PIRFENIDONE VIATRIS F.C.TAB 801MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - PIRFENIDONE 801MG/TAB
Το Pirfenidone Viatris ενδείκνυται για τη θεραπεία της ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης (IPF) σε ενήλικες.
Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας με Pirfenidone Viatris πρέπει να πραγματοποιείται από εξειδικευμένους ιατρούς με εμπειρία στη διάγνωση και θεραπεία της IPF.
Δοσολογία
Ενήλικες
Με την έναρξη της θεραπείας, η δόση θα πρέπει να τιτλοποιείται στη συνιστώμενη ημερήσια δόση των 2.403 mg/ημέρα σε διάστημα 14 ημερών, σύμφωνα με το ακόλουθο πρόγραμμα:
-
Ημέρες 1 έως 7: δόση των 267 mg χορηγούμενη τρεις φορές την ημέρα (801 mg/ημέρα)
-
Ημέρες 8 έως 14: δόση των 534 mg χορηγούμενη τρεις φορές την ημέρα (1.602 mg/ημέρα)
-
Ημέρα 15 και μετά: δόση των 801 mg χορηγούμενη τρεις φορές την ημέρα (2.403 mg/ημέρα)
Η συνιστώμενη ημερήσια δόση συντήρησης του Pirfenidone Viatris είναι 801 mg τρεις φορές την ημέρα με τροφή, για συνολικά 2.403 mg/ημέρα.
Δόσεις πάνω από 2.403 mg/ημέρα δεν συνιστώνται για κανέναν ασθενή (βλ. παράγραφο 4.9).
Οι ασθενείς που παραλείπουν τη θεραπεία με Pirfenidone Viatris για 14 ή περισσότερες διαδοχικές ημέρες θα πρέπει να ξαναρχίζουν τη θεραπεία και να ακολουθούν το αρχικό δοσολογικό σχήμα τιτλοποίησης διάρκειας 2 εβδομάδων έως τη συνιστώμενη ημερήσια δόση.
Σε περίπτωση διακοπής της θεραπείας για λιγότερο από 14 διαδοχικές ημέρες, μπορεί να γίνει επανεκκίνηση της χορήγησης της δόσης στην προηγούμενη συνιστώμενη ημερήσια δόση χωρίς τιτλοποίηση.
Προσαρμογή των δόσεων και άλλα ζητήματα ασφαλούς χρήσης
Γαστρεντερικά συμβάματα
Στους ασθενείς που εμφανίζουν δυσανεξία στη θεραπεία λόγω γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών, πρέπει να υπενθυμίζεται ότι το φάρμακο πρέπει να λαμβάνεται με τροφή. Εάν τα συμπτώματα επιμένουν, η δόση της πιρφενιδόνης μπορεί να μειωθεί σε 267 mg – 534 mg, δύο έως τρεις φορές/ημέρα με τροφή και επανακλιμάκωση της δόσης στη συνιστώμενη ημερήσια δόση ανάλογα με την ανεκτικότητα του ασθενή. Εάν τα συμπτώματα συνεχίζουν να υφίστανται, οι ασθενείς μπορεί να καθοδηγούνται να διακόψουν τη θεραπεία για μία έως δύο εβδομάδες προκειμένου να υποχωρήσουν τα συμπτώματα.
Αντίδραση φωτοευαισθησίας ή εξάνθημα
Θα πρέπει να υπενθυμίζεται στους ασθενείς που εμφανίζουν ήπια έως μέτρια αντίδραση φωτοευαισθησίας ή εξάνθημα να χρησιμοποιούν αντιηλιακό καθημερινά και να αποφεύγουν την έκθεση στον ήλιο (βλ. παράγραφο 4.4). Η δόση της πιρφενιδόνης μπορεί να μειωθεί σε 801 mg/ημέρα (267 mg τρεις φορές την ημέρα). Εάν το εξάνθημα επιμένει μετά από 7 ημέρες, η χορήγηση του Pirfenidone Viatris θα πρέπει να διακόπτεται για 15 ημέρες, με επανακλιμάκωση στη συνιστώμενη ημερήσια δόση κατά τον ίδιο τρόπο όπως στην περίοδο κλιμάκωσης.
Οι ασθενείς με σοβαρή αντίδραση φωτοευαισθησίας ή εξάνθημα θα πρέπει να καθοδηγούνται να διακόπτουν τη χορήγηση δόσεων και να αναζητούν ιατρική συμβουλή (βλ. παράγραφο 4.4). Μόλις υποχωρήσει το εξάνθημα, το Pirfenidone Viatris μπορεί να επαναχορηγηθεί και η δόση του να επανακλιμακωθεί στη συνιστώμενη ημερήσια δόση κατά τη διακριτική ευχέρεια του ιατρού.
Ηπατική λειτουργία
Σε περίπτωση σημαντικής αύξησης της αλανινικής ή/και της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (ALT/AST) με ή χωρίς αύξηση χολερυθρίνης, πρέπει να προσαρμόζεται η δόση της πιρφενιδόνης ή να διακόπτεται η θεραπεία σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες που αναφέρονται στην παράγραφο 4.4.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Για τους ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (δηλ. Child-Pugh Κατηγορία A και B). Ωστόσο, καθώς τα επίπεδα πιρφενιδόνης στο πλάσμα ενδέχεται να είναι αυξημένα σε ορισμένα άτομα με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η θεραπεία με Pirfenidone Viatris πρέπει να χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή στον εν λόγω πληθυσμό. H θεραπεία με Pirfenidone Viatris δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή με ηπατοπάθεια τελικού σταδίου (βλ. παράγραφο 4.3, 4.4 και 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Για τους ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Η θεραπεία με Pirfenidone Viatris θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 30-50 ml/min). Η θεραπεία με Pirfenidone Viatris δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl <30 ml/min) ή σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοδιύλιση (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Pirfenidone Viatris στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη της IPF.
Τρόπος χορήγησης
Το Pirfenidone Viatris είναι για από του στόματος χρήση. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό και να λαμβάνονται μαζί με τροφή για να μειωθεί η πιθανότητα εμφάνισης ναυτίας και ζάλης (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.2).
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Ιστορικό αγγειοοιδήματος με πιρφενιδόνη (βλ. παράγραφο 4.4).
-
Ταυτόχρονη χρήση φλουβοξαμίνης (βλ. παράγραφο 4.5).
-
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή ηπατοπάθεια τελικού σταδίου (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
-
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl <30 ml/min) ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοδιύλιση (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Ηπατική λειτουργία
Αυξημένες τρανσαμινάσες έχουν αναφερθεί συχνά σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πιρφενιδόνη. Ο έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας (ALT, AST και χολερυθρίνη) πρέπει να διενεργείται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Pirfenidone Viatris και, στη συνέχεια, κάθε μήνα, για τους 6 πρώτους μήνες, ενώ στη συνέχεια κάθε 3 μήνες (βλ. παράγραφο 4.8).
