PHESGO INJ.SOL (600+600)MG/VIAL

Πρώιμος καρκίνος του μαστού (ΠΚΜ)

Το Phesgo ενδείκνυται για χρήση σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία στην:

• εισαγωγική θεραπεία ενηλίκων ασθενών με HER2-θετικό, τοπικά προχωρημένο, φλεγμονώδη, ή πρώιμου σταδίου καρκίνο του μαστού με υψηλό κίνδυνο υποτροπής (βλέπε παράγραφο 5.1)

• επικουρική θεραπεία ενηλίκων ασθενών με HER2-θετικό πρώιμο καρκίνο του μαστού με

  υψηλό κίνδυνο υποτροπής (βλ. Παράγραφο 5.1)

  Μεταστατικός καρκίνος του μαστού (ΜΚΜ)

  Το Phesgo ενδείκνυται για χρήση σε συνδυασμό με δοσεταξέλη σε ενήλικες ασθενείς με HER2-θετικό μεταστατικό ή τοπικά υποτροπιάζοντα μη χειρουργήσιμο καρκίνο του μαστού, οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενη αντι-HER2 θεραπεία ή χημειοθεραπεία για τη μεταστατική τους νόσο.

Το Phesgo θα πρέπει να ξεκινά μόνο κάτω υπό την επίβλεψη ενός ιατρού έμπειρου στη χορήγηση αντικαρκινικών παραγόντων. Το Phesgo θα πρέπει να χορηγείται από έναν επαγγελματία υγείας που είναι έτοιμος να διαχειριστεί την αναφυλαξία και σε ένα περιβάλλον όπου είναι άμεσα διαθέσιμες εγκαταστάσεις πλήρους ανάνηψης. Μόλις εδραιωθεί με ασφάλεια η θεραπεία με βάση το pertuzumab, ο γιατρός μπορεί να καθορίσει την καταλληλότητα χορήγησης του Phesgo εκτός κλινικού περιβάλλοντος (π.χ. στο σπίτι) από επαγγελματία υγείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Προκειμένου να αποφευχθεί η λανθασμένη χορήγηση φαρμάκων, είναι σημαντικό να ελέγχεται η ετικέτα του φιαλιδίου για να διασφαλιστεί ότι το φαρμακευτικό προϊόν που προετοιμάζεται και χορηγείται είναι το Phesgo.

Οι ασθενείς που επί του παρόντος λαμβάνουν ενδοφλέβια περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη μπορούν να αλλάξουν σε Phesgo.

Η αλλαγή της θεραπείας από ενδοφλέβια περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη σε Phesgo (ή αντίστροφα) διερευνήθηκε στη μελέτη MO40628 (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).

Δοσολογία

Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με Phesgo πρέπει να έχουν HER2-θετικό όγκο, ο οποίος ορίζεται ως βαθμολογία 3+ στην αξιολόγηση ανοσοϊστοχημείας (IHC) και/ή λόγο ≥ 2 στη δοκιμασία in situ υβριδισμού (ISH), τα οποία εκτιμώνται με πιστοποιημένη δοκιμασία.

Για να διασφαλιστούν ακριβή και αναπαραγώγιμα αποτελέσματα, η δοκιμασία πρέπει να πραγματοποιηθεί σε εξειδικευμένο εργαστήριο, το οποίο μπορεί να διασφαλίσει την πιστοποίηση των διαδικασιών της δοκιμασίας. Για πλήρεις οδηγίες αναφορικά με την εκτέλεση και την ερμηνεία της δοκιμασίας, παρακαλείστε να ανατρέξετε στα φυλλάδια που εσωκλείονται στις επικυρωμένες δοκιμασίες εξέτασης του HER2.

Για τις συστάσεις σχετικά με τη δόση του Phesgo στον πρώιμο και μεταστατικό καρκίνο του μαστού, παρακαλείσθε να ανατρέξετε στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1: Συνιστώμενη δοσολογία και χορήγηση του Phesgo

α Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για αντιδράσεις σχετιζόμενες με την ένεση και αντιδράσεις υπερευαισθησίας

β Η περίοδος παρακολούθησης θα πρέπει να ξεκινήσει μετά τη χορήγηση του Phesgo και να ολοκληρωθεί πριν από οποιαδήποτε επακόλουθη χορήγηση χημειοθεραπείας

Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταξάνη, το Phesgo θα πρέπει να χορηγείται πριν από την ταξάνη.

Όταν χορηγείται με Phesgo, η συνιστώμενη αρχική δόση δοσεταξέλης είναι 75 mg/m² και στη συνέχεια να κλιμακωθεί στα 100 mg/m² βάσει του επιλεγμένου δοσολογικού σχήματος και της ανοχής στην αρχική δόση. Εναλλακτικά, η δοσεταξέλη μπορεί να χορηγηθεί στα 100 mg/m² σε ένα πρόγραμμα κάθε 3 εβδομάδες από την αρχή, ξανά βάσει του επιλεγμένου δοσολογικού σχήματος. Εάν χρησιμοποιείται δοσολογικό σχήμα με βάση την καρβοπλατίνη, η συνιστώμενη δόση για τη δοσεταξέλη είναι 75 mg/m² καθ’ όλη τη διάρκεια (χωρίς κλιμάκωση της δόσης). Όταν χορηγείται με Phesgo στο επικουρικό πλαίσιο, η συνιστώμενη δόση της πακλιταξέλης είναι 80 mg/m² μία φορά κάθε εβδομάδα για 12 εβδομαδιαίους κύκλους.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν σχήμα με βάση την ανθρακυκλίνη, το Phesgo θα πρέπει να χορηγείται μετά την ολοκλήρωση ολόκληρου του δοσολογικού σχήματος της ανθρακυκλίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Μεταστατικός καρκίνος του μαστού

Το Phesgo θα πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με δοσεταξέλη. Η θεραπεία με Phesgo μπορεί να συνεχιστεί μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη διαχειρίσιμη τοξικότητα, ακόμη και σε περίπτωση διακοπής της θεραπείας με δοσεταξέλη (βλ. παράγραφο 4.4).

Πρώιμος καρκίνος του μαστού

Στο πλαίσιο της εισαγωγικής θεραπείας, το Phesgo θα πρέπει να χορηγείται για 3 έως 6 κύκλους σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, ως μέρος ενός πλήρους θεραπευτικού σχήματος για τον πρώιμο καρκίνο του μαστού (βλ. παράγραφο 5.1).

Στο πλαίσιο της επικουρικής θεραπείας το Phesgo θα πρέπει να χορηγείται για συνολικό διάστημα ενός έτους (έως 18 κύκλοι ή μέχρι την υποτροπή της νόσου ή την εμφάνιση μη διαχειρίσιμης τοξικότητας, όποιο από τα δύο επέλθει πρώτο), ως μέρος ενός πλήρους σχήματος για τον πρώιμο καρκίνο του μαστού και ανεξαρτήτως του χρόνου της χειρουργικής επέμβασης. Η θεραπεία θα πρέπει να περιλαμβάνει καθιερωμένη χημειοθεραπεία με βάση ανθρακυκλίνη και/ή ταξάνη. Η χορήγηση του Phesgo θα πρέπει να ξεκινά την 1^η Ημέρα του πρώτου κύκλου θεραπείας που περιέχει ταξάνη και θα πρέπει να συνεχίζεται ακόμη σε περίπτωση διακοπής της χημειοθεραπείας.

Καθυστερημένες ή παραλειπόμενες δόσεις

Εάν το χρονικό διάστημα μεταξύ δύο διαδοχικών ενέσεων είναι:

• λιγότερο από 6 εβδομάδες, η δόση συντήρησης του Phesgo 600 mg/600 mg θα πρέπει να χορηγείται το συντομότερο δυνατόν. Στο εξής, συνεχίστε με το χρονοδιάγραμμα χορήγησης κάθε 3 εβδομάδες.

• 6 εβδομάδες ή περισσότερο, η δόση εφόδου του Phesgo 1200 mg/600 mg θα πρέπει να επαναχορηγηθεί, ακολουθούμενη από τη δόση συντήρησης του Phesgo 600 mg/600 mg κάθε 3 εβδομάδες στο εξής.

  Τροποποιήσεις της δόσης

  Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης για το Phesgo. Μπορεί να χρειαστεί διακοπή της θεραπείας με Phesgo κατά την κρίση του ιατρού.

  Οι ασθενείς μπορούν να συνεχίσουν τη θεραπεία κατά τη διάρκεια περιόδων αναστρέψιμης, επαγόμενης από τη χημειοθεραπεία, μυελοκαταστολής, αλλά θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για επιπλοκές ουδετεροπενίας κατά τη διάρκεια αυτού του χρονικού διαστήματος.

  Για τις τροποποιήσεις της δόσης της δοσεταξέλης και άλλης χημειοθεραπείας, βλέπε τη σχετική περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος (ΠΧΠ).

  Δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας

  Το Phesgo θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά για τουλάχιστον 3 εβδομάδες σε περίπτωση εμφάνισης οποιωνδήποτε σημείων και συμπτωμάτων που υποδηλώνουν συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Το Phesgo θα πρέπει να διακοπεί οριστικά εάν επιβεβαιωθεί συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.4. για περισσότερες λεπτομέρειες).

  Ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού

  Πριν από τη θεραπεία, οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF)

  ≥ 50%. Το Phesgo θα πρέπει να διακοπεί για τουλάχιστον 3 εβδομάδες σε περίπτωση:

• πτώσης του LVEF σε τιμή κάτω του 40%

• LVEF μεταξύ 40%-45%, το οποίο σχετίζεται με πτώση σε μονάδες ≥ 10% της τιμής προ της θεραπείας.

  Το Phesgo μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου αν το κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) έχει επανέλθει σε > 45%, ή σε 40-45%, το οποίο σχετίζεται με διαφορά σε μονάδες < 10% από τις τιμές προ της θεραπείας.

  Ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού

  Πριν από τη θεραπεία, οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν LVEF ≥ 55% (≥ 50% μετά την ολοκλήρωση του σκέλους της χημειοθεραπείας με ανθρακυκλίνη, αν χορηγηθεί).

