PIASKY INJ.SO.INF 340MG/2ML (170MG/ML)
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - PIASKY 340MG/2ML
Το Piasky ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών ηλικίας
12 ετών και άνω με βάρος 40 kg και άνω με παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία (ΠΝΑ):
-
Σε ασθενείς με αιμόλυση με κλινικό(ά) σύμπτωμα(συμπτώματα) ενδεικτικό(ά) υψηλής ενεργότητας νόσου.
-
Σε ασθενείς που είναι κλινικά σταθεροί μετά από αγωγή με αναστολέα του συστατικού του συμπληρώματος 5 (C5) για τουλάχιστον τους τελευταίους 6 μήνες.
Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη ιατρού έμπειρου στη θεραπεία αιματολογικών διαταραχών.
Δοσολογία
Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα συνίσταται από μία δόση εφόδου που χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση (την Ημέρα 1), ακολουθούμενη από τέσσερις επιπρόσθετες εβδομαδιαίες δόσεις
εφόδου που χορηγούνται με υποδόρια ένεση (τις Ημέρες 2, 8, 15 και 22). Η δόση συντήρησης ξεκινά την Ημέρα 29 και στη συνέχεια χορηγείται κάθε 4 εβδομάδες με υποδόρια ένεση. Οι δόσεις προς χορήγηση βασίζονται στο σωματικό βάρος του ασθενούς, όπως φαίνεται στον Πίνακα 1.
Σε ασθενείς στους οποίους γίνεται μετάβαση από τη θεραπεία με άλλο αναστολέα του συμπληρώματος, η πρώτη ενδοφλέβια δόση εφόδου του Piasky πρέπει να χορηγείται κατά τον χρόνο της επόμενης προγραμματισμένης χορήγησης αναστολέα του συμπληρώματος [βλ. παράγραφο 4.4 για επιπρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τη μετάβαση από τη θεραπεία με αναστολείς του συστατικού του συμπληρώματος 5 (C5)]. Η χορήγηση των επιπρόσθετων υποδόριων δόσεων εφόδου και δόσεων συντήρησης του Piasky θα ακολουθήσει σύμφωνα με το χρονοδιάγραμμα που φαίνεται στον
Πίνακα 1.
Πίνακας 1: Δοσολογικό σχήμα Piasky βάσει σωματικού βάρους| Σωματικό βάρος | ≥ 40 kg έως< 100 kg | ≥ 100 kg |
| Δόση εφόδουΗμέρα 1Ημέρα 2, 8, 15, 22 | 1.000 mg(ενδοφλέβια)340 mg(υποδόρια) | 1.500 mg(ενδοφλέβια)340 mg(υποδόρια) |
| Δόση συντήρησηςΗμέρα 29 και Q4Wα στη συνέχεια | 680 mg(υποδόρια) | 1.020 mg(υποδόρια) |
α Q4W=κάθε 4 εβδομάδες
Το δοσολογικό σχήμα μπορεί να κυμανθεί περιστασιακά εντός 2 ημερών από την προγραμματισμένη ημέρα χορήγησης (εκτός από την Ημέρα 1 και την Ημέρα 2). Εάν συμβεί αυτό, η επόμενη δόση πρέπει να χορηγηθεί σύμφωνα με το κανονικό χρονοδιάγραμμα.
Διάρκεια θεραπείας
Το Piasky προορίζεται για μακροχρόνια θεραπεία, εκτός εάν η διακοπή αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.4).
Καθυστέρηση ή παράλειψη δόσεων
Εάν μία ολόκληρη προγραμματισμένη δόση ή μέρος μίας προγραμματισμένης δόσης Piasky παραλειφθεί, θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατόν πριν την ημέρα της επόμενης προγραμματισμένης δόσης. Στη συνέχεια, η επόμενη δόση πρέπει να χορηγηθεί την ημέρα του κανονικού προγραμματισμένου δοσολογικού σχήματος. Μην πάρετε δύο δόσεις ή μη χορηγήσετε περισσότερη από τη συνταγογραφημένη δόση την ίδια ημέρα για να αναπληρώσετε τη δόση που έχει παραλειφθεί.
Τροποποιήσεις δόσης
Σε περίπτωση αλλαγής του σωματικού βάρους του ασθενούς κατά 10% ή περισσότερο, ώστε να γίνει σταθερά μεγαλύτερο ή μικρότερο των 100 kg κατά τη διάρκεια της θεραπείας, απαιτείται τροποποίηση της δόσης συντήρησης (βλ. Πίνακα 1 για τη συνιστώμενη δόση). Κατά συνέπεια, το σωματικό βάρος του ασθενούς πρέπει να παρακολουθείται περιοδικά και σε συνεχή βάση, κατά περίπτωση.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών, παρ’ ό,τι η εμπειρία με την κροβαλιμάμπη σε ηλικιωμένους ασθενείς σε κλινικές μελέτες είναι περιορισμένη (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Η κροβαλιμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και δεν μπορεί να παρασχεθεί καμία σύσταση για τη δοσολογία (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της κροβαλιμάμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω με σωματικό βάρος ≥ 40 kg. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κροβαλιμάμπης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών και σε παιδιά με σωματικό βάρος < 40 kg δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Piasky χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση (πρώτη δόση) και ως υποδόρια ένεση (επόμενες δόσεις).
Ενδοφλέβια χορήγηση
Το Piasky πρέπει να προετοιμάζεται για ενδοφλέβια χορήγηση χρησιμοποιώντας κατάλληλη άσηπτη τεχνική. Το Piasky πρέπει να αραιώνεται και να χορηγείται από επαγγελματία υγείας ως
ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 60 λεπτών ± 10 λεπτά (1.000 mg) ή 90 λεπτών ± 10 λεπτά
(1.500 mg). Το Piasky δεν πρέπει να χορηγείται με ταχεία ή bolus ενδοφλέβια ένεση.
Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Η έγχυση της κροβαλιμάμπης μπορεί να επιβραδυνθεί ή να διακοπεί εάν ο ασθενής αναπτύξει αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση. Η έγχυση πρέπει να διακοπεί αμέσως εάν ο ασθενής εμφανίσει σοβαρή αντίδραση υπερευαισθησίας (βλ. παράγραφο 4.4).
Υποδόρια χορήγηση
Το Piasky πρέπει να χρησιμοποιείται μη αραιωμένο και να προετοιμάζεται με την κατάλληλη άσηπτη τεχνική. Συνιστάται η ένεση του Piasky στην κοιλιακή χώρα. Εντός της κοιλιακής χώρας, οι θέσεις ένεσης πρέπει να εναλλάσσονται με κάθε ένεση. Δεν πρέπει να χορηγούνται ποτέ ενέσεις επάνω σε σπίλους, ουλές ή σε περιοχές όπου το δέρμα είναι ευαίσθητο, μωλωπισμένο, ερυθρό, σκληρό ή δεν είναι άθικτο.
Χορήγηση από τον ασθενή ή/και τον φροντιστή
Μετά από κατάλληλη εκπαίδευση στην τεχνική της υποδόριας ένεσης, ο ασθενής μπορεί να αυτοχορηγήσει το Piasky ή ο φροντιστής να χορηγήσει το Piasky χωρίς επίβλεψη από επαγγελματία υγείας (HCP) εάν το κρίνει κατάλληλο ο θεράπων ιατρός.
Λεπτομερείς οδηγίες για τη χορήγηση του Piasky δίδονται στο τέλος του Φύλλου Οδηγιών Xρήσης.
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Ασθενείς με ανεπίλυτη λοίμωξη από Neisseria meningitidis.
-
Ασθενείς που δεν έχουν εμβολιαστεί κατά του Neisseria meningitidis, εκτός εάν έχουν λάβει προληπτική αγωγή με κατάλληλα αντιβιοτικά έως 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό (βλ. παράγραφο 4.4).
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Σοβαρή μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη
Λόγω του μηχανισμού δράσης της, η χρήση της κροβαλιμάμπης μπορεί να αυξήσει την ευαισθησία του ασθενούς σε μηνιγγιτιδοκοκκικές λοιμώξεις (σηψαιμία ή/και μηνιγγίτιδα). Έχουν αναφερθεί περιστατικά σοβαρών ή θανατηφόρων μηνιγγιτιδοκοκκικών λοιμώξεων/σηψαιμίας σε ασθενείς που έλαβαν αναστολείς των τελικών συστατικων του συμπληρώματος, το οποίο είναι γνωστή επίδραση της κατηγορίας.
Η μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη μπορεί να γίνει γρήγορα απειλητική για τη ζωή ή θανατηφόρα εάν δεν αναγνωριστεί και αντιμετωπιστεί έγκαιρα. Για να μειωθεί ο κίνδυνος λοίμωξης, όλοι οι ασθενείς πρέπει να εμβολιάζονται με ένα τετραδύναμο μηνιγγιτιδοκοκκικό εμβόλιο τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από τη λήψη της πρώτης δόσης κροβαλιμάμπης. Εάν ενδείκνυται άμεση θεραπεία με κροβαλιμάμπη σε μη εμβολιασμένο ασθενή, το απαιτούμενο εμβόλιο πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατό και οι ασθενείς πρέπει να λάβουν προληπτικά αντιβιοτικά από τη στιγμή που θα ξεκινήσουν την κροβαλιμάμπη έως 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Για την πρόληψη λοιμώξεων από τους συνήθεις παθογόνους οροτύπους του μηνιγγιτιδόκοκκου συνιστώνται τα εμβόλια έναντι των οροτύπων A, C, Y, W και B, όπου είναι διαθέσιμα. Οι ασθενείς πρέπει να διατηρούν ενημερωμένο το εμβολιαστικό πρόγραμμά τους σύμφωνα με τις τρέχουσες τοπικές οδηγίες εμβολιασμού. Εάν
ο ασθενής μεταβαίνει από άλλη θεραπεία με αναστολέα των τελικών συστατικών του συμπληρώματος, οι ιατροί πρέπει να επιβεβαιώσουν ότι ο μηνιγγιτιδοκοκκικός εμβολιασμός είναι ενημερωμένος σύμφωνα με τις τοπικές οδηγίες εμβολιασμού. Ο εμβολιασμός μπορεί να ενεργοποιήσει περαιτέρω το σύστημα συμπληρώματος. Ως αποτέλεσμα, οι ασθενείς με νόσους μεσολαβούμενες από το συμπλήρωμα, συμπεριλαμβανομένης της ΠΝΑ, ενδέχεται να εμφανίσουν παροδική επιδείνωση των σημείων και συμπτωμάτων της υποκείμενης νόσου τους, όπως αιμόλυση. Επομένως, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για συμπτώματα νόσου μετά τον συνιστώμενο εμβολιασμό.