Εάν κάποιος ασθενής εμφανίσει αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης >3 έως <5 φορές x το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN), χωρίς αύξηση της χολερυθρίνης και χωρίς συμπτώματα ή σημεία φαρμακοεπαγόμενης ηπατικής βλάβης, μετά την έναρξη της θεραπείας με Pirfenidone Viatris, θα πρέπει να αποκλείονται οι υπόλοιπες αιτίες και ο ασθενής να παρακολουθείται στενά. Η διακοπή
άλλων φαρμάκων που σχετίζονται με τοξικότητα στο ήπαρ θα πρέπει να εξετάζεται. Εάν ενδείκνυται κλινικά, η δόση του Pirfenidone Viatris πρέπει να μειώνεται ή η θεραπεία να διακόπτεται. Μόλις τα αποτελέσματα του ελέγχου της ηπατικής λειτουργίας επανέλθουν στα φυσιολογικά όρια, το Pirfenidone Viatris μπορεί να επανακλιμακώνεται στη συνιστώμενη ημερήσια δόση, εφόσον είναι ανεκτή.
Φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη
Όχι συχνά, οι αυξήσεις στην AST και την ALT συσχετίστηκαν με ταυτόχρονες αυξήσεις της χολερυθρίνης. Έχουν αναφερθεί, μετά την κυκλοφορία, περιστατικά βαριάς φαρμακοεπαγόμενης ηπατικής βλάβης, συμπεριλαμβανομένων μεμονωμένων περιστατικών με θανατηφόρο έκβαση (βλ. παράγραφο 4.8).
Εκτός από τη συνιστώμενη τακτική παρακολούθηση των ελέγχων της ηπατικής λειτουργίας, θα πρέπει να διενεργούνται εγκαίρως κλινική αξιολόγηση και έλεγχοι της ηπατικής λειτουργίας σε ασθενείς οι οποίοι αναφέρουν συμπτώματα που μπορεί να υποδηλώνουν ηπατική βλάβη, συμπεριλαμβανομένης της κόπωσης, της ανορεξίας, της δυσφορίας στην άνω κοιλιακή χώρα, των σκουρόχρωμων ούρων ή του ίκτερου.
Εάν κάποιος ασθενής εμφανίσει αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης >3 έως <5 φορές x ULN με ταυτόχρονη εκδήλωση υπερχολερυθριναιμίας ή κλινικών σημείων ή συμπτωμάτων ενδεικτικών ηπατικής βλάβης, η θεραπεία με Pirfenidone Viatris θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά και δεν θα πρέπει να επαναχορηγείται στον ασθενή.
Εάν κάποιος ασθενής εμφανίσει αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης ≥5 φορές x ULN, η θεραπεία με Pirfenidone Viatris θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά και δεν θα πρέπει να επαναχορηγείται στον ασθενή.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (δηλ. Child-Pugh Κατηγορία B), η έκθεση στην πιρφενιδόνη αυξήθηκε κατά 60%. Το Pirfenidone Viatris θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (δηλ. Child-Pugh Κατηγορία A και B) λόγω της πιθανής αύξησης της έκθεσης στην πιρφενιδόνη. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ενδείξεις τοξικότητας, ιδίως εάν λαμβάνουν ταυτόχρονα γνωστό αναστολέα του CYP1A2 (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2). Η πιρφενιδόνη δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3).
Αντίδραση φωτοευαισθησίας και εξάνθημα
Η έκθεση στην άμεση ηλιακή ακτινοβολία (συμπεριλαμβανομένης και της τεχνητής ηλιακής ακτινοβολίας) θα πρέπει να αποφεύγεται ή να ελαχιστοποιείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Pirfenidone Viatris. Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να χρησιμοποιούν αντιηλιακό καθημερινά, να φορούν ενδύματα που προστατεύουν το σώμα τους από την έκθεση στον ήλιο και να αποφεύγουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν φωτοευαισθησία. Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να αναφέρουν τα συμπτώματα αντίδρασης φωτοευαισθησίας ή εξανθήματος στον ιατρό τους. Οι σοβαρές αντιδράσεις φωτοευαισθησίας είναι όχι συχνές. Σε ήπια έως σοβαρά περιστατικά αντίδρασης φωτοευαισθησίας ή εξανθήματος ίσως χρειαστεί προσαρμογή της δόσης ή προσωρινή διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις
Σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), καθώς και αντίδραση στο φάρμακο με συμπτώματα ηωσινοφιλίας και συστημικού συνδρόμου (DRESS), τα οποία μπορεί να είναι απειλητικά για τη ζωή ή θανατηφόρα, έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία και συσχετίζονται με τη θεραπεία με Pirfenidone Viatris. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν
αυτές τις αντιδράσεις, το Pirfenidone Viatris θα πρέπει να διακοπεί αμέσως. Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει SJS, TEN ή συμπτώματα ηωσινοφιλίας και συστημικού συνδρόμου (DRESS) με τη χρήση του Pirfenidone Viatris, η θεραπεία με Pirfenidone Viatris δεν πρέπει να ξαναρχίσει και θα πρέπει να διακοπεί οριστικά.
Αγγειοοίδημα/αναφυλαξία
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αγγειοοιδήματος (ορισμένες σοβαρές) ως αποτέλεσμα της χρήσης της πιρφενιδόνης μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, όπως οίδημα στο πρόσωπο, τα χείλη και/ή τη γλώσσα, οι οποίες ενδέχεται να συνδέονται με δυσκολία στην αναπνοή ή συριγμό. Έχουν αναφερθεί επίσης περιπτώσεις αναφυλακτικών αντιδράσεων. Κατά συνέπεια, ασθενείς που παρουσιάζουν σημεία ή συμπτώματα αγγειοοιδήματος ή σοβαρών αλλεργικών αντιδράσεων μετά από χορήγηση του Pirfenidone Viatris θα πρέπει να διακόπτουν αμέσως τη θεραπεία. Οι ασθενείς με αγγειοοίδημα ή σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με το πρότυπο περίθαλψης. Το Pirfenidone Viatris δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ιστορικό αγγειοοιδήματος ή υπερευαισθησίας που οφείλεται στο Pirfenidone Viatris (βλ. παράγραφο 4.3).
