέλη 200 mg/m² για NSCLC εκ πλακωδών κυττάρων.

Η θεραπεία συνεχίστηκε έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου, μη αποδεκτής τοξικότητας ή για έως 24 μήνες. Η θεραπεία μπορούσε να συνεχιστεί πέραν της εμφάνισης εξέλιξης της νόσου εάν ο ασθενής ήταν κλινικά σταθερός και ο ερευνητής έκρινε ότι αποκομίζει κλινικό όφελος. Στους ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία συνδυασμού λόγω ανεπιθύμητου συμβάντος που αποδόθηκε στο ipilimumab επετράπη να συνεχίσουν μονοθεραπεία με nivolumab. Οι αξιολογήσεις του όγκου πραγματοποιήθηκαν κάθε 6 εβδομάδες μετά την πρώτη δόση της θεραπείας της μελέτης για τους πρώτους 12 μήνες και, εν συνεχεία, κάθε 12 εβδομάδες έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή τη διακοπή της θεραπείας της μελέτης.

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς της μελέτης CA2099LA ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμερισμένα μεταξύ όλων των ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 65 έτη (εύρος: 26-86), με 51% ηλικίας ≥ 65 ετών και 10% ηλικίας ≥ 75 ετών. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν λευκοί (89%) και άνδρες (70%). Η αρχική λειτουργική κατάσταση κατά ECOG ήταν 0 (31%) ή 1 (68%), το 57% των ασθενών είχαν

PD-L1≥ 1% και το 37% είχαν PD-L1 < 1%, το 31% είχαν ιστολογικό τύπο εκ πλακωδών κυττάρων και το 69% είχαν ιστολογικό τύπο εκ μη πλακωδών κυττάρων, το 17% είχαν εγκεφαλικές μεταστάσεις και το 86% ήταν πρώην/νυν καπνιστές. Κανένας ασθενής δεν είχε λάβει προηγουμένως ανοσοθεραπεία.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα στη μελέτη CA2099LA ήταν η OS. Επιπλέον καταληκτικά σημεία της αποτελεσματικότητας ήταν η PFS, το ORR και η διάρκεια της ανταπόκρισης σύμφωνα με την αξιολόγηση BICR.

Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντικό όφελος στην OS, την PFS και το ORR για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και πλατινούχο χημειοθεραπεία, σε σύγκριση με την πλατινούχο χημειοθεραπεία μεμονωμένα στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση που πραγματοποιήθηκε όταν παρατηρήθηκαν 351 συμβάντα (87% του προγραμματισμένου αριθμού συμβάντων για την τελική ανάλυση). Το ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης για την OS ήταν 8,1 μήνες.

Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στην Εικόνα 15 (επικαιροποιημένη ανάλυση της OS με ελάχιστη παρακολούθηση 12,7 μηνών) και στον Πίνακα 30 (κύρια ανάλυση με ελάχιστη παρακολούθηση 8,1 μηνών).

Μία επικαιροποιημένη ανάλυση της αποτελεσματικότητας διεξήχθη όταν όλοι οι ασθενείς είχαν υποβληθεί σε ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 12,7 μηνών (βλ. Εικόνα 15). Τη στιγμή αυτής της ανάλυσης, η αναλογία κινδύνου για την OS ήταν 0,66 (95% CI: 0,55, 0,80) και η αναλογία κινδύνου για την PFS ήταν 0,68 (95% CI: 0,57, 0,82).

Πιθανότητα επιβίωσης

Εικόνα 15: Διάγραμμα Kaplan-Meier για την OS (CA2099LA)

Συνολική επιβίωση (μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Πίνακας 30: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα (CA2099LA)

α Βάσει διαστρωματωμένου μοντέλου αναλογικού κινδύνου Cox.

β Η τιμή p συγκρίνεται με το άλφα 0,0329 που έχει εκχωρηθεί για αυτή την ενδιάμεση ανάλυση. γ Η τιμή p συγκρίνεται με το άλφα 0,0252 που έχει εκχωρηθεί για αυτή την ενδιάμεση ανάλυση. δ Εκτίμηση Kaplan-Meier.

ε Ποσοστό με πλήρη ή μερική ανταπόκριση. CI με βάση τη μέθοδο Clopper και Pearson.

στ Η τιμή p συγκρίνεται με το άλφα 0,025 που έχει εκχωρηθεί για αυτή την ενδιάμεση ανάλυση.

ζ Βάσει εκτιμήσεων Kaplan-Meier για τη διάρκεια της ανταπόκρισης. CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Επακόλουθη συστηματική θεραπεία έλαβαν το 28,8% και 41,1% των ασθενών στα σκέλη του συνδυασμού και της χημειοθεραπείας, αντίστοιχα. Επακόλουθη ανοσοθεραπεία (συμπεριλαμβανομένων anti-PD-1, anti-PD-L1 και anti-CTLA4) έλαβαν το 3,9% και 27,9% των ασθενών στα σκέλη του συνδυασμού και της χημειοθεραπείας, αντίστοιχα.

Στην περιγραφική ανάλυση υποομάδων της μελέτης CA2099LA σε σχέση με τη χημειοθεραπεία, όφελος ως προς την OS καταδείχθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και χημειοθεραπεία και είχαν ιστολογικό τύπο εκ πλακωδών κυττάρων (HR [95% CI] 0,65 [0,46, 0,93], n = 227) και σε ασθενείς με ιστολογικό τύπο εκ μη πλακωδών κυττάρων (HR

[95% CI] 0,72 [0,55, 0,93], n = 492).

Στον Πίνακα 31 συνοψίζονται τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα για την OS, την PFS και το ORR βάσει της έκφρασης του PD-L1 στον όγκο στις προκαθορισμένες αναλύσεις υποομάδων.

Πίνακας 31: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα με βάση την έκφραση του PD-L1 στον όγκο (CA2099LA)

α Αναλογία κινδύνου βάσει μη διαστρωματωμένου μοντέλου αναλογικού κινδύνου Cox.

Συνολικά, 70 ασθενείς με NSCLC ηλικίας ≥ 75 εντάχθηκαν στη μελέτη CA2099LA (37 ασθενείς στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και χημειοθεραπεία και 33 ασθενείς στο σκέλος της χημειοθεραπείας). Εντός αυτής της υποομάδας παρατηρήθηκε HR 1,36 (95% CI: 0,74, 2,52) στην OS και HR 1,12 (95% CI: 0,64, 1,96) στην PFS για το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και χημειοθεραπεία έναντι της χημειοθεραπείας. Το ORR ήταν 27,0% στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και χημειοθεραπεία και 15,2% στο σκέλος της χημειοθεραπείας. Το 43% των ασθενών ηλικίας ≥ 75 ετών διέκοψαν τη θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και χημειοθεραπεία. Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab χημειοθεραπεία είναι περιορισμένα σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.

Σε μία ανάλυση υποομάδων, παρατηρήθηκε μειωμένο όφελος ως προς την επιβίωση για το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και χημειοθεραπεία, σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία σε ασθενείς που δεν ήταν ποτέ καπνιστές. Ωστόσο, λόγω του μικρού αριθμού ασθενών, δεν μπορούν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα από αυτά τα δεδομένα.

Θεραπεία του NSCLC μετά από προηγούμενη χημειοθεραπεία

NSCLC εκ πλακωδών κυττάρων

Τυχαιοποιημένη φάσης 3 μελέτη έναντι δοσεταξέλης (CA209017)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση του προχωρημένου ή μεταστατικού NSCLC εκ πλακωδών κυττάρων αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη (CA209017). Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ασθενείς (ηλικίας 18 ετών ή άνω) που εμφάνισαν επιδείνωση της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά τη λήψη ενός διπλού σχήματος χημειοθεραπείας με βάση πλατινούχο σκεύασμα στο παρελθόν και είχαν βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας 0 ή 1 κατά ECOG. Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς το PD-L1 στον όγκο. Οι ασθενείς με ενεργό αυτοάνοση νόσο, συμπτωματική διάμεση πνευμονοπάθεια ή ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Οι ασθενείς με αντιμετωπισθείσες μεταστάσεις στον εγκέφαλο θεωρήθηκαν κατάλληλοι προς ένταξη στη μελέτη εάν η νευρολογική τους λειτουργία είχε επανέλθει στην αρχική κατάσταση τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από την ένταξη και δεν λάμβαναν κορτικοστεροειδή ή λάμβαναν σταθερή ή μειωμένη δόση < 10 mg ισοδυνάμων πρεδνιζόνης ημερησίως.

Συνολικά 272 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν προκειμένου να λάβουν είτε nivolumab 3 mg/kg (n = 135)

χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες ή δοσεταξέλη 75 mg/m²

(n = 137) χορηγούμενη κάθε 3 εβδομάδες. Η θεραπεία συνεχίστηκε για όσο διάστημα παρατηρούταν κλινικό όφελος ή έως ότου δεν ήταν πλέον ανεκτή. Οι αξιολογήσεις του όγκου, σύμφωνα με τα RECIST, έκδοση 1.1, διεξήχθησαν 9 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση και συνεχίστηκαν μετέπειτα κάθε 6 εβδομάδες. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η OS. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν το ORR και η PFS σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή. Επιπλέον, οι βελτιώσεις των συμπτωμάτων και η συνολική κατάσταση της υγείας αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας το μέσο δείκτη επιβάρυνσης από τα συμπτώματα με βάση τη Βαθμολογία των συμπτωμάτων του καρκίνου του πνεύμονα (LCSS) και την Οπτική Αναλογική Κλίμακα EQ-5D (EQ-VAS), αντίστοιχα.

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 63 έτη (εύρος: 39-85) με το 44% να είναι ≥ 65 ετών και το 11% να είναι

≥ 75 ετών. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν λευκοί (93%) και άνδρες (76%). Το τριάντα ένα τις εκατό είχαν επιδείνωση νόσου που αναφέρθηκε ως η βέλτιστη ανταπόκριση στο πιο πρόσφατο προηγούμενο θεραπευτικό σχήμα που έλαβαν και το 45% έλαβαν nivolumab εντός 3 μηνών από την ολοκλήρωση του πιο πρόσφατου προηγούμενου θεραπευτικού σχήματος. Η αρχική βαθμολογία της κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG ήταν 0 (24%) ή 1 (76%).

Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την OS παρουσιάζονται στην Εικόνα 16.

Πιθανότητα επιβίωσης

Εικόνα 16: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS (CA209017)

Συνολική επιβίωση (μήνες)

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

Το παρατηρούμενο όφελος ως προς την OS καταδείχθηκε σταθερά σε όλες τις υποομάδες των ασθενών. Όφελος ως προς την επιβίωση παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από το αν οι ασθενείς είχαν όγκους που χαρακτηρίστηκαν αρνητικοί ή θετικοί ως προς το PD-L1 (όριο 1%, 5% ή 10% αναφορικά με την έκφραση του PD-L1 στη μεμβράνη των κυττάρων του όγκου). Ωστόσο, ο ρόλος αυτού του βιολογικού δείκτη (έκφραση PD-L1 στον όγκο) δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως. Με μία κατ’ ελάχιστον παρακολούθηση για 62,6 μήνες, το όφελος συνολικής επιβίωσης OS αποδεικνύεται ότι παραμένει σταθερό σε όλες τις υποομάδες.

Η μελέτη CA209017 περιελάμβανε περιορισμένο αριθμό ασθενών ηλικίας ≥ 75 ετών (11 στην ομάδα του nivolumab και 18 στην ομάδα της δοσεταξέλης). Το nivolumab επέδειξε αριθμητικά μικρότερη επίδραση στην OS (HR 1,85, 95% CI: 0,76, 4,51), την PFS (HR = 1,76, 95% CI: 0,77, 4,05) και το

ORR (9,1% έναντι 16,7%). Λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος, δεν μπορούν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα από αυτά τα στοιχεία.

Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 32.

Πίνακας 32: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα (CA209017)

α Έξι ασθενείς (4%) τυχαιοποιημένοι σε δοσεταξέλη πέρασαν οποιαδήποτε χρονική στιγμή μέσω διασταυρούμενης θεραπείας σε λήψη nivolumab.

“⁺” Υποδηλώνει λογοκριμένα δεδομένα παρατήρησης.

Το ποσοστό βελτίωσης των σχετιζόμενων με τη νόσο συμπτωμάτων, με βάση την LCSS, ήταν παρόμοιο μεταξύ της ομάδας του nivolumab (18,5%) και της ομάδας της δοσεταξέλης (21,2%). Η μέση EQ-VAS αυξήθηκε με την πάροδο του χρόνου και για τις δύο ομάδες θεραπείας, υποδεικνύοντας καλύτερη συνολική κατάσταση της υγείας για τους ασθενείς που παρέμειναν στη θεραπεία.

Μονού σκέλους, φάσης 2 μελέτη (CA209063)

Η μελέτη CA209063 ήταν μία μονού σκέλους, ανοικτή μελέτη που διεξήχθη σε 117 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC εκ πλακωδών κυττάρων ύστερα από δύο ή περισσότερες γραμμές θεραπείας. Κατά τα άλλα, τα κριτήρια ένταξης που εφαρμόστηκαν ήταν παρόμοια με της μελέτης CA209017. Το nivolumab 3 mg/kg επέδειξε ORR 14,5% (95% CI: 8,7-22,2), διάμεση επιβίωση (OS) 8,21 μήνες (95% CI: 6,05-10,9 μήνες) και διάμεσο χρόνο μέχρι την υποτροπή (PFS) 1,87 μήνες (95% CI 1,77-3,15 μήνες). Η PFS μετρήθηκε με βάση τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1. Το εκτιμώμενο ποσοστό επιβίωσης στο 1 έτος ήταν 41%.

Μονού σκέλους, φάσης 2 μελέτη (CA209171)

Η CA209171 ήταν μία μονού σκέλους, ανοικτή μελέτη της μονοθεραπείας με nivolumab σε ασθενείς με αντιμετωπισμένο στο παρελθόν προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC εκ πλακωδών κυττάρων. Η ασφάλεια ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο και η αποτελεσματικότητα ήταν δευτερεύον καταληκτικό σημείο. Από τους 811 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, 103 (13%) είχαν βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας 2 κατά ECOG, 686 (85%) ήταν ηλικίας < 75 ετών και 125 (15%) ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Δεν εντοπίστηκαν νέα σήματα σχετικά με την ασφάλεια σε όλους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και το συνολικό προφίλ της ασφάλειας του nivolumab ήταν παρόμοιο σε όλες τις υποομάδες. Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα με βάση το αξιολογούμενο από τον ερευνητή ORR παρουσιάζονται στον Πίνακα 33 παρακάτω.

Πίνακας 33: ORR με βάση τους αξιολογήσιμους ως προς την ανταπόκριση ασθενείς –

συνολικά και ανά υποομάδα (CA209171)

a περιλαμβάνει επιβεβαιωμένες και μη επιβεβαιωμένες ανταποκρίσεις, οι απεικονιστικές εξετάσεις ήταν υποχρεωτικές μόνο την εβδομάδα 8/9 και την εβδομάδα 52.

b CR+PR, διάστημα εμπιστοσύνης βάσει της μεθόδου Clopper και Pearson

NSCLC εκ μη πλακωδών κυττάρων

Τυχαιοποιημένη φάσης 3 μελέτη έναντι δοσεταξέλης (CA209057)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg ως μονοπαραγοντική θεραπεία για την αντιμετώπιση του προχωρημένου ή μεταστατικού NSCLC εκ μη πλακωδών κυττάρων αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη (CA209057). Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ασθενείς (ηλικίας 18 ετών ή άνω) που εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά τη λήψη ενός διπλού σχήματος χημειοθεραπείας με βάση πλατινούχο σκεύασμα στο παρελθόν, στο οποίο μπορούσε να περιλαμβάνεται και θεραπεία συντήρησης, και είχαν βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας 0 ή 1 κατά ECOG. Επιτρεπόταν μία επιπλέον γραμμή θεραπείας με TKI για ασθενείς με γνωστή μετάλλαξη του EGFR ή μετατόπιση της ALK. Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς το PD-L1 στον όγκο. Οι ασθενείς με ενεργό αυτοάνοση νόσο, συμπτωματική διάμεση πνευμονοπάθεια ή ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Οι ασθενείς με αντιμετωπισθείσες μεταστάσεις στον εγκέφαλο θεωρήθηκαν κατάλληλοι προς ένταξη εάν η νευρολογική τους λειτουργία είχε επανέλθει στην αρχική κατάσταση τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από την ένταξη και δεν λάμβαναν κορτικοστεροειδή ή λάμβαναν σταθερή ή μειωμένη δόση < 10 mg ισοδυνάμων πρεδνιζόνης ημερησίως.

Συνολικά 582 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν προκειμένου να λάβουν είτε nivolumab 3 mg/kg χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες (n = 292) ή δοσεταξέλη 75 mg/m² χορηγούμενη κάθε 3 εβδομάδες (n = 290). Η θεραπεία συνεχίστηκε για όσο διάστημα

παρατηρείτο κλινικό όφελος ή έως ότου δεν ήταν πλέον ανεκτή. Διεξήχθησαν αξιολογήσεις του όγκου σύμφωνα με τα RECIST, έκδοση 1.1. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η OS. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν το ORR και η PFS σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή.

Πραγματοποιήθηκαν επιπλέον προκαθορισμένες αναλύσεις σε υπο-ομάδες για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα για έκφραση του PD-L1 στον όγκο που κυμαινόταν στα προκαθορισμένα επίπεδα 1%, 5% και 10%. Οι αξιολογήσεις σύμφωνα με τα επιμέρους διαστήματα ποσοστών έκφρασης του PD-L1 δεν συμπεριελήφθησαν στις προκαθορισμένες αναλύσεις λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος εντός κάθε διαστήματος.

Πριν από την τυχαιοποίηση συλλέχθηκαν συστηματικά δείγματα καρκινικού ιστού από την περίοδο προ της μελέτης προκειμένου να πραγματοποιηθούν προγραμματισμένες αναλύσεις της αποτελεσματικότητας σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 στον όγκο. Η έκφραση του PD-L1 στον όγκο προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Η διάμεση ηλικία ήταν 62 έτη (εύρος: 21 έως 85) με το 34% να είναι ≥ 65 ετών και το 7% να είναι

≥ 75 ετών. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν λευκοί (92%) και άνδρες (55%). Η αρχική κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG ήταν 0 (31%) ή 1 (69%). Το 79% των ασθενών ήταν πρώην/νυν καπνιστές.

Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την OS παρουσιάζονται στην Εικόνα 17.

Πιθανότητα επιβίωσης

Εικόνα 17: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS (CA209057)

Συνολική επιβίωση (μήνες)

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της OS για τους ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί σε λήψη nivolumab συγκριτικά με τη δοσεταξέλη στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση που πραγματοποιήθηκε μόλις παρατηρήθηκαν 413 συμβάντα (93% του προβλεπόμενου αριθμού συμβάντων για την τελική ανάλυση). Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 34.

Πίνακας 34: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα (CA209057)

α Υπολογίστηκε με χρήση ενός στρωματοποιημένου μοντέλου αναλογικών κινδύνων.

β Η τιμή P υπολογίστηκε μέσω ενός ελέγχου log-rank με διαστρωμάτωση βάσει της χρήσης προηγούμενης θεραπείας συντήρησης και της γραμμής θεραπείας. Το αντίστοιχο οριακό επίπεδο σημαντικότητας O’Brien-Fleming για την αποτελεσματικότητα είναι 0,0408.

γ Δεκαέξι ασθενείς (6%) τυχαιοποιημένοι σε δοσεταξέλη πέρασαν οποιαδήποτε χρονική στιγμή μέσω διασταυρούμενης θεραπείας σε λήψη nivolumab.

δ Δεκαεπτά ασθενείς (6%) τυχαιοποιημένοι σε δοσεταξέλη πέρασαν οποιαδήποτε χρονική στιγμή μέσω διασταυρούμενης θεραπείας σε λήψη nivolumab.

“⁺” Υποδηλώνει λογοκριμένα δεδομένα παρατήρησης.

Ποσοτικοποιήσιμη έκφραση του PD-L1 στον όγκο μετρήθηκε στο 79% των ασθενών στην ομάδα του nivolumab και στο 77% των ασθενών στην ομάδα της δοσεταξέλης. Τα επίπεδα της έκφρασης του PD-L1 στον όγκο ήταν ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας (nivolumab έναντι δοσεταξέλης) για κάθε ένα από τα προκαθορισμένα επίπεδα έκφρασης του PD-L1 στον όγκο που ήταν ≥ 1% (53% έναντι 55%), ≥ 5% (41% έναντι 38%) ή ≥ 10% (37% έναντι 35%).

