ORLADEYO CAPS 150MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ORLADEYO 150MG/CAP
Το Orladeyo ενδείκνυται για την πρόληψη ρουτίνας υποτροπιαζόντων επεισοδίων κληρονομικού αγγειοοιδήματος (HAE) σε ενήλικες και έφηβους ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω με βάρος τουλάχιστον 40 kg.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση για ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω με βάρος ≥ 40 kg είναι
150 mg Orladeyo (ένα καψάκιο) άπαξ ημερησίως.
Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας σε ασθενείς με HAE με φυσιολογικό αναστολέα C1 εστεράσης (nC1-INH) που έχουν επιδείξει ανεπαρκή μείωση των επεισοδίων μετά από 3 μήνες θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Για εφήβους ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω με βάρος < 40 kg, θα πρέπει να γίνεται αναφορά στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τα κοκκία Orladeyo.
Παράλειψη δόσεων
Σε περίπτωση παράλειψης μιας δόσης Orladeyo, ο ασθενής πρέπει να λάβει τη δόση που ξέχασε το συντομότερο δυνατό, χωρίς να υπερβαίνει τη μία δόση την ημέρα.
Το Orladeyo δεν προορίζεται για τη θεραπεία οξέων επεισοδίων HAE (βλ. παράγραφο 4.4).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένος πληθυσμός
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ασθενείς άνω των 65 ετών (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση της berotralstat. Εάν απαιτείται θεραπεία, πρέπει να προβλέπεται η κατάλληλη παρακολούθηση, π.χ. ΗΚΓ (βλ. παράγραφο 4.4).
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τη χρήση της berotralstat σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) που χρήζουν αιμοκάθαρσης. Προληπτικά, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση berotralstat σε ασθενείς με ESRD (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Η χρήση berotralstat σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία B ή C κατά Child-Pugh) πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του berotralstat σε παιδιά ηλικίας 2 έως κάτω των 12 ετών έχει τεκμηριωθεί χρησιμοποιώντας τη δοσολογία με βάση το βάρος. Οι συνιστώμενες δόσεις για παιδιά ηλικίας 2 έως κάτω των 12 ετών παρέχονται στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τα κοκκία Orladeyo. Τα καψάκια Orladeyo 150 mg δεν προορίζονται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών.
Τρόπος χορήγησης
Από του στόματος χρήση. Το καψάκιο μπορεί να λαμβάνεται οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, με τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Γενικά
Η berotralstat δεν προορίζεται για τη θεραπεία οξέων επεισοδίων HAE, πρέπει να γίνεται έναρξη εξατομικευμένης θεραπείας με εγκεκριμένο φαρμακευτικό προϊόν διάσωσης.
Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα για τη χρήση berotralstat σε ασθενείς με HAE με λειτουργία nC1-INH.
Ορισμένες κατηγορίες HAE με φυσιολογικό C1-INH (nC1-INH) μπορεί να μην ανταποκρίνονται στη θεραπεία λόγω εναλλακτικών οδών που δεν περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση της καλλικρεΐνης πλάσματος. Σε αυτόν τον πληθυσμό, συνιστάται η διεξαγωγή γενετικού ελέγχου, εάν είναι διαθέσιμος, σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες για το HAE, και η διακοπή της θεραπείας εάν δεν παρατηρηθεί κλινική ανταπόκριση (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).
Επιμήκυνση του διαστήματος QT
Μπορεί να παρατηρηθεί αυξημένος κίνδυνος επιμήκυνσης του διαστήματος QT με υψηλότερες συγκεντρώσεις berotralstat (βλ. παράγραφο 5.1).
Οι ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ενδέχεται να εμφανίσουν αυξημένες συγκεντρώσεις berotralstat στον ορό που σχετίζονται με τον κίνδυνο επιμήκυνσης του διαστήματος QT. Θα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση berotralstat σε αυτούς τους ασθενείς.
Οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ενδέχεται να διατρέχουν κίνδυνο επιμήκυνσης του διαστήματος QT. Είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση berotralstat σε αυτούς τους ασθενείς. Εάν απαιτείται θεραπεία, πρέπει να προβλέπεται η κατάλληλη παρακολούθηση (π.χ. ΗΚΓ).