Ζάλη
Έχει αναφερθεί ζάλη σε ασθενείς που έλαβαν πιρφενιδόνη. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν τον τρόπο με τον οποίο θα αντιδρά ο οργανισμός τους στο εν λόγω φαρμακευτικό προϊόν πριν συμμετάσχουν σε δραστηριότητες που απαιτούν πνευματική εγρήγορση ή συντονισμό (βλ. παράγραφο 4.7). Στις κλινικές μελέτες, οι περισσότεροι ασθενείς που εμφάνισαν ζάλη, ανέφεραν ένα μόνο σύμβαμα, τα περισσότερα δε συμβάματα υποχώρησαν με διάμεση διάρκεια τις 22 ημέρες. Εάν η ζάλη δεν βελτιώνεται ή εάν επιδεινώνεται η έντασή της, απαιτείται προσαρμογή της δόσης ή ακόμη και διακοπή της θεραπείας με Pirfenidone Viatris.
Κόπωση
Έχει αναφερθεί κόπωση σε ασθενείς που έλαβαν πιρφενιδόνη. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν τον τρόπο με τον οποίο θα αντιδρά ο οργανισμός τους στο εν λόγω φαρμακευτικό προϊόν πριν συμμετάσχουν σε δραστηριότητες που απαιτούν πνευματική εγρήγορση ή συντονισμό (βλ. παράγραφο 4.7).
Απώλεια σωματικού βάρους
Έχει αναφερθεί απώλεια σωματικού βάρους σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πιρφενιδόνη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ιατροί θα πρέπει να παρακολουθούν το σωματικό βάρος του ασθενή και, όπου κρίνεται απαραίτητο, να ενθαρρύνουν την αυξημένη πρόσληψη θερμίδων εάν η απώλεια σωματικού βάρους κρίνεται κλινικά σημαντική.
Υπονατριαιμία
Έχει αναφερθεί υπονατριαιμία σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πιρφενιδόνη (βλ. παράγραφο 4.8). Καθώς τα συμπτώματα της υπονατριαιμίας μπορεί να είναι ανεπαίσθητα και να καλυφθούν από την παρουσία ταυτόχρονων νοσηροτήτων, συνιστάται τακτική παρακολούθηση των σχετικών εργαστηριακών παραμέτρων, ειδικά παρουσία υποδηλωτικών σημείων και συμπτωμάτων όπως ναυτία, κεφαλαλγία ή ζάλη.
Έκδοχα
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Ποσοστό περίπου 70–80% της πιρφενιδόνης μεταβολίζεται από το CYP1A2 με μικρή συνεισφορά από άλλα ισοένζυμα CYP, συμπεριλαμβανομένων των CYP2C9, 2C19, 2D6 και 2E1.
Η κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ σχετίζεται με την αναστολή του CYP1A2 και θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πιρφενιδόνη.
Φλουβοξαμίνη και αναστολείς του CYP1A2
Σε μια μελέτη Φάσης 1, η συγχορήγηση πιρφενιδόνης και φλουβοξαμίνης [ισχυρός αναστολέας του CYP1A2 με ανασταλτικές επιδράσεις και σε άλλα ισοένζυμα CYP (CYP2C9, 2C19 και 2D6)] είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της έκθεσης στην πιρφενιδόνη κατά 4 φορές σε μη καπνιστές.
Το Pirfenidone Viatris αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φλουβοξαμίνη (βλ. παράγραφο 4.3). Η φλουβοξαμίνη θα πρέπει να διακόπτεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Pirfenidone Viatris και να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Pirfenidone Viatris λόγω της μειωμένης κάθαρσης της πιρφενιδόνης. Άλλες θεραπείες που είναι αναστολείς τόσο του CYP1A2 όσο και ενός ή περισσότερων άλλων ισοενζύμων CYP που μετέχουν στη διαδικασία μεταβολισμού της πιρφενιδόνης (π.χ. CYP2C9, 2C19, και 2D6) θα πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πιρφενιδόνη.
Οι in vitro και in vivo παρεκβολές υποδεικνύουν πως οι ισχυροί και επιλεκτικοί αναστολείς του CYP1A2 (π.χ. η ενοξασίνη) πιθανώς να αυξήσουν την έκθεση στην πιρφενιδόνη κατά περίπου 2 με 4 φορές. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χρήση του Pirfenidone Viatris με ισχυρό και επιλεκτικό αναστολέα του CYP1A2, η δόση της πιρφενιδόνης θα πρέπει να μειωθεί σε 801 mg την ημέρα (267 mg, τρεις φορές την ημέρα). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την εμφάνιση ανεπιθύμητων αντιδράσεων που σχετίζονται με τη θεραπεία με Pirfenidone Viatris. Εάν χρειαστεί, διακόψτε τη χορήγηση του Pirfenidone Viatris (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Η συγχορήγηση πιρφενιδόνης και 750 mg σιπροφλοξασίνης (μέτριος αναστολέας του CYP1A2) αύξησε την έκθεση στην πιρφενιδόνη κατά 81%. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η λήψη σιπροφλοξασίνης στη δόση των 750 mg δύο φορές την ημέρα, η δόση της πιρφενιδόνης θα πρέπει να μειωθεί σε 1.602 mg την ημέρα (534 mg, τρεις φορές την ημέρα). Το Pirfenidone Viatris θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν η σιπροφλοξασίνη χρησιμοποιείται σε δόση των 250 mg ή 500 mg μία ή δύο φορές την ημέρα.
Το Pirfenidone Viatris θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με άλλους μέτριους αναστολείς του CYP1A2 (π.χ. αμιωδαρόνη, προπαφενόνη).
Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει επίσης να δίνεται στις περιπτώσεις όπου οι αναστολείς του CYP1A2 χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με ισχυρούς αναστολείς ενός ή περισσότερων άλλων ισοενζύμων CYP που μετέχουν στη διαδικασία μεταβολισμού της πιρφενιδόνης, όπως το CYP2C9 (π.χ αμιωδαρόνη, φλουκοναζόλη), το 2C19 (π.χ. χλωραμφαινικόλη) και το 2D6 (π.χ. φλουοξετίνη, παροξετίνη).
Κάπνισμα και επαγωγείς του CYP1A2
Μια μελέτη αλληλεπίδρασης Φάσης 1 αξιολόγησε την επίδραση του καπνίσματος (επαγωγέας του CYP1A2) στη φαρμακοκινητική της πιρφενιδόνης. Η έκθεση των καπνιστών στην πιρφενιδόνη ήταν 50% της αντίστοιχης έκθεσης που παρατηρήθηκε σε μη καπνιστές. Το κάπνισμα έχει τη δυνατότητα επαγωγής της παραγωγής ηπατικών ενζύμων και, συνεπώς, αυξάνει την κάθαρση του φαρμακευτικού προϊόντος και μειώνει την έκθεση. Με βάση την παρατηρούμενη σχέση μεταξύ καπνίσματος και της πιθανότητας επαγωγής του CYP1A2, η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP1A2, συμπεριλαμβανομένου του καπνίσματος, πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Pirfenidone Viatris. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενθαρρύνονται να διακόπτουν τη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP1A2 και να σταματούν το κάπνισμα πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πιρφενιδόνη.