  Η θεραπεία με Phesgo θα πρέπει να διακοπεί για τουλάχιστον 3 εβδομάδες σε περίπτωση πτώσης του LVEF σε τιμή κάτω του 50%, το οποίο σχετίζεται με πτώση σε μονάδες ≥ 10% των τιμών προ της θεραπείας.

  Το Phesgo μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου αν το LVEF έχει επανέλθει σε ≥50% ή αν η διαφορά σε μονάδες είναι < 10% χαμηλότερη σε σχέση με τις τιμές προ της θεραπείας.

  Ειδικοί πληθυσμοί

  Ηλικιωμένοι

  Δεν έχουν παρατηρηθεί συνολικά διαφορές στην αποτελεσματικότητα του Phesgo σε ασθενείς ηλικίας

  ≥ 65 και < 65 ετών. Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης του Phesgo σε ασθενείς ηλικίας

  ≥ 65 ετών. Περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για ασθενείς ηλικίας > 75 ετών.

  Παρακαλείσθε όπως δείτε την παράγραφο 4.8 για την αξιολόγηση της ασφάλειας στους ηλικιωμένους ασθενείς.

  Νεφρική δυσλειτουργία

  Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης του Phesgo σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Δεν μπορούν να δοθούν δοσολογικές συστάσεις για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία λόγω των περιορισμένων διαθέσιμων φαρμακοκινητικών (ΦΚ) δεδομένων (βλ. παράγραφο 5.2).

  Ηπατική δυσλειτουργία

  Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Phesgo δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία είναι απίθανο να χρειαστούν προσαρμογή της δόσης του Phesgo. Δεν συνιστώνται συγκεκριμένες προσαρμογές της δόσης (βλ.παράγραφο 5.2).

  Παιδιατρικός πληθυσμός

  Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Phesgo σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Phesgo στον παιδιατρικό πληθυσμό στην ένδειξη καρκίνου του μαστού.

  Αλλαγή από ενδοφλέβια χορήγηση περτουζουμάμπης και τραστουζουμάμπης σε Phesgo

• Στους ασθενείς που λαμβάνουν ενδοφλέβια περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη με λιγότερες από 6 εβδομάδες από την τελευταία τους δόση, το Phesgo θα πρέπει να χορηγείται ως δόση συντήρησης των 600 mg περτουζουμάμπης/600 mg τραστουζουμάμπης και κάθε 3 εβδομάδες για τις επόμενες χορηγήσεις.

• Στους ασθενείς που λαμβάνουν ενδοφλέβια περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη με 6 ή

περισσότερες εβδομάδες από την τελευταία τους δόση, το Phesgo θα πρέπει να χορηγείται ως μία δόση εφόδου των 1200 mg περτουζουμάμπης/600 mg τραστουζουμάμπης, ακολουθούμενη από τη δόση συντήρησης των 600 mg περτουζουμάμπης/600 mg τραστουζουμάμπης κάθε 3 εβδομάδες για τις επόμενες χορηγήσεις.

Τρόπος χορήγησης

Το Phesgo θα πρέπει να χορηγείται μόνο με υποδόρια ένεση. Το Phesgo δεν προορίζεται για ενδοφλέβια χορήγηση.

Το σημείο της ένεσης θα πρέπει να εναλλάσσεται μόνο μεταξύ του αριστερού και του δεξιού μηρού. Οι νέες ενέσεις θα πρέπει να χορηγούνται σε απόσταση τουλάχιστον 2,5 εκατοστών από την προηγούμενη θέση σε υγιές δέρμα και ποτέ σε περιοχές όπου το δέρμα είναι κόκκινο, μελανιασμένο, ευαίσθητο, ή σκληρό. Η δόση δεν θα πρέπει να χωρίζεται μεταξύ δύο συρίγγων ή μεταξύ δύο θέσεων χορήγησης. Κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής με Phesgo, τα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για υποδόρια χορήγηση θα πρέπει κατά προτίμηση να ενίονται σε διαφορετικές θέσεις.

Η δόση εφόδου και η δόση συντήρησης θα πρέπει να χορηγούνται σε διάστημα 8 και 5 λεπτών, αντίστοιχα.

Μια περίοδος παρακολούθησης 30 λεπτών μετά την ολοκλήρωση της δόσης εφόδου του Phesgo και 15 λεπτών μετά την ολοκλήρωση της δόσης συντήρησης συνιστάται για αντιδράσεις σχετιζόμενες με την ένεση (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.8).

Αντιδράσεις που σχετίζονται με την ένεση

Η ένεση μπορεί να επιβραδυνθεί ή να διακοπεί εάν ο ασθενής εμφανίσει συμπτώματα που σχετίζονται με την ένεση (βλ. παράγραφο 4.4 και παράγραφο 4.8). Θεραπεία που περιλαμβάνει οξυγόνο, β- αγωνιστές, αντιισταμινικά, ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση υγρών και αντιπυρετικά μπορεί επίσης να βοηθήσει στην ανακούφιση των συστηματικών συμπτωμάτων.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας /αναφυλαξία

Η ένεση θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και μόνιμα εάν ο ασθενής παρουσιάσει αντίδραση 4^ου Βαθμού κατά NCI-CTCAE (αναφυλαξία), βρογχόσπασμο ή σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (βλ. παράγραφο 4.4 και παράγραφο 4.8).

Για οδηγίες σχετικά με τη χρήση και το χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο

6.1.

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος θα πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας (συμπεριλαμβανομένης της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας)

Έχουν αναφερθεί μειώσεις στο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) με φαρμακευτικά προϊόντα που παρεμποδίζουν τη δραστηριότητα του HER2, συμπεριλαμβανομένης της περτουζουμάμπης και της τραστουζουμάμπης. Η συχνότητα εμφάνισης της συμπτωματικής συστολικής δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας (LVD [συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια]) ήταν υψηλότερη σε ασθενείς υπό θεραπεία με περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία σε σύγκριση με την τραστουζουμάμπη συν χημειοθεραπεία. Στο πλαίσιο της επικουρικής θεραπείας, η πλειονότητα των περιπτώσεων συμπτωματικής καρδιακής ανεπάρκειας που αναφέρθηκαν ήταν για ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία με βάση την ανθρακυκλίνη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς οι οποίοι έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ανθρακυκλίνες ή έχουν υποβληθεί σε προηγούμενη ακτινοθεραπεία στην περιοχή του θώρακα ενδέχεται να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο μείωσης του LVEF βάσει μελετών με ενδοφλέβια περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία.

Οι ασθενείς με ιστορικό σοβαρής καρδιακής νόσου ή άλλων ιατρικών καταστάσεων, ιστορικό κοιλιακών δυσρυθμιών ή παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη κοιλιακών δυσρυθμιών εξαιρέθηκαν από την (νέο) επικουρική θεραπεία για τον ΠΚΜ στη βασική δοκιμή FEDERICA με Phesgo.

Το Phesgo δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με: τιμή LVEF < 55% (ΠΚΜ) ή < 50% (ΜΚΜ) πριν από τη θεραπεία· προηγούμενο ιστορικό συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (ΣΚΑ)· καταστάσεις που θα μπορούσαν να επιβαρύνουν τη λειτουργία της αριστερής κοιλίας, όπως είναι η μη ελεγχόμενη υπέρταση, το πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, η σοβαρή καρδιακή αρρυθμία, η οποία χρήζει θεραπείας ή η αθροιστική προηγούμενη έκθεση σε ανθρακυκλίνη έως > 360 mg / m² δοξορουβικίνης ή άλλης αντίστοιχης. Επιπλέον, η περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μειώσεις στο LVEF <50% κατά τη διάρκεια προηγούμενης επικουρικής θεραπείας με τραστουζουμάμπη.

Tο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) πρέπει να εκτιμάται πριν από την έναρξη του Phesgo και ανά τακτά χρονικά διαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας (π.χ. μία φορά κατά τη διάρκεια της εισαγωγικής θεραπείας και κάθε 12 εβδομάδες στην επικουρική θεραπεία και στο μεταστατικό στάδιο) για να διασφαλίσετε ότι το LVEF βρίσκεται εντός των φυσιολογικών ορίων. Εάν το LVEF έχει μειωθεί όπως υποδεικνύεται στην παράγραφο 4.2 και δεν έχει βελτιωθεί, ή έχει μειωθεί περισσότερο στην επόμενη εκτίμηση, θα πρέπει να εξετάζεται ιδιαιτέρως η διακοπή του Phesgo, εκτός εάν τα οφέλη για κάθε ασθενή ατομικά θεωρείται ότι υπερτερούν των κινδύνων.

Ο καρδιακός κίνδυνος θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη προσεκτικά και να ισορροπείται έναντι της ιατρικής ανάγκης κάθε ασθενούς ατομικά πριν από τη χρήση του Phesgo με μία ανθρακυκλίνη. Με βάση τις φαρμακολογικές δράσεις των παραγόντων που στοχεύουν στον HER2 και των ανθρακυκλινών, ο κίνδυνος καρδιακής τοξικότητας αναμένεται πιθανώς να είναι μεγαλύτερος κατά την ταυτόχρονη χρήση του Phesgo και ανθρακυκλινών από ότι κατά τη διαδοχική τους χρήση.

Η διαδοχική χρήση του Phesgo (σε συνδυασμό με ταξάνη) αξιολογήθηκε μετά το σκέλος της δοξορουβικίνης δύο σχημάτων με βάση την ανθρακυκλίνη στη μελέτη FEDERICA, ενώ η διαδοχική χρήση της ενδοφλέβιας περτουζουμάμπης (σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και μια ταξάνη) αξιολογήθηκε μετά το σκέλος της επιρουβικίνης ή της δοξορουβικίνης πολλών σχημάτων βασισμένων σε ανθρακυκλίνη στις μελέτες APHINITY και BERENICE. Τα δεδομένα ασφάλειας που είναι διαθέσιμα για την ταυτόχρονη χρήση της ενδοφλέβιας περτουζουμάμπης σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και μια ανθρακυκλίνη είναι περιορισμένα. Στη μελέτη TRYPHAENA, η ενδοφλέβια περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με επιρουβικίνη, ως μέρος του σχήματος FEC (5-φθοριοουρακίλη, επιρουβικίνη, κυκλοφωσφαμίδη) (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1). Μόνο ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία έλαβαν θεραπεία και έλαβαν χαμηλές αθροιστικές δόσεις επιρουβικίνης (έως 300 mg/m²). Σε αυτή τη μελέτη, η καρδιακή ασφάλεια ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε το ίδιο σχήμα αλλά με διαδοχική χορήγηση της περτουζουμάμπης (μετά τη χημειοθεραπεία με FEC).

