Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - OPDUALAG 40+80
Το Opdualag ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του προχωρημένου (μη χειρουργήσιμου ή μεταστατικού) μελανώματος σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω με έκφραση του
PD-L1 στα κύτταρα του όγκου < 1%.
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία του καρκίνου.
Στους ασθενείς στους οποίους χορηγείται το Opdualag πρέπει να δίδεται η κάρτα ασθενούς και να παρέχεται ενημέρωση σχετικά με τους κινδύνους του Opdualag (ανατρέξτε επίσης στο φύλλο οδηγιών χρήσης).
Δοκιμασία PD-L1
Οι ασθενείς θα πρέπει να επιλέγονται για θεραπεία με Opdualag με βάση την έκφραση του PD-L1 στα κύτταρα του όγκου, η οποία έχει επιβεβαιωθεί με μια επικυρωμένη δοκιμασία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση για ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω είναι 480 mg nivolumab και
160 mg relatlimab κάθε 4 εβδομάδες χορηγούμενα ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών. Αυτή η δόση έχει καθιερωθεί για εφήβους ασθενείς βάρους τουλάχιστον 30 kg (βλ. παράγραφο 5.2).
Η θεραπεία με Opdualag θα πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα παρατηρείται κλινικό όφελος ή έως ότου η θεραπεία να μην είναι πλέον ανεκτή από τον ασθενή. Δεν συνιστάται κλιμάκωση ή μείωση της δόσης. Ενδέχεται να απαιτείται καθυστέρηση ή οριστική διακοπή των δόσεων με βάση την ασφάλεια και την ανοχή κάθε ασθενούς. Οι κατευθυντήριες οδηγίες για οριστική διακοπή ή αναστολή των δόσεων περιγράφονται στον Πίνακα 1. Οι λεπτομερείς κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση των σχετιζόμενων με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητων ενεργειών περιγράφονται στην παράγραφο 4.4.
Πίνακας 1: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της θεραπείας με Opdualag
| Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικόανεπιθύμητη ενέργεια | Βαρύτητα | Τροποποίηση θεραπείας |
| Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό πνευμονίτιδα | Βαθμού 2 πνευμονίτιδα | Αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης (των δόσεων) έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα, βελτιωθούν οι μη φυσιολογικέςαπεικονίσεις από τον ακτινολογικό έλεγχο και ολοκληρωθεί η θεραπεία με κορτικοστεροειδή |
| Βαθμού 3 ή 4 πνευμονίτιδα | Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία | |
| Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κολίτιδα | Βαθμού 2 ή 3 διάρροια ή κολίτιδα | Αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης (των δόσεων) έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα και ολοκληρωθεί η θεραπεία μεκορτικοστεροειδή, εφόσον χρειαστεί |
| Βαθμού 4 διάρροια ή κολίτιδα | Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία | |
| Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ηπατίτιδα | Αυξήσεις της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) ή της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) σε πάνω από 3 και έως και 5 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN)ήΑυξήσεις της ολικής χολερυθρίνης σε πάνω από 1,5 και έως και3 φορές το ULN | Αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης (των δόσεων) έως ότου οι εργαστηριακές τιμές επιστρέψουν στα αρχικά επίπεδα και ολοκληρωθεί η θεραπεία με κορτικοστεροειδή, εφόσον χρειαστεί |
| Αυξήσεις της AST ή της ALT σε πάνω από 5 φορές το ULN ανεξάρτητα από τα αρχικά επίπεδα. ήΑυξήσεις της ολικής χολερυθρίνης σε πάνω από 3 φορές το ULNήΤαυτόχρονες αυξήσεις της AST ή της ALT σε πάνω από 3 φορές το ULN και αύξηση της ολικήςχολερυθρίνης σε πάνω από 2 φορές το ULN | Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία | |
| Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό νεφρίτιδα καινεφρική δυσλειτουργία | Βαθμού 2 ή 3 αύξηση της κρεατινίνης | Αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης (των δόσεων) έως ότου η τιμή της κρεατινίνης επιστρέψει στα αρχικά επίπεδα καιολοκληρωθεί η θεραπεία με κορτικοστεροειδή |
| Βαθμού 4 αύξηση της κρεατινίνης | Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία |
| Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικόανεπιθύμητη ενέργεια | Βαρύτητα | Τροποποίηση θεραπείας |
| Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ενδοκρινοπάθειες | Συμπτωματικός Βαθμού 2 ή 3 υποθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός, υποφυσίτιδα Βαθμού 2 επινεφριδιακή ανεπάρκειαΒαθμού 3 διαβήτης | Αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης (των δόσεων) έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα και ολοκληρωθεί η θεραπεία με κορτικοστεροειδή (εφόσον χρειαστεί για συμπτώματα οξείας φλεγμονής). Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί υπό την παρουσίαθεραπείας ορμονικής υποκατάστασηςα εφόσον δεν υπάρχουν συμπτώματα |
| Βαθμού 4 υποθυρεοειδισμόςΒαθμού 4 υπερθυρεοειδισμόςΒαθμού 4 υποφυσίτιδαΒαθμού 3 ή 4 επινεφριδιακή ανεπάρκειαΒαθμού 4 διαβήτης | Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία | |
| Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες του δέρματος | Βαθμού 3 εξάνθημα | Αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης (των δόσεων) έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα και ολοκληρωθεί η θεραπεία μεκορτικοστεροειδή |
| Πιθανολογούμενο σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) ή τοξικήεπιδερμική νεκρόλυση (TEN) | Αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης (των δόσεων) | |
| Βαθμού 4 εξάνθημα Επιβεβαιωμένα SJS/TEN | Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4) | |
| Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό μυοκαρδίτιδα | Βαθμού 2 μυοκαρδίτιδα | Αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης (των δόσεων) έως ότου υποχωρήσουν τασυμπτώματα και ολοκληρωθεί η θεραπεία με κορτικοστεροειδήβ |
| Βαθμού 3 ή 4 μυοκαρδίτιδα | Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία | |
| Άλλες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες | Βαθμού 3 (πρώτη εμφάνιση) | Αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης (των δόσεων) |
| Βαθμού 4 ή υποτροπιάζουσες Βαθμού 3, εμμένουσες Βαθμού 2 ή 3 παρά την τροποποίηση της θεραπείας, αδυναμία μείωσης της δόσης των κορτικοστεροειδών στα10 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου ανά ημέρα | Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία | |
| Σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας Gravisγ | Σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας Gravis Βαθμού 2 | Αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης (των δόσεων) έως ότου υποχωρήσουν τασυμπτώματα και ολοκληρωθεί η θεραπεία με κορτικοστεροειδήβ |
| Σύνδρομο αλληλοεπικάλυψηςμυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας Gravis Βαθμού 3 ή 4 | Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία |
Σημείωση: Οι βαθμοί τοξικότητας βασίζονται στα Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για τα Ανεπιθύμητα Συμβάντα του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο Έκδοση 5.0 (NCI-CTCAE v5).
α Συστάσεις για τη χρήση θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης παρέχονται στην παράγραφο 4.4.
β Η ασφάλεια της επανέναρξης της θεραπείας με Opdualag σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει προηγουμένως μυοκαρδίτιδα σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό δεν είναι γνωστή.
γ Παρουσιάζεται ως αλληλοεπικάλυψη είτε δύο είτε και των τριών παθήσεων. Για την αξιολόγηση της συνιστώμενης τροποποίησης της θεραπείας με Opdualag, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο πιο σοβαρός βαθμός CTCAE από τα μεμονωμένα συμβάντα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Opdualag σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 65 ετών) (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Τα δεδομένα από ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι πολύ περιορισμένα ώστε να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με τον πληθυσμό αυτό.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Τα δεδομένα από ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είναι πολύ περιορισμένα ώστε να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με τον πληθυσμό αυτό.
Τρόπος χορήγησης
Το Opdualag προορίζεται μόνο για ενδοφλέβια χρήση. Προορίζεται για χορήγηση μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης σε διάστημα 30 λεπτών.
Το Opdualag δεν πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια ένεση ή ταχεία (bolus) ένεση.
Το Opdualag μπορεί να χρησιμοποιηθεί χωρίς να αραιωθεί ή μπορεί να αραιωθεί με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%) (βλ.
παράγραφο 6.6).
Για οδηγίες σχετικά με την παρασκευή και το χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Αξιολόγηση της κατάστασης του PD-L1
Κατά την αξιολόγηση της κατάστασης του PD-L1 στον όγκο, είναι σημαντικό να χρησιμοποιείται μια αξιόπιστη και επαρκώς επικυρωμένη μεθοδολογία.
Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες
Μπορεί να εμφανιστούν σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες με το nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab, οι οποίες απαιτούν κατάλληλη αντιμετώπιση, συμπεριλαμβανομένων της έναρξης χορήγησης κορτικοστεροειδών και τροποποιήσεων της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).
Οι σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες που προσβάλλουν περισσότερα από ένα οργανικά συστήματα μπορεί να εμφανιστούν ταυτόχρονα.
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται συνεχώς (τουλάχιστον για διάστημα 5 μηνών μετά την τελευταία δόση) δεδομένου ότι ανεπιθύμητες ενέργειες με το Opdualag ενδέχεται να εμφανιστούν οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια ή μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Για τις πιθανολογούμενες, σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες, θα πρέπει να πραγματοποιείται επαρκής αξιολόγηση προκειμένου να επιβεβαιωθεί η αιτιολογία ή να αποκλειστούν άλλες αιτίες. Με βάση τη βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών, η χορήγηση του Opdualag πρέπει
να αναστέλλεται και να χορηγούνται κορτικοστεροειδή. Εάν για την αντιμετώπιση μίας ανεπιθύμητης ενέργειας χρησιμοποιηθεί ανοσοκαταστολή με κορτικοστεροειδή, με την εμφάνιση βελτίωσης θα πρέπει να πραγματοποιηθεί σταδιακή μείωση της δόσης μέσα σε διάστημα τουλάχιστον 1 μηνός. Η σταδιακή μείωση με ταχείς ρυθμούς μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση ή επανεμφάνιση της ανεπιθύμητης ενέργειας. Εάν, παρά τη χρήση κορτικοστεροειδών, υπάρχει επιδείνωση ή δεν επέρχεται βελτίωση, μπορεί να προστεθεί μη κορτικοστεροειδική ανοσοκατασταλτική θεραπεία.