Σε ό,τι αφορά τους μέτριους επαγωγείς του CYP1A2 (π.χ. ομεπραζόλη), η ταυτόχρονη χρήση ενδέχεται θεωρητικά να έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων πιρφενιδόνης στο πλάσμα.
Η συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που δρουν ως ισχυροί επαγωγείς τόσο του CYP1A2 όσο και άλλων ισοενζύμων CYP που μετέχουν στη διαδικασία μεταβολισμού της πιρφενιδόνης (π.χ. ριφαμπικίνη) ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση των επιπέδων πιρφενιδόνης στο πλάσμα. Τα εν λόγω φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να αποφεύγονται, όπου αυτό είναι εφικτό.
Κύηση
Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση πιρφενιδόνης σε έγκυες γυναίκες.
Στα ζώα παρατηρείται μεταφορά πιρφενιδόνης και/ή των μεταβολιτών της μέσω του πλακούντα, με δυνητική συσσώρευση πιρφενιδόνης και/ή των μεταβολιτών της στο αμνιακό υγρό.
Σε υψηλές δόσεις (≥1.000 mg/kg/ημέρα) οι αρουραίοι παρουσίασαν παράταση της κυοφορίας και μείωση της βιωσιμότητας των εμβρύων.
Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Pirfenidone Viatris κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η πιρφενιδόνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της πιρφενιδόνης και/ή των μεταβολιτών της στο γάλα με πιθανότητα συσσώρευσης της πιρφενιδόνης και/ή των μεταβολιτών της στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στο βρέφος που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με Pirfenidone Viatris λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας με Pirfenidone Viatris για τη μητέρα.
Γονιμότητα
Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις στη γονιμότητα σε προκλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Pirfenidone Viatris ενδέχεται να προκαλέσει ζάλη και κόπωση, οι οποίες θα μπορούσαν να έχουν μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων, ως εκ τούτου οι ασθενείς θα πρέπει να είναι προσεκτικοί όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα εάν εμφανίζουν αυτά τα συμπτώματα.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών για την πιρφενιδόνη με τη χορήγηση δόσης 2.403 mg/ημέρα σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα, ήταν ναυτία (32,4% έναντι 12,2%), εξάνθημα (26,2% έναντι 7,7%), διάρροια (18,8%
έναντι 14,4%), κόπωση (18,5% έναντι 10,4%), δυσπεψία (16,1% έναντι 5,0%), μειωμένη όρεξη
(20,7% έναντι 8,0%), κεφαλαλγία (10,1% έναντι 7,7%) και αντίδραση φωτοευαισθησίας (9,3% έναντι
1,1%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Η ασφάλεια της πιρφενιδόνης έχει αξιολογηθεί σε κλινικές μελέτες στις οποίες μετείχαν 1.650 εθελοντές και ασθενείς. Έχει πραγματοποιηθεί έρευνα σε περισσότερους από 170 ασθενείς σε ανοικτές μελέτες για περισσότερα από πέντε έτη και σε κάποιους για έως 10 έτη.
Στον Πίνακα 1 περιλαμβάνονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε τρεις συγκεντρωτικές βασικές μελέτες Φάσης 3 με συχνότητα ≥2% σε 623 ασθενείς που έλαβαν πιρφενιδόνη στη συνιστώμενη δόση των 2.403 mg/ημέρα. Στον Πίνακα 1 αναφέρονται επίσης οι ανεπιθύμητες ενέργειες από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται ανά Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα και εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης [Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)]. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες ανά Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα και συχνότητα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |
| Πολύ συχνές | Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος |
| Συχνές | Ουρολοίμωξη |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | |
| Όχι συχνές | Ακοκκιοκυτταραιμία1 |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |
| Όχι συχνές | Αγγειοοίδημα1 |
| Μη γνωστές | Αναφυλαξία1 |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | |
| Πολύ συχνές | Σωματικό βάρος μειωμένο, μειωμένη όρεξη |
| Όχι συχνές | Υπονατριαιμία1 |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | |
| Πολύ συχνές | Αϋπνία |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |
| Πολύ συχνές | Κεφαλαλγία, ζάλη |
| Συχνές | Yπνηλία, δυσγευσία, λήθαργος |
| Αγγειακές διαταραχές | |
| Συχνές | Εξάψεις |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου | |
| Πολύ συχνές | Δύσπνοια, βήχας |
| Συχνές | Παραγωγικός βήχας |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | |
| Πολύ συχνές | Δυσπεψία, ναυτία, διάρροια, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, έμετος, δυσκοιλιότητα |
| Συχνές | Διάταση της κοιλίας, κοιλιακή δυσφορία, κοιλιακό άλγος, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, δυσφορία του στομάχου, γαστρίτιδα, μετεωρισμός |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | |
| Συχνές | ALT αυξημένη, AST αυξημένη, γ-γλουταμυλτρανσφεράση αυξημένη |
| Όχι συχνές | Ολική χολερυθρίνη ορού αυξημένη σε συνδυασμό με αυξημένη ALT και AST1, φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη2 |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |
| Πολύ συχνές | Εξάνθημα |
| Συχνές | Αντίδραση φωτοευαισθησίας, κνησμός, ερύθημα, ξηροδερμία, ερυθηματώδες εξάνθημα, κηλιδώδες εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα |
| Μη γνωστές | Σύνδρομο Stevens-Johnson1, τοξική επιδερμική νεκρόλυση1, αντίδραση στο φάρμακο με συμπτώματα ηωσινοφιλίας και συστημικού συνδρόμου (DRESS)1 |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |
| Πολύ συχνές | Αρθραλγία |
| Συχνές | Μυαλγία |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | |
| Πολύ συχνές | Κόπωση |
| Συχνές | Εξασθένιση, μη καρδιακό θωρακικό άλγος |
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών | |
| Συχνές | Έγκαυμα από ηλιακή ακτινοβολία |
1 Εντοπίστηκε κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία του προϊόντος (βλ. παράγραφο 4.4)
2 Έχουν εντοπιστεί περιστατικά βαριάς φαρμακοεπαγόμενης ηπατικής βλάβης, συμπεριλαμβανομένων αναφορών με θανατηφόρο έκβαση κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία του προϊόντος (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4).
