Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - OXLUMO 94.5MG/0.5ML
Το Oxlumo ενδείκνυται για τη θεραπεία της πρωτοπαθούς υπεροξαλουρίας 1 (PH1) σε όλες τις ηλικιακές ομάδες.
Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρό έμπειρο στη διαχείριση της υπεροξαλουρίας.
Δοσολογία
Το Oxlumo χορηγείται με υποδόρια ένεση.
Η συνιστώμενη δόση του Oxlumo αποτελείται από δόσεις φόρτισης χορηγούμενες μία φορά κάθε μήνα για 3 δόσεις, ακολουθούμενες από δόσεις συντήρησης ξεκινώντας έναν μήνα μετά την τελευταία δόση φόρτισης, όπως φαίνεται στον Πίνακα 1. Η χορήγηση της δόσης βασίζεται στο σωματικό βάρος.
Η δόση για τον ασθενή (σε mg) και ο όγκος (σε ml) θα πρέπει να υπολογίζονται ως εξής:
Σωματικό βάρος ασθενούς (kg) × δόση (mg/kg) = συνολική ποσότητα (mg) του φαρμακευτικού προϊόντος που πρέπει να χορηγηθεί.
Συνολική ποσότητα (mg) διηρημένη ανά συγκέντρωση (189 mg/ml) = συνολικός όγκος του φαρμακευτικού προϊόντος (ml) που πρέπει να ενεθεί.
Πίνακας 1: Δοσολογικό σχήμα του Oxlumo με βάση το σωματικό βάρος
| Σωματικό βάρος | Δόση φόρτισης | Δόση συντήρησης(με έναρξη έναν μήνα μετά την τελευταία δόση φόρτισης) |
| κάτω από 10 kg | 6 mg/kg μία φορά τον μήνα για3 δόσεις | 3 mg/kg μία φορά τον μήνα, με έναρξη έναν μήνα μετά την τελευταία δόση φόρτισης |
| 10 kg έως κάτω από20 kg | 6 mg/kg μία φορά τον μήνα για3 δόσεις | 6 mg/kg μία φορά κάθε 3 μήνες (τριμηνιαίως), με έναρξη έναν μήνα μετά την τελευταία δόση φόρτισης |
| 20 kg και πάνω | 3 mg/kg μία φορά τον μήνα για3 δόσεις | 3 mg/kg μία φορά κάθε 3 μήνες (τριμηνιαίως), με έναρξη έναν μήνα μετά την τελευταία δόση φόρτισης |
Ασθενείς υπό αιμοκάθαρση
Χορηγείτε το Oxlumo μετά την αιμοκάθαρση, εάν χορηγείται κατά τις ημέρες αιμοκάθαρσης.
Παράλειψη δόσης
Εάν καθυστερήσει ή παραλειφθεί μια δόση, η θεραπεία θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατό. Η μηνιαία ή τριμηνιαία χορήγηση δόσης που συνταγογραφήθηκε θα πρέπει να συνεχίζεται από την πιο πρόσφατη δόση που χορηγήθηκε.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Το Oxlumo δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με παροδική αύξηση της ολικής χολερυθρίνης (ολική χολερυθρίνη > 1 έως 1,5×ΑΦΟ) (βλ. παράγραφο 5.2). Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με μέτριας ή σοβαρής μορφής ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] < 90 ml/min/1,73 m²), συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (ESRD), ή σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση. Υπάρχουν διαθέσιμα περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με ESRD και υπό αιμοκάθαρση, και αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε ασθενείς ηλικίας κάτω του 1 έτους, υπάρχουν διαθέσιμα περιορισμένα δεδομένα. Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών (βλ. παράγραφο 5.2).
Τρόπος χορήγησης
Μόνο για υποδόρια χρήση.
Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν παρέχεται ως διάλυμα έτοιμο προς χρήση σε φιαλίδιο μίας χρήσης.
-
Ο απαιτούμενος όγκος του Oxlumo θα πρέπει να υπολογίζεται βάσει της συνιστώμενης δόσης ανάλογα με το βάρος, όπως φαίνεται στον Πίνακα 1.
-
Αν η δόση είναι μεγαλύτερη από 0,5 ml (94,5 mg), θα χρειαστούν περισσότερα από ένα φιαλίδια.
-
Ο μέγιστος αποδεκτός όγκος μιας εφάπαξ ένεσης είναι 1,5 ml. Οι δόσεις στις οποίες απαιτούνται περισσότερα από 1,5 ml θα πρέπει να χορηγούνται ως πολλές ενέσεις (η συνολική δόση θα είναι διηρημένη ισομερώς μεταξύ των συρίγγων, με κάθε ένεση να περιέχει περίπου τον ίδιο όγκο) για να ελαχιστοποιηθεί το ενδεχόμενο ενόχλησης της θέσης της ένεσης λόγω του όγκου της ένεσης.
-
Το να έλθει το φαρμακευτικό προϊόν στο άκρο της βελόνας προτού εισαχθεί η βελόνα στον υποδόριο χώρο θα πρέπει να αποφεύγεται.
-
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να εγχέεται υποδόρια στην κοιλιά, στους βραχίονες ή στους μηρούς.
-
Για τις επακόλουθες ενέσεις ή δόσεις, συνιστάται η εναλλαγή αυτών των σημείων ένεσης.
-
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ουλώδη ιστό ή σε ερυθρές, φλεγμαίνουσες ή οιδηματώδεις περιοχές.
Το Oxlumo θα πρέπει να χορηγείται από επαγγελματία υγείας.
Για οδηγίες σχετικά με την προετοιμασία του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Για οδηγίες χρήσης, βλ. τις πληροφορίες που προορίζονται μόνο για επαγγελματίες υγείας, στο τέλος του φύλλου οδηγιών χρήσης.
Σοβαρή υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Νεφρική δυσλειτουργία σοβαρής μορφής ή τελικού σταδίου
Η θεραπεία με lumasiran αυξάνει τα επίπεδα του γλυκολικού στο πλάσμα, κάτι που μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο μεταβολικής οξέωσης ή επιδείνωσης προϋπάρχουσας μεταβολικής οξέωσης σε ασθενείς με νεφρική νόσο σοβαρής μορφής ή τελικού σταδίου. Συνεπώς, αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα μεταβολικής οξέωσης.