Ο εμβολιασμός μπορεί να μην επαρκεί για την πρόληψη της μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης. Θα πρέπει να εξεταστεί η προφυλακτική χρήση αντιβακτηριακών παραγόντων σύμφωνα με τις τοπικές οδηγίες. Όλοι οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για πρώιμα σημεία μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης, να αξιολογούνται αμέσως εάν υπάρχει υποψία λοίμωξης και, εάν είναι απαραίτητο, να υποβάλλονται σε θεραπεία με κατάλληλα αντιβιοτικά. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για αυτά τα σημεία και συμπτώματα καθώς και για τα βήματα που πρέπει να κάνουν προκειμένου να ζητήσουν άμεσα ιατρική περίθαλψη. Οι ιατροί πρέπει να συζητούν με τους ασθενείς τα οφέλη και τους κινδύνους της θεραπείας με Piasky και να τους παρέχουν έναν οδηγό για τον ασθενή/φροντιστή και μια κάρτα ασθενούς (βλ. παρακάτω, «Εκπαιδευτικά υλικά»). Σύμφωνα με τις οδηγίες των ετήσιων υπενθυμίσεων, οι επαγγελματίες υγείας πρέπει να διασφαλίζουν ότι οι εμβολιασμοί των ασθενών διατηρούνται ενημερωμένοι.
Άλλες συστηματικές λοιμώξεις
Λόγω του μηχανισμού δράσης της, η κροβαλιμάμπη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ενεργές συστηματικές λοιμώξεις. Οι ασθενείς μπορεί να έχουν αυξημένη ευαισθησία σε λοιμώξεις, ειδικά από Neisseria spp. και άλλα ενθυλακωμένα βακτήρια. Πρέπει να χορηγούνται εμβολιασμοί για
την πρόληψη λοιμώξεων από Streptococcus pneumoniae και Haemophilus influenzae τύπου b (Hib)
σύμφωνα με τις τοπικές οδηγίες.
Εάν οι τοπικές οδηγίες απαιτούν εμβολιασμούς για την πρόληψη των λοιμώξεων από Streptococcus pneumoniae και Haemophilus influenzae τύπου b (Hib), αυτοί πρέπει να πραγματοποιούνται τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν τη λήψη της πρώτης δόσης κροβαλιμάμπης. Εάν ενδείκνυται άμεση θεραπεία με κροβαλιμάμπη σε μη εμβολιασμένο ασθενή, το απαιτούμενο εμβόλιο πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατό και οι ασθενείς πρέπει να λάβουν προληπτικά αντιβιοτικά από τη στιγμή που θα ξεκινήσουν την κροβαλιμάμπη έως 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό ή σύμφωνα με το τοπικό πρότυπο περίθαλψης, όποιο διάστημα είναι μεγαλύτερο.
Εάν το Piasky χορηγηθεί σε ασθενείς με ενεργές συστηματικές λοιμώξεις, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα επιδείνωσης της λοίμωξης. Οι ασθενείς αποκλείστηκαν από κλινικές μελέτες με κροβαλιμάμπη εάν είχαν οποιαδήποτε ενεργό συστηματική βακτηριακή, ιογενή ίωση ή μυκητίαση εντός 14 ημερών πριν από την έναρξη της θεραπείας.
Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν πληροφορίες από το φύλλο οδηγιών χρήσης για να αυξηθεί η επίγνωσή τους ως προς τα σημεία και συμπτώματα πιθανών σοβαρών λοιμώξεων.
Αντιδράσεις από ανοσοσυμπλέγματα τύπου ΙΙΙ
Εμφανίζεται σχηματισμός ανοσοσυμπλεγμάτων σε ασθενείς στους οποίους γίνεται μετάβαση μεταξύ αναστολέων του συμπληρώματος, οι οποίοι δεσμεύουν διαφορετικούς επιτόπους (βλ. παράγραφο 4.5). Σε μερικούς ασθενείς, ο σχηματισμός αυτών των συμπλεγμάτων μπορεί να οδηγήσει σε μεσολαβούμενες από το ανοσοποιητικό σύμπλεγμα αντιδράσεις Tύπου III, που επίσης αναφέρονται ως αντιδράσεις ανοσοποιητικού συμπλέγματος τύπου ΙΙΙ. Οι ασθενείς που δεν έχουν λάβει ποτέ προηγουμένως αναστολέα C5 ή ασθενείς στους οποίους η προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα C5 έχει καθαρθεί από τον οργανισμό (δηλ. έχουν περάσει τουλάχιστον 5,5 χρόνοι ημίσειας ζωής από την προηγούμενη θεραπεία από την τελευταία δόση) δεν διατρέχουν κίνδυνο αντιδράσεων ανοσοποιητικού συμπλέγματος τύπου ΙΙΙ. Οι κλινικές μελέτες με κροβαλιμάμπη κατέδειξαν ως ανεπιθύμητα συμβάντα αντιδράσεις μεσολαβούμενες από το ανοσοποιητικό σύμπλεγμα τύπου III (βλ. παράγραφο 4.8).
Σημεία και συμπτώματα αντιδράσεων ανοσοποιητικού συμπλέγματος τύπου ΙΙΙ που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες ήταν αρθραλγία και άλλες διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού, εξάνθημα και άλλες διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού, πυρεξία, εξασθένηση/κόπωση, γαστρεντερική δυσφορία, κεφαλαλγία και αξονική νευροπάθεια. Αντιδράσεις ανοσοποιητικού συμπλέγματος τύπου ΙΙΙ μπορεί επίσης να εκδηλωθούν με τη μορφή νεφρικών ανωμαλιών, ωστόσο αυτό δεν παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με την κροβαλιμάμπη.
Με βάση τον χρόνο έως την έναρξη των αντιδράσεων ανοσοσυμπλεγμάτων τύπου ΙΙΙ που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, συνιστάται η παρακολούθηση των ασθενών για τις πρώτες
30 ημέρες μετά τη μετάβαση από την εκουλιζουμάμπη ή τη ραβουλιζουμάμπη στην κροβαλιμάμπη (ή το αντίστροφο), για την εμφάνιση συμπτωμάτων αντιδράσεων ανοσοποιητικού συμπλέγματος τύπου ΙΙΙ. Για ήπιες ή μέτριες αντιδράσεις ανοσοποιητικού συμπλέγματος τύπου ΙΙΙ, μπορεί να εξεταστεί η χορήγηση συμπτωματικής θεραπείας (π. χ. τοπικά κορτικοστεροειδή, αντιισταμινικά, αντιπυρετικά ή/και αναλγητικά). Για σοβαρές αντιδράσεις, η από του στόματος ή παρεντερική θεραπεία με κορτικοστεροειδή μπορεί να ξεκινήσει και να μειωθεί σταδιακά όπως ενδείκνυται κλινικά.
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση και την ένεση
Η χορήγηση κροβαλιμάμπης μπορεί να προκαλέσει αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση ή συστηματικές αντιδράσεις σχετιζόμενες με την ένεση, ανάλογα με την οδό χορήγησης. Αυτές μπορεί να περιλαμβάνουν αλλεργικές αντιδράσεις ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας), αλλά και μια σειρά άλλων συμπτωμάτων, όπως κεφαλαλγία ή μυϊκός πόνος.
Σε περίπτωση σοβαρής αντίδρασης σχετιζόμενης με την έγχυση μετά από ενδοφλέβια χορήγηση Piasky, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται και πρέπει να χορηγείται κατάλληλη ιατρική θεραπεία. Σε περίπτωση σοβαρής αντίδρασης σχετιζόμενης με την ένεση μετά από υποδόρια χορήγηση ή οποιαδήποτε εμφάνιση σοβαρής αλλεργικής αντίδρασης μετά από ενδοφλέβια ή υποδόρια χορήγηση, οι ασθενείς/φροντιστές πρέπει να αναζητήσουν άμεση ιατρική φροντίδα και να χορηγηθεί κατάλληλη ιατρική θεραπεία. Οι ασθενείς πρέπει να επιβεβαιώσουν με τον επαγγελματία υγείας τους εάν η θεραπεία με Piasky μπορεί να συνεχιστεί.
Σοβαρή αιμόλυση μετά τη διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς με ΠΝΑ
Σε περίπτωση διακοπής του Piasky, οι ασθενείς που δεν μεταβαίνουν σε άλλη θεραπεία για την ΠΝΑ πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα σοβαρής ενδοαγγειακής αιμόλυσης, που προσδιορίζεται από αυξημένα επίπεδα γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH), μαζί με αιφνίδια μείωση του μεγέθους του κλώνου της ΠΝΑ ή της αιμοσφαιρίνης, ή επανεμφάνιση συμπτωμάτων όπως κόπωση, αιμοσφαιρινουρία, κοιλιακό άλγος, δύσπνοια, μείζονα ανεπιθύμητα αγγειακά συμβάντα (συμπεριλαμβανομένης της θρόμβωσης), δυσφαγία ή στυτική δυσλειτουργία. Εάν μετά τη διακοπή παρουσιαστούν σημεία και συμπτώματα αιμόλυσης, συμπεριλαμβανομένης αυξημένης LDH, εξετάστε την επανεκκίνηση της κατάλληλης θεραπείας.
Ανοσογονικότητα που οδηγεί σε απώλεια έκθεσης και αποτελεσματικότητας
Οι ασθενείς ενδέχεται να αναπτύξουν αντισώματα έναντι του φαρμάκου (ADA) τα οποία μπορούν να επηρεάσουν την έκθεση στην κροβαλιμάμπη. Η ανάπτυξη ADA μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια έκθεσης στην κροβαλιμάμπη, η οποία μπορεί στη συνέχεια να οδηγήσει σε απώλεια της αποτελεσματικότητας της κροβαλιμάμπης. Σε ασθενείς που έλαβαν κροβαλιμάμπη σε κλινικές μελέτες, έχει παρατηρηθεί απώλεια της αποτελεσματικότητας και απώλεια έκθεσης που προκύπτει από την ανάπτυξη ADA. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για κλινικά σημεία απώλειας έκθεσης και αποτελεσματικότητας, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής ενδοαγγειακής αιμόλυσης. Σε περίπτωση εμμένουσας σοβαρής ενδοαγγειακής αιμόλυσης παρά τη συνεπή χορήγηση θεραπείας με κροβαλιμάμπη, οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται αμέσως ώστε να εκτιμηθεί η αιτιολογία και η πιθανότητα ανάπτυξης ADA που οδηγεί σε απώλεια της έκθεσης και της αποτελεσματικότητας. Θα πρέπει να γίνει αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου από τη συνέχιση της θεραπείας με κροβαλιμάμπη και να εξεταστεί το ενδεχόμενο μετάβασης σε εναλλακτική θεραπεία.
Οι ασθενείς/φροντιστές πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητήσουν άμεση ιατρική φροντίδα εάν ο ασθενής εμφανίσει σημεία επιδείνωσης της ΠΝΑ. Βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1.