Οι ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο μεγαλύτερη από όλα τα προκαθορισμένα επίπεδα έκφρασης στην ομάδα του nivolumab επέδειξαν μεγαλύτερη πιθανότητα βελτίωσης της επιβίωσης σε σύγκριση με τη δοσεταξέλη, ενώ η επιβίωση ήταν παρόμοια σε σύγκριση με τη δοσεταξέλη σε ασθενείς με χαμηλή ή μηδενική έκφραση του PD-L1 στον όγκο. Αναφορικά με το ORR, η αύξηση της έκφρασης του PD-L1 σχετιζόταν με μεγαλύτερο ORR. Σε σύγκριση με το συνολικό πληθυσμό, η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν αυξημένη με το nivolumab έναντι της δοσεταξέλης για τους ασθενείς χωρίς έκφραση του PD-L1 (18,3 μήνες έναντι 5,6 μηνών) και για τους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 (16,0 μήνες έναντι 5,6 μηνών).

Ο Πίνακας 35 συνοψίζει τα αποτελέσματα για το ORR και την OS σύμφωνα με την έκφραση του

PD-L1 στον όγκο.

Πίνακας 35: ORR και OS σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 στον όγκο (CA209057)

α Post-hoc ανάλυση. Τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή καθώς τα μεγέθη του δείγματος των υπο-ομάδων είναι μικρά και τη χρονική στιγμή της ανάλυσης, η δοκιμασία PD-L1 IHC 28-8 pharmDx δεν είχε επικυρωθεί για τα επίπεδα έκφρασης 10% ή 50%

Θάνατος επήλθε σε υψηλότερη αναλογία ασθενών εντός των πρώτων 3 μηνών στο σκέλος του nivolumab (59/292, 20,2%) σε σύγκριση με το σκέλος της δοσεταξέλης (44/290, 15,2%). Τα αποτελέσματα από μία post-hoc, διερευνητική, πολυπαραμετρική ανάλυση έδειξαν ότι οι ασθενείς που έλαβαν nivolumab και είχαν χειρότερα προγνωστικά χαρακτηριστικά και/ή επιθετική νόσο σε συνδυασμό με χαμηλότερη (π.χ., < 50%) ή μηδενική έκφραση του PD-L1 στον όγκο, ενδέχεται να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο θανάτου εντός των πρώτων 3 μηνών.

Σε αναλύσεις υπο-ομάδων δεν καταδείχθηκε όφελος ως προς την επιβίωση σε σύγκριση με τη δοσεταξέλη για τους ασθενείς που δεν υπήρξαν ποτέ καπνιστές ή τους ασθενείς των οποίων ο όγκος υπέκρυπτε μεταλλάξεις ενεργοποίησης του EGFR. Ωστόσο, λόγω του μικρού αριθμού ασθενών, δεν μπορούν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα από αυτά τα δεδομένα.

Κακόηθες μεσοθηλίωμα του υπεζωκότα

Τυχαιοποιημένη, φάσης 3 μελέτη του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab έναντι χημειοθεραπείας (CA209743)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με ipilimumab 1 mg/kg κάθε 6 εβδομάδες αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη (CA209743). Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ασθενείς (ηλικίας 18 ετών και άνω) με ιστολογικά επιβεβαιωμένο και μη αντιμετωπισμένο στο παρελθόν κακόηθες μεσοθηλίωμα του υπεζωκότα επιθηλιοειδούς ή μη επιθηλιοειδούς ιστολογικού τύπου, λειτουργική κατάσταση ECOG 0 ή 1 και χωρίς παρηγορητική ακτινοθεραπεία εντός 14 ημερών πριν από την πρώτη θεραπεία της μελέτης. Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς τον PD-L1 στον όγκο.

Οι ασθενείς με αρχέγονο μεσοθηλίωμα του περιτοναίου, του περικαρδίου, των όρχεων ή του ελυτροειδούς χιτώνα των όρχεων (tunica vaginalis), διάμεση πνευμονοπάθεια, ενεργό αυτοάνοσο νόσημα, ιατρικές παθήσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής και εγκεφαλική μετάσταση (εκτός εάν είχε εξαιρεθεί χειρουργικά ή αντιμετωπιστεί με στερεοτακτική ακτινοθεραπεία και δεν είχε εμφανίσει εξέλιξη εντός 3 μηνών πριν από την ένταξη στη μελέτη) αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση τον ιστολογικό τύπο (επιθηλιοειδής έναντι σαρκωματοειδούς ή μεικτού ιστολογικού τύπου) και το φύλο (άντρες έναντι γυναικών).

Συνολικά 605 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (n = 303) ή χημειοθεραπείας (n = 302). Οι ασθενείς στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab έλαβαν nivolumab 3 mg/kg σε διάστημα 30 λεπτών με ενδοφλέβια έγχυση κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με ipilimumab 1 mg/kg σε διάστημα 30 λεπτών με ενδοφλέβια έγχυση κάθε 6 εβδομάδες για έως 2 έτη. Οι ασθενείς στο σκέλος της χημειοθεραπείας έλαβαν χημειοθεραπεία για έως 6 κύκλους (κάθε κύκλος ήταν 21 ημέρες). Η χημειοθεραπεία περιελάμβανε σισπλατίνη 75 mg/m² και πεμετρεξίδη 500 mg/m² ή καρβοπλατίνη AUC 5 και πεμετρεξίδη 500 mg/m².

Η θεραπεία συνεχίστηκε έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου, μη αποδεκτής τοξικότητας ή για έως 24 μήνες. Η θεραπεία μπορούσε να συνεχιστεί πέραν της εμφάνισης εξέλιξης της νόσου εάν ο ασθενής ήταν κλινικά σταθερός και ο ερευνητής έκρινε ότι αποκομίζει κλινικό όφελος. Στους ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία συνδυασμού λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας που αποδόθηκε στο ipilimumab επετράπη να συνεχίσουν μονοθεραπεία με nivolumab. Αξιολογήσεις του όγκου πραγματοποιήθηκαν κάθε 6 εβδομάδες μετά την πρώτη δόση της θεραπείας της μελέτης για τους πρώτους 12 μήνες και, εν συνεχεία, κάθε 12 εβδομάδες έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή τη διακοπή της θεραπείας της μελέτης.

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς της μελέτης CA209743 ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμερισμένα μεταξύ όλων των ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 69 έτη (εύρος: 25-89), με το 72%

ηλικίας ≥ 65 ετών και το 26% ηλικίας ≥ 75 ετών. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν λευκοί (85%) και άνδρες (77%). Η αρχική λειτουργική κατάσταση κατά ECOG ήταν 0 (40%) ή 1 (60%), το 80% των ασθενών είχαν PD-L1 ≥ 1% και το 20% είχαν PD-L1 < 1%, το 75% είχαν επιθηλιοειδή ιστολογικό τύπο και το 25% είχαν μη επιθηλιοειδή ιστολογικό τύπο.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα στη μελέτη CA209743 ήταν η OS. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η PFS, το ORR και η διάρκεια της ανταπόκρισης, βάσει BICR με χρήση των τροποποιημένων κριτηρίων RECIST για μεσοθηλίωμα του υπεζωκότα. Οι περιγραφικές αναλύσεις για αυτά τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία παρουσιάζονται στον Πίνακα 36.

Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της OS για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab, σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση που πραγματοποιήθηκε όταν παρατηρήθηκαν 419 συμβάντα (89% του προγραμματισμένου αριθμού συμβάντων για την τελική ανάλυση). Το ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης για την OS ήταν 22 μήνες.

Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στην Εικόνα 18 και στον Πίνακα 36.

Πιθανότητα επιβίωσης

Εικόνα 18: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS (CA209743)

Συνολική επιβίωση (μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Πίνακας 36: Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα (CA209743)

α Διαστρωματωμένο μοντέλο αναλογικού κινδύνου Cox.

β Η τιμή p συγκρίνεται με το άλφα 0,0345 που έχει εκχωρηθεί για αυτή την ενδιάμεση ανάλυση.

γ Εκτίμηση Kaplan-Meier.

Επακόλουθη συστηματική θεραπεία έλαβαν το 44,2% και 40,7% των ασθενών στα σκέλη του συνδυασμού και της χημειοθεραπείας, αντίστοιχα. Επακόλουθη ανοσοθεραπεία (συμπεριλαμβανομένων anti-PD-1, anti-PD-L1 και anti-CTLA-4) έλαβαν το 3,3% και 20,2% των ασθενών στα σκέλη του συνδυασμού και της χημειοθεραπείας, αντίστοιχα.

Στον Πίνακα 37 συνοψίζονται τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα για την OS, την PFS και το ORR βάσει του ιστολογικού τύπου στις προκαθορισμένες αναλύσεις υποομάδων.

Πίνακας 37: Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα βάσει του ιστολογικού τύπου (CA209743)

α Αναλογία κινδύνου βάσει μη διαστρωματωμένου μοντέλου αναλογικού κινδύνου Cox.

β Διάστημα εμπιστοσύνης με βάση τη μέθοδο Clopper και Pearson

γ Ο υπολογισμός της διάμεσης τιμής έγινε με χρήση της μεθόδου Kaplan-Meier

Στον Πίνακα 38 συνοψίζονται τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα για την OS, την PFS και το ORR βάσει της έκφρασης του PD-L1 στον όγκο στην έναρξη της μελέτης στις προκαθορισμένες αναλύσεις υποομάδων.

Πίνακας 38: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα με βάση την έκφραση του PD-L1 στον όγκο (CA209743)

α Αναλογία κινδύνου βάσει μη διαστρωματωμένου μοντέλου αναλογικού κινδύνου Cox.

β Ο υπολογισμός της διάμεσης τιμής έγινε με χρήση της μεθόδου Kaplan-Meier.

γ Διάστημα εμπιστοσύνης με βάση τη μέθοδο Clopper και Pearson.

Συνολικά, 157 ασθενείς με MPM ηλικίας ≥ 75 ετών εντάχθηκαν στη μελέτη CA209743 (78 στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και 79 στο σκέλος της χημειοθεραπείας).

HR 1,02 (95% CI: 0,70, 1,48) στην OS παρατηρήθηκε για το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab έναντι της χημειοθεραπείας σε αυτή την υποομάδα της μελέτης. Καταδείχθηκε υψηλότερο ποσοστό σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών και ποσοστό διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω σε σχέση με το σύνολο των ασθενών που έλαβαν nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (βλ. παράγραφο 4.8). Ωστόσο, λόγω της διερευνητικής φύσης αυτής της ανάλυσης υποομάδων, δεν μπορούν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα.

Νεφροκυτταρικός καρκίνος (RCC)

Τυχαιοποιημένη, φάσης 3 μελέτη του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab έναντι του sunitinib (CA209214)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg σε συνδυασμό με ipilimumab 1 mg/kg για την αντιμετώπιση προχωρημένου/μεταστατικού RCC αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη μελέτη ανοικτής επισήμανσης (CA209214). Η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς (ηλικίας 18 ετών ή μεγαλύτερους) με μη αντιμετωπισμένο στο παρελθόν, προχωρημένο ή μεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνο με διαυγοκυτταρικό στοιχείο. Στον πληθυσμό για την κύρια ανάλυση της αποτελεσματικότητας συμπεριλήφθηκαν ασθενείς ενδιάμεσου/υψηλού κινδύνου με τουλάχιστον 1 ή περισσότερους από 6 προγνωστικούς παράγοντες κινδύνου, σύμφωνα με τα κριτήρια της Διεθνούς Κοινοπραξίας της Βάσης Δεδομένων για το Μεταστατικό RCC (IMDC) (λιγότερο από

ένα έτος από τη στιγμή της αρχικής διάγνωσης του καρκινώματος των νεφρών έως την τυχαιοποίηση, κατάσταση λειτουργικότητας κατά Karnofsky < 80%, τιμή αιμοσφαιρίνης μικρότερη από το κατώτατο φυσιολογικό όριο, τιμή διορθωμένου ασβεστίου μεγαλύτερη από 10 mg/dl, αριθμός αιμοπεταλίων μεγαλύτερος από το ανώτατο φυσιολογικό όριο και απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων μεγαλύτερος από το ανώτατο φυσιολογικό όριο). Αυτή η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς ανεξάρτητα από την κατάστασή τους ως προς το PD-L1 στον όγκο. Από τη μελέτη αποκλείσθηκαν οι ασθενείς με κατάσταση λειτουργικότητας κατά Karnofsky < 70%, καθώς και οι ασθενείς με οποιοδήποτε ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο ή συνυπάρχουσες μεταστάσεις στον εγκέφαλο, ενεργή αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές καταστάσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής. Η διαστρωμάτωση των ασθενών έγινε με βάση την προγνωστική βαθμολογία του IMDC και την περιοχή.

Συνολικά στη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν 1.096 ασθενείς, εκ των οποίων οι 847 ασθενείς είχαν ενδιάμεσο/υψηλού κινδύνου RCC και έλαβαν είτε nivolumab 3 mg/kg (n = 425) χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών σε συνδυασμό με ipilimumab 1 mg/kg χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες για 4 δόσεις και εν συνεχεία μονοθεραπεία με nivolumab 3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες, ή θεραπεία με sunitinib (n = 422) 50 mg ημερησίως, από στόματος χορηγούμενη για 4 εβδομάδες, ακολουθούμενη από 2 εβδομάδες χωρίς θεραπεία, ανά κύκλο. Η θεραπεία συνεχίστηκε για όσο διάστημα παρατηρείτο κλινικό όφελος ή έως ότου δεν ήταν πλέον ανεκτή. Οι πρώτες αξιολογήσεις του όγκου διενεργήθηκαν 12 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση και συνέχισαν να διεξάγονται κάθε 6 εβδομάδες μετέπειτα για το πρώτο έτος και κατόπιν κάθε 12 εβδομάδες έως την επιδείνωση της νόσου ή τη διακοπή της θεραπείας, αναλόγως με το ποιο θα συνέβαινε μεταγενέστερα. Η συνέχιση της θεραπείας μετά την αρχική διαπίστωση επιδείνωσης από τον ερευνητή με βάση τον ορισμό των RECIST, έκδοση 1.1, επιτρεπόταν εάν ο ασθενής αποκόμιζε κλινικό όφελος και ανεχόταν το φάρμακο της μελέτης, σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή. Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η OS, το ORR και η PFS, όπως προσδιορίζονται από BICR σε ενδιάμεσου/υψηλού κινδύνου ασθενείς.

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 61 έτη (εύρος: 21-85), το 38% ήταν ηλικίας≥ 65 ετών και το 8% ήταν

ηλικίας≥ 75 ετών. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν άνδρες (73%) και λευκοί (87%) ενώ το 31% και το 69% των ασθενών είχαν αρχική KPS 70 έως 80% και 90 έως 100%, αντίστοιχα. Η διάμεση χρονική διάρκεια από την αρχική διάγνωση έως την τυχαιοποίηση ήταν 0,4 έτη στην ομάδα του nivolumab

3 mg/kg σε συνδυασμό με ipilimumab 1 mg/kg και στην ομάδα του sunitinib. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 7,9 μήνες (εύρος: 1 ημέρα-21,4+ μήνες) στους ασθενείς που έλαβαν nivolumab με ipilimumab και 7,8 μήνες (εύρος: 1 ημέρα-20,2+ μήνες) στους ασθενείς που έλαβαν sunitinib. Η χορήγηση του nivolumab με ipilimumab συνεχίστηκε πέραν της εμφάνισης επιδείνωσης στο 29% των ασθενών.

Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα για τους ενδιάμεσου/υψηλού κινδύνου ασθενείς παρουσιάζονται στον Πίνακα 39 (κύρια ανάλυση με ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 17,5 μήνες και με ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 60 μήνες) και στην Εικόνα 19 (ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 60 μήνες).

Τα αποτελέσματα για την OS σε μία πρόσθετη περιγραφική ανάλυση που πραγματοποιήθηκε με ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 60 μήνες δείχνουν εκβάσεις που είναι σε συμφωνία με εκείνες της αρχικής κύριας ανάλυσης.

Πίνακας 39: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα σε ενδιάμεσου/υψηλού κινδύνου ασθενείς (CA209214)

α Βάσει ενός στρωματοποιημένου μοντέλου αναλογικών κινδύνων.

β Βάσει ενός στρωματοποιημένου ελέγχου log-rank.

γ Σύγκριση της τιμής p με επίπεδο α 0,002 για την επίτευξη στατιστικής σημαντικότητας.

δ Διαφορά προσαρμοσμένη ως προς τα στρώματα.

ε Βάσει ενός στρωματοποιημένου ελέγχου DerSimonian-Laird.

στ Σύγκριση της τιμής p με επίπεδο α 0,001 για την επίτευξη στατιστικής σημαντικότητας.

ζ Υπολογίστηκε με χρήση της μεθόδου Kaplan-Meier.

^η Σύγκριση της τιμής p με επίπεδο α 0,009 για την επίτευξη στατιστικής σημαντικότητας. Το ^«+» υποδηλώνει λογοκριμένα δεδομένα παρατήρησης.

Μ/Α = μη αξιολογήσιμο

* Περιγραφική ανάλυση με βάση την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 26 Φεβρουαρίου 2021.

Πιθανότητα επιβίωσης

Εικόνα 19: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS σε ενδιάμεσου/υψηλού κινδύνου ασθενείς (CA209214) - Ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 60 μήνες

Συνολική επιβίωση (μήνες)

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

Μία επικαιροποιημένη περιγραφική ανάλυση της OS διεξήχθη όταν όλοι οι ασθενείς είχαν υποβληθεί σε ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 24 μηνών. Κατά τη στιγμή αυτής της ανάλυσης, η αναλογία κινδύνου ήταν 0,66 (99,8% CI 0,48-0,91) με 166/425 συμβάντα στο σκέλος συνδυασμού και

209/422 συμβάντα στο σκέλος του sunitinib. Σε ενδιάμεσου/υψηλού κινδύνου ασθενείς, όφελος ως προς την OS παρατηρήθηκε στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab έναντι του sunitinib ανεξάρτητα από την έκφραση του PD-L1 στον όγκο. Για έκφραση του PD-L1 στον όγκο

≥ 1% δεν επετεύχθη διάμεση OS για το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab, ενώ για το σκέλος του sunitinib ήταν 19,61 μήνες (HR = 0,52, 95% CI: 0,34, 0,78). Για έκφραση του PD-L1 στον όγκο < 1%, η διάμεση OS ήταν 34,7 μήνες για το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και

32,2 μήνες για το σκέλος του sunitinib (HR = 0,70, 95% CI: 0,54, 0,92)

Στην CA209214 τυχαιοποιήθηκαν επίσης 249 ασθενείς με ευνοϊκό προφίλ κινδύνου, σύμφωνα με τα κριτήρια IMDC, σε λήψη nivolumab συν ipilimumab (n = 125) ή sunitinib (n = 124). Αυτοί οι ασθενείς δεν αξιολογήθηκαν ως μέρος του πληθυσμού ανάλυσης της κύριας αποτελεσματικότητας. Με ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 24 μήνες, η αναλογία κινδύνου της OS σε ασθενείς με ευνοϊκό προφίλ κινδύνου που έλαβαν nivolumab συν ipilimumab σε σύγκριση με sunitinib ήταν 1,13 (95% CI: 0,64, 1,99, p = 0,6710). Με ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 60 μήνες, η HR της OS ήταν 0,94 (95% CI: 0,65, 1,37).

Δεν υπάρχουν δεδομένα αναφορικά με τη χρήση του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab σε ασθενείς που έχουν μόνο μη διαυγοκυτταρικό ιστολογικό τύπο στη θεραπεία πρώτης γραμμής για το RCC.

Οι ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών αντιπροσώπευαν το 8% του συνόλου των ασθενών ενδιάμεσου/υψηλού κινδύνου στη μελέτη CA209214 και ο συνδυασμός του nivolumab με ipilimumab επέδειξε αριθμητικά μικρότερη επίδραση στην OS (HR 0,97, 95% CI: 0,48, 1,95) σε αυτή την υποομάδα έναντι του συνολικού πληθυσμού με ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 17,5 μήνες. Λόγω του μικρού μεγέθους αυτής της υποομάδας, δεν μπορεί να εξαχθεί οριστικό συμπέρασμα από τα δεδομένα αυτά.