Αντιδράσεις που σχετίζονται με την ένεση/αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση (IRRs)

Το Phesgo έχει συσχετιστεί με αντιδράσεις σχετιζόμενες με την ένεση (βλ. παράγραφο 4.8). Οι αντιδράσεις που σχετίζονται με την ένεση ορίστηκαν ως οποιαδήποτε συστηματική αντίδραση με συμπτώματα όπως πυρετός, ρίγη, κεφαλαλγία, πιθανώς λόγω απελευθέρωσης κυτοκινών, που εμφανίσθηκαν εντός 24 ωρών από τη χορήγηση του Phesgo. Συνιστάται στενή παρακολούθηση του ασθενούς κατά τη διάρκεια και για 30 λεπτά μετά από τη χορήγηση της δόσης εφόδου και κατά τη διάρκεια και για 15 λεπτά μετά από τη χορήγηση της δόσης συντήρησης του Phesgo. Εάν σημειωθεί σημαντική αντίδραση που σχετίζεται με την ένεση, η ένεση θα πρέπει να επιβραδυνθεί ή να διακοπεί και να χορηγηθούν κατάλληλες ιατρικές θεραπείες. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται και να παρακολουθούνται προσεκτικά μέχρι την πλήρη αποδρομή των σημείων και των συμπτωμάτων. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο όριστικής διακοπής στους ασθενείς με σοβαρές αντιδράσεις σχετιζόμενες με την ένεση. Η κλινική αυτή εκτίμηση θα πρέπει να βασίζεται στη βαρύτητα της προηγούμενης αντίδρασης και στην ανταπόκριση στη χορηγούμενη θεραπεία για την ανεπιθύμητη ενέργεια (βλ. παράγραφο 4.2). Παρόλο που δεν έχουν παρατηρηθεί θανατηφόρες εκβάσεις οι οποίες προκύπτουν από αντιδράσεις σχετιζόμενες με την ένεση με το Phesgo, θα πρέπει να δίδεται προσοχή, καθώς θανατηφόρες αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση έχουν συσχετιστεί με την ενδοφλέβια περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με ενδοφλέβια τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας / αναφυλαξία

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων της αναφυλαξίας και συμβάντων με θανατηφόρες εκβάσεις, έχουν παρατηρηθεί με την περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Η πλειοψηφία των αναφυλακτικών αντιδράσεων συνέβη εντός των πρώτων 6-8 κύκλων θεραπείας, όταν η περτουζουμάμπη και η τραστουζουμάμπη χορηγήθηκαν σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Θα πρέπει να διατίθενται για άμεση χρήση φαρμακευτικά προϊόντα για την αντιμετώπιση αυτών των αντιδράσεων, καθώς και εξοπλισμός αντιμετώπισης επείγουσας κατάστασης.

Για χορήγηση εκτός κλινικού περιβάλλοντος, κατάλληλα φάρμακα για τη διαχείριση αντιδράσεων υπερευαισθησίας σύμφωνα με την τοπική καθιερωμένη κλινική πρακτική (ανάλογα με τη σοβαρότητα και τον τύπο της αντίδρασης π.χ. επινεφρίνη, βήτα-αγωνιστές, αντιισταμινικά και κορτικοστεροειδή) θα πρέπει να είναι διαθέσιμα για άμεση χρήση.

Το Phesgo πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση αντιδράσεων υπερευαισθησίας (αναφυλαξία) 4^ου Βαθμού κατά NCI-CTCAE, βρογχόσπασμου ή συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (βλ. παράγραφο 4.2). Το Phesgo αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην περτουζουμάμπη, στην τραστουζουμάμπη ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχά του (βλ. παράγραφο 4.3).

Εμπύρετη ουδετεροπενία

Οι ασθενείς υπό θεραπεία με Phesgo σε συνδυασμό με ταξάνη διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμπύρετης ουδετεροπενίας.

Οι ασθενείς υπό θεραπεία με ενδοφλέβια περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης εμπύρετης ουδετεροπενίας συγκριτικά με τους ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο, τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη, ειδικά κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 κύκλων της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Στη μελέτη CLEOPATRA, στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού, ο κατώτατος αριθμός ουδετερόφιλων ήταν παρόμοιος στους ασθενείς υπό θεραπεία με περτουζουμάμπη και τους ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης της εμπύρετης ουδετεροπενίας στους ασθενείς υπό θεραπεία με περτουζουμάμπη σχετίστηκε με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης βλεννογονίτιδας και διάρροιας στους συγκεκριμένους ασθενείς. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης συμπτωματικής θεραπείας για τη βλεννογονίτιδα και τη διάρροια. Δεν αναφέρθηκε κανένα συμβάν εμπύρετης ουδετεροπενίας μετά από τη διακοπή της δοσεταξέλης.

Διάρροια

Το Phesgo μπορεί να προκαλέσει σοβαρή διάρροια. Η διάρροια είναι συχνότερη κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης με θεραπεία με ταξάνη. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών) έχουν υψηλότερο κίνδυνο διάρροιας σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς (<65 ετών). Η διάρροια πρέπει να αντιμετωπισθεί σύμφωνα με τις συνήθεις πρακτικές και οδηγίες. Πρέπει να εξεταστεί η πρώιμη παρέμβαση με λοπεραμίδη, υγρά και αποκατάσταση ηλεκτρολυτών, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ασθενείς και σε περίπτωση σοβαρής ή παρατεταμένης διάρροιας. Πρέπει να εξετασθεί η διακοπή της θεραπείας με Phesgo εάν δεν επιτευχθεί βελτίωση της κατάστασης του ασθενούς. Όταν η διάρροια τεθεί υπό έλεγχο, η αγωγή με Phesgo μπορεί να αποκατασταθεί.

Πνευμονικά συμβάντα

Έχουν αναφερθεί σοβαρά πνευμονικά συμβάντα με τη χρήση της τραστουζουμάμπης μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Αυτά τα συμβάντα υπήρξαν περιστασιακά θανατηφόρα. Επιπλέον, έχουν επίσης αναφερθεί περιπτώσεις διάμεσης πνευμονικής νόσου, συμπεριλαμβανομένων των διηθήσεων του πνεύμονα, του συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, της πνευμονίας, της πνευμονίτιδας, της υπεζωκοτικής συλλογής, της αναπνευστικής δυσχέρειας, του οξέος πνευμονικού οιδήματος και της αναπνευστικής ανεπάρκειας. Οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τη διάμεση πνευμονική νόσο περιλαμβάνουν προηγούμενη ή ταυτόχρονη θεραπεία με άλλες αντι-νεοπλασματικές θεραπείες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυτήν όπως οι ταξάνες, η γεμσιταβίνη, η βινορελβίνη και η ακτινοθεραπεία. Αυτά τα συμβάντα μπορεί να προκύψουν ως μέρος μιας αντίδρασης που σχετίζεται με την έγχυση ή με καθυστερημένη έναρξη. Οι ασθενείς που βιώνουν δύσπνοια σε ηρεμία λόγω επιπλοκών προχωρημένης κακοήθειας και συννοσηροτήτων μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο πνευμονικών συμβάντων. Επομένως, αυτοί οι ασθενείς δεν πρέπει να λαμβάνουν Phesgo. Πρέπει να δίδεται προσοχή στην πνευμονίτιδα, ειδικά σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα ταξάνες.

Έκδοχα με γνωστή δράση

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει πολυσορβικό 20. Κάθε φιαλίδιο με διάλυμα των 15 ml περιέχει 6 mg πολυσορβικό 20. Κάθε φιαλίδιο με διάλυμα των 10 ml περιέχει 4 mg πολυσορβικό 20. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων. Περτουζουμάμπη

Δεν παρατηρήθηκαν ΦΚ αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στην περτουζουμάμπη και την τραστουζουμάμπη ή ανάμεσα στην περτουζουμάμπη και τη δοσεταξέλη σε μια υπομελέτη 37 ασθενών της τυχαιοποιημένης, βασικής δοκιμής CLEOPATRA στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Επιπλέον, στη ΦΚ ανάλυση πληθυσμού, δε φάνηκαν στοιχεία φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης ανάμεσα στην περτουζουμάμπη και την τραστουζουμάμπη ή ανάμεσα στην περτουζουμάμπη και τη δοσεταξέλη.

Αυτή η απουσία φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης επιβεβαιώθηκε με ΦΚ δεδομένα από τις μελέτες

NEOSPHERE και APHINITY.

Πέντε μελέτες αξιολόγησαν τις επιδράσεις της περτουζουμάμπης στη ΦΚ των συγχορηγούμενων κυτταροτοξικών παραγόντων, της δοσεταξέλης, της πακλιταξέλης, της γεμσιταμπίνης, της καπεσιταμπίνης, της καρβοπλατίνης και της ερλοτινίμπης. Δεν υπήρξαν στοιχεία καμίας ΦΚ αλληλεπίδρασης ανάμεσα στην περτουζουμάμπη και κάποιον από αυτούς τους παράγοντες. Η ΦΚ της περτουζουμάμπης σε αυτές τις μελέτες ήταν συγκρίσιμη με αυτή που παρατηρήθηκε στις μελέτες με μονό παράγοντα.

Τραστουζουμάμπη

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπιδράσης. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στη τραστουζουμάμπη και στα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιήθηκαν σε κλινικές δοκιμές.