Ηπατική δυσλειτουργία μέτριας ή σοβαρής μορφής
Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία μέτριας ή σοβαρής μορφής υπάρχει ενδεχόμενο μείωσης της αποτελεσματικότητας. Συνεπώς, θα πρέπει να παρακολουθείται η αποτελεσματικότητα σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Έκδοχο με γνωστή δράση
Νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά ml, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων (βλ. παράγραφο 5.2). Ταυτόχρονη χρήση με πυριδοξίνη
Η ταυτόχρονη χρήση με πυριδοξίνη δεν επηρέασε σημαντικά τη φαρμακοδυναμική ή τη φαρμακοκινητική του lumasiran.
Κύηση
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση του lumasiran σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Η χρήση του Oxlumo θα μπορούσε να αποφασιστεί κατά τη διάρκεια της κύησης λαμβάνοντας υπόψη το αναμενόμενο όφελος για την υγεία της γυναίκας και τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το lumasiran/οι μεταβολίτες απεκκρίνεται/απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με το Oxlumo, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις του lumasiran στην ανθρώπινη γονιμότητα. Καμία επίδραση δεν έχει ανιχνευθεί στη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών σε μελέτες σε ζώα (βλέπε παράγραφο 5.3).
ν
Το Oxlumo δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η αντίδραση της θέσης ένεσης (35%) και το κοιλιακό άλγος (16%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Παρακάτω παρατίθενται σε πίνακα οι ανεπιθύμητες ενέργειες που ελήφθησαν από κλινικές μελέτες και αυθόρμητες αναφορές και σχετίζονται με το lumasiran. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κωδικοποιούνται ως προτιμώμενοι όροι (PT) ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC) σύμφωνα με το MedDRA και παρουσιάζονται με βάση τη συχνότητα εμφάνισης. Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών εκφράζεται σύμφωνα με τις ακόλουθες κατηγορίες: Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Συχνότητα |
| Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησίαα | Μη γνωστής συχνότητας |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Κοιλιακό άλγοςβ | Πολύ συχνές |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Αντίδραση της θέσης ένεσηςγ | Πολύ συχνές |
α Ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία στην αγορά.
β Περιλαμβάνει κοιλιακό άλγος, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, άλγος κάτω κοιλιακής χώρας, δυσφορία στην κοιλιακή χώρα και ευαισθησία στην κοιλιακή χώρα.
γ Περιλαμβάνει αντίδραση της θέσης ένεσης, ερύθημα της θέσης ένεσης, άλγος της θέσης ένεσης, κνησμό της θέσης ένεσης, οίδημα της θέσης ένεσης, δυσφορία στη θέση ένεσης, αποχρωματισμό της θέσης ένεσης, μάζα της θέσης ένεσης, σκλήρυνση της θέσης ένεσης, εξάνθημα της θέσης ένεσης, μωλωπισμό της θέσης ένεσης, αιμάτωμα της θέσης ένεσης και απολέπιση της θέσης ένεσης.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αντιδράσεις της θέσης ένεσης
Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες και σε κλινικές μελέτες ανοικτής επισήμανσης, οι αντιδράσεις της θέσης ένεσης αναφέρθηκαν σε 34 από 98 ασθενείς (34,7%). Τα πιο συχνά αναφερόμενα συμπτώματα ήταν ερύθημα, οίδημα, άλγος, αιμάτωμα, κνησμός και αποχρωματισμός. Η πλειονότητα των αντιδράσεων στη θέση ένεσης άρχισαν την ημέρα της χορήγησης, με < 2% των αντιδράσεων της θέσης ένεσης να εμφανίζονται 5 ή περισσότερες ημέρες μετά τη χορήγηση. Οι αντιδράσεις της θέσης ένεσης ήταν γενικώς ήπιες, υποχώρησαν εντός δύο ημερών και δεν κατέληξαν σε διακοπή ή τερματισμό της θεραπείας.
Κοιλιακό άλγος
Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, κοιλιακό άλγος αναφέρθηκε σε 1 από τους 13 ασθενείς (7,7%) που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο και σε 4 από τους 26 ασθενείς (15,4%) που έλαβαν θεραπεία με lumasiran. Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες και στις κλινικές μελέτες ανοικτής επισήμανσης, 16 από τους 98 ασθενείς (16,3%) ανέφεραν κοιλιακό άλγος, το οποίο περιλάμβανε άλγος άνω ή κάτω κοιλιακής χώρας, δυσφορία στην κοιλιακή χώρα ή ευαισθησία στην κοιλιακή χώρα. Τα περισσότερα από τα συμβάντα ήταν ήπια, παροδικά και υποχώρησαν χωρίς θεραπεία. Κανένα δεν προκάλεσε διακοπή της θεραπείας.
Μακροχρόνια ασφάλεια
Το προφίλ ασφάλειας του lumasiran στις περιόδους επέκτασης ανοικτής επισήμανσης των μελετών ILLUMINATE-A και ILLUMINATE-B (διάμεση διάρκεια θεραπείας 55 μηνών και 55,5 μηνών, αντίστοιχα) ήταν συνεπές με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του lumasiran.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το προφίλ ασφάλειας του lumasiran ήταν παρόμοιο σε παιδιατρικούς (ηλικίας 4 μηνών έως 17 ετών) και ενήλικες ασθενείς με PH1.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - OXLUMO 94.5MG/0.5ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Διάφορα προϊόντα πεπτικής οδού και μεταβολισμού, κωδικός ATC: A16AX18
Μηχανισμός δράσης
Το lumasiran είναι ένα μικρό παρεμβαλλόμενο ριβονουκλεϊκό οξύ διπλής έλικας (siRNA), το οποίο μειώνει τα επίπεδα του ενζύμου γλυκολική οξειδάση (GO), στοχεύοντας στο γονίδιο του αγγελιοφόρου ριβονουκλεϊκού οξέος (mRNA) για την υδροξυοξική οξειδάση 1 (HAO1) στα ηπατοκύτταρα, μέσω παρεμβολής στο RNA. Τα μειωμένα επίπεδα του ενζύμου GO μειώνουν την ποσότητα του διαθέσιμου γλυοξυλικού οξέος, ενός υποστρώματος για την παραγωγή του οξαλικού οξέος. Αυτό οδηγεί σε μείωση των επιπέδων του οξαλικού οξέος στα ούρα και στο πλάσμα, τα οποία αποτελούν τις υποκείμενες αιτίες των εκδηλώσεων της νόσου σε ασθενείς με PH1. Καθώς το ένζυμο GO βρίσκεται αντίθετα από τη ροή του ελαττωματικού ενζύμου αμινοτρανσφεράση αλανίνης:γλυοξυλικού οξέος (AGT) το οποίο προκαλεί την PH1, ο μηχανισμός δράσης του lumasiran δεν εξαρτάται από την υποκείμενη μετάλλαξη του γονιδίου AGXT.