Τυχαιοποιημένη, φάσης 3 μελέτη του nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib έναντι του sunitinib (CA2099ER)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 240 mg σε συνδυασμό με cabozantinib 40 mg για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του προχωρημένου/μεταστατικού RCC αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη (CA2099ER). Η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς (ηλικίας 18 ετών και άνω) με προχωρημένο ή μεταστατικό RCC με διαυγοκυτταρικό στοιχείο, κατάσταση λειτουργικότητας κατά Karnofsky (KPS) ≥ 70% και μετρήσιμη νόσο σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1 ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς το PD-L1 ή την ομάδα κινδύνου κατά IMDC. Από τη μελέτη αποκλείσθηκαν ασθενείς με αυτοάνοση νόσο ή άλλες ιατρικές καταστάσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής, ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αντίσωμα anti-PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ή anti-CTLA-4, με μη επαρκώς ελεγχόμενη υπέρταση παρά τη λήψη αντιυπερτασικής θεραπείας, με ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο και μη ελεγχόμενη επινεφριδιακή ανεπάρκεια. Η διαστρωμάτωση των ασθενών έγινε με βάση την προγνωστική βαθμολογία IMDC, την έκφραση του PD-L1 στον όγκο και την περιοχή.

Συνολικά, 651 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με nivolumab 240 mg (n = 323) χορηγούμενο ενδοφλεβίως κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με cabozantinib 40 mg χορηγούμενο από στόματος μία φορά την ημέρα ή σε θεραπεία με sunitinib (n = 328) 50 mg ημερησίως χορηγούμενο από στόματος για 4 εβδομάδες, ακολουθούμενες από 2 εβδομάδες χωρίς θεραπεία. Η θεραπεία συνεχίστηκε έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας, με χορήγηση του nivolumab για μέγιστο διάστημα 24 μηνών. Επιτρεπόταν συνέχιση της θεραπείας μετά από αρχική εξέλιξη της νόσου αξιολογούμενη από τον ερευνητή με βάση τον ορισμό των κριτηρίων RECIST, έκδοση 1.1 εφόσον ο ασθενής αποκόμιζε κλινικό όφελος και ανεχόταν το φάρμακο της μελέτης, σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή. Η πρώτη αξιολόγηση του όγκου μετά την έναρξη της μελέτης πραγματοποιήθηκε

12 εβδομάδες (± 7 ημέρες) μετά την τυχαιοποίηση. Οι επόμενες αξιολογήσεις του όγκου πραγματοποιήθηκαν κάθε 6 εβδομάδες (± 7 ημέρες) έως την Εβδομάδα 60 και εν συνεχεία κάθε 12 εβδομάδες (± 14 ημέρες) έως την εμφάνιση ακτινολογικής εξέλιξης της νόσου, επιβεβαιωμένης

από την BICR. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η PFS βάσει της αξιολόγησης της BICR. Τα πρόσθετα σημεία της αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν την OS και το ORR ως βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία.

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 61 έτη (εύρος: 28-90), το 38,4% ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και το 9,5% ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν άνδρες (73,9%) και λευκοί (81,9%). Το 8% των ασθενών ήταν Ασιάτες, το 23,2% και 76,5% των ασθενών είχαν αρχική KPS 70 έως 80% και 90 έως 100%, αντίστοιχα. Η κατανομή των ασθενών με βάση τις κατηγορίες κινδύνου της IMDC ήταν 22,6% χαμηλού κινδύνου, 57,6% ενδιάμεσου κινδύνου και 19,7% υψηλού κινδύνου. Αναφορικά με την έκφραση του PD-L1 στον όγκο, το 72,5% των ασθενών είχαν έκφραση PD-L1 < 1% ή απροσδιόριστη και το 24,9% των ασθενών είχαν έκφραση PD-L1 ≥ 1%. Το 11,5% των ασθενών είχαν όγκους με σαρκωματώδη στοιχεία. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 14,26 μήνες (εύρος: 0,2-27,3 μήνες) στους ασθενείς που έλαβαν nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib και 9,23 μήνες

(εύρος: 0,8-27,6 μήνες) στους ασθενείς που έλαβαν sunitinib.

Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντικό όφελος για την PFS, την OS και το ORR στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib, σε σύγκριση με το sunitinib. Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα από την κύρια ανάλυση (ελάχιστη διάρκεια

παρακολούθησης 10,6 μήνες, διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 18,1 μήνες) παρουσιάζονται στον Πίνακα 40.

Πίνακας 40: Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα (CA2099ER)

α Διαστρωματωμένο μοντέλο αναλογικού κινδύνου Cox. Η αναλογία κινδύνου αφορά το nivolumab έναντι του sunitinib.

β Έλεγχος log-rank διαστρωματωμένος με βάση την προγνωστική βαθμολογία κινδύνου IMDC (0, 1-2, 3-6), την έκφραση του PD‑L1 στον όγκο (≥ 1% έναντι <1% ή απροσδιόριστη) και την περιοχή (ΗΠΑ/Καναδάς/Δ. Ευρώπη/Β. Ευρώπη, υπόλοιπος κόσμος) όπως καταχωρήθηκαν στο IRT.

γ Αμφίπλευρες τιμές p από διαστρωματωμένο κανονικό έλεγχο log-rank.

δ Βάσει εκτιμήσεων Kaplan-Meier.

ε Όριο για στατιστική σημαντικότητα τιμή p < 0,0111.

στ CI με βάση τη μέθοδο Clopper και Pearson.

ζ Προσαρμοσμένη ως προς τα στρώματα διαφορά στο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (nivolumab + cabozantinib - sunitinib) βάσει ελέγχου DerSimonian και Laird.

η Αμφίπλευρη τιμή p από τον έλεγχο CMH. Μ/Α = μη αξιολογήσιμο

Η κύρια ανάλυση της PFS περιελάμβανε περικοπή για τη νέα αντικαρκινική θεραπεία (Πίνακας 40). Τα αποτελέσματα για την PFS με και χωρίς περικοπή για τη νέα αντικαρκινική θεραπεία ήταν σε συμφωνία.

Όφελος για την PFS παρατηρήθηκε στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib έναντι του sunitinib ανεξάρτητα από την κατηγορία κινδύνου κατά IMDC. Η διάμεση PFS για την ομάδα χαμηλού κινδύνου δεν επετεύχθη για το nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib, ενώ για το σκέλος του sunitinib ήταν 12,81 μήνες (HR = 0,60, 95% CI: 0,37, 0,98). Η διάμεση PFS για την ομάδα ενδιάμεσου κινδύνου ήταν 17,71 μήνες για το nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib και

8,38 μήνες στο σκέλος του sunitinib (HR = 0,54, 95% CI: 0,41, 0,73). Η διάμεση PFS για την ομάδα υψηλού κινδύνου ήταν 12,29 μήνες για το nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib και 4,21 μήνες στο σκέλος του sunitinib (HR = 0,36, 95% CI: 0,23, 0,58).

Όφελος για την PFS παρατηρήθηκε στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib έναντι του sunitinib ανεξάρτητα από την έκφραση του PD-L1 στον όγκο. Η διάμεση PFS για έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥ 1% ήταν 13,08 μήνες για το nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib και

4,67 μήνες στο σκέλος του sunitinib (HR = 0,45, 95% CI: 0,29, 0,68). Για έκφραση του PD-L1 στον όγκο < 1%, η διάμεση PFS ήταν 19,84 μήνες για το nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib και 9,26 μήνες στο σκέλος του sunitinib (HR = 0,50, 95% CI: 0,38, 0,65).

Διεξήχθη μία επικαιροποιημένη ανάλυση της PFS και της OS όταν όλοι οι ασθενείς είχαν υποβληθεί σε ελάχιστη παρακολούθηση 16,0 μηνών και διάμεση παρακολούθηση 23,5 μηνών (βλ. Εικόνες 20 και 21). Η αναλογία κινδύνου για την PFS ήταν 0,52 (95% CI: 0,43, 0,64). Η αναλογία κινδύνου για την OS ήταν 0,66 (95% CI: 0,50, 0,87). Τα επικαιροποιημένα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα (PFS και OS) στις υποομάδες με βάση τις κατηγορίες κινδύνου κατά IMDC και τα επίπεδα έκφρασης του PD-L1 επιβεβαίωσαν τα αρχικά αποτελέσματα. Με την επικαιροποιημένη ανάλυση, επετεύχθη η διάμεση PFS στην ομάδα χαμηλού κινδύνου.

Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου

Εικόνα 20: Καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS (CA2099ER)

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με την BICR (μήνες) Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Πιθανότητα επιβίωσης

Εικόνα 21: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS (CA2099ER)

Συνολική επιβίωση (μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Τυχαιοποιημένη φάσης 3 μελέτη του nivolumab ως μονοθεραπεία έναντι του everolimus (CA209025) Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg χορηγούμενου ως μονοπαραγοντική θεραπεία για την αντιμετώπιση προχωρημένου RCC με διαυγοκυτταρικό στοιχείο αξιολογήθηκαν σε μία Φάσης 3, τυχαιοποιημένη, μελέτη ανοικτής επισήμανσης (CA209025). Η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς (ηλικίας 18 ετών ή μεγαλύτερους) που είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά από 1 ή 2 προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα με αντιαγγειογενετικούς παράγοντες και όχι πάνω από 3 συνολικά προηγούμενα συστηματικά θεραπευτικά σχήματα. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν Βαθμολογία Κατάστασης Λειτουργικότητας κατά Karnofsky (KPS) ≥ 70%. Αυτή η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς ανεξάρτητα από την κατάστασή τους ως προς το PD-L1. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν οι ασθενείς με οποιοδήποτε ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο ή συνυπάρχουσες μεταστάσεις στον εγκέφαλο, προηγούμενη θεραπεία με έναν αναστολέα του στόχου της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά (mTOR), ενεργή αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές καταστάσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής.

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 821 ασθενείς σε λήψη είτε nivolumab 3 mg/kg (n = 410) χορηγούμενου ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες ή everolimus (n = 411) 10 mg την ημέρα, χορηγούμενου από στόματος. Η θεραπεία συνεχίστηκε για όσο διάστημα παρατηρείτο κλινικό όφελος ή έως ότου δεν ήταν πλέον ανεκτή. Οι πρώτες αξιολογήσεις του όγκου διενεργήθηκαν 8 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση και συνέχισαν να διεξάγονται κάθε 8 εβδομάδες μετέπειτα για το πρώτο έτος και κατόπιν κάθε 12 εβδομάδες έως την επιδείνωση της νόσου ή τη διακοπή της θεραπείας, αναλόγως με το ποιο θα συνέβαινε μεταγενέστερα. Οι αξιολογήσεις του όγκου συνεχίστηκαν και μετά τη

διακοπή της θεραπείας στους ασθενείς οι οποίοι διέκοψαν τη θεραπεία για λόγους εκτός της επιδείνωσης. Η συνέχιση της θεραπείας μετά την αρχική διαπίστωση επιδείνωσης από τον ερευνητή με βάση τον ορισμό των RECIST, έκδοση 1.1, επιτρεπόταν εάν ο ασθενής αποκόμιζε κλινικό όφελος και ανεχόταν το φάρμακο της μελέτης σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η OS. Οι δευτερεύουσες αξιολογήσεις ως προς την αποτελεσματικότητα περιελάμβαναν το ORR και την PFS σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή.

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 62 έτη (εύρος: 18-88), ενώ το 40% ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και το 9% ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν άνδρες (75%) και λευκοί (88%), αντιπροσωπεύονταν όλες οι ομάδες κινδύνου του Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), ενώ το 34% και το 66% των ασθενών είχαν αρχική KPS 70 έως 80% και 90 έως 100%, αντίστοιχα. Η πλειοψηφία των ασθενών (72%) είχαν λάβει προηγουμένως μία αντιαγγειογενετική θεραπεία. Το διάμεσο χρονικό διάστημα από την αρχική διάγνωση έως την τυχαιοποίηση ήταν 2,6 έτη σε αμφότερες τις ομάδες του nivolumab και του everolimus. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν

5,5 μήνες (εύρος: 0-29,6+ μήνες) στους ασθενείς που έλαβαν nivolumab και 3,7 μήνες (εύρος: 6 ημέρες-25,7+ μήνες) στους ασθενείς που έλαβαν everolimus.

Η χορήγηση του nivolumab συνεχίστηκε πέραν της εμφάνισης επιδείνωσης στο 44% των ασθενών. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την OS παρουσιάζονται στην Εικόνα 22.

Πιθανότητα επιβίωσης

Εικόνα 22: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS (CA209025)

Συνολική επιβίωση (μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της OS για τους ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί σε λήψη nivolumab συγκριτικά με το everolimus στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση που πραγματοποιήθηκε μόλις παρατηρήθηκαν 398 συμβάντα (70% του προβλεπόμενου αριθμού συμβάντων για την τελική ανάλυση) (Πίνακας 41 και Εικόνα 22). Το όφελος ως προς την OS παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από το επίπεδο έκφρασης του PD-L1 στον όγκο.

Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 41.

Πίνακας 41: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα (CA209025)

Το ^«+» υποδηλώνει λογοκριμένα δεδομένα παρατήρησης. Μ/Α = μη αξιολογήσιμο

Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν 3,5 μήνες

(εύρος: 1,4-24,8 μήνες) μετά την έναρξη του nivolumab. Σαράντα εννέα (47,6%) ασθενείς με ανταπόκριση είχαν συνεχιζόμενη ανταπόκριση με διάρκεια που κυμαινόταν από 0,0 έως 27,6⁺ μήνες.

Η συνολική επιβίωση μπορούσε να συνοδεύεται από βελτίωση, με την πάροδο του χρόνου, των σχετιζόμενων με τη νόσο συμπτωμάτων και της μη ειδικής ως προς τη νόσο QoL όπως αξιολογήθηκε με τη χρήση των έγκυρων και αξιόπιστων κλιμάκων της Λειτουργικής Αξιολόγησης της Αντικαρκινικής Θεραπείας-Δείκτης Συμπτωμάτων Νεφρού-Συμπτώματα που Σχετίζονται με τη Νόσο (FKSI-DRS) και του EQ-5D του EuroQoL. Η φαινομενικά ουσιαστική βελτίωση των συμπτωμάτων (MID = μεταβολή δύο βαθμών 2 στη βαθμολογία FKSI-DRS, p < 0,001) και ο χρόνος έως τη βελτίωση (HR = 1,66 (1,33, 2,08), p < 0,001) ήταν σημαντικά καλύτερα για τους ασθενείς στο σκέλος του nivolumab. Παρόλο που και τα δύο σκέλη της μελέτης έλαβαν δραστική θεραπεία, τα δεδομένα

για την QoL θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή και στο πλαίσιο του ανοικτής επισήμανσης σχεδιασμού της μελέτης.

Φάσης 3b/4 μελέτη ασφάλειας (CA209374)

Επιπρόσθετα δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας (περιγραφική ανάλυση) είναι διαθέσιμα από τη μελέτη CA209374, μια φάσης 3b/4 ανοιχτή μελέτη ασφάλειας της μονοθεραπείας του nivolumab (240 mg χορηγούμενα κάθε 2 εβδομάδες) για την θεραπεία ασθενών με προχωρημένο ή μεταστατικό RCC (n = 142), στην οποία συμπεριλήφθηκαν και 44 ασθενείς με μη-διαυγοκυτταρική ιστολογία.

Στους συμμετέχοντες με μη-διαυγοκυτταρική ιστολογία, με μια ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης περίπου 16,7 μηνών, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης ORR και η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης ήταν 13,6% και 10,2 μήνες αντιστοίχως. Κλινική δραστηριότητα παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από την κατάσταση έκφρασης PD-L1 στον όγκο.

Κλασσικό λέμφωμα Hodgkin

Τυχαιοποιημένη φάσης 3 μελέτη του nivolumab σε συνδυασμό με AVD έναντι του brentuximab vedotin σε συνδυασμό με AVD (CA2098UT)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη, βινβλαστίνη και δακαρβαζίνη (AVD) για τη θεραπεία ενηλίκων και εφήβων ηλικίας 12 ετών και άνω με cHL Σταδίου III ή IV που δεν έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία, αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοικτή μελέτη φάσης 3.

Συνολικά, τυχαιοποιήθηκαν 994 ασθενείς σε αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε nivolumab με χημειοθεραπεία AVD (n = 496) ή brentuximab vedotin με χημειοθεραπεία AVD (BV + AVD)

(n = 498). Οι παράγοντες διαστρωμάτωσης για την τυχαιοποίηση ήταν η ηλικία (12-17 έναντι 18-60 έναντι > 60 ετών), η διεθνής προγνωστική βαθμολογία (0-3 έναντι 4-7) και η προκαθορισμένη υπολειπόμενη ακτινοθεραπεία PET (ναι έναντι όχι). Οι αξιολογήσεις όγκου διενεργήθηκαν

4-8 εβδομάδες μετά τον κύκλο χορήγησης 6 ή όταν διακόπηκε η θεραπεία της μελέτης. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν το PFS σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή. Πρόσθετα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα περιλάμβαναν την OS, την EFS και το ποσοστό πλήρους μεταβολικής ανταπόκρισης στο τέλος της θεραπείας.

Ο πληθυσμός της μελέτης περιλάμβανε ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο, νεοδιαγνωσθέντα cHL Σταδίου III ή IV χωρίς προηγούμενη θεραπεία (οζώδης σκλήρυνση, μικτή κυτταροβρίθεια, πλούσιος σε λεμφοκύτταρα ή λεμφοπενικός τύπος ή χωρίς άλλον προσδιορισμό) και δισδιάστατη μετρήσιμη νόσο (τουλάχιστον μία αλλοίωση με μέγιστη διάμετρο > 1,5 cm). Οι ασθενείς με Λέμφωμα Hodgkin οζώδους λεμφοεπικρατητικού τύπου δεν ήταν κατάλληλοι προς ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε ολοσωματική ή περιορισμένη ολοσωματική εξέταση PET-CT εντός

42 ημερών πριν από την τυχαιοποίηση. Οι ασθενείς με ενεργό αυτοάνοσο νόσημα, ιατρικές καταστάσεις που χρήζουν συστημικής ανοσοκαταστολής, περιφερική νευροπάθεια > Βαθμού 2, ενεργή διάμεση πνευμονίτιδα ή διάμεση πνευμονοπάθεια, ή λέμφωμα του ΚΝΣ αποκλείστηκαν από τη δοκιμή.

Οι ασθενείς και στα δύο σκέλη θεραπείας έλαβαν ενδοφλέβια θεραπεία την ημέρα 1 και την ημέρα 15

κάθε κύκλου 28 ημερών για 6 κύκλους χορήγησης με ένα από τα εξής σχήματα:

• Nivolumab 240 mg σε διάστημα 30 λεπτών με δοξορουβικίνη (25 mg/m²), βινβλαστίνη

  (6 mg/m²) και δακαρβαζίνη (375 mg/m²) κάθε 2 εβδομάδες σε ενήλικες και εφήβους (12 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 80 kg) ή

• Nivolumab 3 mg/kg σε διάστημα 30 λεπτών με δοξορουβικίνη (25 mg/m²), βινβλαστίνη

  (6 mg/m²) και δακαρβαζίνη (375 mg/m²) κάθε 2 εβδομάδες σε εφήβους 12 ετών και άνω με σωματικό βάρος μικρότερο από 80 kg ή

• Brentuximab vedotin 1,2 mg/kg με δοξορουβικίνη (25 mg/m²), βινβλαστίνη (6 mg/m²) και δακαρβαζίνη (375 mg/m²) κάθε 2 εβδομάδες σε ενήλικες και εφήβους

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς ήταν ομοιόμορφα καταμερισμένα μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία του πληθυσμού της δοκιμής ήταν 27 έτη (εύρος: 12 έως 83) και 31 (6%) ≥ 65 ετών. Οι περισσότεροι από τους ασθενείς ήταν λευκοί (75%), ενώ το 56% ήταν άνδρες. Η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG στην έναρξη ήταν 0 (56%), 1 (38%) ή 2 (5%). Το 36% των ασθενών είχε cHL Σταδίου III και το 64% cHL Σταδίου IV κατά τη διάγνωση. Στο σκέλος nivolumab + AVD, 338 ασθενείς (68,1%) είχαν Διεθνή Προγνωστική Βαθμολογία (IPS) 0-3 και 158 ασθενείς (31,9%) είχαν IPS 4-7 κατά τη διάγνωση.

Στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση (ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 2,4 μηνών) καταδείχτηκε μία στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS με το nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία AVD σε σύγκριση με τον συνδυασμό BV + AVD με HR 0,42 (95% CI: 0,27, 0,67). Σε μια επικαιροποιημένη περιγραφική ανάλυση με ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 30,4 μηνών, τα δεδομένα για την OS δεν ήταν ώριμα. Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 42 και στην Εικόνα 23.

