PONVORY F.C.TAB 20MG/TAB συσκευασία συντήρησης
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - PONVORY 20MG/TAB
Το Ponvory ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με υποτροπιάζουσες μορφές πολλαπλής σκλήρυνσης (ΥΠΣ) με ενεργή νόσο σύμφωνα με κλινικά ή απεικονιστικά χαρακτηριστικά.
Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη διαχείριση της πολλαπλής σκλήρυνσης.
Δοσολογία
Έναρξη της θεραπείας
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά με τη συσκευασία έναρξης θεραπείας 14 ημερών (βλ. παράγραφο 6.5). Η θεραπεία ξεκινάει με ένα δισκίο των 2 mg χορηγούμενο από στόματος άπαξ ημερησίως την ημέρα 1 και οι αυξήσεις της δόσης πραγματοποιούνται με βάση το πρόγραμμα τιτλοποίησης που παρουσιάζεται στον Πίνακα 1.
Πίνακας 1: Σχήμα τιτλοποίησης δόσης
| Ημέρα τιτλοποίησης | Ημερήσια δόση |
| Ημέρα 1 και 2 | 2 mg |
| Ημέρα 3 και 4 | 3 mg |
| Ημέρα 5 και 6 | 4 mg |
| Ημέρα 7 | 5 mg |
| Ημέρα 8 | 6 mg |
| Ημέρα 9 | 7 mg |
| Ημέρα 10 | 8 mg |
| Ημέρα 11 | 9 mg |
| Ημέρα 12, 13 και 14 | 10 mg |
Σε περίπτωση διακοπής της τιτλοποίησης της δόσης, πρέπει να ακολουθούνται οι οδηγίες σχετικά με την παράλειψη δόσεων (βλ. επίσης παράγραφο 4.2, «Επανέναρξη της θεραπείας μετά από διακοπή κατά τη διάρκεια των περιόδων τιτλοποίησης της δόσης ή συντήρησης»).
Δόση συντήρησης
Μετά την ολοκλήρωση της τιτλοποίησης της δόσης (βλ. επίσης παράγραφο 4.2, Έναρξη της θεραπείας), η συνιστώμενη δόση συντήρησης είναι ένα δισκίο των 20 mg λαμβανόμενο από στόματος άπαξ ημερησίως.
Επανέναρξη της θεραπείας μετά από διακοπή κατά τη διάρκεια των περιόδων τιτλοποίησης της δόσης ή συντήρησης
-
εάν παραλείφθηκαν λιγότερες από 4 διαδοχικές δόσεις, συνεχίστε τη θεραπεία με την πρώτη δόση που παραλείφθηκε.
-
εάν παραλείφθηκαν 4 ή περισσότερες διαδοχικές δόσεις, ξεκινήστε εκ νέου τη θεραπεία με την ημέρα 1 (2 mg) του σχήματος τιτλοποίησης (νέα συσκευασία έναρξης θεραπείας).
Όταν παραλείπονται 4 ή περισσότερες διαδοχικές δόσεις πονεσιμόδης κατά τη διάρκεια των περιόδων τιτλοποίησης ή συντήρησης συνιστάται η ίδια παρακολούθηση για την πρώτη δόση όπως και στην έναρξη της θεραπείας.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Οι κλινικές μελέτες της πονεσιμόδης δεν περιελάμβαναν ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Η πονεσιμόδη θα πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω λόγω της έλλειψης δεδομένων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Με βάση μελέτες κλινικής φαρμακολογίας, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας A κατά Child-Pugh) (βλ. παράγραφο 5.2).
Το Ponvory αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας B και C κατά Child-Pugh, αντίστοιχα) (βλ. παραγράφους 4.3, 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ponvory σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Η πονεσιμόδη θα πρέπει να χορηγείται από στόματος άπαξ ημερησίως. Η πονεσιμόδη μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Κατάσταση ανοσοανεπάρκειας (βλ. παράγραφο 4.4).
-
Ασθενείς οι οποίοι τους τελευταίους 6 μήνες εμφάνισαν έμφραγμα του μυοκαρδίου, ασταθή στηθάγχη, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (TIA), μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια, η οποία απαίτησε νοσηλεία, ή καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου III ή IV κατά την Καρδιολογική Εταιρεία της Νέας Υόρκης (NYHA).
-
Ασθενείς με κολποκοιλιακό (AV) αποκλεισμό δεύτερου βαθμού τύπου ΙΙ κατά Mobitz, κολποκοιλιακό (AV) αποκλεισμό τρίτου βαθμού, ή σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου, εκτός εάν ο ασθενής έχει λειτουργικό βηματοδότη (βλ. παράγραφο 4.4).
-
Σοβαρές ενεργές λοιμώξεις, ενεργές χρόνιες λοιμώξεις.
-
Ενεργές κακοήθειες.
-
Μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία B και C κατά Child-Pugh, αντίστοιχα).
-
Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (βλ. παράγραφο 4.6).
Βραδυαρρυθμία
Έναρξη της θεραπείας με πονεσιμόδη
Πριν από την έναρξη της θεραπείας με πονεσιμόδη, θα πρέπει να διενεργείται ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) σε όλους τους ασθενείς για να προσδιοριστεί εάν προϋπάρχουν διαταραχές της καρδιακής αγωγιμότητας. Σε ασθενείς με ορισμένες προϋπάρχουσες παθήσεις, συνιστάται παρακολούθηση κατά τη χορήγηση της πρώτης δόσης (βλ. παρακάτω).
Η έναρξη της θεραπείας με πονεσιμόδη ενδέχεται να προκαλέσει παροδική μείωση του καρδιακού ρυθμού (HR) και καθυστερήσεις της AV αγωγιμότητας (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1). Ως εκ τούτου, για την επίτευξη της δόσης συντήρησης της πονεσιμόδης (20 mg) πρέπει να χρησιμοποιηθεί σχήμα τιτλοποίησης προς τα άνω (βλ. παράγραφο 4.2).
Μετά την πρώτη δόση της πονεσιμόδης, η μείωση του HR αρχίζει συνήθως εντός μίας ώρας και φτάνει την κατώτατη τιμή του εντός 2-4 ωρών. Ο HR επανέρχεται συνήθως στα αρχικά επίπεδα
4-5 ώρες μετά τη χορήγηση. Η μέση μείωση του HR την ημέρα 1 χορήγησης της δόσης (2 mg) ήταν 6 bpm. Με προς τα άνω τιτλοποίηση μετά την ημέρα 1, η μείωση του HR είναι λιγότερο έντονη χωρίς να παρατηρείται μετά την ημέρα 3 περαιτέρω μείωση του HR μετά τη δόση.
Απαιτείται προσοχή κατά την έναρξη της πονεσιμόδης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με έναν β-αποκλειστή λόγω των αθροιστικών επιδράσεων στη μείωση του καρδιακού ρυθμού. Πριν από την έναρξη της πονεσιμόδης ενδέχεται να χρειαστεί προσωρινή διακοπή της θεραπείας με τον
β-αποκλειστή (βλ. παράγραφο παρακάτω και παράγραφο 4.5).
Για τους ασθενείς που λαμβάνουν σταθερή δόση ενός β-αποκλειστή, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο HR σε ηρεμία πριν την έναρξη της θεραπείας με πονεσιμόδη. Εάν ο HR σε ηρεμία είναι μεγαλύτερος από 55 bpm υπό χρόνια θεραπεία με β-αποκλειστή, μπορεί να ξεκινήσει η θεραπεία με πονεσιμόδη. Εάν ο HR σε ηρεμία είναι μικρότερος ή ίσος με 55 bpm, η θεραπεία με τον β-αποκλειστή θα πρέπει να διακόπτεται έως ότου ο HR κατά την έναρξη είναι μεγαλύτερος από 55 bpm. Η θεραπεία με πονεσιμόδη μπορεί στη συνέχεια να ξεκινήσει και η θεραπεία με έναν β-αποκλειστή να ξεκινήσει εκ νέου μετά την τιτλοποίηση προς τα άνω της πονεσιμόδης στην επιθυμητή δόση συντήρησης (βλ. παράγραφο 4.5). Η θεραπεία με β-αποκλειστή μπορεί να ξεκινήσει σε ασθενείς που λαμβάνουν σταθερές δόσεις πονεσιμόδης.
Παρακολούθηση κατά τη χορήγηση της πρώτης δόσης σε ασθενείς με ορισμένες προϋπάρχουσες καρδιακές παθήσεις
Επειδή η έναρξη της θεραπείας με πονεσιμόδη ενδέχεται να προκαλέσει μείωση του HR, συνιστάται 4ωρη παρακολούθηση κατά τη χορήγηση της πρώτης δόσης για ασθενείς με φλεβοκομβική βραδυκαρδία [HR μικρότερο από 55 παλμούς ανά λεπτό (bpm)], AV αποκλεισμό πρώτου ή δεύτερου βαθμού [τύπου I κατά Mobitz], ή ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή καρδιακής ανεπάρκειας που εμφανίστηκαν σε διάστημα μεγαλύτερο των 6 μηνών πριν από την έναρξη της θεραπείας και είναι σε σταθερή κατάσταση (βλ. παράγραφο 5.1).
Χορηγήστε την πρώτη δόση της πονεσιμόδης σε περιβάλλον στο οποίο διατίθενται μέσα για την κατάλληλη αντιμετώπιση της συμπτωματικής βραδυκαρδίας. Παρακολουθήστε τους ασθενείς για 4 ώρες μετά την πρώτη δόση για σημεία και συμπτώματα βραδυκαρδίας, με τουλάχιστον ωριαίες μετρήσεις του σφυγμού και της αρτηριακής πίεσης. Σε αυτούς τους ασθενείς διενεργήστε ΗΚΓ στο τέλος της 4ωρης περιόδου παρακολούθησης.