Επίδραση της τραστουζουμάμπης στη φαρμακοκινητική άλλων αντινεοπλασματικών παραγόντων

Τα ΦΚ δεδομένα από τις μελέτες BO15935 και M77004 σε γυναίκες με HER2-θετικό μεταστατικό καρκίνο του μαστού υποστήριξαν ότι η έκθεση στην πακλιταξέλη και τη δοξορουβικίνη (και τους κύριους μεταβολίτες τους 6-α υδροξυλ-πακλιταξέλη, POH, και δοξορουβικινόλη, DOL) δεν μεταβλήθηκε με την παρουσία της τραστουζουμάμπης (8 mg/kg ή 4 mg/kg ενδοφλέβια δόση εφόδου ακολουθούμενη από 6 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες (q3w) ή 2 mg/kg κάθε 1 εβδομάδα (q1w) ενδοφλέβια, αντίστοιχα). Ωστόσο, η τραστουζουμάμπη μπορεί να αυξήσει τη συνολική έκθεση ενός μεταβολίτη δοξορουβικίνης, (7-δεοξυ-13 διϋδρο-δοξορουβικινόνη, D7D). Η βιοενεργότητα της D7D και η κλινική επίδραση της αύξησης αυτού του μεταβολίτη δεν ήταν σαφής.

Τα δεδομένα από τη μελέτη JP16003, μια μελέτη μονού σκέλους της τραστουζουμάμπης (4 mg/kg ενδοφλέβια δόση εφόδου και 2 mg/kg ενδοφλεβίως εβδομαδιαίως) και της δοσεταξέλης (60 mg/m² ενδοφλεβίως) σε Ιαπωνέζες γυναίκες με HER2-θετικό μεταστατικό καρκίνο του μαστού, υποστήριξαν ότι η ταυτόχρονη χορήγηση τραστουζουμάμπης δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της εφάπαξ δόσης δοσεταξέλης. Η μελέτη JP19959 ήταν μια υπομελέτη της BO18255 (ToGA) η οποία πραγματοποιήθηκε σε άνδρες και γυναίκες Ιάπωνες ασθενείς με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο για να μελετηθεί η φαρμακοκινητική της καπεσιταβίνης και της σισπλατίνης όταν χρησιμοποιούνται με ή χωρίς τραστουζουμάμπη. Τα αποτελέσματα αυτής της υπομελέτης υποστήριξαν ότι η έκθεση στους βιοδραστικούς μεταβολίτες (π.χ. 5-FU) της καπεσιταβίνης δεν επηρεάστηκε από την ταυτόχρονη χρήση σισπλατίνης ή από την ταυτόχρονη χρήση σισπλατίνης συν τραστουζουμάμπη. Ωστόσο, η καπεσιταβίνη από μόνη της έδειξε υψηλότερες συγκεντρώσεις και μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής όταν συνδυάστηκε με τραστουζουμάμπη. Τα δεδομένα έδειξαν επίσης ότι η φαρμακοκινητική της σισπλατίνης δεν επηρεάστηκε από την ταυτόχρονη χρήση καπεσιταβίνης ή από την ταυτόχρονη χρήση καπεσιταβίνης συν τραστουζουμάμπη.

Τα ΦΚ δεδομένα από τη Μελέτη H4613g/GO01305 σε ασθενείς με μεταστατικό ή τοπικά προχωρημένο ανεγχείρητο HER2-θετικό καρκίνο υποδήλωσαν ότι η τραστουζουμάμπη δεν είχε επίδραση στη ΦΚ της καρβοπλατίνης.

Επίδραση αντινεοπλασματικών παραγόντων στη φαρμακοκινητική της τραστουζουμάμπης

Με τη σύγκριση των προσομοιοωμένων συγκεντρώσεων τραστουζουμάμπης στον ορό μετά από μονοθεραπεία με τραστουζουμάμπη (4 mg/kg δόση εφόδου/2 mg/kg κάθε 1 εβδομάδα ενδοφλεβίως) και των παρατηρηθέντων συγκεντρώσεων στον ορό σε Γιαπωνέζες γυναίκες με HER2-θετικό μεταστατικό καρκίνο του μαστού (μελέτη JP16003) δεν βρέθηκαν στοιχεία ΦΚ επίδρασης από την ταυτόχρονη χορήγηση δοσεταξέλης στη φαρμακοκινητική της τραστουζουμάμπης. Η σύγκριση των ΦΚ αποτελεσμάτων από δύο μελέτες Φάσης ΙΙ (BO15935 και M77004) και μία μελέτη Φάσης ΙΙΙ (H0648g) όπου οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία ταυτόχρονα με τραστουζουμάμπη και πακλιταξέλη, και δύο μελέτες Φάσης ΙΙ όπου η τραστουζουμάμπη χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία (W016229 και MO16982) σε γυναίκες με HER2-θετικό ΜΚΜ, υποδεικνύει ότι οι ατομικές και μέσες ελάχιστες συγκεντρώσεις της τραστουζουμάμπης στον ορό ποίκιλαν μεταξύ και κατά τη διάρκεια των μελετών, αλλά δεν υπήρξε σαφής επίδραση της ταυτόχρονης χορήγησης πακλιταξέλης στη φαρμακοκινητική της τραστουζουμάμπης.

Η σύγκριση των ΦΚ δεδομένων της τραστουζουμάμπης από τη Μελέτη M77004 στην οποία οι γυναίκες με HER2-θετικό μεταστατικό καρκίνο του μαστού ήταν υπό θεραπεία ταυτόχρονα με τραστουζουμάμπη, πακλιταξέλη και δοξορουβικίνη με τα ΦΚ δεδομένα της τραστουζουμάμπης σε μελέτες όπου η τραστουζουμάμπη χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία (H0649g) ή σε συνδυασμό με ανθρακυκλίνη συν κυκλοφωσφαμίδη ή πακλιταξέλη (Μελέτη H0648g), έδειξαν ότι δεν υπάρχει επίδραση της δοξορουβικίνης και της πακλιταξέλης στη φαρμακοκινητική της τραστουζουμάμπης. Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα από τη Μελέτη H4613g/GO01305 υποδήλωσαν ότι η καρβοπλατίνη δεν είχε καμία επίδραση στη ΦΚ της τραστουζουμάμπης.

Η ταυτόχρονη χορήγηση αναστροζόλης δεν φάνηκε να επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της τραστουζουμάμπης.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της λήψης Phesgo και για 7 μήνες μετά από την τελευταία δόση.

Κύηση

Στις μελέτες σε ζώα η περτουζουμάμπη έχει δείξει αναπραγωγική τοξικότητα. Είναι περιορισμένα τα δεδομένα από την χρήση της περτουζουμάμπης στις έγκυες γυναίκες.

Από μελέτες σε ζώα δεν είναι γνωστό εάν η τραστουζουμάμπη μπορεί να επηρεάσει την αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ωστόσο, μετά την κυκλοφορία στην αγορά, περιπτώσεις διαταραχής της εμβρυϊκής νεφρικής ανάπτυξης και/ή λειτουργίας σχετιζόμενες με ολιγοϋδράμνιο, μερικές από τις οποίες οδήγησαν σε θανατηφόρα πνευμονική υποπλασία του εμβρύου, έχουν αναφερθεί σε έγκυες γυναίκες που λάμβαναν τραστουζουμάμπη.

Με βάση τις προαναφερθείσες μελέτες σε ζώα και τα δεδομένα μετά την κυκλοφορία στην αγορά, το Phesgo θα πρέπει επομένως να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός και αν το πιθανό όφελος για τη μητέρα υπερτερεί του πιθανού κινδύνου για το έμβρυο. Οι γυναίκες που μένουν έγκυες θα πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα βλάβης στο έμβρυο. Εάν μια έγκυος γυναίκα υποβάλλεται σε θεραπεία με Phesgo , ή εάν μια ασθενής καταστεί έγκυος ενώ λαμβάνει Phesgo ή σε διάστημα 7 μηνών μετά από την τελευταία δόση του Phesgo, είναι επιθυμητή η στενή παρακολούθηση από μια διεπιστημονική ομάδα.

Θηλασμός

Επειδή η ανθρώπινη IgG εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα και η πιθανότητα να απορροφηθεί και να προκληθεί βλάβη στο βρέφος είναι άγνωστη, οι γυναίκες δε θα πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Phesgo, καθώς και για τουλάχιστον 7 μήνες μετά την τελευταία δόση.

Γονιμότητα

Περτουζουμάμπη

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες γονιμότητας σε ζώα για να αξιολογηθεί η επίδραση της περτουζουμάμπης. Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης της περτουζουμάμπης σε πιθήκους cynomolgus με διάρκεια έως έξι μήνες, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις στα αρσενικά και θηλυκά αναπαραγωγικά όργανα (βλ. παράγραφο 5.3).

Τραστουζουμάμπη

Μελέτες αναπαραγωγής που διεξήχθησαν σε πιθήκους cynomolgus με τραστουζουμάμπη δεν έδειξαν κανένα στοιχείο διαταραχής της γονιμότητας σε θήλεις πιθήκους cynomolgus (βλ. παράγραφο 5.3).

ν

Το Phesgo έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς που εμφανίζουν αντιδράσεις σχετιζόμενες με την ένεση ή ζάλη (βλ. παράγραφο 4.4) θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην οδηγούν και να μη χειρίζονται μηχανήματα μέχρι την αποδρομή των συμπτωμάτων.

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκων ADRs (≥30%) που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Phesgo ή ενδοφλέβια περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία ήταν η αλωπεκία, η διάρροια, η ναυτία, η αναιμία, η εξασθένιση και η αρθραλγία.

Τα πιο συχνά σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα (SAE) (≥ 1 %) που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Phesgo ή ενδοφλέβια περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη ήταν η εμπύρετη ουδετεροπενία, η καρδιακή ανεπάρκεια, η πυρεξία, η ουδετεροπενία, η ουδετεροπενική σήψη, ο μειωμένος αριθμός ουδετεροφίλων και η πνευμονία.

Το προφίλ ασφάλειας του Phesgo ήταν συνολικά συνεπές με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ενδοφλέβιας περτουζουμάμπης σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη, με μία πρόσθετη ADR της αντίδρασης στο σημείο της ένεσης (15,3% έναντι 0,4%).

Στην κύρια δοκιμή FEDERICA, τα SAE κατανεμήθηκαν εξίσου μεταξύ του θεραπευτικού σκέλους Phesgo και του θεραπευτικού σκέλους ενδοφλέβιας περτουζουμάμπης σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη. Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου αναφέρθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα (≥ 5 %) με το Phesgo σε σύγκριση με την ενδοφλέβια περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη: αλωπεκία 79 % έναντι 73 %, μυαλγία 27,0 % έναντι 20,6 % και δύσπνοια 12,1 % έναντι 6 %.

Κατάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων υπό μορφή πίνακα

Η ασφάλεια της περτουζουμάμπης σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη έχει αξιολογηθεί σε 3834 ασθενείς με HER2-θετικό καρκίνο του μαστού στις βασικές δοκιμές CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY και FEDERICA. Ήταν γενικά συνεπής μεταξύ των μελετών, αν και η συχνότητα εμφάνισης και οι πιο συχνές ADRs ποίκιλαν ανάλογα με το εάν η περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με την τραστουζουμάμπη χορηγήθηκαν με ή χωρίς συγχορηγούμενους αντινεοπλασματικούς παράγοντες.

Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει, στην πρώτη στήλη, τις ADRs που έχουν αναφερθεί σχετικά με τη χρήση της περτουζουμάμπης σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία στις παρακάτω βασικές κλινικές δοκιμές (n = 3834) και μετά την κυκλοφορία τους. Καθώς η περτουζουμάμπη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία, είναι δύσκολο να επιβεβαιωθεί η αιτιολογική σχέση μιας ανεπιθύμητης ενέργειας με ένα συγκεκριμένο φαρμακευτικό προϊόν. Οι δύο τελευταίες στήλες αναφέρουν λεπτομερώς τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στο σκέλος με Phesgo της μελέτης FEDERICA (n=243) όταν το Phesgo χορηγείται με χημειοθεραπευτικό παράγοντα και ως μονοθεραπεία.

• CLEOPATRA, στην οποία η περτουζουμάμπη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού (n = 453)

• NEOSPHERE (n = 309) και TRYPHAENA (n = 218), στις οποίες η περτουζουμάμπη χορηγήθηκε ως εισαγωγική θεραπεία σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο, φλεγμονώδη ή πρώιμο καρκίνο του μαστού

• APHINITY, στην οποία η περτουζουμάμπη χορηγήθηκε ως επικουρική θεραπεία σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία βασισμένη ή μη σε ανθρακυκλίνη, η οποία περιελάμβανε ταξάνη σε ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού (n = 2364)

• FEDERICA, στην οποία το Phesgo (n=243) ή ενδοφλέβια περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη (n=247), χορηγήθηκαν αρχικά σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (νεοεπικουρική φάση) και στη συνέχεια ως μονοθεραπεία (επικουρική φάση) σε ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού

  Οι συγκεκριμένες ADRs παρατίθενται παρακάτω σύμφωνα με την κατηγορία/οργανικό σύστημα

  (system organ class, SOC) του MedDRA και τις κατηγορίες συχνότητας:

• Πολύ συχνές (≥ 1/10)

• Συχνές (≥ 1/100 έως <1/10)

• Όχι συχνές (≥ 1 / 1.000 έως <1/100)

• Σπάνιες (≥ 1 / 10.000 έως <1 / 1.000)

• Πολύ σπάνιες (<1 / 10.000)

• Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Σε κάθε κατηγορία συχνοτήτων και κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC), οι ADRs παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 2 Σύνοψη των ADRs σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με περτουζουμάμπη, τραστουζουμάμπη σε βασικές κλινικές δοκιμές^^,^^, και μετά την κυκλοφορία †

^ Παρουσιάζει τα συγκεντρωτικά δεδομένα από τη συνολική περίοδο θεραπείας στη μελέτη CLEOPATRA (καταληκτική ημερομηνία δεδομένων 11 Φεβρουαρίου 2014˙ ο διάμεσος αριθμός κύκλων της περτουζουμάμπης ήταν 24)˙ και από την περίοδο εισαγωγικής θεραπείας στη NEOSPHERE (ο διάμεσος αριθμός κύκλων της περτουζουμάμπης ήταν 4, σε όλα τα σκέλη θεραπείας) και στην TRYPHAENA (ο διάμεσος αριθμός κύκλων της περτουζουμάμπης ήταν 3 – 6 σε όλα τα σκέλη θεραπείας)˙ από την περίοδο θεραπείας στην APHINITY (ο διάμεσος αριθμός κύκλων της περτουζουμάμπης ήταν 18) και από την συνολική περίοδο θεραπείας της FEDERICA (ο διάμεσος αριθμός κύκλων του Phesgo ήταν 18).

^^Παρουσιάζει δεδομένα του Phesgo από τη συνολική περίοδο θεραπείας της FEDERICA (ο διάμεσος αριθμός κύκλων του Phesgo ήταν 18)

* Περιλαμβάνονται ADRs για τις οποίες έχει αναφερθεί θανατηφόρος έκβαση.

** Για τη συνολική περίοδο θεραπείας στις 5 μελέτες (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY, FEDERICA). Η συχνότητα εμφάνισης της δυσλειτουργίας αριστερής κοιλίας και της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας αντανακλά τους προτιμώμενους όρους κατά MedDRA που αναφέρονται στις επιμέρους μελέτες.

° Όροι που αναφέρονται πιο συχνά στις ιατρικές έννοιες της Αναφυλακτικής αντίδρασης και της Αντίδρασης που σχετίζεται με την Ένεση/Έγχυση, οι οποίοι περιγράφονται περαιτέρω στην παράγραφο Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων.

°°Δεν αναφέρθηκαν συμβάντα Διάμεσης πνευμονοπάθειας στη μελέτη FeDeriCa, αλλά αυτά τα συμβάντα έχουν παρατηρηθεί με την τραστουζουμάμπη.

°°° Παρατηρήθηκε μόνο με το Phesgo (σχετιζόμενη με την υποδόρια χορήγηση). Η υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκε στην επικουρική φάση σχετίζεται με τη μεγαλύτερη περίοδο θεραπείας όταν το Phesgo χορηγείται ως μονοθεραπεία.

† ADRs που έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία στην αγορά της ενδοφλέβιας περτουζουμάμπης και τραστουζουμάμπης.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

Phesgo

Στην βασική δοκιμή FEDERICA, η συχνότητα εμφάνισης συμπτωματικής καρδιακής ανεπάρκειας (κατηγορίας III ή IV κατά NYHA) με μείωση του LVEF τουλάχιστον κατά 10% από την τιμή έναρξης της μελέτης και σε τιμή < 50% ήταν το 0,4% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Phesgo έναντι του 0% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ενδοφλέβια χορήγηση περτουζουμάμπης και τραστουζουμάμπης κατά τη διάρκεια της νεοεπικουρικής φάσης (όταν χορηγείται ταυτόχρονα με χημειοθεραπεία). Από τους ασθενείς που εμφάνισαν συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια, κανένας από τους ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με Phesgo δεν είχε ανακάμψει κατά την καταληκτική ημερομηνία συλλογής των δεδομένων και ένας ασθενής αποσύρθηκε από τη θεραπεία με Phesgo λόγω ενός συμβάντος συμπτωματικής καρδιακής ανεπάρκειας. Οι συχνότητες συμπτωματικής καρδιακής ανεπάρκειας με μείωση του LVEF τουλάχιστον 10 % μονάδες από την έναρξη και σε < 50 % ήταν παρόμοιες στην επικουρική (όταν το Phesgo χορηγήθηκε μόνο του) και στις φάσεις παρακολούθησης. Ασυμπτωματικές ή ήπια συμπτωματικές μειώσεις (κατηγορίας ΙΙ κατά NYHA) του LVEF κατά τουλάχιστον 10% από την τιμή έναρξης της μελέτης και σε τιμή <50% (επιβεβαιωμένη δεύτερη μέτρηση του LVEF) δεν αναφέρθηκαν σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Phesgo και αναφέρθηκαν στο 0,4% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ενδοφλέβια περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη κατά τη διάρκεια της νεοεπικουρικής φάσης (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.4). Δεν υπήρξε αναφορά ασυμπτωματικών ή ήπιων συμπτωμάτων (κατηγορίας ΙΙ κατά NYHA) με μείωσεις του LVEF κατά τουλάχιστον 10 % μονάδες από την αρχική τιμή και σε < 50 % (επιβεβαιωμένη από δευτερογενή LVEF) και στα δύο σκέλη στην επικουρική φάση. Στη φάση παρακολούθησης, το 1,6 % των ασθενών που έλαβαν Phesgo και το 3,6 % των ασθενών που έλαβαν ενδοφλέβια θεραπεία με περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη είχαν καρδιακό επεισόδιο αυτού του τύπου.

Ενδοφλέβια περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία

Στην βασική δοκιμή CLEOPATRA, η συχνότητα εμφάνισης της δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας (LVD) κατά τη διάρκεια της μελέτης ήταν υψηλότερη στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο σε σχέση με την ομάδα που έλαβε θεραπεία με περτουζουμάμπη (8,6% και 6,6%, αντίστοιχα). Η συχνότητα εμφάνισης της συμπτωματικής LVD ήταν επίσης μικρότερη στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με περτουζουμάμπη (1,8% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο έναντι 1,5% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με περτουζουμάμπη) (βλ. παράγραφο 4.4).

Στη μελέτη εισαγωγικής θεραπείας NEOSPHERE, στην οποία οι ασθενείς έλαβαν τέσσερις κύκλους περτουζουμάμπης ως εισαγωγική θεραπεία, η συχνότητα εμφάνισης της LVD (κατά τη διάρκεια της συνολικής περιόδου θεραπείας) ήταν υψηλότερη στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με περτουζουμάμπη, τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη (7,5%) συγκριτικά με την ομάδα που έλαβε θεραπεία με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη (1,9%). Υπήρξε ένα περιστατικό συμπτωματικής LVD στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη.

Στη μελέτη εισαγωγικής θεραπείας TRYPHAENA, η συχνότητα εμφάνισης της LVD (κατά τη διάρκεια της συνολικής περιόδου θεραπείας) ήταν 8,3% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με περτουζουμάμπη συν τραστουζουμάμπη και FEC (5-φθοροουρακίλη, επιρουμπικίνη, κυκλοφωσφαμίδη) ακολουθούμενη από περτουζουμάμπη συν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη, 9,3% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με περτουζουμάμπη συν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη

μετά από FEC, και 6,6% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με TCH (δοσεταξέλη, καρβοπλατίνη και τραστουζουμάμπη). Η συχνότητα εμφάνισης συμπτωματικής LVD (συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια) ήταν 1,3% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με περτουζουμάμπη συν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη μετά από FEC (αυτό αποκλείει έναν ασθενή, ο οποίος εμφάνισε συμπτωματική LVD κατά τη διάρκεια της θεραπείας με FEC πριν από τη λήψη περτουζουμάμπης συν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη) και επίσης 1,3% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με TCH. Κανένας ασθενής στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με περτουζουμάμπη συν τραστουζουμάμπη και FEC ακολουθούμενη από περτουζουμάμπη συν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη δεν εμφάνισε συμπτωματική LVD.

