ORGOVYX F.C.TAB 120MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ORGOVYX 120MG/TAB
Το Orgovyx ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με προχωρημένο ορμονοευαίσθητο καρκίνο του προστάτη.
Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας με Orgovyx θα πρέπει να γίνεται από εξειδικευμένους ιατρούς με εμπειρία στην ιατρική θεραπεία του καρκίνου του προστάτη.
Δοσολογία
Η έναρξη της θεραπείας με Orgovyx πρέπει να γίνεται με δόση έναρξης 360 mg (τρία δισκία) την πρώτη ημέρα και στη συνέχεια με δόση 120 mg (ένα δισκίο) που λαμβάνεται μία φορά ημερησίως περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρα.
Επειδή η ρελουγκολίξη δεν προκαλεί αύξηση των συγκεντρώσεων τεστοστερόνης, δεν είναι απαραίτητο να προστεθεί κάποιο αντιανδρογόνο ως προστασία από την αύξηση κατά την έναρξη της θεραπείας.
Τροποποίηση της δόσης για χρήση με αναστολείς της P-gp
Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του Orgovyx με από του στόματος αναστολείς της
P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Εάν απαιτείται συγχορήγηση, το Orgovyx πρέπει να λαμβάνεται
πρώτο ενώ μεταξύ των δόσεων θα πρέπει να μεσολαβούν τουλάχιστον 6 ώρες (βλ. παράγραφο 4.5). Η θεραπεία με Orgovyx μπορεί να διακόπτεται για έως 2 εβδομάδες εάν απαιτείται ένα σύντομο διάστημα θεραπείας με αναστολέα της P-gp.
Τροποποίηση δόσης για χρήση με συνδυασμό P-gp και ισχυρών επαγωγέων του CYP3A
Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του Orgovyx με συνδυασμό P-gp και ισχυρών επαγωγέων του P450 (CYP) 3A. Εάν απαιτείται συγχορήγηση, η δόση του Orgovyx πρέπει να αυξάνεται στα 240 mg μία φορά ημερησίως. Μετά τη διακοπή του συνδυασμού της P-gp και του ισχυρού επαγωγέα του CYP3A, πρέπει να συνεχίζεται η συνιστώμενη δόση των 120 mg του Orgovyx μία φορά ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.5).
Δόσεις που παραλείφθηκαν
Εάν παραλειφθεί μια δόση, το Orgovyx πρέπει να ληφθεί μόλις το θυμηθεί ο ασθενής. Εάν η δόση παραλείφθηκε για περισσότερες από 12 ώρες, η δόση που παραλείφθηκε δεν πρέπει να ληφθεί και το κανονικό χρονοδιάγραμμα των δόσεων θα πρέπει να συνεχιστεί την επόμενη ημέρα.
Εάν η θεραπεία με Orgovyx διακοπεί για περισσότερες από 7 ημέρες, πρέπει να γίνει επανέναρξη λήψης του Orgovyx με δόση έναρξης 360 mg την πρώτη ημέρα και έπειτα με δόση 120 mg μία φορά ημερησίως.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια, νεφρική δυσλειτουργία. Εφιστάται η προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Orgovyx σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών για την ένδειξη της θεραπείας προχωρημένου ορμονοευαίσθητου καρκίνου του προστάτη.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Το Orgovyx μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται μαζί με λίγο υγρό, ανάλογα με τις ανάγκες ενώ πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Επίδραση στην επιμήκυνση του διαστήματος QT/QTc
Η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων μπορεί να επιμηκύνει το διάστημα QT.
Σε ασθενείς με ιστορικό ή παράγοντες κινδύνου για επιμήκυνση του QT και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να επιμηκύνουν το διάστημα QT (βλ. παράγραφο 4.5), οι ιατροί θα πρέπει να αξιολογούν τη σχέση οφέλους-κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της πιθανότητας εμφάνισης κοιλιακής ταχυκαρδίας torsade de pointes, πριν από την έναρξη χορήγησης του Orgovyx.
Ενδελεχής μελέτη του QT/QTc έδειξε ότι δεν υπήρχε καμία εγγενής επίδραση της ρελουγκολίξης στην επιμήκυνση του διαστήματος QTc (βλ. παράγραφο 4.8).
Καρδιαγγειακή νόσος
Στην ιατρική βιβλιογραφία έχουν αναφερθεί καρδιαγγειακές παθήσεις, όπως έμφραγμα του μυοκαρδίου και εγκεφαλικό επεισόδιο σε ασθενείς με θεραπεία στέρησης ανδρογόνων.
Επομένως, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όλοι οι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Αλλαγές στην οστική πυκνότητα
Η μακροχρόνια καταστολή της τεστοστερόνης σε άντρες που έχουν υποβληθεί σε ορχεκτομή ή έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με αγωνιστή του υποδοχέα της GnRH ή ανταγωνιστή της GnRH σχετίζεται με μειωμένη οστική πυκνότητα. Η μειωμένη οστική πυκνότητα, σε ασθενείς με πρόσθετους παράγοντες κινδύνου, ενδεχομένως να οδηγήσει σε οστεοπόρωση και αυξημένο κίνδυνο οστικού κατάγματος.
Ηπατική δυσλειτουργία
Ασθενείς με γνωστή ή πιθανολογούμενη ηπατική διαταραχή δεν έχουν συμπεριληφθεί σε μακροχρόνιες κλινικές δοκιμές με τη ρελουγκολίξη. Έχουν παρατηρηθεί ήπιες, παροδικές αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST), οι οποίες όμως δεν συνοδεύονται από αύξηση της χολερυθρίνης ούτε σχετίζονται με κλινικά συμπτώματα (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται η παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας σε ασθενείς με γνωστή ή πιθανολογούμενη ηπατική διαταραχή κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η φαρμακοκινητική της ρελουγκολίξης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει αξιολογηθεί (βλ. παράγραφο 5.2).
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
Η έκθεση στη ρελουγκολίξη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία μπορεί να είναι αυξημένη έως και 2 φορές (βλ. παράγραφο 5.2). Επειδή όμως δεν διατίθεται χαμηλότερη δόση ρελουγκολίξης, εφιστούμε την προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία κατά τη χορήγηση δόσης των 120 mg ρελουγκολίξης άπαξ ημερησίως. Η ποσότητα της ρελουγκολίξης που απομακρύνεται με αιμοκάθαρση δεν είναι γνωστή.
