PAXLOVID F.C.TAB 150MG/TAB

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντι-ιικά για συστημική χρήση, αναστολείς πρωτεάσης , κωδικός ATC: J05AE30

Η νιρματρελβίρη είναι ένας πεπτιδομιμητικός αναστολέας της κύριας πρωτεάσης του SARS-CoV-2 (Mpro), η οποία αναφέρεται επίσης ως 3C-like πρωτεάση (3CLpro) ή nsp5 πρωτεάση. Η αναστολή της πρωτεάσης Mpro του SARS-CoV-2 την καθιστά μη-αποτελεσματική στην επεξεργασία πρόδρομων πολυπρωτεϊνικών ενώσεων, γεγονός που οδηγεί σε αποτροπή του ιικού πολλαπλασιασμού.

Η ριτοναβίρη αναστέλλει τον διαμεσολαβούμενο από το CYP3A μεταβολισμό της νιρματρελβίρης, παρέχοντας συνεπώς αυξημένες συγκεντρώσεις της νιρματρελβίρης στο πλάσμα.

Αντι-ιική δραστικότητα

Η νιρματρελβίρη παρουσίασε αντι-ιική δραστικότητα έναντι της λοίμωξης από SARS-CoV-2 των διαφοροποιημένων φυσιολογικών ανθρώπινων βρογχικών επιθηλιακών (dNHBE) κυττάρων, μιας κύριας ανθρώπινης επιθηλιακής κυτταρικής σειράς πνευμονικών κυψελίδων (τιμή EC50 61,8 nM και τιμή EC90 181 nM) μετά από έκθεση 3 ημερών στο φάρμακο.

Η αντι-ιική δραστικότητα της νιρματρελβίρης έναντι των υπο-παραλλαγών της Όμικρον BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1, XBB.1.5,

EG.5, και JN.1 αξιολογήθηκε σε κύτταρα Vero E6-TMPRSS2 παρουσία αναστολέα της P-gp. Η νιρματρελβίρη είχε μέση τιμή EC50 88 nM (εύρος: 39-146 nM) έναντι των υπο-παραλλαγών της Όμικρον, αντικατοπτρίζοντας μεταβολές ≤ 1,8 φορές την τιμή EC50 σε σχέση με το απομονωμένο στέλεχος USA-WA1/2020.

Επιπλέον, η αντι-ιική δραστικότητα της νιρματρελβίρης έναντι των παραλλαγών Άλφα, Βήτα, Γάμμα, Δέλτα, Λάμδα, Mu και Όμικρον BA.1 του SARS-CoV-2 αξιολογήθηκε σε κύτταρα Vero E6 με αποσιώπηση (knockout) του γονιδίου P-gp. Η νιρματρελβίρη είχε μέση τιμή EC50 25 nM (εύρος: 16-141 nM). Η παραλλαγή Βήτα ήταν η λιγότερο ευαίσθητη παραλλαγή που εξετάστηκε, με μεταβολή κατά 3,7 φορές στην τιμή EC50 σε σχέση με το στέλεχος USA-WA1/2020. Οι υπόλοιπες παραλλαγές είχαν μεταβολές ≤ 1,1 φορές στην τιμή EC50 σε σχέση με το στέλεχος USA-WA1/2020.

Αντι-ιική aντοχή σε κυτταρικές καλλιέργειες και βιοχημικές αναλύσεις

Κατάλοιπα αμινοξέων της M^pro του SARS-CoV-2 δυνητικά σχετιζόμενα με αντοχή στη νιρματρελβίρη έχουν εντοπιστεί με τη χρήση διαφόρων μεθόδων, συμπεριλαμβανομένης της επιλογής αντοχής του SARS-CoV-2, του ελέγχου ανασυνδυασμένων ιών SARS-CoV-2 με αντικαταστάσεις στην M^pro και βιοχημικών αναλύσεων με ανασυνδυασμένη M^pro του SARS-CoV-2 που περιέχει αντικαταστάσεις αμινοξέων. Στον πίνακα 5 φαίνονται οι αντικαταστάσεις στην M^pro και οι συνδυασμοί αντικαταστάσεων στην M^pro που έχουν παρατηρηθεί μέσω επαγωγής στην νιρματρελβίρη σε στελέχη SARS-CoV-2 σε κυτταρική καλλιέργεια. Οι μεμονωμένες αντικαταστάσεις στην M^pro παρατίθενται ανεξάρτητα από το εάν εμφανίστηκαν μεμονωμένες ή σε συνδυασμό με άλλες αντικαταστάσεις στην M^pro. Να σημειωθεί ότι οι αντικαταστάσεις S301P και T304I στην M^pro επικαλύπτουν τις θέσεις P6 και P3 της θέσης διάσπασης των nsp5/nsp6 που βρίσκεται στο C-τελικό άκρο της M^pro. Οι αντικαταστάσεις σε άλλες θέσεις διάσπασης της M^pro δεν έχουν συσχετιστεί με αντοχή στη νιρματρελβίρη σε κυτταρικές καλλιέργειες. Η κλινική σημασία αυτών των αντικαταστάσεων δεν είναι γνωστή.