Ανοσογονικότητα
Σε ασθενείς με PH1 και σε υγιείς εθελοντές οι οποίοι έλαβαν δόσεις του Oxlumo σε κλινικές μελέτες, ανιχνεύθηκαν αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA) (7 από τα 120 άτομα [5,8%] είχαν θετική εξέταση για ADA). Οι τίτλοι των ADA ήταν χαμηλοί και σε γενικές γραμμές παροδικοί, ενώ δεν παρατηρήθηκαν στοιχεία επίδρασης των ADA στη φαρμακοκινητική, την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια. Ωστόσο, τα δεδομένα παραμένουν περιορισμένα.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Η αποτελεσματικότητα του lumasiran μελετήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με PH1 (ILLUMINATE-A), σε μια κλινική μελέτη μονού σκέλους σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών με PH1
(ILLUMINATE-B) και σε μια κλινική μελέτη μονού σκέλους σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς με PH1 οι οποίοι έχουν προχωρημένη νεφρική νόσο, συμπεριλαμβανομένων ασθενών υπό αιμοκάθαρση (ILLUMINATE-C).
ILLUMINATE-A
Συνολικά 39 ασθενείς με PH1 τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1, ώστε να λάβουν υποδόριες δόσεις lumasiran ή εικονικού φαρμάκου κατά τη διάρκεια της περιόδου 6 μηνών διπλά τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο θεραπείας. Εγγράφηκαν ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με
eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m², οι οποίοι έλαβαν 3 δόσεις φόρτισης 3 mg/kg lumasiran ή εικονικού φαρμάκου χορηγούμενου μία φορά το μήνα, ακολουθούμενες από τριμηνιαίες δόσεις συντήρησης 3 mg/kg lumasiran ή εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.2). Μετά την περίοδο 6 μηνών διπλά
τυφλής θεραπείας, οι ασθενείς, περιλαμβανομένων και αυτών που αρχικά εκχωρήθηκαν σε εικονικό φάρμακο, εισήλθαν σε μια περίοδο επέκτασης με τη χορήγηση lumasiran για έως 54 μήνες. Η συνολική έκθεση στο lumasiran ήταν 165,7 ασθενοέτη.
Κατά τη διάρκεια της περιόδου 6 μηνών διπλά τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο θεραπείας,
26 ασθενείς έλαβαν lumasiran και 13 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η διάμεση ηλικία των
ασθενών κατά την πρώτη δόση ήταν 14,9 έτη (εύρος 6,1 έως 61 ετών). Ποσοστό 66,7% των ασθενών ήταν άνδρες και 76,9% ήταν λευκοί. Η διάμεση απέκκριση οξαλικού στα ούρα 24-ώρου, διορθωμένη ως προς το εμβαδόν επιφάνειας σώματος (BSA) κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν
1,72 mmol/24ώρου/1,73 m², η διάμεση αναλογία οξαλικού:κρεατινίνης κατά την εξέταση κηλίδας ούρων κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 0,21 mmol/mmol και η διάμεση τιμή επιπέδου οξαλικού στο πλάσμα κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 13,1 µmol/l. Συνολικά, 33,3% των ασθενών είχαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²), 48,7% είχαν ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 60 έως < 90 ml/min/1,73 m²) και 18% είχαν μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 30 έως < 60 ml/min/1,73 m²). Από τους ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη, 84,6% ανέφεραν ιστορικό συμπτωματικών συμβάντων νεφρολιθίασης και 53,8% ανέφεραν ιστορικό νεφρασβέστωσης κατά την αρχική αξιολόγηση. Τα σκέλη θεραπείας ήταν ισορροπημένα κατά την αρχική αξιολόγηση ως προς την ηλικία, το επίπεδο του οξαλικού ούρων και τον eGFR.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η εκατοστιαία μείωση από την αρχική αξιολόγηση στην απέκκριση του οξαλικού στα ούρα 24-ώρου, διορθωμένη ως προς το BSA και μεσοτιμημένη για τους μήνες 3 έως 6. To lumasiran σχετίζονταν με στατιστικά σημαντική μείωση στην απέκκριση του οξαλικού στα ούρα 24ώρου, διορθωμένη ως προς το BSA σε τιμή 65,4%, σε σύγκριση με 11,8% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, αντιπροσωπεύοντας μια διαφορά 53,5% (95% CI: 44,8, 62,3, p < 0,0001). Σε συμφωνία με το κύριο καταληκτικό σημείο, παρατηρήθηκε μια μείωση της τάξης 60,5% κατά τον μήνα 6 στην αναλογία οξαλικού:κρεατινίνης κατά την εξέταση κηλίδας ούρων στο σκέλος lumasiran σε σύγκριση με αύξηση 8,5% στο σκέλος εικονικού φαρμάκου. Ακόμα, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με lumasiran είχαν ταχεία και παρατεταμένη μείωση στο οξαλικό ούρων 24ώρου, διορθωμένο ως προς το BSA, όπως φαίνεται στην Εικόνα 1.
Εικόνα 1: ILLUMINATE-A: Εκατοστιαία αλλαγή από την αρχική αξιολόγηση στο οξαλικό ούρων 24ώρου, διορθωμένο ως προς το BSA, ανά μήνα (διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδος 6 μηνών)
| Εκατοστιαία αλλαγή από την αρχική αξιολόγηση στο οξαλικό ούρων 24ώρου διορθωμένο ως προς το BSA (mmol/24ώρου/1,73 m²) | ||||||||
| BL | M1 | M2 | M3 | M4 | M5 | M6 | ||
| Επίσκεψη μελέτης | ||||||||
| Ομάδα θεραπείας | —■— Lumasiran | —△— Εικονικό φάρμακο | ||||||
| Αρ. ασθενών: | ||||||||
| ■ | N = | 26 | 24 | 26 | 24 | 23 | 25 | 25 |
| △ | N = | 13 | 13 | 12 | 13 | 13 | 13 | 13 |
Συντμήσεις: BL=αρχική αξιολόγηση, BSA=εμβαδόν επιφάνειας σώματος, M=μήνας, SEM=τυπικό σφάλμα μέσης τιμής.
Τα αποτελέσματα σχεδιάζονται ως μέση τιμή (±SEM) της εκατοστιαίας αλλαγής από την αρχική αξιολόγηση.