Παρακολούθηση του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA)
Η επίδραση του Orgovyx πρέπει να παρακολουθείται με κλινικές παραμέτρους και τα επίπεδα του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA) στον ορό.
Νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με υμένιο δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Δυνατότητα άλλων φαρμακευτικών προϊόντων να επηρεάζουν την έκθεση στη ρελουγκολίξη Μελέτες κλινικών αλληλεπιδράσεων με αναστολείς της P-gp (ερυθρομυκίνη και αζιθρομυκίνη) και συνδυασμένους αναστολείς της P-gp και ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (ριφαμπικίνη) έχουν δείξει ότι επηρεάζουν την έκθεση ρελουγκολίξης σε κλινικά σχετικό βαθμό. Η επίδραση της συγχορήγησης στην έκθεση στη ρελουγκολίξη και οι σχετικές συστάσεις δοσολογίας συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Αυτός ο κατάλογος περιλαμβάνει επίσης την αναμενόμενη επίδραση και τις συστάσεις αναφορικά με άλλα δυνητικά αλληλεπιδρώντα φαρμακευτικά προϊόντα.
Αναστολείς της P-gp
Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του Orgovyx και των από στόματος αναστολέων της P-gp. Εάν απαιτείται συγχορήγηση με από στόματος αναστολείς της P-gp, μία ή δύο φορές ημερησίως, θα πρέπει να λαμβάνετε πρώτα το Orgovyx, και να λάβετε τον από στόματος αναστολέα της P-gp μετά από 6 ώρες και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται συχνότερα για ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Εναλλακτικά, η θεραπεία με Orgovyx μπορεί να διακοπεί έως 2 εβδομάδες εάν απαιτείται ένα σύντομο διάστημα θεραπείας με αναστολέα της P-gp (π.χ. για συγκεκριμένα αντιβιοτικά μακρολίδης). Εάν η θεραπεία με Orgovyx διακοπεί για περισσότερο από 7 ημέρες, συνεχίστε τη χορήγηση του Orgovyx με δόση έναρξης 360 mg την πρώτη ημέρα και έπειτα με 120 mg μία φορά ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.2).
Συνδυασμός της P-gp και ισχυρών επαγωγέων του CYP3A
Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του Orgovyx με συνδυασμό P-gp και ισχυρών επαγωγέων του CYP3A.
Εάν απαιτείται συγχορήγηση, θα πρέπει να αυξηθεί η δόση του Orgovyx (βλ.
παράγραφο 4.2). Μετά τη διακοπή του συνδυασμού της P-gp και του ισχυρού επαγωγέα του CYP3A, θα πρέπει να συνεχιστεί η συνιστώμενη δόση του Orgovyx μία φορά ημερησίως.
Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ρελουγκολίξης κατά τη συγχορήγηση της ρελουγκολίξης με παράγοντες μείωσης οξέων.
Εφόσον η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων μπορεί να επιμηκύνει το διάστημα QT, πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά η ταυτόχρονη χρήση του Orgovyx με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επιμηκύνουν το διάστημα QT ή φαρμακευτικά προϊόντα που μπορούν να προκαλέσουν κοιλιακές ταχυκαρδίες torsade de pointes, όπως αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα κλάσης IA (π.χ. κινιδίνη, δισοπυραμίδη) ή κλάσης III (π.χ. αμιοδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιμπουτιλίδη), μεθαδόνη, μοξιφλοξασίνη, αντιψυχωσικά, κλπ. (βλ.
παράγραφο 4.4).
Πίνακας 1. Η επίδραση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στην έκθεση στη ρελουγκολίξη (Cmax, AUC0-inf) και συστάσεις
| Δοσολογικό σχήμα αλληλοεπιδρώντος φαρμάκου | Δοσολογικό σχήμα ρελουγκολίξ ης | Μεταβολή στην τιμή AUC0-inf τηςρελουγκολίξ ης | Μεταβολή στην τιμή Cmax τηςρελουγκολίξ ης | Σύσταση | |
| Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι αναστολείς P gp από του στόματος | |||||
| ερυθρομυκίνη | Εφάπαξ δόση 120 mg | 3,5 φορές ↑ | 2,9 φορές ↑ | Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση του Orgovyx με ερυθρομυκίνη και άλλους από του στόματος αναστολείς της P-gpΕάν απαιτείται η ταυτόχρονη χρήση με από του στόματος αναστολείς της P-gp μία ή δύο φορές ημερησίως (π.χ. αζιθρομυκίνη), πάρτε πρώτα το Orgovyx και διαχωρίστε τη δοσολογία με τον αναστολέα της P-gp κατά τουλάχιστον6 ώρες και παρακολουθείτε τους ασθενείς συχνότερα για ανεπιθύμητες ενέργειες. | |
| 500 mg QID,πολλαπλές δόσεις | |||||
| (αναστολέας της P-gp και μέτριος αναστολέας του CYP3A4) | |||||
| αζιθρομυκίνη | Εφάπαξ δόση 120 mg | *1,5 φορά ↑ | *1,6 φορές ↑ | ||
| 500 mg εφάπαξ δόση | |||||
| (αναστολέας της P-gp) | |||||
| αζιθρομυκίνη | 1,4 φορές ↑ | 1,3 φορές ↑ | |||
| 500 mg εφάπαξ δόση 6 ώρες | |||||
| μετά τη χορήγηση της ρελουγκολίξης | |||||
| (αναστολέας της P-gp) | |||||
| Στα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι αναστολείς της P-gp συγκαταλέγονται (μεταξύ άλλων):Αντιμικροβιακά αζιθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη,γενταμικίνη, | Θεραπευτική δόση για το Orgovyx | Αναμένεται:↑Βλ. επίσης αποτελέσματ α κλινικής μελέτης με την ερυθρομυκίν η και την | Αναμένεται:↑Βλ. επίσης αποτελέσματ α κλινικής μελέτης με την ερυθρομυκίν η και την | ||
| τετρακυκλίνη. | αζιθρομυκίνη (παραπάνω). | αζιθρομυκίνη (παραπάνω). | |||
| Αντιμυκητιασικοί παράγοντες κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη. | |||||
| Αντιυπερτασικά καρβεδιόλη, βεραπαμίλη. | |||||