Στη περίοδο εισαγωγικής θεραπείας της μελέτης BERENICE, η συχνότητα εμφάνισης συμπτωματικής LVD της κατηγορίας III / IV κατά NYHA (συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια σύμφωνα με το NCI- CTCAE, έκδοση 4) ήταν 1,5% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με dose dense δοξορουβικίνη και κυκλφοφωσφαμίδη (AC) ακολουθούμενη από περτουζουμάμπη συν τραστουζουμάμπη και πακλιταξέλη και κανένας από τους ασθενείς (0%) δεν εμφάνισε συμπτωματική LVD στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με FEC, ακολουθούμενο από περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη. Η συχνότητα εμφάνισης ασυμπτωματικής LVD (μείωση του κλάσματος εξώθησης σύμφωνα με το NCI-CTCAE έκδοση 4) ήταν 7% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με dose dense AC, ακολουθούμενη από περτουζουμάμπη συν τραστουζουμάμπη και πακλιταξέλη και 3.5% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με FEC, ακολουθούμενο από περτουζουμάμπη συν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη.

Στη μελέτη APHINITY, η συχνότητα εμφάνισης συμπτωματικής καρδιακής ανεπάρκειας (κατηγορίας III ή IV κατά NYHA) με μείωση του LVEF τουλάχιστον 10% από την τιμή έναρξης της μελέτης και σε τιμή <50% ήταν <1% (0,6% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε θεραπεία με περτουζουμάμπη έναντι 0.3% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο). Από τους ασθενείς που παρουσίασαν συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια, στο 46,7% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε θεραπεία με περτουζουμάμπη και στο 57,1% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο παρατηρήθηκε ανάκαμψη (η οποία ορίζεται ως 2 διαδοχικές μετρήσεις του LVEF πάνω από το 50%) κατά την καταληκτική ημερομηνία συλλογής των δεδομένων. Τα περισσότερα συμβάντα αναφέρθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ανθρακυκλίνη.

Αναφέρθηκαν ασυμπτωματικές ή ήπια συμπτωματικές (κατηγορία ΙΙ κατά NYHA) μειώσεις του LVEF κατά τουλάχιστον 10% της τιμής έναρξης της μελέτης και σε τιμή <50% στο 2,7% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε θεραπεία με περτουζουμάμπη και στο 2,8% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο, εκ των οποίων 79,7% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε θεραπεία με περτουζουμάμπη και 80,6% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο είχαν ανακάμψει κατά την καταληκτική ημερομηνία συλλογής των δεδομένων.

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την ένεση/έγχυση

Phesgo

Στην βασική δοκιμή FEDERICA, μια αντίδραση σχετιζόμενη με την ένεση/έγχυση ορίζεται ως οποιαδήποτε συστηματική αντίδραση που αναφέρθηκε εντός 24 ωρών από τη χορήγηση του Phesgo ή της ενδοφλέβιας περτουζουμάμπης σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.4).

Σχετιζόμενες με την ένεση αντιδράσεις αναφέρθηκαν στο 0,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Phesgo και σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις αναφέρθηκαν στο 10,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη στη νεοεπικουρική φάση.

Στην επικουρική φάση, δεν αναφέρθηκαν αντιδράσεις σχετιζόμενες με την ένεση σε ασθενείς που έλαβαν Phesgo και αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση αναφέρθηκαν στο 1,6 % των ασθενών που έλαβαν ενδοφλέβια περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη. Οι περισσότερες από τις συστηματικές αντιδράσεις σχετιζόμενες με την ένεση/έγχυση που παρατηρήθηκαν με το Phesgo ή την ενδοφλέβια περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη ήταν ρίγη, ναυτία ή έμετος.

Οι αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης ορίστηκαν ως οποιαδήποτε τοπική αντίδραση που αναφέρθηκε εντός 24 ωρών από τη χορήγηση του Phesgo και αναφέρθηκαν στο 6,9% και στο 12,9% των ασθενών στη νεοεπικουρική φάση και στην επικουρική φάση, αντίστοιχα, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Phesgo και ήταν όλα συμβάντα 1^ου ή 2^ου βαθμού. Οι περισσότερες από τις τοπικές αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης παρατηρήθηκαν με το Phesgo ήταν είτε άλγος στο σημείο της ένεσης ή ερύθημα στο σημείο της ένεσης.

Ενδοφλέβια περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία

Η σχετιζόμενη με τη χορήγηση αντίδραση ορίστηκε στις βασικές δοκιμές ως οποιοδήποτε συμβάν αναφέρεται ως υπερευαισθησία, αναφυλακτική αντίδραση, οξεία αντίδραση στην έγχυση ή σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκινών που εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της έγχυσης ή την ίδια ημέρα με την έγχυση. Στη βασική δοκιμή CLEOPATRA, η αρχική δόση της περτουζουμάμπης χορηγήθηκε την ημέρα πριν από την χορήγηση της τραστουζουμάμπης και της δοσεταξέλης για να επιτραπεί η εξέταση των σχετιζόμενων με την περτουζουμάμπη αντιδράσεων. Κατά την πρώτη ημέρα που χορηγήθηκε μόνο η περτουζουμάμπη, η συνολική συχνότητα των αντιδράσεων που σχετίζονται με την έγχυση ήταν 9,8% στην ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο και 13,2% στην ομάδα υπό θεραπεία με περτουζουμάμπη, με την πλειοψηφία των αντιδράσεων να είναι ήπιες ή μέτριες. Οι πιο συχνές αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση (≥1%) στην ομάδα υπό θεραπεία με περτουζουμάμπη ήταν πυρεξία, ρίγη, κόπωση, κεφαλαλγία, εξασθένιση, υπερευαισθησία και έμετος.

Κατά τη διάρκεια του δεύτερου κύκλου, όταν όλα τα φαρμακευτικά προϊόντα χορηγήθηκαν την ίδια ημέρα, οι πιο συχνές αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση (≥1%) στην ομάδα υπό θεραπεία με περτουζουμάμπη ήταν κόπωση, υπερευαισθησία στο φάρμακο, δυσγευσία, υπερευαισθησία, μυαλγία και έμετος (βλ. παράγραφο 4.4.)

Στις μελέτες εισαγωγικής και επικουρικής θεραπείας, η περτουζουμάμπη χορηγήθηκε την ίδια ημέρα με τις άλλες θεραπείες της μελέτης. Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις παρουσίασε το 18,6% - 25% των ασθενών κατά την πρώτη ημέρα χορήγησης της περτουζουμάμπης (σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία). Ο τύπος και η σοβαρότητα των συμβάντων ήταν συνεπή με αυτά που παρατηρήθηκαν στην μελέτη CLEOPATRA, με την πλειοψηφία των αντιδράσεων να είναι ήπιες ή μέτριες σε σοβαρότητα.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας/αναφυλαξία

Phesgo

Στην βασική δοκιμή FEDERICA, η συνολική συχνότητα των αναφερθέντων συμβάντων υπερευαισθησίας/αναφυλαξίας που σχετίζονταν με τη στοχευμένη στο HER2 θεραπεία ήταν 1,2% στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Phesgo έναντι 0,8% στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ενδοφλέβια περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη, εκ των οποίων κανένα δεν ήταν 3^ου- 4^ου βαθμού κατά NCI- CTCAE (έκδοση 4.0) (βλ. παράγραφο 4.4). Ένας ασθενής εμφάνισε ένα συμβάν υπερευαισθησίας/αναφυλαξίας κατά τη διάρκεια ή αμέσως μετά τη χορήγηση του Phesgo˙ στον πρώτο κύκλο το οποίο οδήγησε σε απόσυρση από τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.4).

Κατά τη διάρκεια της νεοεπικουρικής φάσης, το 0,4 % των ασθενών που έλαβαν Phesgo και το 0,4 % των ασθενών που έλαβαν ενδοφλέβια θεραπεία με περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη είχαν υπερευαισθησία στο φάρμακο. Κατά τη διάρκεια της επικουρικής φάσης, το 0,4 % των ασθενών που έλαβαν Phesgo είχαν υπερευαισθησία στο φάρμακο και κανένας από τους ασθενείς που έλαβαν ενδοφλέβια περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη δεν είχε υπερευαισθησία ή υπερευαισθησία στο φάρμακο.

Ενδοφλέβια περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία

Στην βασική δοκιμή CLEOPATRA στο μεταστατικό καρκίνο του μαστού, η συνολική συχνότητα των αναφερθέντων από τον ερευνήτη συμβάντων υπερευαισθησίας/αναφυλαξίας κατά τη διάρκεια ολόκληρης της περιόδου θεραπείας ήταν 9,3% στην ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο και 11,3% στην ομάδα υπό θεραπεία με περτουζουμάμπη, εκ του οποίου το 2,5% και το 2 % ήταν 3^ου-4^ου Βαθμού κατά NCI-CTCAE, αντίστοιχα. Συνολικά, 2 ασθενείς στην ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο και 4 ασθενείς στην ομάδα υπό θεραπεία με περτουζουμάμπη εμφάνισαν συμβάντα, τα οποία περιγράφηκαν από τον ερευνητή ως αναφυλαξία (βλ. παράγραφο 4.4).

Συνολικά, η πλειοψηφία των αντιδράσεων υπερευαισθησίας ήταν ήπιες ή μέτριες σε σοβαρότητα και υποχώρησαν κατά τη θεραπεία. Βάσει των τροποποιήσεων που έγιναν στη θεραπεία της μελέτης, οι περισσότερες αντιδράσεις εκτιμήθηκαν ως δευτερεύουσες στις εγχύσεις δοσεταξέλης.