Εκπαιδευτικά υλικά
Όλοι οι επαγγελματίες υγείας που αναμένεται να συνταγογραφήσουν, να χρησιμοποιήσουν ή να επιβλέψουν τη χορήγηση του Piasky πρέπει να βεβαιωθούν ότι έχουν λάβει και είναι εξοικειωμένοι με τον οδηγό για τους επαγγελματίες υγείας. Οι επαγγελματίες υγείας θα λαμβάνουν ετήσια υπενθύμιση για να διασφαλίζουν ότι οι εμβολιασμοί των ασθενών είναι ενημερωμένοι. Οι συνταγογράφοι πρέπει να εξηγούν και να συζητούν τα οφέλη και τους κινδύνους της θεραπείας με Piasky με τον ασθενή ή/και τους φροντιστές του και να διασφαλίζουν ότι παρέχεται ο οδηγός για τον ασθενή/φροντιστή και η κάρτα ασθενούς.
Οι επαγγελματίες υγείας πρέπει να καθοδηγούν τους ασθενείς και/ή τους φροντιστές τους να έχουν πάντα μαζί τους την κάρτα ασθενούς με πληροφορίες σχετικά με τα βασικά σημεία και συμπτώματα των μηνιγγιτιδοκοκκικών λοιμώξεων και των σοβαρών αλλεργικών αντιδράσεων, και να αναζητούν επείγουσα ιατρική περίθαλψη εάν εμφανίσουν συμπτώματα μηνιγγιτιδοκοκκικών λοιμώξεων ή/και σοβαρών αλλεργικών αντιδράσεων.
Η κροβαλιμάμπη και άλλοι αναστολείς του C5 δεσμεύονται σε διαφορετικούς επιτόπους στο C5, έτσι ώστε ενδέχεται να σχηματιστούν ανοσοσυμπλέγματα αποτελούμενα από τα αντισώματα που γεφυρώνονται από το C5, όταν βρίσκονται αμφότερα στην κυκλοφορία. Αυτά τα ανοσοσυμπλέγματα,
τα οποία αναφέρονται επίσης ως συμπλέγματα φαρμάκου -στόχου-φαρμάκου (DTDC), μπορούν να αποτελούνται από μία ή περισσότερες μονάδες C5 που συνδέονται τόσο με την κροβαλιμάμπη όσο και με έναν άλλο αναστολέα C5 και αναμένεται να καθαρθούν εντός 8 εβδομάδων περίπου (στην περίπτωση της εκουλιζουμάμπης). Τα ανοσοσυμπλέγματα μπορεί να καθαρθούν μετά από μεγαλύτερο χρονικό διάστημα στην περίπτωση μετάβασης από αναστολείς C5 με παρατεταμένο χρόνο ημίσειας ζωής όπως η ραβουλιζουμάμπη. Σε μερικούς ασθενείς, ο σχηματισμός αυτών των συμπλεγμάτων οδηγεί σε αντιδράσεις ανοσοσυμπλεγμάτων τύπου ΙΙΙ (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Σε ασθενείς στους οποίους γίνεται μετάβαση από άλλη θεραπεία με αναστολέα C5, παρατηρείται παροδική αύξηση της κάθαρσης λόγω του σχηματισμού ανοσοσυμπλεγμάτων, που οδηγεί σε ταχύτερη αποβολή της κροβαλιμάμπης. Ωστόσο, αυτή η παροδική αύξηση της κάθαρσης δεν είναι κλινικά σημαντική και δεν απαιτεί προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς στους οποίους γίνεται μετάβαση από άλλο αναστολέα C5.
Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες αλληλεπιδράσεων.
Η κροβαλιμάμπη δεν αναμένεται να παρουσιάσει φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που παρεμβαίνουν στα ένζυμα μεταβολισμού του κυτοχρώματος P450 (CYP), καθώς οι οδοί κάθαρσης των ανοσοσφαιρινών G (IgG) είναι διακριτές από αυτές των μικρών μορίων.
Κύηση
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση της κροβαλιμάμπης σε εγκύους.
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Η ανθρώπινη IgG είναι γνωστό ότι διαπερνά τον πλακούντα μετά το πρώτο τρίμηνο της κύησης. Με βάση τον μηχανισμό δράσης της, η κροβαλιμάμπη ενδέχεται να προκαλέσει αναστολή της ενεργοποίησης των τελικών συστατικών του συμπληρώματος στην εμβρυϊκή κυκλοφορία.
Συνεπώς, η χρήση του Piasky μπορεί να εξεταστεί στις εγκύους εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με κροβαλιμάμπη.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η κροβαλιμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Η ανθρώπινη IgG1 είναι γνωστό ότι απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στο θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με το Piasky, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το βρέφος και το όφελος της θεραπείας για τη μητέρα.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για την επίδραση της κροβαλιμάμπης στη γονιμότητα του ανθρώπου. Τα δεδομένα από μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε ζώα δεν κατέδειξαν επίδραση σε αρσενικά ή θηλυκά αναπαραγωγικά όργανα (βλ. παράγραφο 5.3).
Το Piasky δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν μεσολαβούμενες από το ανοσοποιητικό σύμπλεγμα αντιδράσεις τύπου III (18,9% σε ασθενείς που μετέβησαν από τη θεραπεία με άλλο αναστολέα C5 στην κροβαλιμάμπη), λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού (18,6%), πυρεξία (13,5%), κεφαλαλγία (10,9%) και αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση (10,2%). Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατηρήθηκαν ήταν μεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύμπλεγμα αντίδραση τύπου III (4,0%σε ασθενείς που μετέβησαν από τη θεραπεία με άλλο αναστολέα C5 στην κροβαλιμάμπη) και πνευμονία (1,5%).
Τα αποτελέσματα ασφάλειας από τους 44 ασθενείς στη μελέτη COMPOSER, όπου η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν 4,69 έτη (εύρος: 0,4–6,3 έτη) δεν αποκάλυψαν πρόσθετες ανησυχίες ασφάλειας σχετικά με τη μακροχρόνια χρήση της κροβαλιμάμπης.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Η ασφάλεια της κροβαλιμάμπης σε ασθενείς με ΠΝΑ αξιολογήθηκε σε τρεις μελέτες Φάσης III, την
COMMODORE 2 (BO42162), την COMMODORE 3 (YO42311) και την COMMODORE 1
(BO42161), και μία μελέτη Φάσης I/II (COMPOSER, BP39144).
Στον Πίνακα 2 παρατίθενται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη χρήση της κροβαλιμάμπης σε συγκεντρωτική ανάλυση 393 ασθενών που συμμετείχαν στις μελέτες
Φάσης III, εκτός εάν δηλώνεται διαφορετικά. Η διάμεση διάρκεια θεραπείας για την κροβαλιμάμπη, βάσει συγκεντρωτικής ανάλυσης 393 ασθενών, ήταν 64 εβδομάδες (εύρος: 0,1–136,4 εβδομάδες).
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA. Η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Πίνακας 2: Περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών που παρουσιάστηκαν σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν Piasky| Κατηγορία/οργανικό σύστημα κατά MedDRA | Ανεπιθύμητες ενέργειες(MedDRA) | Κατηγορία συχνότητας |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοίμωξη της ανώτερηςαναπνευστικής οδού | Πολύ συχνές |
| Πνευμονία | Συχνές | |
| Λοίμωξη της αναπνευστικής οδού | ||
| Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος | ||
| Ρινοφαρυγγίτιδα | ||
| Σηψαιμία | Όχι συχνές | |
| Σηπτική καταπληξία | ||
| Βακτηριαιμία | ||
| Πυελονεφρίτιδα | ||
| Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος | Μεσολαβούμενη από τοανοσοποιητικό σύμπλεγμα αντίδραση τύπου III* | Πολύ συχνές |
| Υπερευαισθησία | Συχνές | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | Πολύ συχνές |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Κοιλιακό άλγος | Συχνές |
| Διάρροια | ||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Εξάνθημα | Συχνές |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού | Αρθραλγία | Συχνές |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πυρεξία | Πολύ συχνές |
| Εξασθένιση | Συχνές | |
| Κόπωση | ||
| Αντίδραση στη θέση ένεσης | Όχι συχνές | |
| Κάκωση, δηλητηρίαση και επιπλοκές κατά την επέμβαση | Αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση | Πολύ συχνές |
| Αντίδραση σχετιζόμενη με τηνένεση | Συχνές |
* Η μεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύμπλεγμα αντίδραση τύπου III (που αναφέρεται επίσης ως αντίδραση ανοσοποιητικού συμπλέγματος τύπου ΙΙΙ) περιορίζεται σε ασθενείς οι οποίοι μεταβαίνουν από άλλο αναστολέα C5 στην κροβαλιμάμπη ή από την κροβαλιμάμπη σε άλλο αναστολέα C5. Η συχνότητα των αντιδράσεων ανοσοποιητικού συμπλέγματος τύπου ΙΙΙ αναφέρεται για ένα υποσύνολο N=201 ασθενών οι οποίοι μετέβησαν από τη θεραπεία με άλλο αναστολέα C5 στην κροβαλιμάμπη, με τα ποσοστά επίπτωσης να υπολογίζονται χρησιμοποιώντας αυτούς τους N=201 ασθενείς ως παρονομαστή. Βλ. παρακάτω.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Μεσολαβούμενες από το ανοσοποιητικό σύμπλεγμα αντιδράσεις τύπου ΙΙΙ (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5)
Κατά τη διάρκεια των μελετών Φάσης ΙΙΙ, 19,4% (39 από τους 201) των ασθενών που μετέβησαν από τη θεραπεία με εκουλιζουμάμπη ή ραβουλιζουμάμπη στην κροβαλιμάμπη εμφάνισαν αντίδραση ανοσοποιητικού συμπλέγματος τύπου ΙΙΙ (αναφέρθηκε ως μεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύμπλεγμα αντίδραση τύπου III). Από αυτούς τους 39 ασθενείς, 2 ασθενείς εμφάνισαν μια δεύτερη αντίδραση ανοσοποιητικού συμπλέγματος τύπου ΙΙΙ μετά τη διακοπή της κροβαλιμάμπης και τη μετάβαση στη ραβουλιζουμάμπη. Τα πιο συχνά σημεία και συμπτώματα που αναφέρθηκαν ήταν αρθραλγία και εξάνθημα, και άλλα συμπτώματα που αναφέρθηκαν περιλαμβάνουν πυρεξία, κεφαλαλγία, μυαλγία, κοιλιακό άλγος, εξασθένηση/κόπωση και αξονική νευροπάθεια. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της αντίδρασης ανοσοποιητικού συμπλέγματος τύπου ΙΙΙ σε ασθενείς που μετέβησαν από θεραπεία με εκουλιζουμάμπη ή ραβουλιζουμάμπη σε κροβαλιμάμπη ήταν
1,6 εβδομάδες (εύρος: 0,7–4,4 εβδομάδες), με το 5,1% των ασθενών (2 στους 39) να παρουσιάζει αντίδραση ανοσοποιητικού συμπλέγματος Tύπου ΙΙΙ με χρόνο έως την έναρξη που ξεπέρασε τις
4 εβδομάδες. Οι περισσότερες περιπτώσεις αντίδρασης ανοσοποιητικού συμπλέγματος τύπου ΙΙΙ ήταν παροδικές, με διάμεση διάρκεια 1,7 εβδομάδες (εύρος 0,4–34,1 εβδομάδες). Η πλειονότητα των ασθενών παρουσίασαν συμβάν Βαθμού 1 ή 2 (23 στους 39 ασθενείς), με συμβάντα Βαθμού 3 να επηρεάζουν το 8% (16 στους 39) των ασθενών που έλαβαν κροβαλιμάμπη οι οποίοι μετέβησαν από εκουλιζουμάμπη ή ραβουλιζουμάμπη. Τα περισσότερα συμβάντα επιλύθηκαν χωρίς αλλαγή στη θεραπεία της μελέτης με κροβαλιμάμπη.