| Αντιαρρυθμιακά αμιοδαρόνη, δρονεδαρόνη, προπαφενόνη, κινιδίνη. | |||||
| Αντισττηθαγχικοί παράγοντες ρανολαζίνη | |||||
| Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες κυκλοσπορίνη. | |||||
| Αναστολείς πρωτεασών HIV ή HCVριτοναβίρη, τελαπρεβίρη. | |||||
| Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι αναστολείς του CYP3A4 | |||||
| βορικοναζόλη200 mg BID,πολλαπλές δόσεις(ισχυρός αναστολέας του CYP34) | Εφάπαξ δόση 120 mg | 12% ↑ | 18% ↓ | Δεν συνιστώνται τροποποιήσεις της δόσης για τη συγχορήγηση της ρελουγκολίξης και αναστολέων τουCYP3A4 χωρίς αναστολή της P-gp | |
| φλουκοναζόλη | Εφάπαξ δόση 40 mg | 19%↑ | 44% ↑ | ||
| 200 mg QD,πολλαπλές δόσεις | |||||
| (μέτριος αναστολέας του CYP34) | |||||
| ατορβαστατίνη | Εφάπαξ δόση 40 mg | 5%↓ | 22%↓ | ||
| 80 mg QD, πολλαπλές δόσεις(ασθενής αναστολέας του CYP34) | |||||
| Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι συνδυασμένοι αναστολείς της P-gp και του CYP3A4 | |||||
| ριφαμπικίνη600 mg QD,πολλαπλές δόσεις | Εφάπαξ δόση 40 mg | 55%↓ | 23%↓ | Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του Orgovyx με ριφαμπικίνη και άλλους ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 και της P-gp, καθώς αυτό ενδέχεται να μειώσει τις τιμές AUC και Cmax τηςρελουγκολίξης και, συνεπώς, ενδέχεται να μειώσει τις θεραπευτικές επιδράσεις τουOrgovyx. | |
| Στα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι συνδυασμένοι επαγωγείς της P-gp και ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4συγκαταλέγονται (μεταξύ άλλων):Αναστολέας υποδοχέα ανδρογόνωναπαλουταμίδη. | Θεραπευτική δόση για το Orgovyx | Αναμένεται:↓Βλ. επίσης αποτελέσματ α κλινικής μελέτης με την ερυθρομυκίν η και την αζιθρομυκίνη (παραπάνω). | Αναμένεται:↓Βλ. επίσης αποτελέσματ α κλινικής μελέτης με την ερυθρομυκίν η και την αζιθρομυκίνη (παραπάνω). | ||
| Σπασμολυτικά καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη. | |||||
| Αντιμικροβιακά ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη. | |||||
| Φαρμακευτικό βότανο | |||||
| Βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum).Αναστολείςπρωτεασών HIV ή HCVΡιτοναβίρη.Μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς τηςαντίστροφης μεταγραφάσηςεφαβιρένζη. | ||||
| Συνδυασμός με άλλα φάρμακα για προχωρημένου σταδίου ορμονοευαίσθητο καρκίνο του προστάτη | ||||
| Αμπιρατερόνη(δεν είναι αναστολέας/επαγωγ έας του CYP3A4 και/ή της P-gp) | Θεραπευτική δόση για το Orgovyx | Αναμένεται:↔ | Αναμένεται:↔ | Η αμπιρατερόνη και η δοσεταξέλη δεν είναι γνωστοί αναστολείς/επαγωγ είς ενζύμων και φορέων που συμβάλλουν στο μεταβολισμό και τη μεταφορά της ρελουγκολίξης.Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Orgovyx. |
| Δοσεταξέλη(δεν είναι αναστολέας/επαγωγ έας του CYP3A4 και/ή της P-gp) | Θεραπευτική δόση για το Orgovyx | Αναμένεται:↔ | Αναμένεται:↔ | |
| Δαρολουταμίδη(ασθενής επαγωγέας του CYP3A4) | Θεραπευτική δόση για το Orgovyx | Αναμένεται:↔ | Αναμένεται:↔ | Η δαρολουταμίδη είναι ένας ασθενής επαγωγέας του CYP3A4. Ωστόσο, η πιθανή μείωση της έκθεσης δεν αναμένεται να έχει κλινική σημασία.Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Orgovyx. |
| Ενζαλουταμίδη(ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 και αναστολέας της P-gp) | Θεραπευτική δόση για το Orgovyx | Αναμένεται:↔ | Αναμένεται:↔ | Η ενζαλουταμίδη μπορεί να μειώσει (επαγωγή του CYP3A4) και/ή να αυξήσει (αναστολή της P-gp) την έκθεση στη ρελουγκολίξη.Με βάση περιορισμένα δεδομένα (n=20) σε άνδρες που έλαβαν δόση 120 mgρελουγκολίξης και δόσεις 80 έως160 mg ενζαλουταμίδης ταυτόχρονα για έως και 266 ημέρες στη μελέτη φάσης 3, οι χαμηλότερες συγκεντρώσεις της ρελουγκολίξης στο πλάσμα δεν μεταβλήθηκαν σε κλινικά σημαντικό βαθμό κατά την προσθήκη ενζαλουταμίδης στη μονοθεραπεία με ρελουγκολίξη.Ως εκ τούτου, δεν συνιστώνται τροποποιήσεις της δόσης για τη συγχορήγηση της ρελουγκολίξηυς και της ενζαλουταμίδης. |
| Απαλουταμίδη(επαγωγέας της P-gp και ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4) | Θεραπευτική δόση για το Orgovyx | Αναμένεται:↓ | Αναμένεται:↓ | Σε μια κλινική μελέτη, το Orgovyx 120 QD (χωρίς απαλουταμίδη) και το Orgovyx 240 QD (με 240 QDαπαλουταμίδης) κατέληξε σε |
| παρόμοιες τιμές Ctrough.Εάν απαιτείται συγχορήγηση με απαλουταμίδη, συνιστάται αυξημένη δόση Orgovyx (βλ. παράγραφο 4.2). |
Συντομεύσεις: QD: μία φορά την ημέρα, BID: δύο φορές την ημέρα, QID: τέσσερις φορές την ημέρα, HIV: ιός της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας, HCV: ιός της ηπατίτιδας C.
*: Κατά τη συγχορήγηση αζιθρομυκίνης και ρελουγκολίξης, παρατηρήθηκαν αυξήσεις της έκθεσης στη ρελουγκολίξη έως και 5 φορές κατά τις πρώτες 3 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης στις διάμεσες καμπύλες συγκέντρωσης-χρόνου. Μετά από ένα παράθυρο διαχωρισμού της δόσης 6 ωρών, η αύξηση της έκθεσης στη ρελουγκολίξη στις διάμεσες καμπύλες συγκέντρωσης-χρόνου ήταν κατά μέγιστο 1,6 φορές στις πρώτες 3 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης.
