PIQRAY F.C.TAB 200MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - PIQRAY 200MG/TAB
Το Piqray ενδείκνυται σε συνδυασμό με φουλβεστράντη για τη θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών και ανδρών με θετικό σε ορμονικό υποδοχέα (HR), αρνητικό σε υποδοχέα ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2 (HER2) τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού με μετάλλαξη PIK3CA μετά την εξέλιξη της νόσου μετά από ενδοκρινική θεραπεία ως μονοθεραπεία (βλ, παράγραφο 5.1).
Η έναρξη της θεραπείας με Piqray πρέπει να γίνεται από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.
Οι ασθενείς με θετικό σε ορμονικό υποδοχέα (HR) αρνητικό σε υποδοχέα ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2 (HER2) προχωρημένο καρκίνο του μαστού πρέπει να επιλέγονται με βάση την παρουσία της μετάλλαξης PIK3CA στον όγκο ή στα δείγματα πλάσματος με τη χρήση έγκυρης εξέτασης. Αν δεν εντοπιστεί μετάλλαξη σε δείγμα πλάσματος, πρέπει να εξετάζεται ο ιστός του όγκου εφόσον είναι διαθέσιμος.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 300 mg αλπελισίμπη (2x 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία) που λαμβάνεται άπαξ ημερησίως σε συνεχιζόμενη βάση. Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση Piqray είναι 300 mg.
Αν παραληφθεί μια δόση, αυτή μπορεί να ληφθεί αμέσως μετά το φαγητό και εντός 9 ωρών μετά την ώρα που χορηγείται συνήθως, Μετά από περισσότερες από 9 ώρες, η δόση πρέπει να παραλείπεται για εκείνη την ημέρα. Την επόμενη ημέρα η δόση πρέπει να λαμβάνεται τη συνηθισμένη ώρα. Αν ο ασθενής κάνει εμετό μετά τη λήψη της δόσης, ο ασθενής δεν πρέπει να λαμβάνει επιπρόσθετη δόση εκείνη την ημέρα και πρέπει να συνεχίζει το σύνηθες δοσολογικό σχήμα την επόμενη ημέρα τη συνηθισμένη ώρα.
Το Piqray πρέπει να συγχορηγείται με φουλβεστράντη. Η συνιστώμενη δόση φουλβεστράντης είναι
500 mg που χορηγούνται ενδομυϊκά στις ημέρες 1, 15 και 29 και μία φορά μηνιαίως εφεξής. Παρακαλείσθε να συμβουλεύεστε τις πλήρεις συνταγογραφικές πληροφορίες για την φουλβεστράντη.
Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για όσο χρονικό διάστημα παρατηρείται κλινικό όφελος ή μέχρι να παρουσιαστεί μη αποδεκτή τοξικότητα. Μπορεί να χρειαστούν τροποποιήσεις δόσης για την βελτίωση της ανεκτικότητας.
Τροποποιήσεις δόσης
Για τη διαχείριση των σοβαρών ή μη ανεκτών ανεπιθύμητων ενεργειών (ADR) μπορεί να χρειαστεί προσωρινή διακοπή δόσης, μείωση ή/και οριστική διακοπή του Piqray. Αν χρειαστεί μείωση της δόσης, οι κατευθυντήριες οδηγίες μείωσης δόσης για τις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου παρατίθενται στον Πίνακα 1. Συνιστάται μέγιστος αριθμός 2 μειώσεων δόσης μετά τις οποίες ο ασθενής θα πρέπει να διακόπτει οριστικά την θεραπεία με Piqray. Η μείωση της δόσης πρέπει να βασίζεται στην χειρότερη προηγούμενη τοξικότητα.
Πίνακας 1 Κατευθυντήριες οδηγίες συνιστώμενης μείωσης δόσης για τις ανεπιθύμητες ενέργειες1
| Επίπεδο δόσης Piqray | Δόση και σχήμα | Αριθμός και περιεκτικότητα δισκίων |
| Δόση έναρξης | 300 mg/ημέρα συνεχόμενα | 2x 150 mg δισκία |
| Πρώτη μείωση δόσης | 250 mg/ημέρα συνεχόμενα | 1x 200 mg δισκίο και 1x 50 mgδισκίο |
| Δεύτερη μείωση δόσης | 200 mg/ημέρα συνεχόμενα | 1x 200 mg δισκίο |
| 1 Μόνο μία μείωση δόσης επιτρέπεται για την παγκρεατίτιδα. | ||
Οι Πίνακες 2-5 συνοψίζουν τις συστάσεις για προσωρινή διακοπή ή μείωση δόσης ή οριστική διακοπή του Piqray για τη διαχείριση συγκεκριμένων Ανεπιθύμητων Ενεργειών. Η κλινική κρίση του θεράποντος ιατρού, συμπεριλαμβανομένων των εργαστηριακών τιμών αν κριθεί απαραίτητο, πρέπει να καθοδηγεί το σχέδιο διαχείρισης κάθε ασθενούς με βάση την ατομική αξιολόγηση οφέλους/ κινδύνου.
Υπεργλυκαιμία
Η διαβούλευση με έναν επαγγελματία υγείας που έχει εμπειρία στην αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας πρέπει πάντα να λαμβάνεται υπόψη και συνιστάται για ασθενείς που είναι προ-διαβητικοί ή εκείνους με γλυκόζη νηστείας (FG) >250 mg/dl ή 13,9 mmol/l, δείκτη μάζας σώματος (BMI) ≥30 ή ηλικία ≥75 ετών.
Η διαβούλευση με διαβητολόγο ή επαγγελματία υγείας με εμπειρία στην αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας πρέπει να γίνεται πάντοτε για ασθενείς με διαβήτη.
Πίνακας 2 Τροποποίηση δόσης και διαχείριση της υπεργλυκαιμίας
| Τιμές γλυκόζης νηστείας(FG)1 | Σύσταση |
| Η τροποποίηση της δόσης και ο χειρισμός πρέπει να βασίζονται μόνο στις τιμές γλυκόζης νηστείας (στο πλάσμα/αίμα). | |
| >ULN-160 mg/dl ή>ULN-8,9 mmol/l | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Piqray.Ξεκινήστε ή ενισχύστε την από του στόματος αντιδιαβητική θεραπεία2. |
| >160-250 mg/dl ή>8,9-13,9 mmol/l | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Piqray.Ξεκινήστε ή ενισχύστε την από του στόματος αντιδιαβητική θεραπεία2. Αν η FG δεν μειωθεί σε ≤160 mg/dl ή 8,9 mmol/l εντός 21 ημερών με την κατάλληλη από του στόματος αντιδιαβητική θεραπεία2,3, μειώστε τη δόση του Piqray κατά 1 επίπεδο δόσης και ακολουθήστε τις ειδικές γιατην τιμή της FG συστάσεις. |
| >250-500 mg/dl ή>13,9-27,8 mmol/l | Διακόψτε το Piqray.Ξεκινήστε ή ενισχύστε την από του στόματος αντιδιαβητική θεραπεία2 και εξετάστε το ενδεχόμενο επιπρόσθετων αντιδιαβητικών φαρμακευτικών προϊόντων όπως η ινσουλίνη3 για 1-2 ημέρες μέχρι να υποχωρήσει η υπεργλυκαιμία όπως ενδείκνυται κλινικά.Χορηγείστε ενδοφλέβια ενυδάτωση και εξετάστε το ενδεχόμενο της ενδεικνυόμενης θεραπείας (π.χ. παρέμβαση για διαταραχές ηλεκτρολυτών/ κετοξέωσης/ υπερώσμωσης).Αν η FG μειωθεί σε ≤160 mg/dl ή 8,9 mmol/l εντός 3 ως 5 ημερών υπό την ενδεικνυόμενη αντιδιαβητική θεραπεία, ξαναρχίστε το Piqray στο επόμενο κατώτερο επίπεδο δόσης.Αν η FG δεν μειωθεί σε ≤160 mg/dl ή 8,9 mmol/l εντός 3 ως 5 ημερών υπό την ενδεικνυόμενη αντιδιαβητική θεραπεία, συνιστάται η παροχή συμβουλών από επαγγελματία υγείας με πείρα στην θεραπεία της υπεργλυκαιμίας.Αν η FG δεν μειωθεί σε ≤160 mg/dl ή 8,9 mmol/l εντός 21 ημερών μετά την ενδεικνυόμενη αντιδιαβητική θεραπεία2,3, διακόψτε οριστικά τηνθεραπεία με Piqray. |
| >500 mg/dl ή>27,8 mmol/l | Διακόψτε το Piqray.Ξεκινήστε ή ενισχύστε την ενδεικνυόμενη αντιδιαβητική θεραπεία2,3 (χορηγείστε ενδοφλέβια ενυδάτωση και εξετάστε την ενδεικνυόμενη θεραπεία [π.χ. παρέμβαση για διαταραχές ηλεκτρολυτών/ κετοξέωσης/ υπερώσμωσης]), κάντε επανέλεγχο εντός 24 ωρών και σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις.Αν η FG μειωθεί σε ≤500 mg/dl ή ≤27,8 mmol/l, ακολουθήστε έπειτα τις ειδικές για την τιμή της FG συστάσεις για τα <500 mg/dl.Αν η FG επιβεβαιωθεί στα >500 mg/dl ή >27,8 mmol/l μετά από24 ώρες, διακόψτε οριστικά την θεραπεία με Piqray. |
| 1 Τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας αντανακλούν το βαθμό υπεργλυκαιμίας σύμφωνα με τα CTCAE Έκδοση 4.03 CTCAE = Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα.2 Τα ενδεικνυόμενα αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα, όπως η μετφορμίνη, οι αναστολείς SGLT2ευαισθητοποιητές ινσουλίνης (όπως θειαζολιδινεδιόνες ή αναστολείς της διπεπτιδυλικήςπεπτιδάσης-4) πρέπει χορηγούνται και να εξετάζονται οι αντίστοιχες πληροφορίες συνταγογράφησης για συστάσεις δοσολογίας και τιτλοποίησης δόσης, συμπεριλαμβανομένων των τοπικών κατευθυντήριων οδηγιών για την αντιμετώπιση του διαβήτη. Η μετφορμίνη συστήθηκε στην φάσης III κλινική μελέτη με τις ακόλουθες οδηγίες: η έναρξη της μετφορμίνης πρέπει να γίνεται στα 500 mg μία φορά ημερησίως. Με βάση την ανεκτικότητα η δόση της μετφορμίνης μπορεί να αυξηθεί σε 500 mg δύο φορές ημερησίως, στη συνέχεια σε 500 mg με το πρωινό και 1.000 mg με το βραδινό γεύμα και στη συνέχεια με περαιτέρω αύξηση σε 1.000 mg δύο φορές ημερησίως αν χρειαστεί (βλέπε παράγραφο 4.4).3 Όπως συνιστάται στην κλινική μελέτη φάσης III κλινική μελέτη, η ινσουλίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για 1-2 ημέρες μέχρι να υποχωρήσει η υπεργλυκαιμία. Ωστόσο, αυτό μπορεί να μην είναι απαραίτητο στην πλειονότητα των περιπτώσεων υπεργλυκαιμίας που προκλήθηκε από την αλπελισίμπη, δεδομένης της σύντομης ημίσειας ζωής της αλπελισίμπης και της προσδοκίας ότι τα επίπεδα γλυκόζης θα σταθεροποιηθούν μετά την διακοπή του Piqray. | |
Διαβητική και προδιαβητική κατάσταση κατά την έναρξη, BMI ≥30 κατά την έναρξη και ηλικία
≥75 ετών κατά την έναρξη, έχουν βρεθεί να αποτελούν παράγοντες κινδύνου για υπεργλυκαιμία σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αλπελισίμπη. Αυτοί οι παράγοντες κινδύνου ήταν παρόντες στο 74,9% των ασθενών με κάθε βαθμού υπεργλυκαιμία και στο 84,7% των ασθενών με υπεργλυκαιμία βαθμού 3 ή 4 (βλ. παράγραφο 4.4).
Εξάνθημα
Η χορήγηση αντιισταμινικών από του στόματος μπορεί να εξεταστεί ως προφύλαξη κατά τη χρονική στιγμή έναρξης της θεραπείας με Piqray. Επιπροσθέτως, τα αντιισταμινικά συνιστώνται για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων του εξανθήματος.