Συνιστάται επιπλέον παρακολούθηση μετά τις 4 ώρες σε περίπτωση παρουσίας οποιασδήποτε από τις παρακάτω διαταραχές (ακόμα και επί απουσίας συμπτωμάτων). Συνεχίστε την παρακολούθηση έως την αποδρομή της διαταραχής:
-
Ο HR 4 ώρες μετά τη δόση είναι μικρότερος από 45 bpm
-
Ο HR 4 ώρες μετά τη δόση είναι στη χαμηλότερη τιμή μετά τη δόση, υποδηλώνοντας ότι μπορεί να μην έχει επέλθει η μέγιστη φαρμακοδυναμική επίδραση στην καρδιά
-
Το ΗΚΓ 4 ώρες μετά τη δόση δείχνει νέα εμφάνιση AV αποκλεισμού δεύτερου βαθμού ή μεγαλύτερου
Σε περίπτωση εμφάνισης συμπτωματικής βραδυκαρδίας, βραδυαρρυθμίας ή σχετιζόμενων με την αγωγιμότητα συμπτωμάτων μετά τη δόση, ή εάν το ΗΚΓ 4 ώρες μετά τη δόση δείχνει νέα εμφάνιση AV αποκλεισμού δεύτερου βαθμού ή μεγαλύτερου ή διάστημα QTc μεγαλύτερο ή ίσο με 500 msec, ξεκινήστε κατάλληλη αντιμετώπιση, ξεκινήστε συνεχή ΗΚΓ παρακολούθηση και συνεχίστε την παρακολούθηση έως την αποδρομή των συμπτωμάτων εάν δεν απαιτείται φαρμακευτική θεραπεία. Εάν απαιτείται φαρμακευτική θεραπεία, συνεχίστε την παρακολούθηση καθ’ όλη τη διάρκεια της νύχτας και επαναλάβετε την 4ωρη παρακολούθηση μετά τη δεύτερη δόση.
Θα πρέπει να ζητείται η συμβουλή καρδιολόγου πριν από την έναρξη της πονεσιμόδης στους παρακάτω ασθενείς για να προσδιοριστεί η συνολική σχέση οφέλους-κινδύνου και η πιο κατάλληλη στρατηγική παρακολούθησης
-
Σε ασθενείς με σημαντική παράταση του διαστήματος QT (QTc μεγαλύτερο από 500 msec) ή ασθενείς που λαμβάνουν ήδη θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT με γνωστές αρρυθμιογόνες ιδιότητες (κίνδυνος κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου)
-
Σε ασθενείς με κολπικό πτερυγισμό/κολπική μαρμαρυγή ή αρρυθμίες που αντιμετωπίζονται με αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα Κατηγορίας Ia (π.χ., κινιδίνη, προκαϊναμίδη) ή Κατηγορίας III (π.χ., αμιοδαρόνη, σοταλόλη) (βλ. παράγραφο 4.5)
-
Η θεραπεία δεν συνιστάται σε ασθενείς με ασταθή ισχαιμική καρδιοπάθεια, μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια που εμφανίστηκε πάνω από 6 μήνες πριν από την έναρξη της θεραπείας, ιστορικό καρδιακής ανακοπής, αγγειοεγκεφαλική νόσο (TIA, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο πάνω από 6 μήνες πριν από την έναρξη της θεραπείας) και μη ελεγχόμενη υπέρταση, καθώς αυτοί οι ασθενείς ενδέχεται να έχουν χαμηλή ανοχή στη σημαντική βραδυκαρδία
-
Σε ασθενείς με ιστορικό AV αποκλεισμού δεύτερου βαθμού τύπου ΙΙ κατά Mobitz ή AV αποκλεισμού μεγαλύτερου βαθμού, συνδρόμου νοσούντος φλεβοκόμβου ή καρδιακού φλεβοκομβοκολπικού αποκλεισμού (βλ. παράγραφο 4.3)
-
Σε ασθενείς με ιστορικό υποτροπιάζουσας συγκοπής ή συμπτωματικής βραδυκαρδίας
-
Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με φάρμακα που μειώνουν τον καρδιακό ρυθμό (π.χ., β-αποκλειστές, μη διυδροπυριδινικοί αναστολείς των διαύλων ασβεστίου - διλτιαζέμη και βεραπαμίλη και άλλα φάρμακα που μπορεί να μειώνουν τον HR, όπως διγοξίνη) (βλ. παραπάνω και παράγραφο 4.5), εξετάστε την πιθανή ανάγκη για μετάβαση σε φαρμακευτικά προϊόντα που δεν μειώνουν τον HR. Η ταυτόχρονη χρήση αυτών των
φαρμακευτικών προϊόντων κατά την έναρξη της πονεσιμόδης μπορεί να σχετίζεται με σοβαρή βραδυκαρδία και καρδιακό αποκλεισμό.
Λοιμώξεις
Κίνδυνος λοιμώξεων
Η πονεσιμόδη προκαλεί δοσεξαρτώμενη μείωση του αριθμού των περιφερικών λεμφοκυττάρων στο 30-40% των αρχικών τιμών λόγω της αναστρέψιμης δέσμευσης των λεμφοκυττάρων στους λεμφικούς ιστούς. Ως εκ τούτου, η πονεσιμόδη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο λοιμώξεων (βλ. παράγραφο 4.8). Έχουν αναφερθεί απειλητικές για τη ζωή και σπάνιες θανατηφόρες λοιμώξεις σε σχέση με τροποποιητές των υποδοχέων φωσφορικής σφιγγοσίνης-1 (S1P).
Πριν από την έναρξη της θεραπείας με πονεσιμόδη, θα πρέπει να ελέγχονται τα αποτελέσματα από μία πρόσφατη γενική εξέταση αίματος (CBC) με καθορισμό τύπου (συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των λεμφοκυττάρων) (δηλ., εντός 6 μηνών ή μετά τη διακοπή της προηγούμενης θεραπείας). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας συνιστάται επίσης περιοδικά η διενέργεια CBC. Οι απόλυτοι αριθμοί λεμφοκυττάρων <0,2 × 109/l, εάν επιβεβαιωθούν, θα πρέπει να οδηγήσουν σε διακοπή της θεραπείας με πονεσιμόδη έως την επίτευξη επιπέδου >0,8 × 109/l οπότε και μπορεί να επανεξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της πονεσιμόδης.
Η έναρξη της θεραπείας με πονεσιμόδη πρέπει να καθυστερεί σε ασθενείς με σοβαρή ενεργό λοίμωξη έως την αποδρομή της.
Πρέπει να χρησιμοποιούνται αποτελεσματικές διαγνωστικές και θεραπευτικές στρατηγικές σε ασθενείς με συμπτώματα λοίμωξης κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Πρέπει να εξετάζεται αναστολή της θεραπείας με πονεσιμόδη εάν κάποιος ασθενής αναπτύξει σοβαρή λοίμωξη.
Στο πρόγραμμα ανάπτυξης, οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις, όπως μείωση του αριθμού των περιφερικών λεμφοκυττάρων, αποκαταστάθηκαν στο φυσιολογικό εντός 1 εβδομάδας μετά τη διακοπή της πονεσιμόδης. Στη μελέτη OPTIMUM, οι αριθμοί των περιφερικών λεμφοκυττάρων αποκαταστάθηκαν στο φυσιολογικό εντός 2 εβδομάδων μετά τη διακοπή της πονεσιμόδης, που ήταν το πρώτο χρονικό σημείο που αξιολογήθηκε. Η επαγρύπνηση για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης θα πρέπει να συνεχίζεται για 1-2 εβδομάδες μετά τη διακοπή της πονεσιμόδης (βλ. παρακάτω και παράγραφο 4.8).
Λοιμώξεις από τον ιό του έρπητα
Στο πρόγραμμα ανάπτυξης της πονεσιμόδης έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ιογενών λοιμώξεων από τον ιό του έρπητα (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς χωρίς ιστορικό ανεμοβλογιάς επιβεβαιωμένο από επαγγελματία υγείας ή χωρίς τεκμηρίωση πλήρους κύκλου εμβολιασμού κατά του ιού της ανεμοβλογιάς-έρπητα ζωστήρα (VZV) θα πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο για αντισώματα κατά του VZV πριν από την έναρξη της θεραπείας. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με πονεσιμόδη συνιστάται πλήρης κύκλος εμβολιασμού με εμβόλιο κατά της ανεμοβλογιάς στους ασθενείς που είναι αρνητικοί σε αντισώματα. Για την επίτευξη της πλήρους δράσης του εμβολιασμού, η θεραπεία με πονεσιμόδη θα πρέπει να καθυστερήσει για 4 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Ανατρέξτε στην παράγραφο Εμβολιασμοί παρακάτω.
Κρυπτοκοκκικές λοιμώξεις
Περιπτώσεις θανατηφόρου κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας (CM) και διάχυτες κρυπτοκοκκικές λοιμώξεις έχουν αναφερθεί με άλλους τροποποιητές των υποδοχέων S1P. Δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις CM σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πονεσιμόδη στο πρόγραμμα ανάπτυξης. Οι ιατροί θα πρέπει να είναι σε επαγρύπνηση για κλινικά συμπτώματα ή σημεία CM. Οι ασθενείς με συμπτώματα ή σημεία που συνάδουν με κρυπτοκοκκική λοιμώξη θα πρέπει να υποβληθούν σε άμεση διαγνωστική αξιολόγηση και θεραπεία. Η θεραπεία με πονεσιμόδη θα πρέπει να αναστέλλεται έως τον αποκλεισμό της κρυπτοκοκκικής λοίμωξης. Σε περίπτωση διάγνωσης CM, θα πρέπει να ξεκινήσει κατάλληλη θεραπεία.
Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια
Η προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) είναι μια ευκαιριακή ιογενής λοίμωξη του εγκεφάλου που προκαλείται από τον ιό JC (JCV), η οποία εμφανίζεται συνήθως σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς και συνήθως οδηγεί σε θάνατο ή σοβαρή αναπηρία. Τα τυπικά συμπτώματα που σχετίζονται με την PML ποικίλλουν, εξελίσσονται με την πάροδο των ημερών ή εβδομάδων και περιλαμβάνουν προοδευτική αδυναμία σε μία πλευρά του σώματος ή αδεξιότητα των άκρων, διαταραχή της όρασης και αλλαγές στη σκέψη, στη μνήμη και στον προσανατολισμό που οδηγούν σε σύγχυση και μεταβολές στην προσωπικότητα.
Δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις PML ή PML-IRIS (Φλεγμονώδες σύνδρομο ανοσολογικής ανασύστασης) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πονεσιμόδη στο πρόγραμμα ανάπτυξης. Ωστόσο, PML ή PML-IRIS έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τροποποιητές των υποδοχέων S1P και άλλες θεραπείες για την πολλαπλή σκλήρυνση (ΠΣ) και έχουν συσχετιστεί με ορισμένους παράγοντες κινδύνου (π.χ., ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς, πολυθεραπεία με ανοσοκατασταλτικά).
Οι ιατροί θα πρέπει να είναι σε επαγρύπνηση για κλινικά συμπτώματα ή ευρήματα στην μαγνητική τομογραφία (MRI) που ενδέχεται να υποδηλώνουν PML. Τα ευρήματα στην MRI μπορεί να είναι εμφανή πριν από την εμφάνιση κλινικών σημείων ή συμπτωμάτων. Σε περίπτωση που υπάρχει υποψία για PML, η θεραπεία με πονεσιμόδη θα πρέπει να αναστέλλεται έως τον αποκλεισμό της PML. Σε περίπτωση επιβεβαίωσης, η θεραπεία με πονεσιμόδη θα πρέπει να διακοπεί.
IRIS έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τροποποιητές των υποδοχέων S1P που ανέπτυξαν PML και στη συνέχεια διέκοψαν τη θεραπεία. Το IRIS εμφανίζεται ως κλινική επιδείνωση της κατάστασης του ασθενούς που μπορεί να είναι ταχεία, μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές νευρολογικές επιπλοκές ή θάνατο και συχνά σχετίζεται με χαρακτηριστικές αλλαγές στην μαγνητική τομογραφία. Ο χρόνος έως την έναρξη του IRIS σε ασθενείς με PML ήταν γενικά εντός τεσσάρων μηνών μετά τη διακοπή του τροποποιητή των υποδοχέων S1P. Θα πρέπει να πραγματοποιείται παρακολούθηση για την ανάπτυξη IRIS και κατάλληλη θεραπεία της σχετιζόμενης φλεγμονής.
Προηγούμενη και συγχορηγούμενη θεραπεία με αντινεοπλασματικές, ανοσοτροποποιητικές ή ανοσοκατασταλτικές αγωγές
Σε ασθενείς που λαμβάνουν αντινεοπλασματικές, ανοσοτροποποιητικές ή ανοσοκατασταλτικές θεραπείες (συμπεριλαμβανομένων των κορτικοστεροειδών) ή εάν υπάρχει ιστορικό προηγούμενης χρήση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι πιθανές, μη σκοπούμενες αθροιστικές επιδράσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα πριν από την έναρξη της θεραπείας με πονεσιμόδη (βλ. παράγραφο 4.5).
Κατά τη μετάβαση από φαρμακευτικά προϊόντα με παρατεταμένη ανοσολογική επίδραση, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη η ημίσεια ζωή και ο μηχανισμός δράσης αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων για να αποφευχθούν οι μη σκοπούμενες αθροιστικές επιδράσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα, ελαχιστοποιώντας παράλληλα τον κίνδυνο επανενεργοποίησης της νόσου, κατά την έναρξη της πονεσιμόδης.
Το μοντέλο φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής δείχνει ότι ο αριθμός λεμφοκυττάρων επανήλθε στο φυσιολογικό εύρος σε >90% των υγειών συμμετεχόντων εντός 1 εβδομάδας από τη διακοπή της θεραπείας με πονεσιμόδη (βλ. παράγραφο 5.1). Στο πρόγραμμα ανάπτυξης, οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις, όπως η μείωση του αριθμού των περιφερικών λεμφοκυττάρων, αποκαταστάθηκαν στο φυσιολογικό εντός 1 εβδομάδας μετά την τελευταία δόση.
Η χρήση ανοσοκατασταλτικών μπορεί να οδηγήσει σε αθροιστική επίδραση στο ανοσοποιητικό σύστημα και, ως εκ τούτου, απαιτείται προσοχή για έως 1 εβδομάδα μετά την τελευταία δόση της πονεσιμόδης (βλ. παράγραφο 4.5).
Εμβολιασμοί
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των εμβολιασμών σε ασθενείς που λαμβάνουν πονεσιμόδη. Οι εμβολιασμοί ενδέχεται να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί εάν πραγματοποιηθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πονεσιμόδη.
Αποφύγετε τη χρήση εμβολίων με ζώντες εξασθενημένους οργανισμούς ενώ οι ασθενείς λαμβάνουν πονεσιμόδη. Εάν απαιτείται η χρήση εμβολίων με ζώντες εξασθενημένους οργανισμούς, η θεραπεία με πονεσιμόδη θα πρέπει να ανασταλεί από 1 εβδομάδα πριν έως 4 εβδομάδες μετά τον προγραμματισμένο εμβολιασμό (βλ. παράγραφο 4.5).
Οίδημα της ωχράς κηλίδας
Η πονεσιμόδη αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης οιδήματος της ωχράς κηλίδας (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται οφθαλμική αξιολόγηση του βυθού, συμπεριλαμβανομένης της ωχράς κηλίδας, σε όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη της θεραπείας και ξανά οποιαδήποτε στιγμή εάν ο ασθενής αναφέρει οποιαδήποτε αλλαγή στην όραση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πονεσιμόδη.
Στην εμπειρία από κλινικές μελέτες σε ασθενείς με όλες τις δόσεις της πονεσιμόδης, το ποσοστό οιδήματος της ωχράς κηλίδας ήταν 0,7%, η πλειοψηφία των ασθενών είχαν προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου ή συννοσηρότητες. Οι περισσότερες περιπτώσεις παρουσιάστηκαν εντός των πρώτων 6 μηνών της θεραπείας.
Η θεραπεία με πονεσιμόδη δεν θα πρέπει να ξεκινάει σε ασθενείς με οίδημα της ωχράς κηλίδας έως την αποδρομή του.
Η συνέχιση της θεραπείας με πονεσιμόδη σε ασθενείς με οίδημα της ωχράς κηλίδας δεν έχει αξιολογηθεί. Οι ασθενείς που εμφανίζουν οπτικά συμπτώματα οιδήματος της ωχράς κηλίδας θα πρέπει να αξιολογούνται και, σε περίπτωση επιβεβαίωσης, η θεραπεία με πονεσιμόδη θα πρέπει να διακόπτεται. Για την απόφαση σχετικά με την επανέναρξη της θεραπείας με πονεσιμόδη μετά την αποδρομή πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα πιθανά οφέλη και οι κίνδυνοι για τον κάθε ασθενή.
Οίδημα της ωχράς κηλίδας σε ασθενείς με ιστορικό ραγοειδίτιδας ή σακχαρώδους διαβήτη
Οι ασθενείς με ιστορικό ραγοειδίτιδας και οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης οιδήματος της ωχράς κηλίδας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τροποποιητή των υποδοχέων S1P. Ως εκ τούτου, αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε τακτικές εξετάσεις του βυθού, συμπεριλαμβανομένης της ωχράς κηλίδας, πριν από την έναρξη της θεραπείας με πονεσιμόδη και να υποβάλλονται σε αξιολογήσεις παρακολούθησης κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Επιδράσεις στο αναπνευστικό σύστημα
Δοσοεξαρτώμενες μειώσεις του βιαίως εκπνεόμενου όγκου σε 1 δευτερόλεπτο (FEV1) και μειώσεις της ικανότητας διαχύσεως για το μονοξείδιο του άνθρακα του πνεύμονα (DLCO) παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πονεσιμόδη κυρίως τον πρώτο μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Τα αναπνευστικά συμπτώματα που σχετίζονται με τη θεραπεία με πονεσιμόδη μπορούν να αντιστραφούν με τη χορήγηση β2-αγωνιστή βραχείας δράσης.
Η πονεσιμόδη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή αναπνευστική νόσο, πνευμονική ίνωση και χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πονεσιμόδη θα πρέπει να πραγματοποιείται σπιρομετρική αξιολόγηση της αναπνευστικής λειτουργίας, εάν ενδείκνυται κλινικά.
Ηπατική βλάβη
Αυξήσεις των τρανσαμινασών μπορεί να εμφανιστούν σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με πονεσιμόδη (βλ. παράγραφο 4.8). Πριν από την έναρξη της θεραπείας με πονεσιμόδη θα πρέπει να εξετάζονται τα πρόσφατα (δηλ., εντός των τελευταίων 6 μηνών) επίπεδα των τρανσαμινασών και της χολερυθρίνης.
Οι ασθενείς που αναπτύσσουν συμπτώματα που υποδηλώνουν ηπατική δυσλειτουργία, όπως ανεξήγητη ναυτία, έμετο, κοιλιακό άλγος, κόπωση, ανορεξία, εξάνθημα με ηωσινοφιλία ή ίκτερο και/ή σκουρόχρωμα ούρα κατά τη διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να παρακολουθούνται για ηπατοτοξικότητα. Η πονεσιμόδη θα πρέπει να διακόπτεται εάν επιβεβαιωθεί σημαντική ηπατική βλάβη (για παράδειγμα, επίπεδα ALT πάνω από 3 φορές το ULN και επίπεδα ολικής χολερυθρίνης πάνω από 2 φορές το ULN).