Δυνατότητα της ρελουγκολίξης να επηρεάζει την έκθεση σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η ρελουγκολίξη είναι ένας ασθενής επαγωγέας του μεταβολισμού μέσω του CYP3A και αναστολέας των BCRP και P-gp in vitro. Η επίδραση της συγχορήγησης της ρελουγκολίξης στην έκθεση της μιδαζολάμης, της ροσουβαστατίνης και της δαβιγατράνης και οι σχετικές συστάσεις δοσολογίας συνοψίζονται στον Πίνακα 2. Αυτός ο κατάλογος περιλαμβάνει επίσης την αναμενόμενη πιθανή αλληλεπιδραστική επίδραση της ρελουγκολίξης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Μελέτες in vitro
Ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYP): Η ρελουγκολίξη δεν είναι αναστολέας των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ή CYP3A4 ούτε επαγωγέας του CYP1A2
ή του CYP2B6 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα.
Συστήματα μεταφορέα: Η ρελουγκολίξη δεν είναι αναστολέας των OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K ή BSEP σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα.
Πίνακας 2. Επίδραση της ρελουγκολίξης στην έκθεση (Cmax, AUC0-inf) των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων και συστάσεις
| Δοσολογικό σχήμα της ρελουγκολίξης | Δοσολογικό σχήμα φαρμάκου | Μεταβολή στην τιμή AUC0-infτου φαρμάκου | Μεταβολή στην τιμή Cmax του φαρμάκου | Σύσταση |
| Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του CYP3A | ||||
| 120 mg QD, | Εφάπαξ δόση | 22% ↓ | 14% ↓ | Δεν απαιτείται |
| πολλαπλές δόσεις | μιδαζολάμης | προσαρμογή της | ||
| 5 mg | δόσης της | |||
| (ευαίσθητο | μιδαζολάμης και | |||
| υπόστρωμα | άλλων | |||
| CYP3A) | υποστρωμάτων του | |||
| CYP3A. | ||||
| Δεν αναμένονται | ||||
| κλινικά σημαντικές | ||||
| αλληλεπιδράσεις με | ||||
| άλλα υποστρώματα | ||||
| του CYP3A εκτός | ||||
| της μιδαζολάμης. | ||||
| Εάν εμφανιστεί | ||||
| μείωση των | ||||
| θεραπευτικών | ||||
| επιδράσεων, τα | ||||
| φαρμακευτικά | ||||
| προϊόντα (π.χ. | ||||
| στατίνες) μπορούν | ||||
| να τιτλοποιηθούν | ||||
| για να επιτευχθούν | ||||
| τα επιθυμητά | ||||
| θεραπευτικά | ||||
| αποτελέσματα | ||||
| Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του BCRP | ||||
| 120 mg QD, | Εφάπαξ δόση | 27% ↓ | 34% ↓ | Η μείωση της |
| πολλαπλές δόσεις | ροσουβαστατίνης | έκθεσης στη | ||
| 10 mg | ροσουβαστατίνη | |||
| (ευαίσθητο | δεν θεωρείται | |||
| υπόστρωμα | κλινικά σημαντική. | |||
| BCRP και | Ωστόσο, η | |||
| OATP1B1) | ροσουβαστατίνη | |||
| μπορεί να | ||||
| τιτλοδοτηθεί για | ||||
| την επίτευξη των | ||||
| επιθυμητών | ||||
| θεραπευτικών | ||||
| αποτελεσμάτων. Η | ||||
| επίδραση της | ||||
| ρελουγκολίξης σε | ||||
| άλλα υποστρώματα | ||||
| BCRP δεν έχει | ||||
| αξιολογηθεί και η | ||||
| σχετικότητα για | ||||
| άλλα υποστρώματα | ||||
| BCRP είναι | ||||
| άγνωστη. | ||||
| Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα της P-gp | ||||
| Εφάπαξ δόση | Εφάπαξ δόση | 17% ↑ | 18% ↑ | Η αύξηση της |
| 120 mg | 150 mg | έκθεσης στη | ||
| ετεξιλικής | δαβιγατράνη δεν | |||
| δαβιγατράνης | θεωρείται κλινικά | |||
| (υπόστρωμα της | σημαντική. Ως εκ | |||
| P-gp) | τούτου, δεν | |||
| αναμένονται | ||||
| κλινικά σημαντικές | ||||
| επιδράσεις μιας | ||||
| δόσης 120 mg | ||||
| ρελουγκολίξης σε | ||||
| άλλα υποστρώματα | ||||
| της P-gp. | ||||
| Λαμβάνοντας | ||||
| υπόψη ότι η δόση | ||||
| εφόδου 360 mg | ||||
| ρελουγκολίξης δεν | ||||
| έχει δοκιμαστεί, | ||||
| συνιστάται ο | ||||
| δοσολογικός | ||||
| διαχωρισμός της | ||||
| δόσης εφόδου της | ||||
| ρελουγκολίξης από | ||||
| τη χορήγηση άλλων | ||||
| υποστρωμάτων της | ||||
| P-gp. | ||||
| Συνδυασμός με άλλα φάρμακα για προχωρημένου σταδίου ορμονοευαίσθητο καρκίνο του προστάτη | ||||
| Θεραπευτική δόση για το Orgovyx | Αμπιρατερόνη (υπόστρωμα του CYP3A4) | Αναμένεται:↔ | Αναμένεται:↔ | Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές μεταβολές στην έκθεση και δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης για την αμπιρατερόνη, την ενζαλουταμίδη, την απαλουταμίδη, τη δαρολουταμίδη ή τη δοσεταξέλη, όταν συγχορηγούνται με τη ρελουγκολίξη. |
| Θεραπευτική δόση για το Orgovyx | Δοσεταξέλη (υπόστρωμα του CYP3A) | Αναμένεται:↔ | Αναμένεται:↔ | |
| Θεραπευτική δόση για το Orgovyx | Δαρολουταμίδη (υπόστρωμα των CYP3A, P-gpκαι BCRP) | Αναμένεται:↔ | Αναμένεται:↔ | |
| Θεραπευτική δόση για το Orgovyx | Ενζαλουταμίδη (υπόστρωμα των CYP2C8 και CYP3A4) | Αναμένεται:↔ | Αναμένεται:↔ | |
| Θεραπευτική δόση για το Orgovyx | Απαλουταμίδη (υπόστρωμα των CYP2C8 και CYP3A4) | Αναμένεται:↔ | Αναμένεται:↔ |
Συντομεύσεις: QD: μία φορά την ημέρα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν ενδείκνυται για γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία. Δεν προορίζεται για χρήση σε γυναίκες που είναι ή είναι πιθανόν να μείνουν έγκυες ή που θηλάζουν (βλ. παράγραφο 4.1).
