PRADAXA COAT.GRAN 50MG/φακελίσκο
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - PRADAXA 50MG/
Θεραπεία των φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων (ΦΘΕ) και πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς από τον χρόνο που το παιδί είναι ικανό να καταπιεί μαλακή τροφή έως ηλικία μικρότερη των 18 ετών.
Για τις κατάλληλες ανά ηλικία δοσολογικές μορφές, βλ. παράγραφο 4.2.
Δοσολογία
Τα επικαλυμμένα κοκκία Pradaxa μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών μόλις το παιδί είναι ικανό να καταπιεί μαλακή τροφή. Τα καψάκια Pradaxa μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 8 ετών και άνω οι οποίοι είναι ικανοί να καταπιούν τα καψάκια ολοκληρα.
Κατά την αλλαγή μεταξύ των μορφών, η συνταγογραφημένη δόση ενδέχεται να χρειάζεται να αλλάξει. Η δόση που αναφέρεται στον αντίστοιχο δοσολογικό πίνακα μιας μορφής πρέπει να συνταγογραφείται με βάση το βάρος και την ηλικία του παιδιού.
Για τη θεραπεία της ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς, η αγωγή θα πρέπει να ξεκινήσει μετά από αγωγή με παρεντερικό αντιπηκτικό για τουλάχιστον 5 ημέρες. Για την πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ, η αγωγή θα πρέπει να ξεκινήσει μετά την προηγούμενη αγωγή.
Τα επικαλυμμένα κοκκία dabigatran etexilate πρέπει να λαμβάνονται δύο φορές την ημέρα, μία δόση το πρωί και μία δόση το βράδυ, περίπου την ίδια ώρα κάθε μέρα. Το διάστημα μεταξύ των δόσεων πρέπει να είναι όσο το δυνατόν πιο κοντά στις 12 ώρες.
Η συνιστώμενη δόση των επικαλυμμένων κοκκίων dabigatran etexilate βασίζεται στο βάρος και την ηλικία του ασθενούς όπως φαίνεται στους πίνακες 1 και 2. Η δόση πρέπει να προσαρμόζεται σύμφωνα με το βάρος και την ηλικία καθώς προχωρεί η θεραπεία.
Για συνδυασμούς βάρους και ηλικίας που δεν παρατίθενται στους δοσολογικούς πίνακες δεν μπορεί να δοθεί δοσολογική σύσταση.
Πίνακας 1: Εφάπαξ και συνολικές ημερήσιες δόσεις του dabigatran etexilate σε
χιλιοστόγραμμα (mg) για ασθενείς ηλικίας κάτω των 12 μηνών. Οι δόσεις εξαρτώνται από το βάρος σε κιλά (kg) και την ηλικία σε μήνες του ασθενούς
| Συνδυασμοί βάρους/ηλικίας | Εφάπαξ δόση σε mg | Συνολική ημερήσια δόση σε mg | |
| Βάρος σε kg | Ηλικία σε ΜΗΝΕΣ | ||
| 2,5 έως < 3 | 4 έως < 5 | 20 | 40 |
| 3 έως < 4 | 3 έως < 6 | 20 | 40 |
| 4 έως < 5 | 1 έως < 3 | 20 | 40 |
| 3 έως < 8 | 30 | 60 | |
| 8 έως < 10 | 40 | 80 | |
| 5 έως < 7 | 0 έως < 1 | 20 | 40 |
| 1 έως < 5 | 30 | 60 | |
| 5 έως < 8 | 40 | 80 | |
| 8 έως < 12 | 50 | 100 | |
| 7 έως < 9 | 3 έως < 4 | 40 | 80 |
| 4 έως < 9 | 50 | 100 | |
| 9 έως < 12 | 60 | 120 | |
| 9 έως < 11 | 5 έως < 6 | 50 | 100 |
| 6 έως < 11 | 60 | 120 | |
| 11 έως < 12 | 70 | 140 | |
| 11 έως < 13 | 8 έως < 10 | 70 | 140 |
| 10 έως < 12 | 80 | 160 | |
| 13 έως < 16 | 10 έως < 11 | 80 | 160 |
| 11 έως < 12 | 100 | 200 | |
Πρακτικοί συνδυασμοί φακελίσκων για την επίτευξη των εφάπαξ δόσεων που συνιστώνται στον πίνακα δοσολόγησης παρέχονται παρακάτω. Είναι δυνατοί άλλοι συνδυασμοί.