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση της berotralstat σε ασθενείς με ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου για επιμήκυνση του διαστήματος QT, όπως οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές, γνωστή υφιστάμενη επιμήκυνση του διαστήματος QT (είτε επίκτητη είτε συγγενής), προχωρημένη ηλικία (βλ. παράγραφο 4.2), ή συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι επιμηκύνουν το διάστημα QT. Είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση berotralstat σε αυτούς τους ασθενείς. Εάν απαιτείται θεραπεία, πρέπει να προβλέπεται η κατάλληλη παρακολούθηση (π.χ. ΗΚΓ).
Η berotralstat είναι υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP).
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην berotralstat
Αναστολείς P-gp και BCRP
Η κυκλοσπορίνη, αναστολέας της P-gp και BCRP, μείωσε τη μέγιστη συγκέντρωση της εφάπαξ δόσης 150 mg της berotralstat (Cmax) κατά 7% και αύξησε την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης έναντι χρόνου (AUC) κατά 27%. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης της berotralstat σε περίπτωση συγχορήγησης με αναστολείς P-gp και BCRP.
Επαγωγείς P-gp και BCRP
Η berotralstat είναι υπόστρωμα της P-gp και της BCRP. Οι επαγωγείς P-gp και BCRP (π.χ. ριφαμπικίνη, βαλσαμόχορτο (St. John’s wort)) ενδέχεται να μειώσουν τη συγκέντρωση της berotralstat στο πλάσμα, με αποτέλεσμα τη μειωμένη αποτελεσματικότητα της berotralstat. Η χρήση επαγωγέων P-gp δεν συνιστάται με την berotralstat.
Επιδράσεις της berotralstat σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Υποστρώματα CYP3A4
Η berotralstat είναι μέτριος αναστολέας του CYP3A4, αυξάνοντας τη Cmax και την AUC της χορηγούμενης από το στόμα μιδαζολάμης κατά 45% και 124%, αντίστοιχα, και τη Cmax και την AUC της αμλοδιπίνης κατά 45% και 77%, αντίστοιχα. Η συγχορήγηση ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που αποτελούν υποστρώματα του CYP3A4. Για τη συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A4, ανατρέξτε στην ΠΧΠ, ειδικότερα για αυτά με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. κυκλοσπορίνη, φαιντανύλη).
Ενδέχεται να απαιτείται προσαρμογή της δόσης των εν λόγω φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 5.2).
Υποστρώματα CYP2D6
Η berotralstat είναι μέτριος αναστολέας του CYP2D6, αυξάνοντας τη Cmax και την AUC της δεξτρομεθορφάνης κατά 196% και 177%, αντίστοιχα, και τη Cmax και την AUC της δεσιπραμίνης κατά 64% και 87%, αντίστοιχα. Η συγχορήγηση ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που αποτελούν υποστρώματα του CYP2D6. Για τη συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2D6, ανατρέξτε στην ΠΧΠ, ειδικότερα για αυτά με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. θειοριδαζίνη, πιμοζίδη) ή για όσα οι πληροφορίες συνταγογράφησης συνιστούν θεραπευτική παρακολούθηση (π.χ. τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά). Ενδέχεται να απαιτείται προσαρμογή της δόσης των εν λόγω φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 5.2).
Υποστρώματα του CYP2C9
Η berotralstat είναι ασθενής αναστολέας του CYP2C9 που αυξάνει τη Cmax και την AUC της τολβουταμίδης κατά 19% και 73%, αντίστοιχα. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για τη συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2C9 (π.χ. τολβουταμίδη) (βλ. παράγραφο 5.2).
Η επίδραση της berotralstat στη μετατροπή της δεσογεστρέλης σε ετονογεστρέλη (ενεργός μεταβολίτης) μέσω του CYP2C9 ήταν ασήμαντη. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για τη συγχορήγηση της δεσογεστρέλης.
Υποστρώματα του CYP2C19
Η berotralstat δεν είναι αναστολέας του CYP2C19, καθώς η Cmax και η AUC της ομεπραζόλης αυξήθηκαν μόλις κατά 21% και 24%, αντίστοιχα. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για τη συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2C19 (π.χ. ομεπραζόλη) (βλ. παράγραφο 5.2).
Υποστρώματα της P-gp
Η berotralstat είναι ασθενής αναστολέας της P-gp και αύξησε τη Cmax και την AUC της διγοξίνης (υπόστρωμα της P-gp) κατά 58% και 48%, αντίστοιχα. Για τη συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα της P-gp ανατρέξτε στην ΠΧΠ, ειδικότερα για αυτά με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. διγοξίνη) ή για όσα οι πληροφορίες συνταγογράφησης συνιστούν θεραπευτική παρακολούθηση (π.χ. ετεξιλική δαβιγατράνη). Ενδέχεται να απαιτείται προσαρμογή της δόσης των εν λόγω φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 5.2).