Σε ασθενείς με προϋπάρχουσα αυτοάνοση νόσο (AID), δεδομένα από μελέτες παρατήρησης υποδεικνύουν ότι ο κίνδυνος ανοσο-διαμεσολαβούμενων ανεπιθύμητων αντιδράσεων μετά τη θεραπεία με αναστολέα των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού ενδέχεται να είναι αυξημένος, σε σύγκριση με τον κίνδυνο σε ασθενείς χωρίς προϋπάρχουσα AID. Επιπλέον, οι εξάρσεις της υποκείμενης AID ήταν συχνές, αλλά οι περισσότερες ήταν ήπιες και διαχειρίσιμες. Ωστόσο, τα δεδομένα ειδικά για τον συνδυασμό nivolumab και relatlimab είναι ελάχιστα.
Η χορήγηση του Opdualag δεν πρέπει να ξεκινά εκ νέου ενόσω ο ασθενής λαμβάνει ανοσοκατασταλτικές δόσεις κορτικοστεροειδών ή άλλη ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Στους ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική θεραπεία μπορεί να γίνεται προφυλακτική χρήση αντιβιοτικών για την πρόληψη ευκαιριακών λοιμώξεων.
Το Opdualag πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση επανεμφάνισης οποιασδήποτε σοβαρής, σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό, ανεπιθύμητης ενέργειας, καθώς και σε περίπτωση εμφάνισης οποιασδήποτε σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητης ενέργειας που είναι απειλητική για τη ζωή.
Πνευμονίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό
Κατά τη θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab έχουν παρατηρηθεί σοβαρή πνευμονίτιδα ή διάμεση πνευμονοπάθεια, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα πνευμονίτιδας, όπως ακτινογραφικές μεταβολές (π.χ. εστιακές περιοχές θολερότητας δίκην θαμβής υάλου, πυκνωτικά διηθήματα), δύσπνοια και υποξία. Οι λοιμώδεις αιτιολογίες και οι αιτιολογίες που σχετίζονται με τη νόσο θα πρέπει να αποκλείονται.
Σε περίπτωση πνευμονίτιδας Βαθμού 3 ή 4, το Opdualag πρέπει να διακόπτεται οριστικά και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 2 έως 4 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης.
Σε περίπτωση (συμπτωματικής) πνευμονίτιδας Βαθμού 2, η χορήγηση του Opdualag πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 1 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η χορήγηση του Opdualag μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών. Σε περίπτωση επιδείνωσης ή μη βελτίωσης παρά την έναρξη κορτικοστεροειδών, η δόση των κορτικοστεροειδών πρέπει να αυξάνεται σε 2 έως 4 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης και το Opdualag πρέπει να διακόπτεται οριστικά.
Κολίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό
Κατά τη θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab έχει παρατηρηθεί σοβαρή διάρροια ή κολίτιδα (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για την εμφάνιση διάρροιας και πρόσθετων συμπτωμάτων κολίτιδας, όπως κοιλιακό άλγος και παρουσία βλέννης ή/και αίματος στα κόπρανα. Λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό (CMV)/επανενεργοποίηση κυτταρομεγαλοϊού έχει αναφερθεί σε ασθενείς με ανθεκτική σε κορτικοστεροειδή, σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κολίτιδα. Οι λοιμώδεις και οι λοιπές αιτίες της διάρροιας θα πρέπει να αποκλείονται, συνεπώς θα πρέπει να διεξάγονται κατάλληλοι εργαστηριακοί έλεγχοι και επιπρόσθετες εξετάσεις. Εάν επιβεβαιωθεί η διάγνωση ανθεκτικής σε κορτικοστεροειδή, σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό κολίτιδας, θα πρέπει να εξετάζεται η προσθήκη ενός εναλλακτικού ανοσοκατασταλτικού παράγοντα στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή η αντικατάσταση της θεραπείας με κορτικοστεροειδή.
Σε περίπτωση διάρροιας ή κολίτιδας Βαθμού 4, το Opdualag πρέπει να διακόπτεται οριστικά και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης.
Η θεραπεία με Opdualag πρέπει να αναστέλλεται σε περίπτωση διάρροιας ή κολίτιδας Βαθμού 3 και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η χορήγηση του Opdualag μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών. Σε περίπτωση επιδείνωσης ή μη βελτίωσης παρά την έναρξη κορτικοστεροειδών, η θεραπεία με Opdualag πρέπει να διακόπτεται οριστικά.
Για διάρροια ή κολίτιδα Βαθμού 2, η θεραπεία με Opdualag θα πρέπει να αναστέλλεται. Σε περίπτωση εμμένουσας διάρροιας ή κολίτιδας, πρέπει να χορηγούνται κορτικοστεροειδή σε
δόση 0,5 έως 1 mg/kg/ημέρα ισοδύναμα μεθυλπρεδνιζολόνης. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η χορήγηση του Opdualag μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών, εφόσον απαιτείται. Σε περίπτωση επιδείνωσης ή μη βελτίωσης παρά την έναρξη κορτικοστεροειδών, η δόση των κορτικοστεροειδών πρέπει να αυξάνεται σε 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης και το Opdualag πρέπει να διακόπτεται οριστικά.
Ηπατίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό
Κατά τη θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab έχει παρατηρηθεί σοβαρή ηπατίτιδα (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα ηπατίτιδας, όπως αυξήσεις των τρανσαμινασών και της ολικής χολερυθρίνης. Οι λοιμώδεις αιτιολογίες και οι αιτιολογίες που σχετίζονται με τη νόσο θα πρέπει να αποκλείονται.
Για αυξήσεις της AST ή της ALT σε πάνω από 5 φορές το ULN ανεξάρτητα από τα αρχικά επίπεδα, αύξηση της ολικής χολερυθρίνης σε πάνω από 3 φορές το ULN ή ταυτόχρονη αύξηση της AST ή της ALT σε πάνω από 3 φορές το ULN και αύξηση της ολικής χολερυθρίνης σε πάνω από 2 φορές το ULN, το Opdualag πρέπει να διακόπτεται οριστικά και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης.
Για αυξήσεις της AST/ALT σε πάνω από 3 και έως και 5 φορές το ULN ή αυξήσεις της ολικής χολερυθρίνης σε πάνω από 1,5 και έως και 3 φορές το ULN, η θεραπεία με το Opdualag θα πρέπει να αναστέλλεται. Οι εμμένουσες αυξήσεις αυτών των εργαστηριακών τιμών θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 0,5 έως 1 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η χορήγηση του Opdualag μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών, εφόσον απαιτείται. Σε περίπτωση επιδείνωσης ή μη βελτίωσης παρά την έναρξη κορτικοστεροειδών, η δόση των κορτικοστεροειδών πρέπει να αυξάνεται σε 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης και το Opdualag πρέπει να διακόπτεται οριστικά.
Νεφρίτιδα και νεφρική δυσλειτουργία που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό
Κατά τη θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab έχουν παρατηρηθεί σοβαρή νεφρίτιδα και νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα νεφρίτιδας ή νεφρικής δυσλειτουργίας. Οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζουν ασυμπτωματικές αυξήσεις της κρεατινίνης ορού. Οι αιτιολογίες που σχετίζονται με τη νόσο θα πρέπει να αποκλείονται.
Σε περίπτωση αύξησης της κρεατινίνης ορού Βαθμού 4, το Opdualag πρέπει να διακόπτεται οριστικά και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης.
Σε περίπτωση αύξησης της κρεατινίνης ορού Βαθμού 2 ή 3, η χορήγηση του Opdualag πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 0,5 έως 1 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η χορήγηση του Opdualag μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών. Σε περίπτωση επιδείνωσης ή μη βελτίωσης παρά την έναρξη κορτικοστεροειδών, η δόση των κορτικοστεροειδών πρέπει να
αυξάνεται σε 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης και το Opdualag πρέπει να διακόπτεται οριστικά.
Ενδοκρινοπάθειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό
Κατά τη θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab έχουν παρατηρηθεί σοβαρές ενδοκρινοπάθειες, περιλαμβανομένων του υποθυρεοειδισμού, του υπερθυρεοειδισμού, της επινεφριδιακής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένης της δευτεροπαθούς ανεπάρκειας του φλοιού των επινεφριδίων), της υποφυσίτιδας (συμπεριλαμβανομένου του υποϋποφυσισμού) και του σακχαρώδους διαβήτη. Έχουν παρατηρηθεί περιστατικά διαβητικής κετοξέωσης με τη μονοθεραπεία με nivolumab και θα μπορούσαν δυνητικά να εμφανιστούν με nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab (βλ. παράγραφο 4.8.).
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία και συμπτώματα ενδοκρινοπαθειών, καθώς και για υπεργλυκαιμία και αλλαγές στη θυρεοειδική λειτουργία (στην έναρξη της θεραπείας, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και όπως ενδείκνυται με βάση την κλινική αξιολόγηση). Οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν κόπωση, κεφαλαλγία, μεταβολές της νοητικής κατάστασης, κοιλιακό άλγος, αλλαγές στη συνήθη λειτουργία του εντέρου και υπόταση ή μη ειδικά συμπτώματα τα οποία μπορεί να παραπέμπουν σε άλλα αίτια, όπως οι εγκεφαλικές μεταστάσεις ή η υποκείμενη νόσος.