Η τοπική θεραπεία με κορτικοστεροειδή πρέπει να ξεκινάει με τα πρώτα σημεία εξανθήματος και τα συστηματικά κορτικοστεροειδή πρέπει να εξετάζονται ως επιλογή για τα μέτρια ως σοβαρά εξανθήματα. Με βάση την βαρύτητα του εξανθήματος το Piqray μπορεί να χρειαστεί προσωρινή διακοπή ή μείωση δόσης ή οριστική διακοπή όπως περιγράφεται στον Πίνακα 3 (βλέπε
παράγραφο 4.8).
Πίνακας 3 Τροποποίηση δόσης και αντιμετώπιση του εξανθήματος
| Βαθμός1 | Σύσταση |
| Όλοι οι βαθμοί | Πρέπει πάντα να εξετάζεται το ενδεχόμενο παροχής συμβουλών από δερματολόγο. |
| Βαθμός 1(<10% εμβαδόν επιφάνειας σώματος [ΕΕΣ] με ενεργή δερματική τοξικότητα) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Piqray. Ξεκινήστε τοπική θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Εξετάστε την προσθήκη από του στόματος θεραπείας με αντιισταμινικά για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων. Εάν το ενεργό εξάνθημα δεν βελτιώνεται εντός 28 ημερών κατάλληλης θεραπείας, προσθέστε μια χαμηλή δόσησυστηματικού κορτικοστεροειδούς. |
| Βαθμός 2(10-30% ΕΕΣ με ενεργή δερματική τοξικότητα) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Piqray. Ξεκινήστε ή ενισχύστε την τοπική θεραπεία με κορτικοστεροειδή και από του στόματος αντιισταμινικά. Εξετάστε τη χορήγηση θεραπείας με χαμηλή δόση συστηματικού κορτικοστεροειδούς.Εφόσον το εξάνθημα υποχωρήσει σε βαθμού ≤1 εντός10 ημερών το συστηματικό κορτικοστεροειδές μπορεί να διακοπεί |
| Βαθμός 3 (π.χ. σοβαρό εξάνθημα που δεν ανταποκρίνεται σε ιατρική αντιμετώπιση)(>30% ΕΕΣ με ενεργή δερματική τοξικότητα) | Διακόψτε το Piqray μέχρι το εξάνθημα υποχωρήσει σε βαθμού ≤1.Ξεκινήστε ή ενισχύστε την θεραπεία με τοπικά/ από του στόματος κορτικοστεροειδή και αντιισταμινικά.Μόλις το εξάνθημα υποχωρήσει σε βαθμού ≤1, ξαναρχίστε το Piqray στο επόμενο χαμηλότερο επίπεδο δόσης. |
| Βαθμός 4 (π.χ. σοβαρές πομφόλυγες, δερματικές διαταραχές με εξάνθημα ή αποφολίδωση)(οποιοδήποτε % ΕΕΣ σχετίζεται με εκτενή επιλοίμωξη, με ένδειξη για ενδοφλέβια αντιβιοτικά, απειλητικέςγια τη ζωή συνέπειες) | Διακόψτε oριστικά το Piqray. |
| 1 Βαθμολόγηση σύμφωνα με τα CTCAE Έκδοση 5.0 | |
Διάρροια ή κολίτιδα
Πίνακας 4 Τροποποίηση δόσης και αντιμετώπιση της διάρροιας ή της κολίτιδας
| Βαθμός1 | Σύσταση |
| Βαθμός 1 | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Piqray. Ξεκινήστε την κατάλληλη φαρμακευτική θεραπεία και παρακολουθήστε σύμφωνα με τις κλινικέςενδείξεις. |
| Βαθμός 22 | Διακόψτε τη χορήγηση του Piqray.Ξεκινήστε ή ενισχύστε την κατάλληλη φαρμακευτική θεραπεία και παρακολουθήστε σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις.Εάν η διάρροια ή η κολίτιδα υποχωρήσει σε βαθμό ≤1, τότε ξαναρχίστε τοPiqray στο ίδιο επίπεδο δόσης.Για υποτροπιάζουσα διάρροια ή κολίτιδα βαθμού ≥2 διακόψτε τη χορήγησητου Piqray μέχρι να βελτιωθεί σε βαθμό ≤1, ξαναρχίστε το Piqray στο επόμενο χαμηλότερο επίπεδο δόσης. |
| Βαθμός 32,3 | Διακόψτε τη χορήγηση του Piqray.Ξεκινήστε ή ενισχύστε την κατάλληλη φαρμακευτική θεραπεία και παρακολούθηση σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις.Εάν η διάρροια ή η κολίτιδα υποχωρήσει σε βαθμό ≤1, ξαναρχίστε το Piqrayστο επόμενο χαμηλότερο επίπεδο δόσης. |
| Βαθμός 42,3 | Διακόψτε οριστικά το Piqray |
| 1 Βαθμολόγηση σύμφωνα με τα CTCAE Έκδοση 5.2 Για βαθμού ≥2 πρέπει να εξετάζετε επιπρόσθετη θεραπεία, όπως τα στεροειδή.3 Επιπλέον ο χειρισμός των ασθενών πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τα τοπικά πρότυπα φροντίδας, περιλαμβανομένων παρακολούθησης ηλεκτρολυτών, χορήγηση αντιεμετικών και αντιδιαρροϊκώνφαρμακευτικών προϊόντων ή/και αναπλήρωση υγρών και συμπληρώματα ηλεκτρολυτών σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. | |
Άλλες τοξικότητες
Πίνακας 5 Τροποποίηση δόσης και αντιμετώπιση άλλων τοξικοτήτων (με την εξαίρεση της υπεργλυκαιμίας. του εξανθήματος και της διάρροιας ή της κολίτιδας)
| Βαθμός | Σύσταση |
| Βαθμός 1 ή 2 | Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης του Piqray. Ξεκινήστε την ενδεικνυόμενη ιατρική θεραπεία και παρακολουθήστε σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις2,3. |
| Βαθμός 3 | Διακόψτε τη δόση του Piqray μέχρι τη βελτίωση σε βαθμό ≤1, έπειτα ξαναρχίστε το Piqray στο επόμενο χαμηλότερο επίπεδο δόσης2 |
| Βαθμός 4 | Οριστική διακοπή του Piqray3 |
| 1 Βαθμός σύμφωνα με τα CTCAE Έκδοση 5.02 Για την παγκρεατίτιδα βαθμού 2 και 3 διακόψτε τη δόση του Piqray μέχρι την βελτίωση σε βαθμό ≤1 και ξαναρχίστε στο επόμενο χαμηλότερο επίπεδο δόσης. Επιτρέπεται μόνο μία μείωση δόσης. Αν επανεμφανιστεί η τοξικότητα, διακόψτε οριστικά την θεραπεία με Piqray.3 Για αύξηση ολικής χολερυθρίνης βαθμού 2 διακόψτε τη δόση του Piqray μέχρι την υποχώρηση σε βαθμού ≤1 και ξαναρχίστε στο ίδιο επίπεδο δόσης αν η βελτίωση έγινε σε ≤14 ημέρες ή ξαναρχίστε στο επόμενο χαμηλότερο επίπεδο δόσης εάν η βελτίωση έγινε σε >14 ημέρες. | |
Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή άνω (βλ. παράγραφο 5.2). Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς ηλικίας άνω ≥75 ετών και ιδιαίτερα για αυτούς που είναι≥85 ετών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Με βάση την φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, δεν είναι απαραίτητη καμία προσαρμογή δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2). Χρειάζεται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία καθώς δεν υπάρχει εμπειρία με το Piqray σε αυτόν τον πληθυσμό.
Ηπατική δυσλειτουργία
Με βάση μια μελέτη για την ηπατική δυσλειτουργία σε ασθενείς χωρίς καρκίνο με διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία A, B ή C, αντίστοιχα) (βλέπε παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Piqray σε παιδιά ηλικίας 0-18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Piqray προορίζεται για χρήση από του στόματος. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα. Δεν πρέπει να τα μασώνται, να συνθλίβονται ούτε να κόβονται στα δύο πριν από την κατάποση. Τα δισκία που είναι σπασμένα, έχουν ραγίσει ή δεν είναι ακέραια με οποιονδήποτε τρόπο δεν πρέπει να λαμβάνονται.
Τα δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται αμέσως μετά το φαγητό την ίδια περίπου ώρα κάθε μέρα- (βλ. παράγραφο 5.2)
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Φουλβεστράντη
Εξ’ αιτίας περιορισμένων δεδομένων σε ασθενείς με προηγούμενη χρήση φουλβεστράντης (n=39, μελέτη CBYL719X2101), η αποτελεσματικότητα δεν θεωρείται τεκμηριωμένη σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 5.1).
Υπερευαισθησία (συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής αντίδρασης)
Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής αντίδρασης, του αναφυλακτικού σοκ και του αγγειοοιδήματος), που εκδηλώνονται με συμπτώματα που περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, δύσπνοια, εξάψεις, εξάνθημα, πυρετό ή ταχυκαρδία αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν Piqray (βλέπε παράγραφο 4.8). Το Piqray πρέπει να διακόπτεται οριστικά και δεν πρέπει να γίνεται επανέναρξη σε ασθενείς με σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Πρέπει να γίνεται έγκαιρη έναρξη της ενδεικνυόμενης θεραπείας.
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις
Έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές αντιδράσεις με την αλπελισίμπη. Στην κλινική μελέτη
φάσης ΙΙΙ το σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και το πολύμορφο ερύθημα (ΕΜ) αναφέρθηκαν σε 1 (0,4%) και 3 (1,1%) ασθενείς, αντίστοιχα. Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) έχει αναφερθεί μετά την κυκλοφορία (βλ. παράγραφο 4.8).
Η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινάει σε ασθενείς με ιστορικό σοβαρών δερματικών αντιδράσεων.
Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα των σοβαρών δερματικών αντιδράσεων (π.χ. πρόδρομο πυρετού, γριππώδη συμπτώματα, βλάβες του βλεννογόνου ή επιδεινούμενο δερματικό εξάνθημα). Αν υπάρχουν σημεία ή συμπτώματα σοβαρών δερματικών αντιδράσεων, το Piqray πρέπει να διακόπτεται μέχρι να καθοριστεί η αιτιολογία της αντίδρασης. Συνιστάται αναζήτηση συμβουλών από δερματολόγο.
Αν επιβεβαιωθεί σοβαρή δερματική αντίδραση, το Piqray πρέπει να διακόπτεται οριστικά. Δεν πρέπει να γίνεται επανέναρξη σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει προηγούμενες σοβαρές δερματικές αντιδράσεις. Αν δεν επιβεβαιωθεί σοβαρή δερματική αντίδραση, μπορεί να χρειαστεί προσωρινή διακοπή της θεραπείας με Piqray, μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας όπως περιγράφεται στον Πίνακα 3 (βλέπε παράγραφο 4.2).
Υπεργλυκαιμία
Σοβαρή υπεργλυκαιμία, σε μερικές περιπτώσεις σχετιζόμενη με σύνδρομο υπεργλυκαιμικής υπερώσμωσης απουσία κετοξέωσης (HHNKS) ή κετοξέωση, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Piqray. Μερικά περιστατικά κετοξέοσης με θανατηφόρο έκβαση έχουν αναφερθεί στο διάστημα μετά την κυκλοφορία.
Στη φάσης III κλινική μελέτη, η υπεργλυκαιμία παρατηρήθηκε συχνότερα σε ασθενείς που ήταν διαβητικοί (0 από 12 ασθενείς [0%] με βαθμού 1-2 και 10 από 12 ασθενείς [83,3%] με βαθμού 3-4),
προδιαβητικοί (43 από 159 ασθενείς [27,0%] με βαθμού 1-2 και 77 από 159 ασθενείς [48,4%] με
βαθμού 3-4), είχαν BMI ≥30 κατά την διαλογή (14 από 74 ασθενείς [18,9%] με βαθμού 1-2 και 38
από 74 ασθενείς [51,4%] με βαθμού 3-4) ή ήταν ηλικίας ≥75 ετών (6 από 34 ασθενείς [17,6%] με
βαθμού 1-2 και 19 από 34 ασθενείς [55,9%] με βαθμού 3-4).