20 mg: Ένας φακελίσκος των 20 mg 60 mg: Δύο φακελίσκοι των 30 mg
30 mg: Ένας φακελίσκος των 30 mg 70 mg: Ένας φακελίσκος των 30 mg συν ένας των 40 mg 40 mg: Ένας φακελίσκος των 40 mg 80 mg: Δύο φακελίσκοι των 40 mg
50 mg: Ένας φακελίσκος των 50 mg 100 mg: Δύο φακελίσκοι των 50 mg
Πίνακας 2: Εφάπαξ και συνολικές ημερήσιες δόσεις του dabigatran etexilate σε
χιλιοστόγραμμα (mg) για ασθενείς ηλικίας 1 έτους έως κάτω των 12 ετών. Οι δόσεις εξαρτώνται από το βάρος σε κιλά (kg) και την ηλικία σε έτη του ασθενούς
| Συνδυασμοί βάρους/ηλικίας | Εφάπαξ δόση σε mg | Συνολική ημερήσια δόση σε mg | |
| Βάρος σε kg | Ηλικία σε ΕΤΗ | ||
| 5 έως < 7 | 1 έως < 2 | 50 | 100 |
| 7 έως < 9 | 1 έως < 2 | 60 | 120 |
| 2 έως < 4 | 70 | 140 | |
| 9 έως < 11 | 1 έως < 1,5 | 70 | 140 |
| 1,5 έως < 7 | 80 | 160 | |
| 11 έως < 13 | 1 έως < 1,5 | 80 | 160 |
| 1,5 έως < 2,5 | 100 | 200 | |
| 2,5 έως < 9 | 110 | 220 | |
| 13 έως < 16 | 1 έως < 1,5 | 100 | 200 |
| 1,5 έως < 2 | 110 | 220 | |
| 2 έως < 12 | 140 | 280 | |
| 16 έως < 21 | 1 έως < 2 | 110 | 220 |
| 2 έως < 12 | 140 | 280 | |
| 21 έως < 26 | 1,5 έως < 2 | 140 | 280 |
| 2 έως < 12 | 180 | 360 | |
| 26 έως < 31 | 2,5 έως < 12 | 180 | 360 |
| 31 έως < 41 | 2,5 έως < 12 | 220 | 440 |
| 41 έως < 51 | 4 έως < 12 | 260 | 520 |
| 51 έως < 61 | 5 έως < 12 | 300 | 600 |
| 61 έως < 71 | 6 έως < 12 | 300 | 600 |
| 71 έως < 81 | 7 έως < 12 | 300 | 600 |
| > 81 | 10 έως < 12 | 300 | 600 |
Πρακτικοί συνδυασμοί φακελίσκων για την επίτευξη των εφάπαξ δόσεων που συνιστώνται στον πίνακα δοσολόγησης παρέχονται παρακάτω. Είναι δυνατοί άλλοι συνδυασμοί.
50 mg: Ένας φακελίσκος των 50 mg 140 mg: Ένας φακελίσκος των 30 mg συν ένας των 110 mg
60 mg: Δύο φακελίσκοι των 30 mg 180 mg: Ένας φακελίσκος των 30 mg συν ένας των 150 mg
70 mg: Ένας φακελίσκος των 30 mg συν ένας των 40 mg 220 mg: Δύο φακελίσκοι των 110 mg
80 mg: Δύο φακελίσκοι των 40 mg 260 mg: Ένας φακελίσκος των 110 mg συν ένας των 150 mg
100 mg: Δύο φακελίσκοι των 50 mg
110 mg: Ένας φακελίσκος των 110 mg 300 mg: Δύο φακελίσκοι των 150 mg
Εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας πριν και κατά τη διάρκεια της αγωγής
Πριν από την έναρξη της αγωγής, πρέπει να αξιολογείται ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) χρησιμοποιώντας την εξίσωση Schwartz (η μέθοδος που χρησιμοποιείται για την εκτίμηση της κρεατινίνης πρέπει να ελεγχθεί με το τοπικό εργαστήριο).
Η αγωγή με dabigatran etexilate σε παιδιατρικούς ασθενείς με eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).
Ασθενείς με eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 πρέπει να λαμβάνουν αγωγή με τη δόση σύμφωνα με τους πίνακες 1 και 2.
Κατά τη διάρκεια της αγωγής, η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να εκτιμάται σε συγκεκριμένες κλινικές καταστάσεις όταν υπάρχει υποψία ότι η νεφρική λειτουργία μπορεί να μειωθεί ή να επιδεινωθεί (όπως υποογκαιμία, αφυδάτωση, και με τη συγχορήγηση συγκεκριμένων φαρμακευτικών προϊόντων κ.λπ.).