Κατά τον μήνα 6, μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με lumasiran πέτυχε φυσιολογικά ή σχεδόν φυσιολογικά επίπεδα οξαλικού στα ούρα 24-ώρου διορθωμένου ως προς το BSA (≤ 1,5×ΑΦΟ), σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, όπως φαίνεται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3: ILLUMINATE-A: Αποτελέσματα δευτερεύοντος καταληκτικού σημείου κατά τη διάρκεια της περιόδου 6 μηνών διπλά τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο θεραπείας
| Καταληκτικά σημεία | Lumasiran (N=26) | Εικονικό φάρμακο (N=13) | Διαφορά στη θεραπεία (95% CI) | τιμή-p |
| Ποσοστό ασθενών με επίπεδα οξαλικού ούρων 24ώρου στο ΑΦΟ ή κάτω από το ΑΦΟ‡ | 0,52 (0,31,0,72)§ | 0 (0, 0,25)§ | 0,52 (0,23, 0,70)¶ | 0,001# |
| Ποσοστό των ασθενών με επίπεδα οξαλικού ούρων 24ώρου στο 1,5×ΑΦΟ ή κάτω από 1,5×ΑΦΟ‡ | 0,84 (0,64,0,95)§ | 0 (0, 0,25)§ | 0,84 (0,55, 0,94)¶ | < 0,0001# |
| Ποσοστό μείωσης του οξαλικού πλάσματος από την αρχική αξιολόγηση*Þ | 39,8 (2,9)† | 0,3 (4,3)† | 39,5 (28,9, 50,1) | < 0,0001 |
Συντμήσεις: ΑΦΟ=ανώτερο φυσιολογικό όριο, SEM=τυπικό σφάλμα μέσης τιμής.
Τα αποτελέσματα βασίζονται σε προσδιορισμό διαδοχικής φασματομετρίας μάζας με υγρή χρωματογραφία (LC- MS/MS).
* Η εκτίμηση βασίστηκε στη μέση τιμή του μέσου ελαχίστων τετραγώνων της εκατοστιαίας μείωσης κατά τους μήνες 3, 4, 5 και 6 με χρήση ενός μικτού μοντέλου επαναλαμβανόμενων μετρήσεων.
† Μέσος ελαχίστων τετραγώνων LS (SEM).
‡ ΑΦΟ = 0,514 mmol/24ώρου/1,73 m² για το οξαλικό ούρων 24ώρου διορθωμένο ως προς το BSA.
§ 95% CI με βάση το ακριβές διάστημα εμπιστοσύνης Clopper Pearson.
¶ Υπολογίστηκε με χρήση της μεθόδου Newcombe με βάση τη βαθμολογία Wilson.
# Η τιμή p βασίζεται σε δοκιμασία Cochran–Mantel–Haenszel στρωματοποιημένη ανάλογα με το οξαλικό ούρων 24ώρου διορθωμένο ως προς το BSA κατά την αρχική αξιολόγηση (≤ 1,70
έναντι >1,70 mmol/24ώρου/1,73 m²).
Þ Αναλύθηκε σε 23 ασθενείς που έλαβαν lumasiran και σε 10 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και οι οποίοι είχαν επίπεδα κατά την αρχική αξιολόγηση που επέτρεπαν την επίτευξη της μείωσης.
Η μείωση του οξαλικού ούρων 24-ώρου διορθωμένου ως προς το ΒSA από την αρχική αξιολόγηση σε ασθενείς με PH1 που έλαβαν lumasiran σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν παρόμοια σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες που περιλαμβάνουν την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, τη νεφρική δυσλειτουργία, τη χορήγηση πυριδοξίνης (βιταμίνης B6) κατά την αρχική αξιολόγηση και το ιστορικό συμπτωματικών συμβάντων νεφρολιθίασης (Εικόνα 2).
Υπέρ του Lumasiran
Υπέρ του εικονικού φαρμάκου
Εικόνα 2: ILLUMINATE-A: Εκατοστιαία αλλαγή από την αρχική αξιολόγηση στο οξαλικό ούρων 24ώρου διορθωμένου ως προς το BSA, ανάλυση υποομάδων
| Υποομάδα | Lumasiran – Εικονικό φάρμακο | Lumasiran | Εικονικό φάρμακο |
| (N) | (N) | ||
| ΣυνολικάΗλικία κατά τη διαλογή6–<12 ετών | 269 | 137 | |
| 12–<18 ετών | 5 | 1 | |
| ≥18 ετώνΦύλο | 12 | 5 | |
| Άνδρας | 18 | 8 | |
| Γυναίκα | 8 | 5 | |
| Φυλή | |||
| Λευκή | 21 | 9 | |
| Μη λευκή | 5 | 4 | |
| Χρήση πυριδοξίνης κατά την αρχική αξιολόγηση | |||
| Ναι | 13 | 9 | |
| Όχι | 13 | 4 | |
| Οξαλικό ούρων 24ώρου διορθωμένο ως προς το ΒSA κατά την αρχική αξιολόγηση | |||
| ≤1,70 mmol/24ώρου/1,73 m² | 11 | 7 | |
| >1,70 mmol/24ώρου/1,73 m² | 15 | 6 | |
| eGFR κατά την αρχική αξιολόγηση | |||
| <60 ml/min/1,73 m² | 4 | 3 | |
| ≥60 ml/min/1,73 m² | 22 | 10 | |
| Ιστορικό συμπτωματικών συμβάντων νεφρολιθίασης σε όλη τη διάρκεια της ζωής | |||
| Ναι | 23 | 10 | |
| Όχι | 3 | 3 | |
Τα μειωμένα επίπεδα οξαλικού που παρατηρήθηκαν κατά τη διπλά τυφλή περίοδο διατηρήθηκαν με συνέχιση της θεραπείας με lumasiran έως τους 60 μήνες κατά τη διάρκεια της περιόδου επέκτασης της μελέτης. Το eGFR, τα συμβάντα νεφρολιθίασης (αναφέρονται ανά συμβάντα ανά ανθρωποέτος) και η μυελώδης νεφρασβέστωση εκτιμήθηκαν στη διπλά τυφλή περίοδο διάρκειας 6 μηνών καθώς και στην περίοδο επέκτασης, για έως 60 μήνες συνολικά.
Το eGFR παρέμεινε σταθερό στους ασθενείς που έλαβαν lumasiran. Ο μέσος ετήσιος ρυθμός μεταβολής από την αρχική αξιολόγηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με lumasiran έως τους 60 μήνες ήταν -0,63 ml/min/1,73 m2/έτος.