Πίνακας 5: Αντικαταστάσεις αμινοξέων στην M^pro του SARS-CoV-2 επαγόμενων από τη ^{νιρματρελβίρη σε κυτταρική καλλιέργεια (με μεταβολή της EC}50 ^{> 5 φορές)}

ταυτοποιήθηκαν μείωσαν την ευαισθησία του SARS-CoV-2 στη νιρματρελβίρη και κατέληξαν σε

< 5πλάσια μεταβολή της EC50 σε σύγκριση με τον SARS-CoV-2 άγριου τύπου. Γενικά, οι τριπλές και ορισμένες διπλές αντικαταστάσεις αμινοξέων στην M^pro οδήγησαν σε > 5πλάσιες μεταβολές της EC50 σε σύγκριση με εκείνη του άγριου τύπου. Η κλινική σημασία αυτών των αντικαταστάσεων πρέπει να γίνει περαιτέρω κατανοητή.

Ανάκαμψη ιικού φορτίου (rebound)

Στη μελέτη EPIC-HR, ανάκαμψη του ρινικού ιικού RNA μετά τη θεραπεία παρατηρήθηκε την Ημέρα 10 και/ή την Ημέρα 14 σε ένα υποσύνολο συμμετεχόντων που έλαβαν Paxlovid και εικονικό φάρμακο, ανεξάρτητα από την εμφάνιση συμπτωμάτων αποδιδόμενων στη COVID-19. Η ανάκαμψη του ιικού φορτίουστη μελέτη EPIC-HR αναφέρθηκε τόσο στους συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία με Paxlovid όσο και στους συμμετέχοντες που δεν έλαβαν θεραπεία (εικονικό φάρμακο), αλλά με αριθμητικά υψηλότερη επίπτωση στο σκέλος του Paxlovid (6,3% έναντι 4,2%). H ανάκαμψη του ιικού φορτίου και η υποτροπή της συμπτωματολογίας της COVID-19 δεν συσχετίστηκαν με εξέλιξη σε σοβαρή νόσο συμπεριλαμβανομένης της νοσηλείας, του θανάτου ή της επαγωγής αντοχής.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Η αποτελεσματικότητα του Paxlovid βασίζεται στην ενδιάμεση και στην υποστηρικτική τελική ανάλυση της μελέτης EPIC-HR, μιας τυχαιοποιημένης, διπλά τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 2/3 σε μη νοσηλευόμενους συμπτωματικούς ενήλικες συμμετέχοντες με εργαστηριακά επιβεβαιωμένη διάγνωση λοίμωξης από SARS-CoV-2. Οι κατάλληλοι για ένταξη στη μελέτη συμμετέχοντες ήταν 18 ετών και άνω με τουλάχιστον 1 από τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου για εξέλιξη σε σοβαρή νόσο: διαβήτης, παχυσαρκία (BMI > 25 kg/m²), χρόνια πνευμονοπάθεια (συμπεριλαμβανομένου του άσθματος), χρόνια νεφροπάθεια, ενεργός καπνιστής, ανοσοκατασταλτική νόσος ή ανοσοκατασταλτική αγωγή, καρδιαγγειακή νόσος, υπέρταση, δρεπανοκυτταρική νόσος, νευροαναπτυξιακές διαταραχές, ενεργός καρκίνος, εξάρτηση από τεχνολογικά προϊόντα σχετιζόμενη με ιατρικό λόγο ή ηλικία 60 ετών και άνω, ανεξάρτητα από τις συννοσηρότητες. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν συμμετέχοντες με έναρξη συμπτωμάτων της COVID-19 ≤ 5 ημέρες. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν άτομα με γνωστό ιστορικό προηγούμενης λοίμωξης COVID-19 ή που είχαν εμβολιαστεί.

Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν (1:1) ώστε να λάβουν Paxlovid (νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη 300 mg/ 100 mg) ή εικονικό φάρμακο από του στόματος κάθε 12 ώρες επί 5 ημέρες. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των συμμετεχόντων με νοσηλεία που σχετίζεται με νόσο COVID-19 ή θάνατο από οποιαδήποτε αιτία έως την Ημέρα 28. Η ανάλυση διενεργήθηκε στην ομάδα ανάλυσης με τροποποιημένη πρόθεση για θεραπεία (mITT) (όλοι οι

συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία, με έναρξη συμπτωμάτων ≤ 3 ημέρες, οι οποίοι κατά την έναρξη δεν έλαβαν, ούτε αναμενόταν να λάβουν αγωγή με θεραπευτικό mAb για την COVID-19), στην ομάδα ανάλυσης mITT1 (όλοι οι συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία, με έναρξη των συμπτωμάτων

≤ 5 ημέρες, οι οποίοι κατά την έναρξη δεν έλαβαν, ούτε αναμενόταν να λάβουν αγωγή με θεραπευτικό mAb για την COVID-19) και στην ομάδα ανάλυσης mITT2 (όλοι οι συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία με έναρξη των συμπτωμάτων ≤ 5 ημέρες).