Εκτός αν έχει προσδιοριστεί άλλη αιτιολογία, τα σημεία ή συμπτώματα ενδοκρινοπάθειας θα πρέπει να θεωρούνται ως σχετιζόμενα με το ανοσοποιητικό.
Δυσλειτουργία του θυρεοειδούς
Σε περίπτωση συμπτωματικού υποθυρεοειδισμού, η χορήγηση του Opdualag πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά θεραπεία υποκατάστασης των θυρεοειδικών ορμονών, όπως απαιτείται. Σε περίπτωση συμπτωματικού υπερθυρεοειδισμού, η χορήγηση του Opdualag πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά θεραπεία με αντιθυρεοειδικά φάρμακα, όπως απαιτείται. Θα πρέπει, επίσης, να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης κορτικοστεροειδών σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης σε περίπτωση που πιθανολογείται οξεία φλεγμονή του θυρεοειδούς. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η χορήγηση του Opdualag μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών, εφόσον απαιτείται. Η παρακολούθηση της θυρεοειδικής λειτουργίας θα πρέπει να συνεχιστεί προκειμένου να διασφαλιστεί ότι χρησιμοποιείται η κατάλληλη ορμονική υποκατάσταση. Το Opdualag πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση απειλητικού για τη ζωή (Βαθμού 4) υπερθυρεοειδισμού ή υποθυρεοειδισμού.
Επινεφριδιακή ανεπάρκεια
Το Opdualag πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση σοβαρής (Βαθμού 3) ή απειλητικής για τη ζωή (Βαθμού 4) επινεφριδιακής ανεπάρκειας. Σε περίπτωση συμπτωματικής επινεφριδιακής ανεπάρκειας Βαθμού 2, η χορήγηση του Opdualag πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά φυσιολογική υποκατάσταση των κορτικοστεροειδών, όπως απαιτείται. Η παρακολούθηση της λειτουργίας των επινεφριδίων και των επιπέδων των ορμονών θα πρέπει να συνεχιστεί προκειμένου να διασφαλιστεί ότι χρησιμοποιείται η κατάλληλη υποκατάσταση κορτικοστεροειδών.
Υποφυσίτιδα
Το Opdualag πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση απειλητικής για τη ζωή (Βαθμού 4) υποφυσίτιδας. Σε περίπτωση συμπτωματικής υποφυσίτιδας Βαθμού 2 ή 3, η χορήγηση του Opdualag πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά ορμονική υποκατάσταση, όπως απαιτείται. Θα πρέπει επίσης να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης κορτικοστεροειδών σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης σε περίπτωση που πιθανολογείται οξεία φλεγμονή της υπόφυσης. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η χορήγηση του Opdualag μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών, εφόσον απαιτείται. Η παρακολούθηση της λειτουργίας της υπόφυσης και των επιπέδων των ορμονών θα πρέπει να συνεχιστεί προκειμένου να διασφαλιστεί ότι χρησιμοποιείται η κατάλληλη ορμονική υποκατάσταση.
Σακχαρώδης διαβήτης
Σε περίπτωση συμπτωματικού διαβήτη, η χορήγηση του Opdualag πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά θεραπεία υποκατάστασης με ινσουλίνη, όπως απαιτείται. Η παρακολούθηση των επιπέδων του σακχάρου στο αίμα θα πρέπει να συνεχιστεί προκειμένου να διασφαλιστεί ότι χρησιμοποιείται η
κατάλληλη θεραπεία υποκατάστασης με ινσουλίνη. Το Opdualag πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση απειλητικού για τη ζωή διαβήτη.
Ανεπιθύμητες ενέργειες του δέρματος που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό
Κατά τη θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab έχει παρατηρηθεί σοβαρό εξάνθημα (βλ. παράγραφο 4.8). Η χορήγηση του Opdualag θα πρέπει να αναστέλλεται σε περίπτωση εμφάνισης εξανθήματος Βαθμού 3 και να διακόπτεται σε περίπτωση εμφάνισης εξανθήματος Βαθμού 4. Το σοβαρό εξάνθημα θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με τη χορήγηση υψηλής δόσης κορτικοστεροειδών
1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης.
Με το Opdualag έχουν αναφερθεί περιστατικά SJS και TEN, ορισμένα από τα οποία είχαν θανατηφόρο έκβαση (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν εμφανιστούν πιθανολογούμενα συμπτώματα ή σημεία SJS ή TEN, η θεραπεία με το Opdualag θα πρέπει να αναστέλλεται και ο ασθενής να παραπέμπεται σε εξειδικευμένη μονάδα για αξιολόγηση και θεραπεία. Εάν ο ασθενής έχει επιβεβαιωμένη SJS ή TEN με τη χρήση του Opdualag, συνιστάται η οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).
Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν εξετάζεται η χρήση του Opdualag σε έναν ασθενή ο οποίος έχει εμφανίσει στο παρελθόν σοβαρή ή απειλητική για τη ζωή δερματική ανεπιθύμητη ενέργεια κατά τη λήψη προηγούμενης θεραπείας με άλλους ανοσοδιεγερτικούς αντικαρκινικούς παράγοντες.
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό μυοκαρδίτιδα
Έχει παρατηρηθεί σοβαρή σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό μυοκαρδίτιδα κατά τη θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab. Η διάγνωση της μυοκαρδίτιδας απαιτεί υψηλό δείκτη υποψίας. Οι ασθενείς με καρδιακά ή καρδιοπνευμονικά συμπτώματα πρέπει να αξιολογούνται για πιθανή μυοκαρδίτιδα. Εάν υπάρχει υποψία μυοκαρδίτιδας, θα πρέπει να ξεκινήσει άμεσα η χορήγηση υψηλής δόσης στεροειδών (πρεδνιζόνη 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ή μεθυλπρεδνιζολόνη
1 έως 2 mg/kg/ημέρα) και καρδιολογική αξιολόγηση με διαγνωστικό έλεγχο σύμφωνα με τις τρέχουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες. Όταν επιβεβαιωθεί η διάγνωση μυοκαρδίτιδας, η θεραπεία με το Opdualag θα πρέπει να αναστέλλεται ή να διακόπτεται οριστικά όπως περιγράφεται παρακάτω.
Σε περίπτωση μυοκαρδίτιδας Βαθμού 3 ή 4, το Opdualag πρέπει να διακόπτεται οριστικά και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 2 έως 4 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης (βλ. παράγραφο 4.2).
Σε περίπτωση μυοκαρδίτιδας Βαθμού 2, η χορήγηση του Opdualag πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η χορήγηση του Opdualag μπορεί να συνεχιστεί ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών. Σε περίπτωση επιδείνωσης ή μη βελτίωσης παρά την έναρξη κορτικοστεροειδών, η δόση των κορτικοστεροειδών πρέπει να αυξάνεται
σε 2 έως 4 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης και το Opdualag πρέπει να διακόπτεται οριστικά (βλ. παράγραφο 4.2.).
Άλλες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ακόλουθες κλινικά σημαντικές, σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab: ραγοειδίτιδα, παγκρεατίτιδα, γαστρίτιδα, σύνδρομο Guillain-Barré, μυοσίτιδα/ραβδομυόλυση, μυασθένεια gravis, σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας Gravis, εγκεφαλίτιδα, αιμολυτική αναιμία, σύνδρομο Vogt-Koyanagi-Harada (VKH).
Οι ακόλουθες πρόσθετες κλινικά σημαντικές, σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab ή nivolumab σε συνδυασμό με άλλους εγκεκριμένους παράγοντες: απομυελίνωση, αυτοάνοση νευροπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της πάρεσης του προσωπικού νεύρου και του απαγωγού νεύρου), μυασθενικό σύνδρομο, άσηπτη μηνιγγίτιδα, σαρκοείδωση, δωδεκαδακτυλίτιδα, υποπαραθυρεοειδισμός και μη λοιμώδης κυστίτιδα.
Για τις πιθανολογούμενες, σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες, θα πρέπει να πραγματοποιείται επαρκής αξιολόγηση προκειμένου να επιβεβαιωθεί η αιτιολογία ή να αποκλειστούν άλλες αιτίες. Με βάση τη βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών, η χορήγηση του Opdualag πρέπει να αναστέλλεται και να χορηγούνται κορτικοστεροειδή. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η χορήγηση του Opdualag μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών. Το Opdualag πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση επανεμφάνισης οποιασδήποτε σοβαρής, σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό, ανεπιθύμητης ενέργειας, καθώς και σε περίπτωση εμφάνισης οποιασδήποτε σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητης ενέργειας που είναι απειλητική για τη ζωή.
Περιπτώσεις συνδρόμου αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας Gravis (που παρουσιάζεται ως αλληλοεπικάλυψη είτε δύο είτε και των τριών παθήσεων), ορισμένες εκ των οποίων με θανατηφόρο έκβαση, αναφέρθηκαν με το nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab. Η πρώιμη αναγνώριση και η επιθετική διαχείριση είναι ουσιαστικής σημασίας για την αντιμετώπιση της σχετιζόμενης νοσηρότητας και του κινδύνου θνησιμότητας.
Για σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας Gravis Βαθμού 3 ή 4, το Opdualag πρέπει να διακόπτεται οριστικά (βλ. παράγραφο 4.2). Θα πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών όπως ενδείκνυται κλινικά.
Για σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας Gravis Βαθμού 2, η θεραπεία με Opdualag θα πρέπει να αναστέλλεται, και θα πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.2). Με την εμφάνιση βελτίωσης, η συνέχιση χορήγησης του Opdualag μπορεί να εξεταστεί ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών. Σε περίπτωση επιδείνωσης ή μη βελτίωσης παρά την έναρξη κορτικοστεροειδών, η δόση των κορτικοστεροειδών θα πρέπει να προσαρμόζεται όπως ενδείκνυται κλινικά, και το Opdualag πρέπει να διακόπτεται οριστικά.