Στις μελέτες εισαγωγικής και επικουρικής θεραπείας, τα συμβάντα υπερευαισθησίας/αναφυλαξίας ήταν συνεπή με αυτά που παρατηρήθηκαν στη μελέτη CLEOPATRA. Στη μελέτη NEOSPHERE, δύο ασθενείς στην ομάδα της περτουζουμάμπης και στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με δοσεταξέλη εμφάνισαν αναφυλαξία. Τόσο στη μελέτη TRYPHAENA όσο και στην APHINITY, η συνολική συχνότητα υπερευαισθησίας/αναφυλαξίας ήταν υψηλότερη στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με περτουζουμάμπη και TCH (13,2% και 7,6%, αντίστοιχα), εκ του οποίου το 2,6% και το 1,3%, αντίστοιχα, αφορούσε συμβάντα 3^ου-4^ου Βαθμού κατά NCI-CTCAE.

Εμπύρετη ουδετεροπενία

Phesgo

Στη βασική δοκιμή FEDERICA, εμπύρετη ουδετεροπενία (Βαθμού 3 ή 4) παρατηρήθηκε στο 6,6% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Phesgo και στο 5.6% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ενδοφλέβια περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη κατά τη νεοεπικουρική φάση. Δεν εμφανίστηκαν συμβάντα εμπύρετης ουδετεροπενίας (Βαθμού 3 ή 4) κατά την επικουρική φάση.

Όπως και στις βασικές δοκιμές ενδοφλέβιας περτουζουμάμπης και τραστουζουμάμπης, παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης εμπύρετης ουδετεροπενίας (Βαθμού 3 ή 4) μεταξύ των Ασιατών ασθενών που έλαβαν ενδοφλέβια θεραπεία με περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη (13%), ομοίως, η συχνότητα εμφάνισης εμπύρετης ουδετεροπενίας ήταν υψηλότερη στους Ασιάτες ασθενείς που έλαβαν υποδόρια θεραπεία με Phesgo (13.7%) κατά τη νεοεπικουρική φάση. Κατά την επικουρική φάση, δεν παρατηρήθηκαν συμβάντα εμπύρετης ουδετεροπενίας (Βαθμού 3 ή 4) σε κανένα από τα δύο σκέλη.

Ενδοφλέβια περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία

Στην βασική δοκιμή CLEOPATRA, η πλειοψηφία των ασθενών και στις δύο ομάδες θεραπείας εμφάνισε τουλάχιστον ένα συμβάν λευκοπενίας (63% των ασθενών στην ομάδα υπό θεραπεία με περτουζουμάμπη και 58,3% των ασθενών στην ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο), εκ των οποίων η πλειοψηφία ήταν συμβάντα ουδετεροπενίας (βλ. παράγραφο 4.4). Παρατηρήθηκε εμπύρετη ουδετεροπενία στο 13,7% των ασθενών υπό θεραπεία με περτουζουμάμπη και στο 7,6% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Και στις δύο ομάδες θεραπείας, το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισε εμπύρετη ουδετεροπενία ήταν το υψηλότερο στον πρώτο κύκλο της θεραπείας και μειώθηκε σταδιακά στη συνέχεια. Αυξημένη συχνότητα εμφάνισης εμπύρετης ουδετεροπενίας παρατηρήθηκε μεταξύ Ασιατών ασθενών και στις δύο ομάδες θεραπείας συγκριτικά με τους ασθενείς από άλλες φυλές και άλλες γεωγραφικές περιοχές. Μεταξύ των Ασιατών ασθενών, η συχνότητα εμφάνισης της εμπύρετης ουδετεροπενίας ήταν υψηλότερη στην ομάδα υπό θεραπεία με περτουζουμάμπη (25,8%) συγκριτικά με την ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο (11,3%).

Στη μελέτη NEOSPHERE, το 8,4% των ασθενών που έλαβε εισαγωγική θεραπεία με περτουζουμάμπη, τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη εμφάνισε εμπύρετη ουδετεροπενία συγκριτικά

με το 7,5% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη. Στη μελέτη TRYPHAENA, η εμπύρετη ουδετεροπενία σημειώθηκε στο 17,1% των ασθενών που έλαβαν εισαγωγική θεραπεία με περτουζουμάμπη + TCH και στο 9,3% των ασθενών που έλαβαν εισαγωγική θεραπεία με περτουζουμάμπη, τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη μετά από FEC. Στη μελέτη TRYPHAENA, η επίπτωση της εμπύρετης ουδετεροπενίας ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που έλαβαν έξι κύκλους περτουζουμάμπης συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν τρεις κύκλους περτουζουμάμπης, ανεξάρτητα από τη χορηγηθείσα χημειοθεραπεία. Όπως και στη μελέτη CLEOPATRA, μια υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας και εμπύρετης ουδετεροπενίας παρατηρήθηκε μεταξύ Ασιατών ασθενών συγκριτικά με άλλους ασθενείς σε αμφότερες τις μελέτες εισαγωγικής θεραπείας. Στη μελέτη NEOSPHERE το 8,3% των Ασιατών ασθενών που έλαβε εισαγωγική θεραπεία με περτουζουμάμπη, τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη εμφάνισε εμπύρετη ουδετεροπενία συγκριτικά με το 4% των Ασιατών ασθενών που έλαβε εισαγωγική θεραπεία με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη.

Στη μελέτη APHINITY, εμπύρετη ουδετεροπενία παρουσίασε το 12,1% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε θεραπεία με περτουζουμάμπη και το 11,1% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο. Όπως και στις μελέτες CLEOPATRA, TRYPHAENA και NEOSPHERE, παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης εμπύρετης ουδετεροπενίας στους Ασιάτες ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε θεραπεία με περτουζουμάμπη σε σχέση με τους ασθενείς άλλων φυλών της μελέτης APHINITY (15,9% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε περτουζουμάμπη και 9,9% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο).

Διάρροια

Phesgo

Στη βασική δοκιμή FEDERICA, κατά τη νεοεπικουρική φάση, διάρροια σημειώθηκε στο 60,5% των ασθενών υπό θεραπεία με Phesgo και στο 54,8% των ασθενών υπό θεραπεία με ενδοφλέβια περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη. Αναφέρθηκε διάρροια ≥ 3^ου Βαθμού στο 6,6% των ασθενών του σκέλους του Phesgo έναντι 4% στο σκέλος της ενδοφλέβιας περτουζουμάμπης και τραστουζουμάμπης (βλ. παράγραφο 4.4).

Κατά τη διάρκεια της επικουρικής φάσης, διάρροια εμφανίστηκε στο 17,7 % των ασθενών που έλαβαν Phesgo και στο 20,6 % των ασθενών που έλαβαν ενδοφλέβια περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη. Διάρροια βαθμού ≥ 3 αναφέρθηκε στο 0 % των ασθενών στο σκέλος Phesgo έναντι του 1,2 % στο σκέλος ενδοφλέβιας περτουζουμάμπης και τραστουζουμάμπης.

Ενδοφλέβια περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία

Στη βασική δοκιμή CLEOPATRA στο μεταστατικό καρκίνο του μαστού, διάρροια σημειώθηκε στο 68,4% των ασθενών υπό θεραπεία με περτουζουμάμπη και στο 48,7% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.4). Τα περισσότερα συμβάντα ήταν ήπια έως μέτρια σε βαρύτητα και σημειώθηκαν μόλις στους πρώτους κύκλους θεραπείας. Η συχνότητα εμφάνισης διάρροιας 3^ου-4^ου Βαθμού κατά NCI-CTCAE ήταν 9,3% στους ασθενείς υπό θεραπεία με περτουζουμάμπη έναντι 5,1% στους ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η διάμεση διάρκεια του μεγαλύτερου επεισοδίου ήταν 18 ημέρες στους ασθενείς υπό θεραπεία με περτουζουμάμπη και 8 ημέρες στους ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Τα διαρροϊκά συμβάντα ανταποκρίθηκαν καλά στην προληπτική διαχείριση με αντιδιαρροϊκούς παράγοντες.

Στη δοκιμή NEOSPHERE, διάρροια σημειώθηκε στο 45,8% των ασθενών που έλαβε εισαγωγική θεραπεία με περτουζουμάμπη, τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη συγκριτικά με το 33,6% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη. Στη δοκιμή TRYPHAENA, διάρροια σημειώθηκε στο 72,3% των ασθενών που έλαβε εισαγωγική θεραπεία με περτουζουμάμπη + TCH και στο 61,4% των ασθενών που έλαβε εισαγωγική θεραπεία με περτουζουμάμπη, τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη μετά από FEC. Σε αμφότερες τις μελέτες τα περισσότερα συμβάντα ήταν ήπια έως μέτρια σε βαρύτητα.

Στη δοκιμή APHINITY, αναφέρθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης διάρροιας στο σκέλος των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε θεραπεία με περτουζουμάμπη (71,2%) σε σύγκριση με το σκέλος στο οποίο χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο (45,2%). Αναφέρθηκε διάρροια ≥ 3^ου Βαθμού στο 9,8% των ασθενών του σκέλους της περτουζουμάμπης έναντι 3,7% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Τα περισσότερα αναφερθέντα συμβάντα ήταν 1^ου ή 2^ου Βαθμού ως προς τη βαρύτητα. Η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης διάρροιας (όλων των βαθμών) αναφέρθηκε κατά την περίοδο της στοχευμένης θεραπείας + χημειοθεραπείας με ταξάνη (61,4% των ασθενών του σκέλους της περτουζουμάμπης έναντι 33,8% των ασθενών του σκέλους του εικονικού φαρμάκου). Η συχνότητα εμφάνισης της διάρροιας ήταν πολύ χαμηλότερη μετά τη διακοπή της χημειοθεραπείας, επηρεάζοντας το 18,1% των ασθενών του σκέλους της περτουζουμάμπης έναντι 9,2% των ασθενών του σκέλους του εικονικού φαρμάκου κατά την περίοδο της στοχευμένης θεραπείας μετά το τέλος της χημειοθεραπείας.