Παρόλο που δεν υπάρχουν δεδομένα που να τεκμηριώνουν ότι οι ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική νόσο διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αυξημένων τιμών στις δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας κατά τη λήψη της πονεσιμόδη, απαιτείται προσοχή κατά τη χρήση της πονεσιμόδης σε ασθενείς με ιστορικό σημαντικής ηπατικής νόσου (βλ. παράγραφο 4.2).
Αυξημένη αρτηριακή πίεση
Ήπια αναστρέψιμη αύξηση της αρτηριακής πίεσης (μέση μεταβολή μικρότερη από 3 mmHg) παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πονεσιμόδη (βλ. παράγραφο 4.8). Η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πονεσιμόδη και να αντιμετωπίζεται κατάλληλα.
Δερματικό νεόπλασμα
Καθώς υπάρχει δυνητικός κίνδυνος δερματικών κακοηθειών (βλ. παράγραφο 4.8), οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με πονεσιμόδη θα πρέπει να προειδοποιούνται ώστε να αποφεύγουν την έκθεση στο ηλιακό φως χωρίς προστασία. Αυτοί οι ασθενείς δεν θα πρέπει να λαμβάνουν συγχορηγούμενη φωτοθεραπεία με ακτινοβολία UV-B ή φωτοχημειοθεραπεία PUVA.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Με βάση μελέτες σε ζώα, η πονεσιμόδη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο. Λόγω του κινδύνου για το έμβρυο, η πονεσιμόδη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης καθώς και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6). Πριν από την έναρξη της θεραπείας σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, πρέπει να υπάρχει διαθέσιμο αρνητικό αποτέλεσμα δοκιμασίας κύησης (βλ. παράγραφο 4.6). Επειδή χρειάζεται περίπου 1 εβδομάδα για την απομάκρυνση της πονεσιμόδης από τον οργανισμό, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη για την αποφυγή εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πονεσιμόδη καθώς και για 1 εβδομάδα μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας
Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES) σε ασθενείς που έλαβαν τροποποιητή των υποδοχέων S1P. Τέτοια συμβάντα δεν έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πονεσιμόδη στο πρόγραμμα ανάπτυξης. Ωστόσο, σε περίπτωση που οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με πονεσιμόδη αναπτύξουν οποιαδήποτε μη αναμενόμενα νευρολογικά ή ψυχιατρικά συμπτώματα/σημεία (π.χ., γνωστικά ελλείμματα, αλλαγές στη συμπεριφορά, φλοιώδεις οπτικές διαταραχές ή οποιοδήποτε άλλο νευρολογικό φλοιώδες σύμπτωμα/σημείο), οποιοδήποτε σύμπτωμα/σημείο που υποδηλώνει αύξηση της ενδοκρανιακής πίεσης ή επιταχυνόμενη νευρολογική επιδείνωση, ο ιατρός θα πρέπει να προγραμματίσει αμέσως μία πλήρη κλινική και νευρολογική εξέταση και θα πρέπει να εξετάσει το ενδεχόμενο διενέργειας MRI. Τα συμπτώματα του PRES είναι συνήθως αναστρέψιμα αλλά μπορεί να εξελιχθούν σε ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή εγκεφαλική αιμορραγία. Η καθυστέρηση στη διάγνωση και στη θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμα νευρολογικά επακόλουθα. Αν πιθανολογείται PRES, η πονεσιμόδη θα πρέπει να διακοπεί.
Επανεμφάνιση ενεργότητας της νόσου μετά από διακοπή της πονεσιμόδης
Σοβαρή παρόξυνση της νόσου, συμπεριλαμβανομένης της υποτροπής της νόσου, έχει αναφερθεί σπάνια μετά τη διακοπή ενός τροποποιητή των υποδοχέων S1P. Η πιθανότητα εμφάνισης σοβαρής παρόξυνσης της νόσου θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μετά τη διακοπή της θεραπείας με πονεσιμόδη. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σοβαρή παρόξυνση ή επανεμφάνιση υψηλής ενεργότητας της νόσου μετά τη διακοπή της πονεσιμόδης και θα πρέπει να ξεκινά κατάλληλη θεραπεία, όπως απαιτείται (βλ. παραπάνω).
Μετά τη διακοπή του θεραπείας στο πλαίσιο της PML, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για ανάπτυξη φλεγμονώδους συνδρόμου ανοσολογικής ανασύστασης (PML-IRIS) (βλ. παραπάνω).
Έκδοχα με γνωστή δράση
Λακτόζη
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη (βλ. παράγραφο 2). Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Αντινεοπλασματικές, ανοσοτροποποητικές ή ανοσοκατασταλτικές θεραπείες
Η πονεσιμόδη δεν έχει μελετηθεί σε συνδυασμό με αντινεοπλασματικές, ανοσοτροποποιητικές ή ανοσοκατασταλτικές θεραπείες. Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση λόγω του κινδύνου αθροιστικών ανοσολογικών επιδράσεων κατά τη διάρκεια αυτής της θεραπείας και κατά τις εβδομάδες μετά τη χορήγηση (βλ. παράγραφο 4.4).
Αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα, φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT, φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να μειώσουν τον καρδιακό ρυθμό
Η πονεσιμόδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT (βλ. παράγραφο 4.4).
Β-αποκλειστές
Η αρνητική χρονότροπος επίδραση της συγχορήγησης της πονεσιμόδης και προπρανολόλης αξιολογήθηκε σε μία ειδική φαρμακοδυναμική μελέτη ασφάλειας. Η προσθήκη πονεσιμόδης σε προπρανολόλη σε σταθερή κατάσταση έχει αθροιστική επίδραση στον HR.
Σε μία μελέτη φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης, το σχήμα της προς τα άνω τιτλοποίησης της πονεσιμόδης (βλ. παράγραφο 4.2) χορηγήθηκε σε συμμετέχοντες που λάμβαναν προπρανολόλη (80 mg) άπαξ ημερησίως σε σταθερή κατάσταση. Σε σύγκριση με την πονεσιμόδη μεμονωμένα, ο
συνδυασμός με προπρανολόλη μετά την πρώτη δόση της πονεσιμόδης (2 mg) οδήγησε σε μείωση του μέσου ωριαίου καρδιακού ρυθμού κατά 12,4 bpm (90% CI: -15,6 έως -9,1) και κατά την πρώτη δόση της πονεσιμόδης (20 mg) μετά την προς τα άνω τιτλοποίηση σε μείωση του μέσου ωριαίου καρδιακού ρυθμού κατά 7,4 bpm (90% CI: -10,9 έως -3,9). Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές στη φαρμακοκινητική της πονεσιμόδης ή της προπρανολόλης.
Εμβόλια
Οι εμβολιασμοί ενδέχεται να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί, εάν χορηγηθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πονεσιμόδη και για έως 1 εβδομάδα μετά τη διακοπή της (βλ. παράγραφο 4.4).
Η χρήση εμβολίων με ζώντες εξασθενημένους οργανισμούς μπορεί να ενέχει κίνδυνο λοίμωξης και, ως εκ τούτου, θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πονεσιμόδη και για έως 1 εβδομάδα μετά τη διακοπή της θεραπείας με πονεσιμόδη (βλ. παράγραφο 4.4).
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην πονεσιμόδη
Τα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι αναστολείς κύριων ενζύμων του CYP ή της UGT δεν είναι πιθανό να επηρεάσουν τη φαρμακοκινητική της πονεσιμόδης (βλ. παράγραφο 5.2).
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν η πονεσιμόδη συγχορηγείται με ισχυρούς επαγωγείς των CYP3A4 και UGT1A1. Η συγχορήγηση καρβαμαζεπίνης 300 mg δύο φορές ημερησίως (ένας ισχυρός επαγωγέας των CYP3A4 και UGT1A1) στη σταθερή κατάσταση μείωσε τη Cmax της πονεσιμόδης κατά 19,6% και την AUC κατά 25,7%. Αυτή η μείωση δεν είναι κλινικά σημαντική.
Η πονεσιμόδη δεν αποτελεί υπόστρωμα των μεταφορέων P-gp, BCRP, OATP1B1 ή OATP1B3. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι αναστολείς αυτών των μεταφορέων δεν είναι πιθανό να επηρεάσουν τη φαρμακοκινητική της πονεσιμόδης.
Επίδραση της πονεσιμόδης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η πονεσιμόδη και οι μεταβολίτες της δεν είναι πιθανό να επιδείξουν κλινικά σημαντική δυνατότητα φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης για τα ένζυμα του CYP ή της UGT ή για μεταφορείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Από στόματος λαμβανόμενα αντισυλληπτικά
Κατά τη συγχορήγηση της πονεσιμόδης με από στόματος ορμονικό αντισυλληπτικό (που περιέχει
1 mg νορεθιστερόνης/νορεθινδρόνης και 35 µg αιθινυλοιστραδιόλης) δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με την πονεσιμόδη. Ως εκ τούτου, η ταυτόχρονη χρήση της πονεσιμόδης δεν αναμένεται να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσης με από στόματος λαμβανόμενα αντισυλληπτικά που περιέχουν άλλα προγεσταγόνα. Ωστόσο, δεν αναμένεται επίδραση της πονεσιμόδης στην έκθεσή τους.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε γυναίκες
Το Ponvory αντενδείκνυται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (βλ. παράγραφο 4.3). Πριν από την έναρξη της θεραπείας με Ponvory σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να υπάρχει διαθέσιμο αρνητικό αποτέλεσμα δοκιμασίας κύησης και οι γυναίκες θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον ενδεχόμενο σοβαρό κίνδυνο για το έμβρυο και την ανάγκη για χρήση αποτελεσματικής αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πονεσιμόδη. Δεδομένου ότι χρειάζεται περίπου 1 εβδομάδα για την απομάκρυνση της πονεσιμόδης από τον οργανισμό μετά τη διακοπή της θεραπείας, ο ενδεχόμενος κίνδυνος για το έμβρυο ενδέχεται να επιμείνει και οι γυναίκες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου (βλ. παράγραφο 4.4).
