PLEGRIDY INJ.SO.PFS 63mcg/0,5ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - PLEGRIDY 63mcg/0,5ML
Το Plegridy ενδείκνυται σε ενήλικες ασθενείς για τη θεραπεία της υποτροπιάζουσας, διαλείπουσας σκλήρυνσης κατά πλάκας (βλ. παράγραφο 5.1).
Η έναρξη της αγωγής θα πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη ιατρού πεπειραμένου στην αγωγή της σκλήρυνσης κατά πλάκας.
Το Plegridy μπορεί να χορηγηθεί υποδορίως με τη χρήση προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας ή προγεμισμένης σύριγγας μίας χρήσης ή ενδομυϊκώς με τη χρήση προγεμισμένης σύριγγας μίας χρήσης.
Η αποτελεσματικότητα της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α που χορηγείται υποδορίως έχει αποδειχθεί έναντι εικονικού φαρμάκου. Άμεσα συγκριτικά δεδομένα για την πεγκιντερφερόνη βήτα-1α έναντι μη πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης βήτα ή δεδομένα επί της αποτελεσματικότητας της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α μετά την αλλαγή από μη πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη βήτα δεν είναι διαθέσιμα. Αυτό πρέπει να ληφθεί υπ’ όψιν όταν εναλλάσσεται η αγωγή των ασθενών μεταξύ πεγκυλιωμένων και μη πεγκυλιωμένων ιντερφερονών (βλ. παράγραφο 5.1).
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του Plegridy είναι 125 μικρογραμμάρια, χορηγούμενα με υποδόρια ή ενδομυϊκή ένεση κάθε 2 εβδομάδες (14 ημέρες).
Έναρξη αγωγής
Συνιστάται, γενικά, οι ασθενείς να ξεκινούν την υποδόρια ή την ενδομυϊκή αγωγή με
63 μικρογραμμάρια κατά τη δόση 1 (την ημέρα 0), να αυξάνουν σε 94 μικρογραμμάρια κατά τη δόση 2 (την ημέρα 14), να επιτυγχάνουν την πλήρη δόση των 125 μικρογραμμαρίων κατά τη δόση 3 (την ημέρα 28) και να συνεχίζουν με την πλήρη δόση (125 μικρογραμμάρια) κάθε 2 εβδομάδες
(14 ημέρες) από εκεί και έπειτα (βλ. Πίνακα 1α για την υποδόρια χρήση ή Πίνακα 1β για την ενδομυϊκή χρήση).
Υποδόριαοδός
Διατίθεται μια συσκευασία έναρξης που περιέχει τις πρώτες 2 δόσεις (63 μικρογραμμάρια και
94 μικρογραμμάρια).
Πίνακας 1α: Σχήμα τιτλοποίησης κατά την έναρξη μέσω της υποδόριας οδού
| Δόση | Χρόνος* | Ποσότητα (μικρογραμμάρια) | Ετικέτα σύριγγας |
| Δόση 1 | Ημέρα 0 | 63 | Πορτοκαλί |
| Δόση 2 | Ημέρα 14 | 94 | Μπλε |
| Δόση 3 | Ημέρα 28 | 125 (πλήρης δόση) | Γκρι |
*Δόση χορηγούμενη κάθε 2 εβδομάδες (14 ημέρες)
Ενδομυϊκή οδός
Μια συσκευασία χορήγησης δόσης περιέχει την πλήρη δόση των 125 μικρογραμμαρίων σε
1 προγεμισμένη σύριγγα.
Τα εξαρτήματα τιτλοποίησης Plegridy, που έχουν σχεδιαστεί για χρήση με την προγεμισμένη σύριγγα έχουν ως σκοπό τον περιορισμό της δόσης που χορηγείται στα 63 μικρογραμμάρια [δόση 1 (1/2 της δόσης), κίτρινο εξάρτημα τιτλοποίησης] και στα 94 μικρογραμμάρια [δόση 2 (3/4 της δόσης), μωβ εξάρτημα τιτλοποίησης], για την ημέρα 0 και την ημέρα 14 αντίστοιχα. Κάθε εξάρτημα τιτλοποίησης Plegridy θα πρέπει να χρησιμοποιείται μία φορά και κατόπιν να απορρίπτεται μαζί με το υπόλοιπο φαρμακευτικό προϊόν που έχει απομείνει. Οι ασθενείς θα πρέπει να χρησιμοποιούν την πλήρη δόση των 125 μικρογραμμαρίων (δεν απαιτείται εξάρτημα) από την ημέρα 28 και μετά (χορήγηση δόσης κάθε 14 ημέρες).
Πίνακας 1β Σχήμα τιτλοποίησης κατά την έναρξη μέσω της ενδομυϊκής οδού
| Δόση | Χρόνος* | Ποσότητα (μικρογραμμάρια) | Εξάρτημα τιτλοποίησης |
| Δόση 1 | Ημέρα 0 | 63 | Κίτρινο |
| Δόση 2 | Ημέρα 14 | 94 | Μωβ |
| Δόση 3 | Ημέρα 28 | 125 (πλήρης δόση) | Δεν απαιτούνται εξαρτήματα |
*Δόση χορηγούμενη κάθε 2 εβδομάδες (14 ημέρες)
Η τιτλοποίηση της δόσης κατά την έναρξη της αγωγής μπορεί να βοηθήσει στη μείωση των συμπτωμάτων που προσομοιάζουν με γρίπη, τα οποία μπορεί να παρουσιαστούν κατά την έναρξη της αγωγής με ιντερφερόνες. Προφυλακτική και ταυτόχρονη χρήση αντιφλεγμονωδών, αναλγητικών και/ή αντιπυρετικών αγωγών μπορεί να αποτρέψει ή να μειώσει την εμφάνιση συμπτωμάτων που προσομοιάζουν με γρίπη και τα οποία παρουσιάζονται μερικές φορές κατά τη διάρκεια θεραπείας με ιντερφερόνη (βλ. παράγραφο 4.8).
Η εναλλαγή μεταξύ της υποδόριας και της ενδομυϊκής οδού χορήγησης και αντίστροφα δεν έχει μελετηθεί. Βάσει της βιοϊσοδυναμίας που έχει καταδειχθεί μεταξύ των δύο οδών χορήγησης, δεν αναμένεται ότι θα απαιτηθεί τιτλοποίηση της δόσης σε περίπτωση εναλλαγής μεταξύ υποδόριας και ενδομυϊκής χορήγησης ή αντίστροφα (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).
Εάν παραλειφθεί μία δόση, θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατόν.
-
Εάν απομένουν 7 ή περισσότερες ημέρες έως την επόμενη προγραμματισμένη δόση: Οι ασθενείς θα πρέπει να χορηγήσουν άμεσα τη δόση που παραλείφθηκε. Η θεραπεία μπορεί έπειτα να συνεχιστεί με την επόμενη προγραμματισμένη δόση, όπως αυτή έχει προγραμματιστεί.
-
Εάν απομένουν λιγότερες από 7 ημέρες έως την επόμενη προγραμματισμένη δόση: Οι ασθενείς θα πρέπει να ξεκινήσουν ένα νέο δοσολογικό σχήμα 2 εβδομάδων, το οποίο θα αρχίζει από την ώρα χορήγησης της δόσης που παραλείφθηκε. Ο ασθενής δεν θα πρέπει να χορηγεί δύο δόσεις πεγκιντερφερόνης βήτα-1α σε διάστημα μικρότερο των 7 ημερών.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς λόγω του περιορισμένου αριθμού αυτών των ασθενών που έχουν συμπεριληφθεί σε κλινικές δοκιμές.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία βάσει δεδομένων από μελέτες, σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, καθώς και σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η πεγκιντερφερόνη βήτα-1α δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 10 έως κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί στην σκλήρυνση κατά πλάκας. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 4.8, 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α σε παιδιά ηλικίας κάτω των 10 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Συνιστάται η εκπαίδευση των ασθενών στην ορθή τεχνική αυτοχορήγησης των υποδόριων ενέσεων με τη χρήση υποδόριας προγεμισμένης σύριγγας/προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας ή των ενδομυϊκών ενέσεων με τη χρήση ενδομυϊκών προγεμισμένων συρίγγων, κατά περίπτωση, από επαγγελματία υγείας. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν συμβουλές να εναλλάσσουν τα σημεία των υποδόριων ή των ενδομυϊκών ενέσεων κάθε δύο εβδομάδες. Τα συνήθη σημεία των υποδόριων ενέσεων περιλαμβάνουν την κοιλιά, το βραχίονα και το μηρό. Το σύνηθες σημείο της ενδομυϊκής ένεσης είναι ο μηρός.
Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας/σύριγγα Plegridy για υποδόρια χρήση παρέχεται με τη βελόνα προσαρτημένη. Η προγεμισμένη σύριγγα Plegridy για ενδομυϊκή χρήση παρέχεται ως προγεμισμένη σύριγγα με μία ξεχωριστή βελόνα για ενδομυϊκή χρήση.
Τόσο οι προγεμισμένες σύριγγες για ενδομυϊκή και υποδόρια χρήση, όσο και οι προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας για υποδόρια χρήση προορίζονται μόνο για μία χρήση και θα πρέπει να απορρίπτονται μετά τη χρήση.
Προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν πριν από τον χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος
Μετά την απομάκρυνση από το ψυγείο, το Plegridy θα πρέπει να αφήνεται να ζεσταθεί σε θερμοκρασία δωματίου (έως 25°C) για περίπου 30 λεπτά πριν από την ένεση. Δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται εξωτερικές πηγές θερμότητας, όπως ζεστό νερό, για τη θέρμανση του φαρμακευτικού προϊόντος.