Διάρκεια χρήσης
Η διάρκεια της αγωγής θα πρέπει να εξατομικεύεται με βάση τη αξιολόγηση οφέλους-κινδύνου.
Παράλειψη δόσης
Μια δόση dabigatran etexilate που έχει ξεχαστεί μπορεί να ληφθεί έως και 6 ώρες πριν την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Για χρόνο μικρότερο των 6 ωρών πριν την επόμενη προγραμματισμένη δόση, η χαμένη δόση δεν θα πρέπει να ληφθεί.
Διπλή δόση για την αναπλήρωση των μεμονωμένων δόσεων που παραλείφθησαν δεν θα πρέπει να λαμβάνεται ποτέ. Εάν μια δόση έχει ληφθεί μόνο εν μέρει, δεν θα πρέπει να γίνει προσπάθεια χορήγησης μιας δεύτερης δόσης στο ίδιο χρονικό σημείο, και η επόμενη δόση θα πρέπει να ληφθεί όπως είναι προγραμματισμένο περίπου 12 ώρες αργότερα.
Διακοπή του dabigatran etexilate
Η θεραπεία με dabigatran etexilate δεν πρέπει να διακόπτεται χωρίς ιατρική συμβουλή. Θα πρέπει να υποδεικνύεται στους φροντιστές να επικοινωνούν με τον θεράποντα ιατρό εάν το παιδί υπό αγωγή αναπτύξει γαστρεντερικά συμπτώματα όπως δυσπεψία (βλ. παράγραφο 4.8).
Αλλαγή
Αγωγή με dabigatran etexilate σε παρεντερικό αντιπηκτικό:
Συνιστάται να αναμένετε 12 ώρες μετά την τελευταία δόση προτού αλλάξετε αγωγή από dabigatran etexilate σε κάποιο παρεντερικό αντιπηκτικό (βλέπε παράγραφο 4.5).
Αγωγή με παρεντερικά αντιπηκτικά σε dabigatran etexilate:
Η παρεντερική αντιπηκτική αγωγή θα πρέπει να διακοπεί και το dabigatran etexilate θα πρέπει να ξεκινήσει 0-2 ώρες πριν τον χρόνο που θα πρέπει να χορηγηθεί η επόμενη δόση της εναλλακτικής θεραπείας, ή την ώρα της διακοπής σε περίπτωση συνεχούς θεραπείας (π.χ. ενδοφλέβια Μη Κλασματοποιημένη Ηπαρίνη (UFH)) (βλ. παράγραφο 4.5).
Αγωγή με dabigatran etexilate σε ανταγωνιστές βιταμίνης Κ (VKA):
Οι ασθενείς θα πρέπει να ξεκινήσουν VKA 3 ημέρες πριν τη διακοπή του dabigatran etexilate.
Καθώς το dabigatran etexilate μπορεί να επηρεάσει την τιμή διεθνούς κανονικοποιημένου λόγου (INR), το INR θα αντανακλά καλύτερα την επίδραση του VKA μόνο αφού το dabigatran etexilate έχει διακοπεί για τουλάχιστον 2 ημέρες. Έως τότε, η τιμή INR θα πρέπει να ερμηνεύεται με προσοχή.
VKA σε dabigatran etexilate:
Ο VKA πρέπει να διακοπεί. Το dabigatran etexilate μπορεί να χορηγηθεί μόλις το INR είναι < 2,0. Τρόπος χορήγησης
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται για από στόματος χρήση.
Τα επικαλυμμένα κοκκία πρέπει να αναμειγνύονται με τροφή πριν από την πρόσληψη και να χρησιμοποιούνται μόνο με χυμό μήλου ή τις μαλακές τροφές που αναφέρονται στις οδηγίες χορήγησης. Μετά την ανάμειξη με τροφή ή χυμό μήλου, το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χορηγείται εντός 30 λεπτών. Τα επικαλυμμένα κοκκία δεν είναι συμβατά με γάλα ή γαλακτοκομικά προϊόντα.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν είναι συμβατό με σωλήνες σίτισης.
Λεπτομερείς οδηγίες για τη χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος παρέχονται στις «Οδηγίες χορήγησης» στο φύλλο οδηγιών χρήσης.