Στη μελέτη COMPOSER, ανάμεσα σε 26 ασθενείς που μετέβησαν από εκουλιζουμάμπη σε κροβαλιμάμπη, 2 ασθενείς ανέφεραν ο καθένας 1 ανεπιθύμητη ενέργεια αντιδράσεων ανοσοποιητικού συμπλέγματος τύπου ΙΙΙ. Αυτά τα συμβάντα ήταν ήπια/μέτρια και μη σοβαρά. Ένας ακόμη ασθενής ανέπτυξε ήπια αντίδραση ανοσοποιητικού συμπλέγματος τύπου ΙΙΙ μετά τη διακοπή της κροβαλιμάμπης και τη μετάβαση σε διαφορετικό αναστολέα C5.
Ανοσογονικότητα
Σε δύο τυχαιοποιημένες μελέτες Φάσης III (COMMODORE 1 και COMMODORE 2) και σε μία μονού σκέλους μελέτη Φάσης III (COMMODORE 3), η κατάσταση ADA αξιολογήθηκε σε
392 ασθενείς. Από αυτούς τους 392 ασθενείς, οι 118 (30,1%) ήταν ADA-θετικοί. Δεν παρατηρήθηκαν
διαφορές στα ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών που συνδέονται τυπικά με την ανοσογονικότητα (όπως αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση, αντιδράσεις στη θέση ένεσης ή υπερευαισθησία) μεταξύ των ADA-θετικών και των ADA-αρνητικών ασθενών (βλ. παράγραφο 5.1).
Ανοσογονικότητα που οδηγεί σε απώλεια έκθεσης και αποτελεσματικότητας
Οι ασθενείς ενδέχεται να αναπτύξουν ADA τα οποία μπορούν να επηρεάσουν την έκθεση στην κροβαλιμάμπη. Από τους 392 ασθενείς που αξιολογήθηκαν για την κατάσταση ADA, μερική ή πλήρης απώλεια έκθεσης που συνδέεται με την εμφάνιση ADA παρατηρήθηκε σε 23 ασθενείς (5,9%). Από αυτούς, 17 (4,3%) είχαν απώλεια φαρμακολογικής δράσης που συνέπεσε με απώλεια έκθεσης και απώλεια αποτελεσματικότητας, εκδηλούμενη ως σταθερή απώλεια ελέγχου αιμόλυσης σε 7 ασθενείς (1,8%).
Σε περίπτωση κλινικών σημείων απώλειας της αποτελεσματικότητας, πρέπει να ζητηθεί άμεση αξιολόγηση από επαγγελματία υγείας (βλ. παράγραφο 4.4).
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση και την ένεση
Σε όλες τις μελέτες Φάσης III, το 10,2% των ασθενών που έλαβαν κροβαλιμάμπη παρουσίασαν αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση. Τα πιο συχνά σημεία και συμπτώματα που αναφέρθηκαν ήταν κεφαλαλγία (7,1%), εξάνθημα (0,8%), ζάλη (0,8%), κοιλιακό άλγος (0,5%), ερύθημα (0,5%), ναυτία (0,5%), πυρεξία (0,5%) και παραισθησία (0,3%). Όλα τα συμβάντα που αναφέρθηκαν ήταν Βαθμού 1-2.
Σε όλες τις μελέτες Φάσης III, το 8,4% των ασθενών που έλαβαν κροβαλιμάμπη παρουσίασαν αντιδράσεις σχετιζόμενες με την ένεση. Τα πιο συχνά σημεία και συμπτώματα που αναφέρθηκαν ήταν κεφαλαλγία (2,5%), ερύθημα στη θέση ένεσης (1,0%), άλγος στη θέση ένεσης (1,0%) και εξάνθημα στη θέση ένεσης (1,0%). Η πλειονότητα των συμβάντων ήταν Βαθμού 1-2.
Λοιμώξεις από ενθυλακωμένα βακτήρια
Με βάση τον μηχανισμό δράσης της, η χρήση της κροβαλιμάμπης μπορεί δυνητικά να αυξήσει τον κίνδυνο λοιμώξεων, ιδιαίτερα λοιμώξεων που προκαλούνται από ενθυλακωμένα βακτήρια, συμπεριλαμβανομένου του Streptococcus pneumoniae, του Neisseria meningitidis τύπου A, C, W, Y, και B, και του Haemophilus influenzae (βλ. παράγραφο 4.4).
Σε όλες τις μελέτες Φάσης ΙΙΙ, οι λοιμώξεις από ενθυλακωμένα βακτήρια που αναφέρθηκαν ήταν Klebsiella pneumoniae, Klebsiella (μη καθορισμένη αλλιώς), Haemophilus influenzae και Neisseria subflava, το τελευταίο εκ των οποίων προκάλεσε ανεπιθύμητο συμβάν βακτηριαιμίας σε έναν ασθενή.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε 12 παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ με σωματικό βάρος ≥ 40 kg (ηλικίας 13–17 ετών) που εντάχθηκαν στις μελέτες COMMODORE 1, COMMODORE 2 και COMMODORE 3, το προφίλ ασφάλειας φάνηκε παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ΠΝΑ. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονται με την κροβαλιμάμπη και αναφέρθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ είναι λοίμωξη ανώτερης αναπνευστικής οδού (16,7%), λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος (16,7%), κόπωση (16,7%), πυρεξία (16,7%), κεφαλαλγία (8,3%), αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση (8,3%) και αντίδραση σχετιζόμενη με την ένεση (8,3%).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - PIASKY 340MG/2ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, Αναστολείς συμπληρώματος, κωδικός
ATC: L04AJ07
Μηχανισμός δράσης
Η κροβαλιμάμπη είναι ένα ανασυνδυασμένο, ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα με βάση την ανοσοσφαιρίνη G1 (IgG1), το οποίο συνδέεται ειδικά με υψηλή συγγένεια στο συστατικό 5 (C5) του συστήματος του συμπληρώματος, αναστέλλοντας τη διάσπασή του σε C5a και C5b και αποτρέποντας έτσι τον σχηματισμό του συμπλέγματος προσβολής της μεμβράνης (MAC). Η κροβαλιμάμπη προκαλεί αναστολή της δραστηριότητας των τελικών συστατικών του συμπληρώματος. Στους ασθενείς με ΠΝΑ, η κροβαλιμάμπη αναστέλλει τη μεσολαβούμενη από τα τελικά συστατικά του συμπληρώματος ενδοαγγειακή αιμόλυση.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ΠΝΑ, παρατηρήθηκε μια εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση αναστολή της δραστηριότητας του τελικού συμπληρώματος μετά τη θεραπεία με κροβαλιμάμπη. Η αναστολή της δραστηριότητας των τελικών συστατικων του συμπληρώματος [CH50, όπως μετρήθηκε μέσω λιποσωμιακής ανοσοδοκιμασίας (LIA)] επετεύχθη αμέσως μετά το τέλος της αρχικής έγχυσης κροβαλιμάμπης και γενικά διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με κροβαλιμάμπη.
Παρομοίως, οι μέσες συγκεντρώσεις του ελεύθερου C5 μειώθηκαν σε χαμηλά επίπεδα (< 0,0001 g/l)
σε σύγκριση με τις αρχικές τιμές και παρέμειναν χαμηλές καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας.
Τα ελεύθερα επίπεδα C5 και CH50 ήταν παρόμοια μεταξύ των παιδιατρικών και ενηλίκων ασθενών που έλαβαν κροβαλιμάμπη.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κροβαλιμάμπης σε ασθενείς με ΠΝΑ αξιολογήθηκαν σε μια μελέτη Φάσης ΙΙΙ, μη κατωτερότητας (COMMODORE 2, BO42162), η οποία υποστηρίχθηκε με κλινικά δεδομένα από δύο πρόσθετες μελέτες Φάσης ΙΙΙ (COMMODORE 3, YO42311 και COMMODORE 1, BO42161).
Σε όλες τις μελέτες Φάσης ΙΙΙ, απαιτήθηκε ο εμβολιασμός των ασθενών κατά του Neisseria meningitidis, είτε εντός 3 ετών πριν από την έναρξη της θεραπείας είτε εντός 7 ημερών μετά την έναρξη της θεραπείας με κροβαλιμάμπη. Οι ασθενείς που εμβολιάστηκαν εντός 2 εβδομάδων πριν από την έναρξη της θεραπείας με κροβαλιμάμπη ή μετά την έναρξη της μελέτης, έλαβαν κατάλληλα προληπτικά αντιβιοτικά από τη στιγμή που ξεκίνησαν την θεραπεία με το Piasky, έως τουλάχιστον
2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό (βλ. παράγραφο 4.4 για προειδοποιήσεις και προφυλάξεις σχετικά με τη σοβαρή μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη). Οι ασθενείς με ιστορικό λοίμωξης από Neisseria meningitidis 6 μήνες πριν από τη διαλογή και έως την πρώτη χορήγηση του φαρμάκου της μελέτης αποκλείστηκαν.
Οι ασθενείς αποκλείστηκαν επίσης εάν είχαν ιστορικό αλλογενούς μεταμόσχευσης μυελού των οστών.
Η κροβαλιμάμπη χορηγήθηκε σε μελέτες Φάσης III σύμφωνα με τη συνιστώμενη δόση που περιγράφεται στην παράγραφο 4.2. Οι δόσεις διάσωσης των 340 mg κροβαλιμάμπης, χορηγούμενης ενδοφλεβίως, επιτράπηκαν με βάση την κρίση των ερευνητών, εάν ένας ασθενής παρουσίαζε σημεία και συμπτώματα ΠΝΑ. Ωστόσο οι συγκεκριμένες μελέτες δεν σχεδιάστηκαν για την αξιολόγηση την επίδραση της δόσης διάσωσης στην αποτελεσματικότητα της κροβαλιμάμπης. Η εκουλιζουμάμπη χορηγήθηκε σύμφωνα με τις τοπικές συνταγογραφικές πληροφορίες ή, σε μία χώρα που δεν υπήρχε πρόσβαση σε εμπορικά διαθέσιμη εκουλιζουμάμπη (COMMODORE 2), η εκουλιζουμάμπη χορηγήθηκε ως 600 mg ενδοφλεβίως μία φορά την εβδομάδα για τις πρώτες 4 εβδομάδες, ακολουθούμενη στη συνέχεια από 900 mg κάθε 2 εβδομάδες. Δεν επιτρέπονταν δόσεις διάσωσης εκουλιζουμάμπης κατά τη διάρκεια της μελέτης.