Συγκεκριμένα μέτρα περιλαμβάνονται επίσης στη λίστα ελέγχου του Επαγγελματία Υγείας. Τα μέτρα αυτά πρέπει να εφαρμοστούν πριν συνταγογραφηθεί η πονεσιμόδη σε γυναίκες ασθενείς και κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Όταν η θεραπεία με πονεσιμόδη διακόπτεται για τον προγραμματισμό μιας εγκυμοσύνης, η πιθανή επιστροφή της δραστηριότητας της νόσου θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη (βλ. παράγραφο 4.4).
Κύηση
Το Ponvory αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.3). Παρόλο που δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση της πονεσιμόδης σε έγκυες γυναίκες, μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Αν μία γυναίκα μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η πονεσιμόδη πρέπει να διακόπτεται αμέσως. Θα πρέπει να παρέχονται ιατρικές συμβουλές σχετικά με τον κίνδυνο επιβλαβών επιδράσεων στο έμβρυο που σχετίζονται με τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.3) και θα πρέπει να πραγματοποιούνται εξετάσεις παρακολούθησης.
Με βάση την κλινική εμπειρία σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλον τροποποιητή των υποδοχέων S1P, η χρήση συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο μειζόνων συγγενών δυσπλασιών.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η πονεσιμόδη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Μία μελέτη σε θηλάζοντες αρουραίους κατέδειξε απέκκριση της πονεσιμόδης στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Το Ponvory δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
Γονιμότητα
Η επίδραση της πονεσιμόδης στη γονιμότητα στον άνθρωπο δεν έχει αξιολογηθεί. Τα δεδομένα από προκλινικές μελέτες δεν υποδηλώνουν ότι η πονεσιμόδη συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο μειωμένης γονιμότητας (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Ponvory δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Η πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ρινοφαρυγγίτιδα (19,7%), αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη (17,9%) και λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (11%).
Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με την πονεσιμόδη σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες και μη ελεγχόμενες μελέτες επέκτασης ταξινομούνται με βάση τη συχνότητα, με τις πιο συχνές να αναφέρονται πρώτα. Οι συχνότητες ορίστηκαν χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως
<1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 2: Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
| Κατηγορία οργανικούσυστήματος (SOC) | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | ρινοφαρυγγίτιδα, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος | ουρολοίμωξη, βρογχίτιδα, γρίπη, ρινίτιδα, λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος, ιογενής λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος, φαρυγγίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα, ιογενής λοίμωξη, έρπης ζωστήρας, λαρυγγίτιδα,πνευμονία | |
| Διαταραχές του αίματος και τουλεμφικού συστήματος | λεμφοπενία, αριθμός λεμφοκυττάρων μειωμένος | ||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | κατάθλιψη, αϋπνία, άγχος | ||
| Διαταραχές του νευρικούσυστήματος | ζάλη, υπαισθησία, υπνηλία, ημικρανία,επιληπτική κρίση | ||
| Διαταραχές του οφθαλμού | οίδημα της ωχράς κηλίδας | ||
| Διαταραχές τουωτός και του λαβυρίνθου | ίλιγγος | ||
| Καρδιακές διαταραχές | βραδυκαρδία | ||
| Αγγειακές διαταραχές | υπέρταση | ||
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχέςμεσοθωρακίου | δύσπνοια, βήχας | ||
| Γαστρεντερικές διαταραχές | δυσπεψία | ξηροστομία | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικούιστού | οσφυαλγία, αρθραλγία, πόνος στα άκρα, διάταση συνδέσμου | διόγκωση άρθρωσης | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στηθέση χορήγησης | κόπωση, πυρεξία, περιφερικό οίδημα, θωρακική δυσφορία |
| Διερευνήσεις | αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη | ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη, υπερχοληστερολαιμία, ηπατικά ένζυμα αυξημένα, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη αυξημένη, τρανσαμινάσες αυξημένες, χοληστερόληαίματος αυξημένη | υπερκαλιαιμία |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Βραδυαρρυθμία
Στη μελέτη Φάσης 3 OPTIMUM (βλ. παράγραφο 5.1), βραδυκαρδία κατά την έναρξη της θεραπείας (φλεβοκομβική βραδυκαρδία/HR μικρότερος από 50 bpm στο ΗΚΓ την ημέρα 1) εμφανίστηκε στο 5,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πονεσιμόδη σε σύγκριση με το 1,6% των ασθενών που έλαβαν τεριφλουνομίδη 14 mg. Οι ασθενείς που παρουσίασαν βραδυκαρδία ήταν γενικά ασυμπτωματικοί. Η βραδυκαρδία απέδραμε σε όλους τους ασθενείς χωρίς παρέμβαση και δεν απαιτήθηκε διακοπή της θεραπείας με πονεσιμόδη. Την ημέρα 1, 3 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πονεσιμόδη είχαν ασυμπτωματικό HR μετά τη δόση μικρότερο ή ίσο με 40 bpm. Και οι 3 ασθενείς είχαν αρχικό HR μικρότερο από 55 bpm.
Η έναρξη της θεραπείας με πονεσιμόδη έχει συσχετιστεί με παροδικές καθυστερήσεις της AV αγωγιμότητας που ακολουθούν ένα παρόμοιο χρονικό μοτίβο με την παρατηρούμενη μείωση του HR κατά τη διάρκεια της τιτλοποίησης της δόσης. Οι καθυστερήσεις της AV αγωγιμότητας εκδηλώθηκαν ως AV αποκλεισμός πρώτου βαθμού (παρατεταμένο διάστημα PR στο ΗΚΓ), ο οποίος εμφανίστηκε στο 3,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πονεσιμόδη και στο 1,2% των ασθενών που έλαβαν τεριφλουνομίδη 14 mg στη μελέτη OPTIMUM. Στη μελέτη OPTIMUM δεν παρατηρήθηκε AV αποκλεισμός δεύτερου βαθμού τύπου Ι κατά Mobitz (Wenckebach). Οι διαταραχές της αγωγιμότητας συνήθως ήταν παροδικές, ασυμπτωματικές, απέδραμαν εντός 24 ωρών χωρίς παρέμβαση και δεν απαιτήθηκε διακοπή της θεραπείας με πονεσιμόδη.
Λοιμώξεις
Στη μελέτη Φάσης 3 OPTIMUM (βλ. παράγραφο 5.1), το συνολικό ποσοστό των λοιμώξεων ήταν συγκρίσιμο μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πονεσιμόδη και εκείνων που έλαβαν τεριφλουνομίδη 14 mg (54,2% έναντι 52,1% αντίστοιχα). Η ρινοφαρυγγίτιδα και οι ιογενείς λοιμώξεις ήταν πιο συχνές στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πονεσιμόδη. Σοβαρές ή βαριάς μορφής λοιμώξεις εμφανίστηκαν σε ποσοστό 1,6% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πονεσιμόδη σε σύγκριση με το 0,9% των ασθενών που έλαβαν τεριφλουνομίδη 14 mg.
Στη μελέτη OPTIMUM, το ποσοστό των ερπητικών λοιμώξεων δεν διέφερε μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πονεσιμόδη και εκείνων που έλαβαν τεριφλουνομίδη 14 mg (4,8%).
Μείωση του αριθμού των λεμφοκυττάρων στο αίμα
Στη μελέτη OPTIMUM, το 3,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πονεσιμόδη σε σύγκριση με κανέναν από τους ασθενείς που έλαβαν τεριφλουνομίδη 14 mg, εμφάνισαν αριθμό λεμφοκυττάρων μικρότερο από 0,2 × 109/l και οι τιμές γενικά επανήλθαν σε επίπεδα μεγαλύτερα από 0,2 × 109/l ενόσω παρέμειναν σε θεραπεία με πονεσιμόδη.
Οίδημα της ωχράς κηλίδας
Στη μελέτη OPTIMUM, οίδημα της ωχράς κηλίδας αναφέρθηκε στο 1,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πονεσιμόδη σε σύγκριση με κανένα από τους ασθενείς που έλαβαν τεριφλουνομίδη
14 mg.
Αύξηση των ηπατικών ενζύμων
Στη μελέτη OPTIMUM, η ALT αυξήθηκε τρεις και πέντε φορές φορές πάνω από το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) στο 17,3% και στο 4,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πονεσιμόδη,
αντίστοιχα, σε σύγκριση με 8,3% και 2,5% των ασθενών που έλαβαν τεριφλουνομίδη 14 mg, αντίστοιχα. Η ALT αυξήθηκε οκτώ φορές πάνω από το ULN στο 0,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πονεσιμόδη σε σύγκριση με το 2,1% των ασθενών που έλαβαν τεριφλουνομίδη 14 mg. Η πλειοψηφία των αυξήσεων παρατηρήθηκαν εντός 6 ή 12 μηνών από την έναρξη της θεραπείας. Τα επίπεδα της ALT επανήλθαν στο φυσιολογικό μετά από διακοπή της πονεσιμόδης. Οι περισσότερες περιπτώσεις αυξήσεων της ALT ≥3×ULN απέδραμαν κατά τη συνέχιση της θεραπείας με πονεσιμόδη και οι υπόλοιπες περιπτώσεις απέδραμαν με διακοπή της θεραπείας. Στις κλινικές μελέτες η πονεσιμόδη διακόπηκε εάν η αύξηση ήταν μεγαλύτερη από τριπλάσια και ο ασθενής εμφάνιζε συμπτώματα που σχετίζονταν με ηπατική δυσλειτουργία.