Καθώς η υπεργλυκαιμία μπορεί να παρουσιαστεί με αιφνίδια έναρξη μετά από την έναρξη της θεραπείας, συνιστάται η συχνή αυτό-παρακολούθηση κατά τις πρώτες 4 εβδομάδες και ιδιαιτέρως εντός των πρώτων 2 εβδομάδων θεραπείας, σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Ένα συγκεκριμένο πρόγραμμα για την παρακολούθηση της γλυκόζης νηστείας προτείνεται στον Πίνακα 6.
Στη φάσης III κλινική μελέτη οι ασθενείς με ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη ενίσχυσαν τη χρήση των αντιδιαβητικών φαρμακευτικών προϊόντων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Piqray.
Σε όλους τους ασθενείς πρέπει να δίνεται η οδηγία για αλλαγές του τρόπου ζωής που μπορεί να μειώσουν την υπεργλυκαιμία (π.χ. περιορισμοί στη διατροφή και φυσική δραστηριότητα).
Πίνακας 6 Πρόγραμμα για την παρακολούθηση της γλυκόζης νηστείας
| Συνιστώμενο πρόγραμμα παρακολούθησης των επιπέδων γλυκόζης νηστείας και HbA1c σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Piqray | Συνιστώμενο πρόγραμμα παρακολούθησης των επιπέδων γλυκόζης νηστείας και HbA1c σε ασθενείς με διαβήτη, προδιαβητικούς, με BMI ≥30 η ηλικίας ≥75 που λαμβάνουν θεραπεία με Piqray | |
| Κατά τη διαλογή πριν από την έναρξη της θεραπείας με Piqray | Έλεγχος των επιπέδων γλυκόζης νηστείας στο πλάσμα(FPG), HbA1c και βελτίωση των επιπέδων γλυκόζης αίματος του ασθενούς. (βλ. πίνακα 2) | |
| Μετά την έναρξη της θεραπείας με Piqray σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις | Παρακολούθηση της γλυκόζης νηστείας τις εβδομάδες 1, 2, 4, 6 και 8 μετά την έναρξη της θεραπείας και μετά κάθε μήνα. | |
| Παρακολούθηση/αυτοπαρακολούθηση της γλυκόζης νηστείας τακτικά, πιο συχνά στις πρώτες 4 εβδομάδες και ειδικά εντός των πρώτων 2 εβδομάδων της θεραπείας σύμφωνα με τις οδηγίες ενός επαγγελματία υγείας*. | Παρακολούθηση/αυτοπαρακολούθηση της γλυκόζης νηστείας καθημερινά για τις πρώτες 2 εβδομάδες της θεραπείας. Μετά συνεχίστε να παρακολουθείτε την γλυκόζη νηστείας όσο συχνά χρειάζεται για την αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας σύμφωνα με τις οδηγίες ενός επαγγελματία υγείας*. | |
| Η HbA1c πρέπει να παρακολουθείται μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας και έπειτα κάθε 3 μήνες. | ||
| Αν εμφανιστεί υπεργλυκαιμία μετά την έναρξη της θεραπείας με το Piqray σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις | Παρακολουθήστε την γλυκόζη νηστείας τακτικά, σύμφωνα με τα τοπικά πρότυπα φροντίδας υγείας και τουλάχιστον μέχρι η γλυκόζη νηστείας μειωθεί σε φυσιολογικά επίπεδα. | |
| Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αντιδιαβητικά φάρμακα συνεχίστε την παρακολούθηση της γλυκόζης νηστείας τουλάχιστον μία φορά την εβδομάδα για 8 εβδομάδες, και στη συνέχεια μία φορά κάθε 2 εβδομάδες και παρακολουθείτε την γλυκόζης νηστείας σύμφωνα με τις οδηγίες ενός επαγγελματία υγείας με ειδικότητα στη θεραπεία της υπεργλυκαιμίας. | ||
| *Όλη η παρακολούθηση της γλυκόζης πρέπει να γίνεται κατά τη διακριτική ευχέρεια του ιατρού όπως ενδείκνυται κλινικά. | ||
Πρέπει να δίνονται συμβουλές στους ασθενείς για τα σημεία και τα συμπτώματα της υπεργλυκαιμίας (π.χ. υπερβολική δίψα, περισσότερη ούρηση απ’ ό,τι συνήθως ή μεγαλύτερη ποσότητα ούρων απ’ ό,τι συνήθως, αυξημένη όρεξη με απώλεια βάρους).
Στους 191 ασθενείς με υπερλυκαιμία, 86,9% (166/191) αντιμετωπίστηκαν με αντιδιαβητική αγωγή, και 75,9% (145/191) ανέφεραν τη χρήση μετφορμίνης ως μόνου παράγοντα ή σε συνδυασμό με άλλη αντιδιαβητική αγωγή (π.χ. ινσουλίνη, αναστολείς της διπεπτιδυλοπεπτιδάσης-4 (DPP-4), αναστολείς SGLT2 και σουλφονυλουρίες).
Από του στόματος αντιδιαβητική αγωγή χρησιμοποιήθηκε σε 154 ασθενείς. Από αυτούς τους 154 ασθενείς, 17 (11,0%) διέκοψαν την υπό μελέτη θεραπεία λόγω υπεργλυκαιμίας. Ταυτόχρονη αγωγή με ινσουλίνη χρησιμοποιήθηκε σε 56 ασθενείς. Από αυτούς 13 (23,2%) διέκοψαν την υπό μελέτη θεραπεία λόγω υπεργλυκαιμίας.
Από 164 ασθενείς με υπεργλυκαιμία βαθμού ≥2, 157 είχαν βελτίωση τουλάχιστον κατά1 βαθμό, ο διάμεσος χρόνος έως την βελτίωση ήταν 8 ημέρες (95% CI: 8 έως 10 ημέρες).
Από τους ασθενείς με αυξημένη FPG που συνέχισαν τη θεραπεία με φουλβεστράντη μετά την διακοπή του Piqray, (n=61), 93,4% (n=57) είχαν επίπεδα FPG που επέστρεψαν στις αρχικές τιμές.
Η ασφάλεια του Piqray σε ασθενείς με διαβήτη Τύπου 1 και μη ελεγχόμενο διαβήτη Τύπου 2 δεν έχει εδραιωθεί καθώς αυτοί οι ασθενείς αποκλείστηκαν από την κλινική μελέτη φάσης III. Συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με ιατρικό ιστορικό διαβήτη Τύπου 2. Οι ασθενείς με ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη μπορεί να χρειαστούν εντατική θεραπεία για τον διαβήτη και θα πρέπει να είναι υπό στενή παρακολούθηση.
Με βάση την βαρύτητα της υπεργλυκαιμίας μπορεί να χρειαστεί προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή του Piqray όπως περιγράφεται στον Πίνακα 2 (βλέπε παράγραφο 4.2).
Πνευμονίτιδα
Έχει αναφερθεί πνευμονίτιδα συμπεριλαμβανομένων σοβαρών περιπτώσεων πνευμονίτιδας/ οξείας διάμεσης πνευμονοπάθειας σε ασθενείς που λάμβαναν Piqray σε κλινικές μελέτες. Πρέπει να παρέχεται συμβουλή στους ασθενείς να αναφέρουν οποιοδήποτε νέο αναπνευστικό σύμπτωμα ή αναπνευστικό σύμπτωμα που παρουσιάζει επιδείνωση. Σε ασθενείς που έχουν νέο αναπνευστικό σύμπτωμα ή αναπνευστικό σύμπτωμα που παρουσιάζει επιδείνωση ή που υποπτεύονται ότι έχουν αναπτύξει πνευμονίτιδα, η θεραπεία με Piqray πρέπει να διακόπτεται αμέσως και ο ασθενής πρέπει να αξιολογείται για πνευμονίτιδα. Η διάγνωση μη λοιμώδους πνευμονίτιδας πρέπει να εξετάζεται ως ενδεχόμενο σε ασθενείς που παρουσιάζουν μη ειδικά σημεία από το αναπνευστικό και συμπτώματα όπως υποξία, βήχα, δύσπνοια ή διάμεσες διηθήσεις σε ακτινολογική εξέταση και στους οποίους έχει αποκλειστεί η λοίμωξη, η νεοπλασία και άλλα αίτια μέσω των ενδεικνυόμενων εξετάσεων. Το Piqray πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε όλους τους ασθενείς με επιβεβαιωμένη πνευμονίτιδα.
Διάρροια ή κολίτιδα
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για εμφάνιση διάρροιας και άλλων συμπτωμάτων κολίτιδας, όπως κοιλιακός πόνος και βλέννα ή αίμα στα κόπρανα.
Σοβαρή διάρροια και κλινικές συνέπειες, όπως η αφυδάτωση και η οξεία νεφρική βλάβη, έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Piqray και υποχώρησαν με την κατάλληλη παρέμβαση. 59,9% των ασθενών (n=170) παρουσίασαν διάρροια κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Piqray. Διάρροια βαθμού 3 παρουσιάστηκε στο 7,4% (n=21) των ασθενών ενώ περιστατικά βαθμού 4 δεν έχουν αναφερθεί. Μεταξύ των ασθενών με διάρροια βαθμού 2 ή 3 (n=79), ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 54 ημέρες (εύρος: 1 έως 1.731 ημέρες).
Μειώσεις δόσης του Piqray απαιτήθηκαν σε 6,3% των ασθενών και 2,8% των ασθενών διέκοψαν το Piqray εξαιτίας της διάρροιας. Στους 170 ασθενείς που παρουσίασαν διάρροια, αντιδιαρροϊκή αγωγή (π.χ. λοπεραμίδη) για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων απαιτήθηκε για το 65,3% (111/170).
Με βάση την βαρύτητα της διάρροιας ή της κολίτιδας, μπορεί να απαιτηθεί διακοπή της χορήγησης του Piqray μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή όπως περιγράφεται στον Πίνακα 4 (βλ. παράγραφο 4.2).
Στους ασθενείς πρέπει να δίνονται οδηγίες να ξεκινήσουν αντιδιαρροϊκή αγωγή, να αυξήσουν τα υγρά από του στόματος, και να ενημερώσουν τον ιατρό τους εάν παρουσιαστεί διάρροια ή άλλα συμπτώματα κολίτιδας ενόσω λαμβάνουν Piqray. Σε περίπτωση κολίτιδας μπορεί να εξετάζεται η χορήγηση επιπρόσθετης θεραπείας, όπως τα στεροειδή, σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις.
Οστεονέκρωση της γνάθου
Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να επιδεικνύεται όταν το Piqray και διφωσφωνικά ή αναστολείς σύνδεσης του RANK (π.χ. denosumab) χρησιμοποιούνται είτε ταυτόχρονα είτε διαδοχικά. Η θεραπεία με Piqray δεν πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με οστεονέκρωση της γνάθου από προηγούμενη ή ταυτόχρονη θεραπεία με διφωσφωνικά/denosumab σε εξέλιξη. Στους ασθενείς πρέπει να δίνεται συμβουλή να αναφέρουν άμεσα κάθε νέο ή επιδεινούμενο στοματικό σύμπτωμα (όπως οδοντική κινητικότητα πόνος ή οίδημα, μη επούλωση πληγών του στόματος ή έκκριμα) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Piqray.
Σε ασθενείς που παρουσιάζουν οστεονέκρωση της γνάθου, πρέπει να ξεκινά η καθιερωμένη ιατρική αντιμετώπιση.
Συμπτωματική σπλαχνική νόσος
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με συμπτωματική σπλαχνική νόσο.
Νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε ≪ελεύθερο νατρίου≫.
Φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της αλπελισίμπης στο πλάσμα
Αναστολείς της πρωτεΐνης ανθεκτικότητας του καρκίνου του μαστού (BCRP)
H αλπελισίμπη είναι υπόστρωμα για το BCRP in vitro, και εκφράζεται κυρίως στο ήπαρ και στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Το BCRP εμπλέκεται στην αποβολή μέσω ήπατος και χοληφόρων και στην εντερική απέκκριση της αλπελισίμπης, επομένως η αναστολή του BCRP στο ήπαρ και στο έντερο κατά τη διάρκεια της αποβολής μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συστηματικής έκθεσης στην αλπελισίμπη. Για το λόγο αυτό συνιστάται προσοχή και παρακολούθηση για τοξικότητα κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με αναστολείς του BCRP (π.χ. ελτρομβοπάγη, λαπατινίμπη, παντοπραζόλη).
Φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της αλπελισίμπης στο πλάσμα
Ουσίες που μειώνουν την οξύτητα
Η συγχορήγηση του ανταγωνιστή του υποδοχέα H2 ρανιτιδίνη σε συνδυασμό με εφάπαξ από του στόματος δόση 300 mg αλπελισίμπη μείωσε ελαφρώς τη βιοδιαθεσιμότητα της αλπελισίμπης και μείωσε τη συνολική έκθεση στην αλπελισίμπη. Κατά την λήψη γεύματος με χαμηλά λιπαρά και λίγες θερμίδες (LFLC), η AUCinf μειώθηκε κατά μέσο όρο κατά 21% και η Cmax κατά 36% με τη ρανιτιδίνη. Κατά την απουσία τροφής, η επίδραση ήταν πιο εμφανής με 30% μείωση της AUCinf και 51% μείωση στη Cmax με τη ρανιτιδίνη σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας χωρίς τη συγχορήγηση ρανιτιδίνης. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού δεν έδειξε σημαντική επίδραση της συγχορήγησης ουσιών μείωσης των οξέων, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων αντλίας πρωτονίων, των ανταγωνιστών υποδοχέα H2 και των αντιόξινων, στην φαρμακοκινητική της αλπελισίμπης. Συνεπώς, η αλπελισίμπη μπορεί να συγχορηγηθεί με παράγοντες που μειώνουν τα οξέα, με την προυπόθεση η αλπελισίμπη να λαμβάνεται αμέσως μετά το φαγητό (βλ. παράγραφο 4.2).
Επαγωγείς CYP3A4
Η χορήγηση 600 mg ριφαμπίνης (ενός ισχυρού CYP3A4 επαγωγέα) μία φορά την ημέρα για 7 ημέρες ακολουθούμενη από συγχορήγηση μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης 300 mg αλπελισίμπης την 8η ημέρα, μείωσε την Cmax της αλπελισίμπης κατά 38% και την AUC κατά 57% σε υγιείς ενήλικες (Ν=25). Η συγχορήγηση 600 mg ριφαμπίνης μία φορά την ημέρα για 15 ημέρες με αλπελισίμπη
300 mg μία φορά την ημέρα με έναρξη από την ημέρα 8 έως τη μέρα 15 μείωσαν την Cmax σταθερής κατάστασης της αλπελισίμπης κατά 59% και την AUC κατά 74%.
Η συγχορήγηση με έναν ισχυρό επαγωγέα CYP3A4 προκαλεί μείωση της AUC της αλπελισίμπης η οποία μπορεί να ελαττώσει την αποτελεσματικότητα της αλπελισίμπης. Η συγχορήγηση της αλπελισίμπης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. απαλουταμίδη, καρβαμαζεπίνη, ενζαλουταμίδη, μιτοτάνη, φαινυτοΐνη, ριφαμπίνη, βότανο του Αγ. Ιωάννη) θα πρέπει να αποφεύγεται και να εξετάζεται η επιλογή συγχορήγησης ενός εναλλακτικού φαρμακευτικού προϊόντος χωρίς ή με ελάχιστη δυνατότητα επαγωγής του CYP3A4.
Φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να μεταβληθούν από την αλπελισίμπη
Υποστρώματα CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2B6
Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης κατά τη συγχορήγηση της αλπελισίμπης με υποστρώματα του CYP3A4 (π.χ. εβερόλιμο, μιδαζολάμη), υποστρώματα CYP2C8 (π.χ. ρεπαγλινίδη), υποστώματα CYP2C9 (π.χ. βαρφαρίνη), υποστρώματα CYP2C19 (π.χ. ομεπραζόλη). Για υποστρώματα CYP2B6, δεν παρατηρήθηκαν σχετικές αλλάγές στην έκθεση όταν συγχορηγήθηκαν με αλπελισίμπη εν τούτοις τα αποτελέσματα αυτά πρέπει να εξετάζονται με προσοχή λόγω των περιορισμένων δεδομένων (βλ. παράγραφο 5.2).
Σε μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων, η συγχορήγηση της αλπελισίμπης με εβερόλιμο, που είναι ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A4, επιβεβαιώθηκε ότι δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις (μείωση της AUC κατά 11,2%) μεταξύ αλπελισίμπης και υποστρωμάτων CYP3A4. Δεν παρατηρήθηκε μεταβολή στην έκθεση στον εβερόλιμο σε δόσεις της αλπελισίμπης που κυμαίνονταν από 250 ως 300 mg.
Σε υγιή άτομα, η συγχορήγηση υποστρώματος CYP2C9 (S-βαρφαρίνη) με αλπελισίμπη αύξησε την έκθεση στην S-βαρφαρίνη κατά μέσο όρο κατά 34% και 19% για τις AUCinf και Cmax αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη χορήγηση της S-βαρφαρίνης μόνης, καταδεικνύοντας ότι η αλπελισίμπη είναι ήπιος αναστολέας του CYP2C9.
Ουσίες που είναι υποστρώματα μεταφορέων
In vitro αξιολογήσεις έδειξαν ότι η αλπελισίμπη (ή/και ο μεταβολίτης της BZG791) έχει τη δυνατότητα να αναστέλλει τις δραστηριότητες των μεταφορέων φαρμάκων ΟΑΤ3 και σπλαχνική BCRP και P-gp. Η αλπελισίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με ευαίσθητα υποστρώματα αυτών των μεταφορέων που επιδεικνύουν στενό θεραπευτικό δείκτη γιατί η αλπελισίμπη μπορεί να αυξήσει την συστηματική έκθεση αυτών των υποστρωμάτων.
Ορμονικά αντισυλληπτικά
Δεν διενεργήθηκαν κλινικές μελέτες που να αξιολογούν τη δυνατότητα αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου μεταξύ αλπελισίμπης και ορμονικών αντισυλληπτικών.
Το Piqray ενδείκνυται σε άντρες και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες που είναι, ή μπορεί να είναι, έγκυες ή θηλάζουν (βλ. παράγραφο 4.1).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία /Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συμβουλεύονται ότι οι μελέτες σε ζώα και ο μηχανισμός δράσης έχουν δείξει ότι η αλπελισίμπη μπορεί να είναι επιβλαβής για το αναπτυσσόμενο έμβρυο. Οι μελέτες ανάπτυξης του εμβρύου σε αρουραίους και κουνέλια έδειξαν ότι η από του στόματος χορήγηση της αλπελισίμπης κατά την οργανογένεση προκάλεσε εμβρυοτοξικότητα και τερατογένεση (βλέπε παράγραφο 5.3).
Σε περίπτωση που γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία λαμβάνουν Piqray πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (π.χ. μέθοδο διπλού φραγμού) κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την παύση της θεραπείας με Piqray.
Οι άνδρες ασθενείς με σεξουαλικούς συντρόφους που είναι έγκυες, πιθανώς έγκυες ή που θα μπορούσαν να μείνουν έγκυες πρέπει να χρησιμοποιούν προφυλακτικά κατά την σεξουαλική επαφή κατά την διάρκεια λήψης του Piqray και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την παύση της θεραπείας.
Παρακαλείσθε να συμβουλευτείτε την παράγραφο 4.6 των πληροφοριών συνταγογράφησης για την φουλβεστράντη.
Κύηση
To Piqray δεν ενδείκνυται και δεν προορίζεται για χρήση σε γυναίκες που είναι, ή μπορεί να είναι, έγκυες (βλ. παράγραφο 4.1).
Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του alplisib σε έγκυους γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Το Piqray δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση αντισύλληψης.
Η κατάσταση εγκυμοσύνης για γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα πρέπει να επιβεβαιώνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Piqray.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό αν η αλπελισίμπη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα των ανθρώπων ή των ζώων.
Εξαιτίας της πιθανότητας για σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο θηλάζον βρέφος συνιστάται οι γυναίκες να μην θηλάζουν κατά την διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την τελευταία δόση του Piqray.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για την επίδραση της αλπελισίμπης στη γονιμότητα. Με βάση μελέτες για την τοξικότητα επαναλαμβανόμενης δόσης και γονιμότητας σε ζώα, η αλπελισίμπη μπορεί να διαταράξει τη γονιμότητα ανδρών και γυναικών με αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).
ν
Το Piqray έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να είναι προσεκτικοί όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα στην περίπτωση που εμφανίσουν κόπωση ή θολή όραση κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.8).
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Το προφίλ ασφάλειας βασίζεται σε εδεδομένα από 284 ασθενείς στο σκέλος Piqray συν φουλβεστράντη της διπλά τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης φάσης ΙΙΙ.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (αναφέρθηκαν σε συχνότητα >20% στον συνδυασμένο πληθυσμό της μελέτης με και χωρίς τη μετάλλαξη) ήταν αυξημένη γλυκόζη πλάσματος (79,2%), αυξημένη κρεατινίνη (68,0%), διάρροια (59,9%), μείωση του αριθμού λεμφοκυττάρων (55,6%), αύξηση της γ-γλουταμυλοτρανσφεράσης (54,2%), εξάνθημα (52,1%), ναυτία (46,8%), αναιμία
(45,4%), αύξηση αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (45,1%), κόπωση (44,0%), αύξηση λιπάσης
(43,3%), μείωση της όρεξης (37,0%), στοματίτιδα (30,6%), έμετος (29,6%), μείωση του βάρους (28,2%), υπασβεστιαιμία (27,8%), μείωση της γλυκόζης του πλάσματος (27,5%) και παράταση του χρόνου ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT) (23,9%) και αλωπεκία (20,4%).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 (αναφέρθηκαν σε συχνότητα ≥2%) ήταν αυξημένη γλυκόζη πλάσματος (39,4%), εξάνθημα (19,4%), αύξηση γ-γλουταμυλοτρανσφεράσης (12,3%), μείωση του αριθμού λεμφοκυττάρων (9,9%), διάρροια (7,4%), αυξημένη λιπάση (7,0%),
υποκαλιαιμία (6,7%), μείωση του σωματικού βάρους (6,0%), κόπωση (5,6%), αναιμία (5,3%), υπέρταση (5,3%), αύξηση της αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (4,6%), κρεατινίνη αυξημένη (3,2%) ναυτία (2,8%), οστεονέκρωση της γνάθου (2,8%), στοματίτιδα (2,5%), υπασβεστιαιμία (2,1%), οξεία νεφρική βλάβη (2,1%) και φλεγμονή του βλεννογόνου (2,1%).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας ήταν η υπεργλυκαιμία (6,3%), εξάνθημα (4,2%), διάρροια (2,8%) και κόπωση (2,5%).
Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από την κλινική μελέτη φάσης III και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου (Πίνακας 7) παρατίθενται κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα MedDRA. Εντός κάθε κατηγορίας/οργανικού συστήματος οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται σύμφωνα με τη συχνότητα και οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται πρώτες. Εντός κάθε ομαδοποίησης συχνότητας οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά μικρότερης βαρύτητας. Επιπροσθέτως, η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια βασίζεται στην ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 7 Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στην κλινική μελέτη φάσης III και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου
| Ανεπιθύμητη ενέργεια | Οποιοσδήποτε βαθμός (%) | Βαθμός 3 ή 4(%) | |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |||
| Ουρολοίμωξη1 | Πολύ συχνές | 29 (10,2) | 2 (0,7)* |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | |||
| Αναιμία | Πολύ συχνές | 129 (45,4) | 15 (5,3)* |
| Aριθμός λεμφοκυττάρων μειωμένος | Πολύ συχνές | 158 (55,6) | 28 (9,9) |
| Αριθμός αιμοπεταλίων μειωμένος | Πολύ συχνές | 42 (14,8) | 3 (1,1) |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |||
| Υπερευαισθησία2 | Συχνές | 12 (4,2) | 2 (0,7)* |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | |||
| Γλυκόζη πλάσματος αυξημένη | Πολύ συχνές | 225 (79,2) | 112 (39,4) |
| Γλυκόζη πλάσματος μειωμένη | Πολύ συχνές | 78 (27,5) | 1 (0,4) |
| Όρεξη μειωμένη | Πολύ συχνές | 105 (37,0) | 3 (1,1)* |
| Υποκαλιαιμία | Πολύ συχνές | 43 (15,1) | 19 (6,7) |
| Υπασβεστιαιμία | Πολύ συχνές | 79 (27,8) | 6 (2,1) |
| Μαγνήσιο μειωμένο | Πολύ συχνές | 36 (12,7) | 1 (0,4)* |
| Αφυδάτωση | Συχνές | 10 (3,5) | 1 (0,4)* |
| Κετοξέωση3 | Συχνές | 3 (1,1) | 3 (1,1) |
| Σύνδρομο υπεργλυκαιμικής υπερώσμωσης απουσία κετοξέωσης (HHNKS) # | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | |||
| Αϋπνία | Συχνές | 22 (7,7) | |
| Ανεπιθύμητη ενέργεια | Οποιοσδήποτε βαθμός (%) | Βαθμός 3 ή 4(%) | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |||
| Κεφαλαλγία | Πολύ συχνές | 55 (19,4) | 2 (0,7)* |
| Δυσγευσία4 | Πολύ συχνές | 44 (15,5) | 1 (0,4)* |
| Διαταραχές του οφθαλμού | |||
| Θάμβος όρασης | Συχνές | 15 (5,3) | 1 (0,4)* |
| Ξηροφθαλμία | Συχνές | 10 (3,5) | |
| Ραγοειδίτιδα | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας |
| Αγγειακές διαταραχές | |||
| Υπέρταση | Πολύ συχνές | 30 (10,6) | 15 (5,3) |
| Λεμφοίδημα | Συχνές | 17 (6,0) | |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές του μεσοθωρακίου | |||
| Πνευμονίτιδα5 | Συχνές | 5 (1,8) | 1 (0,4)* |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | |||
| Διάρροια | Πολύ συχνές | 170 (59,9) | 21 (7,4)* |
| Ναυτία | Πολύ συχνές | 133 (46,8) | 8 (2,8)* |
| Στοματίτιδα6 | Πολύ συχνές | 87 (30,6) | 7 (2,5)* |
| Έμετος | Πολύ συχνές | 84 (29,6) | 2 (0,7)* |
| Κοιλιακό άλγος | Πολύ συχνές | 53 (18,7) | 4 (1,4)* |
| Δυσπεψία | Πολύ συχνές | 33 (11,6) | |
| Πονόδοντος | Συχνές | 13 (4,6) | 1 (0,4)* |
| Ουλίτιδα | Συχνές | 11 (3,9) | 1 (0,4)* |
| Πόνος των ούλων | Συχνές | 11 (3,9) | |
| Χειλίτιδα | Συχνές | 8 (2,8) | |
| Παγκρεατίτιδα | Όχι συχνές | 1 (0,4) | 1 (0,4) |
| Κολίτιδα# | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |||
| Εξάνθημα7 | Πολύ συχνές | 148 (52,1) | 55 (19,4)* |
| Αλωπεκία | Πολύ συχνές | 58 (20,4) | |
| Κνησμός | Πολύ συχνές | 54 (19,0) | 2 (0,7)* |
| Ξηροδερμία8 | Πολύ συχνές | 53 (18,7) | 1 (0,4)* |
| Ερύθημα9 | Συχνές | 19 (6,3) | 2 (0,7)* |
| Δερματίτιδα10 | Συχνές | 10 (3,5) | 2 (0,7)* |
| Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας | Συχνές | 5 (1,8) | |
| Πολύμορφο ερύθημα | Συχνές | 3 (1,1) | 2 (0,7)* |
| Σύνδρομο Stevens-Johnson | Όχι συχνές | 1 (0,4) | 1 (0,4)* |
| Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS)# | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας |
| Αγγειοοίδημα# | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |||
| Μυϊκοί σπασμοί | Συχνές | 23 (8,1) | |
| Μυαλγία | Συχνές | 20 (7,0) | 1 (0,4)* |
| Οστεονέκρωση της γνάθου | Συχνές | 16 (5,6) | 8 (2,8)* |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | |||
| Οξεία νεφρική βλάβη | Συχνές | 17 (6,0) | 6 (2,1) |
| Ανεπιθύμητη ενέργεια | Οποιοσδήποτε βαθμός (%) | Βαθμός 3 ή 4(%) | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | |||
| Κόπωση11 | Πολύ συχνές | 125 (44,0) | 16 (5,6)* |
| Φλεγμονή βλεννογόνου | Πολύ συχνές | 56 (19,7) | 6 (2,1)* |
| Περιφερικό οίδημα | Πολύ συχνές | 48 (16,9) | |
| Πυρεξία | Πολύ συχνές | 48 (16,9) | 2 (0,7) |
| Ξηρότητα βλεννογόνου12 | Πολύ συχνές | 37 (13,0) | 1 (0,4) |
| Οίδημα13 | Συχνές | 20 (7,0) | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | |||
| Σωματικό βάρος μειωμένο | Πολύ συχνές | 80 (28,2) | 17 (6,0)* |
| Κρεατινίνη αίματος αυξημένη | Πολύ συχνές | 193 (68,0) | 9 (3,2) |
| γ-γλουταμυλοτρανσφεράση αυξημένη | Πολύ συχνές | 154 (54,2) | 35 (12,3) |
| αλανινικής αμινοτρανσφεράση αυξημένη | Πολύ συχνές | 128 (45,1) | 13 (4,6) |
| Λιπάση αυξημένη | Πολύ συχνές | 123 (43,3) | 20 (7,0) |
| Χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης παρατεταμένος (aPTT) | Πολύ συχνές | 68 (23,9) | 2 (0,7)* |
| Λευκωματίνη μειωμένη | Πολύ συχνές | 44 (15,5) | 1 (0,4)* |
| Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη αυξημένη | Συχνές | 9 (3,2) | |
| * Δεν παρατηρήθηκε καμία ανεπιθύμητη αντίδραση στο φάρμακο βαθμού 4# Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μετά την κυκλοφορία. Αυτές προέκυψαν από αυθόρμητες αναφορές για τις οποίες δεν είναι πάντοτε δυνατόν να εξακριβωθεί η συχνότητα ή η αιτιολογική σχέση με την έκθεση στο φαρμακευτικό προϊόν1 Ουρολοίμωξη: περιλαμβάνει επίσης μία περίπτωση σηψαιμίας από μολυσμένα ούρα2 Υπερευαισθησία: περιλαμβάνει επίσης την αλλεργική δερματίτιδα3 Κετοξέωση: περιλαμβάνει επίσης τη διαβητική κετοξέωση (βλ. παράγραφο 4.4)4 Δυσγευσία: περιλαμβάνει επίσης την αγευσία και την υπογευσία5 Πνευμονίτιδα: περιλαμβάνει επίσης τη διάμεση πνευμονοπάθεια6 Στοματίτιδα: περιλαμβάνει επίσης το αφθώδες έλκος και την εξέλκωση στόματος7 Εξάνθημα: περιλαμβάνει επίσης εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα κηλιδώδες, γενικευμένο εξάνθημα, εξάνθημα βλατιδώδες, εξάνθημα κνησμώδες8 Ξηροδερμία: περιλαμβάνει επίσης ρωγμές δέρματος, ξήρωση, ξηροδερμία9 Ερύθημα: επίσης περιλαμβάνει γενικευμένο ερύθημα10 Δερματίτιδα: περιλαμβάνει επίσης δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή11 Κόπωση: επίσης περιλαμβάνει την εξασθένιση12 Ξηρότητα του βλεννογόνου: επίσης περιλαμβάνει την ξηροστομία, αιδοιοκολπική ξηρότητα13 Οίδημα: περιλαμβάνει επίσης πρήξιμο του προσώπου, οίδημα προσώπου, οίδημα των βλεφάρων | |||
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Υπεργλυκαιμία
Υπεργλυκαιμία (FPG >160 mg/dl) αναφέρθηκε σε 191 (67,3%) ασθενείς. Περιστατικά βαθμού 2
(FPG>160-250 mg/dl), 3 (FPG >250-500 mg/dl) και 4 (FPG >500 mg/dl) αναφέρθηκαν στο 15,8%, το
34,5% και το 4,6% των ασθενών, αντίστοιχα.
Με βάση τις τιμές FPG και HbA1c κατά την έναρξη, το 56% των ασθενών θεωρήθηκαν προδιαβητικοί (FPG >100-125 mg/dl [5,6 ως 6,9 mmol/l] ή/και HbA1c 5,7-6,4%) και το 4,2% των ασθενών θεωρήθηκαν διαβητικοί (FPG ≥126 mg/dl [≥7,0 mmol/l] ή/και HbA1c ≥6,5%).75,5% των ασθενών που ήταν προδιαβητικοί κατά την έναρξη εμφάνισαν υπεργλυκαιμία (οποιουδήποτε βαθμού) όταν έλαβαν αλπελισίμπη. Μεταξύ όλων των ασθενών με υπεργλυκαιμία βαθμού ≥2 (FPG
>160 mg/dl), ο διάμεσος χρόνος ως την πρώτη εμφάνιση ήταν 15 ημέρες (εύρος: 5 ημέρες ως 1.458 ημέρες) (με βάση τα εργαστηριακά ευρήματα). Η διάμεση διάρκεια της υπεργλυκαιμίας βαθμού ≥2ήταν 10 ημέρες (95% CI: 8 ως 13 ημέρες). Σε ασθενείς με υπεργλυκαιμία βαθμού ≥2, ο διάμεσος χρόνος έως τη βελτίωση (κατά τουλάχιστον ένα βαθμό από το πρώτο περιστατικό) ήταν 8 μέρες (95% CI: 8 έως 10 ημέρες). Στο 93,4% των ασθενών που συνέχισαν θεραπεία με φουλβεστράντη μετά την διακοπή του Piqray, τα επίπεδα της FPG επέστρεψαν στα αρχικά (κανονικά).
H υπεργλυκαιμία αντιμετωπίστηκε με αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα, βλ. παράγραφο 4,4.
Εξάνθημα
Συμβάντα εξανθήματος (συμπεριλαμβάνονται εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα κηλιδώδες, γενικευμένο εξάνθημα, εξάνθημα βλατιδώδες και κνησμώδες, δερματίτιδα και δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή) αναφέρθηκαν σε 154 (54,2%) ασθενείς. Το εξάνθημα ήταν κυρίως ήπιο ή μέτριο (βαθμού 1 ή 2) ανταποκρίνονταν στη θεραπεία και συνοδευόταν από κνησμό και ξηροδερμία σε ορισμένες περιπτώσεις. Συμβάντα βαθμού 2 και 3 αναφέρθηκαν στο 13,7% και το 20,1% των ασθενών, αντίστοιχα με διάμεσο διάστημα έως την εμφάνιση 12 ημέρες (εύρος: 2 ημέρες έως
220 ημέρες).
Μεταξύ ασθενών που έλαβαν προφυλακτική θεραπεία για το εξάνθημα συμπεριλαμβανομένων αντιισταμικών το εξάνθημα αναφέρθηκε λιγότερο συχνά από ό,τι στο συνολικό πληθυσμό. 25,8% έναντι 54,2% για όλους τους βαθμούς, 11,2% έναντι 20,1% για βαθμό 3 και 3,4% έναντι 4,2% για εξάνθημα που οδηγεί σε οριστική διακοπή του Piqray. Συνεπώς, μπορεί να γίνει έναρξη αντιισταμινικών ως προφυλακτική αγωγή κατά τη χρονική στιγμή έναρξης της θεραπείας με Piqray.
Γαστρεντερική τοξικότητα (ναυτία, διάρροια, έμετος)
Διάρροια, ναυτία και έμετος αναφέρθηκαν στο 59,9%, το 46,8% και το 29,6% των ασθενών, αντίστοιχα (βλέπε Πίνακα 7).