Άλλες σημαντικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις, συμπεριλαμβανομένων των επιδράσεων της συγκεκριμένης κατηγορίας φαρμάκων
Μετά τη διάθεση του προϊόντος στην αγορά αναφέρθηκε απόρριψη μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς PD-1. Η θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο απόρριψης του συμπαγούς οργάνου στους λήπτες μοσχευμάτων. Σε αυτούς τους ασθενείς πρέπει να εξετάζεται η σχέση του οφέλους της θεραπείας με nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab έναντι του κινδύνου πιθανής απόρριψης του οργάνου.
Έχει παρατηρηθεί αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση (HLH) με το nivolumab ως μονοθεραπεία, το nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab και το nivolumab σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες και έχει αναφερθεί ένα θανατηφόρο συμβάν με το nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab. Πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις όταν χορηγείται nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab. Εάν επιβεβαιωθεί η HLH, θα πρέπει να διακοπεί η χορήγηση του nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab και να αρχίσει θεραπεία για την HLH.
Σε ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με nivolumab πριν ή μετά από αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (HSCT), έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ταχείας έναρξης και σοβαρής νόσου μοσχεύματος έναντι του ξενιστή (GVHD), ορισμένες εκ των οποίων με θανατηφόρο έκβαση. Η θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης σοβαρής GVHD και θανάτου σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε αλλογενή HSCT, ιδιαίτερα σε εκείνους με προηγούμενο ιστορικό GVHD. Σε αυτούς τους ασθενείς πρέπει να εξετάζεται η σχέση του οφέλους της θεραπείας με nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab έναντι του πιθανού κινδύνου.
Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση
Σοβαρές αντιδράσεις στην έγχυση έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες του nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση σοβαρής ή απειλητικής για τη ζωή αντίδρασης στην έγχυση, η έγχυση του Opdualag πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται κατάλληλη ιατρική θεραπεία. Οι ασθενείς με ήπια ή μέτρια αντίδραση στην έγχυση μπορούν να λάβουν Opdualag υπό
στενή παρακολούθηση και προληπτική θεραπεία σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες για την προφύλαξη έναντι αντιδράσεων στην έγχυση.
Ασθενείς που αποκλείστηκαν από τη βασική κλινική μελέτη του προχωρημένου μελανώματος Ασθενείς με ενεργή αυτοάνοση νόσο, ιατρικές παθήσεις που χρήζουν συστηματικής θεραπείας με μέτρια ή υψηλή δόση κορτικοστεροειδών ή ανοσοκατασταλτικών φαρμακευτικών προϊόντων, μελάνωμα του ραγοειδούς χιτώνα, ενεργές ή μη αντιμετωπισμένες μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα και ασθενείς με ιστορικό μυοκαρδίτιδας, αυξημένα επίπεδα τροπονίνης > 2 φορές το ULN ή βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG ≥ 2, αποκλείστηκαν από τη βασική κλινική μελέτη του nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab. Ελλείψει δεδομένων, το nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους/κινδύνου σε ατομική βάση.
Κάρτα ασθενούς
Ο συνταγογράφων ιατρός θα πρέπει να συζητά με τον ασθενή σχετικά με τους κινδύνους της θεραπείας με το Opdualag. Ο ασθενής θα παραλάβει την κάρτα ασθενούς και θα του δοθούν οδηγίες να έχει πάντοτε μαζί του την κάρτα.
Το nivolumab και το relatlimab είναι και τα δύο ανθρώπινα μονοκλωνικά αντισώματα και, ως εκ τούτου, δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Καθώς τα μονοκλωνικά αντισώματα δεν μεταβολίζονται από ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYP) ή άλλα ένζυμα που μεταβολίζουν δραστικές ουσίες, η αναστολή ή η επαγωγή αυτών των ενζύμων από συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική του relatlimab ή του nivolumab.
Το nivolumab και το relatlimab δεν αναμένεται να επηρεάσουν τη φαρμακοκινητική άλλων δραστικών ουσιών που μεταβολίζονται από ένζυμα του CYP, δεδομένης της έλλειψης σημαντικής ρύθμισης των κυτταροκινών από το nivolumab και το relatlimab και, συνεπώς, της απουσίας επίδρασης στην έκφραση του ενζύμου του κυτοχρώματος P450.
Συστηματική ανοσοκαταστολή
Η χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών και άλλων ανοσοκατασταλτικών στην αρχή, πριν από την έναρξη του nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab, πρέπει να αποφεύγεται καθώς υπάρχει το ενδεχόμενο να επηρεάσουν τη φαρμακοδυναμική δράση. Ωστόσο, μπορούν να χρησιμοποιηθούν συστηματικά κορτικοστεροειδή και άλλα ανοσοκατασταλτικά μετά από την έναρξη του nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab για την αντιμετώπιση σχετιζόμενων με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητων ενεργειών.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη
Δεν συνιστάται η χρήση του Opdualag σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη, εκτός εάν το κλινικό όφελος υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου.
Αποτελεσματική αντισύλληψη θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τουλάχιστον 5 μήνες μετά από την τελευταία δόση του Opdualag.
Κύηση
Τα δεδομένα από τη χρήση του nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab σε έγκυες γυναίκες είναι περιορισμένα. Με βάση το μηχανισμό δράσης του και στοιχεία από μελέτες σε ζώα, το nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα που έλαβαν nivolumab έχουν δείξει εμβρυϊκή τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Είναι γνωστό ότι η ανθρώπινη IgG4 διαπερνά τον φραγμό του πλακούντα και το nivolumab και το relatlimab είναι IgG4. Επομένως, το nivolumab και το relatlimab έχουν τη δυνατότητα να περάσουν από τη μητέρα στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Το Opdualag δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς τη χρήση αποτελεσματικής αντισύλληψης, εκτός εάν το κλινικό όφελος υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το nivolumab ή/και το relatlimab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Οι ανθρώπινες IgGs είναι γνωστό ότι απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων ημερών μετά τον τοκετό, ενώ μειώνονται σε χαμηλές συγκεντρώσεις αμέσως μετά. Συνεπώς, ο κίνδυνος για το βρέφος που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί κατά τη διάρκεια αυτής της σύντομης περιόδου. Στη συνέχεια, το Opdualag μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια του θηλασμού εάν κρίνεται κλινικά απαραίτητο.
Γονιμότητα
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την αξιολόγηση της επίδρασης του nivolumab ή/και του relatlimab στη γονιμότητα. Επομένως, είναι άγνωστη η επίδραση του nivolumab ή/και του relatlimab στην ανδρική και τη γυναικεία γονιμότητα.
ν
Το Opdualag έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Λόγω ενδεχόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών όπως η κόπωση και η ζάλη (βλ. παράγραφο 4.8), θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να είναι προσεκτικοί κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων έως ότου βεβαιωθούν ότι το Opdualag δεν τους επηρεάζει δυσμενώς.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Το nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab έχει συσχετιστεί με ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό (βλ. «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών» παρακάτω). Οι κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών περιγράφονται στην παράγραφο 4.4.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι κόπωση (44%), μυοσκελετικό άλγος (34%), εξάνθημα (30%), διάρροια (30%), αρθραλγία (29%), κνησμός (28%), κεφαλαλγία (21%), ναυτία (21%), βήχας
(18%), υποθυρεοειδισμός (18%), μειωμένη όρεξη (16%), κοιλιακό άλγος (16%), λεύκη (14%), ουρολοίμωξη (14%), πυρεξία (13%), δυσκοιλιότητα (13%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (12%), δύσπνοια (12%), έμετος (12%), ζάλη (10%) και οίδημα (10%).
Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι επινεφριδιακή ανεπάρκεια (1,4%), αναιμία (1,4%), διάρροια (1,4%), κολίτιδα (1,1%), μυοκαρδίτιδα (1,1%) και ουρολοίμωξη (1,1%). Η επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 3-5 σε ασθενείς με προχωρημένο (μη χειρουργήσιμο ή μεταστατικό) μελάνωμα ήταν 47% για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab και 38% για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με nivolumab.
Σύνοψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Η ασφάλεια του nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab έχει αξιολογηθεί σε 355 ασθενείς με προχωρημένο (μη χειρουργήσιμο ή μεταστατικό) μελάνωμα (μελέτη CA224047). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στο σύνολο δεδομένων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab, με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 19,94 μηνών, παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. Οι συχνότητες που περιλαμβάνονται παραπάνω και στον Πίνακα 2 βασίζονται στις συχνότητες ανεπιθύμητων συμβάντων όλων των αιτιών. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και ανά συχνότητα. Η συχνότητα ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100),
σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |
| Πολύ συχνές | ουρολοίμωξη, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος |
| Συχνές | θυλακίτιδα |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | |
| Πολύ συχνές | αναιμίαα, λεμφοπενίαα, λευκοπενίαα, ουδετεροπενίαα |
| Συχνές | θρομβοπενίαα, ηωσινοφιλία |
| Όχι συχνές | αιμολυτική αναιμία |
| Ενδοκρινικές διαταραχές | |
| Πολύ συχνές | υποθυρεοειδισμός |
| Συχνές | επινεφριδιακή ανεπάρκεια, υποφυσίτιδα, υπερθυρεοειδισμός, θυρεοειδίτιδα |
| Όχι συχνές | υποϋποφυσισμός, υπογοναδισμός |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | |
| Πολύ συχνές | μειωμένη όρεξη |
| Συχνές | σακχαρώδης διαβήτης, υπογλυκαιμίαα, σωματικό βάρος μειωμένο, υπερουριχαιμία, υπολευκωματιναιμία, αφυδάτωση |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | |
| Συχνές | συγχυτική κατάσταση |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |
| Πολύ συχνές | ζάλη, κεφαλαλγία |
| Συχνές | περιφερική νευροπάθεια, δυσγευσία |
| Όχι συχνές | εγκεφαλίτιδα, σύνδρομο Guillain-Barré, οπτική νευρίτιδα, μυασθένεια gravis, σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας Gravisγ |
| Διαταραχές του οφθαλμού | |
| Συχνές | ραγοειδίτιδα, οπτική δυσλειτουργία, ξηροφθαλμία, αυξημένη δακρύρροια |
| Όχι συχνές | νόσος Vogt-Koyanagi-Harada, οφθαλμική υπεραιμία |
| Καρδιακές διαταραχές | |
| Συχνές | μυοκαρδίτιδα |
| Όχι συχνές | περικαρδιακή συλλογή |
| Αγγειακές διαταραχές | |
| Συχνές | φλεβίτιδα |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | |
| Πολύ συχνές | δύσπνοια, βήχας |
| Συχνές | πνευμονίτιδαβ, πλευριτική συλλογή, ρινική συμφόρηση |
| Όχι συχνές | άσθμα |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | |
| Πολύ συχνές | διάρροια, έμετος, ναυτία, κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα |
| Συχνές | κολίτιδα, παγκρεατίτιδα, γαστρίτιδα, δυσφαγία, στοματίτιδα, ξηροστομία |
| Όχι συχνές | οισοφαγίτιδα |
| Σπάνιες | εξωκρινής παγκρεατική ανεπάρκεια |
| Μη γνωστής συχνότητας | κοιλιοκάκη |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | |
| Συχνές | ηπατίτιδα |
| Όχι συχνές | χολαγγειίτιδα |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |
| Πολύ συχνές | εξάνθημα, λεύκη, κνησμός |
| Συχνές | αλωπεκία, λειχηνοειδής κεράτωση, ψωρίαση, κνίδωση, αντίδραση φωτοευαισθησίας, ξηροδερμία |
| Όχι συχνές | τοξική επιδερμική νεκρόλυση, σύνδρομο Stevens-Johnson, πεμφιγοειδές |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |
| Πολύ συχνές | μυοσκελετικός πόνος, αρθραλγία |
| Συχνές | αρθρίτιδα, μυϊκοί σπασμοί, μυϊκή αδυναμία |
| Όχι συχνές | μυοσίτιδα, σύνδρομο Sjogren, ρευματική πολυμυαλγία, ρευματοειδής αρθρίτιδα, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | |
| Συχνές | νεφρική ανεπάρκεια, πρωτεϊνουρία |
| Όχι συχνές | νεφρίτιδα |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | |
| Όχι συχνές | αζωοσπερμία |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | |
| Πολύ συχνές | οίδημα, κόπωση, πυρεξία |
| Συχνές | γριπώδης συνδρομή, ρίγη |
| Σπάνιες | ορογονίτιδα |
| Διερευνήσεις | |
| Πολύ συχνές | αυξημένη ASTα, αυξημένη ALTα, υπονατριαιμίαα, αυξημένη κρεατινίνηα, αυξημένη αλκαλική φωσφατάσηα, υποκαλιαιμίαα, υπομαγνησιαιμίαα, υπερκαλιαιμίαα,υπερασβεστιαιμίαα, υποκαλιαιμίαα, υπερνατριαιμίαα, αυξημένη χολερυθρίνηα |
| Συχνές | υπερμαγνησιαιμίαα, τροπονίνη αυξημένη, γ-γλουταμυλτρανσφεράση αυξημένη,γαλακτική αφυδρογονάση αίματος αυξημένη, λιπάση αυξημένη, αμυλάση αυξημένη, c-αντιδρώσα πρωτεΐνη αυξημένη |
| Όχι συχνές | ταχύτητα καθίζησης ερυθροκυττάρων αυξημένη |
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών | |
| Συχνές | σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση |
α Οι συχνότητες των εργαστηριακών όρων αντιπροσωπεύουν το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν επιδείνωση στις εργαστηριακές μετρήσεις σε σχέση με την έναρξη της μελέτης.
β Έχει αναφερθεί θανατηφόρο περιστατικό στην κλινική μελέτη.
γ Περιπτώσεις συνδρόμου αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας Gravis (που παρουσιάζεται ως αλληλοεπικάλυψη είτε δύο είτε και των τριών παθήσεων), ορισμένες εκ των οποίων με θανατηφόρο έκβαση, αναφέρθηκαν με το nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab (βλ. παράγραφο 4.4).
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Πνευμονίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab, εμφανίστηκε πνευμονίτιδα, συμπεριλαμβανομένης της διάμεσης πνευμονοπάθειας και της πνευμονικής διήθησης, σε 5,1% των ασθενών. Η επίπτωση συμβάντων Βαθμού 3/4 ήταν 0,8%. Θανατηφόρα συμβάντα εμφανίστηκαν σε 0,28% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 28 εβδομάδες (εύρος: 3,6-94,4). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 88,9% των ασθενών με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 12,0 εβδομάδες (εύρος: 2,1-133,0+). Η πνευμονίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό οδήγησε σε οριστική διακοπή του nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab σε 1,7% των ασθενών και χρειάστηκε να χορηγηθεί υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (πρεδνιζόνη ≥ 40 mg την ημέρα ή ισοδύναμο) σε 55,6% των ασθενών με πνευμονίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό.
Κολίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab, εμφανίστηκαν διάρροια, κολίτιδα ή συχνές κενώσεις, σε 18,3% των ασθενών. Η επίπτωση συμβάντων Βαθμού 3/4 ήταν 2,3%. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 16 εβδομάδες (εύρος: 0,1-195,4). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 89,1% των ασθενών με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 7,3 εβδομάδες
(εύρος: 0,1-289,1+). Η κολίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό οδήγησε σε οριστική διακοπή του nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab σε 2,5% των ασθενών και χρειάστηκε να χορηγηθεί υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (πρεδνιζόνη ≥ 40 mg την ημέρα ή ισοδύναμο) σε 35,4% των ασθενών με κολίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό.
Ηπατίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab, εμφανίστηκαν μη φυσιολογικές τιμές εξετάσεων της ηπατικής λειτουργίας, σε 14,1% των ασθενών. Η επίπτωση συμβάντων Βαθμού 3/4 ήταν 4,2%. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 11 εβδομάδες (εύρος: 2,0-191,9). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 86,0% των ασθενών με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 6,0 εβδομάδες (εύρος: 1,0-240,1+). Οριστική διακοπή του nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab έγινε σε 2,3% των ασθενών και χρειάστηκε να χορηγηθεί υψηλή δόση κορτικοστεροειδών σε 40,0% των ασθενών.
Νεφρίτιδα και νεφρική δυσλειτουργία που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab, εμφανίστηκε νεφρίτιδα ή νεφρική δυσλειτουργία σε 5,6% των ασθενών. Η επίπτωση συμβάντων Βαθμού 3/4 ήταν 1,4%. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 24 εβδομάδες (εύρος: 1,9-210,4). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 85,0% των ασθενών με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 12,4 εβδομάδες
(εύρος: 0,9-235,0+). Η νεφρίτιδα και η νεφρική δυσλειτουργία που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό οδήγησαν σε οριστική διακοπή του nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab σε 1,1% των ασθενών και χρειάστηκε να χορηγηθεί υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (πρεδνιζόνη ≥ 40 mg την ημέρα ή ισοδύναμο) σε 20,0% των ασθενών με νεφρίτιδα και νεφρική δυσλειτουργία που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό.
Ενδοκρινοπάθειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab, εμφανίστηκαν ενδοκρινοπάθειες σε 29,0% των ασθενών.
Διαταραχές του θυρεοειδούς, συμπεριλαμβανομένου υποθυρεοειδισμού ή υπερθυρεοειδισμού, προέκυψαν σε 22,8% των ασθενών. Δεν υπήρχε επίπτωση διαταραχών του θυρεοειδούς Βαθμού 3/4. Επινεφριδιακή ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένης της οξείας ανεπάρκειας του φλοιού των επινεφριδίων) εμφανίστηκε στο 5,1% των ασθενών. Η επίπτωση συμβάντων επινεφριδιακής ανεπάρκειας Βαθμού 3/4 εμφανίστηκε σε 1,4%. Υποϋποφυσισμός εμφανίστηκε στο 0,8% των ασθενών. Δεν υπήρχε επίπτωση υποϋποφυσισμού Βαθμού 3/4. Υποφυσίτιδα εμφανίστηκε στο 1,1% των ασθενών. Η επίπτωση συμβάντων υποφυσίτιδας Βαθμού 3/4 ήταν 0,3%. Εμφανίστηκε σακχαρώδης διαβήτης (συμπεριλαμβανομένου του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 1) στο 0,3% των ασθενών. Η επίπτωση συμβάντων σακχαρώδους διαβήτη Βαθμού 3/4 ήταν 0,3%.
Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση αυτών των ενδοκρινοπαθειών ήταν 15 εβδομάδες
(εύρος: 1,0-230,4). Υποχώρηση σημειώθηκε στο 28,2% των ασθενών. Ο χρόνος έως την υποχώρηση κυμάνθηκε από 0,4 έως 328,0+ εβδομάδες. Οι ενδοκρινοπάθειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό οδήγησαν σε οριστική διακοπή του nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab σε 1,1% των ασθενών και χρειάστηκε να χορηγηθεί υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (πρεδνιζόνη ≥ 40 mg την ημέρα ή ισοδύναμο) σε 6,8% των ασθενών με ενδοκρινοπάθειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό.