Οι μελέτες Φάσης III αποτελούνταν από μια αρχική περίοδο θεραπείας 24 εβδομάδων, μετά την οποία οι ασθενείς είχαν την επιλογή να συνεχίσουν/να μεταβούν σε κροβαλιμάμπη σε μια περίοδο επέκτασης.
Μελέτη σε ασθενείς με ΠΝΑ που δεν είχαν λάβει αναστολείς συμπληρώματος COMMODORE 2 (Μελέτη BO42162)
Η COMMODORE 2 ήταν μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, πολυκεντρική κλινική μελέτη Φάσης III, σχεδιασμένη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της κροβαλιμάμπης σε σύγκριση με την εκουλιζουμάμπη σε ασθενείς με ΠΝΑ οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως αγωγή με αναστολέα του συμπληρώματος. Οι 204 ασθενείς (σωματικό βάρος ≥ 40 kg), τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 2:1 στη λήψη κροβαλιμάμπης (n = 135) ή εκουλιζουμάμπης (n = 69). Επιπλέον, στη μελέτη εντάχθηκαν 6 παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας < 18 ετών και με σωματικό βάρος ≥ 40 kg) σε ένα περιγραφικό σκέλος, οι οποίοι έλαβαν κροβαλιμάμπη (βλ. παράγραφο 5.1). Οι επιλέξιμοι ασθενείς παρουσίασαν υψηλή ενεργότητα της νόσου κατά τη διαλογή, η οποία καταδείχθηκε από επίπεδα
LDH ≥ 2 × ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) και από την παρουσία ενός ή περισσοτέρων σημείων ή συμπτωμάτων σχετιζόμενων με ΠΝΑ κατά τους τελευταίους 3 μήνες: κόπωση, αιμοσφαιρινουρία, κοιλιακό άλγος, λαχάνιασμα (δύσπνοια), αναιμία (αιμοσφαιρίνη < 10 g/dl), ιστορικό μείζονος ανεπιθύμητου αγγειακού συμβάντος (συμπεριλαμβανομένης της θρόμβωσης), δυσφαγία ή στυτική δυσλειτουργία, ή ιστορικό μετάγγισης συμπυκνωμένων ερυθρών αιμοσφαιρίων (pRBC) λόγω ΠΝΑ.
Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε κατά την πιο πρόσφατη τιμή LDH (≥ 2 έως ≤ 4 × ULN
ή > 4 × ULN) και κατά το ιστορικό μετάγγισης (0, >0 έως ≤ 6 ή > 6 μονάδες pRBC χορηγηθείσες εντός 6 μηνών πριν από την τυχαιοποίηση). Οι αντίστοιχες κατηγορίες διαστρωμάτωσης εξισορροπήθηκαν μεταξύ των σκελών θεραπείας.
Τα δημογραφικά και τα αρχικά χαρακτηριστικά του τυχαιοποιημένου πληθυσμού της μελέτης ήταν σε γενικές γραμμές ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας και παρουσιάζονται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3: Δημογραφικά και βασικά χαρακτηριστικά για την COMMODORE 2 (τυχαιοποιημένος πληθυσμός)| Παράμετροι | Κροβαλιμάμπη(N = 135) | Εκουλιζουμάμπη(N = 69) |
| Ηλικία (έτη) κατά τη διάγνωση της ΠΝΑ | 35,8 (15,5)31,0 (11,5–74,7) | 37,4 (16,4)32,1 (11,2–76,8) |
| Μέση τιμή (SD)Διάμεση τιμή (Εύρος) | ||
| Ηλικία (έτη) κατά την πρώτη χορήγηση της θεραπείας της μελέτης* | ||
| Μέση τιμή (SD) Διάμεση τιμή (Εύρος) | 40,5 (15,2)36,0 (18–76) | 41,9 (16,0)38,0 (17–78) |
| < 18 ετών (n, %) 18–64 ετών (n, %)≥ 65 ετών (n, %) | 0122 (90,4%)13 (9,6%) | 2 (2,9%)58 (84,1%)9 (13,0%) |
| Παράμετροι | Κροβαλιμάμπη(N = 135) | Εκουλιζουμάμπη(N = 69) |
| Βάρος40 < 100 kg (n, %)≥ 100 kg (n, %) | 131 (97,0%)4 (3,0%) | 66 (95,7%)3 (4,3%) |
| Φύλο | 77 (57,0%)58 (43,0%) | 35 (50,7%)34 (49,3%) |
| Άνδρες (n, %)Γυναίκες (n, %) | ||
| Επίπεδα LDH κατά την αρχική αξιολόγηση (x ULN) | 7,0 (2,0–16,3) | 7,7 (2,0–20,3) |
| Διάμεση τιμή (Εύρος) | ||
| Ιστορικό μεταγγίσεων pRBC κατά τους 12 μήνες πριν από τη διαλογήΝαι (n, %) | 103 (77,4%) | 50 (73,5%) |
| Μονάδες pRBC που μεταγγίστηκαν κατά τους 12 μήνες πριν από τη διαλογή | 3,8 (0–43,5) | 3,0 (0–41,0) |
| Διάμεση τιμή (Εύρος) | ||
| Συνολικό μέγεθος κλώνου ΠΝΑ στα κοκκιοκύτταρα (%) Διάμεση τιμή (Εύρος) | 91,4 (5,8–100,0) | 93,6 (6,8–99,9) |
| Συνολικό μέγεθος κλώνου ΠΝΑ στα μονοκύτταρα (%)Διάμεση τιμή (Εύρος) | 90,9 (42,5–99,9) | 95,1 (41,5–99,9) |
| Συνολικό μέγεθος κλώνου ΠΝΑ στα ερυθροκύτταρα (%) Διάμεση τιμή (Εύρος) | 25,3 (3,5–96,0) | 44,6 (0,1–88,9) |
| Επίπεδα αιμοσφαιρίνης κατά την αρχική αξιολόγηση (g/l)Διάμεση τιμή (IQR) | 85,0 (77,0–93,0) | 87,0 (81,0–97,0) |
| Ιστορικό απλαστικής αναιμίας | 53 (39,3%) | 26 (37,7%) |
| Ναι (n, %) | ||
| Ιστορικό μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου | 6 (4,4%) | 6 (8,7%) |
| Ναι (n, %) | ||
| Ιστορικό μείζονος ανεπιθύμητου αγγειακού συμβάντος(MAVE) | 21 (15,6%) | 10 (14,5%) |
| Ναι (n, %) | ||
| Φαρμακευτικά προϊόντα κατά την αρχική αξιολόγηση** Αντιπηκτικά (n, %)Στεροειδή (n, %)Ανοσοκατασταλτική θεραπεία (n, %) | 35 (25,9%)46 (34,1%)23 (17,0%) | 17 (24,6%)25 (36,2%)13 (18,8%) |
| Σημεία και συμπτώματα σχετιζόμενα με την ΠΝΑ εντός3 μηνών πριν από την αρχική αξιολόγηση | ||
| Κοιλιακό άλγος | 21 (15,6%) | 11 (15,9%) |
| Αναιμία | 109 (80,7%) | 57 (82,6%) |
| Δυσφαγία | 8 (5,9%) | 2 (2,9%) |
| Στυτική δυσλειτουργία | 13 (9,6%) | 4 (5,8%) |
| Κόπωση | 113 (83,7%) | 63 (91,3%) |
| Αιμοσφαιριναιμία | 79 (58,5%) | 45 (65,2%) |
| MAVE (συμπεριλαμβανομένης της θρόμβωσης) | 9 (6,7%) | 5 (7,2%) |
| Δύσπνοια | 29 (21,5%) | 14 (20,3%) |
Σημείωση: IQR = ενδοτεταρτημοριακό εύρος.
* Δύο έφηβοι ασθενείς (αμφότεροι ηλικίας 17 ετών) τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της εκουλιζουμάμπης πριν από το άνοιγμα του χωριστού περιγραφικού παιδιατρικού σκέλους. Αμφότεροι οι ασθενείς μετέβησαν στην κροβαλιμάμπη κατά την περίοδο επέκτασης μετά την ολοκλήρωση της αρχικής περιόδου θεραπείας. Ο ένας ασθενής ήταν ακόμη < 18 ετών, ενώ ο άλλος ασθενής έγινε
18 ετών κατά το διάστημα της πρώτης θεραπείας με κροβαλιμάμπη. Βλ. παρακάτω, «Παιδιατρικός πληθυσμός»
** Συμπεριλαμβάνονται φαρμακευτικά προϊόντα που ξεκίνησαν πριν από την έναρξη της θεραπείας της μελέτης και είτε διακόπηκαν πριν ή ήταν υπό εξέλιξη κατά την έναρξη της θεραπείας της μελέτης.
Ο πρωτεύων στόχος της μελέτης ήταν να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα της κροβαλιμάμπης σε σύγκριση με την εκουλιζουμάμπη, με βάση την αξιολόγηση μη κατωτερότητας (NI) των ακόλουθων συμπρωτευόντων καταληκτικών σημείων: έλεγχος αιμόλυσης, μετρούμενος από το μέσο
ποσοστό ασθενών με LDH ≤ 1,5 x ULN από την Εβδομάδα 5 έως την Εβδομάδα 25, και το
ποσοστό ασθενών οι οποίοι πέτυχαν αποφυγή μετάγγισης, που ορίζεται ως ασθενείς χωρίς μετάγγιση pRBC, από την αρχική αξιολόγηση έως την Εβδομάδα 25. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν το ποσοστό ασθενών με παροξυσμική αιμόλυση, το
ποσοστό ασθενών με σταθεροποιημένη αιμοσφαιρίνη και τη μεταβολή της κόπωσης [μετρούμενη με την κλίμακα FACIT (Λειτουργική Αξιολόγηση Θεραπείας Χρόνιας Νόσου)-Κόπωσης] από την αρχική αξιολόγηση έως την Εβδομάδα 25.
Η κροβαλιμάμπη ήταν μη κατώτερη σε σύγκριση με την εκουλιζουμάμπη τόσο για τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία του ελέγχου της αιμόλυσης και της αποφυγής της μετάγγισης όσο και για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της σταθεροποίησης της αιμοσφαιρίνης και της παροξυσμικής αιμόλυσης (Εικόνα 1). Η Εικόνα 2 δείχνει το ποσοστό των ασθενών με LDH ≤ 1,5 × ULN από την αρχική αξιολόγηση έως την Εβδομάδα 25.
Εικόνα 1: Αποτελέσματα συμπρωτευόντων και δευτερευόντων τελικών σημείων στην (COMMODORE 2, πληθυσμός κύριας ανάλυσης)| Κροβαλιμάμπ η (N=134)1 | Εκουλιζουμάμπη(N=69) | Διαφορά2(95% Cl) | Μη κατωτερότητα | |
| Αποφυγή μετάγγισης (%) | 65,7 | 68,1 | -2,8(-15,7, 11,1) | Ναι |
| Λόγος πιθανοτήτων3 (95% Cl) | ||||
| Έλεγχος αιμόλυσης (λόγος πιθανοτήτων) | 79,3 | 79,0 | 1,02(0,57, 1,82) | Ναι |
| Διαφορά2(95% Cl) | ||||
| Σταθεροποίηση αιμοσφαιρίνης (%) | 63,4 | 60,9 | 2,2(-11,4, 16,3) | Ναι |
| Παροξυσμική αιμόλυση(%) | 10,4 | 14,5 | 3,9(-5,3, 14,8) | Ναι |
| Ευνοείται η εκουλιζουμάμπη | Ευνοείται η κροβαλιμάμπη |
Σημείωση: Τα τρίγωνα υποδεικνύουν τα περιθώρια μη κατωτερότητας και οι κύκλοι υποδεικνύουν σημειακές εκτιμήσεις. CI = διάστημα εμπιστοσύνης.