Συνολικά 2.113 συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν είτε Paxlovid, είτε εικονικό φάρμακο. Κατά την έναρξη, η μέση ηλικία ήταν 45 έτη με το 12% των συμμετεχόντων να είναι 65 ετών και άνω (3% ήταν 75 ετών και άνω), το 51% ήταν άνδρες, το 71% ήταν λευκής φυλής, το 4% ήταν μαύρης φυλής ή Αφροαμερικανοί, το 15% ήταν Ασιάτες και το 41% ήταν ισπανόφωνοι ή Λατινοαμερικανοί. Το 67% των συμμετεχόντων είχε έναρξη των συμπτωμάτων ≤ 3 ημέρες πριν την έναρξη της θεραπείας της μελέτης, το 80% είχε BMI > 25 kg/m² (36% είχε BMI > 30 kg/m²), το 11% είχε σακχαρώδη διαβήτη, λιγότερο από το 1% του πληθυσμού της μελέτης είχε ανοσοανεπάρκεια, ενώ το 49% των συμμετεχόντων ήταν ορολογικά αρνητικοί κατά την έναρξη και το 49% ήταν ορολογικά ^{θετικοί. Η μέση τιμή (SD) ιικού φορτίου κατά την έναρξη ήταν 4,71 log}10 ^{αντίγραφα/ml (2,89). Το} 27% των συμμετεχόντων είχαν ιικό φορτίο κατά την έναρξη > 10^7 (αντίγραφα/ml), ενώ το 6,0% των συμμετεχόντων είτε έλαβαν, είτε αναμενόταν να λάβουν θεραπεία με θεραπευτικό mAb για την

COVID-19 κατά τη στιγμή της τυχαιοποίησης και αποκλείστηκαν από τις αναλύσεις mITT και mITT1. Η κύρια παραλλαγή του SARS-CoV-2 και στα δύο σκέλη θεραπείας ήταν η Δέλτα (99%), κυρίως ο κλάδος 21J.

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων Paxlovid και εικονικού φαρμάκου.

Ο καθορισμός της πρωτεύουσας αποτελεσματικότητας βασίστηκε σε μια προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση 754 συμμετεχόντων στον πληθυσμό mITT. Η εκτιμώμενη μείωση κινδύνου ήταν

-6,5% με μη προσαρμοσμένο 95% CI (-9,3%, -3,7%) και 95% CI (-10,92%, -2,09%) κατά την προσαρμογή για πολλαπλότητα. Η αμφίπλευρη τιμή p ήταν < 0,0001 με αμφίπλευρο επίπεδο σημαντικότητας 0,002.

Στον Πίνακα 6 παρέχονται τα αποτελέσματα του κύριου καταληκτικού σημείου στον πληθυσμό ανάλυσης mITT1 για το σύνολο των δεδομένων κατά την ολοκλήρωση της μελέτης.

Πίνακας 6: Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε μη νοσηλευόμενους ενήλικες με COVID-19, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία εντός 5 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων και δεν έλαβαν αγωγή με mAb για την COVID-19 κατά την έναρξη (ομάδα ανάλυσης ^β mITT1)

Συντμήσεις: CI = Διάστημα εμπιστοσύνης, COVID-19=Νόσος του Κορωνοϊού 2019, mAb=μονοκλωνικό αντίσωμα, mITT1= τροποποιημένη ομάδα ανάλυσης με πρόθεση για θεραπεία 1 (όλοι οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν στην παρέμβαση της μελέτης, οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση της παρέμβασης της μελέτης, με τουλάχιστον 1 επίσκεψη μετά την έναρξη της μελέτης έως την Ημέρα 28, οι οποίοι κατά την έναρξη δεν έλαβαν, ούτε αναμενόταν να λάβουν, αγωγή με θεραπευτικό mAb για την COVID-19 και οι οποίοι έλαβαν θεραπεία ≤ 5 ημέρες μετά την έναρξη των συμπτωμάτων της COVID-19).

α. Το εκτιμώμενο αθροιστικό ποσοστό συμμετεχόντων που νοσηλεύθηκαν ή απεβίωσαν έως την Ημέρα 28 υπολογίστηκε για κάθε ομάδα θεραπείας με χρήση της μεθόδου Kaplan-Meier, όπου οι συμμετέχοντες χωρίς νοσηλεία και χωρίς κατάσταση θανάτου έως την Ημέρα 28 αποκόπηκαν κατά το χρόνο διακοπής της μελέτης.