Η προγεμισμένη σύριγγα Plegridy δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εάν το υγρό είναι χρωματισμένο, νεφελώδες ή περιέχει αιωρούμενα σωματίδια. Το υγρό στη σύριγγα πρέπει να είναι διαυγές και άχρωμο.
Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας Plegridy δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εάν δεν είναι ορατές οι πράσινες ρίγες στο παράθυρο κατάστασης ένεσης της συσκευής τύπου πένας. Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας Plegridy δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εάν το υγρό είναι χρωματισμένο, νεφελώδες ή περιέχει αιωρούμενα σωματίδια. Το υγρό στο παράθυρο του φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να είναι διαυγές και άχρωμο.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Ηπατική βλάβη
Έχουν αναφερθεί αυξημένα επίπεδα ηπατικών τρανσαμινασών ορού, ηπατίτιδα, αυτοάνοση ηπατίτιδα και σπάνιες περιπτώσεις σοβαρής ηπατικής ανεπάρκειας με φαρμακευτικά προϊόντα ιντερφερόνης βήτα. Έχουν παρατηρηθεί αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων με τη χρήση της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν σημεία ηπατικής βλάβης (βλ.
παράγραφο 4.8). Κατάθλιψη
Η πεγκιντερφερόνη βήτα-1α θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με παλαιότερες καταθλιπτικές διαταραχές (βλ. παράγραφο 4.3). Η κατάθλιψη παρουσιάζεται με αυξημένη συχνότητα στον πληθυσμό με σκλήρυνση κατά πλάκας και σε συνδυασμό με τη χρήση ιντερφερόνης. Θα πρέπει να προτρέπονται οι ασθενείς να αναφέρουν αμέσως στο συνταγογραφούντα ιατρό την εμφάνιση τυχόν συμπτωμάτων κατάθλιψης και/ή ιδεασμού αυτοκτονίας.
Ασθενείς που εμφανίζουν κατάθλιψη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και να λαμβάνουν κατάλληλη αγωγή. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της αγωγής με πεγκιντερφερόνη βήτα-1α (βλ. παράγραφο 4.8).
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Έχουν αναφερθεί σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών αναφυλαξίας, ως σπάνια επιπλοκή της αγωγής με ιντερφερόνη βήτα, περιλαμβανομένης της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α. Θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να διακόψουν τη θεραπεία με πεγκιντερφερόνη βήτα-1α και να ζητήσουν άμεση ιατρική βοήθεια αν παρουσιάσουν σημεία και συμπτώματα αναφυλαξίας ή σοβαρής υπερευαισθησίας. Η θεραπεία με πεγκιντερφερόνη βήτα-1α δεν θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου (βλ. παράγραφο 4.8).
Αντιδράσεις της θέσης ένεσης
Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις της θέσης ένεσης, περιλαμβανομένης της νέκρωσης της θέσης ένεσης, με τη χρήση υποδόριας ιντερφερόνης βήτα. Για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης αντιδράσεων της θέσης ένεσης, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να εφαρμόζουν άσηπτη τεχνική ένεσης. Η διαδικασία της αυτοχορήγησης από τον ασθενή θα πρέπει να επανεξετάζεται περιοδικά, ειδικά εάν έχουν παρουσιαστεί αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης. Θα πρέπει να προτρέπεται ο ασθενής να ενημερώσει τον ιατρό του, εάν παρουσιάσει οποιαδήποτε λύση του δέρματος, η οποία μπορεί να συνοδεύεται από οίδημα ή εκροή υγρού από το σημείο της ένεσης. Ένας ασθενής που έλαβε θεραπεία με πεγκιντερφερόνη βήτα-1α σε κλινικές δοκιμές παρουσίασε νέκρωση της θέσης ένεσης με υποδόρια πεγκιντερφερόνη βήτα-1α. Η απόφαση για διακοπή της θεραπείας μετά από μία μεμονωμένη νέκρωση σε σημείο ένεσης εξαρτάται από την έκταση της νέκρωσης (βλ. παράγραφο 4.8).
Μειωμένος αριθμός κυττάρων περιφερικού αίματος
Μειωμένος αριθμός κυττάρων περιφερικού αίματος σε όλες τις κυτταρικές γραμμές, περιλαμβανομένης της σπάνιας πανκυτταροπενίας και της βαριάς μορφής θρομβοπενίας έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν ιντερφερόνη βήτα. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεγκιντερφερόνη βήτα-1α έχουν παρατηρηθεί κυτταροπενίες, περιλαμβανομένης της σπάνιας βαριάς
μορφής ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα ή σημεία μειωμένου αριθμού κυττάρων περιφερικού αίματος (βλ. παράγραφο 4.8).
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Νεφρωσικό σύνδρομο (επιδράσεις κατηγορίας)
Περιπτώσεις νεφρωσικού συνδρόμου με διαφορετικές υποκείμενες νεφροπάθειες που περιλαμβάνουν τη ρικνωτική εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), τη νόσο ελαχίστων αλλοιώσεων (minimal change disease, MCD), τη μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) και τη μεμβρανώδη σπειραματοπάθεια (membranous glomerulopathy, MGN) έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με προϊόντα ιντερφερόνης βήτα. Τα συμβάντα αναφέρθηκαν σε διάφορα χρονικά σημεία κατά τη διάρκεια της θεραπείας και ενδέχεται να σημειωθούν μετά από αρκετά χρόνια θεραπείας με ιντερφερόνη βήτα. Συνιστάται η περιοδική παρακολούθηση πρώιμων σημείων ή συμπτωμάτων, π.χ. οιδήματος, πρωτεϊνουρίας και διαταραγμένης νεφρικής λειτουργίας, ιδιαίτερα σε ασθενείς υψηλότερου κινδύνου για νεφρική νόσο. Απαιτείται άμεση θεραπεία του νεφρωσικού συνδρόμου και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με πεγκιντερφερόνη βήτα-1α.
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (Thrombotic microangiopathy, TMA) (επιδράσεις κατηγορίας)
Περιπτώσεις θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας, που εκδηλώνεται ως θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (Τhrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) ή αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο (Ηaemolytic uraemic syndrome, HUS), περιλαμβανομένων και θανατηφόρων περιπτώσεων έχουν αναφερθεί με προϊόντα ιντερφερόνης βήτα. Τα συμβάντα αναφέρθηκαν σε διάφορα χρονικά σημεία κατά τη διάρκεια της θεραπείας και ενδέχεται να σημειωθούν αρκετές εβδομάδες έως αρκετά χρόνια μετά την έναρξη θεραπείας με ιντερφερόνη βήτα. Τα πρώιμα κλινικά χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν θρομβοπενία, νέα εμφάνιση υπέρτασης, πυρετό, συμπτώματα κεντρικού νευρικού συστήματος (π.χ. σύγχυση, πάρεση) και διαταραγμένη νεφρική λειτουργία. Τα εργαστηριακά ευρήματα υποδηλωτικά της ΤΜΑ περιλαμβάνουν μειωμένους αριθμούς αιμοπεταλίων, αυξημένες τιμές γαλακτικής αφυδρογονάσης ορού (LDH) λόγω αιμόλυσης και παρουσία σχιστοκυττάρων (κατάτμηση ερυθροκυττάρων) σε πλακίδιο στρώσης αίματος. Συνεπώς, συνιστώνται περαιτέρω εξετάσεις για τα επίπεδα των αιμοπεταλίων στο αίμα, LDH ορού και πλακίδια στρώσης αίματος, καθώς και εξετάσεις νεφρικής λειτουργίας, εάν παρατηρηθούν κλινικά χαρακτηριστικά ΤΜΑ. Εάν διαγνωσθεί ΤΜΑ, απαιτείται άμεση θεραπεία (εξετάζοντας το ενδεχόμενο πλασμαφαίρεσης) και συνιστάται άμεση διακοπή της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α.
Εργαστηριακές ανωμαλίες
Οι εργαστηριακές ανωμαλίες σχετίζονται με τη χρήση ιντερφερονών. Επιπρόσθετα με αυτές τις εργαστηριακές εξετάσεις που απαιτούνται συνήθως για την παρακολούθηση ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας, συνιστάται διενέργεια γενικής αίματος και διαφορικός τύπος κυττάρων αίματος, μέτρηση του αριθμού των αιμοπεταλίων και βιοχημικές εξετάσεις αίματος, περιλαμβανομένων των δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας (π.χ. ασπαρτική αμινοτρανσφεράση [AST], αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, [ALT]), πριν από την έναρξη και σε τακτά διαστήματα μετά την έναρξη της θεραπείας με πεγκιντερφερόνη βήτα-1α και έπειτα περιοδικά, όταν δεν υπάρχουν κλινικά συμπτώματα.
Οι ασθενείς με μυελοκαταστολή μπορεί να απαιτούν περισσότερο εντατική παρακολούθηση του αριθμού των κυττάρων στη γενική αίματος, του διαφορικού τύπου των κυττάρων και του αριθμού αιμοπεταλίων.
Έχει παρατηρηθεί υποθυρεοειδισμός και υπερθυρεοειδισμός με τη χρήση προϊόντων ιντερφερόνης βήτα. Συνιστώνται τακτικές δοκιμασίες θυρεοειδικής λειτουργίας σε ασθενείς με ιστορικό δυσλειτουργίας θυρεοειδούς ή όπως ενδείκνυται κλινικά.