Αντισύλληψη
Δεν είναι γνωστό εάν η ρελουγκολίξη ή οι μεταβολίτες της εμφανίζονται στο σπέρμα. Βάσει των ευρημάτων σε ζώα και του μηχανισμού δράσης, εάν ένας ασθενής έχει σεξουαλική επαφή με γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία, πρέπει να χρησιμοποιείται αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του Orgovyx.
Κύηση
Είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ρελουγκολίξης σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν ότι η έκθεση στη ρελουγκολίξη σε πρώιμο στάδιο της εγκυμοσύνης μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αποβολής του εμβρύου (βλ. παράγραφο 5.3). Με βάση τις φαρμακολογικές επιδράσεις, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια ανεπιθύμητη ενέργεια στην εγκυμοσύνη.
Θηλασμός
Τα αποτελέσματα από μη κλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η ρελουγκολίξη εκκρίνεται στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την παρουσία ρελουγκολίξης ή των μεταβολιτών της στο ανθρώπινο γάλα ή σχετικά με την επίδρασή της σε θηλάζον βρέφος. Δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο επίδρασης σε θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη.
Γονιμότητα
Βάσει των ευρημάτων σε ζώα και του μηχανισμού δράσης, το Orgovyx μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα σε άντρες με δυνατότητα αναπαραγωγής (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Orgovyx δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η κόπωση και η ζάλη είναι πολύ συχνές (κόπωση) και συχνές (ζάλη) ανεπιθύμητες αντιδράσεις που μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη θεραπεία με ρελουγκολίξη είναι οι φυσιολογικές επιδράσεις της καταστολής της τεστοστερόνης, όπως οι εξάψεις (54%), ο μυοσκελετικός πόνος (30%) και η κόπωση (26%). Άλλες πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν διάρροια και δυσκοιλιότητα (12% έκαστη).
Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατίθενται στον Πίνακα 2 ταξινομούνται ανάλογα με τη συχνότητα και την κατηγορία/οργανικό σύστημα. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι επιμέρους ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου παρουσιάζονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1 000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10 000 έως <1/1 000), πολύ σπάνιες
(<1/10 000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 3. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές και μετά την κυκλοφορία στην αγορά
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | |
| Συχνές | Αναιμία |
| Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος | |
| Συχνές | Γυναικομαστία |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | |
| Συχνές | Αϋπνία |
| Κατάθλιψη | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |
| Συχνές | Ζάλη |
| Κεφαλαλγία | |
| Καρδιακές διαταραχές | |
| Όχι συχνές | Έμφραγμα του μυοκαρδίου |
| Άγνωστες | Επιμηκυμένο διάστημα QT (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5) |
| Αγγειακές διαταραχές | |
| Πολύ συχνές | Εξάψεις |
| Συχνές | Υπέρταση |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | |
| Πολύ συχνές | Διάρροιαα |
| Δυσκοιλιότητα | |
| Συχνές | Ναυτία |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |
| Συχνές | Υπερίδρωση |
| Εξάνθημα | |
| Όχι συχνές | Κνίδωση |
| Αγγειοοίδημα | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |
| Πολύ συχνές | Μυοσκελετικός πόνοςβ |
| Όχι συχνές | Οστεοπόρωση/οστεοπενία |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | |
| Συχνές | Γενετήσια ορμή μειωμένη |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | |
| Πολύ συχνές | Κόπωσηγ |
| Παρακλινικές εξετάσεις | |
| Συχνές | Σωματικό βάρος αυξημένο |
| Γλυκόζη αυξημένηδ | |
| Τριγλυκερίδια αυξημέναδ | |
| Χοληστερόλη αίματος αυξημένηε | |
| Όχι συχνές | Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη |
| Αμινοτρασφεράση αλανίνης αυξημένηδ | |
α Περιλαμβάνει τη διάρροια και την κολίτιδα
β Περιλαμβάνει αρθραλγία, οσφυαλγία, πόνο στα άκρα, μυοσκελετικό πόνο, μυαλγία, οστικό πόνο, αυχεναλγία, αρθρίτιδα, μυοσκελετική δυσκαμψία, πόνο στο στήθος μη καρδιολογικής αιτιολογίας, πόνο στη σπονδυλική στήλη και μυοσκελετική δυσφορία
γ Περιλαμβάνει την κόπωση και την αδυναμία
δ Αυξήσεις βαθμού 3/4 που εντοπίζονται μέσω της παρακολούθησης κλινικών εργαστηριακών εξετάσεων (βλ. παρακάτω)
ε Δεν αναφέρθηκαν αυξήσεις χοληστερόλης >βαθμού 2
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Μεταβολές εργαστηριακών παραμέτρων
Οι μεταβολές των εργαστηριακών τιμών που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια έως και 1 έτους θεραπείας στη μελέτη φάσης 3 (N=622) ήταν στο ίδιο εύρος για το Orgovyx και έναν αγωνιστή GnRH (λευπρορελίνη) που χρησιμοποιήθηκε ως ενεργός συγκριτικός παράγοντας. Συγκεντρώσεις ALT ή/και AST >3x ανώτερο όριο του φυσιολογικού (ULN) αναφέρθηκαν μετά τη θεραπεία με Orgovyx για το 1,4% των ασθενών με φυσιολογικές τιμές πριν από τη θεραπεία. Αύξηση σε βαθμό 3/4 της ALT παρατηρήθηκε στο 0,3% των ασθενών και σε βαθμό 3/4 της AST στο 0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Orgovyx, αντίστοιχα.
Κανένα συμβάν δεν συσχετίστηκε με αυξημένη χολερυθρίνη.