β. Τα δεδομένα που συμπεριελήφθησαν στην ανάλυση επικαιροποιήθηκαν μετά την post-hoc αφαίρεση δεδομένων για 133 συμμετέχοντες εξαιτίας ζητημάτων ποιότητας ορθής κλινικής πρακτικής (GCP).

Η εκτιμώμενη μείωση κινδύνου ήταν -6,1% με 95% CI (-8,2%, -4,1%) στους συμμετέχοντες που έλαβαν δόση εντός 3 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων, και -4,6% με 95% CI (-7,4%, -1,8%) στο υποσύνολο mITT1 των συμμετεχόντων που έλαβαν δόση > 3 ημέρες από την έναρξη των συμπτωμάτων.

Συμβατά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στους τελικούς πληθυσμούς ανάλυσης mITT και mITT2. Στον πληθυσμό ανάλυσης mITT συμπεριλήφθηκαν συνολικά 1.318 συμμετέχοντες. Τα ποσοστά συμβάντων ήταν 5/671 (0,75%) στην ομάδα του Paxlovid και 44/647 (6,80%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Πίνακας 7: Εξέλιξη της COVID-19 (νοσηλεία ή θάνατος) έως την Ημέρα 28 σε συμπτωματικούς ενήλικες με αυξημένο κίνδυνο εξέλιξης σε σοβαρή νόσο, ομάδα ανάλυσης mITT1

Συντμήσεις: CI= διάστημα εμπιστοσύνης, COVID-19=Νόσος του Κορωνοϊού 2019, mITT1= τροποποιημένη ομάδα ανάλυσης με πρόθεση για θεραπεία 1 (όλοι οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν στην παρέμβαση της μελέτης, οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση της παρέμβασης της μελέτης, οι οποίοι κατά την έναρξη δεν έλαβαν, ούτε αναμενόταν να λάβουν αγωγή με θεραπευτικό μονοκλωνικό αντίσωμα για την COVID-19 και οι οποίοι έλαβαν θεραπεία ≤ 5 ημέρες μετά την έναρξη των συμπτωμάτων της COVID-19).

Η οροθετικότητα καθορίστηκε από το εάν τα αποτελέσματα ήταν θετικά σε μια ορολογική ανοσοδοκιμασία ειδική για αντισώματα ξενιστή έναντι των ιικών πρωτεϊνών S ή N.

Παρουσιάζονται η διαφορά μεταξύ των ποσοστών στις 2 θεραπευτικές ομάδες και το διάστημα εμπιστοσύνης 95% με βάση κανονική προσέγγιση των δεδομένων.

α. Νοσηλεία που σχετίζεται με την Covid-19 ή θάνατος από οποιαδήποτε αιτία.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για την mITT1 ήταν συμβατά σε όλες τις υποομάδες των συμμετεχόντων, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας (≥ 65 ετών), του BMI (BMI > 25 και BMI > 30) και του σακχαρώδη διαβήτη.

Post-hoc ανάλυση υποομάδας σε συμμετέχοντες με σοβαρή ανοσοκαταστολή

Πραγματοποιήθηκε μια post-hoc ανάλυση υποομάδας σε συμμετέχοντες με σοβαρή ανοσοκαταστολή (π.χ. ενεργές αιματολογικές κακοήθειες, μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων, θεραπεία με CAR Τ-κύτταρα ή θεραπείες για την εξάλειψη των B-κυττάρων), προερχόμενη από τη μελέτη EPIC-IC (C4671034) σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Σε συμμετέχοντες με σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο διάμεσος χρόνος επίτευξης επιπέδων RNA SARS-CoV-2 κάτω από το χαμηλότερο όριο ποσοτικοποίησης σε ρινοφαρυγγικό επίχρισμα ήταν αριθμητικά μεγαλύτερος στην ομάδα θεραπείας 5 ημερών (28 ημέρες) σε σύγκριση με τις ομάδες θεραπείας 10 ημερών (13 ημέρες) και 15 ημερών (15 ημέρες). Το ποσοστό συμμετεχόντων με θετικό ταχύ διαγνωστικό έλεγχο αντιγόνων για SARS-CoV-2 σε συνδυασμό με οποιοδήποτε σχετικό σύμπτωμα COVID-19 κατά δήλωση των συμμετεχόντων στην ίδια επίσκεψη από την Ημέρα 15 έως την Ημέρα 44 ήταν 35,3% (6 από τους

17 συμμετέχοντες), 6,3% (1 από τους 16 συμμετέχοντες) και 0% (0 από τους 16 συμμετέχοντες) στις ομάδες θεραπείας με νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη 5, 10 και 15 ημερών, αντίστοιχα. Η συχνότητα της ανάκαμψης του ιικού RNA που παρατηρήθηκε στους σοβαρά ανοσοκατεσταλμένους συμμετέχοντες ήταν 25% (5 από τους 20 συμμετέχοντες), 0% (0 από τους 17 συμμετέχοντες) και 5% (1 από τους