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 σε παιδιατρικούς ασθενείς
-
Ενεργός κλινικά σημαντική αιμορραγία
-
Βλάβη ή κατάσταση, που θεωρείται ως σημαντικός παράγοντας κινδύνου μείζονος αιμορραγίας. Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει τρέχουσα ή πρόσφατη εξέλκωση γαστρεντερικού σωλήνα, παρουσία κακοηθών νεοπλασμάτων με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, πρόσφατη κάκωση εγκεφάλου ή σπονδυλικής στήλης, πρόσφατη χειρουργική επέμβαση εγκεφάλου, σπονδυλικής στήλης ή οφθαλμού, πρόσφατη ενδοκράνια αιμορραγία, γνωστοί ή πιθανοί κιρσοί του οισοφάγου, αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, αγγειακά ανευρύσματα ή μείζονες ενδονωτιαίες ή ενδοεγκεφαλικές αγγειακές διαταραχές
-
Συγχορηγούμενη θεραπεία με οποιαδήποτε άλλα αντιπηκτικά π.χ. μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (UFH), μικρού μοριακού βάρους ηπαρίνες (ενοξαπαρίνη, δαλτηπαρίνη κ.λπ.), παράγωγα της ηπαρίνης (φονταπαρινούξη κ.λπ.), από του στόματος αντιπηκτικά (βαρφαρίνη, rivaroxaban, apixaban κ.λπ.) εκτός ειδικών περιπτώσεων. Αυτές είναι αλλαγή της αντιπηκτικής αγωγής (βλ. παράγραφο 4.2) ή όταν δίνεται UFH σε δόσεις απαραίτητες για τη διατήρηση ανοιχτού ενός κεντρικού φλεβικού ή αρτηριακού καθετήρα (βλ. παράγραφο 4.5)
-
Ηπατική δυσλειτουργία ή ηπατική νόσος αναμενόμενη να έχει οποιαδήποτε επίπτωση στην επιβίωση
-
Ταυτόχρονη αγωγή με τους ακόλουθους ισχυρούς αναστολείς P-gp: συστηματικώς χορηγούμενη κετοκοναζόλη, κυκλοσπορίνη, ιτρακοναζόλη, δρονεδαρόνη και ο συνδυασμός σταθερής δόσης γκλεκαπρεβίρης/πιμπρεντασβίρης (βλ. παράγραφο 4.5)
-
Προσθετικές καρδιακές βαλβίδες που απαιτούν αντιπηκτική αγωγή (βλ. παράγραφο 5.1)
Κίνδυνος αιμορραγίας
Το dabigatran etexilate πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε καταστάσεις με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας ή με ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που επηρεάζουν την αιμόσταση μέσω αναστολής της συσσώρευσης αιμοπεταλίων. Αιμορραγία μπορεί να συμβεί σε οποιοδήποτε σημείο κατά τη θεραπεία. Μια ανεξήγητη πτώση στην αιμοσφαιρίνη και/ή στον αιματοκρίτη ή στην αρτηριακή πίεση θα πρέπει να οδηγήσει σε αναζήτηση του σημείου αιμορραγίας.
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ειδικού παράγοντα αναστροφής ιδαρουσιζουμάμπη που χρησιμοποιείται για ενήλικες ασθενείς σε περιπτώσεις απειλητικής για τη ζωή ή ανεξέλεγκτης αιμορραγίας, όταν απαιτείται ταχεία αναστροφή της αντιπηκτικής δράσης του dabigatran, δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς. Η αιμοκάθαρση μπορεί να απομακρύνει το dabigatran. Για ενήλικες ασθενείς, πρόσφατο ολικό αίμα ή πρόσφατο κατεψυγμένο πλάσμα, πυκνό σκεύασμα παράγοντα πήξης (ενεργοποιημένου ή μη ενεργοποιημένου), πυκνά σκευάσματα ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa ή αιμοπεταλίων είναι άλλες δυνατές επιλογές (βλ. επίσης παράγραφο 4.9).
Ο κίνδυνος γαστρεντερικής αιμορραγίας αυξάνεται από τη χρήση αναστολέων της συσσώρευσης αιμοπεταλίων όπως κλοπιδογρέλη και ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA) ή μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ), καθώς και από την παρουσία οισοφαγίτιδας, γαστρίτιδας ή γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης.
Παράγοντες κινδύνου
Ο πίνακας 3 συνοψίζει παράγοντες που μπορεί να αυξάνουν τον αιμορραγικό κίνδυνο.