Το ποσοστό συμβάντων νεφρολιθίασης ανά ανθρωποέτος που αναφέρθηκε στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο lumasiran και το εικονικό φάρμακο στη μελέτη ILLUMINATE-A παρουσιάζεται στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4: ILLUMINATE-A: Συχνότητα συμβάντων νεφρολιθίασης ανά ανθρωποέτος που αναφέθηκε στην ομάδα του lumasiran και του εικονικού φαρμάκου
| Χρονική περίοδος | Συχνότητα στο lumasiran (95% CI) | Συχνότητα στο εικονικό φάρμακο (95% CI) |
| 12 μήνες πριν από τησυγκατάθεση | 3,19 (2,57, 3,96) | 0,54 (0,26, 1,13) |
| Διπλά τυφλή περίοδος6 μηνών | 1,09 (0,63, 1,88) | 0,66 (0,25, 1,76) |
Κατά τη διάρκεια της επεκταθείσας θεραπείας ανοικτής επισήμανσης με lumasiran για έως 60 μήνες, η συχνότητα των συμβάντων νεφρολιθίασης ήταν 0,49 ανά ανθρωποέτος, και το 53,8% των ασθενών δεν είχαν κανένα συμβάν νεφρολιθίασης.
Τα αποτελέσματα μυελώδους νεφρασβέστωσης, βάσει υπερηχογραφήματος νεφρών, από τον μήνα 6
σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση, παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.
Πίνακας 5: ILLUMINATE-A: ασθενείς με μυελώδη νεφρασβέστωση κατά τον μήνα 6 της διπλά τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση*
| Χρονικό σημείο | Θεραπεία (n) | Βελτίωση | Καμία αλλαγή | Επιδείνωση |
| Μήνας 6 | Lumasiran (N=22) | 3 | 19 | 0 |
| Εικονικό φάρμακο (N=12) | 0 | 11 | 1 |
* Αξιολογήθηκαν οι ασθενείς με υπερηχογράφημα νεφρών κατά την αρχική αξιολόγηση και το σχετικό χρονικό σημείο.
Η αξιολόγηση της μυελώδους νεφρασβέστωσης πραγματοποιήθηκε μόνο σε ένα τμήμα του πληθυσμού της μελέτης (αξιολογήθηκαν 17/26 ασθενείς υπό lumasiran/lumasiran και 6/13 ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο/lumasiran τόσο κατά την αρχική αξιολόγηση όσο και στο τέλος της περιόδου επέκτασης 54 μηνών). Σε αυτόν τον υποπληθυσμό, καταδείχθηκε μια γενική τάση για βελτίωση σε συνάρτηση με τον χρόνο.
ILLUMINATE-B
Συνολικά 18 ασθενείς εντάχθηκαν και έλαβαν θεραπεία με lumasiran σε μια εξελισσόμενη, πολυκεντρική μελέτη ενός σκέλους σε ασθενείς με PH1 (ILLUMINATE-B). Στη μελέτη εντάχθηκαν ασθενείς κάτω των 6 ετών με eGFR > 45 ml/min/1,73 m² σε ασθενείς ηλικίας 12 μηνών και άνω και με φυσιολογική κρεατινίνη ορού σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 12 μηνών. Κατά την κύρια ανάλυση 6 μηνών, στην πρώτη δόση, 3 ασθενείς είχαν βάρος κάτω από 10 kg, 12 είχαν βάρος 10 kg έως κάτω από 20 kg και 3 είχαν βάρος 20 kg και πάνω. Η διάμεση ηλικία των ασθενών κατά την πρώτη δόση ήταν 51,4 μήνες (εύρος 4 έως 74 μήνες). Ποσοστό 55,6% ήταν γυναίκες και 88,9% ήταν λευκοί. Η διάμεση αναλογία οξαλικού:κρεατινίνης κατά την εξέταση κηλίδας ούρων κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 0,47 mmol/mmol. Μετά την περίοδο κύριας ανάλυσης 6 μηνών, οι ασθενείς
εισήλθαν σε μια περίοδο επέκτασης με χορήγηση lumasiran για έως και 60 μήνες. Η συνολική έκθεση στο lumasiran ήταν 83,2 ασθενοέτη.
Κατά τον μήνα 6, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με lumasiran πέτυχαν μείωση της τάξης του 72% (95% CI: 66,4, 77,5) στην αναλογία οξαλικού:κρεατινίνης κατά την εξέταση κηλίδας ούρων από την αρχική αξιολόγηση (μέση τιμή από τον μήνα 3 έως τον μήνα 6), το κύριο καταληκτικό σημείο. Το lumasiran σχετίζονταν με ταχείες και παρατεταμένες μειώσεις στην αναλογία οξαλικού:κρεατινίνης κατά την εξέταση κηλίδας ούρων (Εικόνα 3), οι οποίες ήταν παρόμοιες σε όλα τα στρώματα σωματικού βάρους. Η εκατοστιαία μείωση στην απέκκριση οξαλικού στα ούρα διατηρήθηκε με συνέχιση της θεραπείας με lumasiran έως τον μήνα 60, με μέση (SEM) εκατοστιαία μείωση από την αρχική αξιολόγηση στην αναλογία οξαλικού:κρεατινίνης κατά την εξέταση κηλίδας ούρων 74,5% (4,25), και αυτή η επίδραση της θεραπείας ήταν σύμφωνη με τα δεδομένα από τη μελέτη ILLUMINATE-A.
Εικόνα 3: ILLUMINATE-B: Εκατοστιαία αλλαγή στην αναλογία οξαλικού:κρεατινίνης κατά την εξέταση κηλίδας ούρων από την αρχική αξιολόγηση ανά μήνα
| Εκατοστιαία αλλαγή από την αρχική αξιολόγηση στην αναλογία οξαλικού: κρεατινίνης κατά την εξέταση κηλίδας ούρων (mmol/mmol) | ||||||||
| BL | M1 | M2 | M3 | M4 | M5 | M6 | ||
| Επίσκεψη | ||||||||
| Αρχική ομάδα βάρους στην ILLUMINATE-B | - – -■- – - <10 kg | —●— 10 έως <20 kg | – –▲– – ≥20 kg | -----🞶 Όλοι οι ασθενείς πουέλαβαν lumasiran | ||||
| Αρ. ασθενών: | ||||||||
| ■ | N = | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| ● | N = | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 |
| ▲ | N = | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 🞶 | N = | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 |
Κατά το μήνα 6, εννέα από τους 18 ασθενείς πέτυχαν σχεδόν φυσιολογικές τιμές (≤ 1,5×ΑΦΟ), περιλαμβανομένου 1 ασθενούς που πέτυχε φυσιολογικές τιμές (≤ ΑΦΟ), στην αναλογία οξαλικού:κρεατινίνης κατά την εξέταση κηλίδας ούρων. Κατά το μήνα 12, δέκα από τους 18 ασθενείς πέτυχαν σχεδόν φυσιολογικές τιμές (≤ 1,5×ΑΦΟ), περιλαμβανομένων 2 ασθενών που πέτυχαν φυσιολογικές τιμές (≤ ΑΦΟ), στην αναλογία οξαλικού:κρεατινίνης κατά την εξέταση κηλίδας ούρων.