20 συμμετέχοντες) στις ομάδες θεραπείας με Paxlovid 5, 10 και 15 ημερών, αντίστοιχα. Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Paxlovid αξιολογήθηκε σε μελέτη Φάσης 2/3, ανοικτής επισήμανσης, μονού σκέλους (EPIC-PEDS, C4671026), στην οποία διερευνήθηκε η ασφάλεια, η ανεκτικότητα, η φαρμακοκινητική και η αποτελεσματικότητα σε μη νοσηλευόμενους, συμπτωματικούς παιδιατρικούς ασθενείς με επιβεβαιωμένη λοίμωξη COVID-19 που διατρέχουν κίνδυνο εξέλιξης σε σοβαρή νόσο. Τα διαθέσιμα δεδομένα προκύπτουν από 75 συμμετέχοντες ηλικίας από 6 έως κάτω των 18 ετών με σωματικό βάρος τουλάχιστον 20 kg, οι οποίοι έλαβαν Paxlovid (νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη 150 mg/100 mg ή

300 mg/100 mg) από του στόματος κάθε 12 ώρες επί 5 ημέρες. Οι πιο συχνά αναφερόμενοι

παράγοντες κινδύνου κατά την έναρξη για εξέλιξη σε σοβαρή νόσο ήταν η παχυσαρκία (49%) και η χρόνια αναπνευστική νόσο (40%).

Η αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται στην αντιστοίχιση της έκθεσης με εκείνη των ενηλίκων ασθενών με COVID-19.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Paxlovid σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της COVID-19 (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η φαρμακοκινητική της νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης έχει μελετηθεί σε υγιείς συμμετέχοντες και σε συμμετέχοντες με ήπια έως μέτρια COVID-19.

Η ριτοναβίρη χορηγείται ως φαρμακοκινητικός ενισχυτής μαζί με τη νιρματρελβίρη, οδηγώντας σε υψηλότερες συστημικές συγκεντρώσεις και μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής της νιρματρελβίρης.

Κατά τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg και 500 mg/100 mg δύο φορές ημερησίως, η αύξηση της συστημικής έκθεσης σε

σταθερή κατάσταση φαίνεται να είναι μικρότερη από την αντίστοιχη ανάλογη σύμφωνα με τη δόση. Με τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων επί 10 ημέρες επιτεύχθηκε σταθερή κατάσταση κατά την Ημέρα 2, με περίπου 2πλάσια συσσώρευση. Οι συστημικές εκθέσεις κατά την Ημέρα 5 ήταν παρόμοιες με αυτές την Ημέρα 10 σε όλες τις δόσεις.

Απορρόφηση

Μετά την από στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης νιρματρελβίρης 300 mg/ριτοναβίρης 100 mg , η γεωμετρική μέση συγκέντρωση Cmax της νιρματρελβίρης και η AUCinf σε σταθερή κατάσταση ήταν 2,21 µg/mL και 23,01 µg*hr/mL, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως τη Cmax (Tmax) ήταν 3,00 ώρες. Ο αριθμητικός μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της τελικής φάσης αποβολής ήταν 6,1 ώρες.

Μετά την από του στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης νιρματρελβίρης 300 mg/ριτοναβίρης 100 mg, η γεωμετρική μέση συγκέντρωση Cmax της ριτοναβίρης και το AUCinf ήταν 0,36 µg/mL και 3,60 µg*hr/mL, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως τη Cmax (Tmax) ήταν 3,98 ώρες. Ο αριθμητικός μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της τελικής φάσης αποβολής ήταν 6,1 ώρες.

Επίδραση της τροφής στην απορρόφηση από του στόματος

Η χορήγηση δόσης με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά αύξησε την έκθεση στη νιρματρελβίρη (περίπου 61% αύξηση της μέσης Cmax και 20% αύξηση της μέσης AUClast) σε σχέση με τις συνθήκες νηστείας μετά τη χορήγηση δισκίων 300 mg νιρματελβίρης (2 × 150 mg)/100 mg ριτοναβίρης.

Κατανομή

Η δέσμευση της νιρματρελβίρης στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι περίπου 69%. Η δέσμευση της ριτοναβίρης στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι περίπου 98-99%. Βιομετασχηματισμός

Μελέτες in vitro που αξιολόγησαν τη νιρματρελβίρη χωρίς συγχορήγηση ριτοναβίρης υποδηλώνουν ότι η νιρματρελβίρη μεταβολίζεται κυρίως από το κυτόχρωμα P450 (CYP) 3A4. Ωστόσο, η χορήγηση της νιρματρελβίρης με ριτοναβίρη αναστέλλει τον μεταβολισμό της νιρματρελβίρης. Στο πλάσμα, η μόνη σχετιζόμενη με το φαρμακευτικό προϊόν ουσία που παρατηρήθηκε ήταν η αμετάβλητη νιρματρελβίρη. Ήσσονες οξειδωτικοί μεταβολίτες παρατηρήθηκαν στα κόπρανα και στα ούρα.