Εξάνθημα

Phesgo

Στην βασική δοκιμή FEDERICA, εξάνθημα σημειώθηκε στο 10,7% των ασθενών υπό θεραπεία με Phesgo και στο 15,5% των ασθενών υπό θεραπεία με ενδοφλέβια περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη κατά τη νεοεπικουρική φάση. Κατά τη διάρκεια της επικουρικής φάσης, εμφανίστηκε εξάνθημα στο 8,2 % των ασθενών που έλαβαν Phesgo και στο 8,7 % των ασθενών που έλαβαν ενδοφλέβια περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη. Η πλειοψηφία των συμβάντων εξανθήματος ήταν 1^ου ή 2^ου Βαθμού.

Ενδοφλέβια περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία

Στη βασική δοκιμή CLEOPATRA στο μεταστατικό καρκίνο του μαστού, παρατηρήθηκε εξάνθημα στο 51,7% των ασθενών υπό θεραπεία με περτουζουμάμπη, συγκριτικά με το 38,9% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Τα περισσότερα συμβάντα ήταν 1^ου ή 2^ου Βαθμού σε βαρύτητα, σημειώθηκαν στους πρώτους δύο κύκλους και ανταποκρίθηκαν στις καθιερωμένες θεραπείες, όπως είναι η τοπική ή η από του στόματος θεραπεία για την ακμή.

Στη δοκιμή NEOSPHERE, εξάνθημα σημειώθηκε στο 40,2% των ασθενών που έλαβε εισαγωγική θεραπεία με περτουζουμάμπη, τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη συγκριτικά με το 29% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη. Στη δοκιμή TRYPHAENA, εξάνθημα σημειώθηκε στο 36,8% των ασθενών που έλαβε εισαγωγική θεραπεία με περτουζουμάμπη + TCH και στο 20% των ασθενών που έλαβε εισαγωγική θεραπεία με περτουζουμάμπη, τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη μετά από FEC. Η συχνότητα εμφάνισης του εξανθήματος ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που έλαβαν έξι κύκλους περτουζουμάμπης συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν τρεις κύκλους περτουζουμάμπης, ανεξάρτητα από τη χορηγηθείσα χημειοθεραπεία.

Στη δοκιμή APHINITY, το ανεπιθύμητο συμβάν εξανθήματος εμφανίστηκε στο 25,8% των ασθενών του σκέλους της περτουζουμάμπης έναντι 20,3% των ασθενών του σκέλους του εικονικού φαρμάκου. Τα περισσότερα συμβάντα εξανθήματος ήταν 1^ου ή 2^ου Βαθμού.

Μη φυσιολογικές εργαστηριακές εξετάσεις

Phesgo

Στη βασική δοκιμή FEDERICA, η συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας 3^ου-4^ου Βαθμού, κατά NCI- CTCAE έκδοση 4, ήταν ισορροπημένη στις δύο ομάδες θεραπείας (13,6% των ασθενών υπό θεραπεία με Phesgo και 13,9% των ασθενών υπό θεραπεία με ενδοφλέβια περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη) κατά τη διάρκεια της νεοεπικουρικής φάσης και ήταν σημαντικά χαμηλότερες κατά τη διάρκεια της επικουρικής φάσης (0,8% των ασθενών που έλαβαν Phesgo και 0 % των ασθενών που έλαβαν ενδοφλέβια περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη).

Ενδοφλέβια περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία

Στη βασική δοκιμή CLEOPATRA στο μεταστατικό καρκίνο του μαστού, η συχνότητα εμφάνισης της ουδετεροπενίας 3^ου-4^ου Βαθμού, κατά NCI-CTCAE έκδοση 3, ήταν ισορροπημένη στις δύο ομάδες θεραπείας (86,3% των ασθενών υπό θεραπεία με περτουζουμάμπη και 86,6% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο, συμπεριλαμβανομένου του 60,7% και 64,8% με ουδετεροπενία 4^ου Βαθμού, αντίστοιχα).

Στη δοκιμή NEOSPHERE, η συχνότητα εμφάνισης της ουδετεροπενίας 3^ου-4^ου Βαθμού, κατά NCI- CTCAE έκδοση 3, ήταν 74,5% στους ασθενείς που έλαβαν εισαγωγική θεραπεία με περτουζουμάμπη, τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη συγκριτικά με το 84,5% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη, συμπεριλαμβανομένου του 50,9% και 60,2% ουδετεροπενίας 4^ου Βαθμού, αντίστοιχα. Στη δοκιμή TRYPHAENA, η συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας 3^ου-4^ου Βαθμού, κατά NCI-CTCAE έκδοση 3, ήταν 85,3% στους ασθενείς που έλαβαν εισαγωγική θεραπεία με περτουζουμάμπη + TCH συγκριτικά με το 77% στους ασθενείς που έλαβαν εισαγωγική θεραπεία με περτουζουμάμπη, τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη μετά από FEC, συμπεριλαμβανομένου του 66,7% και 59,5% % ουδετεροπενίας 4^ου Βαθμού, αντίστοιχα.

Στη δοκιμή APHINITY, η συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας 3^ου-4^ου Βαθμού, κατά NCI-CTCAE έκδοση 4, ήταν 40,6% στους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε περτουζουμάμπη, τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία έναντι 39,1% στους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο, τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενίας 4^ου Βαθμού σε ποσοστό 28,3% και 26,5%, αντίστοιχα.

Ανοσογονικότητα

Όπως σε όλες τις θεραπευτικές πρωτεΐνες, υπάρχει η πιθανότητα ανοσολογικής απόκρισης στην περτουζουμάμπη και στην τραστουζουμάμπη στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Phesgo.

Στη μελέτη FEDERICA, η συχνότητα εμφάνισης των εκλυόμενων από τη θεραπεία αντισωμάτων κατά της περτουζουμάμπης και κατά της τραστουζουμάμπης ήταν 10,6% (26/245) και 0,4% (1/245), αντίστοιχα, στους ασθενείς υπό θεραπεία με ενδοφλέβια περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη.

Μεταξύ των ασθενών που βρέθηκαν θετικοί σε αντισώματα κατά της περτουζουμάμπης, εντοπίστηκαν εξουδετερωτικά αντισώματα κατά της περτουζουμάμπης σε τρεις ασθενείς.

Η συχνότητα εμφάνισης των εκλυόμενων από τη θεραπεία αντισωμάτων κατά της περτουζουμάμπης, κατά της τραστουζουμάμπης, και κατά της βορυαλουρονιδάσης άλφα ήταν 12,9% (31/241), 2,1% (45/241), και 6,3% (15/238), αντίστοιχα, στους ασθενείς υπό θεραπεία με Phesgo. Μεταξύ αυτών των ασθενών, εξουδετερωτικά αντισώματα κατά της περτουζουμάμπης ανιχνεύθηκαν σε δύο ασθενείς, και εξουδετερωτικά αντισώματα κατά της τραστουζουμάμπης ανιχνεύθηκαν σε έναν ασθενή.

Η κλινική σημασία της ανάπτυξης των αντισωμάτων κατά της περτουζουμάμπης, κατά της τραστουζουμάμπης ή κατά της βορυαλουρονιδάσης άλφα μετά τη θεραπεία με Phesgo είναι άγνωστη.

Αλλαγή της θεραπείας από την ενδοφλέβια περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη στο Phesgo (ή αντίστροφα)

Η μελέτη MO40628 διερεύνησε την ασφάλεια της αλλαγής ανάμεσα στην ενδοφλέβια περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη και στο υποδόριο Phesgo (Σκέλος Α) και αντίστροφα (Σκέλος Β) με πρωταρχικό στόχο να αξιολογήσει την προτίμηση των ασθενών για το Phesgo (βλ. παράγραφο 5.1 για τις λεπτομέρειες σχεδιασμού της μελέτης).

Μεταξύ των ασθενών στο Σκέλος Α, η συχνότητα εμφάνισης των AEs κατά τη διάρκεια των Κύκλων 1-3 (ενδοφλέβια θεραπεία) ήταν 77,5% (62/80 ασθενείς) συγκριτικά με τους Κύκλους 4-6 (υποδόρια θεραπεία) που ήταν 72,5% (58/80 ασθενείς).

Μεταξύ των ασθενών στο Σκέλος Β, η συχνότητα εμφάνισης των AEs κατά τη διάρκεια των Κύκλων 1-3 (υποδόρια θεραπεία) ήταν 77,5% (62/80 ασθενείς) συγκριτικά με τους Κύκλους 4-6 (ενδοφλέβια θεραπεία) που ήταν 63,8% (51/80 ασθενείς), κυρίως λόγω της υψηλότερης συχνότητας εμφάνισης των τοπικών αντιδράσεων στο σημείο της ένεσης (όλες βαθμού 1 ή 2) κατά τη διάρκεια της χορήγησης του Phesgo. Τα ποσοστά προ της αλλαγής (Κύκλοι 1-3) για τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα, τα ανεπιθύμητα συμβάντα βαθμού 3 και των διακοπών της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν χαμηλά (<6%) και παρόμοια με τα ποσοστά μετά την αλλαγή (Κύκλοι 4-6).

Δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητα συμβάντα βαθμού 4 ή 5.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Στη FEDERICA, δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην ασφάλεια του Phesgo σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών και < 65 ετών.

Ωστόσο, στις βασικές κλινικές δοκιμές της περτουζουμάμπης με ενδοφλέβια περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη, σημειώθηκαν μειωμένη όρεξη, αναιμία, μείωση βάρους, εξασθένιση, δυσγευσία, περιφερική νευροπάθεια, υπομαγνησιαιμία και διάρροια, με τη συχνότητα εμφάνισης να είναι ≥ 5% υψηλότερη σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (n=418) σε σύγκριση με ασθενείς

< 65 ετών (n=2926).

Περιορισμένα δεδομένα κλινικών δοκιμών είναι διαθέσιμα για ασθενείς ηλικίας >75 ετών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Phesgo ή ενδοφλέβια περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη. Τα δεδομένα μετά την κυκλοφορία στην αγορά δείχνουν ότι δεν υπάρχουν διαφορές στην ασφάλεια της περτουζουμάμπης σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών και < 65 ετών.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V*.

Η μέγιστη δόση Phesgo που εξετάστηκε είναι 1200 mg περτουζουμάμπης/600 mg τραστουζουμάμπης. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων αντιδράσεων και θα πρέπει να συστήνεται κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.