Επιδράσεις στο αναπνευστικό σύστημα
Δοσοεξαρτώμενες μειώσεις του βιαίως εκπνεόμενου όγκου σε 1 δευτερόλεπτο (FEV1) παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πονεσιμόδη (βλ. παράγραφο 4.4). Στη μελέτη OPTIMUM, υψηλότερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πονεσιμόδη (19,4%) εμφάνισαν μεγαλύτερη από 20% μείωση από την αρχική τιμή του προβλεπόμενου ποσοστιαίου FEV1 σε σύγκριση με το 10,6% των ασθενών που έλαβαν τεριφλουνομίδη 14 mg. Η μείωση από την αρχική τιμή του προβλεπόμενου ποσοστιαίου FEV1 στα 2 έτη ήταν 8,3% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πονεσιμόδη σε σύγκριση με το 4,4% στους ασθενείς που έλαβαν τεριφλουνομίδη 14 mg. Οι μεταβολές του FEV1 και της DLCO φαίνεται να είναι μερικώς αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Στη μελέτη OPTIMUM, 7 ασθενείς διέκοψαν τη θεραπεία με πονεσιμόδη λόγω πνευμονικών ανεπιθύμητων συμβάντων (δύσπνοια). Η πονεσιμόδη έχει ελεγχθεί σε ασθενείς με ΠΣ με ήπιο έως μέτριο άσθμα ή χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια. Οι μεταβολές στον FEV1 ήταν παρόμοιες σε αυτή την υποομάδα σε σύγκριση με την υποομάδα ασθενών χωρίς διαταραχές του πνεύμονα στην έναρξη της μελέτης.
Αυξημένη αρτηριακή πίεση
Στη μελέτη OPTIMUM, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πονεσιμόδη είχαν μέση αύξηση
2,9 mmHg της συστολικής αρτηριακής πίεσης και 2,8 mmHg της διαστολικής αρτηριακής πίεσης σε σύγκριση με 2,8 mmHg και 3,1 mmHg σε ασθενείς που έλαβαν τεριφλουνομίδη 14 mg, αντίστοιχα. Η αύξηση της αρτηριακής πίεσης με την πονεσιμόδη ανιχνεύτηκε για πρώτη φορά μετά από περίπου
1 μήνα από την έναρξη της θεραπείας και επέμεινε με τη συνέχιση της θεραπείας. Οι τιμές της αρτηριακής πίεσης μετά τη διακοπή της θεραπείας με πονεσιμόδη υποδεικνύουν αναστρεψιμότητα. Υπέρταση αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητη ενέργεια στο 10,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πονεσιμόδη και στο 9,0% των ασθενών που έλαβαν τεριφλουνομίδη 14 mg.
Δερματικό νεόπλασμα
Στη μελέτη OPTIMUM, αναφέρθηκαν μία περίπτωση κακοήθους μελανώματος και δύο περιπτώσεις βασικοκυτταρικού καρκινώματος (0,4%) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πονεσιμόδη σε σύγκριση με μία περίπτωση βασικοκυτταρικού καρκινώματος (0,2%) σε ασθενείς που έλαβαν τεριφλουνομίδη 14 mg. Έχει αναφερθεί αυξημένος κίνδυνος δερματικών κακοηθειών σε σχέση με άλλον τροποποιητή των υποδοχέων S1P.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Συμπτώματα και σημεία
Σε ασθενείς με υπερδοσολογία με πονεσιμόδη, ειδικά κατά την έναρξη/επανέναρξη της θεραπείας, είναι σημαντική η παρατήρηση για σημεία και συμπτώματα βραδυκαρδίας, καθώς και AV αποκλεισμού της αγωγιμότητας, η οποία μπορεί να περιλαμβάνει ολονύκτια παρακολούθηση.
Απαιτούνται τακτικές μετρήσεις του σφυγμού και της αρτηριακής πίεσης και θα πρέπει να πραγματοποιούνται ΗΚΓ (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1).
Αντιμετώπιση
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την πονεσιμόδη. Ούτε η διύλιση ούτε η πλασμαφαίρεση θα είχαν ως αποτέλεσμα την ουσιαστική απομάκρυνση της πονεσιμόδης από τον οργανισμό. Η μείωση του καρδιακού ρυθμού που προκαλείται από την πονεσιμόδη μπορεί να αναστραφεί με ατροπίνη.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η θεραπεία με πονεσιμόδη θα πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται γενική υποστηρικτική θεραπεία έως ότου η κλινική τοξικότητα ελαχιστοποιηθεί ή αποδράμει.
Συνιστάται να επικοινωνήσετε με το κέντρο δηλητηριάσεων για τη λήψη των πιο πρόσφατων συστάσεων αναφορικά με την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας.
ΦΑΡΜΟΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
Φαρμακολογικές ιδιότητες - PONVORY 20MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, εκλεκτικά ανοσοκατασταλτικά, κωδικός ATC: L04AE04
Μηχανισμός δράσης
Η πονεσιμόδη είναι ένας τροποποιητής των υποδοχέων της 1-φωσφορικής (S1P) σφιγγοσίνης. Η πονεσιμόδη δεσμεύεται με υψηλή συγγένεια στον υποδοχέα 1 της S1P που βρίσκεται στα λεμφοκύτταρα.
Η πονεσιμόδη αναστέλλει την ικανότητα των λεμφοκυττάρων να εξέρχονται από τους λεμφαδένες μειώνοντας τον αριθμό των λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα. Ο μηχανισμός με τον οποίο η πονεσιμόδη ασκεί θεραπευτική δράση στην πολλαπλή σκλήρυνση ενδέχεται να περιλαμβάνει τη μείωση της μετανάστευσης των λεμφοκυττάρων στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Ανοσοποιητικό σύστημα
Σε υγιείς εθελοντές, η πονεσιμόδη προκαλεί δοσοεξαρτώμενη μείωση του αριθμού των περιφερικών λεμφοκυττάρων στο αίμα από την εφάπαξ δόση των 5 mg και άνω, με τη μεγαλύτερη μείωση να παρατηρείται 6 ώρες μετά τη δόση, η οποία προκαλείται από την αναστρέψιμη δέσμευση των λεμφοκυττάρων στους λεμφικούς ιστούς. Μετά από 7 ημερήσιες δόσεις των 20 mg, η μεγαλύτερη μείωση στον απόλυτο μέσο αριθμό λεμφοκυττάρων ήταν 26% από την αρχική τιμή (650 κύτταρα/µl) και παρατηρήθηκε 6 ώρες μετά τη χορήγηση. Επηρεάζονται τα B κύτταρα [CD19+] και τα T κύτταρα [CD3+] του περιφερικού αίματος, καθώς και τα υποσύνολα των T-βοηθητικών κυττάρων [CD3+CD4+] και των T-κυτταροτοξικών [CD3+CD8+] κυττάρων, ενώ δεν επηρεάζονται τα NK κύτταρα. Τα T-βοηθητικά κύτταρα ήταν πιο ευαίσθητα στις επιδράσεις της πονεσιμόδης σε σύγκριση με τα T-κυτταροτοξικά κύτταρα.
Το μοντέλο φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής δείχνει ότι ο αριθμός λεμφοκυττάρων επανήλθε στο φυσιολογικό εύρος σε >90% των υγειών συμμετεχόντων εντός 1 εβδομάδας από τη διακοπή της θεραπείας. Στο πρόγραμμα ανάπτυξης, ο αριθμός των λεμφοκυττάρων του περιφερικού αίματος επανήλθε στο φυσιολογικό εύρος εντός 1 εβδομάδας μετά τη διακοπή της πονεσιμόδης.
Στη μελέτη OPTIMUM, ο αριθμός των λεμφοκυττάρων επανήλθε στο φυσιολογικό εύρος στο 94% των ασθενών και σε επίπεδα πάνω από 0,8 × 109 κύτταρα/l στο 99% των ασθενών στην πρώτη προγραμματισμένη επίσκεψη παρακολούθησης (ημέρα 15) μετά τη διακοπή της θεραπείας με πονεσιμόδη.
Καρδιακή συχνότητα και καρδιακός ρυθμός
Η πονεσιμόδη προκαλεί παροδική δοσοεξαρτώμενη μείωση του HR και καθυστερήσεις της AV αγωγιμότητας κατά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Οι μειώσεις του HR σταθεροποιήθηκαν σε δόσεις μεγαλύτερες ή ίσες με 40 mg και συμβάντα βραδυαρρυθμίας (AV αποκλεισμός) ανιχνεύθηκαν με υψηλότερη επίπτωση υπό θεραπεία με πονεσιμόδη, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Αυτή η επίδραση ξεκινάει εντός της πρώτης ώρας από τη χορήγηση της δόσης και είναι μέγιστη στις 2-4 ώρες μετά τη δόση, ενώ ο HR γενικά επανέρχεται στις τιμές προ της δόσης σε 4-5 ώρες μετά τη δόση την ημέρα 1 και η επίδραση μειώνεται με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση, γεγονός που υποδεικνύει ανοχή.
Με τη σταδιακή προς τα άνω τιτλοποίηση της πονεσιμόδης, οι μειώσεις του HR είναι λιγότερο έντονες ενώ δεν παρατηρήθηκε δεύτερου βαθμού AV αποκλεισμός τύπου ΙΙ κατά Mobitz ή μεγαλύτερου βαθμού AV αποκλεισμός.
Η μείωση του HR που προκαλείται από την πονεσιμόδη μπορεί να αναστραφεί με ατροπίνη.