Επιληπτική κρίση
Η πεγκιντερφερόνη βήτα-1α θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων, σε εκείνους που λαμβάνουν θεραπεία με αντιεπιληπτικά, ιδιαίτερα εάν η επιληψία τους δεν ελέγχεται επαρκώς με αντιεπιληπτικά (βλ. παράγραφο 4.8).
Καρδιακή νόσος
Έχει αναφερθεί επιδείνωση της καρδιακής νόσου σε ασθενείς που λαμβάνουν ιντερφερόνη βήτα. Η συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβάντων ήταν παρόμοια μεταξύ της ομάδας της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α (125 μικρογραμμάρια κάθε 2 εβδομάδες) και της ομάδας εικονικού φαρμάκου (7% σε κάθε ομάδα). Δεν αναφέρθηκαν σοβαρά καρδιαγγειακά συμβάντα σε ασθενείς που έλαβαν πεγκιντερφερόνη βήτα-1α στη μελέτη ADVANCE. Παρ' όλα αυτά, ασθενείς με προϋπάρχουσα σημαντική καρδιακή νόσο, όπως συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, στεφανιαία νόσο ή αρρυθμία, θα πρέπει να παρακολουθούνται για επιδείνωση της καρδιακής τους κατάστασης, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας.
Ανοσογονικότητα
Οι ασθενείς μπορεί να αναπτύξουν αντισώματα έναντι της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α. Δεδομένα από ασθενείς που έλαβαν θεραπεία έως και 2 έτη με υποδορίως χορηγούμενη πεγκιντερφερόνη βήτα-1α υποδεικνύουν ότι λιγότερο από 1% (5/715) ανέπτυξαν επίμονα εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι του τμήματος βήτα-1α ιντερφερόνης της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α. Τα εξουδετερωτικά αντισώματα έχουν τη δυνατότητα να μειώνουν την κλινική αποτελεσματικότητα. Ωστόσο, η ανάπτυξη αντισωμάτων έναντι της ομάδας ιντερφερόνης της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α δεν είχε εμφανή επίδραση στην ασφάλεια ή την κλινική αποτελεσματικότητα, παρότι η ανάλυση περιορίστηκε από την χαμηλή συχνότητα εμφάνισης ανοσογονικότητας.
Τρία τοις εκατό των ασθενών (18/681) ανέπτυξαν επίμονα αντισώματα στην ομάδα PEG της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α. Στην κλινική μελέτη που διενεργήθηκε, η ανάπτυξη των αντισωμάτων έναντι της ομάδας PEG της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α δεν είχε εμφανή επίδραση στην ασφάλεια ή στην κλινική αποτελεσματικότητα [περιλαμβανομένου του ετησιοποιημένου ποσοστού υποτροπής, των βλαβών στη μαγνητική τομογραφία (MRI) και της εξέλιξης της αναπηρίας].
Ηπατική δυσλειτουργία
Απαιτείται προσοχή και στενή παρακολούθηση κατά τη χορήγηση της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία ηπατικής βλάβης και εφιστάται η προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση ιντερφερονών με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με ηπατική βλάβη (βλ. ενότητες 4.8 και 5.2).
Περιεχόμενο σε νάτριο
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol (23 mg) νατρίου, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Οι κλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι οι ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας μπορούν να λάβουν πεγκιντερφερόνη βήτα-1α και κορτικοστεροειδή κατά τη διάρκεια των υποτροπών. Έχει αναφερθεί ότι οι ιντερφερόνες μειώνουν τη δραστικότητα των ενζύμων που εξαρτώνται από το ηπατικό κυτόχρωμα Ρ450 σε ανθρώπους και στα ζώα. Απαιτείται προσοχή όταν η πεγκιντερφερόνη βήτα-1α χορηγείται σε συνδυασμό με φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία έχουν «στενό» θεραπευτικό δείκτη και εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από το σύστημα του ηπατικού κυτοχρώματος Ρ450 για την κάθαρσή τους, όπως π.χ. ορισμένες κατηγορίες αντιεπιληπτικών και αντικαταθλιπτικών.
Κύηση
Ένας μεγάλος αριθμός δεδομένων (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης περισσότερες από 1.000) από μητρώα και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά καταδεικνύουν την μη ύπαρξη αυξημένου κινδύνου μειζόνων συγγενών ανωμαλιών κατόπιν έκθεσης σε ιντερφερόνη βήτα προ της σύλληψης ή παρόμοιας έκθεσης κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης.Ωστόσο, η διάρκεια έκθεσης κατά το πρώτο τρίμηνο δεν είναι βέβαιη, καθώς τα δεδομένα συλλέχθηκαν σε περιπτώσεις όπου η χρήση ιντερφερόνης βήτα αντενδείκνυτο κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και η θεραπεία πιθανόν να διεκόπη όταν διαπιστώθηκε ή/και επιβεβαιώθηκε η εγκυμοσύνη. Η εμπειρία από περιπτώσεις έκθεσης κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο είναι πολύ περιορισμένη.
Με βάση δεδομένα από ζώα (βλ. παράγραφο 5.3), υπάρχει πιθανότητα αυξημένου κινδύνου αυτόματης αποβολής. Ο κίνδυνος αυτόματης αποβολής σε έγκυες γυναίκες που εκτίθενται σε ιντερφερόνη βήτα δεν μπορεί να αξιολογηθεί επαρκώς βάσει των δεδομένων που είναι διαθέσιμα επί του παρόντος, ωστόσο τα δεδομένα δεν δείχνουν αυξημένο κίνδυνο μέχρι στιγμής.
Μπορεί να εξεταστεί η χρήση της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εάν αυτό κρίνεται κλινικά απαραίτητο.
Θηλασμός
Οι περιορισμένες διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη μεταφορά της ιντερφερόνης βήτα-1α/πεγκιντερφερόνης βήτα-1α στο γάλα θηλασμού, σε συνδυασμό με τα χημικά χαρακτηριστικά/τη φυσιολογία της ιντερφερόνης βήτα, δείχνουν ότι τα επίπεδα ιντερφερόνης βήτα-1α/πεγκιντερφερόνης βήτα-1α που απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα είναι αμελητέα. Δεν αναμένονται επιβλαβείς επιδράσεις στα θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη.
Η πεγκιντερφερόνη βήτα-1α μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά την περίοδο του θηλασμού. Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν στοιχεία για την επίδραση της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α στη γονιμότητα του ανθρώπου. Σε πολύ υψηλές δόσεις, παρατηρήθηκαν επιδράσεις ανωορρηξίας σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με την επίδραση της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α στη γονιμότητα των αρσενικών ζώων.
ν
Η πεγκιντερφερόνη βήτα-1α δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (σε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης από το εικονικό φάρμακο) για την πεγκιντερφερόνη βήτα-1α σε δόση 125 μικρογραμμαρίων υποδορίως κάθε 2 εβδομάδες ήταν ερύθημα της θέσης ένεσης, γριπώδης συνδρομή, πυρεξία, κεφαλαλγία, μυαλγία, ρίγη, άλγος της θέσης ένεσης, εξασθένιση, κνησμός της θέσης ένεσης και αρθραλγία.
Η συχνότερα αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε στην διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς που έλαβαν πεγκιντερφερόνη βήτα-1α 125 μικρογραμμάρια υποδορίως κάθε 2 εβδομάδες ήταν η γριπώδης συνδρομή (<1%).
Λίστα των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα, για χορήγηση μέσω της υποδόριας οδού
Σε κλινικές μελέτες, συνολικά 1.468 ασθενείς έλαβαν πεγκιντερφερόνη βήτα-1α υποδόρια για έως 278 εβδομάδες με μια συνολική έκθεση ισοδύναμη με 4.217 άτομα-έτη. 1.285 ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον 1 έτος, 1.124 ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον 2 έτη, 947 ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον
3 έτη και 658 ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον 4 έτη θεραπείας με πεγκιντερφερόνη βήτα-1α. Η εμπειρία κατά την τυχαιοποιημένη, μη ελεγχόμενη φάση (έτος 2) της μελέτης ADVANCE και κατά τη μελέτη επέκτασης ATTAIN (η θεραπεία ελήφθη για έως 4 έτη) ήταν σύμφωνη με την εμπειρία από την
1 έτους, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, φάση της μελέτης ADVANCE.