Η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης μειώθηκε κατά 10 g/L κατά τη διάρκεια έως και 1 έτους θεραπείας. Αξιοσημείωτη μείωση της αιμοσφαιρίνης (≤105 g/L) παρατηρήθηκε στο 4,8% μετά τη θεραπεία με Orgovyx, με μειώσεις σε βαθμό 3/4 στο 0,5%. Η γλυκόζη αυξήθηκε σε
βαθμό 3/4 στο 2,9% και τα τριγλυκερίδια αυξήθηκαν σε βαθμό 3/4 στο 2,0% των ασθενών που παρατηρήθηκαν.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Δεν υπάρχει γνωστό ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με Orgovyx. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, το Orgovyx θα πρέπει να διακόπτεται και να λαμβάνονται γενικά υποστηρικτικά μέτρα έως ότου μειωθεί ή υποχωρήσει οποιαδήποτε κλινική τοξικότητα, λαμβάνοντας υπόψη τον χρόνο ημιζωής των 61,5 ωρών. Δεν έχουν ακόμη παρατηρηθεί ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε περίπτωση υπερδοσολογίας. Αναμένεται ότι οι αντιδράσεις αυτές θα μοιάζουν με τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρονται στην παράγραφο 4.8. Δεν είναι γνωστό εάν η ρελουγκολίξη απομακρύνεται με αιμοκάθαρση.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ORGOVYX 120MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ενδοκρινική θεραπεία, άλλοι ανταγωνιστές ορμονών και σχετιζόμενοι παράγοντες, κωδικός ATC: L02BX04
Μηχανισμός δράσης
Η ρελουγκολίξη είναι ένας μη πεπτιδικός ανταγωνιστής του υποδοχέα GnRH που δεσμεύεται ανταγωνιστικά στους υποδοχείς GnRH στην πρόσθια υπόφυση εμποδίζοντας τους εγγενείς GnRH να συνδεθούν και να σηματοδοτήσουν την έκκριση της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) και της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH). Κατά συνέπεια, μειώνεται η παραγωγή τεστοστερόνης από τους όρχεις. Στους ανθρώπους, οι συγκεντρώσεις της FSH και της LH μειώνονται ταχέως κατά την έναρξη της θεραπείας με Orgovyx και οι συγκεντρώσεις τεστοστερόνης καταστέλλονται σε επίπεδα κάτω των φυσιολογικών συγκεντρώσεων. Η θεραπεία δεν σχετίζεται με τις αρχικές αυξήσεις των συγκεντρώσεων FSH και LH και στη συνέχεια της τεστοστερόνης («πιθανή συμπτωματική έξαρση») που παρατηρούνται κατά την έναρξη της θεραπείας με ανάλογο της GnRH. Μετά τη διακοπή της θεραπείας, οι συγκεντρώσεις των ορμονών της υπόφυσης και των γονάδων επανέρχονται στις φυσιολογικές συγκεντρώσεις.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Orgovyx αξιολογήθηκε στην HERO, μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης μελέτη σε ενήλικες άνδρες με ανδρογονοευαίσθητο προχωρημένο καρκίνο του προστάτη που απαιτούσε τουλάχιστον 1 έτος θεραπείας στέρησης ανδρογόνων και δεν ήταν υποψήφιοι για χειρουργική θεραπεία ή ακτινοθεραπεία με πρόθεση για θεραπεία. Οι κατάλληλοι ασθενείς είχαν είτε ενδείξεις βιοχημικής (PSA) είτε κλινικής υποτροπής μετά από τοπική πρωτογενή παρέμβαση με πρόθεση για θεραπεία και δεν ήταν
υποψήφιοι για χειρουργική επέμβαση διάσωσης, είχαν νεοδιαγνωσθείσα ανδρογονοευαίσθητη μεταστατική νόσο ή είχαν προχωρημένη τοπική νόσο που είναι απίθανο να θεραπευθεί με πρωτογενή παρέμβαση είτε με χειρουργική επέμβαση είτε με ακτινοβολία. Οι κατάλληλοι ασθενείς έπρεπε να έχουν κατάσταση απόδοσης της Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ή 1. Οι ασθενείς με εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής περιόδου ενθαρύνθηκαν να παραμείνουν στη μελέτη και, εφόσον ενδεικνύονταν, ενδεχομένως να έλαβαν ακτινοθεραπεία σύμφωνα με τις οδηγίες του ερευνητή. Σε περίπτωση αύξησης των επιπέδων του PSA, επετράπηκε στους ασθενείς να λάβουν ενζαλουταμίδη μετά την επιβεβαίωση της εξέλιξης του PSA ή δοσεταξέλη κατά τη διάρκεια της μελέτης.
Η παράμετρος της κύριας έκβασης αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό φαρμακευτικού ευνουχισμού που ορίστηκε ως η επίτευξη και η διατήρηση καταστολής της τεστοστερόνης ορού σε επίπεδα ευνουχισμού (<50 ng/dL) έως την ημέρα 29 για 48 εβδομάδες θεραπείας ενώ παράλληλα αξιολογήθηκε η μη κατωτερότητα της ρελουγκολίξης συγκριτικά με την λευπρορελίνη (βλ. Πίνακα 4). Άλλα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν τα ποσοστά ευνουχισμού την ημέρα 4 και 15, τα ποσοστά ευνουχισμού με τεστοστερόνη <20 ng/dL την ημέρα 15 και το ποσοστό ανταπόκρισης στο PSA την ημέρα 15 (βλ. Πίνακα 5).
Συνολικά 934 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν Orgovyx ή λευπρορελίνη σε αναλογία 2:1 για
48 εβδομάδες:
α) Orgovyx σε δόση έναρξης 360 mg την πρώτη ημέρα, ακολουθούμενη από ημερήσιες δόσεις 120 mg από το στόμα.
β) Υποδόρια έγχυση λευπρορελίνης 22,5 mg (ή 11,25 mg στην Ιαπωνία, Ταϊβάν και Κίνα) κάθε 3 μήνες.
Ο πληθυσμός (N=930) και στις δύο ομάδες θεραπείας είχε διάμεση ηλικία 71 ετών (από 47 έως 97 ετών). Η εθνοτική/φυλετική κατανομή ήταν 68% λευκοί, 21% ασιάτες, 4,9% μαύροι και 5% άλλοι. Το στάδιο της νόσου κατανεμήθηκε ως εξής: 32% μεταστατικό (M1), 31% τοπικά προχωρημένο (T3/4 NX M0 ή οποιοδήποτε T N1 M0), 28% εντοπισμένο (T1 ή T2 N0 M0) και 10% μη ταξινομήσιμο.