Αντισυλληπτικά χορηγούμενα από το στόμα
Ως μέτριος αναστολέας του CYP3A4, η berotralstat ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των από του στόματος χορηγούμενων αντισυλληπτικών που μεταβολίζονται από το CYP3A4. Η συγχορήγηση της berotralstat με δεσογεστρέλη αύξησε την AUC της ετονογεστρέλης (ενεργός μεταβολίτης) κατά 58%, η Cmax δεν επηρεάστηκε. Η επίδραση της berotralstat στη μετατροπή της δεσογεστρέλης σε ετονογεστρέλη μέσω του CYP2C9 ήταν ασήμαντη. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για τη συγχορήγηση της δεσογεστρέλης.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με berotralstat και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης. Η berotralstat δεν συνιστάται σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.
Κύηση
Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της berotralstat σε εγκύους. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς όσον αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Η berotralstat δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης.
Θηλασμός
Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της berotralstat στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος για το θηλάζον παιδί δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με την berotralstat, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.
Γονιμότητα
Από μελέτες σε ζώα δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το berotralstat δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Σύνοψη της εικόνας ασφάλειας
Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι κοιλιακό άλγος (σε όλα τα σημεία) (αναφέρθηκε από το 21% των ασθενών), διάρροια (αναφέρθηκε από το 15% των ασθενών), και κεφαλαλγία (αναφέρθηκε από το 13% των ασθενών). Γαστρεντερικά συμβάντα αναφέρθηκαν κυρίως κατά τους πρώτους
1‑3 μήνες της χρήσης της berotralstat (ο διάμεσος χρόνος έναρξης ήταν η ημέρα 66 για το κοιλιακό άλγος και η ημέρα 45 για τη διάρροια) και υποχώρησαν χωρίς κάποιο φαρμακευτικό προϊόν ενώ η θεραπεία με berotralstat συνεχιζόταν. Όλα σχεδόν τα συμβάντα (99%) κοιλιακού άλγους ήταν ήπιας ή μέτριας έντασης με διάμεση διάρκεια 3,5 ημέρες (ΔΕ 95%: 2-8 ημέρες). Όλα σχεδόν τα συμβάντα (98%) διάρροιας ήταν ήπιας ή μέτριας έντασης με διάμεση διάρκεια 3,2 ημέρες (ΔΕ 95%: 2-
8 ημέρες).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Η ασφάλεια της berotralstat αξιολογήθηκε στο πλαίσιο μακροχρόνιων κλινικών μελετών σε
381 ενήλικες και εφήβους ασθενείς και 29 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 έως < 12 ετών με HAE (μη ελεγχόμενες, ανοικτής επισήμανσης και ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλές τυφλές μελέτες). Στη συνέχεια παρατίθενται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που ελήφθησαν από τις κλινικές μελέτες και κατά την επιτήρηση μετά την κυκλοφορία στην αγορά ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA και ανά συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες κατά την επιτήρηση μετά την κυκλοφορία στην αγορά
| Κατηγορία/οργανικόσύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες |
| Διαταραχές του νευρικούσυστήματος | Πολύ συχνές | Κεφαλαλγίαα |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Κοιλιακό άλγοςβ, Διάρροιαγ |
| Συχνές | Έμετος, Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση,Μετεωρισμός | |
| Μη γνωστήςσυχνότητας | Ναυτία | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές | Εξάνθημα |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Συχνές | ALT αυξημένη, AST αυξημένη |
α Περιλαμβάνει συμβάντα κεφαλαλγίας, κεφαλαλγίας από παραρρινοκολπίτιδα
β Περιλαμβάνει συμβάντα κοιλιακού άλγους, κοιλιακής δυσφορίας, άλγους άνω κοιλιακής χώρας, άλγους κάτω κοιλιακής χώρας, επιγαστρικής δυσφορίας, κοιλιακής ευαισθησίας
γ Περιλαμβάνει συμβάντα διάρροιας, μαλακών κοπράνων, αυξημένης κινητικότητας του εντέρου
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αυξημένες τιμές τρανσαμινασών
Αυξημένες τιμές στις εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας (LFT), οι οποίες εν γένει βελτιώνονται με ή χωρίς διακοπή της berotralstat, παρατηρήθηκαν σε ορισμένους ασθενείς, κυρίως σε αυτούς που διέκοψαν τη θεραπεία με ανδρογόνα εντός 14 ημερών από την έναρξη της θεραπείας με berotralstat. Η απότομη διακοπή της θεραπείας με ανδρογόνα αμέσως πριν από την έναρξη της θεραπείας με berotralstat πρέπει να αποφεύγεται.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Έφηβοι ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών
Η ασφάλεια της berotralstat αξιολογήθηκε σε κλινικές μελέτες με μια υποομάδα 28 έφηβων ασθενών ηλικίας 12 έως < 18 ετών και βάρους τουλάχιστον 40 kg. Η εικόνα ασφάλειας ήταν παρόμοια με αυτήν που παρατηρείται σε ενήλικες.