Επίδραση στο διάστημα QT/QTc και στην καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Σε μία διεξοδική μελέτη του QT με τις υπερθεραπευτικές δόσεις των 40 mg και 100 mg (2 και
5 φορές, αντίστοιχα, τη συνιστώμενη δόση συντήρησης) πονεσιμόδης σε σταθερή κατάσταση, η θεραπεία με πονεσιμόδη προκάλεσε ήπια παράταση του ατομικά διορθωμένου διαστήματος QT (QTcI), με ανώτερο όριο του αμφίπλευρου 90% διαστήματος εμπιστοσύνης (CI) στα 11,3 ms (40 mg) και 14,0 ms (100 mg). Δεν υπήρχε σταθερό σήμα για αυξημένη επίπτωση έκτοπων τιμών QTcI σχετιζόμενων με τη θεραπεία με πονεσιμόδη, είτε ως απόλυτες τιμές είτε ως μεταβολή σε σχέση με την αρχική τιμή. Με βάση τη σχέση συγκέντρωσης-επίδρασης, δεν αναμένεται κλινικά σημαντική επίδραση στο διάστημα QTc με τη θεραπευτική δόση των 20 mg (βλ. παράγραφο 4.4).
Πνευμονική λειτουργία
Παρατηρήθηκαν δοσοεξαρτώμενες μειώσεις του απόλυτου βιαίως εκπνεόμενου όγκου σε
-
δευτερόλεπτο σε συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία με πονεσιμόδη και ήταν υψηλότερες σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες που έλαβαν εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα της πονεσιμόδης αξιολογήθηκε στη Φάσης 3 μελέτη OPTIMUM, μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, παράλληλων ομάδων, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη ανωτερότητας σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ΠΣ (ΥΠΣ) που έλαβαν θεραπεία για
108 εβδομάδες. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με υποτροπιάζουσα πορεία ΠΣ από την έναρξη (RRMS ή SPMS με επάλληλες υποτροπές) και βαθμολογία στη Διευρυμένη Κλίμακα Κατάστασης Αναπηρίας (EDSS) 0 έως 5,5, οι οποίοι είχαν εμφανίσει τουλάχιστον μία υποτροπή εντός του προηγούμενου έτους ή δύο υποτροπές εντός των προηγούμενων δύο ετών ή είχαν τουλάχιστον μία προσλαμβάνουσα γαδολίνιο (Gd+) βλάβη σε MRI εγκεφάλου εντός των προηγούμενων 6 μηνών ή κατά την έναρξη της μελέτης.
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε άπαξ ημερησίως λήψη πονεσιμόδης ή τεριφλουνομίδης 14 mg, ξεκινώντας με τιτλοποίηση της δόσης για 14 ημέρες (βλ. παράγραφο 4.2). Νευρολογικές αξιολογήσεις πραγματοποιήθηκαν κάθε 12 εβδομάδες καθώς και στην περίπτωση πιθανολογούμενης υποτροπής.
MRI εγκεφάλου πραγματοποιήθηκαν στην έναρξη της μελέτης και τις Εβδομάδες 60 και 108.
Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν το ετησιοποιημένο ποσοστό υποτροπών (ARR) από την έναρξη έως το τέλος της μελέτης (EOS). Στην προκαθορισμένη ιεραρχική αλληλουχία ελέγχου οπισθοχώρησης συμπεριλήφθηκαν το κύριο καταληκτικό σημείο και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία: αθροιστικός αριθμός συνδυασμένων μοναδικών ενεργών βλαβών (CUAL, ορίζεται ως νέες Gd+ T1 βλάβες συν νέες ή διευρυνόμενες T2 βλάβες [χωρίς διπλή καταμέτρηση των βλαβών]) από την έναρξη της μελέτης έως την Εβδομάδα 108, χρόνος έως την επιβεβαιωμένη συσσώρευση αναπηρίας (CDA) στις 12 εβδομάδες από την έναρξη της μελέτης έως την EOS, καθώς και χρόνος έως την CDA στις 24 εβδομάδες από την έναρξη της μελέτης έως την EOS. Ως CDA στις 12 εβδομάδες ορίστηκε η αύξηση κατά τουλάχιστον 1,5 μονάδες στην EDSS για τους συμμετέχοντες με αρχική
βαθμολογία EDSS 0 ή η αύξηση κατά τουλάχιστον 1,0 μονάδα στην EDSS για συμμετέχοντες με αρχική βαθμολογία EDSS 1,0 έως 5,0 ή η αύξηση κατά τουλάχιστον 0,5 μονάδες στην EDSS για συμμετέχοντες με αρχική βαθμολογία EDSS ≥5,5 που επιβεβαιώθηκε μετά από 12 εβδομάδες.
Στη μελέτη OPTIMUM, 1.133 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη πονεσιμόδης (N=567) ή τεριφλουνομίδης 14 mg (N=566). Το 86,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πονεσιμόδη και το 87,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τεριφλουνομίδη 14 mg ολοκλήρωσαν τη μελέτη σύμφωνα με το πρωτόκολλο. Τα αρχικά δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά της νόσου ήταν καλά εξισορροπημένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Στην έναρξη της μελέτης, η μέση ηλικία των ασθενών ήταν τα 37 έτη (τυπική απόκλιση 8,74), το 97% ήταν λευκοί και το 65% ήταν γυναίκες. Η μέση διάρκεια της νόσου ήταν 7,6 έτη, ο μέσος αριθμός υποτροπών το προηγούμενο έτος ήταν 1,3 και η μέση βαθμολογία EDSS ήταν 2,6. Το 57% των ασθενών δεν είχαν λάβει προηγουμένως τροποποιητικές της νόσου θεραπείες (DMT) για την ΠΣ. Στην έναρξη της μελέτης, το 40% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πονεσιμόδη είχαν μία ή περισσότερες Gd+ T1 βλάβες στην MRI εγκεφάλου (μέση τιμή 1,9).
Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. Η ανάλυση των πληθυσμών των ασθενών με διαφορετικά αρχικά επίπεδα ενεργότητας της νόσου, συμπεριλαμβανομένης της ενεργής και της εξαιρετικά ενεργής νόσου, έδειξε ότι η αποτελεσματικότητα της πονεσιμόδης στο κύριο και στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν παρόμοια με αυτή στον συνολικό πληθυσμό.
Πίνακας 3: Αποτελέσματα της μελέτης OPTIMUM για την αποτελεσματικότητα
Πονεσιμόδη 20 mg Τεριφλουνομίδη 14 mg Κλινικό καταληκτικό σημείο N=567 N=566 Κύριο καταληκτικό σημείο Μέσο Ετησιοποιημένο Ποσοστό Υποτροπώνa 0,202 0,290 Σχετική μείωση του ποσοστού 30,5% (p=0,0003)*(95% CLs: 15,2%, 43,0%) Ασθενείς με τουλάχιστον μία επιβεβαιωμένη υποτροπή 29,3% 39,4% Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Επιβεβαιωμένη Συσσώρευση Αναπηρίας (CDA) b N=567 N=566 Ασθενείςb με CDA στις12-εβδομάδες 10,8% 13,2% Σχετική μείωση του κινδύνουc 17% (p=0,2939)(95% CLs: -18%, 42%) Ασθενείςb με CDA στις24-εβδομάδες 8,7% 10,5% Σχετική μείωση του κινδύνουc 16% (p=0,3720)(95% CLs: -24%, 43%) Καταληκτικά σημεία MRI: Αθροιστικός αριθμός Συνδυασμένων Μοναδικών Ενεργών Βλαβών (CUAL) N=539 N=536 Μέσος αριθμός CUAL ανά έτοςd 1,41 3,16 Σχετική μείωση 56% (p<0,0001)*(95% CLs: 45,8%, 63,6%) Όλες οι αναλύσεις βασίζονται στην ομάδα πλήρους ανάλυσης (FAS), που περιλαμβάνει όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς. Το «N» αναφέρεται στον αριθμό των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν σε κάθε ανάλυση του καταληκτικού σημείου, ανά ομάδα θεραπείας.
-
Ορίζεται ως επιβεβαιωμένες υποτροπές ανά έτος έως το τέλος της μελέτης (μοντέλο αρνητικής διωνυμικής παλινδρόμησης με τις μεταβλητές διαστρωμάτωσης (EDSS ≤ 3,5 έναντι EDSS > 3,5, DMT εντός των τελευταίων
2 ετών πριν από την τυχαιοποίηση [Ναι/Όχι]) και αριθμός υποτροπών στο έτος πριν από την ένταξη στη μελέτη (<=1,
>=2) ως συμμεταβλητές)
-
Με βάση τον χρόνο έως το πρώτο συμβάν CDA 12 Εβδομάδων/24 Εβδομάδων έως το τέλος της μελέτης (εκτιμήσεις Kaplan-Meier την Εβδομάδα 108)
-
Ορίζεται ως ο χρόνος έως την CDA 12 Εβδομάδων/24 Εβδομάδων από την έναρξη έως το τέλος της μελέτης
(διαστρωματωμένο μοντέλο αναλογικού κινδύνου Cox, τιμή p με βάση τον διαστρωματωμένο έλεγχο log-rank). Δύο προκαθορισμένες μέθοδοι έμμεσης σύγκρισης έδειξαν σταθερή κλινικά σημαντική επίδραση της πονεσιμόδης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στον χρόνο έως την πρώτη CDA 12 εβδομάδων: η Προσαρμοσμένη ως προς την Αντιστοίχιση Έμμεση Σύγκριση (MAIC) προσέγγιση έδειξε ότι η πονεσιμόδη μείωσε την CDA 12 εβδομάδων κατά 40% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (αναλογία κινδύνου: 0,60 [95% CI: 0,34, 1,05]) και η Βασιζόμενη σε Μοντέλο Μετα-Ανάλυση (MBMA) έδειξε ότι η πονεσιμόδη μείωσε τον κίνδυνο CDA 12 εβδομάδων κατά 39%, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (αναλογία κινδύνου: 0,61 [95% CLs: 0,47, 0,80]).