Τα αποτελέσματα της πρωτογενούς αποτελεσματικότητας του Orgovyx έναντι της λευπρορελίνης αναφορικά με την επίτευξη και τη διατήρηση της τεστοστερόνης ορού σε επίπεδα ευνουχισμού (T <50 ng/dL) παρουσιάζονται στον Πίνακα 4 και στο Σχήμα 1. Τα επίπεδα τεστοστερόνης κατά την έναρξη της μελέτης και η χρονική πορεία της καταστολής της τεστοστερόνης από το Orgovyx και της λευπρορελίνης κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας των 48 εβδομάδων, παρουσιάζονται στο Σχήμα 2.
Πίνακας 4. Ποσοστά φαρμακευτικού ευνουχισμού (συγκεντρώσεις τεστοστερόνης <50 ng/dL) από την εβδομάδα 5 ημέρα 1 (ημέρα 29) έως την εβδομάδα 49 ημέρα 1 (ημέρα 337) στην HERO| Orgovyx 360/120 mg | Λευπρορελίνη 22,5 ή 11,25 mgα | |
| Αρ. θεραπευόμενων | 622β | 308β |
| Ποσοστό ανταποκρινόμενων (95% CI)γ | 96,7%(94,9%, 97,9%) | 88,8%(84,6%, 91,8%) |
| Διαφορά από λευπρορελίνη (95% CI) | 7,9%(4,1%, 11,8%)δτιμή p <0,0001 |
α Δόση 22,5 mg στην Ευρώπη και Βόρεια Αμερική, δόση 11,25 mg στην Ασία. Το ποσοστό ευνουχισμού της υποομάδας ασθενών που ελάμβαναν 22,5 mg λευπρορελίνης (n=264) ήταν 88,0% (95% CI: 83,4%, 91,4%). β Δύο ασθενείς σε κάθε βραχίονα δεν έλαβαν τη θεραπεία της μελέτης και δεν συμπεριλήφθηκαν.
γ Εκτιμήσεις Kaplan-Meier εντός ομάδας.
δ Η μη κατωτερότητα εξετάστηκε με περιθώριο -10%.
Σχήμα 1: Αθροιστική επίπτωση των συγκεντρώσεων τεστοστερόνης <50 ng/dL στην HERO Σχήμα 2: Συγκεντρώσεις τεστοστερόνης από την έναρξη έως την εβδομάδα 49 (μέση τιμή και 95% CI) στην HEROΤα αποτελέσματα των κύριων καταληκτικών δευτερευόντων σημείων εμφανίζονται περιληπτικά στον Πίνακα 5.
Πίνακας 5. Περίληψη των κύριων καταληκτικών δευτερευόντων σημείων| Δευτερεύον καταληκτικό σημείο | Orgovyx (N=622) | Λευπρορελίνη (N=308) | Τιμή p |
| Αθροιστική πιθανότητα καταστολής της τεστοστερόνης έως <50 ng/dL πριν από τη χορήγηση δόσης την ημέρα 4 | 56,0 | 0,0 | <0,0001 |
| Αθροιστική πιθανότητα καταστολής της τεστοστερόνης έως <50 ng/dL πριν από τη χορήγηση δόσης την ημέρα 15 | 98,7 | 12,1 | <0,0001 |
| Αναλογία ασθενών με ανταπόκριση PSA την ημέρα 15 ακολουθούμενη από επιβεβαίωση την ημέρα 29 | 79,4 | 19,8 | <0,0001 |
| Αθροιστική πιθανότητα καταστολής τηςτεστοστερόνης έως <20 ng/dL πριν από τη χορήγηση δόσης την ημέρα 15 | 78,4 | 1,0 | <0,0001 |
Συντομογραφίες: PSA = ειδικό προστατικό αντιγόνο.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Orgovyx σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία του προχωρημένου ορμονοευαίσθητου καρκίνου του προστάτη (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Μετά την από στόματος χορήγησης μίας δόσης έναρξης 360 mg, η μέση τιμή (±τυπική απόκλιση [±SD]) της AUC0-24 και της Cmax της ρελουγκολίξης ήταν 985 (±742) ng.hr/mL και 215 (±184) ng/mL αντίστοιχα. Μετά τη χορήγηση μιας δόσης 120 mg άπαξ ημερησίως, η μέση τιμή (±SD), της Cmax, Cavg (μέσος όρος συγκέντρωσης στο πλάσμα μετά τη μεσολάβηση διαστήματος 24 ώρων μεταξύ των δόσεων) και του Ctrough της ρελουγκολίξης σε σταθερή κατάσταση ήταν70 (±65) ng /mL,17,0 (±7) ng/mL και
10,7 (±4) ng/mL, αντίστοιχα.
Η συσσώρευση της έκθεσης στη ρελουγκολίξη κατά την ημερήσια εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 120 mg ρελουγκολίξης είναι περίπου διπλάσια. Μετά την εφάπαξ ημερήσια χορήγηση της ρελουγκολίξης μετά από μια δόση έναρξης 360 mg την πρώτη ημέρα της χορήγησης, η σταθερή κατάσταση της ρελουγκολίξης επιτυγχάνεται έως την ημέρα 7.
Απορρόφηση
Η απορρόφηση της ρελουγκολίξης κατόπιν από του στόματος χορήγησης γίνεται κυρίως με τη διαμεσολάβηση της εντερικής P-gp, για την οποία η ρελουγκολίξη αποτελεί υπόστρωμα. Μετά την από στόματος χορήγηση, η ρελουγκολίξη απορροφάται γρήγορα φτάνοντας μια μετρήσιμη συγκέντρωση έως 0,5 ώρες μετά τη δόση ακολουθούμενη από μία ή περισσότερες επακόλουθες μέγιστες τιμές απορρόφησης. Ο διάμεσος χρόνος (εύρος) έως την Cmax (tmax) της ρελουγκολίξης είναι 2,25 ώρες (0,5 έως 5,0 ώρες). Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ρελουγκολίξης είναι 11,6%.
Μετά τη χορήγηση μιας μονής δόσης 120 mg ρελουγκολίξης μετά την κατανάλωση ενός γεύματος πλούσιου σε θερμίδες και λιπαρά (περίπου 800 έως 1 000 θερμίδες με 500, 220
και 124 από λιπαρά, υδατάνθρακες και πρωτεΐνες, αντίστοιχα), η AUC0-∞ και η Cmax μειώθηκαν κατά 19% και 21% αντίστοιχα. Οι μειώσεις στην έκθεση στη ρελουγκολίξη με την τροφή δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές και επομένως το Orgovyx μπορεί να χορηγείται χωρίς να λαμβάνεται υπόψη η τροφή (βλ. παράγραφο 4.2).