Παιδιά ηλικίας 3 έως κάτω των 12 ετών
Η ασφάλεια της berotralstat αξιολογήθηκε σε μία κλινική μελέτη 29 ασθενών ηλικίας 3 έως < 12 ετών και βάρους τουλάχιστον 14,9 kg. Η εικόνα ασφάλειας ήταν παρόμοια με αυτήν που παρατηρείται σε ενήλικες.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ORLADEYO 150MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Λοιποί αιματολογικοί παράγοντες, φάρμακα για το κληρονομικό αγγειοοίδημα, κωδικός ATC: B06AC06
Μηχανισμός δράσης
Η berotralstat είναι αναστολέας της καλλικρεΐνης του πλάσματος. Η καλλικρεΐνη του πλάσματος είναι μια πρωτεάση σερίνης η οποία διαχωρίζει το κινινογόνο υψηλού μοριακού βάρους (HMWK), αποδεσμεύοντας βραδυκινίνη, έναν ισχυρό αγγειοδιασταλτικό παράγοντα που αυξάνει την αγγειακή διαπερατότητα. Σε ασθενείς με HAE λόγω ανεπάρκειας ή δυσλειτουργίας C1-INH, η φυσιολογική ρύθμιση της δράσης της καλλικρεΐνης του πλάσματος είναι διαταραγμένη, γεγονός που οδηγεί σε μη ελεγχόμενη αύξηση της δραστηριότητας της καλλικρεΐνης του πλάσματος και αποδέσμευση βραδυκινίνης, με αποτέλεσμα την πρόκληση επεισοδίων HAE που συνίστανται σε οίδημα (αγγειοοίδημα).
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Στη Cmax σε σταθερή κατάσταση της berotralstat με τη συνιστώμενη δόση των 150 mg άπαξ ημερησίως σε ενήλικες, το μέσο διορθωμένο διάστημα QT αυξήθηκε κατά 3,4 msec (90% του άνω ορίου του διαστήματος εμπιστοσύνης των 6,8 msec), ήτοι κάτω από το όριο ανησυχίας των 10 msec. Στην υπερθεραπευτική δόση των 450 mg άπαξ ημερησίως, σε σταθερή κατάσταση, οι εκθέσεις ήταν
4 φορές υψηλότερες σε σύγκριση με τη συνιστώμενη δόση των 150 mg σε ενήλικες, το δε διορθωμένο διάστημα QT αυξήθηκε κατά μέσο όρο κατά 21,9 msec.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα της berotralstat μελετήθηκε σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παράλληλων ομάδων, την NCT03485911.
Μελέτη NCT03485911
Στη μελέτη αυτή μετείχαν 120 ασθενείς (114 ενήλικες και 6 παιδιά ηλικίας 12 ετών και άνω) με HAE τύπου I ή II, οι οποίοι είχαν υποστεί τουλάχιστον δύο επιβεβαιωμένα από ερευνητή επεισόδια εντός των πρώτων 8 εβδομάδων της περιόδου εξοικείωσης και έλαβαν τουλάχιστον μία δόση της υπό μελέτη θεραπείας. Εννέα ασθενείς ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 1 από τα 3 παράλληλα σκέλη θεραπείας, διαστρωματώθηκαν με βάση τον αρχικό ρυθμό των επεισοδίων, σε αναλογία 1:1:1 (berotralstat 110 mg, berotralstat 150 mg ή εικονικό φάρμακο χορηγούμενα από το στόμα άπαξ ημερησίως, με τροφή) για περίοδο θεραπείας διάρκειας 24 εβδομάδων.