Πίνακας 3: Παράγοντες κινδύνου που μπορεί να αυξάνουν τον αιμορραγικό κίνδυνο.
| Παράγοντας κινδύνου | |
| Παράγοντες που αυξάνουν τα επίπεδα πλάσματος του dabigatran | Μείζονες:παράγραφο 4.5) |
| Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.5) | |
| Ασθένειες/ καταστάσεις με ιδιαίτερους κινδύνους αιμορραγίας |
-
Συγχορήγηση ήπιου έως μέτριου αναστολέα P-gp (π.χ. αμιωδαρόνη, βεραπαμίλη, κινιδίνη και ticagrelor, βλ.
-
Ακετυλοσαλικυλικό οξύ και άλλοι αναστολείς της συσσώρευσης αιμοπεταλίων όπως κλοπιδογρέλη
-
ΜΣΑΦ
-
SSRIs ή SNRIs
-
Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να επηρεάσουν την αιμόσταση
-
Συγγενείς ή επίκτητες διαταραχές πηκτικότητας
-
Θρομβοπενία ή λειτουργικές ανωμαλίες αιμοπεταλίων
-
Πρόσφατη βιοψία, μείζον τραύμα
-
Βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα
-
Οισοφαγίτιδα, γαστρίτιδα ή γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση
Η ταυτόχρονη χρήση του dabigatran etexilate με αναστολείς της P-gp δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς αλλά μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.5).
Προφυλάξεις και διαχείριση του κινδύνου αιμορραγίας
Για τη διαχείριση αιμορραγικών επιπλοκών, βλ. επίσης παράγραφο 4.9.
Αξιολόγηση οφέλους-κινδύνου
Η παρουσία βλαβών, καταστάσεων, διαδικασιών και/ ή φαρμακολογικής θεραπείας (όπως ΜΣΑΦ, αντιαιμοπεταλιακά, SSRIs και SNRIs, βλ.παράγραφο 4.5), που αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας απαιτεί προσεκτική εκτίμηση του οφέλους έναντι του κινδύνου. Το dabigatran etexilate θα πρέπει να χορηγείται μόνο εάν το όφελος υπερτερεί των αιμορραγικών κινδύνων.
Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για παιδιατρικούς ασθενείς με παράγοντες κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με ενεργή μηνιγγίτιδα, εγκεφαλίτιδα και ενδοκρανιακό απόστημα (βλ. παράγραφο 5.1). Σε αυτούς τους ασθενείς, το dabigatran etexilate θα πρέπει να χορηγείται μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί των αιμορραγικών κινδύνων.
Στενή κλινική επιτήρηση
Στενή επιτήρηση για σημεία αιμορραγίας ή αναιμίας συνιστάται κατά τη διάρκεια της περιόδου αγωγής, ιδιαίτερα εάν συνδυάζονται παράγοντες κινδύνου (βλ. πίνακα 3 παραπάνω). Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται όταν το dabigatran etexilate συγχορηγείται με βεραπαμίλη, αμιωδαρόνη, κινιδίνη ή κλαριθρομυκίνη (αναστολείς P-gp) και ιδιαίτερα στην εμφάνιση αιμορραγίας, ιδίως σε ασθενείς που εμφανίζουν μειωμένη νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.5).
Στενή επιτήρηση για σημεία αιμορραγίας συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη αγωγή με ΜΣΑΦ (βλ. παράγραφο 4.5).
Διακοπή του dabigatran etexilate
Ασθενείς που αναπτύσσουν οξεία νεφρική ανεπάρκεια πρέπει να διακόπτουν το dabigatran etexilate.
Όταν συμβούν σοβαρές αιμορραγίες, η αγωγή πρέπει να διακόπτεται και να διερευνάται η προέλευση της αιμορραγίας. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ειδικού παράγοντα αναστροφής
(ιδαρουσιζουμάμπη) για το dabigatran δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς. Η αιμοκάθαρση μπορεί να απομακρύνει το dabigatran.
Εργαστηριακές παράμετροι πήξης
Αν και αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί γενικώς τακτική αντιπηκτική παρακολούθηση, η μέτρηση της σχετιζόμενης με το dabigatran αντιπηκτικότητας μπορεί να είναι χρήσιμη προκειμένου να ανιχνευθεί η υπερβολικά υψηλή έκθεση στο dabigatran με παρουσία πρόσθετων παραγόντων κινδύνου.
Ο χρόνος αραιωμένης θρομβίνης (dTT), ο χρόνος πήξεως μετρούμενος με εκαρίνη (ECT) και ο χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT) μπορεί να παρέχουν χρήσιμες πληροφορίες, αλλά τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω της διακύμανσης μεταξύ των εξετάσεων (βλ. παράγραφο 5.1).