Πίνακας 42 Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα (CA2098UT)

α Το HR είναι ο λόγος του συνδυασμού nivolumab + AVD προς τον συνδυασμό BV + AVD από το διαστρωματωμένο κατά ηλικία μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox (12-17 έναντι 18-60 έναντι > 60 ετών), IPS (0-3 έναντι 4-7) και προκαθορισμένο πλάνο για τη χρήση υπολειμματικής τομογραφίας PET RT (ναι έναντι όχι) όπως διενεργήθηκε από το Oncology Patient Enrollment Network (OPEN).

β Μονόπλευρος έλεγχος log-rank για υπεροχή, στρωματοποιημένος βάσει του ίδιου παράγοντα που χρησιμοποιήθηκε και στο μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox

γ Βάσει εκτιμήσεων Kaplan-Meier

Πιθανότητα Επιβίωσης χωρίς Εξέλιξη της νόσου

Εικόνα 23: Καμπύλη Kaplan Meier για την PFS (CA2098UT)

Επιβίωση χωρίς Εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με την αξιολόγηση του Ερευνητή (μήνες) Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

Nivolumab+AVD

Με βάση την ημερομηνία περικοπής των κλινικών δεδομένων: 15 Δεκεμβρίου 2022, ελάχιστη παρακολούθηση

2,4 μηνών

Ανοικτή, φάσης 2 μελέτη του nivolumab σε συνδυασμό με brentuximab vedotin (CA209744)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg σε συνδυασμό με brentuximab vedotin 1,8 mg/kg για την αντιμετώπιση του υποτροπιάζοντος ή ανθεκτικού cHL μετά από μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας αξιολογήθηκαν σε μια ανοιχτή μελέτη φάσης 2 που βασίζεται στον κίνδυνο και προσαρμόζεται ανάλογα με την ανταπόκριση. Στην Kοόρτη R1 συμπεριλήφθηκαν

28 ασθενείς χαμηλού κινδύνου υποτροπής και στην Kοόρτη R2 συμπεριλήφθηκαν 44 ασθενείς τυπικού κινδύνου υποτροπής. Η στρωματοποίηση κινδύνου βασίστηκε στο στάδιο της νόσου κατά την αρχική διάγνωση, στον χρόνο έως την υποτροπή (από το τέλος της θεραπείας), στα Β συμπτώματα ή την εξωλεμφική νόσο κατά την υποτροπή, στην εκτεταμένη νόσο όπου η ακτινοθεραπεία αντενδείκνυται κατά την υποτροπή ή στην υποτροπή στην ίδια περιοχή που είχε λάβει ακτινοθεραπεία στο παρελθόν, όπως φαίνεται στον Πίνακα 43. Η έκφραση του CD30 δεν μετρήθηκε πριν από την ένταξη στη μελέτη.

Πίνακας 43: Αλγόριθμος στρωματοποίησης κινδύνου για τη μελέτη CA209744

Οι πρώτες αξιολογήσεις του όγκου διενεργήθηκαν 6 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και συνεχίστηκαν μετέπειτα έως την εξέλιξη της νόσου ή την ολοκλήρωση ή τη διακοπή της θεραπείας. Τα συν-πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα στην Κοόρτη R1 ήταν το ποσοστό πλήρους μεταβολικής ανταπόκρισης (CMR) κατά BICR οποιαδήποτε στιγμή πριν από την ακτινοθεραπεία και το ποσοστό EFS κατά BICR στα 3 χρόνια. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα στην Κοόρτη R2 ήταν το ποσοστό CMR κατά BICR οποιαδήποτε στιγμή πριν από χημειοθεραπεία υψηλής δόσης και ASCT (HDCT/ASCT). Άλλες παράμετροι αποτελεσματικότητας συμπεριλάμβαναν το ORR κατά BICR έπειτα από 4 κύκλους nivolumab σε συνδυασμό με brentuximab vedotin και το ποσοστό PFS κατά BICR στα 3 χρόνια. Ασθενείς με προηγούμενη έκθεση σε anti-PD(L) 1/2 ή σε brentuximab vedotin αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Όλοι οι ασθενείς εισήλθαν στη Φάση Επαγωγής και έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με brentuximab vedotin. Ασθενείς στους οποίους ο ερευνητής διαπίστωσε εξέλιξη του όγκου μετά από δύο κύκλους θεραπείας αποσύρθηκαν από τη θεραπεία. Οι ασθενείς που δεν πέτυχαν CMR μετά από 4 κύκλους nivolumab σε συνδυασμό με brentuximab vedotin μετακινήθηκαν στη Φάση Εντατικοποίησης και έλαβαν 2 κύκλους (Κοόρτη R1) ή 2-4 κύκλους (Κοόρτη R2) brentuximab vedotin σε συνδυασμό με bendamustine σε δόση 90 mg/m²/ημέρα, με στόχο την επίτευξη CMR. Οι ασθενείς που πέτυχαν CMR μετά από 4 κύκλους nivolumab σε συνδυασμό με brentuximab vedotin στην Κοόρτη R1 έλαβαν 2 επιπλέον κύκλους nivolumab σε συνδυασμό με brentuximab vedotin πριν από τη Φάση Εδραίωσης. Οι ασθενείς που πέτυχαν CMR μετά τη φάση επαγωγής ή εντατικοποίησης προχώρησαν στη Φάση Εδραίωσης, όπου έλαβαν ακτινοθεραπεία (Κοόρτη R1) ή HDCT/ASCT (Κοόρτη R2).

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν ομοιόμορφα διαμερισμένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Οι περισσότεροι ασθενείς ανήκαν στην ηλικιακή ομάδα ≥ 5 ετών έως < 18 ετών και στις δύο κοόρτες, R1 και R2 (64,3% και 70,5%, αντίστοιχα). Στην Κοόρτη R1 έλαβαν θεραπεία 3 παιδιά (5-11 ετών),

15 έφηβοι (12-17 ετών) και 10 ενήλικες (18-30 ετών) και στην Κοόρτη R2 έλαβαν θεραπεία 4 παιδιά (5-11 ετών), 27 έφηβοι (12-17 ετών) και 13 ενήλικες (18-30 ετών). Στην Κοόρτη R1 το 64,3% ήταν γυναίκες, ενώ στην Κοόρτη R2 το 65,9% ήταν άνδρες. Στην Κοόρτη R1, το 64,3% είχε νόσο Σταδίου IIA κατά την ένταξη στη μελέτη, ενώ στην Κοόρτη R2, το 25%, 22,7% και 25% είχε νόσο Σταδίου IIA, IIB και IVA κατά την ένταξη στη μελέτη, αντίστοιχα. Η μέση κατάσταση

λειτουργικότητας κατά Karnofsky και Lansky ήταν > 95% και στις δύο κοόρτες. Στην Κοόρτη R1, για το 82,1% των ασθενών το διάστημα από το τέλος της προηγούμενης θεραπείας μέχρι την υποτροπή ήταν ≥ 12 μήνες. Στην Κοόρτη R2, για το 36,4% των ασθενών το διάστημα από το τέλος της προηγούμενης θεραπείας μέχρι την υποτροπή ήταν < 3 μήνες, ενώ για το 40,9% των ασθενών το διάστημα από το τέλος της προηγούμενης θεραπείας μέχρι την υποτροπή κυμάνθηκε από ≥ 3 μήνες έως < 12 μήνες. Στην Κοόρτη R1, το 96,4% των ασθενών υπέστησαν υποτροπή μετά από προηγούμενη γραμμή θεραπείας, ενώ η Κοόρτη R2 παρουσίαζε γενικά ισοκατανομή μεταξύ υποτροπής (45,5%) και ανθεκτικής νόσου (54,5%) στην προηγούμενη γραμμή θεραπείας.

Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη αντικαρκινική θεραπεία στις Κοόρτες R1 και R2. Η συνηθέστερη προηγούμενη αντικαρκινική θεραπεία ήταν το OEPA/COPDAC και στις δύο Κοόρτες R1 (42,9%) και R2 (45,5%).

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς και οι προηγούμενες αντικαρκινικές θεραπείες των παιδιατρικών ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία ήταν σε συμφωνία με εκείνα όλων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία στη μελέτη CA209744.

Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 44.

Πίνακας 44: Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα (CA209744)

α Ο παρονομαστής είναι ο αριθμός των ασθενών που είναι αξιολογήσιμοι ως προς την ανταπόκριση. Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία / όλοι οι παιδιατρικοί ασθενείς που έλαβαν θεραπεία ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την ανταπόκριση.

Έξι ασθενείς στην Κοόρτη R1 και 11 ασθενείς στην Κοόρτη R2 έλαβαν brentuximab vedotin σε συνδυασμό με bendamustine ως εντατικοποιημένη χημειοθεραπεία, πριν από τη φάση εδραίωσης, καθώς δεν πέτυχαν CMR μετά από 4 κύκλους θεραπείας επαγωγής με nivolumab σε συνδυασμό με brentuximab vedotin.

β Στην Κοόρτη R1, 22 ασθενείς προχώρησαν στη φάση εδραίωσης με ακτινοθεραπεία στο πλαίσιο της μελέτης. Στην Κοόρτη R2, 41 ασθενείς υποβλήθηκαν σε HDCT + ASCT ως φάση εδραίωσης (32 εντός της μελέτης και 9 εκτός μελέτης κατά την κρίση του Κύριου Ερευνητή).

γ Ο παρονομαστής είναι ο αριθμός των ασθενών που ήταν αξιολογήσιμοι μετά από 4 κύκλους nivolumab σε συνδυασμό με brentuximab vedotin.

Ανοιχτή μελέτη φάσης 2 (CA209205) και ανοιχτή μελέτη φάσης 1b (CA209039) του nivolumab ως μονοθεραπεία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg ως μονοπαραγοντική θεραπεία για την αντιμετώπιση του υποτροπιάζοντος ή ανθεκτικού cHL μετά από ASCT αξιολογήθηκαν σε δύο πολυκεντρικές, ανοικτές, μονού σκέλους μελέτες (CA209205 και CA209039).

Η CA209205 είναι μία Φάσης 2, ανοικτή, πολλαπλών κοορτών, μονού σκέλους μελέτη του nivolumab στο cHL. Περιλαμβάνει 243 ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε ASCT. Στην Κοορτή A συμπεριλήφθηκαν 63 (26%) ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με brentuximab vedotin. Στην Κοορτή B συμπεριλήφθηκαν 80 (33%) ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει brentuximab vedotin μετά από αποτυχία της ASCT και στην Κοορτή Γ συμπεριλήφθηκαν 100 (41%) ασθενείς που είχαν λάβει brentuximab vedotin πριν και/ή μετά από ASCT, 33 (14%) εκ των οποίων έλαβαν brentuximab vedotin μόνο πριν από ASCT. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν ενδοφλέβια μονοθεραπεία με nivolumab 3 mg/kg σε διάστημα 60 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες. Οι πρώτες αξιολογήσεις του όγκου διενεργήθηκαν 9 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και συνεχίστηκαν μετέπειτα έως την εξέλιξη της νόσου ή τη διακοπή της θεραπείας. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν το ORR όπως ορίζεται από μια IRRC. Στα επιπρόσθετα σημεία της αποτελεσματικότητας συμπεριλαμβανόταν η διάρκεια της ανταπόκρισης, η PFS και η OS.

Η CA209039 είναι μια Φάσης 1b, ανοικτή, πολυκεντρική μελέτη κλιμάκωσης της δόσης και πολλαπλών δόσεων του nivolumab σε υποτροπιάζουσες/ανθεκτικές αιματολογικές κακοήθειες, στην οποία συμπεριλήφθηκαν 23 ασθενείς με cHL που αντιμετωπίστηκαν με μονοθεραπεία με nivolumab 3 mg/kg. Μεταξύ αυτών των ασθενών, 15 είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με brentuximab vedotin ως θεραπεία διάσωσης μετά από ASCT, ομοίως με την Κοορτή B στη μελέτη CA209205. Οι πρώτες

αξιολογήσεις του όγκου διενεργήθηκαν 4 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και συνεχίστηκαν μετέπειτα έως την εξέλιξη της νόσου ή τη διακοπή της θεραπείας. Στις αξιολογήσεις της αποτελεσματικότητας συμπεριλήφθηκαν το αξιολογούμενο από τον ερευνητή ORR, αναδρομικά αξιολογούμενο από μια IRRC, καθώς και η διάρκεια της ανταπόκρισης.

Συγκεντρώθηκαν τα δεδομένα από τους 80 ασθενείς της Κοορτής Β της μελέτης CA209205 και τους 15 ασθενείς της μελέτης CA209039 που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με brentuximab vedotin μετά από ASCT. Παρουσιάζονται επίσης επιπλέον δεδομένα από 100 ασθενείς από την Κοορτή Γ της μελέτης CA209205, οι οποίοι έλαβαν brentuximab πριν και/ή μετά από ASCT. Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν παρόμοια στις δύο μελέτες και τις δύο κοορτές (βλ. Πίνακα 45 παρακάτω).

Πίνακας 45: Χαρακτηριστικά αναφοράς των ασθενών στην Κοορτή Β και την Κοορτή Γ της

μελέτης CA209205 και στη μελέτη CA209039

α 18/80 (22,5%) ασθενείς στην Κοορτή Β της μελέτης CA209205 είχαν B-Συμπτώματα κατά την έναρξη της μελέτης.

β 25/100 (25%) ασθενείς στην Κοορτή Γ της μελέτης CA209205 είχαν B-Συμπτώματα κατά την έναρξη της μελέτης.

Η αποτελεσματικότητα και από τις δύο μελέτες αξιολογήθηκε από την ίδια IRRC. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 46.

Πίνακας 46: Αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό κλασσικό λέμφωμα Hodgkin

Το ^«+» υποδηλώνει περικοπή δεδομένων παρατήρησης

α Η παρακολούθηση ήταν σε εξέλιξη τη στιγμή της υποβολής των δεδομένων

β Ασταθή δεδομένα λόγω της περιορισμένης διάρκειας της ανταπόκρισης για την Κοορτή Β εξαιτίας της περικοπής. Μ/Α = δεν μπορεί να εκτιμηθεί

Στον Πίνακα 47 παρακάτω παρουσιάζονται επικαιροποιημένα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα από δεδομένα για μεγαλύτερο διάστημα παρακολούθησης της Κοορτής B (ελάχιστη διάρκεια 68,7 μήνες) και της Κοορτής Γ (ελάχιστη διάρκεια 61,9 μήνες) της μελέτης CA209205.

Πίνακας 47: Επικαιροποιημένα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό κλασσικό λέμφωμα Hodgkin από μεγαλύτερο διάστημα παρακολούθησης στη μελέτη CA209205

Το «+» υποδηλώνει περικοπή δεδομένων παρατήρησης.

α Οι ασθενείς στην Κοορτή Γ (n = 33) που έλαβαν brentuximab vedotin μόνο πριν από την ASCT είχαν ORR 73% (95% CI: 55, 87), CR 21% (95% CI: 9, 39) και PR 52% (95% CI: 34, 69). Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης

ήταν 13,5 μήνες (95% CI: 9,4, 30,9).

β Προσδιορίστηκε για συμμετέχοντες με CR ή PR. Μ/Α = δεν μπορεί να εκτιμηθεί

B-συμπτώματα υπήρχαν στο 22% (53/243) των ασθενών στην CA209205 κατά την έναρξη της μελέτης. Η θεραπεία με nivolumab οδήγησε σε ταχεία υποχώρηση των B-συμπτωμάτων στο 88,7% (47/53) των ασθενών, με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 1,9 μήνες.

Σε μία post-hoc ανάλυση των 80 ασθενών της Κοορτής B της μελέτης CA209205, 37 δεν είχαν εμφανίσει ανταπόκριση στην προηγούμενη θεραπεία με brentuximab vedotin. Σε αυτούς τους

37 ασθενείς, η θεραπεία με nivolumab οδήγησε σε ORR 62,2% (23/37). Η διάμεση διάρκειας της ανταπόκρισης είναι 25,6 μήνες (10,6, 56,5) για τους 23 ασθενείς με ανταπόκριση στο nivolumab οι οποίοι δεν είχαν εμφανίσει ανταπόκριση στην προηγούμενη θεραπεία με brentuximab vedotin.

Καρκίνος της κεφαλής και του τραχήλου εκ πλακωδών κυττάρων

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση του μεταστατικού ή του υποτροπιάζοντος SCCHN αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη (CA209141). Στη μελέτη συμπεριληφθήκαν ασθενείς (ηλικίας 18 ετών ή άνω), με ιστολογικά επιβεβαιωμένο υποτροπιάζον ή μεταστατικό SCCHN (στοματικής

κοιλότητας, φάρυγγα, λάρυγγα), σταδίου III/IV και μη επιδεκτικοί σε τοπική θεραπεία με θεραπευτική πρόθεση (θεραπεία με εγχείρηση ή ακτινοβολία με ή χωρίς χημειοθεραπεία) και οι οποίοι εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια θεραπείας με βάση πλατινούχο σχήμα ή εντός 6 μηνών μετά από αυτή και είχαν βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας 0 ή 1 κατά ECOG. Η προηγούμενη θεραπεία με βάση πλατινούχο σκεύασμα είχε χορηγηθεί στο πλαίσιο επικουρικής θεραπείας, νεοεπικουρικής θεραπείας ή πρωτοπαθούς, υποτροπιάζουσας ή μεταστατικής νόσου. Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξαρτήτως της κατάστασής τους ως προς το PD-L1 στον όγκο ή τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV). Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με ενεργή αυτοάνοση νόσο, ιατρικές παθήσεις για την αντιμετώπιση των οποίων απαιτείται ανοσοκαταστολή, υποτροπιάζον ή μεταστατικό καρκίνωμα του ρινοφάρυγγα, καρκίνωμα εκ πλακωδών κυττάρων μη γνωστής αρχικής εικόνας, καρκίνωμα των σιελογόνων αδένων ή ιστολογικής εικόνας εκ μη πλακωδών κυττάρων (π.χ., μελάνωμα του βλεννογόνου) ή ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα. Οι ασθενείς με αντιμετωπισθείσες μεταστάσεις στον εγκέφαλο θεωρήθηκαν κατάλληλοι προς ένταξη στη μελέτη εάν η νευρολογική τους λειτουργία είχε επανέλθει στην αρχική κατάσταση τουλάχιστον

2 εβδομάδες πριν από την ένταξη στη μελέτη και δεν λάμβαναν κορτικοστεροειδή ή λάμβαναν σταθερή ή μειούμενη δόση < 10 mg ισοδυνάμων πρεδνιζόνης ημερησίως.

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 361 ασθενείς για να λάβουν είτε nivolumab 3 mg/kg (n = 240) χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες είτε την επιλεγμένη από τον ερευνητή θεραπεία με cetuximab (n = 15), σε δόση εφόδου των 400 mg/m² ακολουθούμενη από 250 mg/m² εβδομαδιαίως ή μεθοτρεξάτη (n = 52) στη δόση των 40 έως 60 mg/m² εβδομαδιαίως ή

δοσεταξέλη (n = 54) 30 έως 40 mg/m² εβδομαδιαίως. Η διαστρωμάτωση στην τυχαιοποίηση έγινε με βάση την προηγούμενη θεραπεία με cetuximab. Η θεραπεία συνεχίστηκε για όσο διάστημα παρατηρείτο κλινικό όφελος ή έως ότου η θεραπεία δεν ήταν πλέον ανεκτή. Οι αξιολογήσεις του όγκου, σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1, διεξήχθησαν 9 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση και συνεχίστηκαν κάθε 6 εβδομάδες, μετέπειτα. Η συνέχιση της θεραπείας μετά την

αρχική διαπίστωση εξέλιξης από τον ερευνητή με βάση τον ορισμό των κριτηρίων RECIST, έκδοση 1.1, επιτρεπόταν σε ασθενείς που λάμβαναν nivolumab, εάν ο ασθενής αποκόμιζε κλινικό όφελος και ανεχόταν το φάρμακο της μελέτης, σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η OS. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η PFS και το ORR σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή. Διεξήχθησαν πρόσθετες προκαθορισμένες αναλύσεις υποομάδων για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας με βάση την έκφραση του PD-L1 στον όγκο στα προκαθορισμένα επίπεδα 1%, 5% και 10%.