Βαθμού 2 και 3 συμβάντα διάρροιας αναφέρθηκαν στο 20,4% και το 7,4% των ασθενών, αντίστοιχα, με διάμεσο χρόνο εμφάνισης διάρροιας βαθμού ≥2 54 ημέρες (εύρος: 1 ημέρα ως 1.731 ημέρες).
Σοβαρή διάρροια και κλινικές συνέπειες όπως αφυδάτωση και οξεία νεφρική βλάβη έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Piqray και υποχώρησαν με την ενδεικνυόμενη παρέμβαση (βλέπε Πίνακα 4). Αντιεμετικά (π.χ. ονδασετρόνη) και αντιδιαρροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ. λοπεραμίδη) χρησιμοποιήθηκαν σε 29/153 (19,0%) και 111/170 (65,3%) ασθενείς αντίστοιχα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων.
Οστεονέκρωση της γνάθου (ONJ)
Οστεονέκρωση της γνάθου (ONJ) αναφέρθηκε στο 6,0% των ασθενών (17/284) στο σκέλος του Piqray συν φουλβεστράντη. Όλοι οι ασθενείς που εμφάνισαν οστεονέκρωση της γνάθου είχαν επίσης εκτεθεί σε προηγούμενη η συγχορηγούμενη θεραπεία με διφωσφονικά (π.χ. ζολεδρονικό οξύ) ή αναστολείς σύνδεσης του RANK (π.χ. denosumab). Επομένως, στους ασθενείς που λαμβάνουν Piqray και διφωσφονικά ή αναστολείς σύνδεσης του RANK δεν μπορεί να αποκλειστεί ένας αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης οστεονέκρωσης της γνάθου.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Σε ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών που έλαβαν αλπελισίμπη συν φουλβεστράντη υπήρχε υψηλότερη επίπτωση υπεργλυκαιμίας βαθμού 3-4 (45,3%) σε σύγκριση με τους ασθενείς <65 ετών (34,7%), ενώ σε ασθενείς ηλικίας <75 ετών, υπεργλυκαιμία βαθμού 3-4 ήταν 36,8% συγκριτικά με 55,9% σε ασθενείς ηλικίας ≥75 ετών.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Συμπτώματα
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που σχετίζονται με την υπερδοσολογία εμφανίζουν συνέπεια με το προφίλ ασφάλειας του Piqray και συμπεριλαμβάνουν την υπεργλυκαιμία, τη ναυτία, την εξασθένιση και το εξάνθημα.
Αντιμετώπιση
Γενικά συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα πρέπει να λαμβάνονται σε όλες τις περιπτώσεις υπερδοσολογίας όταν είναι απαραίτητο. Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για το Piqray.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - PIQRAY 200MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, Αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, Αναστολείς της φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης-3-κινάσης (PI3K) ATC: L01EM03
Μηχανισμός δράσης
Η αλπελισίμπη είναι α-ειδικός κατηγορίας I αναστολέας φωσφατιδυλινοσιτόλης 3-κινάσης (PI3Kα). Οι μεταλλάξεις αύξησης λειτουργικότητας στο γονίδιο που κωδικοποιούν την καταλυτική α-υπομονάδα της PI3K (PIK3CA) οδηγούν σε ενεργοποίηση της PI3Kα και της σηματοδότησης της AKT, κυτταρική μεταμόρφωση και την δημιουργία όγκων σε μοντέλα in vitro και in vivo.
Στις κυτταρικές γραμμές του καρκίνου του μαστού η αλπελισίμπη ανέστειλε τη φωσφορυλίωση των κατωφερών στόχων της PI3K συμπεριλαμβανομένης της AKT και εμφάνισε δραστηριότητα σε κυτταρικές γραμμές που ενισχύουν την μετάλλαξη PIK3CA.
In vivo, η αλπελισίμπη ανέστειλε το μονοπάτι σηματοδότησης PI3K/AKT και μείωσε την ανάπτυξη των όγκων σε μοντέλα ξενομοσχευμάτων, συμπεριλαμβανομένων μοντέλων του καρκίνου του μαστού.
Υπάρχουν ευρήματα ότι η αναστολή της PI3K μέσω της θεραπείας με αλπελισίμπη προκαλεί αύξηση της μεταγραφής του υποδοχέα οιστρογόνων (ER) στα καρκινικά κύτταρα του μαστού. Ο συνδυασμός αλπελισίμπης και φουλβεστράντης εμφάνισε αυξημένη αντικαρκινική δράση σε σύγκριση με το κάθε φάρμακο σε μονοθεραπεία στα μοντέλα ξενομοσχευμάτων που προέκυψαν από θετικές σε υποδοχέα οιστρογόνων κυτταρικές γραμμές καρκίνου του μαστού με μετάλλαξη PIK3CA.
Το μονοπάτι σηματοδότησης PI3K/AKT ευθύνεται για την ομοιόσταση της γλυκόζης και η υπεργλυκαιμία είναι μια αναμενόμενη στα πλαίσια του στόχου ανεπιθύμητη αντίδραση της αναστολής της PI3K.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Το Piqray αξιολογήθηκε σε μία βασική φάσης III, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη της αλπελισίμπης σε συνδυασμό με φουλβεστράντη σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και άνδρες με θετικό σε ορμονικό υποδοχέα (HR+), αρνητικό σε ανθρώπινο αυξητικό επιδερμικό παράγοντα 2 (HER2-) προχωρημένο (τοπικοπεριοχικά υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό) καρκίνο του μαστού των οποίων η νόσος είχε εμφανίσει εξέλιξη ή υποτροπή κατά τη διάρκεια ή μετά από θεραπεία με βάση αναστολέα αρωματάσης (με ή χωρίς συνδυασμό με αναστολέα κυκλινοεξαρτώμενων κινασών 4/6).
Συνολικά 572 ασθενείς εντάχθηκαν σε δύο κοόρτες, μία κοόρτη με καρκίνο του μαστού με την μετάλλαξη PIK3CA και μια κοόρτη χωρίς την μετάλλαξη PIK3CA. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λαμβάνουν είτε αλπελισίμπη 300 mg συν φουλβεστράντη είτε εικονικό φάρμακο συν φουλβεστράντη σε αναλογία 1:1. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την παρουσία μετάστασης σε πνεύμονες ή/και ήπαρ και την προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα (αναστολείς) κυκλινοεξαρτώμενων κινασών 4/6.
Στην κοόρτη με την μετάλλαξη PIK3CA 169 ασθενείς με μία ή περισσότερες PIK3CA μεταλλάξεις
(C420R, E542K, E545A, E545D [1635G>T μόνο], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L,
H1047R ή H1047Y) τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λαμβάνουν αλπελισίμπη σε συνδυασμό με φουλβεστράντη και 172 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λαμβάνουν εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με φουλβεστράντη. Σε αυτήν την κοόρτη 170 (49,9%) ασθενείς είχαν μεταστάσεις σε ήπαρ/πνεύμονες και 20 (5,9%) ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα κυκλινοεξαρτώμενων κινασών 4/6.
Οι ασθενείς είχαν διάμεση ηλικία 63 ετών (εύρος: 25 ως 92 ετών). Το 44,9% των ασθενών ήταν
65 ετών ή μεγαλύτεροι και ≤85 ετών. Στους ασθενείς συμπεριλαμβάνονταν Λευκοί (66,3%), Ασιάτες (21,7%) και Μαύροι ή Αφροαμερικανοί (1,2%). Ο πληθυσμός της μελέτης συμπεριλάμβανε έναν άνδρα ασθενή που εντάχθηκε στην κοόρτη με μετάλλαξη PIK3CA και έλαβε θεραπεία με αλπελισίμπη και φουλβεστράντη. 66% και 33,4% των συμετεχόντων είχαν κατάσταση λειτουργικότητας ECOG 0 και 1, αντίστοιχα.
Το 97,7% των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία. Για το 67,7% των συμμετεχόντων η τελευταία θεραπεία πριν από την ένταξη στη μελέτη ήταν ενδοκρινική θεραπεία. Η λετροζόλη και η αναστροζόλη ήταν οι ενδοκρινικές θεραπείες που χρησιμοποιήθηκαν πιο συχνά. Το πλαίσιο της τελευταίας ενδοκρινικής θεραπείας πριν από την ένταξη στην μελέτη ήταν θεραπευτικό για το 47,8% των συμμετεχόντων και επικουρική θεραπεία για το 51,9% των συμμετεχόντων.
Συνολικά, το 85,6% των ασθενών θεωρήθηκαν ότι είχαν νόσο με αντίσταση στην ενδοκρινική θεραπεία. Πρωτογενής αντίσταση στην ενδοκρινική θεραπεία (de novo αντίσταση) παρατηρήθηκε στο 13,2% και δευτερογενής αντίσταση στην ενδοκρινική θεραπεία (υποτροπή/επιδείνωση μετά από μια αρχική ανταπόκριση) στο 72,4% των ασθενών.
Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη, η κατάσταση λειτουργικότητας ECOG, η επιβάρυνση από τον όγκο και η προηγούμενη αντινεοπλασματική θεραπεία ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των σκελών της μελέτης.
Κατά τη διάρκεια της τυχαιοποιημένης φάσης θεραπείας η αλπελισίμπη 300 mg ή το εικονικό φάρμακο χορηγήθηκε από του στόματος μία φορά την ημέρα σε συνεχιζόμενη βάση. Η φουλβεστράντη 500 mg χορηγήθηκε ενδομυϊκά στον κύκλο 1 τις ημέρες 1 και 15 και έπειτα την ημέρα 1 του κύκλου 28 ημερών κατά την φάση της θεραπείας (χορήγηση ±3 ημέρες).
Δεν επετράπη στους ασθενείς να αλλάξουν από εικονικό φάρμακο σε αλπελισίμπη κατά τη διάρκεια της μελέτης ή μετά την εξέλιξη της νόσου.
Το κύριο καταληκτικό σημείο για την μελέτη ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) με την χρήση των Κριτηρίων Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης Συμπαγών Όγκων (RECIST v1.1), με βάση την εκτίμηση του ερευνητή σε ασθενείς με μετάλλαξη PIK3CA. Το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η συνολική επιβίωση (OS) για τους ασθενείς με μετάλλαξη PIK3CA.
Άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) για τους ασθενείς χωρίς μετάλλαξη PIK3CA και την συνολική επιβίωση (OS) για τους ασθενείς χωρίς μετάλλαξη PIK3CA.
Πρωτογενής ανάλυση αποτελεσματικότητας
Η μελέτη πέτυχε τον κύριο στόχο της κατά την τελική ανάλυση της PFS (ημερομηνία αποκοπής 12-Ιουνίου-2018), καταδεικνύοντας στατιστικά σημαντική βελτίωση της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή στην κοορτή με την μετάλλαξη PIK3CA για τους
ασθενείς που λάμβαναν αλπελισίμπη συν φουλβεστράντη σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο συν φουλβεστράντη με εκτιμώμενη μείωση κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου 35% υπέρ της θεραπείας με αλπελισίμπη συν φουλβεστράντη (βλ. Πίνακα 8).
Πίνακας 8 Μελέτη C2301 πρωτογενής ανάλυση αποτελεσματικότητας – Σύνοψη των εκβάσεων αποτελεσματικότητας με βάση τα RECIST (FAS, κοόρτη με μετάλλαξη PIK3CA) Ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 12-Ιουνίου-2018
| Piqray + φουλβεστράντη(n=169) | Εικονικό φάρμακο + φουλβεστράντη(n=172) | |
| Διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFSa) (μήνες, 95% CI) | ||
| Ακτινολογική εκτίμηση του ερευνητή# | ||
| Κοόρτη μετάλλαξης PIK3CA(N=341) | 11,0(7,5 έως 14,5) | 5,7(3,7 έως 7,4) |
| Λόγος κινδύνου (95% CI) | 0,65 (0,50 έως 0,85) | |
| Τιμή pα | 0,00065 | |
| Αξιολόγηση τυφλοποιημένης ανεξάρτητης επιτροπής επισκόπησης*# | ||
| Κοόρτη μετάλλαξης PIK3CA(N=173) | 11,17,3 έως 16,8 | 3,7(2,1 έως 5,6) |
| Λόγος κινδύνου (95% CI) | 0,48 (0,32 έως 0,71) | |
| Τιμή p | N/A | |
| CI = διάστημα εμπιστοσύνης, N = αριθμός ασθενών, N/A = δεν εφαρμόζεταια Η τιμή p λαμβάνεται από το μονής κατεύθυνσης στρωματοποιημένο τεστ log-rank.# Σύμφωνα με τα RECIST 1.1* Με βάση προσέγγιση που βασίζεται σε δειγματοληπτικού έλεγχου 50% | ||
Στην κοορτή με μετάλλαξη PIK3CA οι αναλύσεις υποομάδων όσον αφορά την επιβίωση χωρίς εξέλιξη σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή μέσω παραγόντων στρωματοποίησης τυχαιοποίησης έδειξαν γενικά σταθερή επίδραση της θεραπείας υπέρ του σκέλους της αλπελισίμπης, ανεξάρτητα από την παρουσία ή απουσία μεταστάσεων σε πνεύμονες/ήπαρ.