Η δοκιμασία διεθνούς κανονικοποιημένου λόγου (INR) είναι αναξιόπιστη σε ασθενείς σε dabigatran etexilate και έχουν αναφερθεί ψευδώς θετικές αυξήσεις INR. Επομένως οι δοκιμασίες INR δε θα πρέπει να διεξάγονται.
Τα όρια των δοκιμασιών πήξης στην κατώτερη συγκέντρωση για παιδιατρικούς ασθενείς που μπορεί να σχετίζονται με έναν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας δεν είναι γνωστά.
Χρήση ινωδολυτικών φαρμακευτικών προϊόντων για τη θεραπεία του οξέος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου
Η χρήση ινωδολυτικών φαρμακευτικών προϊόντων για τη θεραπεία του οξέος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου μπορεί να εξετασθεί εάν ο ασθενής έχει τιμή dTT, ECT ή aPTT που δεν υπερβαίνει το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) σύμφωνα με το τοπικό εύρος αναφοράς.
Εγχείρηση και επεμβάσεις
Ασθενείς που λαμβάνουν dabigatran etexilate και υπόκεινται σε εγχείρηση ή επεμβατικές μεθόδους βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για αιμορραγία. Επομένως, οι χειρουργικές επεμβάσεις μπορεί να χρειάζονται προσωρινή διακοπή του dabigatran etexilate.
Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν η αγωγή διακόπτεται προσωρινά για επεμβάσεις και χρειάζεται η παρακολούθηση της αντιπηκτικής δραστηριότητας. Η κάθαρση του dabigatran σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να διαρκέσει περισσότερο χρόνο (βλ. παράγραφο 5.2). Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη πριν προχωρήσουμε σε οποιαδήποτε επεμβατική πράξη. Σε τέτοιες περιπτώσεις μια δοκιμασία πήξης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1) μπορεί να βοηθήσει να καθοριστεί το εάν είναι ακόμα διαταραγμένη η αιμόσταση.
Επείγουσα εγχείρηση ή επείγουσες επεμβατικές πράξεις
Το dabigatran etexilate θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά.
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ειδικού παράγοντα αναστροφής (ιδαρουσιζουμάμπη) για το dabigatran δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς. Η αιμοκάθαρση μπορεί να απομακρύνει το dabigatran.
Υποξεία εγχείρηση/επεμβάσεις
Το dabigatran etexilate θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά. Μια εγχείρηση/ επέμβαση θα πρέπει να καθυστερείται εάν είναι δυνατόν τουλάχιστον 12 ώρες μετά την τελευταία δόση. Εάν η εγχείρηση δεν μπορεί να καθυστερήσει ο κίνδυνος αιμορραγίας μπορεί να είναι αυξημένος. Αυτός ο κίνδυνος αιμορραγίας θα πρέπει να αξιολογείται σε σχέση με το επείγον της επέμβασης.
Εκλεκτική εγχείρηση
Εάν είναι δυνατόν, το dabigatran etexilate θα πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 24 ώρες πριν από επεμβατικές ή χειρουργικές πράξεις. Σε ασθενείς που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας ή σε μείζονα εγχείρηση όπου μπορεί να απαιτείται πλήρης αιμόσταση εξετάστε το ενδεχόμενο διακοπής του dabigatran etexilate 2‑4 ημέρες πριν την εγχείρηση.
Οι κανόνες διακοπής πριν από επεμβατικές ή χειρουργικές πράξεις για παιδιατρικούς ασθενείς συνοψίζονται στον πίνακα 4.
Πίνακας 4: Κανόνες διακοπής πριν από επεμβατικές ή χειρουργικές πράξεις για παιδιατρικούς ασθενείς
| Νεφρική λειτουργία (eGFR σε ml/min/1,73 m2) | Το dabigatran να διακόπτεται πριν την εκλεκτική χειρουργική επέμβαση |
| > 80 | 24 ώρες πριν |
| 50 – 80 | 2 ημέρες πριν |
| < 50 | Αυτοί οι ασθενείς δεν έχουν μελετηθεί (βλ. παράγραφο 4.3). |
Αναισθησία με ενδορραχιαία έγχυση/επισκληρίδιος αναισθησία/οσφυονωτιαία παρακέντηση
Διαδικασίες όπως η αναισθησία με ενδορραχιαία έγχυση μπορεί να χρειάζονται πλήρη αιμοστατική λειτουργία.