Οι προσαρμοσμένες ως προς την έκθεση αναλύσεις συγκεντρωτικών κλινικών δοκιμών στην ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση επιβεβαίωσαν ότι το προφίλ ασφάλειας και ανεκτικότητας της πιρφενιδόνης σε ασθενείς με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση, με προχωρημένη νόσο (n=366) είναι σύμφωνο με αυτό που διαπιστώθηκε σε ασθενείς με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση με μη προχωρημένη νόσο (n=942).
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Μειωμένη όρεξη
Κατά τη διάρκεια των βασικών κλινικών δοκιμών, περιπτώσεις μειωμένης όρεξης ήταν άμεσα διαχειρίσιμες και γενικά δεν συσχετίστηκαν με σημαντικά επακόλουθα. Όχι συχνά, περιπτώσεις μειωμένης όρεξης συσχετίστηκαν με σημαντική απώλεια βάρους και απαίτησαν ιατρική παρέμβαση.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Η κλινική εμπειρία από περιπτώσεις υπερδοσολογίας είναι περιορισμένη. Οι πολλαπλές δόσεις πιρφενιδόνης με συνολική δόση 4.806 mg/ημέρα χορηγήθηκαν ως έξι καψάκια των 267 mg τρεις φορές την ημέρα σε υγιείς ενήλικες εθελοντές στο πλαίσιο κλιμάκωσης της δόσης για χρονικό διάστημα 12 ημερών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες, παροδικές και συνάδουν με τις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της πιρφενιδόνης που αναφέρθηκαν.
Σε περίπτωση πιθανολογούμενης υπερδοσολογίας, θα πρέπει να παρέχεται υποστηρικτική ιατρική περίθαλψη, όπως παρακολούθηση των ζωτικών σημείων και στενή παρακολούθηση της κλινικής κατάστασης του ασθενή.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - PIRFENIDONE 801MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, άλλα ανοσοκατασταλτικά, κωδικός ATC: L04AX05
Ο μηχανισμός δράσης της πιρφενιδόνης δεν έχει τεκμηριωθεί πλήρως. Ωστόσο, τα υφιστάμενα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η πιρφενιδόνη έχει αντιινωτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες in vitro σε διάφορα συστήματα και ζωικά μοντέλα πνευμονικής ίνωσης (ίνωση προκαλούμενη από μπλεομυκίνη, αλλά και λόγω μεταμόσχευσης).
Η IPF είναι μία χρόνια ινωτική και φλεγμονώδης πνευμονική νόσος που επηρεάζεται από τη σύνθεση και απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένων του παράγοντα νέκρωσης όγκων-α (TNF-α) και της ιντερλευκίνης-1-βήτα (IL-1β), και έχει καταδειχθεί ότι η πιρφενιδόνη μειώνει τη συσσώρευση φλεγμονωδών κυττάρων σε απόκριση σε διάφορα ερεθίσματα.
Η πιρφενιδόνη περιορίζει τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών, την παραγωγή πρωτεϊνών και κυτοκινών σχετιζόμενων με την ίνωση, όπως και την αυξημένη βιοσύνθεση και συσσώρευση εξωκυτταρικής θεμέλιας ουσίας ως απόκριση σε αυξητικούς παράγοντες κυτοκινών, όπως ο μετατρεπτικός αυξητικός παράγοντας-βήτα (TGF-β) και ο αιμοπεταλιακός αυξητικός παράγοντας (PDGF).
Κλινική αποτελεσματικότητα
Η κλινική αποτελεσματικότητα της πιρφενιδόνης μελετήθηκε σε τέσσερις πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες Φάσης 3, σε ασθενείς με IPF. Τρεις από τις μελέτες Φάσης 3 (PIPF-004, PIPF-006 και PIPF-016) ήταν πολυεθνικές, ενώ η μία (SP3) διενεργήθηκε στην Ιαπωνία.
Οι μελέτες PIPF-004 και PIPF-006 συνέκριναν τη θεραπεία με 2.403 mg/ημέρα πιρφενιδόνη με εικονικό φάρμακο. Οι μελέτες ήταν σχεδόν πανομοιότυπες σε σχεδιασμό, με λίγες εξαιρέσεις, όπως η ύπαρξη ομάδας ενδιάμεσης δόσης (1.197 mg/ημέρα) στη μελέτη PIPF-004. Σε αμφότερες τις μελέτες, η θεραπεία χορηγήθηκε τρεις φορές την ημέρα για τουλάχιστον 72 εβδομάδες. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αμφότερων των μελετών ήταν η αλλαγή του ποσοστού προβλεπόμενης βίαιης ζωτικής χωρητικότητας (FVC) από την Αρχική Τιμή μέχρι την Εβδομάδα 72. Στον συνδυαστικό πληθυσμό PIPF-004 και PIPF-006 που υποβλήθηκε σε θεραπεία με τη δόση των 2.403 mg/ημέρα ο οποίος περιελάμβανε συνολικά 692 ασθενείς, το διάμεσο αρχικό ποσοστό προβλεπόμενων τιμών FVC ήταν 73,9% στην ομάδα πιρφενιδόνης και 72,0% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (εύρος: 50-123% και 48-138%, αντίστοιχα), και το διάμεσο αρχικό ποσοστό προβλεπόμενων τιμών ικανότητας διάχυσης μονοξειδίου του άνθρακα (DLCO) ήταν 45,1% στην ομάδα πιρφενιδόνης και 45,6% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (εύρος: 25-81% και 21-94%, αντίστοιχα). Στην PIPF-004, το 2,4% στην ομάδα πιρφενιδόνης και το 2,1% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου είχαν ποσοστό προβλεπόμενης FVC κάτω από 50% και/ή είχαν ποσοστό προβλεπόμενης DLCO κάτω από 35% κατά την Αρχική Τιμή. Στην PIPF-006, το 1,0% στην ομάδα της πιρφενιδόνης και το 1,4% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου είχαν ποσοστό προβλεπόμενης FVC κάτω από 50% και/ή ποσοστό προβλεπόμενης DLCO κάτω από 35% κατά την Αρχική Τιμή.
Στη μελέτη PIPF-004, η μείωση του ποσοστού προβλεπόμενης FVC από την Αρχική Τιμή μέχρι την Εβδομάδα 72 της θεραπείας ήταν σημαντικά μειωμένη στους ασθενείς που έλαβαν πιρφενιδόνη (N=174) σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (N=174, p=0,001, κατάταξη ANCOVA). Η θεραπεία με πιρφενιδόνη μείωσε επίσης σημαντικά την πτώση του ποσοστού προβλεπόμενης FVC από την Αρχική Τιμή στις Εβδομάδες 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001) και 60 (p<0,001). Την Εβδομάδα 72, πτώση του ποσοστού FVC από την Αρχική Τιμή ≥10% (τιμή ενδεικτική του κινδύνου θνησιμότητας στην IPF) παρατηρήθηκε στο 20% των ασθενών που έλαβαν πιρφενιδόνη σε σύγκριση με το 35% αυτών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (Πίνακας 2).