Πριν από την τυχαιοποίηση πραγματοποιήθηκε συστηματική συλλογή δειγμάτων καρκινικού ιστού προ της μελέτης με σκοπό τη διεξαγωγή εκ των προτέρων προγραμματισμένων αναλύσεων της αποτελεσματικότητας σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 στον όγκο. Η έκφραση του PD-L1 στον όγκο προσδιορίστηκε με τη δοκιμασία PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 60 έτη (εύρος: 28-83) με το 31% να είναι ≥ 65 ετών και το 5% να

είναι ≥ 75 ετών. Το 83% ήταν άνδρες και το 83% ήταν λευκοί. Η αρχική βαθμολογία της κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG ήταν 0 (20%) ή 1 (78%), το 77% ήταν πρώην/νυν καπνιστές, το 90% είχαν νόσο Σταδίου IV, το 66% είχαν δύο ή περισσότερες εστίες, το 45%, 34% και 20% είχαν λάβει 1, 2, 3 ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές συστηματικής θεραπείας, αντίστοιχα, και το 25% ήταν θετικοί ως προς τον HPV-16.

Με ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 11,4 μηνών, στη μελέτη καταδείχτηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση της OS για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη nivolumab σε σύγκριση με τη θεραπεία της επιλογής του ερευνητή. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την OS παρουσιάζονται στην Εικόνα 24. Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 48.

Πιθανότητα επιβίωσης

Εικόνα 24: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS (CA209141)

Συνολική επιβίωση (μήνες)

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

Πίνακας 48: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα (CA209141)

α Υπολογίστηκε με χρήση ενός στρωματοποιημένου μοντέλου αναλογικών κινδύνων.

β Η τιμή p υπολογίστηκε μέσω ενός ελέγχου log-rank με διαστρωμάτωση βάσει της προηγούμενης θεραπείας με cetuximab. Το αντίστοιχο οριακό επίπεδο σημαντικότητας O’Brien-Fleming για την αποτελεσματικότητα είναι 0,0227.

γ Στην ομάδα του nivolumab υπήρχαν δύο ασθενείς με CR και επτά ασθενείς με PR με έκφραση PD-L1 στον όγκο

< 1%.

Ποσοτικοποιήσιμη έκφραση του PD-L1 στον όγκο μετρήθηκε στο 67% των ασθενών στην ομάδα του nivolumab και στο 82% των ασθενών στην ομάδα της θεραπείας της επιλογής του ερευνητή. Τα επίπεδα της έκφρασης του PD-L1 στον όγκο ήταν ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας (nivolumab έναντι της θεραπείας της επιλογής του ερευνητή) για κάθε ένα από τα προκαθορισμένα επίπεδα έκφρασης του PD-L1 στον όγκο που ήταν ≥ 1% (55% έναντι 62%), ≥ 5% (34% έναντι 43%) ή ≥ 10% (27% έναντι 34%).

Οι ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο σύμφωνα με όλα τα προκαθορισμένα επίπεδα έκφρασης στην ομάδα του nivolumab επέδειξαν μεγαλύτερη πιθανότητα βελτίωσης της επιβίωσης σε σύγκριση με τη θεραπεία της επιλογής του ερευνητή. Το μέγεθος του οφέλους όσον αφορά την OS ήταν σταθερό για τα επίπεδα έκφρασης του PD-L1 στον όγκο ≥ 1%, ≥ 5% ή ≥ 10% (βλέπε

Πίνακα 49).

Πίνακας 49: OS σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 στον όγκο (CA209141)

Σε μία διερευνητική ανάλυση post-hoc με χρήση μη επικυρωμένης δοκιμασίας, αναλύθηκαν η έκφραση του PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα και η έκφραση του PD-L1 στα σχετιζόμενα με τον όγκο κύτταρα του ανοσοποιητικού (TAIC) σε σχέση με το μέγεθος της επίδρασης της θεραπείας με nivolumab σε σύγκριση με τη θεραπεία της επιλογής του ερευνητή. Αυτή η ανάλυση έδειξε ότι όχι μόνο η έκφραση του PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα, αλλά και η έκφραση του PD-L1 στα TAIC φάνηκε να συσχετίζονται με όφελος από το nivolumab σε σχέση με τη θεραπεία της επιλογής του ερευνητή (βλ. Πίνακα 50). Λόγω του μικρού αριθμού των ασθενών στις υποομάδες, καθώς και της διερευνητικής φύσης της ανάλυσης, δεν μπορεί να εξαχθεί οριστικό συμπέρασμα από τα δεδομένα αυτά.

Πίνακας 50: Αποτελεσματικότητα σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα και στα TAIC (CA209141)

α Η OS και η PFS εκτιμήθηκαν με χρήση της μεθόδου Kaplan-Meier.

β Η αναλογία κινδύνου σε κάθε υποομάδα υπολογίστηκε με μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox χρησιμοποιώντας ως μόνη συμμεταβλητή τη θεραπεία.

γ Το διάστημα εμπιστοσύνης για το ORR υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Clopper-Pearson.

δ Η θετικότητα PD-L1+ TAIC στο μικροπεριβάλλον του όγκου αξιολογήθηκε ποιοτικά και χαρακτηρίστηκε ως

«πολυάριθμη», «ενδιάμεση» και «σπάνια» με βάση τις αξιολογήσεις του παθολογοανατόμου. Οι ομάδες με

«πολυάριθμη» και «ενδιάμεση» θετικότητα συνδυάστηκαν για τον καθορισμό της ομάδας με «άφθονη» θετικότητα.

Οι ασθενείς με πρωτοπαθή εστία στοματοφαρυγγικού καρκίνου σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή, υποβλήθηκαν σε έλεγχο για HPV (βάσει ανοσοϊστοχημικού προσδιορισμού [IHC] p16). Όφελος στην OS παρατηρήθηκε ανεξαρτήτως της κατάστασης ως προς τον HPV (HPV-θετικοί: HR = 0,63, 95% CI: 0,38, 1,04, HPV-αρνητικοί: HR = 0,64, 95% CI: 0,40, 1,03, και αγνώστου

κατάστασης ως προς τον HPV: HR = 0,78, 95% CI: 0,55, 1,10).

Οι αναφερόμενες από τους ασθενείς εκβάσεις (PRO) αξιολογήθηκαν με χρήση των EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 και EQ-5D 3 επιπέδων. Σε διάστημα παρακολούθησης

15 εβδομάδων, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με nivolumab εμφάνισαν σταθερές PRO, ενώ οι ασθενείς που έλαβαν τη θεραπεία της επιλογής του ερευνητή εμφάνισαν σημαντική μείωση της λειτουργικότητας (π.χ., σωματική λειτουργικότητα, λειτουργικότητα ρόλου, κοινωνική λειτουργικότητα) και της κατάστασης υγείας καθώς και αυξημένη συμπτωματολογία (π.χ., κόπωση, δύσπνοια, απώλεια της όρεξης, αισθητηριακά προβλήματα, προβλήματα κοινωνικών επαφών). Τα δεδομένα για τις PRO θα πρέπει να ερμηνεύονται στο πλαίσιο του ανοικτού σχεδιασμού της μελέτης και, ως εκ τούτου, θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με επιφύλαξη.

Προχωρημένο ουροθηλιακό καρκίνωμα

Επικουρική θεραπεία του ουροθηλιακού καρκινώματος

Τυχαιοποιημένη φάσης 3 μελέτη της επικουρικής θεραπείας με nivolumab έναντι εικονικού φαρμάκου (CA209274)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με nivolumab για την επικουρική θεραπεία του ουροθηλιακού καρκινώματος αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή μελέτη (CA209274). Η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς (18 ετών και άνω) που έχουν υποβληθεί σε ριζική εκτομή μυοδιηθητικού ουροθηλιακού καρκινώματος (MIUC) με προέλευση από την ουροδόχο κύστη ή το ανώτερο ουροποιητικό σύστημα (νεφρική πύελος ή ουρητήρες) και διατρέχουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής. Τα κριτήρια παθολογοανατομικής σταδιοποίησης του MIUC που ορίζουν τους ασθενείς υψηλού κινδύνου ήταν ypT2-ypT4a ή ypN⁺ για τους ενήλικες ασθενείς που έλαβαν νεοεπικουρική χημειοθεραπεία με σισπλατίνη και pT3-pT4a ή pN⁺ για τους ενήλικες ασθενείς που δεν έλαβαν νεοεπικουρική χημειοθεραπεία με σισπλατίνη και οι οποίοι δεν ήταν κατάλληλοι για επικουρική χημειοθεραπεία με σισπλατίνη ή την αρνήθηκαν. Η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς το PD-L1, οι οποίοι είχαν βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG 0 ή 1 (επετράπη βαθμολογία PS 2 κατά ECOG για τους ασθενείς που δεν ήταν κατάλληλοι για νεοεπικουρική χημειοθεραπεία με σισπλατίνη). Η έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Από τη μελέτη αποκλείσθηκαν οι ασθενείς με ενεργή, γνωστή ή πιθανολογούμενη αυτοάνοση νόσο και οι ασθενείς που είχαν λάβει οποιαδήποτε χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, βιολογική θεραπεία για καρκίνο, ενδοκυστική θεραπεία ή ερευνητική θεραπεία εντός 28 ημερών πριν από την πρώτη χορήγηση της θεραπείας της μελέτης.

Συνολικά, 709 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με nivolumab 240 mg (n = 353) κάθε

2 εβδομάδες ή εικονικό φάρμακο (n = 356) κάθε 2 εβδομάδες έως την εμφάνιση υποτροπής ή μη αποδεκτής τοξικότητας για μέγιστη διάρκεια θεραπείας 1 έτους. Από αυτούς, 282 ασθενείς είχαν έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1%: 140 στο σκέλος του nivolumab και 142 στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Η διαστρωμάτωση της τυχαιοποίησης πραγματοποιήθηκε με βάση την παθολογοανατομική κατάσταση των λεμφαδένων (N+ έναντι N0/x με αφαίρεση < 10 λεμφαδένων έναντι N0 με αφαίρεση≥ 10 λεμφαδένων), την έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα

(≥ 1% έναντι < 1%/απροσδιόριστης) και τη χρήση νεοεπικουρικής χημειοθεραπείας με σισπλατίνη. Απεικονιστικές αξιολογήσεις του όγκου προγραμματίστηκε να πραγματοποιούνται κάθε 12 εβδομάδες από την ημερομηνία της πρώτης δόσης έως την εβδομάδα 96, στη συνέχεια κάθε 16 εβδομάδες από την εβδομάδα 96 έως την εβδομάδα 160, στη συνέχεια κάθε 24 εβδομάδες έως την εμφάνιση μη ουροθηλιακής υποτροπής της νόσου ή έως τη διακοπή της θεραπείας (αναλόγως με το ποιο θα συνέβαινε μεταγενέστερα) για μέγιστο διάστημα 5 ετών. Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η επιβίωση χωρίς νόσο (DFS) σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς και η DFS στους τυχαιοποιημένους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1%. Ως DFS ορίστηκε ο χρόνος από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία της πρώτης τεκμηριωμένης υποτροπής σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή (τοπική ουροθηλιακή, τοπική μη ουροθηλιακή ή απομακρυσμένη) ή τον θάνατο (οποιασδήποτε αιτιολογίας), αναλόγως με το ποιο θα συνέβαινε πρώτα. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα περιελάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS).

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμερισμένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Στους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1%, η διάμεση ηλικία ήταν

66 έτη (εύρος: 34-92 έτη), το 76% ήταν άνδρες και το 76% ήταν λευκοί. Το 82% είχαν μυοδιηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης, το 18% είχαν ουροθηλιακό καρκίνωμα του ανώτερου ουροποιητικού συστήματος (νεφρική πύελος και ουρητήρες), το 42% των ασθενών είχαν λάβει προηγουμένως σισπλατίνη στα πλαίσια νεοεπικουρικής θεραπείας, το 45% των ασθενών ήταν N+ στη ριζική εκτομή, οι ασθενείς είχαν κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 0 (61%), 1 (37%) ή 2 (2%) και το 7% των ασθενών είχαν αιμοσφαιρίνη < 10 g/dl.

Στην κύρια προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1% (ελάχιστη παρακολούθηση 6,3 μήνες και διάμεση παρακολούθηση 22,1 μήνες για το σκέλος του nivolumab), η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της DFS στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε nivolumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η διάμεση DFS, σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή, δεν επετεύχθη (95% CI: 21,19, N.R.) για το nivolumab έναντι 8,41 μηνών (95% CI: 5,59, 21,19) για το εικονικό φάρμακο, HR 0,55 (98,72% CI: 0,35, 0,85), τιμή p = 0,0005. Η κύρια ανάλυση της DFS συμπεριελάμβανε περικοπή για τη νέα αντικαρκινική θεραπεία. Τα αποτελέσματα για την DFS με και χωρίς περικοπή για τη νέα αντικαρκινική θεραπεία ήταν σε συμφωνία.

Σε μία επικαιροποιημένη περιγραφική ανάλυση της DFS σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1% (ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 11,4 μήνες και διάμεσο διάστημα παρακολούθησης 25,5 μήνες για το σκέλος nivolumab), επιβεβαιώθηκε η βελτίωση της DFS.

Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα από αυτή την περιγραφική επικαιροποιημένη ανάλυση παρουσιάζονται στον Πίνακα 51 και στην Εικόνα 25.

Πίνακας 51: Δεδομένα για την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1% (CA209274)

NR: δεν επιτεύχθηκε, NE: μη αξιολογήσιμο.

α Διαστρωματωμένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox. Η αναλογία κινδύνου αφορά το nivolumab έναντι του εικονικού φαρμάκου.

β Βάσει εκτιμήσεων Kaplan-Meier.

Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς νόσο

Εικόνα 25: Καμπύλες Kaplan-Meier για την DFS σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1% (CA209274)

Επιβίωση χωρίς νόσο (μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 11,4 μήνες

Σε μια ενδιάμεση ανάλυση της OS, τα δεδομένα OS δεν ήταν ώριμα με HR = 0,63, (99,26% CI: 0,38 έως 1,02, τιμή p = 0,0099). Η διάμεση OS δεν επιτεύχθηκε στο σκέλος του nivolumab, ενώ η διάμεση OS ήταν 59,43 μήνες (95% CI: 29,14, NA) στο σκέλος ελέγχου (βλ. Εικόνα 26).

Πραγματοποιήθηκαν διερευνητικές προκαθορισμένες περιγραφικές αναλύσεις υποομάδων σε ασθενείς βάσει της προηγούμενης νεοεπικουρικής θεραπείας με σισπλατίνη.

Στην υποομάδα των ασθενών με έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1% που είχαν λάβει προηγουμένως σισπλατίνη στα πλαίσια νεοεπικουρικής θεραπείας (n = 118), η HR για την DFS ήταν 0,37 (95% CI: 0,22, 0,64) με μη επίτευξη της διάμεσης DFS και 8,41 μήνες για το σκέλος του nivolumab και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Στην υποομάδα των ασθενών με έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1% που δεν είχαν λάβει προηγουμένως σισπλατίνη στα πλαίσια νεοεπικουρικής θεραπείας (n = 164), η HR για την DFS ήταν 0,69 (95% CI: 0,44, 1,08) με διάμεση DFS 29,67 και 11,37 μήνες για το σκέλος του nivolumab και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.

Πιθανότητα Συνολικής Επιβίωσης

Εικόνα 26: Καμπύλες Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς με έκφραση PD-L1 ≥ 1% (CA209274)

Συνολική Επιβίωση (μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο Εικονικό φάρμακο

Nivolumab

Ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 52,9 μήνες

Τυχαιοποιημένη, ανοικτή, φάσης 3 μελέτη του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έναντι χημειοθεραπείας (CA209901)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab σε συνδυασμό με σισπλατίνη και γεμσιταβίνη ακολουθούμενο από μονοθεραπεία με nivolumab αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη ανοικτή μελέτη, την CA209901, σε ασθενείς με μη χειρουργήσιμο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα που είναι συμβατοί για λήψη σισπλατίνης. Η μελέτη περιελάμβανε συμμετέχοντες (ηλικίας 18 ετών και άνω) με ιστολογικές ή κυτταρολογικές ενδείξεις μεταστατικού ή μη εξαιρέσιμου χειρουργικά καρκινώματος μεταβατικών κυττάρων (TCC) του ουροθηλίου με συμμετοχή της νεφρικής πυέλου, του ουρητήρα, της ουροδόχου κύστης ή της ουρήθρας, οι οποίοι ήταν συμβατοί για λήψη σισπλατίνης και γεμσιταβίνης. Οι ελάσσονες ιστολογικές παραλλαγές (< 50% συνολικά) ήταν αποδεκτές (το TCC έπρεπε να ήταν η επικρατούσα ιστολογία). Όλοι οι συμμετέχοντες έπρεπε να έχουν νόσο μετρήσιμη με αξονική τομογραφία (CT) ή μαγνητική τομογραφία (MRI) σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1. Δεν επιτρεπόταν προηγούμενη συστηματική αντικαρκινική θεραπεία για μεταστατικό ή μη εξαιρέσιμο χειρουργικά ουροθηλιακό καρκίνωμα. Προηγούμενη νεοεπικουρική χημειοθεραπεία ή προηγούμενη επικουρική χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα μετά από ριζική κυστεκτομή επιτρεπόταν, εφόσον η επανεμφάνιση της νόσου έλαβε χώρα ≥ 12 μήνες από την ολοκλήρωση της θεραπείας. Η προηγούμενη ενδοκυστική θεραπεία επιτρεπόταν εφόσον ολοκληρώθηκε τουλάχιστον

4 εβδομάδες πριν από την έναρξη της θεραπείας της μελέτης. Η ακτινοθεραπεία (είτε μαζί με χημειοθεραπεία είτε χωρίς) με θεραπευτική πρόθεση επιτρεπόταν εφόσον η θεραπεία είχε ολοκληρωθεί ≥ 12 μήνες πριν από την ένταξη. Η παρηγορητική ακτινοθεραπεία επιτρεπόταν εφόσον ολοκληρώθηκε τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από τη θεραπεία.

Συνολικά 608 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη είτε nivolumab σε συνδυασμό με σισπλατίνη και γεμσιταβίνη (n = 304) είτε σισπλατίνης και γεμσιταβίνης (n = 304). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την κατάσταση PD-L1 του όγκου (≥ 1% έναντι < 1% ή απροσδιόριστη) και τις ηπατικές μεταστάσεις (ναι έναντι όχι). Η διάμεση ηλικία ήταν 65 έτη (εύρος: 32 έως 86), το 51% των ασθενών ήταν ≥ 65 ετών, το 12% των ασθενών ήταν ≥ 75 ετών, το 23% των ασθενών ήταν Ασιάτες, το 72% των ασθενών ήταν λευκοί, το 0,3% των ασθενών ήταν μαύροι, το 77% των ασθενών ήταν άνδρες και το 23% των ασθενών ήταν γυναίκες. Η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG στην έναρξη ήταν 0 (53%) ή 1 (46%). Οι ασθενείς στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με σισπλατίνη και γεμσιταβίνη έλαβαν θεραπεία με nivolumab 360 mg κάθε τρεις εβδομάδες, σε συνδυασμό με σισπλατίνη και γεμσιταβίνη για έως 6 κύκλους, μετά τους οποίους οι ασθενείς έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab 480 mg κάθε 4 εβδομάδες για έως 24 μήνες συνολικά. Οι ασθενείς έλαβαν γεμσιταβίνη σε δόση 1.000 mg/m² ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών τις Ημέρες 1 και 8 του κύκλου θεραπείας 3 εβδομάδων και σισπλατίνη σε δόση 70 mg/m² ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 έως 120 λεπτών την Ημέρα 1 του κύκλου θεραπείας 3 εβδομάδων. Συνολικά 92 ασθενείς (49 στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με σισπλατίνη και γεμσιταβίνη και 43 στο σκέλος της σισπλατίνης και της γεμσιταβίνης) μετέβησαν από σισπλατίνη σε καρβοπλατίνη έπειτα από τουλάχιστον έναν κύκλο σισπλατίνης.

Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντικό όφελος για την OS και την PFS στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη nivolumab σε συνδυασμό με σισπλατίνη και γεμσιταβίνη, σε σύγκριση με τη σισπλατίνη και τη γεμσιταβίνη μόνο. Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 52 και στις Εικόνες 27 και 28.

Πίνακας 52: Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα (CA209901)

α Βάσει εκτιμήσεων Kaplan - Meier

β Διαστρωματωμένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox.

γ Αμφίπλευρες τιμές p από διαστρωματωμένο έλεγχο log-rank.