Ο κίνδυνος των ραχιαίων ή επισκληρίδιων αιματωμάτων μπορεί να είναι αυξημένος σε περιπτώσεις τραυματικής ή επαναλαμβανόμενης παρακέντησης και από την παρατεταμένη χρήση των επισκληρίδιων καθετήρων. Μετά την απομάκρυνση ενός καθετήρα, ένα διάστημα τουλάχιστον
2 ωρών πρέπει να παρέλθει πριν τη χορήγηση της πρώτης δόσης του dabigatran etexilate. Αυτοί οι ασθενείς χρειάζονται συχνή παρακολούθηση για νευρολογικά σημεία και συμπτώματα ραχιαίων ή επισκληρίδιων αιματωμάτων.
Μετεγχειρητική φάση
Η αγωγή με dabigatran etexilate θα πρέπει να συνεχιστεί/αρχίσει μετά την επεμβατική πράξη ή τη χειρουργική επέμβαση το συντομότερο δυνατόν εφόσον η κλινική κατάσταση το επιτρέπει και έχει επιτευχθεί επαρκής αιμόσταση.
Ασθενείς με κίνδυνο αιμορραγίας ή ασθενείς με κίνδυνο υπερβολικής έκθεσης (βλ. πίνακα 3) πρέπει να θεραπεύονται με προσοχή (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Ασθενείς με υψηλό κίνδυνο θνησιμότητας κατά τη χειρουργική επέμβαση και με εγγενείς παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολικά επεισόδια
Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας για το dabigatran etexilate σε αυτούς τους ασθενείς και ως εκ τούτου θα πρέπει να θεραπεύονται με προσοχή.
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι ασθενείς με αυξημένα ηπατικά ένζυμα > 2 ΑΦΤ (Ανώτερη Φυσιολογική Τιμή) αποκλείσθηκαν από τις κύριες κλινικές δοκιμές. Δεν υπάρχει διαθέσιμη εμπειρία από τη θεραπεία για αυτήν την υποομάδα του πληθυσμού των ασθενών και ως εκ τούτου, η χρήση του dabigatran etexilate δεν συνιστάται σε αυτόν τον πληθυσμό. Ηπατική δυσλειτουργία ή ηπατική νόσος που αναμένεται να έχει οποιαδήποτε επίπτωση στην επιβίωση αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).
Αλληλεπίδραση με επαγωγείς της P-gp
Η ταυτόχρονη χορήγηση των επαγωγέων της P-gp αναμένεται να οδηγήσουν σε μειωμένες
συγκεντρώσεις πλάσματος του dabigatran και θα πρέπει να αποφεύγονται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).
Ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο
Τα αντιπηκτικά άμεσης δράσης που χορηγούνται από το στόμα, όπως ετεξιλική δαβιγατράνη, δεν συνιστώνται σε ασθενείς που πάσχουν από αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο και έχουν ιστορικό θρόμβωσης. Ιδίως στους ασθενείς που είναι τριπλά θετικοί (σε αντιπηκτικό κατά του λύκου, σε αντικαρδιολιπινικά αντισώματα και σε αντισώματα έναντι της β2-γλυκοπρωτεΐνης I), η θεραπεία με αντιπηκτικά άμεσης δράσης που χορηγούνται από το στόμα μπορεί να συνδέεται με αυξημένα ποσοστά πολλαπλών θρομβωτικών επεισοδίων σε σύγκριση με τις θεραπείες με ανταγωνιστή της βιταμίνης K.
Ασθενείς με ενεργό καρκίνο
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια για παιδιατρικούς ασθενείς με ενεργό καρκίνο.
Πολύ ειδικός παιδιατρικός πληθυσμός
Για ορισμένους πολύ ειδικούς παιδιατρικούς ασθενείς, π.χ. ασθενείς με νόσο του λεπτού εντέρου όπου η απορρόφηση μπορεί να επηρεάζεται, θα πρέπει να εξεταστεί η χρήση αντιπηκτικού με χορήγηση μέσω της παρεντερικής οδού.
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. Αλληλεπιδράσεις μεταφορέα
Το dabigatran etexilate είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής της P-gp. Η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της P-gp (βλ. πίνακα 5) αναμένεται να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις πλάσματος dabigatran.
Εάν δεν υπάρξει εξειδικευμένη οδηγία, στενή κλινική επιτήρηση (αναζητώντας για σημεία αιμορραγίας ή αναιμίας) απαιτείται όταν το dabigatran συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς P-gp. Βλ. επίσης παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).