Πίνακας 2 Κατηγορική αξιολόγηση της μεταβολής του ποσοστού προβλεπόμενης FVC από την Αρχική Τιμή έως την Εβδομάδα 72 στη μελέτη PIPF-004
| Πιρφενιδόνη2.403 mg/ημέρα (N=174) | Εικονικό φάρμακο(N=174) | |
| Πτώση ≥10% ή θάνατος ή μεταμόσχευση πνεύμονα | 35 (20%) | 60 (34%) |
| Πτώση μικρότερη από 10% | 97 (56%) | 90 (52%) |
| Καμία πτώση (μεταβολή FVC >0%) | 42 (24%) | 24 (14%) |
Παρότι δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά μεταξύ των ασθενών που έλαβαν πιρφενιδόνη σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στην αλλαγή από την Αρχική Τιμή έως την Εβδομάδα 72 σε ό,τι αφορά την απόσταση που διανύουν οι ασθενείς κατά τη διάρκεια μιας δοκιμασίας βάδισης έξι λεπτών (6MWT) σύμφωνα με την προκαθορισμένη κατάταξη ANCOVA, σε μια ad hoc ανάλυση, το 37% των ασθενών που έλαβαν πιρφενιδόνη εμφάνισαν μείωση ≥50 m στην απόσταση 6MWT, σε σύγκριση με το 47% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο στην PIPF-004.
Στη μελέτη PIPF-006, η θεραπεία με πιρφενιδόνη (N=171) δεν μείωσε την πτώση του ποσοστού προβλεπόμενης FVC από την Αρχική Τιμή έως την Εβδομάδα 72 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (N=173, p=0,501). Ωστόσο, η θεραπεία με πιρφενιδόνη μείωσε την πτώση του ποσοστού προβλεπόμενης FVC από την Αρχική Τιμή έως τις Εβδομάδες 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) και 48 (p=0,005). Την Εβδομάδα 72, πτώση στη FVC ≥10% παρατηρήθηκε στο 23% των ασθενών που έλαβαν πιρφενιδόνη και στο 27% αυτών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (Πίνακας 3).
Πίνακας 3 Κατηγορική αξιολόγηση της μεταβολής του ποσοστού προβλεπόμενης FVC από την Αρχική Τιμή έως την Εβδομάδα 72 στη μελέτη PIPF-006
| Πιρφενιδόνη2.403 mg/ημέρα (N=171) | Εικονικό φάρμακο(N=173) | |
| Πτώση ≥10% ή θάνατος ή μεταμόσχευση πνεύμονα | 39 (23%) | 46 (27%) |
| Πτώση μικρότερη από 10% | 88 (52%) | 89 (51%) |
| Καμία πτώση (μεταβολή FVC >0%) | 44 (26%) | 38 (22%) |
Η μείωση της απόστασης 6MWT από την Αρχική Τιμή έως την Εβδομάδα 72 ήταν σημαντικά μειωμένη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στη μελέτη PIPF-006 (p<0,001, κατάταξη ANCOVA). Επιπλέον, σε μια ad hoc ανάλυση, το 33% των ασθενών που έλαβαν πιρφενιδόνη εμφάνισε μείωση
≥50 m στην απόσταση 6MWT, σε σύγκριση με το 47% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο στην PIPF-006.
Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση επιβίωσης στις μελέτες PIPF-004 και PIPF-006, το ποσοστό θνησιμότητας στην ομάδα που έλαβε πιρφενιδόνη 2.403 mg/ημέρα ήταν 7,8% σε σύγκριση με 9,8% σε αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο [αναλογία κινδύνου (HR) 0,77 (ΔΕ 95%, 0,47–1,28)].
Η μελέτη PIPF-016 συνέκρινε τη θεραπεία με πιρφενιδόνη 2.403 mg/ημέρα με το εικονικό φάρμακο. Η θεραπεία χορηγούταν τρεις φορές την ημέρα για 52 εβδομάδες. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η αλλαγή του ποσοστού προβλεπόμενης FVC από την Αρχική Τιμή μέχρι την Εβδομάδα 52. Από σύνολο 555 ασθενών, το διάμεσο ποσοστό προβλεπόμενης FVC και %DLCO κατά την Αρχική Τιμή ήταν 68% (εύρος: 48–91%) και 42% (εύρος: 27–170%), αντίστοιχα. Δύο τοις εκατό των ασθενών είχε ποσοστό προβλεπόμενης FVC κάτω από 50% και 21% των ασθενών είχε ποσοστό προβλεπόμενης DLCO κάτω από 35% κατά την Αρχική Τιμή.
Στη μελέτη PIPF-016, η μείωση του ποσοστού προβλεπόμενης FVC από την Αρχική Τιμή μέχρι την Εβδομάδα 52 της θεραπείας ήταν σημαντικά μειωμένη στους ασθενείς που έλαβαν πιρφενιδόνη (N=278) σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (N=277, p<0,000001,
κατάταξη ANCOVA). Η θεραπεία με πιρφενιδόνη μείωσε επίσης σημαντικά την πτώση του ποσοστού προβλεπόμενης FVC από την Αρχική Τιμή τις Εβδομάδες 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) και 39 (p=0,000002). Την Εβδομάδα 52, παρατηρήθηκε πτώση του ποσοστού προβλεπόμενης FVC από την Αρχική Τιμή κατά ≥10% ή θάνατος στο 17% των ασθενών που έλαβαν πιρφενιδόνη σε σύγκριση με το 32% αυτών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (Πίνακας 4).