Ανεπιθύμητες ενέργειες του δέρματος που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab, εμφανίστηκε εξάνθημα, συμπεριλαμβανομένων κνησμού και λεύκης, σε 46,8% των ασθενών. Η επίπτωση συμβάντων Βαθμού 3/4 ήταν 1,4%. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 8 εβδομάδες
(εύρος: 0,1-142,1). Υποχώρηση σημειώθηκε στο 47,0% των ασθενών. Ο χρόνος έως την υποχώρηση κυμαινόταν από 0,1-318,0+ εβδομάδες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του δέρματος που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό οδήγησαν σε οριστική διακοπή του nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab σε 0,3% των ασθενών και χρειάστηκε να χορηγηθεί υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (πρεδνιζόνη ≥ 40 mg την ημέρα ή ισοδύναμο) σε 4,2% των ασθενών με ανεπιθύμητες ενέργειες του δέρματος που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό.
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό μυοκαρδίτιδα
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab, εμφανίστηκε μυοκαρδίτιδα σε 1,4% των ασθενών. Η επίπτωση συμβάντων Βαθμού 3/4 ήταν 0,6%. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 4,1 εβδομάδες (εύρος: 2,1-6,3). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 100% των ασθενών με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 3 εβδομάδες (1,9-14,0). Η μυοκαρδίτιδα οδήγησε σε οριστική διακοπή του nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab σε 1,4% των ασθενών και χρειάστηκε
να χορηγηθεί υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (πρεδνιζόνη ≥ 40 mg την ημέρα ή ισοδύναμο) σε 100% των ασθενών με μυοκαρδίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό.
Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab, εμφανίστηκαν αντιδράσεις υπερευαισθησίας/αντιδράσεις στην έγχυση σε 7,3% των ασθενών. Συμβάντα Βαθμού 3/4 εμφανίστηκαν στο 0,3% των ασθενών.
Μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab, τα ποσοστά των ασθενών που εμφάνισαν μεταβολή σε μη φυσιολογική εργαστηριακή τιμή Βαθμού 3 ή 4 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης ήταν τα ακόλουθα: 3,8% για την αναιμία, 5,3% για τη λεμφοπενία, 0,6% για την αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, 2,9% για την αυξημένη AST, 3,5% για την αυξημένη ALT, 0,6% για την αυξημένη ολική χολερυθρίνη, 1,5% για την αυξημένη κρεατινίνη, 1,5% για την υπονατριαιμία, 2,0% για την υπερκαλιαιμία, 0,6% για την υποκαλιαιμία, 0,9% για την υπερασβεστιαιμία, 0,9% για την υπασβεστιαιμία, 1,8% για την υπερμαγνησιαιμία και 1,2% για την υπομαγνησιαιμία.
Ανοσογονικότητα
Στη μελέτη CA224047, από τους ασθενείς που ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την παρουσία αντισωμάτων κατά του φαρμάκου, η επίπτωση εμφανιζόμενων κατά την θεραπεία αντισωμάτων κατά του relatlimab και εξουδετερωτικών αντισωμάτων κατά του relatlimab στην ομάδα του Opdualag ήταν 5,6% (17/301) και 0,3% (1/301), αντίστοιχα. Η επίπτωση εμφανιζόμενων κατά τη θεραπεία αντισωμάτων κατά του nivolumab και εξουδετερωτικών αντισωμάτων κατά του nivolumab στην ομάδα του Opdualag ήταν 4,0% (12/299) και 0,3% (1/299), αντίστοιχα, ποσοστά παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν στην ομάδα του nivolumab, 6,7% (19/283) και 0,4% (1/283), αντίστοιχα. Δεν υπήρξαν στοιχεία μεταβολής του προφίλ της ΦΚ, της αποτελεσματικότητας ή της ασφάλειας με την ανάπτυξη αντισωμάτων κατά του nivolumab ή του relatlimab.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Συνολικά, δεν αναφέρθηκαν διαφορές ως προς την ασφάλεια μεταξύ ηλικιωμένων (≥ 65 ετών) και νεότερων ασθενών (βλ. παράγραφο 5.1.).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - OPDUALAG 40+80
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01FY02.
Μηχανισμός δράσης
Το Opdualag είναι ένας συνδυασμός σταθερής δόσης (FDC) του nivolumab, ενός αναστολέα της πρωτεΐνης προγραμματισμένου θανάτου-1 (anti-PD-1) και του relatlimab, ενός αναστολέα του γονιδίου-3 ενεργοποίησης λεμφοκυττάρων (anti-LAG-3).
Η πρόσδεση των συνδετών PD-1, PD-L1 και PD-L2 στον υποδοχέα PD-1 που βρίσκεται στα κύτταρα T, αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων και την παραγωγή κυτταροκινών. Σε ορισμένους όγκους προκύπτει αυξορρύθμιση των συνδετών PD-1 και η σηματοδότηση μέσω αυτής της οδού μπορεί να συμβάλλει στην αναστολή της ανοσοεπιτήρησης των όγκων μέσω των ενεργών Τ κυττάρων. Το nivolumab είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG4, το οποίο προσδένεται στον υποδοχέα PD-1, αναστέλλει την αλληλεπίδραση με τους συνδέτες του PD-L1 και PD-L2 και μειώνει την διαμεσολαβούμενη από την οδό PD-1 αναστολή της ανοσοαπόκρισης, συμπεριλαμβανομένης της αντινεοπλασματικής ανοσοαπόκρισης. Σε νεοπλασματικά μοντέλα
ποντικών με συγγενές γονιδίωμα (syngeneic), η αναστολή της δράσης της PD-1 οδήγησε σε μειωμένη ανάπτυξη του όγκου.
Το relatlimab είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG4, το οποίο προσδένεται στον υποδοχέα LAG-3, αναστέλλει την αλληλεπίδρασή του με τους συνδέτες, συμπεριλαμβανομένου του MHC II, και μειώνει την διαμεσολαβούμενη από την οδό LAG-3 αναστολή της ανοσοαπόκρισης. Ο ανταγωνισμός αυτής της οδού προάγει τον πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων και την έκκριση κυτταροκινών.
Ο συνδυασμός του nivolumab (anti-PD-1) και του relatlimab (anti-LAG-3) έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη ενεργοποίηση των T κυττάρων σε σύγκριση με τη δράση κάθε μεμονωμένου αντισώματος. Σε νεοπλασματικά μοντέλα ποντικών με συγγενές γονιδίωμα, ο αποκλεισμός του LAG-3 ενισχύει την αντινεοπλασματική δράση του αποκλεισμού του PD-1, αναστέλλοντας την ανάπτυξη όγκων και προάγοντας την υποχώρηση του όγκου.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Τυχαιοποιημένη, φάσης 2/3 μελέτη του nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab έναντι του nivolumab σε ασθενείς με μη αντιμετωπισμένο στο παρελθόν μεταστατικό ή μη χειρουργήσιμο μελάνωμα (CA224047) Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab για την αντιμετώπιση ασθενών με μη αντιμετωπισμένο στο παρελθόν μεταστατικό ή μη χειρουργήσιμο μελάνωμα αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 2/3, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη (CA224047). Η μελέτη περιελάμβανε ασθενείς με βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG 0 ή 1, και ιστολογικά επιβεβαιωμένο μελάνωμα σταδίου III (μη χειρουργήσιμο) ή σταδίου IV σύμφωνα με την έκδοση 8 του συστήματος σταδιοποίησης της Αμερικανικής Κοινής Επιτροπής για τον Καρκίνο (AJCC). Οι ασθενείς επιτρεπόταν να είχαν λάβει προηγούμενη επικουρική ή νεοεπικουρική θεραπεία για το μελάνωμα (Η θεραπεία με anti-PD-1, anti-CTLA-4 ή BRAF-MEK επιτρεπόταν εφόσον υπήρχε διάστημα τουλάχιστον 6 μηνών μεταξύ της τελευταίας δόσης της θεραπείας και της ημερομηνίας υποτροπής. Η θεραπεία με ιντερφερόνη επιτρεπόταν εφόσον η τελευταία δόση ήταν τουλάχιστον
6 εβδομάδες πριν από την τυχαιοποίηση). Ασθενείς με ενεργή αυτοάνοση νόσο, ιστορικό μυοκαρδίτιδας, αυξημένα επίπεδα τροπονίνης > 2 φορές το ULN ή βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG ≥ 2, ιατρικές παθήσεις που χρήζουν συστηματικής θεραπείας με μέτρια ή υψηλή δόση κορτικοστεροειδών ή ανοσοκατασταλτικών φαρμακευτικών προϊόντων, μελάνωμα του ραγοειδούς χιτώνα και ενεργές ή μη αντιμετωπισμένες μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα αποκλείστηκαν από τη μελέτη (βλ. παράγραφο 4.4).
Συνολικά 714 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη είτε nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab
(n = 355) ή nivolumab (n = 359). Οι ασθενείς στο σκέλος του συνδυασμού λάμβαναν 480 mg nivolumab/160 mg relatlimab σε διάστημα 60 λεπτών κάθε 4 εβδομάδες. Στο σκέλος θεραπείας με nivolumab, οι ασθενείς λάμβαναν nivolumab 480 mg κάθε 4 εβδομάδες. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την έκφραση του PD-L1 στον όγκο (≥ 1% έναντι < 1) με χρήση της δοκιμασίας PD-L1 IHC 288 pharmDx και την έκφραση του LAG-3 (≥ 1% έναντι < 1) όπως προσδιορίστηκε από μία αναλυτικώς επικυρωμένη δοκιμασία LAG-3 IHC, την κατάσταση ως προς τη μετάλλαξη BRAF V600 και το στάδιο M σύμφωνα με το σύστημα σταδιοποίησης της Αμερικανικής
Κοινής Επιτροπής για τον Καρκίνο (AJCC), έκδοση 8 (M0/M1any[0] έναντι M1any[1]). Η θεραπεία των ασθενών συνεχίστηκε έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Οι αξιολογήσεις του όγκου, σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST), έκδοση 1.1, διεξήχθησαν 12 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση και συνεχίστηκαν κάθε 8 εβδομάδες έως και 52 εβδομάδες και εν συνεχεία κάθε 12 εβδομάδες έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή τη διακοπή της θεραπείας, όποιο συνέβαινε αργότερα. Το κύριο καταληκτικό σημείο της αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου που προσδιορίστηκε βάσει τυφλοποιημένης ανεξάρτητης κεντρικής επανεξέτασης (BICR). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS) και το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR) βάσει BICR. Η σειρά ιεραρχικού στατιστικού ελέγχου ήταν η PFS, κατόπιν η OS και στη συνέχεια η ORR. Τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αξιολογήθηκαν στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT). Δεν διεξήχθη επίσημος έλεγχος της ORR, καθώς η επίσημη σύγκριση της OS δεν ήταν στατιστικά σημαντική.