Πιθανότητα επιβίωσης

Εικόνα 27: Καμπύλες Kaplan Meier για την OS (CA209901)

Συνολική επιβίωση (μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Με βάση την ημερομηνία περικοπής των κλινικών δεδομένων: 09 Μαΐου 2023, ελάχιστη παρακολούθηση

7,4 μηνών

Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου

Εικόνα 28: Καμπύλες Kaplan Meier για την PFS (CA209901)

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (μήνες) Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Με βάση την ημερομηνία περικοπής των κλινικών δεδομένων: 09 Μαΐου 2023, ελάχιστη παρακολούθηση

7,4 μηνών

Η κύρια ανάλυση της PFS περιελάμβανε περικοπή για τη νέα αντικαρκινική θεραπεία πριν από την εξέλιξη της νόσου (Πίνακας 52). Τα αποτελέσματα για την PFS με και χωρίς περικοπή για τη νέα αντικαρκινική θεραπεία πριν από την εξέλιξη της νόσου ήταν σε συμφωνία.

Ανοικτή μελέτη φάσης 2 (CA209275)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με nivolumab 3 mg/kg για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα αξιολογήθηκαν σε μια φάσης 2, πολυκεντρική, ανοικτή, μονού σκέλους μελέτη (CA209275).

Η μελέτη περιλάμβανε ασθενείς (18 ετών και άνω) οι οποίοι είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια χημειοθεραπείας με πλατίνα, ή μετά από αυτήν, για προχωρημένη ή μεταστατική νόσο ή οι οποίοι είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου εντός 12 μηνών από τη λήψη νεοεπικουρικής ή επικουρικής χημειοθεραπείας που περιείχε πλατίνα. Οι ασθενείς είχαν βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG 0 ή 1 και εντάχθηκαν ανεξαρτήτως της κατάστασης του PD-L1 στον όγκο. Οι ασθενείς με ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα, ενεργή αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές παθήσεις για την αντιμετώπιση των οποίων απαιτείται συστηματική ανοσοκαταστολή αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Οι ασθενείς που είχαν λάβει περισσότερες από 2 προηγούμενες γραμμές χημειοθεραπείας και είχαν μεταστάσεις στο ήπαρ αποκλείστηκαν.

Συνολικά 270 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν nivolumab 3 mg/kg χορηγούμενο ενδοφλεβίως για 60 λεπτά κάθε 2 εβδομάδες, με ελάχιστη παρακολούθηση 8,3 μηνών, ήταν αξιολογήσιμοι για την αποτελεσματικότητα. Η θεραπεία συνεχίστηκε για όσο διάστημα παρατηρείτο κλινικό όφελος ή έως ότου η θεραπεία δεν ήταν πλέον ανεκτή. Οι πρώτες αξιολογήσεις του όγκου πραγματοποιήθηκαν

8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και συνεχίστηκαν κάθε 8 εβδομάδες μετέπειτα, έως τις 48 εβδομάδες, κατόπιν κάθε 12 εβδομάδες, έως την εξέλιξη της νόσου ή τη διακοπή της θεραπείας, ανάλογα με το ποιο συνέβη αργότερα. Οι αξιολογήσεις του όγκου συνεχίστηκαν μετά τη διακοπή της θεραπείας στους ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία για λόγους άλλους από την εξέλιξη της νόσου. Η θεραπεία μετά την αρχική εξέλιξη της νόσου, η οποία αξιολογήθηκε από τον ερευνητή βάσει των κριτηρίων RECIST, έκδοση 1.1, επιτρεπόταν εάν ο ασθενής είχε κλινικό όφελος, δεν είχε ταχεία εξέλιξη της νόσου και ανεχόταν το φάρμακο της μελέτης κατά την κρίση του ερευνητή. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν το ORR, όπως ορίστηκε από την BICR. Πρόσθετες παράμετροι αποτελεσματικότητας ήταν η διάρκεια της ανταπόκρισης, η PFS και η OS.

Η διάμεση ηλικία ήταν 66 έτη (εύρος: 38 έως 90), όπου 55% των ασθενών ήταν ≥ 65 ετών και 14% ήταν ≥ 75 ετών. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν λευκής φυλής (86%) και άνδρες (78%). Η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG στην έναρξη ήταν 0 (54%) ή 1 (46%).

Πίνακας 53: Δεδομένα αποτελεσματικότητας (CA209275)^α

Το «⁺» υποδηλώνει λογοκριμένα δεδομένα παρατήρησης.

α διάμεση παρακολούθηση 11,5 μηνών.

β μη σταθερά δεδομένα, λόγω της περιορισμένης διάρκειας της ανταπόκρισης.

γ περιλαμβάνονταν 4 σχετιζόμενοι με το φάρμακο θάνατοι: 1 από πνευμονίτιδα, 1 από οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια, 1 από αναπνευστική ανεπάρκεια και 1 από καρδιαγγειακή ανεπάρκεια.

Μ/Α: μη αξιολογήσιμο

Τα αποτελέσματα από post-hoc, διερευνητικές αναλύσεις δείχνουν ότι σε ασθενείς με χαμηλή (π.χ.

< 1%) έως μηδενική έκφραση του PD-L1 στον όγκο, άλλα χαρακτηριστικά του ασθενούς (π.χ. μεταστάσεις στο ήπαρ, μεταστάσεις στα σπλάχνα, αρχική αιμοσφαιρίνη < 10g/dl και κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG = 1) μπορεί να συμβάλουν στην κλινική έκβαση.

Ανοικτή μελέτη φάσης 1/2 (CA209032)

Η CA209032 ήταν μια Φάσης 1/2 ανοικτή, πολλαπλών κοορτών μελέτη, η οποία περιλάμβανε μια κοόρτη 78 ασθενών (συμπεριλαμβανομένων 18 συμμετεχόντων που έλαβαν προγραμματισμένη διασταυρούμενη θεραπεία συνδυασμού με nivolumab 3 mg/kg συν ipilimumab 1 mg/kg) με παρόμοια κριτήρια συμμετοχής με αυτά της μελέτης CA209275, οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab 3 mg/kg για ουροθηλιακό καρκίνωμα. Στη διάρκεια ελάχιστης παρακολούθησης 9 μηνών, το αξιολογημένο από τον ερευνητή, επιβεβαιωμένο ORR ήταν 24,4% (95% CI: 15,3, 35,4). Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης δεν επιτεύχθηκε (εύρος: 4,4-16,6⁺ μήνες). Η διάμεση OS ήταν 9,7 μήνες (95% CI: 7,26, 16,16) και τα εκτιμώμενα ποσοστά OS ήταν 69,2% (CI: 57,7, 78,2) στους 6 μήνες και

45,6% (CI: 34,2, 56,3) στους 12 μήνες.

Ορθοκολικός καρκίνος με dMMR ή MSI-H

Ανοικτή μελέτη του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab έναντι χημειοθεραπείας σε ασθενείς με CRC με dMMR ή MSI-H που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία στο μεταστατικό πλαίσιο

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab σε δόση 240 mg σε συνδυασμό με ipilimumab σε δόση 1 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες, για μέγιστο 4 δόσεων, ακολουθούμενο από μονοθεραπεία με nivolumab σε δόση 480 mg κάθε 4 εβδομάδες στη θεραπεία πρώτης γραμμής του μη χειρουργήσιμου ή μεταστατικού CRC με γνωστή κατάσταση ως προς MSI-H ή dMMR στον όγκο, αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολλαπλών σκελών, φάσης 3, ανοικτή μελέτη (CA2098HW). Τα σκέλη θεραπείας της μελέτης περιελάμβαναν μονοθεραπεία με nivolumab, nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab ή χημειοθεραπεία της επιλογής του ερευνητή. Η κατάσταση ως προς MSI-H ή dMMR στον όγκο προσδιορίστηκε σύμφωνα με το τοπικό πρότυπο πρακτικής με χρήση δοκιμασιών PCR, NGS ή IHC. Η κεντρική αξιολόγηση της κατάστασης ως προς MSI-H με χρήση εξέτασης PCR (Idylla MSI) και της κατάστασης ως προς dMMR με χρήση εξέτασης IHC (Omnis MMR) διεξήχθη αναδρομικά σε δείγματα όγκου των ασθενών που χρησιμοποιήθηκαν για τον τοπικό προσδιορισμό της κατάστασης ως προς MSI-H/dMMR. Οι ασθενείς με επιβεβαιωμένη κατάσταση ως προς

MSI-H/dMMR μέσω οποιασδήποτε κεντρικής εξέτασης αποτελούσαν τον πληθυσμό ανάλυσης της κύριας αποτελεσματικότητας. Οι ασθενείς με εγκεφαλική μετάσταση που ήταν συμπτωματικοί, είχαν ενεργό αυτοάνοσο νόσημα, χρησιμοποιούσαν συστηματικά κορτικοστεροειδή ή ανοσοκατασταλτικά ή είχαν λάβει θεραπεία με αναστολείς σημείου ελέγχου, αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η διαστρωμάτωση στην τυχαιοποίηση πραγματοποιήθηκε με βάση τη θέση του όγκου (δεξιά πλευρά έναντι αριστερής πλευράς). Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της χημειοθεραπείας θα μπορούσαν να λάβουν συνδυασμό nivolumab με ipilimumab μετά την αξιολόγηση της εξέλιξης της νόσου βάσει BICR.

Συνολικά 303 ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία, στο μεταστατικό πλαίσιο, τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη, συμπεριλαμβανομένων 202 ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και 101 ασθενών που υποβλήθηκαν σε χημειοθεραπεία.

Μεταξύ αυτών, 255 ασθενείς είχαν κεντρικά επιβεβαιωμένη κατάσταση ως προς MSI-H/dMMR,

171 στο σκέλος nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και 84 στο σκέλος χημειοθεραπείας. Οι ασθενείς στο σκέλος του nivolumab με ipilimumab έλαβαν nivolumab σε δόση 240 mg κάθε

3 εβδομάδες σε συνδυασμό με ipilimumab σε δόση 1 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες, για μέγιστο 4 δόσεων, ακολουθούμενο από μονοθεραπεία με nivolumab σε δόση 480 mg κάθε 4 εβδομάδες. Οι ασθενείς στο σκέλος της χημειοθεραπείας έλαβαν: mFOLFOX6 (οξαλιπλατίνη, λευκοβορίνη και φθοριοουρακίλη) με ή χωρίς bevacizumab ή cetuximab: Οξαλιπλατίνη 85 mg/m², λευκοβορίνη 400 mg/m² και φθοριοουρακίλη 400 mg/m² με τη μορφή bolus ακολουθούμενα στη συνέχεια από φθοριοουρακίλη 2400 mg/m² σε διάστημα 46 ωρών κάθε 2 εβδομάδες. Bevacizumab 5 mg/kg ή cetuximab 500 mg/m² χορηγούμενο πριν από mFOLFOX6 κάθε 2 εβδομάδες ή FOLFIRI (ιρινοτεκάνη, λευκοβορίνη και φθοριοουρακίλη) με ή χωρίς bevacizumab ή cetuximab: Ιρινοτεκάνη 180 mg/m², λευκοβορίνη

400 mg/m² και φθοριοουρακίλη 400 mg/m² με τη μορφή bolus και φθοριοουρακίλη 2400 mg/m² σε διάστημα 46 ωρών κάθε 2 εβδομάδες. Bevacizumab 5 mg/kg ή cetuximab 500 mg/m² χορηγούμενο πριν από FOLFIRI κάθε 2 εβδομάδες. Η θεραπεία συνεχίστηκε έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου, μη αποδεκτής τοξικότητας ή για nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab για έως 24 μήνες. Στους ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία συνδυασμού λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας που αποδόθηκε στο ipilimumab επετράπη να συνεχίσουν μονοθεραπεία με nivolumab. Οι αξιολογήσεις του όγκου σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1 πραγματοποιήθηκαν κάθε 6 εβδομάδες για τις πρώτες 24 εβδομάδες, στη συνέχεια κάθε 8 εβδομάδες έως την εβδομάδα 96, στη συνέχεια κάθε 16 εβδομάδες έως την εβδομάδα 146 και στη συνέχεια κάθε 24 εβδομάδες.

Τα χαρακτηριστικά όλων των τυχαιοποιημένων ασθενών κατά την έναρξη που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για μεταστατική νόσο ήταν: η διάμεση ηλικία ήταν 63 έτη (εύρος:

21 έως 87), με το 46% ηλικίας ≥ 65 ετών και το 18% ηλικίας ≥ 75 ετών. Το 46% ήταν άνδρες και το 86% ήταν λευκοί. Η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG στην έναρξη ήταν 0 (54%) και ≥ 1 (46%). Η θέση του όγκου ήταν στη δεξιά πλευρά ή στην αριστερή πλευρά για το 68% και το 32% των ασθενών, αντίστοιχα και 39 ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένο σύνδρομο Lynch μεταξύ των 223 ασθενών με γνωστή κατάσταση. Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη των ασθενών με μεταστατική νόσο που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με κεντρικά επιβεβαιωμένη κατάσταση ως προς

MSI-H/dMMR ήταν σε συμφωνία με όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία. Μεταξύ των 101 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη χημειοθεραπείας, 88 έλαβαν χημειοθεραπεία σύμφωνα με το πρωτόκολλο, συμπεριλαμβανομένων σχημάτων που περιείχαν οξαλιπλατίνη (58%) και σχημάτων που περιείχαν ιρινοτεκάνη (42%). Επιπλέον, 66 ασθενείς έλαβαν έναν στοχευμένο παράγοντα, είτε bevacizumab (64%) είτε cetuximab (11%).

Ένα πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα της μελέτης ήταν η PFS, η οποία αξιολογήθηκε βάσει BICR σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1. Άλλα μέτρα ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν το ORR βάσει BICR, η OS και η διάρκεια της ανταπόκρισης.

Η μελέτη εκπλήρωσε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, στην προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση, καταδεικνύοντας στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS βάσει BICR για ασθενείς με κεντρικά επιβεβαιωμένη κατάσταση ως προς MSI-H/dMMR στο σκέλος συνδυασμού nivolumab και ipilimumab, σε σύγκριση με το σκέλος χημειοθεραπείας. Τα αποτελέσματα για την PFS βάσει BICR παρουσιάζονται στον Πίνακα 54 και στην Εικόνα 29. Κατά τον χρόνο αυτής της ενδιάμεσης ανάλυσης, τα άλλα καταληκτικά σημεία, συμπεριλαμβανομένων των δεδομένων από το σκέλος μονοθεραπείας με nivolumab, δεν ελέγχθηκαν, λόγω της ιεραρχίας των ελέγχων.

Πίνακας 54: Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα σε πρώτης γραμμής CRC με κεντρικά επιβεβαιωμένη κατάσταση ως προς MSI-H/dMMR (CA2098HW)^α

α Διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 31,5 μήνες (εύρος: 6,1 έως 48,4 μήνες).

β Βάσει διαστρωματωμένου αμφίπλευρου ελέγχου log-rank

Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου

Εικόνα 29: Καμπύλη Kaplan-Meier για την PFS σε ασθενείς με πρώτης γραμμής CRC με κεντρικά επιβεβαιωμένη κατάσταση ως προς MSI-H/dMMR (CA2098HW)

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (μήνες) Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Ανοικτή μελέτη του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab σε ασθενείς με CRC με dMMR ή MSI-H που έλαβαν προηγουμένως χημειοθεραπεία με βάση τη φθοριοπυριμιδίνη

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg σε συνδυασμό ipilimumab 1 mg/kg για τη θεραπεία του μεταστατικού CRC με dMMR ή MSI-H αξιολογήθηκαν σε μία Φάσης 2, πολυκεντρική, ανοικτή, μονού σκέλους μελέτη (CA209142).

Η μελέτη περιελάμβανε ασθενείς (18 ετών και άνω) με τοπικά προσδιορισμένη κατάσταση ως προς τη dMMR ή MSI-H, οι οποίοι είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά από προηγούμενη θεραπεία με φθοριοπυριμιδίνη και οξαλιπλατίνη ή ιρινοτεκάνη ή είχαν εμφανίσει δυσανεξία σε αυτή. Οι ασθενείς που είχαν λάβει επικουρική θεραπεία ως πιο πρόσφατη θεραπεία έπρεπε να έχουν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά τη λήψη της επικουρικής χημειοθεραπείας ή εντός 6 μηνών από την ολοκλήρωσή της. Οι ασθενείς είχαν βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά

ECOG 0 ή 1 και εντάχθηκαν ανεξαρτήτως της κατάστασης του PD-L1 στον όγκο. Οι ασθενείς με ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο, ενεργή αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές παθήσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Συνολικά 119 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με nivolumab 3 mg/kg χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών σε συνδυασμό με ipilimumab 1 mg/kg χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 90 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες για 4 δόσεις, ακολουθούμενη από μονοθεραπεία με nivolumab 3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες. Η θεραπεία συνεχίστηκε για όσο διάστημα παρατηρείτο κλινικό όφελος ή έως ότου να μην είναι πλέον ανεκτή. Αξιολογήσεις του όγκου βάσει των κριτηρίων RECIST, έκδοση 1.1 πραγματοποιήθηκαν κάθε 6 εβδομάδες για τις πρώτες 24 εβδομάδες και κάθε 12 εβδομάδες μετέπειτα. πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ORR σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν το ORR βάσει BICR και το ποσοστό ελέγχου της νόσου.

Στην ανάλυση του ORR συμπεριλήφθηκαν η διάρκεια της ανταπόκρισης και ο χρόνος έως την εμφάνιση ανταπόκρισης. Τα διερευνητικά καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν την PFS και την OS.

Η διάμεση ηλικία ήταν 58 έτη (εύρος: 21-88), με 32% ηλικίας ≥ 65 ετών και 9% ηλικίας ≥ 75 ετών, το 59% ήταν άνδρες και το 92% ήταν λευκοί. Η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG στην έναρξη ήταν 0 (45%) ή 1 (55%), το 25% των ασθενών είχαν μεταλλάξεις του BRAF, το 37% είχαν μεταλλάξεις του KRAS ενώ σε 12% οι μεταλλάξεις ήταν άγνωστες. Από τους 119 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, 109 είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία με βάση τη φθοριοπυριμιδίνη στο πλαίσιο μεταστατικής νόσου και 9 στο πλαίσιο επικουρικής θεραπείας. Πριν από την ένταξη στη μελέτη, από τους 119 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, 118 (99%) είχαν λάβει φθοριοουρακίλη,

111 (93%) είχαν λάβει οξαλιπλατίνη, 87 (73%) είχαν λάβει ιρινοτεκάνη στο πλαίσιο προηγούμενων θεραπειών, και 82 (69%) είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με φθοριοπυριμιδίνη, οξαλιπλατίνη και ιρινοτεκάνη. Το 23%, 36%, 24% και 16% είχαν λάβει 1, 2, 3, 4 ή περισσότερες προηγούμενες θεραπείες αντίστοιχα και το 29% των ασθενών είχαν λάβει αναστολέα EGFR.

Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα (ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 46,9 μήνες, διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 51,1 μήνες) παρουσιάζονται στον Πίνακα 55.

Πίνακας 55: Δεδομένα για την αποτελεσματικότητα (CA209142)*

* σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή

Το «⁺» υποδηλώνει λογοκριμένα δεδομένα παρατήρησης. NR = δεν επετεύχθη

Το ORR βάσει BICR ήταν 61,3% (95% CI: 52,0, 70,1), συμπεριλαμβανομένου ποσοστού CR 20,2%

(95% CI: 13,4, 28,5), ποσοστού PR 41,2% (95% CI: 32,2, 50,6) και ποσοστού με σταθερή νόσο 22,7%. Οι αξιολογήσεις BICR ήταν γενικά σε συμφωνία με την αξιολόγηση του ερευνητή.

Επιβεβαιωμένες ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς τις μεταλλάξεις των BRAF ή KRAS και τα επίπεδα έκφρασης του PD-L1 στον όγκο.

Από τους 119 ασθενείς, 11 (9,2%) ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Το αξιολογούμενο από τον ερευνητή ORR στους ασθενείς ≥ 75 ετών ήταν 45,5% (95% CI: 16,7, 76,6).