Πίνακας 4 Κατηγορική αξιολόγηση της μεταβολής του ποσοστού προβλεπόμενης FVC από την Αρχική Τιμή έως την Εβδομάδα 52 στη μελέτη PIPF-016
| Πιρφενιδόνη2.403 mg/ημέρα (N=278) | Εικονικό φάρμακο (N=277) | |
| Πτώση ≥10% ή θάνατος | 46 (17%) | 88 (32%) |
| Πτώση μικρότερη από 10% | 169 (61%) | 162 (58%) |
| Καμία πτώση (μεταβολή FVC >0%) | 63 (23%) | 27 (10%) |
Η πτώση στην απόσταση που διανύουν οι ασθενείς κατά τη διάρκεια μιας δοκιμασίας 6MWT από την Αρχική Τιμή έως την Εβδομάδα 52 ήταν σημαντικά μειωμένη σε ασθενείς που έλαβαν πιρφενιδόνη σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στη μελέτη PIPF-016 (p=0,036, κατάταξη ANCOVA). Το 26% των ασθενών που έλαβαν πιρφενιδόνη εμφάνισαν μείωση ≥50 m στην απόσταση 6MWT, σε σύγκριση με το 36% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Σε μια προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση για τις μελέτες PIPF-016, PIPF-004 και PIPF-006 κατά τον Μήνα 12 το ποσοστό θνησιμότητας από όλες τις αιτίες ήταν σημαντικά χαμηλότερο στην ομάδα που έλαβε πιρφενιδόνη 2.403 mg/ημέρα (3,5%, 22 από τους 623 ασθενείς) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (6,7%, 42 από τους 624 ασθενείς), με αποτέλεσμα μείωση 48% του κινδύνου θνησιμότητας από όλες τις αιτίες εντός των πρώτων 12 μηνών [HR 0,52 (ΔΕ 95%, 0,31–0,87), p=0,0107, δοκιμασία log-rank].
Η μελέτη (SP3) που διενεργήθηκε σε Ιάπωνες ασθενείς συνέκρινε την πιρφενιδόνη 1.800 mg/ημέρα (σε σύγκριση με 2.403 mg/ημέρα στον Αμερικανικό και Ευρωπαϊκό πληθυσμό στις μελέτες PIPF-004/006 με βάση την κανονικοποίηση βάρους) με εικονικό φάρμακο (N=110, N=109, αντίστοιχα). Η θεραπεία με πιρφενιδόνη μείωσε σημαντικά τη μέση πτώση της ζωτικής χωρητικότητας (VC) την Εβδομάδα 52 (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (-0,09±0,02 l έναντι -0,16±0,02 l αντίστοιχα, p=0,042).
Ασθενείς με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση (IPF) με προχωρημένη έκπτωση της πνευμονικής λειτουργίας
Σε συγκεντρωτικές post-hoc αναλύσεις των μελετών PIPF-004, PIPF-006 και PIPF-016, στον πληθυσμό με προχωρημένη ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση (n=170) με FVC < 50% στην αρχική τιμή και/ή DLCO < 35% στην αρχική τιμή, η ετήσια μείωση της FVC σε ασθενείς που έλαβαν πιρφενιδόνη (n=90) σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (n=80) ήταν -150,9 ml και -277,6 ml, αντίστοιχα.
Στην MA29957, μια υποστηρικτική πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή Φάσης IIb διάρκειας 52 εβδομάδων σε ασθενείς με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση με προχωρημένη έκπτωση της πνευμονικής λειτουργίας (DLco < 40% της προβλεπόμενης) και με υψηλό κίνδυνο πνευμονικής υπέρτασης βαθμού 3, 89 ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με πιρφενιδόνη, είχαν παρόμοια μείωση της FVC με τους ασθενείς που έλαβαν πιρφενιδόνη στην post-hoc ανάλυση των συγκεντρωτικών δοκιμών φάσης 3 PIPF-004, PIPF-006 και PIPF-016.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει πιρφενιδόνη σε όλες
τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην IPF (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Η χορήγηση των καψακίων πιρφενιδόνης με τροφή έχει ως αποτέλεσμα μεγάλη μείωση της Cmax (κατά 50%) και μικρότερη επίδραση στην AUC, σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Μετά από τη χορήγηση εφάπαξ δόσης των 801 mg από του στόματος σε υγιείς ενήλικες εθελοντές μεγάλης ηλικίας (50-66 ετών) μετά τη λήψη γεύματος, ο ρυθμός απορρόφησης της πιρφενιδόνης επιβραδύνθηκε, ενώ η AUC μετά τη λήψη γεύματος ήταν περίπου 80–85% της AUC που παρατηρήθηκε σε κατάσταση νηστείας. Βιοϊσοδυναμία καταδείχθηκε σε κατάσταση νηστείας κατά τη σύγκριση του δισκίου των 801 mg με τρία καψάκια των 267 mg. Σε κατάσταση νηστείας, το δισκίο των 801 mg ικανοποίησε τα κριτήρια βιοϊσοδυναμίας βάσει των μετρήσεων της AUC συγκριτικά με τα καψάκια, ενώ τα 90% διαστήματα εμπιστοσύνης για τη Cmax (108,26% – 125,60%) υπερέβαιναν ελαφρώς την ανώτερη τιμή του τυπικού ορίου βιοϊσοδυναμίας (90% ΔΕ: 80,00% – 125,00%). Η επίδραση της τροφής στην AUC της από του στόματος πιρφενιδόνης ήταν συνεπής ανάμεσα στις φαρμακοτεχνικές μορφές του δισκίου και του καψακίου. Συγκριτικά με την κατάσταση νηστείας, η χορήγηση και των δύο φαρμακοτεχνικών μορφών μαζί με τροφή μείωσε τη Cmax της πιρφενιδόνης, ενώ τα δισκία πιρφενιδόνης μείωσαν τη Cmax ελαφρώς λιγότερο (έως 40%) συγκριτικά με τα καψάκια πιρφενιδόνης (έως 50%). Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβαμάτων (ναυτία και ζάλη) που παρατηρήθηκε σε άτομα μετά τη λήψη γεύματος ήταν μειωμένη σε σύγκριση με την ομάδα σε κατάσταση νηστείας. Ως εκ τούτου, για τη μείωση της επίπτωσης εμφάνισης ναυτίας και ζάλης συνιστάται η πιρφενιδόνη να χορηγείται με τροφή.
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της πιρφενιδόνης δεν έχει προσδιοριστεί στον άνθρωπο. Κατανομή
Η πιρφενιδόνη δεσμεύεται σε πρωτεΐνες ανθρώπινου πλάσματος, κυρίως στη λευκωματίνη ορού. Η μέση συνολική δέσμευση κυμάνθηκε από 50% έως 58% για τις συγκεντρώσεις που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες (1 έως 100 μg/ml). Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής του φαρμακευτικού προϊόντος που λαμβάνεται από του στόματος μετά τη σταθεροποίηση της κατανομής είναι περίπου 70 l, γεγονός που υποδεικνύει ότι η κατανομή της πιρφενιδόνης στους ιστούς είναι μέτρια.