Ακόμα, από την αρχική αξιολόγηση έως τον μήνα 6 (μέση τιμή από τον μήνα 3 έως τον μήνα 6), παρατηρήθηκε μια μέση μείωση στο οξαλικό πλάσματος της τάξης του 31,7% (95% CI: 23,9, 39,5). Τα μειωμένα επίπεδα στο οξαλικό πλάσματος που παρατηρήθηκαν κατά την περίοδο της κύριας ανάλυσης διατηρήθηκαν με τη συνέχιση της θεραπείας με lumasiran έως τον μήνα 60, με μέση μείωση της τάξης του 24,8% (95% CI: 15,7, 59,5) τον μήνα 60.
Το eGFR παρέμεινε σταθερό σε όλους τους ασθενείς με τη συνέχιση της χορήγησης δόσεων. Ο ετήσιος ρυθμός μεταβολής στο eGFR από την αρχική αξιολόγηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με lumasiran έως τους 60 μήνες ήταν 0,26 ml/min/1,73 m2/έτος.
Το ποσοστό των συμβάντων νεφρολιθίασης ανά ανθρωποέτος που αναφέρθηκε κατά την περίοδο 12 μηνών πριν από τη συγκατάθεση και κατά την περίοδο της κύριας ανάλυσης 6 μηνών ήταν 0,24
(95% CI: 0,09, 0,63) και 0,24 (95% CI: 0,06, 0,96), αντίστοιχα. Το συνολικό ποσοστό των συμβάντων
νεφρολιθίασης ανά ανθρωποέτος στη μελέτη τον μήνα 60 ήταν 0,11 (95% CI: 0,06, 0,21), και το
77,8% των ασθενών δεν είχε συμβάντα νεφρολιθίασης κατά τη διάρκεια της μελέτης.
Κατά τη διάρκεια της αξιολόγησης της μυελώδους νεφρασβέστωσης, καταδείχθηκε μια τάση προς βελτίωση σε μια περίοδο 60 μηνών. Μεταξύ των 18 ασθενών που έλαβαν θεραπεία για 60 μήνες, 14 ασθενείς είχαν παρουσία μυελώδους νεφρασβέστωσης κατά την αρχική αξιολόγηση. Από τους 14 ασθενείς, 12 έδειξαν βελτίωση, με τους 10 να βελτιώνονται έως το επίπεδο απουσίας νεφρασβέστωσης (οριζόμενη ως Βαθμού 0 αμφοτερόπλευρα), 1 να μην έχει μεταβολή και σε 1 να
είναι απροσδιόριστη (ο ένας νεφρός βελτιώθηκε ενώ ο άλλος επιδεινώθηκε). Από τους 4 ασθενείς με απουσία νεφρασβέστωσης κατά την αρχική αξιολόγηση κανένας δεν σημείωσε μεταβολή τον μήνα 60.
ILLUMINATE-C
Συνολικά 21 ασθενείς εγγράφηκαν και έλαβαν θεραπεία με lumasiran σε μια εξελισσόμενη, πολυκεντρική μελέτη ενός σκέλους σε ασθενείς με PH1 και προχωρημένη νεφρική νόσο (eGFR
≤ 45 ml/min/1,73 m2 σε ασθενείς ηλικίας 12 μηνών και άνω και αυξημένη κρεατινίνη ορού σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 12 μηνών), συμπεριλαμβανόμενων ασθενών υπό αιμοκάθαρση. Η μελέτη ILLUMINATE-C περιλαμβάνει 2 κοόρτεις: Η Κοόρτη A αποτελείται από 6 ασθενείς που δεν έχρηζαν αιμοκάθαρσης κατά τον χρόνο εγγραφής στη μελέτη και η Κοόρτη B αποτελείται από 15 ασθενείς που βρίσκονταν υπό σταθερό σχήμα αιμοκάθαρσης. Οι ασθενείς έλαβαν το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα lumasiran βάσει σωματικού βάρους (βλ. παράγραφο 4.2).
Η διάμεση ηλικία των ασθενών κατά την πρώτη δόση ήταν 8,9 έτη (εύρος 0 έως 59 ετών). Ποσοστό 57,1% των ασθενών ήταν άνδρες και 76,2% ήταν λευκοί. Για τους ασθενείς της Κοόρτης A, το διάμεσο επίπεδο οξαλικού στο πλάσμα ήταν 57,94 µmol/l. Για τους ασθενείς της Κοόρτης Β, το διάμεσο επίπεδο οξαλικού στο πλάσμα ήταν 103,65 µmol/l.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η ποσοστιαία αλλαγή του οξαλικού στο πλάσμα από την αρχική αξιολόγηση έως τον μήνα 6 (μέση τιμή από τον μήνα 3 έως τον μήνα 6) για την Κοόρτη A (N=6) και η ποσοστιαία αλλαγή του οξαλικού στο πλάσμα πριν από την αιμοκάθαρση από την αρχική αξιολόγηση έως τον μήνα 6 (μέση τιμή από τον μήνα 3 έως τον μήνα 6) για την Κοόρτη B (N=15).
Κατά την περίοδο της κύριας ανάλυσης 6 μηνών, οι ασθενείς και στις δύο κοόρτεις είχαν μείωση του οξαλικού στο πλάσμα ήδη από τον μήνα 1. Η ποσοστιαία αλλαγή από την αρχική αξιολόγηση έως τον μήνα 6 (μέση τιμή από τον μήνα 3 έως τον μήνα 6) στα επίπεδα οξαλικού στο πλάσμα για την Κοόρτη A ήταν μια διαφορά μέσων ελαχίστων τετραγώνων -33,3% (95% CI: -81,82, 15,16) και για την Κοόρτη B η διαφορά μέσων ελαχίστων τετραγώνων ήταν -42,4% (95% CI: -50,71, -34,15).