Τα χαρακτηριστικά αναφοράς στον πληθυσμό ITT ήταν ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 63 έτη (εύρος: 20-94) με το 47% να είναι ≥ 65 ετών και το 19% να είναι ≥ 75 ετών. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν λευκοί (97%) και άνδρες (58%). Η αρχική κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG ήταν 0 (67%) ή 1 (33%). Η πλειονότητα των ασθενών είχαν νόσο Σταδίου IV κατά AJCC (92%). Το 38,9% είχαν M1c, το 2,4% είχαν νόσο M1d, το 8,7% είχαν λάβει προηγούμενες συστηματικές θεραπείες, το 36% είχαν αρχικό επίπεδο LDH μεγαλύτερο από το ULN κατά την ένταξη στη μελέτη. Το τριάντα εννιά τις εκατό των ασθενών είχαν θετικό για τη μετάλλαξη BRAF μελάνωμα. Το 75% είχαν LAG-3 ≥ 1% και το 41% των ασθενών είχαν ≥ 1% έκφραση του PD-L1 στη μεμβράνη των καρκινικών κυττάρων. Μεταξύ των ασθενών με ποσοτικά προσδιορίσιμη έκφραση του PD-L1 στον όγκο, η κατανομή των ασθενών ήταν εξισορροπημένη στις δύο ομάδες θεραπείας. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα αρχικά χαρακτηριστικά της νόσου σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο < 1% ήταν γενικά εξισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας.
Κατά την κύρια ανάλυση στον πληθυσμό ITT με διάμεση παρακολούθηση 13,21 μηνών
(εύρος: 0-33,1 μήνες), παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS με διάμεση PFS 10,12 μήνες στην ομάδα του nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab συγκριτικά με 4,63 μήνες στην ομάδα του nivolumab (HR = 0,75, 95% CI: 0,62, 0,92; p = 0,0055). Κατά το χρονικό διάστημα της προκαθορισμένης τελικής ανάλυσης OS στον πληθυσμό ITT, με διάμεση παρακολούθηση
19,3 μηνών, η OS δεν ήταν στατιστικά σημαντική (HR = 0,80, 95% CI: 0,64, 1,01).
Τα κύρια αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα για την υποομάδα ασθενών με έκφραση του PD-L1 στον όγκο < 1% συνοψίζονται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με έκφραση του
PD-L1 στον όγκο < 1% (CA224047)
| nivolumab + relatlimab (n = 209) | nivolumab (n = 212) | |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσουα | ||
| Αναλογία κινδύνου (95% CI) | 0,68 (0,53, 0,86) | |
| Διάμεση τιμή σε μήνες(95% CI) | 6,7(4,7, 12,0) | 3,0(2,8, 4,5) |
| Συνολική επιβίωσηβ | ||
| Αναλογία κινδύνου (95% CI) | 0,76 (0,60, 0,98) | |
| Διάμεση τιμή σε μήνες(95% CI) | 38,3(24,3, 64,5) | 25,4(18,7, 42,4) |
| Ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (%)α | 36,4 | 24,1 |
| (95% CI) | (29,8, 43,3) | (18,5, 30,4) |
α Διάμεση διάρκεια παρακολούθησης: 17,78 μήνες β Διάμεση διάρκεια παρακολούθησης: 29,5 μήνες
Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS με διάμεση παρακολούθηση 17,78 μηνών και της OS με διάμεση παρακολούθηση 29,5 μηνών σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στα κύτταρα του όγκου
< 1% παρουσιάζονται στις Εικόνες 1 και 2, αντίστοιχα.
Εικόνα 1: Καμπύλες Kaplan-Meier PFS σε ασθενείς με έκφραση του PD L1 στον όγκο
Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου κατά BICR
< 1% (CA224047) - διάμεση παρακολούθηση 17,78 μήνες
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου κατά BICR (μήνες) Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο
| Nivolumab/relatlimab | |||||||||||||
| 209 | 122 | 99 | 80 | 65 | 53 | 44 | 36 | 33 | 30 | 27 | 9 | 2 | 0 |
| Nivolumab | |||||||||||||
| 212 | 98 | 71 | 57 | 41 | 34 | 27 | 24 | 22 | 20 | 14 | 8 | 2 | 0 |
| -------- | Nivolumab/relatlimab (συμβάντα: 124/209) |
| - - -🞵- - - | Nivolumab (συμβάντα: 155/212) |
Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης
Εικόνα 2: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στα κύτταρα του όγκου < 1% (CA224047) - διάμεση παρακολούθηση 29,5 μηνών
| Nivolumab/relatlimab | |||||||||||||||
| 209 | 177 | 152 | 135 | 118 | 112 | 105 | 100 | 99 | 94 | 83 | 67 | 60 | 59 | 13 | 0 |
| Nivolumab | |||||||||||||||
| 212 | 169 | 139 | 119 | 109 | 97 | 92 | 90 | 82 | 76 | 62 | 51 | 44 | 43 | 9 | 0 |
Συνολική επιβίωση (μήνες) Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο
| -------- | Nivolumab/relatlimab (συμβάντα: 119/209) |
| - - -🞵- - | Nivolumab (συμβάντα: 142/212) |
Η φαρμακοκινητική (ΦΚ) του relatlimab μετά τη χορήγηση του nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab χαρακτηρίστηκε σε ασθενείς με διάφορους τύπους καρκίνου που έλαβαν δόσεις relatlimab 20 έως 800 mg κάθε 2 εβδομάδες και 160 έως 1.440 mg κάθε 4 εβδομάδες είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με δόσεις nivolumab 80 ή 240 mg κάθε 2 εβδομάδες ή 480 mg κάθε 4 εβδομάδες.
Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης του relatlimab επετεύχθησαν εντός 16 εβδομάδων με σχήμα χορήγησης κάθε 4 εβδομάδες και η συστημική συσσώρευση ήταν 1,9-πλάσια. Η μέση συγκέντρωση (Cavg) του relatlimab μετά την πρώτη δόση αυξήθηκε αναλογικά ως προς τη δόση, σε δόσεις ≥ 160 mg κάθε 4 εβδομάδες.
Πίνακας 4: Γεωμετρική μέση τιμή (CV%) των εκθέσεων σε σταθερή κατάσταση στο nivolumab και το relatlimab μετά από συνδυασμό σταθερής δόσης 480 mg nivolumab και 160 mg relatlimab κάθε 4 εβδομάδες
| Cmax (μg/ml) | Cmin (μg/ml) | Cavg (μg/ml) | |
| Relatlimab | 62,2 (30,1) | 15,3 (64,3) | 28,8 (44,8) |
| Nivolumab | 187 (32,9) | 59,7 (58,6) | 94,4 (43,3) |
Βάσει αναλύσεων πληθυσμιακής ΦΚ, η διάρκεια έγχυσης του FDC nivolumab και relatlimab των
30 λεπτών και των 60 λεπτών προβλεπόταν να παράγει παρόμοιες (διαφορετικές κατά < 1%) εκθέσεις nivolumab και relatlimab.
Στη μελέτη CA224047, η γεωμετρική μέση συγκέντρωση Cmin του nivolumab σε σταθερή κατάσταση στο σκέλος nivolumab σε συνδυασμό με relatlimab ήταν παρόμοια με αυτή στο σκέλος του nivolumab με αναλογία γεωμετρικών μέσων 0,931 (95% CI: 0,855-1,013).
Κατανομή
Η γεωμετρική μέση τιμή (CV%) για τον όγκο κατανομής του nivolumab σε σταθερή κατάσταση είναι 6,65 l (19,2%) και του relatlimab είναι 6,65 l (19,8%).
Βιομετασχηματισμός
Το nivolumab και το relatlimab είναι θεραπευτικά mAb IgG4 τα οποία αναμένεται να καταβολίζονται σε μικρά πεπτίδια, αμινοξέα και μικρούς υδατάνθρακες μέσω ενδοκυττάρωσης διαμεσολαβούμενης από λυσοσώματα ή υποδοχείς.
Αποβολή
Η κάθαρση του nivolumab είναι κατά 21,1% χαμηλότερη [γεωμετρικός μέσος (CV%), 7,57 ml/ώρα (40,1%)] σε σταθερή κατάσταση από ό,τι μετά την πρώτη δόση [9,59 ml/ώρα (40,3%)] και ο τελικός χρόνος ημιζωής (t1/2) είναι 26,5 ημέρες (36,4%).
Η κάθαρση του relatlimab είναι κατά 9,7% χαμηλότερη [γεωμετρικός μέσος (CV%), 5,48 ml/ώρα (41,3%)] σε σταθερή κατάσταση από ό,τι μετά την πρώτη δόση [6,06 ml/ώρα (38,9%)]. Μετά τη χορήγηση relatlimab 160 mg και nivolumab 480 mg κάθε 4 εβδομάδες, η γεωμετρική μέση (CV%) αποτελεσματική ημιζωή (t1/2) του relatlimab είναι 26,2 ημέρες (37%).