Συνολικά, 81 ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον μία δόση berotralstat κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 24 εβδομάδων. Το 66% των ασθενών ήταν γυναίκες και το 93% των ασθενών Καυκάσιοι, με μέσο όρο ηλικίας τα 41,6 έτη. Ιστορικό επεισοδίων λαρυγγικού αγγειοοιδήματος αναφέρθηκε από το 74% των ασθενών, ενώ το 75% ανέφερε προηγούμενη χρήση μακροχρόνιας προφυλακτικής θεραπείας. Ο διάμεσος ρυθμός επεισοδίων κατά τη διάρκεια της προοπτικής περιόδου εξοικείωσης (αρχικός ρυθμός επεισοδίων) ήταν 2,9 επεισόδια ανά μήνα. Από τους ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη, το 70% είχε αρχικό ρυθμό επεισοδίων ≥ 2 ανά μήνα.
Οι ασθενείς διέκοψαν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που λάμβαναν προφυλακτικά για το HAE πριν από τη συμμετοχή τους στη μελέτη. Ωστόσο, όλοι οι ασθενείς είχαν τη δυνατότητα να χρησιμοποιήσουν φαρμακευτικά προϊόντα διάσωσης σε περίπτωση παροξυσμικών επεισοδίων HAE. Στους ασθενείς που έλαβαν berotralstat, το 51,4% των παροξυσμικών επεισοδίων αντιμετωπίστηκε με C1-INH (βλ. παράγραφο 4.4). Η συγχορήγηση C1-INH και berotralstat δεν είχε ως αποτέλεσμα κάποια αναγνωρίσιμη ανεπιθύμητη ενέργεια.
Η berotralstat 150 mg επέφερε στατιστικά και κλινικά σημαντική μείωση στον ρυθμό των επεισοδίων HAE σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια των 24 εβδομάδων θεραπείας για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, ήτοι τον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (Intent-to-Treat, ITT), όπως φαίνεται στον Πίνακα 2. Η ποσοστιαία μείωση του ρυθμού των επεισοδίων HAE ήταν μεγαλύτερη με την berotralstat 150 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ανεξαρτήτως του ρυθμού των επεισοδίων που παρατηρήθηκαν κατά την περίοδο εξοικείωσης.
Πίνακας 2: Μείωση του ρυθμού επεισοδίων HAE στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT) που έλαβε berotralstat 150 mg
| Έκβαση | Berotralstat 150 mg(n=40) | Εικονικό φάρμακο (n=40α) | ||
| Ρυθμός ανά28 ημέρες | Ποσοστιαία μείωση με το εικονικό φάρμακο(ΔΕ 95%) | Τιμή p | Ρυθμός ανά28 ημέρες | |
| Ρυθμός επεισοδίων HAE | 1,31 | 44,2% (23,0, 59,5) | < 0,001 | 2,35 |
Η μείωση του ρυθμού επεισοδίων διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια των 24 εβδομάδων, όπως φαίνεται στο Γράφημα 1.
berotralstat 150 mg
εικονικό φάρμακο
Μέσος (+/-SEM) ρυθμός επιβεβαιωμένων από ερευνητή επεισοδίων (επεισόδια/μήνα)
Γράφημα 1: Ρυθμός επεισοδίων HAE ανά μήνα κατά τη διάρκεια των 24 εβδομάδων θεραπείας με berotralstat 150 mg (n=40) ή εικονικό φάρμακο (n=40)
| Αρχικήτιμή | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||
| Μήνας | ||||||||
| berotralstat 150 mg | N= | 40 | 37 | 37 | 37 | 37 | 37 | 37 |
| Εικονικό φάρμακο | N= | 39 | 39 | 38 | 37 | 36 | 34 | 34 |
SEM: τυπικό σφάλμα της μέσης τιμής
Από τους ασθενείς που έλαβαν 150 mg berotralstat, το 58% παρουσίασε μείωση ≥ 50% στον ρυθμό επεισοδίων HAE σε σύγκριση με τις αρχικές τιμές έναντι 25% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Η berotralstat 150 mg μείωσε τον ρυθμό επεισοδίων HAE που χρήζουν θεραπείας με τη συνήθη θεραπευτική αγωγή για οξέα επεισόδια κατά 49,2% (ΔΕ 95%: 25,5%, 65,4%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (ρυθμός ανά 28 ημέρες: 1,04 έναντι 2,05).
Σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής
Οι ασθενείς που έλαβαν berotralstat 150 mg εμφάνισαν βελτίωση στο Ερωτηματολόγιο για την Ποιότητα Ζωής με Αγγειοοίδημα (AE-QoL) τόσο στη συνολική βαθμολογία όσο και στη βαθμολογία των επιμέρους κατηγοριών (λειτουργικότητα, κόπωση/διάθεση, φόβος/ντροπή και διατροφή) σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου, όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 3. Η μείωση κατά
6 βαθμούς θεωρείται κλινικά σημαντική βελτίωση. Η μεγαλύτερη βελτίωση παρατηρήθηκε στη βαθμολογία της λειτουργικότητας.
Πίνακας 3: Αλλαγή στη βαθμολογία AE-QoL*- berotralstat έναντι εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 24
| Μέση αλλαγή LS (SE) από τις αρχικές τιμές την εβδομάδα 24 | Μέση διαφορά LS από το εικονικό φάρμακο (ΔΕ 95%) | ||
| Berotralstat 150 mg | Εικονικό φάρμακο | ||
| Συνολική βαθμολογία AE-QoL | -14,6 (2,6) | -9,7 (2,6) | -4,90(-12,23, 2,43) |
| Βαθμολογία λειτουργικότητας | -19,5 (3,4) | -10,4 (3,4) | -9,10(-18,58, 0,38) |
| Βαθμολογία Κόπωσης/Διάθεσης | -11,3 (3,2) | -9,2 (3,3) | -2,16(-11,35, 7,03) |
| Βαθμολογία Φόβου/Ντροπής | -15,4 (3,2) | -10,5 (3,3) | -4,96(-14,05, 4,13) |
| Βαθμολογία Διατροφής | -8,8 (3,0) | -6,1 (3,1) | -2,68(-11,27, 5,92) |
AE-QoL=Ερωτηματολόγιο για την ποιότητα ζωής με αγγειοοίδημα, ΔΕ=διάστημα εμπιστοσύνης, LS=ελάχιστα τετράγωνα, SE=τυπικό σφάλμα
*Οι χαμηλότερες βαθμολογίες υποδηλώνουν βελτιωμένη ποιότητα ζωής (χαμηλότερα επίπεδα δυσλειτουργίας)
Πληθυσμός με HAE με φυσιολογικό C1-INH
Διεξήχθη μια ανάλυση των κλινικών δεδομένων παρατήρησης σε 311 ενήλικες ασθενείς με HAE με nC1-INH, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με berotralstat για έως και 18 μήνες. Ο τύπος HAE προσδιορίστηκε σύμφωνα με τα επίπεδα C1-INH, τη λειτουργία C1-INH και τα επίπεδα C4 χωρίς γενετικό έλεγχο. Αυτή η μελέτη παρατήρησης υποδεικνύει μια παρόμοια τάση στην αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με HAE με nC1-INH.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Έφηβοι ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών (Μελέτη NCT03485911, Μελέτη NCT03472040)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του berotralstat αξιολογήθηκαν σε 28 έφηβους ασθενείς ηλικίας 12 έως < 18 ετών σε αμφότερες τις μελέτες. Η εικόνα ασφάλειας και ο ρυθμός επεισοδίων στις μελέτες ήταν παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες.
Παιδιά ηλικίας 2 έως κάτω των 12 ετών
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του berotralstat αξιολογήθηκαν σε μια πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης, διαδοχική, μονού σκέλους μελέτη στην οποία αξιολογήθηκαν 29 παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 3 έως < 12 ετών με HAE που έλαβαν κοκκία Orladeyo άπαξ ημερησίως μαζί με τροφή (Μελέτη NCT05453968). Ο διάμεσος ρυθμός επεισοδίων που αναφέρθηκε κατά την έναρξη (περίοδος του προτύπου φροντίδας) ήταν 0,96 επεισόδια/μήνα (εύρος: 0 έως 5 επεισόδια/μήνα). Για να επιτευχθούν εκθέσεις στο φάρμακο παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες που έλαβαν θεραπεία με 150 mg, οι ασθενείς κατανεμήθηκαν σε μία από τις 4 ομάδες δόσης με βάση το βάρος κατά την έναρξη: ≥ 40 kg (n=7), 32 έως < 40 kg (n=9), 24 έως < 32 kg (n=9) και 12 έως
< 24 kg (n=4).
Και οι 29 ασθενείς ολοκλήρωσαν 12 εβδομάδες θεραπείας με berotralstat, με 27 ασθενείς να ολοκληρώνουν 48 εβδομάδες θεραπείας.
Η μείωση του μέσου μηνιαίου ρυθμού επεισοδίων από την έναρξη διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των 48 εβδομάδων (Γράφημα 2).