BL
M1
M2
M3
Επίσκεψη μελέτης Κοόρτη A (N = 6)
M4
M5
M6
Ομάδα θεραπείας
Κοόρτη B (N = 15)
Αρ. ασθενών:
N = N =
Ποσοστιαία αλλαγή από την αρχική αξιολόγηση στο οξαλικό πλάσματος (µmol/l)
Εικόνα 4: ILLUMINATE-C: ποσοστιαία αλλαγή από την αρχική αξιολόγηση στο οξαλικό πλάσματος (µmol/l) σε κάθε επίσκεψη κατά τη διάρκεια της περιόδου της κύριας ανάλυσης
Τα αποτελέσματα σχεδιάζονται ως μέση τιμή (±SEM) της ποσοστιαίας αλλαγής από την αρχική αξιολόγηση. Συντμήσεις: BL=αρχική αξιολόγηση, M=μήνας, SEM=τυπικό σφάλμα μέσης τιμής.
Για την Κοόρτη A, η αρχική αξιολόγηση ορίζεται ως η μέση τιμή όλων των δειγμάτων οξαλικού πλάσματος που λαμβάνονται πριν από την πρώτη δόση του lumasiran. Για την Κοόρτη B, η αρχική αξιολόγηση ορίζεται ως τα τελευταία τέσσερα δείγματα οξαλικού πλάσματος προ αιμοκάθαρσης που λαμβάνονται πριν από την πρώτη δόση του lumasiran. Στην Κοόρτη B, χρησιμοποιούνται μόνο δείγματα προ αιμοκάθαρσης.
Στην Κοόρτη A, το μέσο (SD) eGFR ήταν 19,85 (9,6) ml/min/1,73 m2 κατά την αρχική αξιολόγηση και 16,43 (9,8) ml/min/1,73 m2 κατά τον μήνα 6.
Το ποσοστό των συμβάντων νεφρολιθίασης ανά ανθρωποέτος που αναφέρθηκε κατά τους 12 μήνες πριν από τη συγκατάθεση για την Κοόρτη Α και κατά την περίοδο της κύριας ανάλυσης 6 μηνών ήταν 3,20 (95% CI: 1,96, 5,22) και 1,48 (95% CI: 0,55, 3,92), αντίστοιχα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Oxlumo σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην υπεροξαλουρία (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Κατόπιν υποδόριας χορήγησης, το lumasiran απορροφάται ταχέως με διάμεσο χρόνο (εύρος) έως την επίτευξη μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (tmax) 4 (0,5 έως 12) ώρες. Σε παιδιά και ενήλικες βάρους ≥ 20 kg με PH1, η μέγιστη συγκέντρωση του lumasiran στο πλάσμα (Cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης από τον χρόνο μηδέν έως την τελευταία μετρήσιμη συγκέντρωση μετά τη χορήγηση δόσης (AUC0–last) μετά τη συνιστώμενη δόση 3 mg/kg του lumasiran, ήταν 529 (205 έως 1.130) ng/ml και 7.400 (2.890 έως 10.700) ng·ώρα/ml, αντίστοιχα. Σε παιδιά βάρους κάτω των
20 kg, η Cmax και το AUC0–last του lumasiran μετά τη συνιστώμενη δόση 6 mg/kg του lumasiran ήταν 912 (523 έως 1.760) και 7.960 (5.920 έως 13.300) αντίστοιχα.. Οι συγκεντρώσεις του lumasiran ήταν μετρήσιμες, έως τις 24 έως 48 ώρες μετά τη χορήγηση δόσης.
Κατανομή
Σε δείγματα πλάσματος υγιών ενηλίκων, η δέσμευση του lumasiran σε πρωτεΐνες είναι μέτρια έως υψηλή (77 έως 85%) σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Σε έναν ενήλικα ασθενή με PH1, η εκτίμηση πληθυσμού για τον φαινομενικό κεντρικό όγκο κατανομής (Vd/F) για το lumasiran είναι 4,9 l. Το lumasiran κατανέμεται κυρίως στο ήπαρ μετά από υποδόρια χορήγηση δόσης.
Βιομετασχηματισμός
Το lumasiran μεταβολίζεται από ενδο- και εξω-νουκλεάσες σε ολιγονουκλεοτίδια μικρότερων μηκών. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το lumasiran δεν μεταβολίζεται από τα ένζυμα CYP450.
Αποβολή
Το lumasiran αποβάλλεται κυρίως από το πλάσμα με ηπατική πρόσληψη, ενώ μόνο το 7 έως 26% της χορηγούμενης δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως lumasiran στα συγκεντρωτικά δεδομένα από υγιείς ενήλικες εξεταζόμενους και από ασθενείς με PH1 ηλικίας > 6 ετών. Ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής του lumasiran στο πλάσμα (%CV) είναι 5,2 (47%) ώρες. Η εκτίμηση πληθυσμού για την φαινομενική κάθαρση πλάσματος ήταν 26,5 l/ώρα για τυπικό ενήλικα βάρους 70 κιλών. Η μέση νεφρική κάθαρση του lumasiran ήταν μικρή και κυμάνθηκε από 2 έως 3,4 l/ώρα σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς με PH1.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Το lumasiran παρουσίασε γραμμική έως ελαφρώς μη γραμμική, χρονοεξαρτώμενη φαρμακοκινητική στο πλάσμα μετά από χορήγηση εφάπαξ υποδόριων δόσεων που κυμαίνονταν από 0,3 έως 6 mg/kg και πολλαπλών δόσεων 1 και 3 mg/kg μία φορά τον μήνα ή 3 mg/kg κάθε τρεις μήνες. Δεν υπήρχε συγκέντρωση του lumasiran στο πλάσμα μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσης μία φορά τον μήνα ή κάθε τρεις μήνες.
Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις
Οι συγκεντρώσεις του lumasiran στο πλάσμα δεν αντανακλούν την έκταση ή τη διάρκεια της φαρμακοδυναμικής δράσης του lumasiran. Η ταχεία και στοχευμένη πρόσληψη του lumasiran από το ήπαρ οδηγεί σε ταχεία μείωση των συγκεντρώσεων του πλάσματος. Στο ήπαρ το lumasiran
παρουσιάζει μακρύ χρόνο ημίσειας ζωής που οδηγεί σε διατήρηση της φαρμακοδυναμικής επίδρασης στο μηνιαίο ή τριμηνιαίο χρονικό διάστημα μεταξύ των δόσεων.