1 Για έναν ασθενή που τυχαιοποιήθηκε στην κροβαλιμάμπη δεν υπήρξε LDH μετά την αρχική αξιολόγηση και δεν συμπεριλήφθηκε στην κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας.
2 Για Αποφυγή Μετάγγισης και Σταθεροποίηση της Αιμοσφαιρίνης, η διαφορά υπολογίζεται ως σταθμισμένη διαφορά της κροβαλιμάμπης μείον την εκουλιζουμάμπη. Για παροξυσμική αιμόλυση, η διαφορά υπολογίζεται ως σταθμισμένη διαφορά της κροβαλιμάμπης μείον την εκουλιζουμάμπη.
3 Ο λόγος πιθανοτήτων υπολογίστηκε ως οι πιθανότητες της κροβαλιμάμπης δια τις πιθανότητες της εκουλιζουμάμπης
Εικόνα 2: Ποσοστό ασθενών με LDH ≤ 1,5 ✕ ULN από την αρχική αξιολόγηση έως την Εβδομάδα 25, με 95% CI (COMMODORE 2, πληθυσμός κύριας ανάλυσης) Ποσοστό ασθενών με LDH ≤ 1,5 x ULN, %ΑΑ
Εκουλιζουμάμπη Κροβαλιμάμπη ΕβδομάδεςΕκουλιζουμάμπη (N=69) Κροβαλιμάμπη (N=134)
Μελέτες σε ασθενείς με ΠΝΑ που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με αναστολέα συμπληρώματος C5
COMMODORE 1 (Μελέτη BO42161) – τυχαιοποιημένοι ασθενείς που έκαναν μετάβαση από την εκουλιζουμάμπη
Η COMMODORE 1 ήταν μια Φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, πολυκεντρική κλινική μελέτη για την αξιολόγηση της ασφάλειας, της φαρμακοδυναμικής, της φαρμακοκινητικής και της διερευνητικής αποτελεσματικότητας της κροβαλιμάμπης σε ασθενείς που μετέβησαν από άλλη θεραπεία αναστολέα του συμπληρώματος C5. Ο πρωτεύων στόχος αυτής της μελέτης ήταν η αξιολόγηση της ασφάλειας (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ογδόντα εννέα ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 στη λήψη κροβαλιμάμπης (n = 45) ή εκουλιζουμάμπης (n = 44). Οι ασθενείς ήταν επιλέξιμοι για ένταξη στα τυχαιοποιημένα σκέλη εάν μετέβαιναν από εγκεκριμένες δόσεις εκουλιζουμάμπης και είχαν έλεγχο αιμόλυσης κατά τη διαλογή, οριζόμενο από επίπεδα LDH ≤ 1,5 × ULN. Οι ασθενείς αποκλείονταν εάν είχαν μείζον ανεπιθύμητο αγγειακό συμβάν (MAVE) εντός των 6 μηνών πριν από την πρώτη χορήγηση του φαρμάκου της μελέτης. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε κατά το ιστορικό μετάγγισης των ασθενών (εάν
ένας ασθενής έλαβε μετάγγιση pRBC εντός 12 μηνών πριν την τυχαιοποίηση).
Τα δημογραφικά και τα αρχικά χαρακτηριστικά του τυχαιοποιημένου πληθυσμού της μελέτης ήταν σε γενικές γραμμές ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Η διάμεση τιμή της LDH κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 1,01 × ULN (εύρος: 0,6–1,7) για την κροβαλιμάμπη και 0,96 × ULN (εύρος: 0,7–1,9) για την εκουλιζουμάμπη. Το ποσοστό ασθενών με ιστορικό μεταγγίσεων κατά τους 12 μήνες πριν από τη διαλογή ήταν 22,7% στο σκέλος της κροβαλιμάμπης και 25% στο σκέλος της εκουλιζουμάμπης, με μέση τιμή (SD) 1,6 (3,7) και 2,3 (5,4) μονάδες μεταγγισμένων pRBC στα σκέλη της κροβαλιμάμπης και της εκουλιζουμάμπης, αντίστοιχα. Τα βασικά διάμεσα (εύρος) μεγέθη κλώνων ΠΝΑ για το σύνολο των ερυθροκυττάρων, των μονοκυττάρων και των κοκκιοκυττάρων για το σκέλος της κροβαλιμάμπης έναντι του σκέλους της εκουλιζουμάμπης έχουν ως εξής: 44,6% (2,6–100) έναντι 54,2% (1,3–100), 88,6% (13,8–100) έναντι 96,4% (7,6–99,9) και 88,1% (5,2–100), έναντι 95,7%
(7,9–99,9), αντίστοιχα.
Από τους 89 τυχαιοποιημένους ασθενείς, η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε με διερευνητικό τρόπο σε 76 από αυτούς (n=39 για την κροβαλιμάμπη και n=37 για την εκουλιζουμάμπη) που εγγράφηκαν τουλάχιστον 24 εβδομάδες πριν την καταληκτική ημερομηνία για την κύρια ανάλυση. Συνολικά, τα αποτελέσματα των διερευνητικών τελικών σημείων αποτελεσματικότητας κατέδειξαν ότι οι ασθενείς που μετέβησαν στην κροβαλιμάμπη από την εκουλιζουμάμπη διατήρησαν τον έλεγχο της νόσου. Το μέσο ποσοστό των ασθενών που διατήρησαν τον έλεγχο της αιμόλυσης από την αρχική αξιολόγηση έως την Εβδομάδα 25 ήταν 92,9% [95% CI: 86,6, 96,4] για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην
κροβαλιμάμπη και 93,7% [95% CI: 87,3, 97,0] για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην
εκουλιζουμάμπη. Αποφυγή της μετάγγισης παρατηρήθηκε στο 79,5% [95% CI: 63,1, 90,1] των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στην κροβαλιμάμπη και στο 78,4% [95% CI: 61,3, 89,6] των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στην εκουλιζουμάμπη.
COMMODORE 1 (μελέτη BO42161) και COMMODORE 2 (μελέτη BO42162) – κλινικά σταθεροί ασθενείς που έκαναν μετάβαση
Υποστηρικτικά δεδομένα σε κλινικά σταθερούς ασθενείς που έκαναν μετάβαση από εκουλιζουμάμπη αναφέρθηκαν από ασθενείς στις μελέτες COMMODORE 1 (25 αξιολογήσιμοι ως προς την αποτελεσματικότητα ασθενείς) και COMMODORE 2 (29 αξιολογήσιμοι ως προς την αποτελεσματικότητα ασθενείς) που είχαν λάβει θεραπεία με εκουλιζουμάμπη για τουλάχιστον
24 εβδομάδες κατά την αρχική περίοδο θεραπείας και είχαν LDH ≤ 1,5 × ULN κατά την έναρξη της μετάβασης σε κροβαλιμάμπη.
Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε στους ασθενείς που είχαν τουλάχιστον 24 εβδομάδες έκθεσης στην κροβαλιμάμπη (ή διέκοψαν με άλλον τρόπο τη θεραπεία πριν συμπληρωθούν 24 εβδομάδες θεραπείας). Το μέσο ποσοστό των κλινικά σταθερών ασθενών που έκαναν μετάβαση και που διατήρησαν τον έλεγχο της αιμόλυσης από την έναρξη της μετάβασης έως την Εβδομάδα 25 της εναλλαγής στην COMMODORE 1 και στην COMMODORE 2 ήταν 98,7% [95% CI: 96,2, 99,5] και
95,3% [95% CI: 89,5, 97,9], αντίστοιχα. Αποφυγή της μετάγγισης παρατηρήθηκε στο 80,0% [95% CI:
58,70, 92,39] και στο 86,2% [95% CI: 67,43, 95,49] των κλινικά σταθερών ασθενών με μετάβαση, αντίστοιχα. Αυτά τα αποτελέσματα στους κλινικά σταθερούς ασθενείς με μετάβαση σε εκουλιζουμάμπη ήταν συνεπή με τα αποτελέσματα στους τυχαιοποιημένους ασθενείς με μετάβαση σε εκουλιζουμάμπη κατά την αρχική περίοδο θεραπείας της COMMODORE 1.
Επιπλέον, στο μη τυχαιοποιημένο σκέλος της COMMODORE 1, από τους 19 κλινικά σταθερούς ασθενείς που έκαναν μετάβαση από τη ραβουλιζουμάμπη, 95,8% [95% CI: 89,11, 98,43] διατήρησαν τον έλεγχο της αιμόλυσης και 57,9% [95% CI: 33,97, 78,88] των ασθενών απέφυγε τη μετάγγιση από την αρχική αξιολόγηση έως την Εβδομάδα 25.
Ανοσογονικότητα
Όπως με όλες τις θεραπευτικές πρωτεΐνες, υπάρχει το ενδεχόμενο ανοσολογικής απόκρισης στην κροβαλιμάμπη.
Τα αποτελέσματα της δοκιμασίας ανοσογονικότητας εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από διάφορους παράγοντες, όπως η ευαισθησία και η ειδικότητα της δοκιμασίας, η μεθοδολογία της δοκιμασίας, ο χειρισμός των δειγμάτων, ο χρόνος λήψης των δειγμάτων, τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα και η υποκείμενη νόσος. Για τους λόγους αυτούς, η σύγκριση της συχνότητας εμφάνισης αντισωμάτων έναντι της κροβαλιμάμπης με τη συχνότητα εμφάνισης αντισωμάτων έναντι άλλων προϊόντων ενδέχεται να είναι παραπλανητική.
Στη μελέτη Φάσης III COMMODORE 2, αντισώματα έναντι του φαρμάκου (ADA) που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία παρατηρήθηκαν σε 35,0% (49/140) των πρωτοθεραπευόμενων ασθενών και σε 38,2% (26/68) των ασθενών που μετέβησαν από θεραπεία με άλλο αναστολέα C5 σε κροβαλιμάμπη. Ο διάμεσος χρόνος έως την ανάπτυξη των πρώτων ADA μετά την αρχική αξιολόγηση ήταν 16,1 εβδομάδες (εύρος: 1,1 έως 72,3 εβδομάδες) και 16,6 εβδομάδες (εύρος: 2,1 έως
36,3 εβδομάδες) στους πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς και στους ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως άλλους αναστολείς C5, αντίστοιχα. Σε όλες τις μελέτες Φάσης ΙΙΙ, η συχνότητα εμφάνισης ADA κατά τη θεραπεία ήταν 35,1% (67 στους 191 ασθενείς) και 25,4% (51 στους
201 ασθενείς) στους πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς και στους ασθενείς που μετέβησαν από θεραπεία με άλλο αναστολέα C5 σε κροβαλιμάμπη, αντίστοιχα.