Καρκίνωμα του οισοφάγου εκ πλακωδών κυττάρων

Τυχαιοποιημένη, φάσης 3 μελέτη του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab έναντι χημειοθεραπείας και του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έναντι χημειοθεραπείας ως θεραπεία πρώτης γραμμής (CA209648)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα, ανοικτή μελέτη (CA209648). Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ενήλικες ασθενείς (18 ετών και άνω) με μη αντιμετωπισμένο στο παρελθόν, μη χειρουργήσιμο, προχωρημένο, υποτροπιάζον ή μεταστατικό OSCC. Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς το PD‑L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα και η έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν καρκίνωμα του οισοφάγου εκ πλακωδών κυττάρων ή αδενοπλακώδες καρκίνωμα του οισοφάγου που δεν επιδέχεται χημειοακτινοθεραπείας και/ή χειρουργικής επέμβασης. Επιτράπηκε η προηγούμενη επικουρική, νεοεπικουρική ή οριστική χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία ή χημειοακτινοθεραπεία εάν είχε χορηγηθεί στα πλαίσια σχήματος με πρόθεση την ίαση πριν από την ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς που είχαν αρχική βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας ≥ 2, είχαν μεταστάσεις στον εγκέφαλο που ήταν συμπτωματικές, είχαν ενεργή αυτοάνοση νόσο, χρησιμοποιούσαν συστηματικά κορτικοστεροειδή ή ανοσοκατασταλτικά ή οι ασθενείς που διέτρεχαν υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας ή συριγγίου λόγω εμφανούς διήθησης του όγκου σε όργανα παρακείμενα στον όγκο του οισοφάγου, αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η διαστρωμάτωση της τυχαιοποίησης έγινε με βάση την κατάσταση ως προς το PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα (≥ 1% έναντι < 1% ή απροσδιόριστης), την περιοχή (Ανατολική Ασία έναντι της υπόλοιπης Ασίας έναντι του υπόλοιπου κόσμου), την κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG (0 έναντι 1) και τον αριθμό των οργάνων με μεταστάσεις (≤1 έναντι ≥2).

Συνολικά, 970 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (n = 325), nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (n = 321) ή χημειοθεραπεία (n = 324). Από αυτούς, 473 ασθενείς είχαν έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1%, 158 στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab, 158 στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με

χημειοθεραπεία και 157 στο σκέλος της χημειοθεραπείας. Οι ασθενείς στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab έλαβαν nivolumab 3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με ipilimumab 1 mg/kg κάθε 6 εβδομάδες και οι ασθενείς στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έλαβαν nivolumab 240 mg κάθε 2 εβδομάδες τις ημέρες 1 και 15, φθοριοουρακίλη 800 mg/m²/ημέρα ενδοφλεβίως τις ημέρες 1 έως 5 (για 5 ημέρες) και σισπλατίνη 80 mg/m² ενδοφλεβίως την ημέρα 1 (ενός κύκλου 4 εβδομάδων). Οι ασθενείς στο σκέλος της χημειοθεραπείας έλαβαν φθοριοουρακίλη 800 mg/m²/ημέρα ενδοφλεβίως τις ημέρες 1 έως 5 (για 5 ημέρες) και σισπλατίνη 80 mg/m² ενδοφλεβίως την ημέρα 1 (ενός κύκλου 4 εβδομάδων). Η θεραπεία συνεχίστηκε έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας, ή για έως 24 μήνες. Στους ασθενείς στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab που διέκοψαν τη θεραπεία συνδυασμού λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας που αποδόθηκε στο ipilimumab επετράπη να συνεχίσουν να λαμβάνουν nivolumab ως μεμονωμένο παράγοντα. Στους ασθενείς στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία στους οποίους διεκόπη η φθοριοουρακίλη και/ή σισπλατίνη, επετράπη να συνεχίσουν τα άλλα συστατικά του θεραπευτικού σχήματος.

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμερισμένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Στους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1%, η διάμεση ηλικία ήταν

63 έτη (εύρος: 26-85), το 8,2% ήταν ≥ 75 ετών, το 81,8% ήταν άνδρες, το 73,1% ήταν Ασιάτες και το 23,3% ήταν λευκοί. Οι ασθενείς είχαν ιστολογικά επιβεβαιωμένο καρκίνωμα του οισοφάγου εκ πλακωδών κυττάρων (98,9%) ή αδενοπλακώδες καρκίνωμα του οισοφάγου (1,1%). Η αρχική κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG ήταν 0 (45,2%) ή 1 (54,8%).

Nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab έναντι χημειοθεραπείας

Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η PFS (βάσει BICR) και η OS που αξιολογήθηκαν σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1%. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία σύμφωνα με τον προκαθορισμένο ιεραρχικό έλεγχο

περιελάμβαναν την OS, την PFS (βάσει BICR) και το ORR (βάσει BICR) σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς. Οι αξιολογήσεις του όγκου σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1 πραγματοποιήθηκαν κάθε 6 εβδομάδες έως και την εβδομάδα 48 και στη συνεχεία κάθε

12 εβδομάδες.

Στην κύρια προκαθορισμένη ανάλυση, με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 13,1 μηνών, η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της OS στους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1%. Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 56.

Πίνακας 56: Δεδομένα για την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1% (CA209648)

α Φθοριοουρακίλη και σισπλατίνη

β Βάσει διαστρωματωμένου μοντέλου αναλογικών κινδύνων Cox.

γ Βάσει διαστρωματωμένου αμφίπλευρου ελέγχου log-rank.

δ Βάσει εκτιμήσεων Kaplan-Meier.

ε Αξιολόγηση βάσει BICR.

Σε μία επικαιροποιημένη περιγραφική ανάλυση με ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 20 μηνών, οι βελτιώσεις στην OS ήταν σε συμφωνία με την κύρια ανάλυση. Η διάμεση OS ήταν 13,70 μήνες

(95% CI: 11,24, 17,41) για το nivolumab συν ipilimumab, έναντι 9,07 μηνών (95% CI: 7,69, 10,02)

για τη χημειοθεραπεία (HR = 0,63, 95% CI: 0,49, 0,82). Η διάμεση PFS ήταν 4,04 μήνες (95% CI:

2,40, 4,93) για το nivolumab συν ipilimumab, έναντι 4,44 μηνών (95% CI: 2,89, 5,82) για τη

χημειοθεραπεία (HR = 1,02, 95% CI: 0,77, 1,34). Το ORR ήταν 35,4% (95% CI: 28,0, 43,4) για το

nivolumab συν ipilimumab, έναντι 19,7% (95% CI: 13,8, 26,8) για τη χημειοθεραπεία.

Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την OS με ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 20 μηνών παρουσιάζονται στην Εικόνα 30.

Πιθανότητα επιβίωσης

Εικόνα 30: Καμπύλες Kaplan-Meier της OS σε ασθενείς με PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1% (CA209648)

Συνολική επιβίωση (μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Με βάση την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 23 Αυγούστου 2021, ελάχιστη παρακολούθηση 20 μηνών

Nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έναντι χημειοθεραπείας

Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η PFS (βάσει BICR) και η OS σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1%. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία σύμφωνα με τον προκαθορισμένο ιεραρχικό έλεγχο περιελάμβαναν την OS, την PFS (βάσει BICR) και το ORR (βάσει BICR) σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς. Οι αξιολογήσεις του όγκου σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1 πραγματοποιήθηκαν κάθε

6 εβδομάδες έως και την εβδομάδα 48 και στη συνεχεία κάθε 12 εβδομάδες.

Στην κύρια προκαθορισμένη ανάλυση, με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 12,9 μηνών, η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της OS και της PFS στους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1%. Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 57.

Πίνακας 57: Δεδομένα για την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1% (CA209648)

α Φθοριοουρακίλη και σισπλατίνη

β Βάσει διαστρωματωμένου μοντέλου αναλογικών κινδύνων Cox.

γ Βάσει διαστρωματωμένου αμφίπλευρου ελέγχου log-rank.

δ Βάσει εκτιμήσεων Kaplan-Meier.

ε Αξιολόγηση βάσει BICR.

Σε μία επικαιροποιημένη περιγραφική ανάλυση με ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 20 μηνών, η βελτιώσεις στην OS ήταν σε συμφωνία με την κύρια ανάλυση. Η διάμεση OS ήταν 15,05 μήνες (95% CI: 11,93, 18,63) για το nivolumab συν χημειοθεραπεία, έναντι 9,07 μηνών (95% CI: 7,69,

10,02) για τη χημειοθεραπεία (HR = 0,59, 95% CI: 0,46, 0,76). Η διάμεση PFS ήταν 6,93 μήνες

(95% CI: 5,68, 8,35) για το nivolumab συν χημειοθεραπεία, έναντι 4,44 μηνών (95% CI: 2,89, 5,82)

για τη χημειοθεραπεία (HR = 0,66, 95% CI: 0,50, 0,87). Το ORR ήταν 53,2% (95% CI: 45,1, 61,1) για

το nivolumab συν χημειοθεραπεία, έναντι 19,7% (95% CI: 13,8, 26,8) για τη χημειοθεραπεία.

Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την OS και την PFS με ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 20 μηνών παρουσιάζονται στις Εικόνες 31 και 32.

Πιθανότητα επιβίωσης

Εικόνα 31: Καμπύλες Kaplan-Meier της OS σε ασθενείς με PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1% (CA209648)

Συνολική επιβίωση (μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Με βάση την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 23 Αυγούστου 2021, ελάχιστη παρακολούθηση 20 μηνών

Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου

Εικόνα 32: Καμπύλες Kaplan-Meier της PFS σε ασθενείς με PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1% (CA209648)

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (μήνες) Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Με βάση την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 23 Αυγούστου 2021, ελάχιστη παρακολούθηση 20 μηνών

Τυχαιοποιημένη, φάσης 3 μελέτη της μονοθεραπείας με nivolumab σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία (ONO-4538-24/ CA209473)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με nivolumab 240 mg για τη θεραπεία του μη χειρουργήσιμου προχωρημένου, υποτροπιάζοντος ή μεταστατικού καρκινώματος του οισοφάγου εκ πλακωδών κυττάρων (OSCC) αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα, ανοικτή μελέτη (ONO-4538-24/CA209473). Η μελέτη περιελάμβανε ενήλικες ασθενείς (20 ετών και άνω) οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί ή είχαν δυσανεξία σε τουλάχιστον ένα σχήμα συνδυασμού με βάση φθοριοπυριμιδίνη ή πλατίνα και οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξάρτητα από το επίπεδο έκφρασης του PD-L1 στον όγκο. Οι ασθενείς που ήταν ανθεκτικοί ή είχαν δυσανεξία στη θεραπεία με ταξάνη, είχαν μεταστάσεις στον εγκέφαλο που ήταν συμπτωματικές ή έχρηζαν θεραπείας, είχαν ενεργή αυτοάνοση νόσο, ιατρικές παθήσεις που έχρηζαν συστηματικής ανοσοκαταστολής, καθώς και οι ασθενείς με εμφανή διήθηση του όγκου σε όργανα παρακείμενα στον οισοφάγο (π.χ., στην αορτή ή στην αναπνευστική οδό), αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Συνολικά, 419 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 για να λάβουν nivolumab 240 mg χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες (n = 210) ή χημειοθεραπεία της επιλογής του ερευνητή με ταξάνη: δοσεταξέλη (n = 65) 75 mg/m² ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες, ή πακλιταξέλη (n = 144) 100 mg/m² ενδοφλεβίως μία φορά την εβδομάδα για 6 εβδομάδες ακολουθούμενη από 1 εβδομάδα χωρίς θεραπεία. Η διαστρωμάτωση στην τυχαιοποίηση πραγματοποιήθηκε με βάση την περιοχή (Ιαπωνία έναντι υπόλοιπου κόσμου), τον αριθμό των οργάνων με μεταστάσεις (≤1 έναντι ≥2) και την έκφραση του PD-L1 στον όγκο (≥1% έναντι < 1% ή απροσδιόριστη). Η θεραπεία συνεχίστηκε έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου, σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή βάσει των κριτηρίων RECIST, έκδοση 1.1, ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Αξιολογήσεις του όγκου διεξάγονταν κάθε 6 εβδομάδες για 1 έτος και εν συνεχεία κάθε

12 εβδομάδες. Συνέχιση της θεραπείας μετά την αρχική εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή επιτρεπόταν στους ασθενείς που λάμβαναν nivolumab χωρίς ταχεία εξέλιξη της νόσου, που είχαν όφελος σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή, ανοχή στη θεραπεία, σταθερή κατάσταση λειτουργικότητας και για τους οποίους η θεραπεία μετά την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου δεν θα καθυστερούσε μια επικείμενη παρέμβαση για την πρόληψη σοβαρών επιπλοκών που σχετίζονταν με την εξέλιξη της νόσου (π.χ., μετάσταση στον εγκέφαλο). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η OS. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν το ORR και η PFS σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή. Διεξήχθησαν πρόσθετες προκαθορισμένες αναλύσεις υποομάδων για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας με βάση την έκφραση του PD-L1 στον όγκο σε προκαθορισμένο επίπεδο 1%. Η έκφραση του PD-L1 στον όγκο προσδιορίστηκε με χρήση της δοκιμασίας PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 65 έτη (εύρος: 33 - 87), το 53% ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών, το 10% ήταν ηλικίας

≥ 75 ετών, το 87% ήταν άνδρες, το 96% ήταν Ασιάτες και το 4% ήταν λευκοί. Η αρχική κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG ήταν 0 (50%) ή 1 (50%).

Με ελάχιστη παρακολούθηση 17,6 μηνών, η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της OS για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη nivolumab σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία με ταξάνη που επιλέχθηκε από τον ερευνητή. Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 58 και στην Εικόνα 33.

Ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών κατέληξαν εντός των πρώτων 2,5 μηνών στο σκέλος του nivolumab (32/210, 15,2%) σε σύγκριση με το σκέλος της χημειοθεραπείας (15/209, 7,2%). Δεν εντοπίστηκαν συγκεκριμένοι παράγοντες που σχετίζονται με τους πρώιμους θανάτους.

Πίνακας 58: Δεδομένα αποτελεσματικότητας (ONO-4538‑24/CA209473)

α Βάσει ανάλυσης ITT.

β Βάσει διαστρωματωμένου μοντέλου αναλογικών κινδύνων.

γ Βάσει διαστρωματωμένου ελέγχου log-rank.

δ Βάσει ανάλυσης του αξιολογήσιμου ως προς την ανταπόκριση συνόλου (RES), n=171 στην ομάδα του nivolumab και n=158 στην ομάδα επιλογής του ερευνητή.

ε Μη σημαντικό, τιμή p 0,6323.

Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης (%)

Εικόνα 33: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS (ONO-4538-24/CA209473)

Συνολική επιβίωση (μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Από τους 419 ασθενείς, το 48% είχαν έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥ 1%. Το υπόλοιπο 52% των ασθενών είχαν έκφραση του PD-L1 στον όγκο < 1%. Η αναλογία κινδύνου (HR) για την OS ήταν 0,69 (95% CI: 0,51, 0,94) με διάμεση επιβίωση 10,9 και 8,1 μήνες για το σκέλος του nivolumab και της επιλεγμένης από τον ερευνητή χημειοθεραπείας με ταξάνη, αντίστοιχα, στην υποομάδα με θετικότητα στον PD-L1 στον όγκο. Στην υποομάδα των ασθενών με OSCC και αρνητικότητα στο PD-L1 στον όγκο, η HR για την OS ήταν 0,84 (95% CI: 0,62, 1,14) με διάμεση επιβίωση 10,9 και 9,3 μήνες για το σκέλος του nivolumab και της χημειοθεραπείας, αντίστοιχα.

Επικουρική θεραπεία για τον καρκίνο του οισοφάγου ή της γαστροοισοφαγικής συμβολής

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με nivolumab για την επικουρική θεραπεία του καρκίνου του οισοφάγου ή της γαστροοισοφαγικής συμβολής αξιολογήθηκε σε μία φάσης 3, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή μελέτη (CA209577). Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ενήλικες ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει CRT, ακολουθούμενη από πλήρη χειρουργική εξαίρεση του καρκινώματος εντός 16 εβδομάδων πριν από την τυχαιοποίηση και οι οποίοι είχαν υπολειμματική παθολογοανατομική νόσο όπως επιβεβαιώθηκε από τον ερευνητή, με τουλάχιστον ypN1 ή ypT1. Οι ασθενείς με αρχική βαθμολογία λειτουργικότητας ≥ 2, οι οποίοι δεν είχαν λάβει συγχορηγούμενη CRT πριν από τη χειρουργική επέμβαση, με εξαιρέσιμη νόσο σταδίου IV, ενεργή αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές καταστάσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής αποκλείστηκαν από την μελέτη. Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξάρτητα από το επίπεδο έκφρασης του PD-L1 στον όγκο.

Συνολικά 794 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 2:1 σε λήψη nivolumab 240 mg (n = 532) ή εικονικού φαρμάκου (n = 262). Στους ασθενείς το nivolumab χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες για 16 εβδομάδες ακολουθούμενο από έγχυση 480 mg σε διάστημα

30 λεπτών κάθε 4 εβδομάδες ξεκινώντας την εβδομάδα 17. Στους ασθενείς χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο σε διάστημα 30 λεπτών με το ίδιο δοσολογικό σχήμα με το nivolumab. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την κατάσταση ως προς τον PD-L1 (≥ 1% έναντι < 1% ή απροσδιόριστης ή μη αξιολογήσιμης), την παθολογοανατομική κατάσταση των λεμφαδένων (θετικοί ≥ypN1 έναντι αρνητικών ypN0) και τον ιστολογικό τύπο (εκ πλακωδών κυττάρων έναντι αδενοκαρκινώματος). Η θεραπεία συνεχίστηκε έως την εμφάνιση υποτροπής της νόσου, μη αποδεκτής τοξικότητας ή για συνολικό διάστημα 1 έτους. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η επιβίωση χωρίς νόσο (DFS) σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή, η οποία ορίστηκε ως ο χρόνος από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία της πρώτης υποτροπής (τοπική, περιοχική ή μακριά από την πρωτοπαθή εξαιρεθείσα εστία) ή του θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας, αναλόγως με το τι συνέβη πρώτα. Οι ασθενείς υπό θεραπεία υποβλήθηκαν σε απεικονιστική εξέταση για υποτροπή του όγκου κάθε 12 εβδομάδες για 2 έτη και σε τουλάχιστον μία τομογραφία κάθε 6 έως 12 μήνες για τα έτη 3 έως 5.

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 62 έτη (εύρος: 26-86), το 36% ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και το 5% ήταν ηλικίας

≥ 75 ετών. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν λευκοί (82%) και άνδρες (85%). Η αρχική λειτουργική κατάσταση κατά ECOG ήταν 0 (58%) ή 1 (42%).

Τη στιγμή της κύριας προκαθορισμένης ενδιάμεσης ανάλυσης (ελάχιστη παρακολούθηση 6,2 μηνών και διάμεση παρακολούθηση 24,4 μηνών), η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην DFS στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο nivolumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η διάμεση DFS, όπως ορίστηκε από τον ερευνητή, ήταν 22,41 μήνες (95% CI: 16,62, 34,00) για το nivolumab έναντι 11,04 μηνών (95% CI: 8,34, 14,32) για το εικονικό φάρμακο, HR 0,69 (96,4% CI: 0,56, 0,86), τιμή p < 0,0003. Η κύρια ανάλυση της DFS περιελάμβανε περικοπή για τη νέα αντικαρκινική θεραπεία. Τα αποτελέσματα για την DFS με και χωρίς περικοπή για τη νέα αντικαρκινική θεραπεία ήταν σε συμφωνία. Σε μία επικαιροποιημένη περιγραφική ανάλυση της DFS, με ελάχιστη παρακολούθηση 14 μηνών και διάμεση παρακολούθηση 32,2 μηνών, η βελτίωση της DFS επιβεβαιώθηκε. Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα από αυτή την περιγραφική δευτερεύουσα ανάλυση παρουσιάζονται στον Πίνακα 59 και στην Εικόνα 34.

Πίνακας 59: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα (CA209577)

α Με βάση όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς.

β Με βάση διαστρωματωμένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox.

γ Περιγραφική ανάλυση με βάση την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 18 Φεβρουαρίου 2021.

Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς νόσο

Εικόνα 34: Καμπύλες Kaplan-Meier για την DFS (CA209577)

Επιβίωση χωρίς νόσο (μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Με βάση την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 18 Φεβρουαρίου 2021, ελάχιστη παρακολούθηση

14 μηνών

Στην τελική ανάλυση της OS με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 60 μηνών, το HR για την OS ήταν 0,85 (95,87% CI: 0,70, 1,04), τιμή p = 0,1064. Η διάμεση OS ήταν 51,71 (95% CI: 41,03,

61,63) μήνες στο σκέλος του nivolumab σε σύγκριση με 35,25 (95% CI: 30,72, 48,76) μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την OS με ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 60 μηνών παρουσιάζονται στην Εικόνα 35.

Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης

Εικόνα 35: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS (CA209577)

Συνολική επιβίωση (μήνες)

Με βάση την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 17 Δεκεμβρίου 2024, ελάχιστη παρακολούθηση 60 μηνών

Αδενοκαρκίνωμα του στομάχου, της γαστροοισοφαγικής συμβολής ή του οισοφάγου

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 240 mg χορηγούμενου κάθε 2 εβδομάδες ή 360 mg χορηγούμενου κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (η δόση και το σχήμα του nivolumab επιλέχτηκαν ανάλογα με το χημειοθεραπευτικό σχήμα που χρησιμοποιήθηκε, βλ. παρακάτω) αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη (CA209649). Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ενήλικες ασθενείς (18 ετών και άνω) με μη αντιμετωπισμένο στο παρελθόν, προχωρημένο ή μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του στομάχου, της γαστροοισοφαγικής συμβολής (GEJ) ή του οισοφάγου, χωρίς προηγούμενη συστηματική θεραπεία (συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων HER2) και βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG 0 ή 1. Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς το PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα και η έκφραση του PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Πραγματοποιήθηκε αναδρομική επαναβαθμολόγηση της κατάστασης ως προς το PD-L1 στον όγκο των ασθενών χρησιμοποιώντας την CPS χρησιμοποιώντας τα δείγματα όγκου με χρώση ως προς το PD-L1 που χρησιμοποιήθηκαν για την τυχαιοποίηση. Οι ασθενείς με γνωστούς

HER2-θετικούς όγκους, οι οποίοι είχαν αρχική βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG ≥ 2, μη αντιμετωπισμένες μεταστάσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα, ενεργή, γνωστή ή πιθανολογούμενη αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές καταστάσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Συνολικά στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν

643 ασθενείς με απροσδιόριστη κατάσταση ως προς το HER2 (40,3% του πληθυσμού της μελέτης). Η

διαστρωμάτωση της τυχαιοποίησης έγινε με βάση την κατάσταση ως προς το PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα (≥ 1% έναντι < 1% ή απροσδιόριστη), την περιοχή (Ασία έναντι ΗΠΑ έναντι του υπόλοιπου κόσμου), την κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG (0 έναντι 1) και το χημειοθεραπευτικό σχήμα. Η χημειοθεραπεία αποτελείτο από FOLFOX (φθοριοουρακίλη, λευκοβορίνη και οξαλιπλατίνη) ή CapeOX (καπεσιταβίνη και οξαλιπλατίνη).

Συνολικά 1.581 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ή χημειοθεραπεία. Από αυτούς, 955 ασθενείς είχαν PD-L1 CPS ≥ 5, 473 στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και 482 στο σκέλος της χημειοθεραπείας. Οι ασθενείς στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έλαβαν nivolumab 240 mg χορηγούμενο με ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών σε συνδυασμό με FOLFOX (οξαλιπλατίνη 85 mg/m², λευκοβορίνη 400 mg/m² και φθοριοουρακίλη 400 mg/m² ενδοφλεβίως την ημέρα 1 και φθοριοουρακίλη 1.200 mg/m² ενδοφλεβίως με συνεχή έγχυση σε διάστημα 24 ωρών ημερησίως ή σύμφωνα με τα τοπικά πρότυπα τις ημέρες 1 και 2) κάθε 2 εβδομάδες, ή nivolumab 360 mg χορηγούμενο με ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών σε συνδυασμό με CapeOX (οξαλιπλατίνη 130 mg/m² χορηγούμενη ενδοφλεβίως την ημέρα 1 και καπεσιταβίνη 1.000 mg/m² χορηγούμενη από στόματος δις ημερησίως τις ημέρες 1-14) κάθε 3 εβδομάδες. Η θεραπεία

συνεχίστηκε έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου, μη αποδεκτής τοξικότητας ή για έως 24 μήνες για το nivolumab μόνο. Στους ασθενείς που έλαβαν nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και στους οποίους διεκόπη η χορήγηση της χημειοθεραπείας, επετράπη η χορήγηση μονοθεραπείας με nivolumab στη δόση των 240 mg κάθε 2 εβδομάδες, των 360 mg κάθε 3 εβδομάδες ή των 480 mg κάθε 4 εβδομάδες για έως 24 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Αξιολογήσεις του όγκου πραγματοποιήθηκαν κάθε 6 εβδομάδες έως και την εβδομάδα 48 και εν συνεχεία κάθε 12 εβδομάδες.

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμερισμένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Στους ασθενείς με PD-L1 CPS ≥ 5, η διάμεση ηλικία ήταν 62 έτη (εύρος: 18-90), το 11% ήταν ηλικίας

≥ 75 ετών, το 71% ήταν άντρες, το 25% ήταν Ασιάτες και το 69% ήταν λευκοί. Η αρχική λειτουργική κατάσταση κατά ECOG ήταν 0 (42%) ή 1 (58%). Οι όγκοι κατανεμήθηκαν ως προς τη θέση σε όγκους του στομάχου (70%), της GEJ (18%) και του οισοφάγου (12%).

Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η PFS (βάσει BICR) και η OS που αξιολογήθηκαν σε ασθενείς με PD-L1 CPS ≥ 5 με βάση τη δοκιμασία PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία σύμφωνα με τον προκαθορισμένο ιεραρχικό έλεγχο ήταν η OS στους ασθενείς με PD-L1 CPS ≥ 1 και σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς.

Περαιτέρω καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν το ORR (BICR) στους ασθενείς με PD-L1 CPS ≥ 5 και σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς. Στην κύρια προκαθορισμένη ανάλυση, με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 12,1 μηνών, η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην OS και την PFS στους ασθενείς με PD-L1 CPS ≥ 5. Η διάμεση OS ήταν 14,4 μήνες (95% CI: 13,1, 16,2) για το nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και 11,1 μήνες (95% CI: 10,0, 12,1) για τη χημειοθεραπεία (HR = 0,71, 98,4% CI: 0,59, 0,86, τιμή p< 0,0001). Η διάμεση PFS ήταν 7,69 μήνες

(95% CI: 7,03, 9,17) για το nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και 6,05 μήνες (95% CI:

5,55, 6,90) για τη χημειοθεραπεία (HR = 0,68, 98% CI: 0,56, 0,81, τιμή p< 0,0001). Το ORR ήταν

60% (95% CI: 55, 65) για το nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έναντι 45%

(95% CI: 40, 50) για τη χημειοθεραπεία.

Σε μία επικαιροποιημένη περιγραφική ανάλυση με ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 19,4 μηνών, η βελτιώσεις στην OS ήταν σε συμφωνία με την κύρια ανάλυση. Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 60 και στις Εικόνες 36 και 37.

Πίνακας 60: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

α Περιγραφική ανάλυση με βάση την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 04 Ιανουαρίου 2021.

β Βάσει διαστρωματωμένου λογαριθμικού μοντέλου αναλογικών κινδύνων Cox.

γ Εκτίμηση Kaplan-Meier.

δ Επιβεβαίωση μέσω BICR.

ε Βάσει ασθενών με μετρήσιμη νόσο κατά την έναρξη της μελέτης.

Πιθανότητα επιβίωσης

Εικόνα 36: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS σε ασθενείς με PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

Συνολική επιβίωση (μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 19,4 μήνες

Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου

Εικόνα 37: Καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS σε ασθενείς με PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (μήνες) Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 19,4 μήνες

Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab σε δόση 1 mg/kg σε συνδυασμό με ipilimumab σε δόση 3 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες, για μέγιστο 4 δόσεων, ακολουθούμενο από μονοθεραπεία με nivolumab σε δόση 480 mg κάθε 4 εβδομάδες στη θεραπεία πρώτης γραμμής του μη χειρουργήσιμου ή προχωρημένου ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (HCC) αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, φάσης 3, ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα, ανοικτή μελέτη (CA2099DW). Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ενήλικες ασθενείς (18 ετών και άνω) με ιστολογικά επιβεβαιωμένο HCC,

Child-Pugh βαθμού A, λειτουργική κατάσταση κατά ECOG 0 ή 1, και χωρίς προηγούμενη συστηματική θεραπεία για προχωρημένη νόσο. Δεν ζητήθηκε οισοφαγογαστροδωδεκαδακτυλοσκόπηση πριν από την εγγραφή. Στη μελέτη εγγράφηκαν ενήλικες των οποίων η νόσος δεν επιδεχόταν χειρουργική επέμβαση ή/και τοπικοπεριοχική θεραπεία ή παρουσίασε εξέλιξη μετά από αυτές. Επιτρεπόταν προηγούμενη νεο-επικουρική ή επικουρική συστηματική θεραπεία. Οι ασθενείς με ενεργό αυτοάνοσο νόσημα, μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα, προηγούμενη μεταμόσχευση ήπατος, ιστορικό ηπατικής εγκεφαλοπάθειας (εντός 12 μηνών από την τυχαιοποίηση), κλινικά σημαντικό ασκίτη, ιατρικές καταστάσεις που απαιτούν συστηματική ανοσοκαταστολή, λοίμωξη από τον ιό HIV, ή ενεργή συλλοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) και τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) ή από HBV και τον ιό της ηπατίτιδας D (HDV) αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η διαστρωμάτωση στην τυχαιοποίηση πραγματοποιήθηκε ανά

αιτιολογία (HBV έναντι HCV έναντι μη ιογενής αιτιολογία), μακροαγγειακή διήθηση ή/και εξωηπατική εξάπλωση (παρουσία ή απουσία) και επίπεδα άλφα εμβρυϊκής πρωτεΐνης (≥ 400 ή

< 400 ng/ml).

Συνολικά 668 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (n = 335) ή lenvatinib ή sorafenib κατά την επιλογή του ερευνητή (n = 333). Στο σκέλος επιλογής του ερευνητή, το 85% και το 15% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία, έλαβαν lenvatinib ή sorafenib αντίστοιχα. Οι ασθενείς στο σκέλος του nivolumab με ipilimumab έλαβαν nivolumab σε δόση 1 mg/kg κάθε

1. εβδομάδες σε συνδυασμό με ipilimumab σε δόση 3 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες, για μέγιστο έως

2. δόσεων, ακολουθούμενο από μονοθεραπεία με nivolumab σε δόση 480 mg κάθε 4 εβδομάδες. Οι ασθενείς στο σκέλος επιλογής του ερευνητή έλαβαν είτε lenvatinib των 8 mg από του στόματος ημερησίως (εάν το σωματικό βάρος ήταν < 60 kg) ή 12 mg από του στόματος ημερησίως (εάν το σωματικό βάρος ήταν ≥ 60 kg), ή sorafenib των 400 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως. Η θεραπεία συνεχίστηκε έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου, μη αποδεκτής τοξικότητας ή για έως 24 μήνες. Στους ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία συνδυασμού λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας που αποδόθηκε στο ipilimumab επετράπη να συνεχίσουν μονοθεραπεία με nivolumab. Αξιολογήσεις του όγκου πραγματοποιήθηκαν κατά την έναρξη, μετά την τυχαιοποίηση κατά την εβδομάδα 9 και την εβδομάδα 16, κατόπιν κάθε 8 εβδομάδες για έως 48 εβδομάδες, και στο εξής κάθε 12 εβδομάδες έως την εξέλιξη της νόσου, τη διακοπή της θεραπείας ή την έναρξη επακόλουθης θεραπείας.

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμερισμένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 66 έτη (εύρος: 20 έως 89), ενώ το 53% των ασθενών ήταν ≥ 65 ετών, το 16% ήταν ≥ 75 ετών, το 53% ήταν λευκοί, το 44% ήταν Ασιάτες, το 2,2% ήταν μαύροι και το 82% ήταν άνδρες. Η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG στην έναρξη ήταν 0 (71%) ή 1 (29%). Το τριάντα τέσσερα τοις εκατό (34%) των ασθενών είχε λοίμωξη από τον ιό HBV, το 28% λοίμωξη από τον ιό HCV, ενώ στο 36% δεν υπήρχαν ενδείξεις λοίμωξης από ιό HBV ή HCV. Το δεκαεννέα τοις εκατό (19%) των ασθενών είχε αλκοολική ηπατοπάθεια, ενώ το 11% είχε μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος. Η πλειονότητα των ασθενών είχε νόσο BCLC σταδίου C (73%) κατά την έναρξη, το 19% σταδίου B, ενώ το 6% σταδίου A. Οι ασθενείς με βαθμολογίες Child-Pugh 5, 6, και ≥ 7 ήταν το 77%, 20%, και 3%, αντίστοιχα. Συνολικά το 54% των ασθενών είχε εξωηπατική εξάπλωση, το 25% είχε μακροαγγειακή διήθηση και το 33% είχε επίπεδα AFP ≥ 400 μg/l.

Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντικό όφελος για την OS και την ORR στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab, σε σύγκριση με το lenvatinib ή το sorafenib κατά την επιλογή του ερευνητή. Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 61 και στην Εικόνα 38.

Πίνακας 61: Δεδομένα αποτελεσματικότητας στη θεραπεία πρώτης γραμμής του HCC (CA2099DW)^α

α Ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 26,8 μήνες. Διάμεση παρακολούθηση 35,2 μήνες.

β Βάσει διαστρωματωμένου μοντέλου αναλογικών κινδύνων Cox.

γ Βάσει διαστρωματωμένου αμφίπλευρου ελέγχου log-rank. Όριο για στατιστική σημαντικότητα: τιμή p ≤ 0,0257.

δ Αξιολόγηση βάσει BICR σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1.

ε Βάσει αμφίπλευρης διαστρωματωμένης δοκιμής Cochran-Mantel-Haenszel. Όριο για στατιστική σημαντικότητα: τιμή p ≤ 0,025.

Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης

Εικόνα 38: Καμπύλη Kaplan-Meier για την OS σε ασθενείς με πρώτης γραμμής HCC (CA2099DW)

Συνολική επιβίωση (μήνες)

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ανοικτή μελέτη φάσης 1/2 (CA209070)

Η μελέτη CA209070 ήταν μία ανοικτή, μονού σκέλους, φάσης 1/2 μελέτη για την επιβεβαίωση και την επέκταση της δόσης του nivolumab ως μεμονωμένου παράγοντα και σε συνδυασμό με ipilimumab σε παιδιατρικούς και νεαρούς ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζοντες ή ανθεκτικούς συμπαγείς ή αιματολογικούς όγκους, συμπεριλαμβανομένου του νευροβλαστώματος, του οστεοσαρκώματος, του ραβδομυοσαρκώματος, του σαρκώματος Ewing, του προχωρημένου μελανώματος, του cHL και του μη-Hodgkin λεμφώματος (NHL). Από τους 126 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, 97 ήταν παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας από 12 μηνών έως < 18 ετών. Από τους 97 παιδιατρικούς ασθενείς, 64 αντιμετωπίστηκαν με μονοθεραπεία με nivolumab (3 mg/kg χορηγούμενα ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες) και 33 αντιμετωπίστηκαν με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (nivolumab 1 mg/kg ή 3 mg/kg χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών σε συνδυασμό με

ipilimumab 1 mg/kg χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 90 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες για τις πρώτες 4 δόσεις, και στη συνέχεια nivolumab 3 mg/kg ως μονοθεραπεία κάθε 2 εβδομάδες). Οι ασθενείς έλαβαν είτε nivolumab ως μονοθεραπεία για διάμεσο 2 δόσεων (εύρος: 1, 89) είτε nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab για διάμεσο 2 δόσεων (εύρος: 1, 24). Τα βασικά πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η αντινεοπλασματική δραστηριότητα όπως αξιολογούνται περιγραφικά μέσω του ORR και της OS.

Από τους 64 παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab, 60 ασθενείς ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την ανταπόκριση (μελάνωμα n = 1, συμπαγείς όγκοι n = 47 και αιματολογικοί όγκοι n = 12). Στους 48 παιδιατρικούς ασθενείς με μελάνωμα ή συμπαγείς όγκους που ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την ανταπόκριση, δεν παρατηρήθηκαν αντικειμενικές ανταποκρίσεις. Στους 12 παιδιατρικούς ασθενείς με αιματολογικούς όγκους που ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την ανταπόκριση, το ORR ήταν 25,0% (95% CI: 5,5, 57,2), συμπεριλαμβανομένης 1 περίπτωσης πλήρους ανταπόκρισης στο cHL και 2 περιπτώσεων μερικής ανταπόκρισης, μίας στο cHL και μίας στο NHL. Στις περιγραφικές αναλύσεις για τους 64 παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab, η διάμεση OS ήταν 6,67 μήνες (95% CI: 5,98, NA), 6,14 μήνες (95% CI: 5,39, 24,67) για ασθενείς με μελάνωμα ή συμπαγείς όγκους και δεν επιτεύχθηκε για ασθενείς με αιματολογικούς όγκους.

Στους 30 παιδιατρικούς ασθενείς που ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την ανταπόκριση και οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (μόνο συμπαγείς όγκοι εκτός του μελανώματος), δεν παρατηρήθηκαν αντικειμενικές ανταποκρίσεις. Για τους 33 παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab, η διάμεση OS ήταν 8,25 μήνες (95% CI: 5,45, 16,95) σε μια περιγραφική ανάλυση.

Ανοικτή μελέτη φάσης 1b/2 (CA209908)

Η μελέτη CA209908 ήταν μία ανοικτή, διαδοχικών σκελών, φάσης 1b/2 κλινική μελέτη του nivolumab ως μονοθεραπεία και του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab σε παιδιατρικούς και νεαρούς ενήλικες ασθενείς με υψηλού βαθμού πρωτοπαθείς κακοήθειες του ΚΝΣ, που περιλάμβαναν διάχυτο διηθητικό γλοίωμα της γέφυρας (DIPG), γλοίωμα υψηλού βαθμού, μυελοβλάστωμα, επενδύμωμα και άλλους υποτροπιάζοντες υποτύπους υψηλού βαθμού κακοηθειών του ΚΝΣ (π.χ., πινεοβλάστωμα, άτυπος τερατοειδής/ραβδοειδής όγκος και εμβρυϊκοί όγκοι του ΚΝΣ). Από τους 151 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας ≥ 6 μηνών έως < 18 ετών) που εντάχθηκαν στη μελέτη,

77 έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab (3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες) και 74 έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (3 mg/kg nivolumab και ακολούθως 1 mg/kg ipilimumab, κάθε 3 εβδομάδες για 4 δόσεις, και εν συνεχεία μονοθεραπεία με nivolumab 3 mg/kg κάθε

2 εβδομάδες). Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η OS στην κοορτή DIPG και η PFS σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή, με βάση τα κριτήρια RANO, για όλους τους άλλους τύπους όγκων. Η διάμεση OS στην κοορτή DIPG ήταν 10,97 μήνες (80% CI: 9,92, 12,16) στους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab και 10,50 μήνες (80% CI: 9,10, 12,32) στους ασθενείς που έλαβαν nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab. Για όλους τους άλλους τύπους παιδιατρικών όγκων του ΚΝΣ που μελετήθηκαν, η διάμεση PFS κυμαινόταν από 1,23 έως 2,35 μήνες στους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab και από 1,45 έως 3,09 μήνες στους ασθενείς που έλαβαν nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab. Στη μελέτη δεν παρατηρήθηκαν αντικειμενικές ανταποκρίσεις με εξαίρεση έναν ασθενή με επενδύμωμα, ο οποίος έλαβε μονοθεραπεία με nivolumab και εμφάνισε μερική ανταπόκριση. Τα αποτελέσματα για την OS, την PFS και το ORR που παρατηρήθηκαν στη μελέτη CA209908 δεν υποδηλώνουν κλινικά σημαντικό όφελος σε σχέση με αυτό που μπορεί να αναμένεται σε αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το nivolumab σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην αντιμετώπιση κακοηθών νεοπλασμάτων του λεμφικού ιστού (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα σε ηλικιωμένους ασθενείς

Συνολικά δεν αναφέρθηκαν διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα ανάμεσα σε ηλικιωμένους (≥ 65 ετών) και νεότερους ασθενείς (< 65 ετών). Τα δεδομένα από ασθενείς με SCCHN, μελάνωμα υπό επικουρική θεραπεία και OC ή GEJC υπό επικουρική θεραπεία ηλικίας 75 ετών και άνω είναι πολύ περιορισμένα για να εξαχθούν συμπεράσματα για αυτόν τον πληθυσμό. Τα δεδομένα από ασθενείς με cHL ηλικίας 65 ετών ή άνω είναι πολύ περιορισμένα ώστε να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με τον πληθυσμό αυτό. Τα δεδομένα από ασθενείς με MPM έδειξαν υψηλότερο ποσοστό σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών και ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω (68% και 35%, αντίστοιχα) σε σχέση με το σύνολο των ασθενών που έλαβαν nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (54% και 28%, αντίστοιχα).