Κατανομή
Η ρελουγκολίξη δεσμεύεται σε ποσοστό 68 έως 71% στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, πρωτίστως στη λευκωματίνη και σε μικρότερη έκταση στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Ο μέσος λόγος ολικού αίματος προς πλάσμα είναι 0,78. Με βάση τον φαινόμενο όγκο κατανομής (Vz), η ρελουγκολίξη κατανέμεται ευρέως στους ιστούς. Ο εκτιμώμενος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vss) είναι 3 900 L.
Βιομετασχηματισμός
In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι τα κύρια ένζυμα του CYP που συμβάλλουν στον συνολικό ηπατικό οξειδωτικό μεταβολισμό της ρελουγκολίξης ήταν τα CYP3A4/5 (45%) >CYP2C8 (37%) >CYP2C19 (<1%) με τους οξειδωτικούς μεταβολίτες, τον μεταβολίτη-Α και τον μεταβολίτη-Β, να σχηματίζονται από τα CYP3A4/5 και CYP2C8, αντίστοιχα.
Αποβολή
Μόλις απορροφηθεί, το 19% περίπου της ρελουγκολίξης αποβάλλεται στα ούρα ως αμετάβλητη δραστική ουσία, ενώ το 80% περίπου αποβάλλεται μέσω πολλαπλών οδών βιομετασχηματισμού, όπως τα CYP3A και CYP2C8, καθώς και από πολλαπλές άλλες μικρότερες μεταβολικές οδούς, με μικρή συμβολή από τη χολική έκκριση αμετάβλητου φαρμακευτικού προϊόντος ή/και μεταβολιτών. Περίπου το 38% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται ως μεταβολίτες (εκτός από τον μεταβολίτη C) στα κόπρανα και τα ούρα. Ο μεταβολίτης C, ο οποίος σχηματίζεται από την εντερική μικροχλωρίδα, είναι ο κύριος μεταβολίτης στα κόπρανα (51%) και επιπλέον αντικατοπτρίζει το μη απορροφημένο φάρμακο.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η ρελουγκολίξη σχετίζεται με μεγαλύτερες από τις αναλογικές προς τη δόση αυξήσεις της έκθεσης, σε δόσεις έως 80 mg περίπου, γεγονός που συμφωνεί με τον δοσοεξαρτώμενο κορεσμό της εντερικής P-gp και την αντίστοιχη φθίνουσα συμβολή της εκροής της εντερικής P-gp στην από στόματος βιοδιαθεσιμότητα της ρελουγκολίξης καθώς η δόση αυξάνεται. Κατά τον κορεσμό της εντερικής P-gp, ένα μεγαλύτερο ποσοστό της απορρόφησης της ρελουγκολίξης διέπεται από παθητική διάχυση και η έκθεση στη ρελουγκολίξη αυξάνεται αναλογικά με τη δόση όταν εμπίπτει στο εύρος δόσεων μεταξύ 80 και 360 mg. Ο κορεσμός της εντερικής P-gp με υψηλότερες δόσεις ρελουγκολίξης καταδεικνύεται από τις σχετιζόμενες με τη δόση αυξήσεις της έκθεσης στη ρελουγκολίξη σε σχέση με την ερυθρομυκίνη, έναν ισχυρό αναστολέα της P-gp (και μέτριο αναστολέα του CYP3A), όπου οι αυξήσεις της έκθεσης ήταν χαμηλότερες για τη δόση των 120 mg συγκριτικά με τις χαμηλότερες δόσεις της ρελουγκολίξης (20 ή 40 mg) (βλ. παράγραφο 4.5).
Ειδικοί πληθυσμοί
Οι αναλύσεις του πληθυσμού PK (PopPK) και PopPK/PD υποδηλώνουν ότι δεν υπάρχουν κλινικά αξιοσημείωτες διαφορές της έκθεσης στις συγκεντρώσεις ρελουγκολίξης ή
τεστοστερόνης με βάση την ηλικία, τη φυλή ή την εθνικότητα, τις σωματικές διαστάσεις (βάρος σώματος ή δείκτης μάζας σώματος) ή το στάδιο του καρκίνου.
Νεφρική δυσλειτουργία
Βασιζόμενοι στις μελέτες που διεξήχθησαν αποκλειστικά για τη νεφρική δυσλειτουργία με 40 mg ρελουγκολίξης, η έκθεση στη ρελουγκολίξη (AUC0-t) αυξήθηκε κατά 1,5 φορά σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και μέχρι 2,0 φορές σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία συγκριτικά με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι αυξήσεις σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Σε σχέση με τους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία εφίσταται προσοχή μετά τη χορήγηση εφάπαξ ημερησίως δόσης 120 mg ρελουγκολίξης (βλ. παράγραφο 4.4).
Δεν έχει αξιολογηθεί η επίδραση της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου, με ή χωρίς αιμοκάθαρση, στη φαρμακοκινητική της ρελουγκολίξης. Δεν είναι γνωστή η ποσότητα της ρελουγκολίξης που αποβάλλεται με την αιμοκάθαρση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Μετά τη χορήγηση μιας μονής δόσης 40 mg ρελουγκολίξης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η συνολική έκθεση στην ρελουγκολίξη (AUC0-∞) μειώθηκε κατά 31% ή ήταν συγκρίσιμη, αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της ρελουγκολίξης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και σε υγιείς μάρτυρες ασθενείς ήταν συγκρίσιμος.
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το Orgovyx σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). Δεν έχουν αξιολογηθεί οι επιδράσεις της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ρελουγκολίξης.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ORGOVYX 120MG/TAB
Μαννιτόλη (E421)
Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο (Ε468) Υδροξυπροπυλική κυτταρίνη (E463) Μαγνήσιο στεατικό (E572)
Υπρομελλόζη (E464) Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172) Κήρος καρναουβικός (E903)
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orgovyx παρέχονται σε φιάλη. Κάθε φιάλη από πολυαιθυλένιο (HDPE) υψηλής πυκνότητας περιέχει 30, 33, 90 ή 95 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και ξηραντικό και σφραγίζεται με ένα πώμα ασφαλείας προπυλενίου (PP) για τα παιδιά με το οποίο επιτυγχάνεται επαγωγική σφράγιση.
Μεγέθη συσκευασίας των 30, 33, των 90 (3 συσκευασίες των 30 ή 1 συσκευασία των 90) και των 95 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orgovyx παρέχονται επίσης σε συσκευασίες κυψέλης (blister) Alu/Alu που περιέχουν 30 και 90 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.