Γράφημα 2: Προσαρμοσμένος μέσος ρυθμός επεισοδίων HAE ανά μήναα κατά τη διάρκεια των
Μέσος (+/- SEM) προσαρμοσμένος ρυθμός επεισοδίων48 εβδομάδων θεραπείας με δοσολογία berotralstat με βάση το βάρος
α Ο προσαρμοσμένος μέσος ρυθμός επεισοδίων HAE ανά μήνα δεν ήταν πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της berotralstat σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Απορρόφηση
Μετά την από του στόματος χορήγηση berotralstat 150 mg άπαξ ημερησίως, η Cmax και η AUC κατά το διάστημα που μεσολαβεί μεταξύ των δόσεων (AUCtau) είναι 158 ng/mL (εύρος τιμών: 110 έως 234 ng/mL) και 2.770 ng*h/mL (εύρος τιμών: 1.880 έως 3.790 ng*h/mL), αντίστοιχα. Το φαρμακοκινητικό προφίλ της berotralstat σε ασθενείς με κληρονομικό αγγειοοίδημα είναι παρόμοιο με αυτό των υγιών ατόμων.
Η έκθεση στην berotralstat (Cmax και AUC) παρουσίασε αναλογικά μεγαλύτερη αύξηση σε σχέση με την αύξηση της δόσης και η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε κατά τις ημέρες 6 έως 12.
Επίδραση της τροφής
Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στη Cmax και την AUC της berotralstat μετά από τη χορήγησή της με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά. Ωστόσο, ο διάμεσος χρόνος tmax επιβραδύνθηκε κατά 3 ώρες, ήτοι από 2 ώρες (κατάσταση νηστείας) σε 5 ώρες (σίτιση, εύρος τιμών: 1 έως 8 ώρες). Η berotralstat πρέπει να χορηγείται με τροφή για την ελαχιστοποίηση γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών.
Κατανομή
Η δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 99%. Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης ραδιοσημασμένης berotralstat 300 mg, η αναλογία στο αίμα σε σχέση με το πλάσμα ήταν περίπου 0,92. Σε σταθερή κατάσταση, ο γεωμετρικός μέσος (%CV=%Συντελεστής διακύμανσης) Vd/F (κατανομής του όγκου) ήταν 3.123 L (40%) για την berotralstat 150 mg χορηγούμενη άπαξ ημερησίως.
Βιομετασχηματισμός
Η berotralstat μεταβολίζεται από το CYP2D6 και το CYP3A4 με χαμηλό μεταβολισμό in vitro. Μετά από εφάπαξ από του στόματος χορηγούμενη δόση ραδιοσημασμένης berotralstat 300 mg, η berotralstat αντιστοιχούσε στο 34% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα, με 8 μεταβολίτες, καθένας εκ των οποίων αντιστοιχούσε σε 1,8 έως 7,8% της συνολικής ραδιενέργειας. Οι δομές των
5 εκ των 8 μεταβολιτών είναι γνωστές. Δεν είναι γνωστό εάν οποιοσδήποτε από τους μεταβολίτες είναι φαρμακολογικά δραστικός.
Η berotralstat 150 mg άπαξ ημερησίως είναι μέτριος αναστολέας του CYP2D6 και του CYP3A4, και ασθενής αναστολέας του CYP2C9. Η berotralstat δεν είναι αναστολέας του CYP2C19.
Η berotralstat σε διπλή από τη συνιστώμενη δόση είναι ασθενής αναστολέας της P-gp, ενώ δεν είναι αναστολέας της BCRP.
Αποβολή
Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης 150 mg, η διάμεση ημίσεια διάρκεια ζωής της berotralstat ήταν περίπου 93 ώρες (εύρος τιμών: 39 έως 152 ώρες).
Μετά από εφάπαξ από του στόματος χορηγούμενη δόση ραδιοσημασμένης berotralstat 300 mg, ποσοστό περίπου 9% απεκκρίθηκε στα ούρα (3,4% αμετάβλητο, εύρος τιμών μεταξύ 1,8 έως 4,7%) και 79% απεκκρίθηκε στα κόπρανα. Πρόσθετες αναλύσεις υποδεικνύουν ότι περίπου 50% του κλάσματος που ανακτήθηκε στα κόπρανα ήταν αμετάβλητη berotralstat.