Σε όλες τις μελέτες Φάσης III, οι διάμεσοι χρόνοι συγκέντρωσης σε ADA-θετικούς ασθενείς ήταν ελαφρώς χαμηλότεροι σε σύγκριση με τους ADA-αρνητικούς ασθενείς. Παρά την επίδραση αυτή, οι συγκεντρώσεις παρέμειναν πάνω από 100 μg/ml (κατώφλιο για πλήρη αναστολή των τελικών
συστατικών του συμπληρώματος) σε περισσότερο από 80% των ADA-θετικών ασθενών. Η παρουσία ADA δεν συνδέθηκε με κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική, τη φαρμακοδυναμική και την αποτελεσματικότητα στους περισσότερους ασθενείς. Ωστόσο, από τους 392 ασθενείς που αξιολογήθηκαν για την κατάσταση ADA, μερική ή πλήρης απώλεια της έκθεσης που συνδέεται με την εμφάνιση ADA παρατηρήθηκε σε 23 ασθενείς (5,9%). Από αυτούς, 17 (4,3%) ADA-θετικοί ασθενείς είχαν απώλεια φαρμακολογικής δράσης (βάσει CH50 ή ελεύθερου C5) που συνέπεσε με απώλεια της έκθεσης και απώλεια της αποτελεσματικότητας που εκδηλώθηκε ως σταθερή απώλεια του ελέγχου της αιμόλυσης σε 7 ασθενείς (1,8%). Δεν υπήρξαν στοιχεία κλινικής επίδρασης της κατάστασης ADA στο προφίλ ασφάλειας του Piasky (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δέκα παιδιατρικοί ασθενείς (με σωματικό βάρος ≥ 40 kg) που έλαβαν θεραπεία με κροβαλιμάμπη στην COMMODORE 2 (n = 7, 13–17 ετών) και στην COMMODORE 3 (n = 3, 15–17 ετών) ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την αποτελεσματικότητα.
Εννέα ασθενείς ήταν πρωτοθεραπευόμενοι και 1 ασθενής μετέβη από εκουλιζουμάμπη σε κροβαλιμάμπη κατά την περίοδο επέκτασης. Όλοι οι παιδιατρικοί ασθενείς έλαβαν την ίδια δοσολογία με τους ενήλικες ασθενείς βάσει σωματικού βάρους. Και οι 9 πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς πέτυχαν έλεγχο της αιμόλυσης (οριζόμενος ως LDH ≤ 1,5 x ULN) έως την Εβδομάδα 4 και αυτό διατηρήθηκε σε 7 ασθενείς σε κάθε επίσκεψη από την αρχική αξιολόγηση έως την Εβδομάδα 25. Ο ασθενής που μετέβη από εκουλιζουμάμπη σε κροβαλιμάμπη διατήρησε τον έλεγχο της αιμόλυσης για 24 εβδομάδες θεραπείας κατά την περίοδο επέκτασης. Επτά από τους 10 παιδιατρικούς ασθενείς πέτυχαν αποφυγή μετάγγισης και σταθεροποίηση της αιμοσφαιρίνης, και κανένας ασθενής δεν παρουσίασε κάποιο νέο συμβάν παροξυσμικής αιμόλυσης κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 24 εβδομάδων.
Συνολικά, η επίδραση της θεραπείας με κροβαλιμάμπη στους παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ ήταν παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ΠΝΑ.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Piasky σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με ΠΝΑ (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Η φαρμακοκινητική της κροβαλιμάμπης έχει χαρακτηριστεί τόσο σε υγιείς εθελοντές όσο και σε ασθενείς με ΠΝΑ. Η φαρμακοκινητική χαρακτηρίστηκε με τη χρήση μη γραμμικών μεθόδων φαρμακοκινητικής ανάλυσης μικτών επιδράσεων, με βάση μια συγκεντρωτική βάση δεδομένων από 9 υγιείς εθελοντές και 210 και 211 πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς, και ασθενείς οι οποίοι μετέβησαν από προηγούμενη θεραπεία με άλλο αναστολέα C5 σε κροβαλιμάμπη, αντίστοιχα.
Η καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου της κροβαλιμάμπης περιγράφεται καλύτερα με τη χρήση ενός ανοικτού μοντέλου δύο διαμερισμάτων με σταθερά αποβολής πρώτης τάξης και υποδόρια απορρόφηση πρώτης τάξης. Για να περιγραφεί η παροδική αύξηση της κάθαρσης εξαιτίας του σχηματισμού ανοσοσυμπλεγμάτων που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που μετέβησαν από θεραπεία με άλλο αναστολέα C5 σε κροβαλιμάμπη, προστέθηκε μια επιπρόσθετη παράμετρος κάθαρσης κυμαινόμενου χρόνου, η οποία μειώνεται εκθετικά με τον χρόνο. Στη σταθερή κατάσταση, η έκθεση αναμένεται να είναι παρόμοια μεταξύ των πρωτοθεραπευόμενων και των ασθενών που πραγματοποιούν μετάβαση.
Απορρόφηση
Η σταθερά του ρυθμού απορρόφησης εκτιμήθηκε σε 0,126 ημέρες-1 [CV%: 38,3]. Μετά από υποδόρια χορήγηση, η βιοδιαθεσιμότητα εκτιμήθηκε σε 83,0% [CV%: 116].
Κατανομή
Ο κεντρικός όγκος κατανομής εκτιμήθηκε σε 3,23 l [CV%: 22,4] και ο περιφερικός όγκος κατανομής σε 2,32 l [CV%: 70,6].
Ο μικρός όγκος κατανομής δείχνει ότι η κροβαλιμάμπη είναι πιθανό να κατανεμηθεί κυρίως στον ορό ή/και στους αγγειοβριθείς ιστούς.
Βιομετασχηματισμός
Ο μεταβολισμός της κροβαλιμάμπης δεν έχει μελετηθεί άμεσα. Τα αντισώματα IgG καταβολίζονται κυρίως μέσω λυσοσωμικής πρωτεόλυσης και στη συνέχεια αποβάλλονται ή επαναχρησιμοποιούνται από τον οργανισμό.
Αποβολή
Η κάθαρση εκτιμήθηκε σε 0,0791 l/ημέρα [CV%: 20,6]. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της κροβαλιμάμπης εκτιμήθηκε σε 53,1 ημέρες [CV%: 39,9], δηλαδή είναι μεγαλύτερος σε σύγκριση με άλλα ανθρωποποιημένα αντισώματα IgG. Αυτός ο μεγάλος χρόνος ημίσειας ζωής συνάδει με τις ιδιότητες ανακύκλωσης της κροβαλιμάμπης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Δεν έχουν διεξαχθεί φαρμακοκινητικές μελέτες με την κροβαλιμάμπη σε ειδικούς πληθυσμούς. Το σωματικό βάρος καταδείχθηκε ως μια σημαντική συμμεταβλητή, με τις καθάρσεις και τους όγκους κατανομής να αυξάνονται και την έκθεση στην κροβαλιμάμπη να μειώνεται όσο αυξάνεται το σωματικό βάρος. Συνεπώς, η δοσολογία της κροβαλιμάμπης βασίζεται στο σωματικό βάρος
του ασθενούς (βλ. παράγραφο 4.2).
Μετά τη συμπερίληψη του σωματικού βάρους στο μοντέλο, οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με ΠΝΑ έδειξαν ότι η ηλικία (13–85 ετών) και το φύλο δεν επηρέασαν σημαντικά τη φαρμακοκινητική της κροβαλιμάμπης. Δεν απαιτείται περαιτέρω προσαρμογή της δόσης.
Η φυλή/εθνότητα αποδείχθηκε επίσης ότι δεν έχει επίδραση στη φαρμακοκινητική της κροβαλιμάμπης, ωστόσο, τα δεδομένα είναι περιορισμένα σε ασθενείς της μαύρης φυλής, επομένως τα συμπεράσματα δεν θεωρούνται οριστικά σε αυτόν τον πληθυσμό.
Ηλικιωμένοι
Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για να διερευνηθεί η φαρμακοκινητική της κροβαλιμάμπης σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών, ωστόσο σε κλινικές μελέτες συμμετείχαν 46 (10,9%) ηλικιωμένοι ασθενείς με ΠΝΑ, συμπεριλαμβανομένων 35 ασθενών ηλικίας 65–74 ετών, 10 ασθενών ηλικίας 75– 84 ετών και 1 ασθενή ηλικίας ≥ 85 ετών. Τα δεδομένα που ελήφθησαν από κλινικές μελέτες της ΠΝΑ δείχνουν ότι η έκθεση σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών είναι συγκρίσιμη με εκείνη σε νεότερους ασθενείς άλλων ηλικιακών ομάδων, ωστόσο, λόγω των περιορισμένων δεδομένων σε ασθενείς ηλικίας ≥ 85 ετών, η φαρμακοκινητική της κροβαλιμάμπης στα συγκεκριμένα άτομα είναι άγνωστη.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για να διερευνηθεί η φαρμακοκινητική της κροβαλιμάμπης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, ωστόσο τα δεδομένα που ελήφθησαν από κλινικές μελέτες της ΠΝΑ [62 (14,7%) ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία, 38 (9%) ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και 4 (1%) ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία] δείχνουν ότι η έκθεση σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι συγκρίσιμη με εκείνη σε ασθενείς χωρίς νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, περιορισμένα στοιχεία ελήφθησαν από ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε κλινικές μελέτες της ΠΝΑ.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, ωστόσο τα στοιχεία που ελήφθησαν από κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ΠΝΑ δείχνουν ότι η έκθεση σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία [46 (11%) όπως βαθμολογήθηκε με βάση τα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης αλανίνης] είναι συγκρίσιμη με εκείνη σε ασθενείς χωρίς ηπατική δυσλειτουργία. Περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα ήταν διαθέσιμα σε ασθενείς με ΠΝΑ με μέτρια [0 (0%)] έως σοβαρή [1 (0,23%)] ηπατική δυσλειτουργία, επομένως η επίδραση της μέτριας ή σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της κροβαλιμάμπης είναι άγνωστη και δεν μπορεί να γίνει δοσολογική σύσταση (βλ. παράγραφο 4.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Τα δεδομένα που ελήφθησαν σε 12 παιδιατρικούς ασθενείς (13–17 ετών) στις κλινικές μελέτες ΠΝΑ υποδεικνύουν ότι η έκθεση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω με βάρος 40 kg και άνω βρέθηκε ότι ήταν συγκρίσιμη με εκείνη των ενήλικων ασθενών.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - PIASKY 340MG/2ML
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
Κλειστό φιαλίδιο
3 χρόνια.