Στον Πίνακα 2 συνοψίζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (συχνότητα εμφάνισης υψηλότερη από το εικονικό φάρμακο και με εύλογη πιθανότητα αιτιότητας) από 512 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεγκιντερφερόνη βήτα-1α 125 μικρογραμμάρια υποδορίως κάθε 2 εβδομάδες και 500 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο για έως 48 εβδομάδες και από δεδομένα μετά την κυκλοφορία στην αγορά.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου παρουσιάζονται ως προτιμώμενοι όροι MedDRA σύμφωνα με την κατηγορία/οργανικό σύστημα κατά MedDRA. Η συχνότητα εμφάνισης των παρακάτω ανεπιθύμητων ενεργειών εκφράζεται σύμφωνα με τις ακόλουθες κατηγορίες:
- Πολύ συχνές (≥1/10)
- Συχνές (≥1/100 έως <1/10)
- Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100)
- Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000)
-
Πολύ σπάνιες (<1/10.000)
-
Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)
Πίνακας 2 Σύνοψη των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου σε μορφή πίνακα
| Κατηγορία/οργανικό σύστημαMedDRA | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Κατηγορία συχνότητας |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Θρομβοπενία | Όχι συχνές |
| Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια περιλαμβανομένης της θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας/του ουραιμικούαιμολυτικού συνδρόμου* | Σπάνιες | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Αγγειοοίδημα | Όχι συχνές |
| Υπερευαισθησία | ||
| Αναφυλαξία1 | Μη γνωστές | |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Κατάθλιψη | Συχνές |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | Πολύ συχνές |
| Επιληπτική κρίση | Όχι συχνές | |
| Διαταραχές του αναπνευστικούσυστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου | Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση┼ | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Ναυτία | Συχνές |
| Έμετος | ||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Αλωπεκία$ | Συχνές |
| Κνησμός | ||
| Κνίδωση | Όχι συχνές | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Μυαλγία | Πολύ συχνές |
| Αρθραλγία | ||
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Νεφρωσικό σύνδρομο, σπειραματοσκλήρυνση | Σπάνιες |
| Κατηγορία/οργανικό σύστημαMedDRA | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Κατηγορία συχνότητας |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Γριπώδης συνδρομή | Πολύ συχνές |
| Πυρεξία | ||
| Ρίγη | ||
| Ερύθημα της θέσης ένεσης | ||
| Άλγος της θέσης ένεσης | ||
| Κνησμός της θέσης ένεσης | ||
| Εξασθένιση | ||
| Υπερθερμία | Συχνές | |
| Φλεγμονή της θέσης ένεσης | ||
| Άλγος | ||
| Αιμάτωμα της θέσης ένεσης | ||
| Διόγκωση της θέσης ένεσης | ||
| Οίδημα της θέσης ένεσης | ||
| Εξάνθημα στη θέση ένεσης | ||
| Θερμότητα στη θέση ένεσης | ||
| Δυσχρωματισμός της θέσης ένεσης | ||
| Νέκρωση της θέσης ένεσης | Σπάνιες | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη | Συχνές |
| Ασπαρτική αμινοτρανσφεράσηαυξημένη | ||
| Γ-γλουταμυλτρανσφεράση αυξημένη | ||
| Αριθμός λευκοκυττάρωνμειωμένος | ||
| Αιμοσφαιρίνη μειωμένη | ||
| Θερμοκρασία του σώματος αυξημένη | ||
| Αριθμός αιμοπεταλίων μειωμένος | Όχι συχνές |
* Κατηγοριοποίηση επισήμανσης για τα προϊόντα ιντερφερόνης βήτα (βλ. παράγραφο 4.4)
┼ Κατηγοριοποίηση επισήμανσης για τα προϊόντα ιντερφερόνης, βλ. ακολούθως Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση
$ Κατηγοριοποίηση επισήμανσης για τα προϊόντα ιντερφερόνης
1 Ανεπιθύμητες ενέργειες που προήλθαν μόνο κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία στην αγορά
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών, για χορήγηση μέσω της υποδόριας οδού
Συμπτώματα προσομοιάζοντα με γρίπη
Γριπώδης συνδρομή παρουσιάστηκε στο 47% των ασθενών που έλαβαν πεγκιντερφερόνη βήτα-1α 125 μικρογραμμάρια κάθε 2 εβδομάδες και στο 13% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα εμφάνισης των συμπτωμάτων που προσομοιάζουν με γρίπη (π.χ. γριπώδης συνδρομή, ρίγη, υπερπυρεξία, μυοσκελετικός πόνος, μυαλγία, άλγος, πυρεξία) ήταν υψηλότερη κατά την έναρξη της θεραπείας και γενικά μειώθηκε στο διάστημα των 6 πρώτων μηνών. Από τους ασθενείς που ανέφεραν συμπτώματα που προσομοιάζουν με γρίπη, το 90% τα περιέγραψε ως ήπιας ή μέτριας βαρύτητας.
Κανένα δεν θεωρήθηκε ως σοβαρής φύσης. Λιγότερο από 1% των ασθενών που έλαβαν πεγκιντερφερόνη βήτα-1α κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο φάσης της μελέτης ADVANCE διέκοψαν τη θεραπεία λόγω των συμπτωμάτων που προσομοιάζουν με γρίπη. Μια ανοικτή μελέτη σε ασθενείς που άλλαζαν από θεραπεία με ιντερφερόνη βήτα σε πεγκιντερφερόνη βήτα-1α αξιολόγησε την εμφάνιση και τη διάρκεια των συμπτωμάτων που προσομοιάζουν με γρίπη και έχουν αντιμετωπιστεί με προφυλακτική αγωγή. Σε ασθενείς που εμφάνισαν συμπτώματα προσομοιάζοντα με γρίπη, ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εμφάνιση ήταν 10 ώρες (διατεταρτημοριακό
εύρος, 7 έως 16 ώρες) μετά την ένεση, και η διάμεση διάρκεια ήταν 17 ώρες (διατεταρτημοριακό εύρος, 12 έως 22 ώρες).
Αντιδράσεις της θέσης ένεσης
Αντιδράσεις της θέσης ένεσης (π.χ. ερύθημα της θέσης ένεσης, άλγος, κνησμός ή οίδημα) αναφέρθηκαν από το 66% των ασθενών που έλαβαν πεγκιντερφερόνη βήτα-1α 125 μικρογραμμάρια κάθε 2 εβδομάδες σε σύγκριση με το 11% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Το ερύθημα της θέσης ένεσης ήταν η πιο συχνά αναφερόμενη αντίδραση της θέσης ένεσης. Από τους ασθενείς που ανέφεραν αντιδράσεις της θέσης ένεσης, το 95% τις περιέγραψε ως ήπιας ή μέτριας βαρύτητας. Ένας ασθενής από τους 1.468 ασθενείς που έλαβαν πεγκιντερφερόνη βήτα-1α σε κλινικές μελέτες παρουσίασε νέκρωση της θέσης ένεσης, η οποία υποχώρησε με την τυπική ιατρική θεραπεία.
Ανωμαλίες στις ηπατικές τρανσαμινάσες
Η συχνότητα εμφάνισης αυξήσεων των ηπατικών τρανσαμινασών ήταν μεγαλύτερη σε ασθενείς που έλαβαν πεγκιντερφερόνη βήτα-1α σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η πλειονότητα των αυξήσεων των ενζύμων ήταν <3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN). Αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης και της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (>5 φορές το ULN), αναφέρθηκαν σε 1% και <1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο και στο 2% και <1% των ασθενών που έλαβαν πεγκιντερφερόνη βήτα-1α, αντίστοιχα. Αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών του ορού σε συνδυασμό με αυξημένη χολερυθρίνη παρατηρήθηκαν σε δύο ασθενείς που είχαν προϋπάρχουσες ανωμαλίες στις ηπατικές εξετάσεις πριν από τη λήψη πεγκιντερφερόνης βήτα-1α στις κλινικές δοκιμές. Και οι δύο περιπτώσεις υποχώρησαν με τη διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος.
Αιματολογικές διαταραχές
Παρατηρήθηκαν μειώσεις του αριθμού των λευκοκυττάρων (WBC) <3,0 x 109/l σε 7% των ασθενών που έλαβαν πεγκιντερφερόνη βήτα-1α και σε 1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ο μέσος αριθμός λευκοκυττάρων παρέμεινε εντός των φυσιολογικών ορίων στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεγκιντερφερόνη βήτα-1α. Οι μειώσεις του αριθμού των λευκοκυττάρων δεν σχετίζονταν με αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων ή σοβαρών λοιμώξεων. Η συχνότητα εμφάνισης των δυνητικά κλινικά σημαντικών μειώσεων του αριθμού των λεμφοκυττάρων (<0,5 x 109/l) (<1%), του αριθμού των ουδετερόφιλων (≤1,0 x 109/l) (<1%) και του αριθμού των αιμοπεταλίων (≤100 x 109/l) (≤1%) ήταν παρόμοια σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεγκιντερφερόνη βήτα-1α και σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Δύο σοβαρές περιπτώσεις αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεγκιντερφερόνη βήτα-1α: ένας ασθενής (<1%) παρουσίασε σοβαρή θρομβοπενία (αριθμός αιμοπεταλίων <10 x 109/l), ένας άλλος ασθενής (<1%) παρουσίασε σοβαρή ουδετεροπενία (αριθμός ουδετερόφιλων <0,5 x 109/l). Και στους δύο ασθενείς οι αριθμοί των κυττάρων επανήλθαν μετά τη διακοπή της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α. Ελαφρές μειώσεις στο μέσο αριθμό των ερυθροκυττάρων (RBC) παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεγκιντερφερόνη βήτα-1α. Η συχνότητα εμφάνισης των δυνητικά κλινικά σημαντικών μειώσεων του αριθμού των ερυθροκυττάρων
(<3,3 x 1012/l) ήταν παρόμοια σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεγκιντερφερόνη βήτα-1α σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Αναφέρθηκαν συμβάντα υπερευαισθησίας στο 16% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πεγκιντερφερόνη βήτα-1α 125 μικρογραμμάρια κάθε 2 εβδομάδες και στο 14% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Λιγότεροι από 1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πεγκιντερφερόνη βήτα-1α παρουσίασαν ένα σοβαρό συμβάν υπερευαισθησίας (π.χ. αγγειοοίδημα, κνίδωση) και ανάρρωσαν σύντομα μετά τη θεραπεία με αντιισταμινικά και/ή κορτικοστεροειδή. Από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά, έχουν αναφερθεί σοβαρά συμβάντα υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών αναφυλαξίας (συχνότητα μη γνωστή), μετά από τη χορήγηση της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α.
Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση
Περιστατικά πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (ΠΑΥ) έχουν αναφερθεί με προϊόντα ιντερφερόνης βήτα. Τα συμβάντα παρατηρήθηκαν σε διάφορα χρονικά σημεία, μεταξύ των οποίων αρκετά χρόνια μετά την έναρξη της θεραπείας με ιντερφερόνη βήτα.
Ενδομυϊκή οδός χορήγησης
Σε μια ανοικτής επισήμανσης, διασταυρούμενη μελέτη εντάχθηκαν 136 άτομα προκειμένου να αξιολογηθεί η βιοϊσοδυναμία μεμονωμένων δόσεων 125 μικρογραμμαρίων πεγκιντερφερόνης βήτα-1α που χορηγήθηκαν με υποδόρια και ενδομυϊκή ένεση σε υγιείς εθελοντές. Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (με συχνότητα εμφάνισης >10% σε οποιοδήποτε από τα σκέλη) και στις δύο περιόδους θεραπείας ήταν ρίγη (35,6% στην ενδομυϊκή χορήγηση έναντι 26,9% στην υποδόρια), άλγος (22,0% στην ενδομυϊκή χορήγηση έναντι 14,2% στην υποδόρια), άλγος της θέσης ένεσης (11,4% στην ενδομυϊκή χορήγηση έναντι 14,9% στην υποδόρια), ερύθημα της θέσης ένεσης (2,3% στην ενδομυϊκή χορήγηση έναντι 25,4% στην υποδόρια) και κεφαλαλγία (35,6% στην ενδομυϊκή χορήγηση έναντι 41,0% στην υποδόρια). Οι αντιδράσεις της θέσης ένεσης αναφέρθηκαν με χαμηλότερη συχνότητα στην ενδομυϊκή χορήγηση (14,4%) σε σύγκριση με την υποδόρια (32,1%).
Μη φυσιολογική πρωτεΐνη ούρων αναφέρθηκε σε 1/130 (0,8%) για το σκέλος της υποδόριας χορήγησης και σε 4/131 (3,1%) στην ομάδα ενδομυϊκής χορήγησης χωρίς οποιεσδήποτε σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως κάτω των 18 ετών μελετήθηκε σε μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστική ουσία παιδιατρική δοκιμή με 152 παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζουσα, διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας (πεγκιντερφερόνη βήτα-1α n=75, ιντερφερόνη βήτα-1α n=77). 66 ασθενείς στην ομάδα της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α ολοκλήρωσαν 48 εβδομάδες αυτής της μελέτης. Τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάντα, τα οποία είναι πολύ συχνά στον ενήλικο πληθυσμό, αναφέρθηκαν επίσης ως πολύ συχνά και στον παιδιατρικό πληθυσμό: ερύθημα της θέσης ένεσης, γριπώδης συνδρομή, κεφαλαλγία και πυρεξία.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - PLEGRIDY 63mcg/0,5ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί και ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες, ανοσοδιεγερτικοί παράγοντες, ιντερφερόνες, κωδικός ATC: L03AB13
Η πεγκιντερφερόνη βήτα-1α είναι μια ιντερφερόνη βήτα-1α συζευγμένη με ένα μεμονωμένο γραμμικό μόριο 20.000 Da μεθοξυ-πολυ(αιθυλενογλυκόλης)-Ο-2-μεθυλοπροπιοναλδεΰδης (20 kDa
mPEG-O-2-μεθυλοπροπιοναλδεΰδη) σε βαθμό υποκατάστασης 1 γραμμομορίου πολυμερούς/γραμμομόριο πρωτεΐνης. Το μέσο μοριακό βάρος είναι περίπου 44 kDa, από την οποία η πρωτεϊνική ομάδα αποτελεί περίπου τα 23 kDa.
Μηχανισμός δράσης
Δεν είναι γνωστός ο ακριβής μηχανισμός δράσης της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α στην σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ). Η πεγκιντερφερόνη βήτα-1α προσδένεται στον υποδοχέα ιντερφερόνης τύπου Ι
στην επιφάνεια των κυττάρων και ενεργοποιεί μια ακολουθία ενδοκυττάριων συμβάντων που οδηγούν σε ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης που ανταποκρίνεται στην ιντερφερόνη. Οι βιολογικές επιδράσεις που μπορεί να διαμεσολαβούνται από την πεγκιντερφερόνη βήτα-1α περιλαμβάνουν θετική ρύθμιση (up-regulation) των αντιφλεγμονωδών κυτταροκινών (π.χ. IL-4, IL-10, IL-27), αρνητική ρύθμιση (down-regulation) των προφλεγμονωδών κυτταροκινών (π.χ. IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) και αναστολή της μετακίνησης των ενεργοποιημένων Τ κυττάρων κατά μήκος του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Ωστόσο, ενδέχεται να εμπλέκονται και πρόσθετοι μηχανισμοί. Δεν είναι γνωστό εάν ο μηχανισμός δράσης της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α στην ΣΚΠ προκαλείται από την ίδια οδό (ή τις ίδιες οδούς) με αυτές των βιολογικών επιδράσεων που περιγράφηκαν πιο πάνω, επειδή η παθοφυσιολογία της ΣΚΠ είναι μερικώς μόνο κατανοητή.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η πεγκιντερφερόνη βήτα-1α είναι μια ιντερφερόνη βήτα-1α συζευγμένη με ένα μεμονωμένο, γραμμικό μόριο μεθοξυ-πολυ(αιθυλενογλυκόλης) 20 kDa στην άλφα-αμινομάδα του αμινοτελικού αμινοξικού καταλοίπου.
Οι ιντερφερόνες αποτελούν μια οικογένεια φυσικών πρωτεϊνών που επάγονται από τα κύτταρα ως απάντηση σε βιολογικά και χημικά ερεθίσματα και διαμεσολαβούν πολυάριθμες κυτταρικές ανταποκρίσεις οι οποίες κατηγοριοποιούνται ως αντιικές, αντιπολλαπλασιαστικές και ανοσορρυθμιστικές. Οι φαρμακολογικές ιδιότητες της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α συνάδουν με αυτές της ιντερφερόνης βήτα-1α και πιστεύεται ότι προκαλούνται από το πρωτεϊνικό τμήμα του μορίου.
Οι φαρμακοδυναμικές ανταποκρίσεις αξιολογήθηκαν με μέτρηση της επαγωγής των γονιδίων που ανταποκρίνονται στην ιντερφερόνη, περιλαμβανομένων αυτών που κωδικοποιούν την 2′,5′ολιγοαδενυλική συνθετάση (2′,5′-OAS), την πρωτεΐνη Α αντίστασης σε μυξοϊούς (MxA) και αρκετές χυμοκίνες και κυτταροκίνες, όπως την νεοπτερίνη (D-ερυθρο-1, 2, 3,-τριυδροξυπροπυλοπτερίνη), ένα προϊόν του ενζύμου GTP-κυκλοϋδρολάση I που επάγεται από την ιντερφερόνη. Η γονιδιακή επαγωγή σε υγιείς ανθρώπους ήταν μεγαλύτερη αναφορικά με το μέγιστο επίπεδο και την έκθεση (εμβαδόν υπό την καμπύλη δράσης) για την πεγκιντερφερόνη βήτα-1α σε σχέση με τη μη πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη βήτα-1α (IM), όταν χορηγήθηκαν και οι δύο με την ίδια δόση ανά δραστικότητα (6 MIU). Η διάρκεια αυτής της ανταπόκρισης διατηρήθηκε και παρατάθηκε για την πεγκιντερφερόνη βήτα-1α, με αυξήσεις που ανιχνεύθηκαν έως και 15 ημέρες σε σύγκριση με τις 4 ημέρες για την μη πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη βήτα-1α. Αυξημένες συγκεντρώσεις νεοπτερίνης παρατηρήθηκαν τόσο σε υγιείς συμμετέχοντες όσο και σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας που έλαβαν θεραπεία με πεγκιντερφερόνη βήτα-1α, με διατηρημένη και παρατεταμένη αύξηση επί
10 ημέρες σε σύγκριση με 5 ημέρες που παρατηρήθηκε κατά τη χορήγηση μη πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης βήτα-1α. Οι συγκεντρώσεις νεοπτερίνης επιστρέφουν στα αρχικά επίπεδα μετά το μεσοδιάστημα χορήγησης δόσεων, διάρκειας δύο εβδομάδων.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια μέσω της υποδόριας οδού
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α εκτιμήθηκε με έλεγχο εικονικού φαρμάκου κατά το πρώτο έτος της 2-ετούς τυχαιοποιημένης, διπλά τυφλής κλινικής μελέτης σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα, διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας (μελέτη ADVANCE).
1.512 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν δόση 125 μικρογραμμαρίων πεγκιντερφερόνης βήτα-1α με υποδόρια ένεση κάθε 2 (n=512) ή 4 (n=500) εβδομάδες έναντι εικονικού φαρμάκου (n=500).
Το κύριο τελικό σημείο ήταν η ετησιοποιημένη συχνότητα υποτροπών (annualised relapse rate, ARR) στη διάρκεια 1 έτους. Ο σχεδιασμός της μελέτης και τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών παρουσιάζονται στον Πίνακα 3.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από κλινικές μελέτες αποτελεσματικότητας/ασφάλειας που να συγκρίνουν άμεσα την πεγκυλιωμένη με τη μη πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη βήτα-1α σε ενήλικες ή από ασθενείς που εναλλάσσουν αγωγή από μη πεγκυλιωμένη σε πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη και αντιστρόφως.