Αλληλεπιδράσεις
Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το lumasiran δεν αποτελεί υπόστρωμα ή αναστολέα των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP). Το lumasiran δεν αναμένεται να αναστείλει ή να επάγει τα ένζυμα CYP ή να τροποποιήσει τις δράσεις των μεταφορέων των φαρμάκων.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών. Η ηλικία δεν ήταν σημαντική συμμεταβλητή στη φαρμακοκινητική του lumasiran.
Φύλο και φυλή
Σε κλινικές μελέτες δεν υπήρξε διαφορά στην έκθεση στο πλάσμα ή στη φαρμακοδυναμική του lumasiran βάσει φύλου ή φυλής.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. ενότητα 4.2). Περιορισμένα δεδομένα φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με ήπιες και παροδικές αυξήσεις της ολικής χολερυθρίνης (ολική χολερυθρίνη > 1 έως 1,5×ΑΦΟ) κατέδειξαν συγκρίσιμη έκθεση στο πλάσμα του lumasiran και παρόμοια φαρμακοδυναμική με αυτή ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η δημοσιευμένη βιβλιογραφία δείχνει χαμηλότερη έκφραση των υποδοχέων της ασιαλογλυκοπρωτεΐνης στο ήπαρ, δηλαδή των υποδοχέων που είναι υπεύθυνοι για την πρόσληψη του lumasiran, σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Μη κλινικά δεδομένα καταδεικνύουν ότι ενδέχεται να μην επηρεάζει την πρόσληψη από το ήπαρ ή τη φαρμακοδυναμική, σε θεραπευτικές δόσεις. Η κλινική σημασία αυτών των δεδομένων είναι άγνωστη.
Νεφρική δυσλειτουργία
Ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 60 έως < 90 ml/min/1,73 m²) είχαν συγκρίσιμη έκθεση στο πλάσμα του lumasiran με αυτή ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία
(eGFR ≥ 90 ml,/min/1,73 m²). Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 30
έως < 60 ml/min/1,73 m²) η Cmax ήταν παρόμοια με αυτή ασθενών με κανονική νεφρική λειτουργία. Η τιμή AUC ήταν 25% υψηλότερη με βάση περιορισμένα δεδομένα. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15 έως < 30 ml/min/1,73 m²), ESRD (eGFR < 15 mL/min/1,73 m²) ή οι οποίοι κάνουν αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 4.2), εντός της ίδιας κατηγορίας σωματικού βάρους, παρατηρήθηκε μια παροδική 1,8- έως 3,6-πλάσια αύξηση Cmax και 1,6- έως 3,1-πλάσια αύξηση της AUC0–last (βλ. παράγραφο 5.2). Αυτές οι αυξήσεις ήταν παροδικές, καθώς οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μειώνονται χαμηλότερα από το επίπεδο ανίχνευσης εντός 24 έως 48 ωρών, παρόμοια με τους ασθενείς χωρίς νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2 Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις). Η φαρμακοδυναμική σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 90 ml/min/1,73 m²), συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) ή αυτών υπό αιμοκάθαρση, ήταν παρόμοια με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²) (βλ. παράγραφο 4.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Τα δεδομένα σε παιδιά ηλικίας μικρότερης του 1 έτους είναι περιορισμένα. Σε παιδιά βάρους < 20 kg, η Cmax του lumasiran ήταν 2-πλάσια, λόγω της ονομαστικής υψηλότερης δόσης 6 mg/kg και του ταχύτερου ρυθμού απορρόφησης. Η φαρμακοδυναμική του lumasiran ήταν συγκρίσιμη σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 4 μηνών έως 17 ετών) και σε ενήλικες, παρά τις παροδικά υψηλότερες συγκεντρώσεις πλάσματος σε παιδιά βάρους < 20 kg, λόγω της ταχείας και επικρατέστερης κατανομής του lumasiran στο ήπαρ.
Σωματικό βάρος
Τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα απέδωσαν έως 2-πλάσια Cmax σε παιδιά < 20 kg ενώ η AUC ήταν παρόμοια σε όλα τα σωματικά βάρη που μελετήθηκαν (6,2 έως 110 kg).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - OXLUMO 94.5MG/0.5ML
Νατρίου υδροξείδιο (για ρύθμιση του pH) (E524) Φωσφορικό οξύ (για ρύθμιση του pH) (E338) Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
3 χρόνια.
Μετά το πρώτο άνοιγμα
Μόλις ανοιχτεί το φιαλίδιο, το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως.
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.
Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά το πρώτο άνοιγμα του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Γυάλινο φιαλίδιο με ελαστικό πώμα με επικάλυψη από φθοριοπολυμερές και σφράγιση από αλουμίνιο με αποσπώμενο κουμπί. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 0,5 ml ενέσιμου διαλύματος.
Μέγεθος συσκευασίας ενός φιαλιδίου.
και άλλος χειρισμός
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι έτοιμο προς χρήση και προορίζεται για μία χρήση μόνο. Μόνο για υποδόρια χρήση.
Προετοιμασία για τη χορήγηση
-
Πριν τη χορήγηση, θα πρέπει να συγκεντρώσετε τα υλικά που δεν περιλαμβάνονται στη συσκευασία και χρειάζονται για τη χορήγηση, τα οποία περιλαμβάνουν μια αποστειρωμένη σύριγγα (0,3 ml, 1 ml ή 3 ml), μια βελόνα 18 gauge (G) και μια βελόνα 25 G έως 31 G.
-
Ο απαιτούμενος όγκος του Oxlumo θα πρέπει να υπολογίζεται βάσει της συνιστώμενης δόσης ανάλογα με το βάρος (βλ. παράγραφο 4.2).
-
Θα πρέπει να χρησιμοποιείται μια βελόνα των 18 G για την αναρρόφηση του Oxlumo από το φιαλίδιο. Το φιαλίδιο θα πρέπει να συγκρατείται κατακόρυφα ή να κλίνει υπό μικρή γωνία και το επίπεδο άκρο της βελόνας θα πρέπει να είναι στραμμένο προς τα κάτω.
-
Για όγκους κάτω των 0,3 ml, συνιστάται αποστειρωμένη σύριγγα των 0,3 ml.
-
Το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χορηγείται με μια αποστειρωμένη βελόνα των
25 έως 31 G, με μήκος βελόνας 13 mm ή 16 mm για υποδόρια ένεση.
-
Σημείωση: Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν θα πρέπει να ωθείται μέσα στη βελόνα των 25 G
έως 31 G.
-
Οι σύριγγες, οι βελόνες μεταφοράς και οι βελόνες ένεσης θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο μία φορά.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.