Πριν από τη χορήγηση, τα κλειστά φιαλίδια του Piasky μπορούν να διατηρηθούν εκτός ψυγείου, σε θερμοκρασία δωματίου εάν απαιτείται, και στη συνέχεια να τοποθετηθούν ξανά στο ψυγείο. Για αποκλίσεις θερμοκρασίας εκτός των 2 °C – 8 °C, το κλειστό φιαλίδιο μπορεί να διατηρηθεί σε θερμοκρασία δωματίου (έως 30 °C) στο εξωτερικό κουτί για μια αθροιστική περίοδο όχι περισσότερο από 7 ημέρες. Απορρίψτε το προϊόν αν φυλάσσεται εκτός ψυγείου σε θερμοκρασία δωματίου για περισσότερο από 7 ημέρες.
Αραιωμένο διάλυμα για ενδοφλέβια έγχυση
Από μικροβιολογικής άποψης, εκτός εάν η μέθοδος αραίωσης αποκλείει τον κίνδυνο μικροβιακής μόλυνσης, το αραιωμένο διάλυμα για ενδοφλέβια έγχυση θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.
Εάν το αραιωμένο διάλυμα παρασκευαστεί υπό ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες, το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να φυλαχθεί στο ψυγείο σε θερμοκρασία 2°C έως 8°C και σε θερμοκρασία δωματίου (έως 30°C). Λεπτομερείς συνθήκες φύλαξης του παρασκευασμένου διαλύματος για έγχυση, ανάλογα με τον τύπο των σάκων έγχυσης που χρησιμοποιούνται, παρέχονται στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4: Συνθήκες φύλαξης διαλύματος για έγχυση παρασκευασμένου υπό άσηπτες συνθήκες
| Σάκοι έγχυσης | Συνθήκες φύλαξης |
| PO/PE/PP | Έως 30 ημέρες σε θερμοκρασία 2°C έως 8°C προστατευμένο από το φως και έως 24 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (έως 30°C) υπό συνθήκες φωτισμού περιβάλλοντος.Προστατεύετε από το άμεσο ηλιακό φως. |
| PVC | Έως 12 ώρες σε θερμοκρασία 2°C έως 8°C προστατευμένο από το φως και έως 12 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (έως 30°C) υπό συνθήκες φωτισμού περιβάλλοντος.Προστατεύετε από το άμεσο ηλιακό φως. |
πολυολεφίνες (PO), πολυαιθυλένιο (PE), πολυπροπυλένιο (PP), πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC)
Μη αραιωμένο διάλυμα για υποδόρια ένεση
Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι κατά τη χρήση και οι συνθήκες φύλαξης πριν από την χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν θα υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2-8°C, εκτός εάν η προετοιμασία έχει πραγματοποιηθεί σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.
Εάν το Piasky μεταγγιστεί από το φιαλίδιο στη σύριγγα υπό ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες, το φαρμακευτικό προϊόν μέσα στην πωματισμένη σύριγγα μπορεί να φυλαχθεί στο ψυγείο σε θερμοκρασία 2°C έως 8°C για διάστημα έως 14 ημερών, προστατευμένο από το φως και σε θερμοκρασία δωματίου (έως 30°C) για διάστημα έως 24 ωρών σε φως περιβάλλοντος.
Το διάλυμα Piasky πρέπει να προστατεύεται από το άμεσο ηλιακό φως.
Κλειστό φιαλίδιο
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C–8°C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες φύλαξης του αραιωμένου διαλύματος για ενδοφλέβια έγχυση και του μη αραιωμένου διαλύματος για υποδόρια ένεση, βλ. παράγραφο 6.3.
Διάλυμα για ένεση/έγχυση σε φιαλίδιο μίας χρήσης των 2 ml (γυαλί Tύπου Ι), με πώμα (ελαστικό) και σφράγιση (αλουμίνιο).
Κάθε κουτί περιέχει ένα φιαλίδιο.
και άλλος χειρισμός
Το φιαλίδιο Piasky είναι για μία μόνο χρήση.
Το Piasky χρησιμοποιείται αραιωμένο για ενδοφλέβια έγχυση ή μη αραιωμένο για υποδόρια ένεση.
Το Piasky πρέπει να επιθεωρείται οπτικά ώστε να διασφαλίζεται ότι δεν υπάρχουν σωματίδια ή αποχρωματισμός πριν από τη χορήγηση. Το Piasky είναι διαυγές έως έντονα ιριδίζον και σχεδόν άχρωμο έως καστανοκίτρινο διάλυμα. Το Piasky πρέπει να απορρίπτεται εάν το φαρμακευτικό προϊόν φαίνεται θολό, αποχρωματισμένο ή περιέχει σωματίδια.
Ενδοφλέβια χορήγηση
Το Piasky πρέπει να παρασκευάζεται από επαγγελματία υγείας υπό άσηπτη τεχνική. Το διάλυμα Piasky πρέπει να αραιώνεται σε διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για έγχυση πριν από τη χορήγηση. Κατά τη διάρκεια της χορήγησης, με το σετ έγχυσης πρέπει να χρησιμοποιείται φίλτρο γραμμής 0,2 μm.
Κατά τη διάρκεια της ενδοφλέβιας χορήγησης πρέπει να χρησιμοποιείται αποκλειστική γραμμή έγχυσης.
Αραίωση
-
Αναρροφήστε τον απαιτούμενο όγκο Piasky από το φιαλίδιο (βλ. Πίνακα 5) χρησιμοποιώντας μια αποστειρωμένη σύριγγα και αραιώστε μέσα στον σάκο έγχυσης. Πρέπει να χρησιμοποιούνται πολλαπλά φιαλίδια που να ανταποκρίνονται στον απαιτούμενο όγκο Piasky που πρέπει να προστεθεί στον σάκο έγχυσης. Απορρίψτε τυχόν μη χρησιμοποιημένη ποσότητα που έχει απομείνει στο φιαλίδιο.
Η αραίωση του Piasky σε σάκους έγχυσης που περιέχουν διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για έγχυση πρέπει να κυμαίνεται μεταξύ 4–15 mg/ml (τελική συγκέντρωση μετά την αραίωση).
Μπορούν να χρησιμοποιηθούν σάκοι ενδοφλέβιας έγχυσης όγκου 100 ml ή 250 ml.
Πίνακας 5: Παράδειγμα καθορισμού δόσης
Δόση(mg) Συγκέντρωση σε σάκο(mg/ml) Όγκος Piasky σε διάλυμα χλωριούχουνατρίου 0,9%* (ml) Μέγεθος σάκων έγχυσης(ml) 1.000 4 5,9 250 1.500 6 8,8 250 1.000 10 5,9 100 1.500 15 8,8 100 * Κάθε φιαλίδιο 340 mg περιέχει ονομαστικό όγκο πλήρωσης 2,0 ml
-
Αναμείξτε απαλά τον σάκο έγχυσης αναστρέφοντας αργά τον σάκο. Μην ανακινείτε.
-
Ελέγξτε τον σάκο έγχυσης για σωματίδια και, εάν υπάρχουν, απορρίψτε τον.
-
Απαιτείται έκπλυση της γραμμής έγχυσης για να διασφαλιστεί η πλήρης χορήγηση ολόκληρης της δόσης.
Δεν έχουν παρατηρηθεί ασυμβατότητες μεταξύ του Piasky και των σάκων ενδοφλέβιας έγχυσης με υλικά από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC), ή πολυολεφίνες (PO), όπως πολυαιθυλένιο (PE) και πολυπροπυλένιο (PP), που έρχονται σε επαφή με το προϊόν. Επιπλέον, δεν έχουν παρατηρηθεί ασυμβατότητες με σετ έγχυσης ή βοηθήματα έγχυσης με υλικά από PVC, PE, πολυουρεθάνη (PU), πολυβουταδιένιο (PBD), ακρυλονιτρίλιο-βουταδιένιο-στυρένιο (ABS), πολυανθρακικό (PC) ή πολυτετραφθοροαιθυλένιο (PTFE), που έρχονται σε επαφή με το προϊόν.
Για τις συνθήκες φύλαξης των σάκων έγχυσης, βλ. παράγραφο 6.3.
Υποδόρια χορήγηση
Το Piasky πρέπει να χρησιμοποιείται μη αραιωμένο και θα πρέπει να παρασκευάζεται με χρήση άσηπτης τεχνικής. Για την αναρρόφηση του διαλύματος Piasky από το φιαλίδιο και την υποδόρια ένεσή του απαιτείται μια σύριγγα, μια βελόνα μεταφοράς και μια βελόνα ένεσης.
Κάθε ένεση έχει όγκο 2 ml που αντιστοιχεί σε 340 mg. Για κάθε ένεση πρέπει να χρησιμοποιείται σύριγγα μεγέθους 2 ml ή 3 ml. Μια δόση 680 mg επιτυγχάνεται με τη χορήγηση δύο διαδοχικών υποδόριων ενέσεων των 340 mg. Μια δόση 1.020 mg επιτυγχάνεται με τη χορήγηση τριών διαδοχικών υποδόριων ενέσεων των 340 mg.
Σύριγγα 2 ml ή 3 ml
Κριτήρια: Διαφανής σύριγγα από πολυπροπυλένιο ή πολυανθρακικό με άκρο Luer Lock (σε περίπτωση που δεν διατίθεται τοπικά, μπορεί να χρησιμοποιηθεί σύριγγα με άκρο Luer Slip), αποστειρωμένη, μίας χρήσης, χωρίς λατέξ και μη πυρετογόνος.
Βελόνα μεταφοράς
Κριτήρια: Ανοξείδωτος χάλυβας, αποστειρωμένος, κατά προτίμηση διαμέτρου 18 G με απλή λοξοτομή υπό 45 μοίρες περίπου για τη μείωση του κινδύνου τραυματισμού από νύξη με βελόνα, ή τυπική βελόνα διαμέτρου 21 G ως εναλλακτική, μίας χρήσης, χωρίς λατέξ και μη πυρετογόνος.
Συνιστάται βελόνα μεταφοράς χωρίς φίλτρο.
Βελόνα ένεσης
Κριτήρια: Υποδερμική βελόνα, ανοξείδωτος χάλυβας, αποστειρωμένη, διαμέτρου 25 G, 26 G ή 27 G, μήκους από 9 έως 13 mm, μίας χρήσης, χωρίς λατέξ και μη πυρετογόνος, κατά προτίμηση συμπεριλαμβανομένου προστατευτικού βελόνας ασφαλείας.
Βλέπε παράγραφο 4.2 για επιπλέον πληροφορίες σχετικά με τη χορήγηση.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Τα ακόλουθα σημεία πρέπει να τηρούνται αυστηρά όσον αφορά τη χρήση και την απόρριψη συριγγών και άλλων φαρμακευτικών αιχμηρών αντικειμένων:
-
Οι βελόνες και οι σύριγγες δεν πρέπει ποτέ να επαναχρησιμοποιούνται ή να χρησιμοποιούνται από κοινού με άλλα άτομα.
-
Τοποθετείτε όλες τις χρησιμοποιημένες βελόνες και σύριγγες σε ένα δοχείο αιχμηρών (αδιάτρητο, ανθεκτικό περιέκτη μίας χρήσης).