Ειδικοί πληθυσμοί
Μια ανάλυση πληθυσμιακής ΦΚ υπέδειξε ότι οι ακόλουθοι παράγοντες δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην κάθαρση του nivolumab και του relatlimab: ηλικία (εύρος: 17 έως 92 ετών), φύλο, [άνδρες (1.056) και γυναίκες (657)] ή φυλή [Καυκάσιοι (1.655), Αφροαμερικανοί (167) και
Ασιάτες (41)]. Το σωματικό βάρος (εύρος: 37 έως 170 kg) ήταν μια σημαντική συμμεταβλητή στη ΦΚ του nivolumab και του relatlimab. Ωστόσο, δεν υπάρχει κλινικά σημαντική επίδραση βάσει ανάλυσης της σχέσης έκθεσης-ανταπόκρισης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Περιορισμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η κάθαρση του nivolumab και ο όγκος κατανομής σε εφήβους ασθενείς με συμπαγείς όγκους ήταν κατά 36% και 16% χαμηλότερα, αντίστοιχα, από ό,τι των ενηλίκων ασθενών αναφοράς. Δεν είναι γνωστό αν ισχύει το ίδιο για ασθενείς με μελάνωμα και αν η κάθαρση του relatlimab και ο όγκος κατανομής είναι επίσης χαμηλότερα σε εφήβους από ό,τι σε ενήλικες. Ωστόσο, με βάση προσομοιώσεις πληθυσμιακής ΦΚ, η έκθεση εφήβων βάρους τουλάχιστον 30 kg στο nivolumab και στο relatlimab αναμένεται να έχει παρόμοια ασφάλεια και αποτελεσματικότητα με την έκθεση ενηλίκων στην ίδια συνιστώμενη δόση.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στην κάθαρση του nivolumab και του relatlimab αξιολογήθηκε μέσω μιας ανάλυσης πληθυσμιακής ΦΚ σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν βρέθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην κάθαρση του nivolumab ή του relatlimab μεταξύ των ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία και των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στην κάθαρση του nivolumab και του relatlimab αξιολογήθηκε μέσω μιας ανάλυσης πληθυσμιακής ΦΚ σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη [TB] μικρότερη από ή ίση με το ανώτατο φυσιολογικό όριο [ULN] και AST μεγαλύτερη από το ULN ή TB μεγαλύτερη από 1 έως 1,5 φορές το ULN και οποιαδήποτε AST) ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (TB μεγαλύτερη από 1,5 έως 3 φορές το ULN και οποιαδήποτε AST) σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν βρέθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην κάθαρση του nivolumab ή του relatlimab μεταξύ των ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία και των ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.
Ανοσογονικότητα
Το παρατηρηθέν χαμηλό ποσοστό επίπτωσης των αντισωμάτων κατά του nivolumab και των αντισωμάτων κατά του relatlimab που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία δεν είχε επιδράσεις στη ΦΚ του nivolumab και του relatlimab.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - OPDUALAG 40+80
Ιστιδίνη
Ιστιδίνη υδροχλωρική μονοϋδρική Σακχαρόζη
Πεντετικό οξύ (διαιθυλενοτριαμινοπενταοξικό οξύ) Πολυσορβικό 80 (E433)
Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Το Opdualag δεν πρέπει να εγχέεται ταυτόχρονα στην ίδια ενδοφλέβια γραμμή με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Μη ανοιγμένο φιαλίδιο
3 χρόνια
Μετά την παρασκευή του διαλύματος προς έγχυση
Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση από τον χρόνο παρασκευής έχει αποδειχθεί ως εξής (οι χρόνοι περιλαμβάνουν την περίοδο χορήγησης):
| Παρασκεύασμα έγχυσης | Χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση | |
| Αποθήκευση στους 2 ºC έως 8 ºC προστατευμένοαπό το φως | Αποθήκευση σε θερμοκρασία δωματίου (≤ 25 °C) και φωςδωματίου | |
| Μη αραιωμένο ή αραιωμένο με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου9 mg/ml (0,9%) | 30 ημέρες | 24 ώρες (συνολικής αποθήκευσης30 ημερών) |
| Αραιωμένο με 50 mg/ml (5%) ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης | 7 ημέρες | 24 ώρες (συνολικής αποθήκευσης 7 ημερών) |
Από μικροβιολογικής άποψης, το παρασκευασμένο διάλυμα προς έγχυση, ανεξάρτητα από τον διαλύτη, πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι αποθήκευσης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν θα υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2 °C έως 8 °C, εκτός εάν η παρασκευή πραγματοποιήθηκε σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες (βλ. παράγραφο 6.6).
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C-8 °C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Τα μη ανοιγμένα φιαλίδια μπορούν να αποθηκευτούν σε ελεγχόμενη θερμοκρασία δωματίου (έως
25 °C) για έως και 72 ώρες.
Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την παρασκευή του διαλύματος προς έγχυση, βλ. παράγραφο 6.3.
Συσκευασία ενός φιαλιδίου των 25 ml (γυαλί Τύπου Ι) με πώμα (επικάλυψη από βουτυλικό καουτσούκ) και κίτρινο αποσπώμενο καπάκι από αλουμίνιο. Κάθε φιαλίδιο είναι πληρωμένο με 21,3 ml διαλύματος, όπου συμπεριλαμβάνεται όγκος υπερπλήρωσης 1,3 ml.
και άλλος χειρισμός
Το Opdualag παρέχεται ως φιαλίδιο μίας δόσης και δεν περιέχει συντηρητικά. Η παρασκευή θα πρέπει να πραγματοποιείται από εκπαιδευμένο προσωπικό σύμφωνα με τους κανόνες της ορθής πρακτικής, ιδιαίτερα όσον αφορά την ασηψία.
Το Opdualag μπορεί να χρησιμοποιηθεί για ενδοφλέβια χορήγηση:
-
χωρίς αραίωση, αφού μεταφερθεί σε έναν περιέκτη έγχυσης χρησιμοποιώντας μια κατάλληλα αποστειρωμένη σύριγγα, ή
-
μετά από αραίωση σύμφωνα με τις ακόλουθες οδηγίες:
-
η τελική συγκέντρωση έγχυσης θα πρέπει να κυμαίνεται μεταξύ 3 mg/ml nivolumab και
1 mg/ml relatlimab έως 12 mg/ml nivolumab και 4 mg/ml relatlimab
-
ο συνολικός όγκος της έγχυσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 160 ml. Για ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο από 40 kg, ο συνολικός όγκος της έγχυσης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 4 ml ανά χιλιόγραμμο σωματικού βάρους του ασθενούς.
Το πυκνό διάλυμα Opdualag μπορεί να αραιωθεί με:
-
-
ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), ή
-
ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%).
Προετοιμασία της έγχυσης
-
Ελέγξτε το πυκνό διάλυμα Opdualag για την παρουσία σωματιδίων ή αποχρωματισμού. Μην ανακινείτε το φιαλίδιο. Το Opdualag είναι ένα διαυγές έως ιριδίζον, άχρωμο έως ανοιχτό κίτρινο διάλυμα. Απορρίψτε το φιαλίδιο αν το διάλυμα είναι νεφελώδες, αποχρωματισμένο ή περιέχει εξωγενή σωματιδιακή ύλη.
-
Αναρροφήστε τον απαιτούμενο όγκο πυκνού διαλύματος Opdualag χρησιμοποιώντας μια κατάλληλη αποστειρωμένη σύριγγα και μεταφέρετε το πυκνό διάλυμα σε έναν αποστειρωμένο, ενδοφλέβιο περιέκτη (από οξικό αιθυλοβινυλεστέρα (EVA), πολυβινυλοχλωρίδιο [PVC] ή πολυολεφίνη).
-
Εάν χρειάζεται, αραιώστε το διάλυμα Opdualag με τον απαιτούμενο όγκο ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή ενέσιμου διαλύματος γλυκόζης 50 mg/ml (5%). Για ευκολία παρασκευής, το πυκνό διάλυμα μπορεί επίσης να μεταφερθεί απευθείας σε ένα προγεμισμένο σάκο που περιέχει τον κατάλληλο όγκο ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή ενέσιμου διαλύματος γλυκόζης 50 mg/ml (5%).
-
Αναμείξτε προσεκτικά το διάλυμα έγχυσης με κυκλικές κινήσεις με το χέρι. Μην ανακινείτε.
Χορήγηση
Η έγχυση του Opdualag δεν πρέπει να πραγματοποιείται με τη μορφή ενδοφλέβιας ένεσης ή ταχείας (bolus) ένεσης.
Χορηγήστε το Opdualag με ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών.
Συνιστάται να χρησιμοποιείτε ένα σετ έγχυσης και ένα εν σειρά ή πρόσθετο, στείρο, μη πυρετογόνο, χαμηλής πρωτεϊνικής σύνδεσης φίλτρο (μέγεθος πόρων 0,2 μm έως 1,2 μm).
Η έγχυση του Opdualag είναι συμβατή με περιέκτες από EVA, PVC και πολυολεφίνη, σετ έγχυσης από PVC και εν σειρά φίλτρα με μεμβράνες από σουλφονικό πολυαιθέρα (PES), νάιλον και μεμβράνες από φθοριούχο πολυβινυλιδένιο (PVDF) με μέγεθος πόρων από 0,2 µm έως 1,2 µm.
Μην συγχορηγείτε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα διαμέσου της ίδιας γραμμής έγχυσης.
Μετά τη χορήγηση της δόσης του Opdualag, εκπλύνετε τη γραμμή με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή με ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%).
Απόρριψη
Μη φυλάσσετε οποιοδήποτε αχρησιμοποίητο μέρος του διαλύματος έγχυσης για εκ νέου χρήση. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.