Ειδικοί πληθυσμοί
Από την ανάλυση της φαρμακοκινητικής πληθυσμού προέκυψε ότι η ηλικία, το φύλο και η φυλή δεν επηρέασαν σημαντικά τη φαρμακοκινητική της berotralstat. Το σωματικό βάρος ορίσθηκε ως συμμεταβλητή για την περιγραφή της μεταβλητότητας της κάθαρσης και του όγκου κατανομής, καθώς προκύπτει ότι οι ασθενείς με μικρότερο σωματικό βάρος εκτίθενται σε μεγαλύτερο βαθμό (AUC και Cmax). Ωστόσο, η διαφορά αυτή δεν θεωρείται κλινικά σημαντική και καμία προσαρμογή της δόσης δεν συνιστάται για οποιοδήποτε από αυτά τα δημογραφικά στοιχεία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σύμφωνα με αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού στις οποίες συμπεριλήφθηκαν και παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 12 έως < 18 ετών με σωματικό βάρος τουλάχιστον 40 kg, η έκθεση σε σταθερή κατάσταση μετά την από του στόματος χορήγηση berotralstat 150 mg άπαξ ημερησίως ήταν ελαφρώς μεγαλύτερη (29% υψηλότερη) σε σύγκριση με την έκθεση ενηλίκων, με εκτιμώμενο γεωμετρικό μέσο (CV%) AUCtau της τάξης των 2.515 (38,6) ng*h/mL. Ωστόσο, η διαφορά αυτή δεν θεωρείται κλινικά σημαντική και δεν συνιστάται καμία προσαρμογή της δόσης για τους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 έως < 18 ετών με σωματικό βάρος 40 kg ή μεγαλύτερο.
Η έκθεση στην berotralstat σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως < 12 ετών παρέχεται στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τα κοκκία Orladeyo. Τα καψάκια Orladeyo 150 mg δεν προορίζονται για χρήση σε παιδιά ηλικίας < 12 ετών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική εφάπαξ από του στόματος δόσης 200 mg berotralstat μελετήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μικρότερος από 30 mL/min). Συγκρινόμενη με συγχρονική μελέτη κοόρτης με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR μεγαλύτερος από
90 mL/min), η Cmax αυξήθηκε κατά 39%, ενώ δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στην AUC. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ενδέχεται να διατρέχουν κίνδυνο επιμήκυνσης του διαστήματος QT. Είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση berotralstat σε αυτούς τους ασθενείς.
Η φαρμακοκινητική της berotralstat σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια που χρήζουν αιμοκάθαρσης δεν έχει μελετηθεί. Δεδομένης της υψηλής δέσμευσης της berotralstat στις πρωτεΐνες πλάσματος, είναι απίθανο να απομακρύνεται με την αιμοκάθαρση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική εφάπαξ από του στόματος χορηγούμενης δόσης 150 mg berotralstat μελετήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία A, B ή C κατά Child-Pugh). Η φαρμακοκινητική της berotralstat παρέμεινε αμετάβλητη σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η Cmax αυξήθηκε κατά 77%, ενώ η AUC0-inf αυξήθηκε κατά 78%. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η Cmax αυξήθηκε κατά 27%, ενώ η AUC0-inf μειώθηκε κατά 6%. Η εκτιμώμενη αύξηση στο μέσο διάστημα QTcF σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ανέρχεται έως 8,8 msec (ανώτερο όριο αμφίπλευρου διαστήματος 90%, 13,1 msec). Η χρήση berotralstat πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία B ή C κατά Child-Pugh).
Ηλικιωμένοι
Η berotralstat δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών, ωστόσο, η ηλικία δεν αναμένεται να επηρεάσει την έκθεση στην berotralstat.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ORLADEYO 150MG/CAP
Περιεχόμενο του καψακίου
Κροσποβιδόνη (τύπου Α) Μαγνήσιο στεατικό
Διοξείδιο του πυριτίου, άνυδρο κολλοειδές Άμυλο, προζελατινοποιημένο
Επικάλυψη καψακίου
Ζελατίνη
Τιτανίου διοξείδιο (Ε 171) Ινδικοκαρμίνιο (E 132) Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E 172) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E 172)
Μελάνι εκτύπωσης
Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E 172) Καλίου υδροξείδιο
Κόμμεα λάκκας Προπυλενογλυκόλη (E 1520)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Κυψέλες PCTFE/PVC-αλουμινίου σε κουτί με 7 καψάκια ανά κυψέλη Μέγεθος συσκευασίας: 28 ή 98 σκληρά καψάκια.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.