Μεταξύ 20 ασθενών με προηγούμενη χρήση αναστολέων CDK4/6 ο λόγος κινδύνου (HR) για την PFS ήταν 0,48 (95% CI: 0,17, 1,36). Η διάμεση PFS ήταν 1,8 μήνες (95% CI: 1,7, 3,6) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν φουλβεστράντη και 5,5 μήνες (95% CI: 1,6, 16,8) στο σκέλος της αλπελισίμπης συν φουλβεστράντη.
Με τη χρήση δεδομένων ημερομηνίας αποκοπής 12-Ιουνίου-2018, τα αποτελέσματα για την PFS για την υποομάδα των ασθενών με ενδοκρινική αντίσταση (HR=0,64; 95% CI: 0,49, 0,85, n=292) και των ασθενών με ενδοκρινική ευαισθησία (HR=0.87; 95% CI: 0.35, 2.17, n=39) ευνοούσαν το σκέλος της αλπελισίμπης συν φουλβεστράντη. Ο αριθμός των ασθενών με ενδοκρινική ευαισθησία με μετάλλαξη PIK3CA ήταν περιορισμένος (n=39) και τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.
Με χρήση ημερομηνίας αποκοπής 12-Ιουνίου-2018, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης σε ασθενείς με μετρήσιμη νόσο κατά την έναρξη ήταν 35,7% (95% CI: 27,4, 44,7) ) στο σκέλος της αλπελισίμπης συν φουλβεστράντη και 16,% (95% CI: 10,4, 23,5) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν φουλβεστράντη.
Κατά το χρόνο διεξαγωγής της τελικής ανάλυση ΟS (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 23-Απριλίου-2020) διεξήχθη ανάλυση αποτελεσματικότητας περιγραφικής παρακολούθησης για τηνPFS. Με διάμεση διάρκεια από την τυχαιοποίηση έως την αποκοπή των δεδομένων περίπου 42 μήνες, τα αναφερόμενα αποτελέσματα για την PFS συνάδουν με αυτά της πρωτογενούς ανάλυσης της PFS. Υπήρξε εκτιμώμενη μείωση κινδύνου εξέλιξης ή θανάτου κατά 36% υπέρ της θεραπείας με αλπελισίμπη συν φουλβεστράντη (HR=0,64; 95% CI: 0,50, 0,81) (Σχήμα 1).
Σχήμα 1 Μελέτη C2301 - Σχεδιάγραμμα Kaplan-Meier της PFS σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή (FAS, PIK3CA κοορτή με μετάλλαξη): περιγραφική επικαιροποίηση με ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 23-Απριλίου-2020
Censoring Times
Alpelisib + Fulv (n/N = 124/169) Placebo + Fulv (n/N = 149/172)
Λογοκριμένοι χρόνοι
Αλπελισίμπη + φουλβ. (n/N = 124/169)
Εικονικό φάρμακο+ φουλβ. (n/N = 149/172)
Λόγος κινδύνου = 0,64 95% CI [0,50; 0,81]
Διάμεσα Kaplan-Meier (μήνες) Αλπελισίμπη + φουλβ.: 11,0 Εικονικό φάρμακο + φουλβ.: 5,7
100
Hazard Ratio = 0.64 95 % CI [0.50;0.81]
Kaplan-Meier medians (Months) Alpelisib + Fulv : 11.0
Placebo + Fulv : 5.7
Πιθανότητα απουσίας συμβάντων (%)
80
Event-free probability (%)
60
40
20
0
Time (Months)
Number of subjects still at risk
Time (Months)
Χρόνος (μήνες)
Αριθμό Χρόνος (Μήνες)
Αλπελισίμπη + φουλβ.
Εικονικό φάρμακο+ φουλβ.
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56
| ς συμμε0 | τεχόντων που είναι ακό4 8 12 | μα σε κ16 | ίνδυνο20 | 24 | 28 | 32 | 36 | 40 | 44 | 48 | 52 | 56 | ||
| 169 | 123 | 85 | 66 | 54 | 44 | 37 | 29 | 24 | 18 | 12 | 6 | 1 | 0 | 0 |
| 172 | 89 | 67 | 51 | 40 | 33 | 22 | 13 | 10 | 7 | 4 | 1 | 1 | 1 | 0 |
Alpelisib + Fulv
Placebo + Fulv
Τελική ανάλυση συνολικής επιβίωσης
Κατά την τελική ανάλυση OS, η μελέτη δεν πέτυχε τον βασικό δευτερογενή στόχο της. Από την ημερομηνία αποκοπής των δεδομένων 23-Απριλίου-2020, συνολικά 87 (51,5%) θάνατοι αναφέρθηκαν στο σκέλος της αλπελισίμπης συν φουλβεστράντη και 94 (54,7%) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν φουλβεστράντη. Ο HR ήταν 0,86 (95% CI: 0,64, 1,15; p=0,15, μονόπλευρο) και το προκαθορισμένο όριο αποτελεσματικότητας O’Brien-Fleming p ≤0,0161 δεν ξεπεράστηκε. Η διάμεση OS ήταν 39,3 months (95% CI: 34,1, 44,9) στο σκέλος της αλπελισίμπης συν φουλβεστράντη και
31,4 μήνες (95% CI: 26,8, 41,3) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν φουλβεστράντη (Εικόνα 2).
Εικόνα 2 Μελέτη C2301 βασική δευτερογενής ανάλυση – Σχεδιάγραμμα Kaplan-Meier της OS (FAS, PIK3CA κοορτή με μετάλλαξη) με ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 23-Απριλίου-2020
Λογοκριμένοι χρόνοι
Αλπελισίμπη + φουλβ. (n/N = 87/169)
Εικονικό φάρμακο+ φουλβ. (n/N = 94/172)
Λόγος κινδύνου = 0,86 95% CI [0,64, 1,15]
Διάμεσα Kaplan-Meier (μήνες) Αλπελισίμπη + φουλβ.: 39,3 Εικονικό φάρμακο+ φουλβ.: 31,4 Log rank Τιμή p μονόπλευρο = 0.15
100
Πιθανότητα απουσίας συμβάντων (%)
80
Censoring Times
Alpelisib + Fulv (n/N = 87/169) Placebo + Fulv (n/N = 94/172)
Event-free probability (%)
60
Hazard Ratio = 0.86 95 % CI [0.64;1.15]
Kaplan-Meier medians (Months) Alpelisib + Fulv : 39.3
Placebo + Fulv : 31.4
Logrank p-value 1-sided = 0.15
40
20
0
Time (Months)
Number of subjects still at risk
Time (Months)
Χρόνος (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων που είναι ακόμα σε κίνδυνο Χρόνος (μήνες)
Αλπελισίμπη + φουλβ Εικονικό φάρμακο+
φουλβ.
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54
| 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 | 30 | 32 | 34 | 36 | 38 | 40 | 42 | 44 | 46 | 48 | 50 | 52 | 54 |
| 169 162 159 156 145 141 138 133 126 122 112 111 108 103 102 | 94 | 91 | 85 | 68 | 56 | 47 | 35 | 26 | 19 | 9 | 4 | 1 | 0 |
| 172 164 155 150 149 143 133 126 119 115 111 104 98 92 86 | 80 | 74 | 73 | 60 | 49 | 42 | 29 | 20 | 13 | 7 | 6 | 3 | 0 |
Alpelisib + Fulv
Placebo + Fulv
Σε ασθενείς με προηγούμενη CDK4/6i θεραπεία (n=20) η διάμεση OS στο σκέλος της αλπελισίμπης συν φουλβεστράντη ήταν 29.8 μήνες (95% CI: 6,7, 38,2) σε σύγκριση με 12,9 μήνες (95% CI: 2,5,
34,6) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν φουλβεστραντη (HR=0,67, 95% CI: 0,21, 2,18).
Κοόρτη χωρίς μετάλλαξη PIK3CA
Δεν παρατηρήθηκε όφελος επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι δεν είχαν μετάλλαξη ιστού PIK3CA.
Προηγούμενη χρήση φουλβεστράντης στη μελέτη CBYL719X2102
Ασθενείς με προηγούμενη χρήση φουλβεστράντης δεν περιλήφθηκαν στην κύρια μελέτη. Στη μελέτη φάσης Ι CBYL719X2101, 39 ασθενείς ανέφεραν προηγούμενη χρήση φουλβεστράντης. Οι βέλτιστες συνολικές ανταποκρίσεις στη θεραπεία με αλπελισίμπη συν φουλβεστράντη για τους 21 ασθενείς με μεταλλάξεις PIK3CA και μετρήσιμη νόσο κατά την έναρξη ήταν μερική ανταπόκριση σε 7 ασθενείς, σταθερή νόσος σε 11 ασθενείς και επιδείνωση της νόσου σε 2 ασθενείς. Ως εκ τούτου, τα στοιχεία αποτελεσματικότητας αυτής της θεραπείας σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με φουλβεστράντη δεν έχουν τεκμηριωθεί εξαιτίας των περιορισμένων δεδομένων που υπάρχουν αυτή τη στιγμή (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Piqray σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον καρκίνο του μαστού (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Η φαρμακοκινητική της αλπελισίμπης ερευνήθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν από του στόματος δοσολογικό σχήμα που κυμαινόταν από 30 ως 450 mg ημερησίως. Υγιείς συμμετέχοντες έλαβαν εφάπαξ από του στόματος δόσεις που κυμαίνονταν από 300 ως 400 mg. Η φαρμακοκινητική ήταν συγκρίσιμη τόσο στους ογκολογικούς ασθενείς όσο και στους υγιείς εθελοντές.
Απορρόφηση
Μετά από χορήγηση της αλπελισίμπης από του στόματος ο διάμεσος χρόνος ως την επίτευξη της κορυφαίας συγκέντρωσης στο πλάσμα (Tmax) κυμαινόταν μεταξύ 2,0 ως 4,0 ώρες, ανεξαρτήτως της δόσης, του χρόνου ή του θεραπευτικού σχήματος. Με βάση τη δημιουργία μοντέλου για την απορρόφηση η βιοδιαθεσιμότητα εκτιμήθηκε ότι ήταν πολύ υψηλή (>99%) υπό συνθήκες λήψης τροφής αλλά χαμηλότερη σε συνθήκες νηστείας (~68,7% σε δόση 300 mg). Τα επίπεδα πλάσματος της αλπελισίμπης σε σταθερή κατάσταση μετά από την καθημερινή δοσολογία μπορούν να αναμένονται ότι θα επιτευχθούν την ημέρα 3 μετά την έναρξη της θεραπείας στους περισσότερους ασθενείς.