Μελέτες in vitro με χρήση ανθρώπινων ηπατικών μικροσωμάτων κατέδειξαν ότι το CYP3A είναι η κύρια ισομορφή που εμπλέκεται στον μεταβολισμό της ριτοναβίρης, αν και το CYP2D6 συμβάλλει επίσης στον σχηματισμό του μεταβολίτη οξείδωσης M-2.

Αποβολή

Η κύρια οδός αποβολής της νιρματρελβίρης όταν χορηγήθηκε με ριτοναβίρη ήταν η νεφρική απέκκριση του άθικτου φαρμακευτικού προϊόντος. Περίπου 49,6% και 35,3% της χορηγούμενης δόσης νιρματρελβίρης 300 mg ανακτήθηκε στα ούρα και στα κόπρανα, αντίστοιχα. Η νιρματρελβίρη ήταν η κύρια ουσία που σχετιζόταν με το φάρμακο μεταξύ των απεκκρινόμενων ουσιών, ενώ μικρές ποσότητες μεταβολιτών προέρχονταν από αντιδράσεις υδρόλυσης. Στο πλάσμα, η μόνη σχετιζόμενη με το φάρμακο ουσία που μπορούσε να ποσοτικοποιηθεί ήταν η αμετάβλητη νιρματρελβίρη.

Μελέτες σε ανθρώπους με ραδιοσημασμένη ριτοναβίρη κατέδειξαν ότι η αποβολή της ριτοναβίρης γίνεται κυρίως μέσω του ήπατος και των χοληφόρων. Περίπου το 86% της ραδιοσεσημασμένης ουσίας ανακτήθηκε από τα κόπρανα, μέρος του οποίου αναμένεται να είναι μη απορροφηθείσα ριτοναβίρη.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της νιρματρελβίρης μετά από χορήγηση νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης 150 mg/100 mg ή 300 mg/100 mg δύο φορές ημερησίως αξιολογήθηκε σε 68 παιδιατρικούς

συμμετέχοντες ηλικίας 6 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 20 kg (βλ. παράγραφο 5.1).

Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής και η βασιζόμενη σε μοντέλο προσομοίωση έδειξαν ότι η φαρμακοκινητική της νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 20 kg ήταν παρόμοια με εκείνη των ενηλίκων συμμετεχόντων, λαμβάνοντας υπόψη τις διαφορές σωματικού βάρους (Πίνακας 8), με τιμές Cmax, AUCtau και Cmin 1,2, 1,4 και 1,7 φορές υψηλότερες αντιστοίχως.. Τα συνιστώμενα παιδιατρικά δοσολογικά σχήματα στους συμμετέχοντες ηλικίας 6 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 20 kg δεν οδηγούν σε κλινικά σημαντικές διαφορές στη συστηματική έκθεση σε σύγκριση με εκείνη των ενηλίκων που λαμβάνουν νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη 300 mg/100 mg δύο φορές ημερησίως επί 5 ημέρες (βλ. παράγραφο 4.2).

Πίνακας 8: Φαρμακοκινητικές παράμετροι της νιρματρελβίρης την Ημέρα 5, όπως εκτιμήθηκαν με χρήση μοντελοποίησης φαρμακοκινητικής πληθυσμού μετά από χορήγηση των συνιστώμενων παιδιατρικών δοσολογικών σχημάτων νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης^β

Συντμήσεις: Cmax=προβλεπόμενη μέγιστη συγκέντρωση, Cmin=προβλεπόμενη ελάχιστη συγκέντρωση (Ctrough).

α. Δεδομένα που παρουσιάζονται ως γεωμετρικός μέσος (10η και 90ή εκατοστιαία θέση).

β. Τα δεδομένα που παρουσιάζονται προέκυψαν από μοντέλο ανάλυσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού (ενηλίκων Φάσης 1 + παιδιών), με προσομοίωση 10.000 εικονικών ατόμων σε κάθε ομάδα.

γ. AUCtau= προβλεπόμενη περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα ως προς τον χρόνο από 0 έως 12 ώρες για δοσολογία δύο φορές ημερησίως.

Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες για την αξιολόγηση της έκθεσης στο Paxlovid σε παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος κάτω των 20 kg.

Ηλικία και φύλο

Η φαρμακοκινητική της νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης με βάση την ηλικία και το φύλο δεν έχει αξιολογηθεί.

Φυλετικές ή εθνικές ομάδες

Η συστημική έκθεση σε Ιάπωνες συμμετέχοντες ήταν αριθμητικά χαμηλότερη, αλλά όχι κλινικά σημαντικά διαφορετική από εκείνη των Δυτικών συμμετεχόντων.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες χωρίς νεφρική δυσλειτουργία, η Cmax και το AUC της νιρματρελβίρης σε ενήλικες ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία ήταν 30% και 24% υψηλότερα, σε ενήλικες ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ήταν 38% και 87% υψηλότερα και σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ήταν 48% και 204% υψηλότερα, αντίστοιχα.

Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία συμπεριλαμβανομένων όσων χρειάζονταν αιμοκάθαρση

Η φαρμακοκινητική της νιρματρελβίρης στους ενήλικες συμμετέχοντες με ήπια έως μέτρια λοίμωξη από COVID-19 και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR< 30 mL/min), είτε χρειάζονταν αιμοκάθαρση (n=12) είτε δεν χρειάζονταν αιμοκάθαρση (n=2), εκτιμήθηκε μετά τη χορήγηση

300 mg/100 mg νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης μία φορά την Ημέρα 1, ακολουθούμενη από

150 mg/100 mg νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης μία φορά την ημέρα κατά τις Ημέρες 2–5 για 5 δόσεις συνολικά.

Κατά τη διάρκεια μιας συνεδρίας αιμοκάθαρσης 4 ωρών, περίπου το 6,9% της δόσης της νιρματρελβίρης απομακρύνθηκε μέσω της αιμοκάθαρσης. Η κάθαρση μέσω της αιμοδιάλυσης ήταν 1,83 L/h.

Προσομοιώσεις με βάση το μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού έδειξαν ότι η χορήγηση 300 mg/100 mg νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης μία φορά την Ημέρα 1, ακολουθούμενη από

150 mg/100 mg νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης μία φορά ημερησίως τις Ημέρες 2–5 σε ενήλικες συμμετέχοντες με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είχε ως αποτέλεσμα συγκρίσιμες εκθέσεις την Ημέρα 1 και κατά τη σταθερή κατάσταση (AUC0-24 και Cmax) με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες συμμετέχοντες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία που λάμβαναν 300 mg/100 mg νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες.

Βάσει των αποτελεσμάτων προσομοίωσης με μοντέλο ανάλυσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η μείωση της δόσης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 40 kg με νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να είναι ανάλογη με εκείνη που συνιστάται για ενήλικες με τον ίδιο βαθμό νεφρικής δυσλειτουργίας.

Για τους παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και σωματικό βάρος κάτω των 40 kg, η δόση δεν έχει προσδιοριστεί.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες χωρίς ηπατική δυσλειτουργία, η φαρμακοκινητική της νιρματρελβίρης σε συμμετέχοντες με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν διέφερε σημαντικά. Το προσαρμοσμένο γεωμετρικό μέσο ποσοστό (90% CI) του AUCinf και της Cmax της νιρματρελβίρης κατά τη σύγκριση της μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας (υπό εξέταση ομάδα) με τη φυσιολογική ηπατική λειτουργία (ομάδα αναφοράς) ήταν 98,78% (70,65%, 138,12%) και 101,96% (74,20%,

140,11%), αντίστοιχα.

Η νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Θηλάζουσες μητέρες

Μετά από 3 δόσεις νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης 300 mg/100 mg χορηγούμενες δύο φορές ημερησίως σε 8 υγιείς θηλάζουσες γυναίκες, υπό συνθήκες διατροφής με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά και θερμίδες, τόσο η νιρματρελβίρη όσο και η ριτοναβίρη απεκκρίθηκαν στο μητρικό γάλα. Οι

εκτιμώμενες αναλογίες γάλακτος προς πλάσμα για τη Cmax και την AUC ήταν 0,27 και 0,26, αντίστοιχα για τη νιρματρελβίρη και 0,06 και 0,07, αντίστοιχα για τη ριτοναβίρη.

Μελέτες αλληλεπίδρασης που διενεργήθηκαν με τη νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη

Το CYP3A4 ήταν ο κύριος παράγοντας του οξειδωτικού μεταβολισμού της νιρματρελβίρης όταν η νιρματρελβίρη εξετάστηκε μόνη της σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα. Η ριτοναβίρη είναι ένας αναστολέας του CYP3A και αυξάνει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της νιρματρελβίρης και άλλων φαρμάκων που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A. Παρότι συγχορηγείται με ριτοναβίρη ως φαρμακοκινητικό ενισχυτή, υπάρχει η δυνατότητα για τους ισχυρούς αναστολείς και επαγωγείς να μεταβάλλουν τη φαρμακοκινητική της νιρματρελβίρης.

Η νιρματρελβίρη δεν παρουσιάζει αναστρέψιμη αναστολή των CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ή CYP1A2 in vitro σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Τα αποτελέσματα in vitro μελέτης κατέδειξαν ότι η νιρματρελβίρη μπορεί να είναι επαγωγέας των CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 και CYP2C9 . Η κλινική σημασία δεν είναι γνωστή. Με βάση in vitro δεδομένα, υπάρχει μικρό ενδεχόμενο αναστολής των BCRP, MATE1, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1 και OCT2 από τη νιρματρελβίρη. Υπάρχει ενδεχόμενο αναστολής των MDR1 και OATP1B1 από τη νιρματρελβίρη σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.