Πίνακας 3: Σχεδιασμός της μελέτης
| Σχεδιασμός της μελέτης | |
| Ιστορικό νόσου | Ασθενείς με υποτροπιάζουσα, διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας, με τουλάχιστον 2 υποτροπές εντός των τελευταίων 3 ετών και 1 υποτροπή κατά το προηγούμενοέτος, με βαθμολογία EDSS ≤5,0. |
| Παρακολούθηση | 1 έτος |
| Πληθυσμός της μελέτης | 83% ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία κατά το παρελθόν47% ≥2 υποτροπές κατά το τελευταίο έτος38% τουλάχιστον 1 Gd+ βλάβη κατά την αρχική αξιολόγηση92% ≥9 T2 βλάβες κατά την αρχική αξιολόγηση 16% EDSS ≥417% είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία |
| Χαρακτηριστικά κατά την έναρξη | |
| Μέση ηλικία (έτη) | 37 |
| Μέση/Διάμεση διάρκεια της νόσου (έτη) | 3,6/2,0 |
| Μέσος αριθμός υποτροπών εντός των τελευταίων 3 ετών | 2,5 |
| Μέση βαθμολογία EDSS κατά την έναρξη | 2,5 |
EDSS: expanded disability status scale (διευρυμένη κλίμακα κατάστασης αναπηρίας) Gd+: gadolinium-enhancing (που προσλαμβάνει γαδολίνιο)
Η πεγκιντερφερόνη βήτα-1α, χορηγούμενη κάθε 2 εβδομάδες μείωσε σημαντικά την ετησιοποιημένη συχνότητα υποτροπής (ARR) κατά 36% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p=0,0007) στο ένα έτος (Πίνακας 4), με σύμφωνες μειώσεις του ARR να παρατηρούνται στις υποομάδες που καθορίζονται από δημογραφικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά της νόσου κατά την αρχική αξιολόγηση. Η πεγκιντερφερόνη βήτα-1α μείωσε επίσης σημαντικά τον κίνδυνο υποτροπής κατά 39% (p=0,0003), τον κίνδυνο παρατεταμένης εξέλιξης της αναπηρίας που επιβεβαιώνεται στις
12 εβδομάδες κατά 38% (p=0,0383) και στις 24 εβδομάδες (ανάλυση post-hoc) κατά 54% (p=0,0069), τον αριθμό νέων ή μεγεθυμένων βλαβών Τ2 κατά 67% (p<0,0001), τον αριθμό των βλαβών που προσλαμβάνουν γαδολίνιο κατά 86% (p<0,0001) και τον αριθμό των νέων υπόπυκνων Τ1 βλαβών σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά 53% (p<0,0001). Από τους 6 μήνες παρατηρήθηκε επίδραση της θεραπείας με την πεγκιντερφερόνη βήτα-1α 125 μικρογραμμάρια κάθε 2 εβδομάδες να καταδεικνύει μείωση κατά 61% (p<0,0001) σε νέες ή μεγεθυμένες βλάβες Τ2, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Στα τελικά σημεία υποτροπής και MRI το δοσολογικό σχήμα πεγκιντερφερόνη βήτα-1α 125 μικρογραμμάρια κάθε δύο εβδομάδες κατέδειξε μια αριθμητικά μεγαλύτερη επίδραση θεραπείας σε σχέση με το δοσολογικό σχήμα πεγκιντερφερόνη βήτα-1α κάθε τέσσερις εβδομάδες κατά το έτος 1.
Τα αποτελέσματα στη διάρκεια 2 ετών επιβεβαίωσαν ότι η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε και μετά το πρώτο έτος της ελεγχόμενης μελέτης με εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς που εκτέθηκαν στην πεγκιντερφερόνη βήτα-1α κάθε 2 εβδομάδες κατέδειξαν στατιστικά σημαντικές μειώσεις σε σχέση με τους ασθενείς που εκτέθηκαν στην πεγκιντερφερόνη βήτα-1α κάθε 4 εβδομάδες στη διάρκεια 2 ετών, σε μια ανάλυση post-hoc με τελικά σημεία που περιελάμβαναν το ARR (24%, p=0,0209), τον κίνδυνο υποτροπής (24%, p=0,0212), τον κίνδυνο εξέλιξης της αναπηρίας με επιβεβαίωση στις 24 εβδομάδες (36%, p=0,0459) και τελικά σημεία MRI (νέες/μεγεθυμένες βλάβες T2 60%, Gd+ βλάβες 71% και νέες T1 υπόπυκνες βλάβες 53%. Το p ήταν <0,0001 για όλα). Στη μελέτη επέκτασης ATTAIN, η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα με την πεγκιντερφερόνη βήτα-1α διατηρήθηκε με συνεχή θεραπεία έως 4 έτη, όπως φαίνεται από τις κλινικές μετρήσεις και τις μετρήσεις MRI της δραστηριότητας της νόσου ΣΚΠ. Από ένα σύνολο 1.468 ασθενών, 658 ασθενείς συνέχισαν για τουλάχιστον 4 έτη θεραπεία με την πεγκιντερφερόνη βήτα-1α.
Τα αποτελέσματα για αυτήν τη μελέτη εμφανίζονται στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4: Κλινικά αποτελέσματα και αποτελέσματα MRI
| Εικονικό φάρμακο | Πεγκιντερφερόνη βήτα-1α125 μικρογραμμάριακάθε 2 εβδομάδες | Πεγκιντερφερόνη βήτα-1α125 μικρογραμμάριακάθε 4 εβδομάδες | |
| Κλινικά τελικά σημεία | |||
| N | 500 | 512 | 500 |
| Ετησιοποιημένη συχνότητα υποτροπής | 0,397 | 0,256 | 0,288 |
| Αναλογία ποσοστού 95% CIΤιμή p | 0,640,50 – 0,83 p=0,0007 | 0,720,56 – 0,93 p=0,0114 | |
| Ποσοστό των ασθενών πουυποτροπίασαν | 0,291 | 0,187 | 0,222 |
| HR 95% CIΤιμή p | 0,610,47 – 0,80 p=0,0003 | 0,740,57 – 0,95 p=0,020 | |
| Ποσοστό με εξέλιξη αναπηρίας επιβεβαιωμένη στις 12 εβδομάδες* | 0,105 | 0,068 | 0,068 |
| HR 95% CIΤιμή p | 0,620,40 – 0,97 p=0,0383 | 0,620,40 – 0,97 p=0,0380 | |
| Ποσοστό με εξέλιξη αναπηρίας επιβεβαιωμένη στις 24 εβδομάδες* | 0,084 | 0,040 | 0,058 |
| HR 95% CIΤιμή p | 0,46(0,26 – 0,81) p=0,0069 | 0,67(0,41 – 1,10) p=0,1116 | |
| Τελικά σημεία MRI | |||
| N | 476 | 457 | 462 |
| Μέσος [Διάμεσος] αριθμός νέων ή μεγεθυμένων υπέρπυκνων βλαβών Τ2(εύρος) | 13,3 [6,0](0 – 148) | 4,1 [1,0](0 – 69) | 9,2 [3,0](0 – 113) |
| μέση αναλογία βλάβης (95% CI) Τιμή p | 0,33 (0,27, 0,40) p≤0,0001 | 0,72 (0,60, 0,87) p=0,0008 | |
| Μέσος [Διάμεσος] αριθμός βλαβών που προσλαμβάνουν γαδολίνιο (εύρος) | 1,4^ [0,0](0 – 39) | 0,2 [0,0](0 – 13) | 0,9 [0,0](0 – 41) |
| % μείωση έναντι του εικονικού φαρμάκουΤιμή p | 86p<0,0001 | 36p=0,0738 | |
| Μέσος [Διάμεσος] αριθμός νέων υπόπυκνων Τ1 βλαβών (εύρος) | 3,8 [1,0](0 – 56) | 1,8 [0,0](0 – 39) | 3,1 [1,0](0 – 61) |
| % μείωσης έναντι του εικονικού φαρμάκουΤιμή p | 53p<0,0001 | 180,0815 | |
HR: Αναλογία κινδύνου
CI: Διάστημα εμπιστοσύνης
* Ως παρατεταμένη εξέλιξη της αναπηρίας ορίστηκε η αύξηση τουλάχιστον 1 βαθμού από την αρχική κλίμακα EDSS ≥ 1 ή η αύξηση 1,5 βαθμών για ασθενείς με αρχική EDSS 0 που διατηρήθηκε για 12/24 εβδομάδες.
^n=477
Aσθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν σε προηγούμενη θεραπεία για τη ΣΚΠ δεν περιελήφθησαν στη μελέτη.
Υποομάδες ασθενών με υψηλότερη δραστικότητα της νόσου ορίσθηκαν από την υποτροπή και τα κριτήρια MRI όπως αναφέρονται παρακάτω, με τα ακόλουθα αποτελέσματα αναφορικά με την αποτελεσματικότητα:
-
Για ασθενείς με ≥1 υποτροπή κατά το προηγούμενο έτος και ≥9 βλάβες T2 ή ≥1 βλάβη Gd+ (n=1401), η ετησιοποιημένη συχνότητα υποτροπής στο 1 έτος ήταν 0,39 για το εικονικό φάρμακο, 0,29 για την πεγκιντερφερόνη βήτα-1α κάθε 4 εβδομάδες και 0,25 για την πεγκιντερφερόνη βήτα-1α κάθε 2 εβδομάδες.