Επίδραση της τροφής
Η απορρόφηση της αλπελισίμπης επηρεάζεται από την τροφή. Σε υγιείς εθελοντές μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση 300 mg αλπελισίμπη, σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας ένα γεύμα με υψηλά λιπαρά και πολλές θερμίδες (HFHC) (985 θερμίδες με 58,1 g λίπους) αύξησε την AUCinf κατά 73% και την Cmax κατά 84% και ένα γεύμα με χαμηλά λιπαρά και λίγες θερμίδες (LFLC) (334 θερμίδες με 8,7 g λίπους) αύξησε την AUCinf κατά 77% και την Cmax κατά 145%. Δεν βρέθηκε καμία σημαντική διαφορά για την AUCinf μεταξύ γεύματος με χαμηλά λιπαρά και λίγες θερμίδες και γεύματος με υψηλά λιπαρά και λίγες θερμίδες με γεωμετρική μέση αναλογία 0,978 (CI: 0,876, 1,09), συμπεραίνοντας ότι ούτε το περιεχόμενο σε λιπαρά ούτε η συνολική πρόσληψη θερμίδων δεν είχε σημαντικό αντίκτυπο στην απορρόφηση. Η αύξηση της γαστρεντερικής διαλυτότητας από την χολή, που απεκκρίνεται ως ανταπόκριση στην πρόσληψη τροφής είναι η πιθανή αιτία της επίδρασης της τροφής. Επομένως, το Piqray πρέπει να λαμβάνεται αμέσως μετά το φαγητό και περίπου την ίδια ώρα κάθε μέρα.
Κατανομή
Η αλπελισίμπη δεσμεύεται μέτρια στην πρωτεΐνη με ελεύθερο κλάσμα 10,8% ανεξαρτήτως της συγκέντρωσης. Η αλπελισίμπη ήταν εξίσου κατανεμημένη μεταξύ ερυθρών αιμοσφαιρίων και πλάσματος με μέση in vivo αναλογία αίματος-πλάσματος 1,03. Καθώς η αλπελισίμπη είναι υπόστρωμα των ανθρώπινων μεταφορέων εκροής, δεν αναμένεται να διαπεράσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό στους ανθρώπους. Ο όγκος της κατανομής της αλπελισίμπης σε σταθερή κατάσταση (Vss/F) εκτιμάται στα 114 λίτρα (διακύμανση μεταξύ ατόμων CV% 49%).
Βιομετασχηματισμός
In vitro μελέτες έδειξαν ότι ο σχηματισμός του μεταβολίτη υδρόλυσης BZG791 μέσω χημικής και ενζυματικής αμιδικής υδρόλυσης είναι σημαντικό μεταβολικό μονοπάτι και ακολουθείται από υδροξυλίωση με τη μεσολάβηση του CYP3A4. Η υδρόλυση της αλπελισίμπης συμβαίνει συστηματικά τόσο από την χημική αποσύνθεση όσο και από την ενζυματική υδρόλυση μέσω ευρέως εκφραζόμενων υψηλής δυνατότητας ενζύμων (εστεράσες, αμιδάσες, χολινεστεράση) που δεν περιορίζονται στο ήπαρ. Οι διαμεσολαβούμενοι από το CYP3A4 μεταβολίτες και γλυκουρονίδια κάλυψαν το ~15% της δόσης, το BZG791 κάλυψε το ~40-45% της δόσης. Η υπόλοιπη δόση η οποία βρέθηκε ως αναλλοίωτη αλπελισίμπη στα ούρα και τα κόπρανα, είτε απεκκρίθηκε ως αλπελισίμπη είτε δεν απορροφήθηκε.
Αποβολή
Η αλπελισίμπη εμφανίζει χαμηλή κάθαρση με 9,2 l/ώρα (CV% 21%) με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού υπό συνθήκες λήψης τροφής. Η ημίσεια ζωή που προκύπτει από τον πληθυσμό, ανεξαρτήτως δόσης και χρόνου ήταν 8 ως 9 ώρες σε σταθερή κατάσταση με 300 mg μία φορά την ημέρα.
Σε μελέτη ισοζυγίου μάζας ανθρώπων, μετά την από του στόματος χορήγηση η αλπελισίμπη και οι μεταβολίτες της βρέθηκαν κυρίως στα κόπρανα (81,0%), ως αλπελισίμπη ή ως μεταβολίτης BZG791. Η απέκκριση στα ούρα είναι ελάχιστη (13,5%), με αμετάβλητη αλπελισίμπη (2%). Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση [14C]-αλπελισίμπης, το 94,5% της συνολικής χορηγηθείσας ραδιενεργής δόσης ανακτήθηκε εντός 8 ημερών.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η φαρμακοκινητική διαπιστώθηκε ότι ήταν γραμμική όσον αφορά τη δόση και τον χρόνο υπό συνθήκες λήψης τροφής μεταξύ 30 και 450 mg. Μετά από πολλαπλές δόσεις η έκθεση στην αλπελισίμπη (AUC) σε σταθερή κατάσταση είναι μόνο ελαφρώς υψηλότερη από την εφάπαξ δόση με μέση συσσώρευση 1,3 ως 1,5 με ημερήσιο δοσολογικό σχήμα.
Μεταβολική αλληλεπίδραση
Υποστρώματα CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2B6
Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων, η συγχορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων αλπελισίμπης 300 mg με μια εφάπαξ δόση ευαίσθητων υποστρωμάτων του CYP3A4 (μιδαζολάμη), CYP2C8 (ρεπαγλινίδη), CYP2C9 (βαρφαρίνη), CYP2C19 (ομεπραζόλη) και CYP2B6 (βουπροπιόνη), χορηγούμενων ως κοκτέιλ, έδειξε ότι δεν υπάρχει κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση. Τα δεδομένα από το υπόστρωμα του CYP2B6 (βουπροπιόνη) θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος.
Σε υγιή άτομα, η συγχορήγηση ενός υποστρώματος του CYP2C9 (S-βαρφαρίνη) με επαναλαμβανόμενες δόσεις 300 mg αλπελισίμπης σε σταθερή κατάσταση, αύξησε την έκθεση στην S-βαρφαρίνη κατά μέσο όρο κατά 34% και 19% για τις AUCinf and Cmax αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη χορήγηση της S-βαρφαρίνης μόνης. Αυτό καταδεικνύει ότι η αλπελισίμπη είναι ήπιος αναστολέας του CYP2C9.
Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων με το ευαίσθητο υπόστρωμα των CYP3A4 και P-gp εβερόλιμους, σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, η ΑUC μειώθηκε κατά 11,2%. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική μεταβολή ως αποτέλεσμα φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με υποστρώματα του CYP3A4.
Επαγωγείς του CYP3A4
Σε μία μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων, η συγχορήγηση αλπελισίμπης και ριφαμπίνης, ενός ισχυρού CPY3A4 επαγωγέα, επιβεβαίωσε ότι υπάρχει κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ της αλπελισίμπης και ισχυρών επαγωγέων CPY3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).
Αλληλεπίδραση με βάση τους μεταφορείς
Με βάση δεδομένα in vitro, η αναστολή του νεφρικού μεταφορέα οργανικών ανιόντων ΟΑΤ3 από την αλπελισίμπη (ή/και τον μεταβολίτη της BZG791) δεν μπορεί να απορριφθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν την θεραπευτική δόση.
Η αλπελισίμπη εμφάνισε μόνο ασθενή αναστολή in vitro προς τους ευρέως εκφραζόμενους μεταφορείς εκροής (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), τους μεταφορείς φορέων διαλυτών στην ηπατική πύλη (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) και τους μεταφορείς φορέων διαλυτών στους νεφρούς (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Καθώς οι μη δεσμευμένες συστηματικές συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση (ή οι συγκεντρώσεις στην ηπατική πύλη) τόσο στη θεραπευτική δόση όσο και στη μέγιστη
ανεκτή δόση είναι σημαντικά χαμηλότερες από τις πειραματικά καθοριζόμενες μη δεσμευμένες σταθερές της αναστολής ή IC50, η αναστολή δεν θα μεταφράζεται σε κλινική σημαντικότητα. Λόγω των υψηλών συγκεντρώσεων αλπελισίμπης στον εντερικό αυλό, η επίδραση στην εντερική P-gp και BCRP δεν μπορεί να αποκλειστεί πλήρως.
Ειδικοί πληθυσμοί
Επίδραση της ηλικίας, του βάρους και του φύλου
Η φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού έδειξε ότι δεν υπάρχουν κλινικά σχετικές επιδράσεις της ηλικίας, του σωματικού βάρους ή του φύλου στη συστηματική έκθεση της αλπελισίμπης που θα χρειάζονταν προσαρμογή δόσης του Piqray.
Παιδιατρικοί ασθενείς (κάτω των 18 ετών)
Η φαρμακοκινητική του Piqray σε παιδιά ηλικίας 0-18 ετών δεν έχει εδραιωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών ή άνω)
Από τους 284 ασθενείς που έλαβαν Piqray στην μελέτη φάσης III (στο σκέλος αλπελισίμπη συν φουλβεστράντη), 117 ασθενείς ήταν ≥65 ετών και 34 ασθενείς ήταν ηλικίας μεταξύ 75 και 87 ετών. Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην έκθεση του Piqray μεταξύ αυτών των ασθενών και νεότερων ασθενών (βλέπε παράγραφο 4.2).
Φυλή/Εθνικότητα
Αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού και αναλύσεις φαρμακοκινητικής από μελέτη φάσης I σε Ιάπωνες ασθενείς με καρκίνο έδειξαν ότι δεν υπάρχουν κλινικά σχετικές επιδράσεις της εθνικότητας στη συστηματική έκθεση του Piqray.
Μη διαμερισματοποιημένες παράμετροι φαρμακοκινητικής μετά από εφάπαξ και πολλαπλές ημερήσιες δόσεις Piqray για τους Ιάπωνες ασθενείς ήταν παρόμοιες με τις παράμετρους που αναφέρθηκαν στον πληθυσμό των Καυκάσιων.
Νεφρική δυσλειτουργία
Με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού που περιλάμβανε 117 ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2) / (CLcr ≥90 ml/min), 108 ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 60 ως <90 ml/min/1,73 m2)/ (CLcr 60 ως <90 ml/min) και 45 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 30 ως <60 ml/min/1,73 m2), η ήπια και η μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν είχε καμία επίδραση στην έκθεση στην αλπελισίμπη (βλέπε παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Με βάση φαρμακοκινητική μελέτη ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία, η μέτρια και η σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είχε αμελητέα επίδραση στην έκθεση στην αλπελισίμπη (βλέπε παράγραφο 4.2). Η μέση έκθεση για την αλπελισίμπη αυξήθηκε κατά 1,26 φορές σε ασθενείς με σοβαρή (GMR: 1,00 για την Cmax, 1,26 για την AUClast/AUCinf) ηπατική διαταραχή.
Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού που περιλάμβανε 230 ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, 41 ασθενείς με ήπια ηπατική διαταραχή και κανένα ασθενή με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία υποστηρίχθηκαν περαιτέρω τα ευρήματα από την επικεντρωμένη στην ηπατική δυσλειτουργία μελέτη, η ήπια και η μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν είχε καμία επίδραση στην έκθεση στην αλπελισίμπη (βλέπε παράγραφο 4.2).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - PIQRAY 200MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Kυτταρίνη μικροκρυσταλλική Μαννιτόλη
Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο Υπρομελλόζη
Μαγνήσιο στεατικό Επικάλυψη του δισκίου
Υπρομελλόζη
Σιδήρου οξείδιο, μέλαν (E 172) Σιδήρου οξείδιο, ερυθρό (E 172) Τιτανίου διοξείδιο (E 171) Πολυαιθυλενογλυκόλη
Τάλκης
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
PVC/PCTFE/alu (πολυβινυλοχλωρίδιο/πολυχλωροτριφθοροαιθυλένιο/αλουμίνιο) κυψέλη σφραγισμένη σε συσκευασία κάρτας κυψέλης που περιέχει 14 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Piqray 50 mg και 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Συσκευασίες που περιέχουν 28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (14 των 50 mg και 14 των
200 mg) ή 56 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (28 των 50 mg και 28 των 200 mg).
Πολλαπλές συσκευασίες που περιέχουν 168 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (3x 56, η κάθε μία αποτελείται από 28 δισκία των 50 mg και 28 δισκία των 200 mg).
Piqray 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Συσκευασίες που περιέχουν 28 ή 56 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Πολλαπλές συσκευασίες που περιέχουν 168 (3x 56) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Piqray 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Συσκευασίες που περιέχουν 14 ή 28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Πολλαπλές συσκευασίες που περιέχουν 84 (3x 28) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.