-
Ορίζεται ως νέες Gd+ T1 βλάβες συν νέες ή διευρυνόμενες T2 βλάβες [χωρίς διπλή καταμέτρηση των βλαβών] ανά έτος από την έναρξη της μελέτης έως την Εβδομάδα 108 (μοντέλο αρνητικής διωνυμικής παλινδρόμησης με τους παράγοντες διαστρωμάτωσης και τις Gd+ T1 βλάβες (παρουσία/απουσία) στην έναρξη της μελέτης ως συμμεταβλητές)
* Στατιστικά σημαντικό σύμφωνα με την προκαθορισμένη στρατηγική δοκιμής πολλαπλότητας, CLs: όρια εμπιστοσύνης
Μακροπρόθεσμα δεδομένα
Οι ασθενείς με υποτροπιάζουσα πολλαπλή σκλήρυνση (RMS) που ολοκλήρωσαν τη μελέτη φάσης 3 OPTIMUM ήταν επιλέξιμοι για συμμετοχή στη διερευνητική, ανοιχτή μελέτη επέκτασης OPTIMUM-LT. Συνολικά, συμμετείχαν 877 ασθενείς (δηλ. το 77,4% των ασθενών από την OPTIMUM, n=439 από την ομάδα ponesimod και n=438 από την ομάδα teriflunomide). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν ponesimod 20 mg μία φορά την ημέρα για έως και 240 εβδομάδες. Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 46,91 μήνες (εύρος: 0,7–71,8 μήνες) και το ποσοστό εγκατάλειψης ήταν 25,4%. Η μέση μείωση απόλυτου κινδύνου (ARR) στην περίοδο επέκτασης ήταν 0,132 (διαστήματα εμπιστοσύνης 95%: 0,113, 0,152). Στην εβδομάδα 384, η εκτίμηση Kaplan Meier για τους ασθενείς με CDA 24 εβδομάδων στη μελέτη επέκτασης, που έλαβαν συνεχή θεραπεία με ponesimod (P20 mg/P20 mg) από την τυχαιοποίηση της βασικής μελέτης, ήταν 21,3% (διαστήματα εμπιστοσύνης 95%: 17,7, 25,6).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Ponvory σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην πολλαπλή σκλήρυνση (Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
-
Η φαρμακοκινητική της πονεσιμόδης είναι παρόμοια σε υγιή άτομα και άτομα με πολλαπλή σκλήρυνση. Το προφίλ φαρμακοκινητικής της πονεσιμόδης επέδειξε «χαμηλή έως μέτρια» μεταβλητότητα μεταξύ των συμμετεχόντων, περίπου 6% – 33% και «χαμηλή» μεταβλητότητα ενδο-συμμετέχοντα, περίπου 12% – 20%.
Απορρόφηση
Ο χρόνος για την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης της πονεσιμόδης στο πλάσμα είναι 2-4 ώρες μετά τη δόση. Η απόλυτη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα μίας δόσης 10 mg είναι 83,8%.
Επίδραση της τροφής
Η τροφή δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της πονεσιμόδης, ως εκ τούτου η πονεσιμόδη μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σε υγιή άτομα, ο όγκος κατανομής της πονεσιμόδης σε σταθερή κατάσταση είναι 160 l.
Η πονεσιμόδη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με πρωτεΐνες του πλάσματος, (>99%) και κατανέμεται κυρίως (78,5%) στο κλάσμα του πλάσματος του ολικού αίματος. Μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι η πονεσιμόδη διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Βιομετασχηματισμός
Η πονεσιμόδη μεταβολίζεται εκτεταμένα πριν από την απέκκριση στον άνθρωπο, αν και η αμετάβλητη πονεσιμόδη ήταν το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο πλάσμα. Επίσης έχουν ταυτοποιηθεί δύο ανενεργοί κυκλοφορούντες μεταβολίτες στο ανθρώπινο πλάσμα, οι M12 και M13. Ο M13 αντιπροσωπεύει περίπου το 20% και ο M12 το 6% της συνολικής σχετιζόμενης με το φάρμακο έκθεσης. Και οι δύο μεταβολίτες είναι ανενεργοί στους υποδοχείς S1P στις συγκεντρώσεις που επιτυγχάνονται με τις θεραπευτικές δόσεις της πονεσιμόδης
Μελέτες in vitro με ανθρώπινα ηπατικά παρασκευάσματα δείχνουν ότι ο μεταβολισμός της πονεσιμόδης λαμβάνει χώρα μέσω πολλαπλών, διακριτών ενζυμικών συστημάτων, συμπεριλαμβανομένων πολλαπλών CYP450 (CYP2J2, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F3A και CYP4F12), UGT (κυρίως UGT1A1 και UGT2B7) και μη CYP450 οξειδωτικών ενζύμων, χωρίς σημαντική συμβολή από οποιοδήποτε μεμονωμένο ένζυμο.
Έρευνες in vitro δείχνουν ότι στη θεραπευτική δόση των 20 mg άπαξ ημερησίως, η πονεσιμόδη και ο μεταβολίτης της M13 δεν επιδεικνύουν κλινικά σημαντική πιθανότητα φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης για τα ένζυμα CYP ή UGT ή τους μεταφορείς.
Αποβολή
Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση, η συνολική κάθαρση της πονεσιμόδης είναι 3,8 l/ώρα. Η ημίσεια ζωή αποβολής μετά από χορήγηση από στόματος είναι περίπου 33 ώρες.
Μετά από εφάπαξ από στόματος χορήγηση 14C-πονεσιμόδης, το 57% έως 80% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα (το 16% ως αμετάβλητη πονεσιμόδη) και το 10% έως 18% στα ούρα (χωρίς αμετάβλητη πονεσιμόδη).
Γραμμικότητα
Μετά την από στόματος χορήγηση πονεσιμόδης, η Cmax και η AUC αυξήθηκαν σχεδόν αναλογικά προς τη δόση στο δοσολογικό εύρος που μελετήθηκε (1-75 mg). Τα επίπεδα σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου 2,0 έως 2,6 φορές υψηλότερα από τα επίπεδα με εφάπαξ δόση και επιτυγχάνονται μετά από 4 ημέρες χορήγησης της δόσης συντήρησης της πονεσιμόδης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Σε ενήλικες συμμετέχοντες με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) με βάση τον τύπο Cockroft-Gault 30-59 ml/min για τη μέτρια και <30 ml/min για τη σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία), δεν υπήρξαν σημαντικές μεταβολές στην Cmax και την AUC της πονεσιμόδης, σε σύγκριση με συμμετέχοντες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCl>90 ml/min). Η επίδραση της διύλισης στη φαρμακοκινητική της πονεσιμόδης δεν έχει μελετηθεί. Λόγω του υψηλού βαθμού σύνδεσης της πονεσιμόδης σε πρωτεΐνες του πλάσματος (πάνω από 99%), η διύλιση δεν αναμένεται να μεταβάλλει τη συγκέντρωση της συνολικής και της μη δεσμευμένης πονεσιμόδης, και βάσει αυτών των εκτιμήσεων δεν αναμένονται προσαρμογές της δόσης.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ενήλικες συμμετέχοντες χωρίς ΠΣ με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία A, B και C κατά Child-Pugh, αντίστοιχα, Ν=8 για κάθε κατηγορία), η AUC0-∞ της πονεσιμόδης αυξήθηκε κατά 1,3, 2,0 και 3,1 φορές, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιή άτομα. Με βάση την εκτίμηση της πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής σε μια μεγαλύτερη ομάδα συμμετεχόντων (N=1245), συμπεριλαμβανομένων 55 συμμετεχόντων με ΠΣ με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ταξινομημένη με βάση τα κριτήρια της ομάδας εργασίας του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου – Δυσλειτουργία Οργάνου), εκτιμήθηκε μία αύξηση κατά 1,1 φορές της AUC0-∞ της πονεσιμόδης, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.
Η πονεσιμόδη αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, καθώς ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών ενδέχεται να είναι μεγαλύτερος.
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α κατά Child-Pugh).
Ηλικία
Τα αποτελέσματα από μία ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής έδειξε ότι η ηλικία (εύρος: 17 έως 65 έτη) δεν επηρεάζει σημαντικά τη φαρμακοκινητική της πονεσιμόδης. Η πονεσιμόδη δεν έχει διερευνηθεί σε ηλικιωμένους (>65 ετών).
Φύλο
Το φύλο δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της πονεσιμόδης.
Φυλή
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική μεταξύ των συμμετεχόντων από την Ιαπωνία και Καυκάσιων ή Μαύρων και Λευκών συμμετεχόντων.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - PONVORY 20MG/TAB
Πυρήνας του δισκίου
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Λακτόζη μονοϋδρική
Μαγνήσιο στεατικό Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Ποβιδόνη K30
Άνυδρο κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου Λαουρυλοθειικό νάτριο
Επικάλυψη του δισκίου
Υπρομελλόζη 2910 Λακτόζη μονοϋδρική Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 Τιτανίου διοξείδιο Τριακετίνη
Ponvory 3 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Ponvory 4 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172) Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172)
Ponvory 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Ponvory 7 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Ponvory 8 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172) Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172)
Ponvory 9 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172) Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Ponvory 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Ponvory 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Η κυψέλη αλουμινίου/αλουμινίου με αφυγραντικό αποτελείται από πλαστικοποιημένη μεμβράνη ψυχρής μορφής από αλουμίνιο με ενσωματωμένο αφυγραντικό και πλαστικοποιημένη διατρητή μεμβράνη από αλουμίνιο.
Συσκευασία έναρξης θεραπείας
Κάθε συσκευασία κυψέλης των 14 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων για πρόγραμμα θεραπείας
2-εβδομάδων περιέχει:
-
επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 2 mg 2 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 3 mg 2 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 4 mg 1 επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 5 mg 1 επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 6 mg 1 επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 7 mg 1 επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 8 mg 1 επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 9 mg 3 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 10 mg
Ponvory 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (συσκευασία συντήρησης)
Συσκευασία 28 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων ή πολυσκευασία που περιέχει 84 (3 συσκευασίες των 28) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.