Βιομετασχηματισμός
Ποσοστό περίπου 70–80% της πιρφενιδόνης μεταβολίζεται από το CYP1A2 με μικρή συνεισφορά από άλλα ισοένζυμα CYP, συμπεριλαμβανομένων των CYP2C9, 2C19, 2D6 και 2E1. In vitro δεδομένα υποδεικνύουν κάποια φαρμακολογικά σχετική δραστηριότητα του κύριου μεταβολίτη (5-καρβοξυ-πιρφενιδόνη) σε συγκεντρώσεις που υπερβαίνουν τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε ασθενείς με IPF. Αυτό μπορεί να είναι κλινικά σημαντικό σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, όπου η έκθεση στο πλάσμα σε 5-καρβοξυ-πιρφενιδόνη είναι αυξημένη.
Αποβολή
Η κάθαρση της από του στόματος πιρφενιδόνης φαίνεται να είναι μέτριου κορεσμού. Σε μια μελέτη διακύμανσης πολλαπλών δόσεων σε υγιείς ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας στους οποίους χορηγήθηκαν δόσεις που κυμαίνονταν από 267 mg έως 1.335 mg τρεις φορές την ημέρα, η μέση κάθαρση μειώθηκε κατά περίπου 25% πάνω από τη δόση των 801 mg τρεις φορές την ημέρα. Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης πιρφενιδόνης σε υγιείς ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας, ο μέσος φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής ήταν περίπου 2,4 ώρες. Περίπου το 80% της χορηγούμενης από του στόματος δόσης πιρφενιδόνης απομακρύνεται μέσω των ούρων εντός 24 ωρών από τη χορήγηση της δόσης. Η πλειονότητα της πιρφενιδόνης απεκκρίνεται ως μεταβολίτης 5-καρβοξυ-πιρφενιδόνης (>95% της ποσότητας), με λιγότερο από 1% της πιρφενιδόνης να απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηπατική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της πιρφενιδόνης και του μεταβολίτη 5-καρβοξυ-πιρφενιδόνη συγκρίθηκε σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Κατηγορία B) και σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Τα αποτελέσματα κατέδειξαν ότι σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία υπήρχε μέση αύξηση 60% στην έκθεση σε πιρφενιδόνη μετά από εφάπαξ δόση των 801 mg πιρφενιδόνης (3 x 267 mg καψάκια). Η πιρφενιδόνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, οι οποίοι πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ενδείξεις τοξικότητας, ιδίως εάν λαμβάνουν ταυτόχρονα γνωστό αναστολέα CYP1A2 (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Η πιρφενιδόνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και ηπατοπάθεια τελικού σταδίου (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της πιρφενιδόνης σε άτομα με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η μητρική ουσία μεταβολίζεται κυρίως σε 5-καρβοξυ-πιρφενιδόνη. Η μέση (SD) AUC0-∞ της 5-καρβοξυ-πιρφενιδόνης ήταν σημαντικά υψηλότερη στις ομάδες με μέτρια (p=0,009) και σοβαρή (p <0,0001) νεφρική δυσλειτουργία από ό,τι στην ομάδα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, 100 (26,3) mg•h/l και 168 (67,4) mg•h/l σε σύγκριση με 28,7 (4,99) mg•h/l, αντίστοιχα.
| Ομάδα Νεφρικής Δυσλειτουργίας | Στατιστική | AUC0-∞ (mg•hr/l) | |
| Πιρφενιδόνη | 5-καρβοξυ-πιρφενιδόνη | ||
| Φυσιολογική n=6 | Μέση (SD) Διάμεση (25η–75η) | 42,6 (17,9)42,0 (33,1–55,6) | 28,7 (4,99)30,8 (24,1–32,1) |
| Ήπια n=6 | Μέση (SD) Διάμεση (25η–75η) | 59,1 (21,5)51,6 (43,7–80,3) | 49,3α (14,6)43,0 (38,8–56,8) |
| Μέτρια n=6 | Μέση (SD) Διάμεση (25η–75η) | 63,5 (19,5)66,7 (47,7–76,7) | 100β (26,3)96,3 (75,2–123) |
| Σοβαρή n=6 | Μέση (SD) Διάμεση (25η–75η) | 46,7 (10,9)49,4 (40,7–55,8) | 168γ (67,4)150 (123–248) |
AUC0-∞ = περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου από τον χρόνο μηδέν έως το άπειρο.
α Τιμή p έναντι Φυσιολογικής τιμής = 1,00 (pair-wise σύγκριση με Bonferroni)
β Τιμή p έναντι Φυσιολογικής τιμής = 0,009 (pair-wise σύγκριση με Bonferroni)
γ Τιμή p έναντι Φυσιολογικής τιμής < 0,0001 (pair-wise σύγκριση με Bonferroni)
Η έκθεση σε 5-καρβοξυ-πιρφενιδόνη αυξάνεται 3,5 φορές ή περισσότερο σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Δεν μπορεί να αποκλειστεί κλινικά σχετική φαρμακοδυναμική δραστηριότητα του μεταβολίτη σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία, οι οποίοι λαμβάνουν πιρφενιδόνη. Η πιρφενιδόνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η χρήση της πιρφενιδόνης αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία [κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) <30 ml/min] ή σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοδιύλιση (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3).
Οι αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού από 4 μελέτες σε υγιή άτομα ή σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία και από μία μελέτη σε ασθενείς με IPF δεν κατέδειξαν καμία κλινική επίδραση λόγω ηλικίας, φύλου ή σωματικού μεγέθους στη φαρμακοκινητική της πιρφενιδόνης.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - PIRFENIDONE 801MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (E 460) Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E 468) Ποβιδόνη (E 1201)
Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο (E 551) Μαγνήσιο στεατικό (E 572)
Επικάλυψη δισκίου
Πολυβινυλαλκοόλη (E 1203) Τιτανίου διοξείδιο (E 171) Πολυαιθυλενογλυκόλη (E 1521) Τάλκης (E 553b)
267 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E 172)
534 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E 172) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E 172)
801 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E 172) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E 172)
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Διαφανές PVC/PCTFE – Κυψέλη αλουμινίου 267 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Συσκευασίες κυψέλης που περιέχουν 63, 90 ή 252 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Ημερολογιακές συσκευασίες κυψέλης που περιέχουν 63 ή 252 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Διάτρητες συσκευασίες κυψέλης μονάδων δόσης που περιέχουν 63 x 1 ή 252 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
534 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Συσκευασίες κυψέλης που περιέχουν 21 ή 84 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Διάτρητες συσκευασίες κυψέλης μονάδων δόσης που περιέχουν 21 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
801 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Συσκευασίες κυψέλης που περιέχουν 84, 90 ή 252 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Ημερολογιακές συσκευασίες κυψέλης που περιέχουν 84 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Διάτρητες συσκευασίες κυψέλης μονάδων δόσης που περιέχουν 84 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.