Τα αποτελέσματα σε αυτή την υποομάδα ήταν σύμφωνα με αυτά του συνολικού πληθυσμού.
-
Για ασθενείς με ≥2 υποτροπές κατά το προηγούμενο έτος και τουλάχιστον 1 βλάβη Gd+ (n=273), η ετησιοποιημένη συχνότητα υποτροπής στο 1 έτος ήταν 0,47 για το εικονικό φάρμακο, 0,35 για την πεγκιντερφερόνη βήτα-1α κάθε 4 εβδομάδες και 0,33 για την πεγκιντερφερόνη βήτα-1α κάθε 2 εβδομάδες.
Τα αποτελέσματα σε αυτή την υποομάδα ήταν αριθμητικά σύμφωνα με αυτά του συνολικού πληθυσμού αλλά όχι στατιστικά σημαντικά.
Μελέτη βιοϊσοδυναμίας ενδομυϊκής και υποδόριας οδού χορήγησης
Σε μια ανοικτής επισήμανσης, διασταυρούμενη μελέτη εντάχθηκαν 136 άτομα προκειμένου να αξιολογηθεί η βιοϊσοδυναμία μεμονωμένων δόσεων 125 μικρογραμμαρίων Plegridy που χορηγήθηκαν με υποδόρια και ενδομυϊκή ένεση σε υγιείς εθελοντές.
Μετά τη χορήγηση 125 μικρογραμμαρίων πεγκιντερφερόνης βήτα-1α ενδομυϊκώς και υποδορίως, η συγκέντρωση της νεοπτερίνης στον ορό, ενός δείκτη της δραστικότητας της ιντερφερόνης βήτα, μετρήθηκε για φαρμακοδυναμική (ΦΔ) ανάλυση.
Μετά από μεμονωμένες δόσεις 125 μικρογραμμαρίων πεγκιντερφερόνης βήτα-1α υποδορίως χορηγούμενης ή 125 μικρογραμμαρίων πεγκιντερφερόνης βήτα-1α ενδομυϊκώς χορηγούμενης, τα προφίλ της συγκέντρωσης της νεοπτερίνης στον ορό συναρτήσει του χρόνου ήταν παρόμοια, με επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων (Epeak) σε διάμεσο ETmax 40,1 ωρών και 44,0 ωρών, αντίστοιχα. Οι γεωμετρικοί μέσοι των επιπέδων της νεοπτερίνης αυξήθηκαν από τις αρχικές τιμές στη μέγιστη συγκέντρωση με παρόμοιο τρόπο μεταξύ των 2 οδών ένεσης, με αύξηση από 8,0 έως 22,6 nmol/l για την υποδόρια όδο, και από 8,1 έως 23,2 nmol/l για την ενδομυϊκή οδό. Η συνολική συστηματική έκθεση στη νεοπτερίνη (EAUC0-336h και EAUC0-504h) ήταν επίσης παρόμοια μεταξύ των 2 οδών χορήγησης.
Δεδομένου ότι καταδείχθηκε βιοϊσοδυναμία μεταξύ της ενδομυϊκής και της υποδόριας οδού χορήγησης, αναμένεται ότι η ενδομυϊκώς και η υποδορίως χορηγούμενη πεγκιντερφερόνη βήτα-1α θα έχουν παρόμοιο προφίλ αποτελεσματικότητας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α στην παιδιατρική υποτροπιάζουσα, διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με δραστική ουσία (ιντερφερόνη βήτα-1α) μελέτη παράλληλων ομάδων σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα, διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας, ηλικίας 10 έως κάτω των 18 ετών.
152 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 σε θεραπεία με πεγκιντερφερόνη βήτα-1α, χορηγούμενη σε δόση των 125 μg με υποδόρια ένεση κάθε 2 εβδομάδες ή με ιντερφερόνη βήτα-1α, χορηγούμενη σε δόση των 30 μg με ενδομυϊκή ένεση μία φορά την εβδομάδα, για 48 εβδομάδες.
124 ασθενείς (πεγκιντερφερόνη βήτα-1α n=66, ιντερφερόνη βήτα-1α n=58) ολοκλήρωσαν
48 εβδομάδες της μελέτης.
Το κύριο τελικό σημείο, η προσαρμοσμένη ετησιοποιημένη συχνότητα υποτροπών (ARR) την εβδομάδα 48, ήταν αριθμητικά χαμηλότερο στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεγκιντερφερόνη βήτα-1α (0,386) σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν ιντερφερόνη βήτα-1α (0,521).
Το κύριο δευτερεύον τελικό σημείο την εβδομάδα 48 ήταν ο αριθμός των συμμετεχόντων χωρίς νέες ή πρόσφατα μεγεθυμένες υπέρπυκνες βλάβες T2 σε MRI απεικονίσεις εγκεφάλου. Την εβδομάδα 48, 0,136 (95% CI: 0,064, 0,243) συμμετέχοντες στην ομάδα της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α δεν παρουσίασαν νέες ή πρόσφατα μεγεθυμένες υπέρπυκνες βλάβες T2 σε σύγκριση με 0,065 (95% CI: 0,018, 0,157) συμμετέχοντες στην ομάδα της ιντερφερόνης βήτα-1α.
Ο χρόνος ημίσειας ζωής της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α στον ορό είναι παρατεταμένος σε σύγκριση με τη μη πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη βήτα-1α. Η συγκέντρωση της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α στον ορό ήταν ανάλογη της δόσης στο εύρος 63 έως 188 μικρογραμμάρια, όπως παρατηρήθηκε σε μελέτη με μια μεμονωμένη δόση και σε μια μελέτη με πολλαπλές δόσεις σε υγιείς συμμετέχοντες. Η φαρμακοκινητική που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας ήταν σύμφωνη με αυτή που παρατηρήθηκε σε υγιείς εθελοντές.
Απορρόφηση
Μετά από την υποδόρια χορήγηση της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας, η μέγιστη συγκέντρωση επιτεύχθηκε μεταξύ 1 και 1,5 ημέρες μετά τη δόση. Η παρατηρηθείσα Cmax (μέση τιμή±SE) ήταν 280 ± 79 pg/ml μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσης 125 μικρογραμμαρίων κάθε δύο εβδομάδες.
Η υποδόρια χορήγηση πεγκιντερφερόνης βήτα-1α οδήγησε σε τιμές περίπου 4, 9 και 13 φορές υψηλότερης έκθεσης (AUC168h) και σε περίπου 2-, 3,5- και 5 φορές υψηλότερη Cmax, μετά από μεμονωμένες δόσεις 63 (6MIU), 125 (12MIU) και 188 (18 MIU) μικρογραμμαρίων, αντίστοιχα, σε σύγκριση με την ενδομυϊκή χορήγηση 30 (6MIU) μικρογραμμαρίων μη πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης βήτα-1α.
Κατανομή
Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσεων 125 μικρογραμμαρίων κάθε δύο εβδομάδες με υποδόρια χορήγηση, ο όγκος κατανομής μη διορθωμένος για τη βιοδιαθεσιμότητα (μέση τιμή±SE) ήταν 481 ± 105 l.
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Η νεφρική κάθαρση (μέσω των ούρων) πιθανολογείται ότι είναι η κύρια οδός απέκκρισης για την πεγκιντερφερόνη βήτα-1α. Η διαδικασία ομοιοπολικής σύζευξης μιας ομάδας PEG σε μια πρωτεΐνη μπορεί να αλλάξει τις in vivo ιδιότητες της μη τροποποιημένης πρωτεΐνης, περιλαμβανομένης της μειωμένης νεφρικής κάθαρσης και της μειωμένης πρωτεόλυσης, παρατείνοντας με αυτό τον τρόπο το χρόνο ημίσειας ζωής στην κυκλοφορία. Αντίστοιχα, ο χρόνος ημίσειας ζωής (t1/2) της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α είναι περίπου 2 φορές μεγαλύτερος από αυτόν της μη πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης βήτα-1α σε υγιείς εθελοντές. Στους ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας, ο χρόνος t1/2 (μέση τιμή±SE) της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α ήταν 78 ± 15 ώρες σε σταθερή κατάσταση. Η μέση κάθαρση της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α σε σταθερή κατάσταση ήταν 4,1 ± 0,4 l/hr.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Η κλινική εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών είναι περιορισμένη. Ωστόσο, αποτελέσματα από έναν πληθυσμό φαρμακοκινητικής ανάλυσης (σε ασθενείς έως 65 ετών) υποδηλώνουν ότι η ηλικία δεν επιδρά στην κάθαρση της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α στον παιδιατρικό πληθυσμό μελετήθηκε σε μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη παράλληλων ομάδων που περιλάμβανε ασθενείς με υποτροπιάζουσα, διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας, ηλικίας 10 έως κάτω των 18 ετών. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι επιμέρους εκθέσεις σε σταθερή κατάσταση σε παιδιατρικούς ασθενείς είχαν σημαντική αλληλοεπικάλυψη με τα επίπεδα των ενηλίκων, παρότι οι μέσες εκθέσεις σε σταθερή κατάσταση στους παιδιατρικούς ασθενείς ήταν περίπου 2,5 φορές υψηλότερες των εκθέσεων σε ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα, διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας.