Η επίδραση στη φαρμακοκινητική της νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης αξιολογήθηκε με την ιτρακοναζόλη (αναστολέας του CYP3A) και την καρβαμαζεπίνη (επαγωγέας του CYP3A). Οι λόγοι ελέγχου/αναφοράς των προσαρμοσμένων γεωμετρικών μέσων για τις τιμές AUCinf και Cmax της νιρματρελβίρης ήταν 44,50% και 56,82%, αντίστοιχα, μετά από συγχορήγηση νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης 300 mg/100 mg με πολλαπλές δόσεις καρβαμαζεπίνης από του στόματος. Οι λόγοι ελέγχου/αναφοράς των προσαρμοσμένων γεωμετρικών μέσων για τις τιμές AUCtau και Cmax της νιρματρελβίρης ήταν 138,82% και 118,57%, αντίστοιχα, όταν η νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη συγχορηγήθηκε με πολλαπλές δόσεις ιτρακοναζόλης σε σύγκριση με τη χορήγηση νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης μεμονωμένα.

Η επίδραση της νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης σε άλλα φάρμακα αξιολογήθηκε με τη μιδαζολάμη (υπόστρωμα του CYP3A), τη δαβιγατράνη (υπόστρωμα της P-gp) και τη ροσουβαστατίνη (υπόστρωμα του OATP1B1). Οι λόγοι ελέγχου/αναφοράς των προσαρμοσμένων γεωμετρικών μέσων για τις τιμές AUCinf και Cmax της μιδαζολάμης ήταν 1.430,02% και 368,33%, αντίστοιχα, όταν η μιδαζολάμη συγχορηγήθηκε με πολλαπλές δόσεις νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης σε σύγκριση με τη χορήγηση μιδαζολάμης μεμονωμένα. Οι λόγοι ελέγχου/αναφοράς των προσαρμοσμένων γεωμετρικών μέσων για τις τιμές AUCinf και Cmax της δαβιγατράνης ήταν 194,47% και 233,06%, αντίστοιχα, μετά τη χορήγηση δαβιγατράνης με πολλαπλές δόσεις νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης σε σύγκριση με τη χορήγηση δαβιγατράνης μεμονωμένα. Οι λόγοι ελέγχου/αναφοράς των προσαρμοσμένων γεωμετρικών μέσων για τις τιμές AUCinf και Cmax της ροσουβαστατίνης ήταν 131,18% και 212,44%, αντίστοιχα, μετά τη χορήγηση ροσουβαστατίνης με πολλαπλές δόσεις νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης σε σύγκριση με τη χορήγηση ροσουβαστατίνης μεμονωμένα.

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία νιρματρελβίρης

Πυρήνας δισκίου Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Λακτόζη μονοϋδρική

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Πυριτίου διοξείδιο κολλοειδές

Νάτριο στεατυλοφουμαρικό

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο Υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη (E464) Τιτανίου διοξείδιο (E171) Mακρογόλη/πολυαιθυλενογλυκόλη (Ε1521) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ριτοναβίρης

Πυρήνας δισκίου

Κοποβιδόνη

Σορβιτάνης λαουρικός εστέρας

Οξείδιο του πυριτίου, άνυδρο κολλοειδές (E551) Μονόξινο φωσφορικό ασβέστιο

Νάτριο στεατυλοφουμαρικό

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο Υπρομελλόζη (E464) Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Mακρογόλη/πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521) Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (E463)

Τάλκης (E553β)

Οξείδιο του πυριτίου, άνυδρο κολλοειδές (E551) Πολυσορβικό 80 (E433)

Δεν εφαρμόζεται.

2 χρόνια.

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

Κάρτες συσκευασιών κυψέλης με φύλλο OPA/αλουμινίου/PVC.

Μέγεθος συσκευασίας των 5 καρτών συσκευασιών κυψέλης, καθεμία από τις οποίες περιέχει 4 δισκία νιρματρελβίρης και 2 δισκία ριτοναβίρης για την πρωινή και τη βραδινή δόση (30 δισκία συνολικά).

Μέγεθος συσκευασίας μίας κάρτας συσκευασιών κυψέλης που περιέχει 6 δισκία νιρματρελβίρης και 5 δισκία ριτοναβίρης για μία ημερήσια δόση (11 δισκία συνολικά).

Μέγεθος συσκευασίας των 5 καρτών συσκευασιών κυψέλης, καθεμία από τις οποίες περιέχει 2 δισκία νιρματρελβίρης και 2 δισκία ριτοναβίρης για την πρωινή και τη βραδινή δόση (20 δισκία συνολικά).

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.