Νεφρική δυσλειτουργία
Μια μελέτη μεμονωμένης δόσης σε υγιείς συμμετέχοντες και σε συμμετέχοντες με νεφρική δυσλειτουργία διαφόρων βαθμών (ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, καθώς και σε άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου) κατέδειξε σταδιακή αύξηση στο AUC (13-62%) και τη Cmax (42-71%) σε συμμετέχοντες με ήπια (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης 50 έως
≤80 ml/min/1,73m2), μέτρια (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης 30 έως
<50 ml/min/1,73m2) και σοβαρή (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης <30 ml/min/1,73m2) νεφρική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με συμμετέχοντες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης >80 ml/min/1,73m2). Οι ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που απαιτούσαν 2-3 φορές αιμοκάθαρση την εβδομάδα παρουσίασαν παρόμοιο AUC και Cmax σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε κάθε αιμοκάθαρση μειώνεται η συγκέντρωση τηςπεγκιντερφερόνης βήτα-1α κατά περίπου 24%, υποδηλώνοντας ότι η αιμοκάθαρση απομακρύνει μερικώς την πεγκιντερφερόνη βήτα-1α από τη συστηματική κυκλοφορία.
Ηπατική λειτουργία
Η φαρμακοκινητική της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια.
Φύλο
Δεν διαπιστώθηκε επίδραση του φύλου στη φαρμακοκινητική της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού.
Φυλή
Η φυλή δεν είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική της πεγκιντερφερόνης βήτα-1α σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού.
Μελέτη βιοϊσοδυναμίας ενδομυϊκής και υποδόριας οδού χορήγησης
Τα φαρμακοκινητικά (ΦΚ) προφίλ μετά από μεμονωμένες δόσεις 125 μικρογραμμαρίων πεγκιντερφερόνης βήτα-1α χορηγούμενης ενδομυϊκώς και 125 μικρογραμμαρίων πεγκιντερφερόνης βήτα-1α χορηγούμενης υποδορίως σε υγιείς εθελοντές ήταν παρόμοια, με επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων 40,0 ώρες μετά τη δόση (τόσο υποδόρια όσο και ενδομυϊκά), και με τιμές t1/2
97,1 ωρών και 79,1 ωρών, αντίστοιχα. Η στατιστική ανάλυση των Cmax και AUC∞ κατέδειξε περαιτέρω βιοϊσοδυναμία μεταξύ των 125 μικρογραμμαρίων πεγκιντερφερόνης βήτα-1α χορηγούμενης ενδομυϊκώς και υποδορίως. Η αναλογία των γεωμετρικών μέσων (διάστημα εμπιστοσύνης 90%) για την ενδομυϊκή χρήση έναντι της υποδόριας ως προς την Cmax ήταν 1,08 (0,98 έως 1,20) και 1,09 (1,02 έως 1,16) ως προς την AUC∞. Αυτές οι τιμές εμπίπτουν εντός του καθορισμένου εύρους ισοδυναμίας 0,80 έως 1,25.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - PLEGRIDY 63mcg/0,5ML
Νάτριο οξικό τριυδρικό Παγόμορφο οξικό οξύ Αργινίνη υδροχλωρική Πολυσορβικό 20
Ύδωρ για ενέσιμα
3 χρόνια.
Το Plegridy για υποδόρια ή ενδομυϊκή χορήγηση φυλάσσεται σε θερμοκρασία δωματίου (έως 25°C) για έως 30 ημέρες εφόσον διατηρείται μακριά από φως. Εάν το Plegridy βρίσκεται σε θερμοκρασία δωματίου για 30 ημέρες συνολικά, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί ή να απορριφθεί. Εάν δεν είναι σαφές
εάν το Plegridy έχει διατηρηθεί σε θερμοκρασία δωματίου για 30 ημέρες ή περισσότερες, θα πρέπει να απορριφθεί.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C έως 8°C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
Βλ. παράγραφο 6.3 για πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τη φύλαξη σε θερμοκρασία δωματίου.
Προγεμισμένη σύριγγα/προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας (υποδόρια χρήση)
Προγεμισμένη σύριγγα του 1 ml από γυαλί (Τύπου Ι) με ελαστικό πώμα εισχώρησης βρωμοβουτυλίου και θερμοπλαστικό και άκαμπτο προστατευτικό βελόνας από πολυπροπυλένιο, η οποία περιέχει
0,5 ml διαλύματος. Στη σύριγγα είναι προσαρτημένη μια βελόνα 29 gauge, 0,5 ιντσών.
Μια προγεμισμένη σύριγγα Plegridy περιέχεται μέσα σε μια αναλώσιμη, μίας χρήσης, συσκευή έγχυσης τύπου πένας με λειτουργία ελατηρίου που ονομάζεται συσκευή τύπου πένας Plegridy. Η σύριγγα μέσα στην συσκευή τύπου πένας είναι μια προγεμισμένη σύριγγα του 1 ml από γυαλί (Τύπου Ι) με ελαστικό πώμα εισχώρησης βρωμοβουτυλίου και θερμοπλαστικό και άκαμπτο προστατευτικό βελόνας από πολυπροπυλένιο, η οποία περιέχει 0,5 ml διαλύματος. Στη σύριγγα είναι προσαρτημένη μια βελόνα 29 gauge, 0,5 ιντσών.
Συσκευασίες
Η Συσκευασία Έναρξης του Plegridy περιέχει 1 προγεμισμένη σύριγγα των 63 μικρογραμμαρίων (σύριγγα με πορτοκαλί επισήμανση, 1η δόση) και 1 προγεμισμένη σύριγγα των 94 μικρογραμμαρίων (σύριγγα με μπλε επισήμανση, 2η δόση) σε σφραγισμένους πλαστικούς δίσκους.
Η Συσκευασία Έναρξης της συσκευής τύπου πένας Plegridy περιέχει 1 προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας των 63 μικρογραμμαρίων (συσκευή τύπου πένας με πορτοκαλί επισήμανση, 1η δόση) και
1 προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας των 94 μικρογραμμαρίων (συσκευή τύπου πένας με μπλε επισήμανση, 2η δόση) σε προστατευτικό πλαστικό δίσκο.
Κουτί δύο ή έξι προγεμισμένων συρίγγων των 125 μικρογραμμαρίων (σύριγγες με γκρι επισήμανση) σε σφραγισμένους πλαστικούς δίσκους.
Κουτί δύο προγεμισμένων συσκευών τύπου πένας των 125 μικρογραμμαρίων (συσκευές τύπου πένας με γκρι επισήμανση) σε προστατευτικό πλαστικό δίσκο.
Πολυσυσκευασίες που περιέχουν 6 (3 συσκευασίες των 2) προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας των
125 μικρογραμμαρίων (συσκευές τύπου πένας με γκρι επισήμανση). Η συσκευασία περιέχει
3 εσωτερικά χάρτινα κουτιά. Κάθε εσωτερικό χάρτινο κουτί περιέχει 2 συσκευές τύπου πένας σε προστατευτικό πλαστικό δίσκο.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
Προγεμισμένη σύριγγα (ενδομυϊκή χρήση)
Προγεμισμένη σύριγγα Luer-Lok του 1 ml από γυαλί (Τύπου I) με ελαστικό πώμα εισχώρησης βρωμοβουτυλίου, η οποία περιέχει 0,5 ml διαλύματος και παρέχεται μαζί με βελόνα 23 gauge, 1,25 ιντσών. Μια μεμονωμένη προγεμισμένη σύριγγα περιέχει 0,5 ml διαλύματος Plegridy που περιέχει 125 μικρογραμμάρια πεγκιντερφερόνης βήτα-1α.
Κουτί δύο ή έξι προγεμισμένων συρίγγων των 125 μικρογραμμαρίων σε σφραγισμένους πλαστικούς δίσκους.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Οι προγεμισμένες σύριγγες (για ενδομυϊκή και υποδόρια χορήγηση) και οι συσκευές τύπου πένας (για υποδόρια χορήγηση) Plegridy προορίζονται για μόνο μία χρήση.
Πριν από τη χρήση, ελέγξτε τη δοσολογική μορφή που πρόκειται να χρησιμοποιηθεί. Δεν θα πρέπει να έχει ρωγμές ή να έχει υποστεί ζημιά, και το διάλυμα θα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και να μην περιέχει σωματίδια.
Μετά την απομάκρυνση από το ψυγείο, η προγεμισμένη σύριγγα ή συσκευή τύπου πένας Plegridy που πρόκειται να χρησιμοποιηθεί, θα πρέπει να αφήνεται να ζεσταθεί σε θερμοκρασία δωματίου (15°C έως 30°C) για περίπου 30 λεπτά.
Μη χρησιμοποιείτε εξωτερικές πηγές θερμότητας, όπως ζεστό νερό, για να θερμάνετε την προγεμισμένη σύριγγα ή συσκευή τύπου πένας Plegridy.
Η τιτλοποίηση των δόσεων του Plegridy για ασθενείς που ξεκινούν τη θεραπεία περιγράφεται στην παράγραφο 4.2.
Προγεμισμένη σύριγγα/προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας (υποδόρια χρήση)
Οι ασθενείς που ξεκινούν τη θεραπεία με Plegridy μέσω υποδόριας χορήγησης θα πρέπει να χρησιμοποιούν συσκευασίες έναρξης.
Προγεμισμένη σύριγγα (ενδομυϊκή χρήση)
Οι ασθενείς που ξεκινούν τη θεραπεία με Plegridy μέσω ενδομυϊκής χορήγησης θα πρέπει να χρησιμοποιούν εξαρτήματα Τιτλοποίησης Plegridy, τα οποία μπορούν να προσαρτηθούν στη σύριγγα για να περιορίσουν τη δόση.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.