Πίνακας 5: Αλληλεπιδράσεις μεταφορέα
| Αναστολείς P-gp | |
| Η ταυτόχρονη χρήση αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3) | |
| Κετοκοναζόλη | Η κετοκοναζόλη αύξησε τις συνολικές τιμές του dabigatran AUC0-∞ και Cmax κατά 2,38 φορές και 2,35 φορές, αντίστοιχα, μετά από μονή από του στόματος δόση 400 mg και κατά 2,53 φορές και 2,49 φορές, αντίστοιχα, μετά από πολλαπλή απότου στόματος δόση 400 mg κετοκοναζόλης μία φορά την ημέρα. |
| Δρονεδαρόνη | Όταν το dabigatran etexilate και η δρονεδαρόνη χορηγήθηκαν την ίδια στιγμή οι συνολικές τιμές dabigatran AUC0-∞ και Cmax αυξήθηκαν κατά περίπου 2,4 φορές και 2,3 φορές, αντίστοιχα, μετά από πολλαπλή χορήγηση δόσης 400 mgδρονεδαρόνης δύο φορές ημερησίως και περίπου 2,1 φορές και 1,9 φορές, αντίστοιχα, μετά από μία μονή δόση των 400 mg. |
| Ιτρακοναζόλη, κυκλοσπορίνη | Με βάση τα αποτελέσματα in vitro, μπορεί να αναμένεται παρόμοια επίδραση όπως με την κετοκοναζόλη. |
| Γκλεκαπρεβίρη/ πιμπρεντασβίρη | Η ταυτόχρονη χρήση του dabigatran etexilate με τον συνδυασμό σταθερής δόσης των αναστολέων της P-gp γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη έχει καταδειχθεί ότιαυξάνει την έκθεση του dabigatran και μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας. |
| Η ταυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται | |
| Tacrolimus | Έχει βρεθεί ότι το tacrolimus έχει in vitro παρόμοιο επίπεδο ανασταλτικής δράσης στην P-gp όπως αυτό που έχει παρατηρηθεί με την ιτρακοναζόλη και την κυκλοσπορίνη. Το dabigatran etexilate δεν έχει μελετηθεί κλινικά μαζί με tacrolimus. Ωστόσο, περιορισμένα κλινικά στοιχεία από άλλο υπόστρωμα της P-gp(everolimus) υποδηλώνουν ότι η αναστολή της P-gp από το tacrolimus είναι ηπιότερη σε σχέση με αυτή που παρατηρείται με ισχυρούς P-gp αναστολείς. |
| Συστάσεις προσοχής που πρέπει να τηρούνται σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης (βλ. παράγραφο 4.4) | |
| Βεραπαμίλη | Όταν το dabigatran etexilate (150 mg) συγχορηγήθηκε με βεραπαμίλη από του στόματος, η Cmax και η AUC του dabigatran αυξήθηκαν αλλά το μέγεθος αυτής της αλλαγής ποικίλλει ανάλογα με το χρόνο της χορήγησης και τη μορφή της βεραπαμίλης (βλ. παράγραφο 4.4).Η μέγιστη αύξηση της έκθεσης σε dabigatran παρατηρήθηκε με την πρώτη δόση μιας μορφής άμεσης απελευθέρωσης της βεραπαμίλης χορηγούμενης μία ώρα πριν την πρόσληψη του dabigatran etexilate (αύξηση της Cmax κατά περίπου 2,8 φορές και της AUC κατά περίπου 2,5 φορές). Η επίδραση μειώθηκε σταδιακά με τη χορήγηση μιας μορφής παρατεταμένης αποδέσμευσης (αύξηση της Cmax κατά περίπου 1,9 φορές και της AUC κατά περίπου 1,7 φορές) ή χορήγηση πολλαπλών δόσεων της βεραπαμίλης (αύξηση της Cmax κατά περίπου 1,6 φορές και της AUC κατά περίπου 1,5 φορές).Δεν παρατηρήθηκε κάποια σημαντική αλληλεπίδραση όταν η βεραπαμίλη χορηγήθηκε 2 ώρες μετά το dabigatran etexilate (αύξηση της Cmax κατά περίπου1,1 φορές και της AUC κατά περίπου 1,2 φορές). Αυτό εξηγείται από την ολοκληρωμένη απορρόφηση του dabigatran μετά από 2 ώρες. |
| Αμιωδαρόνη | Όταν το dabigatran etexilate συγχορηγήθηκε με μια εφάπαξ δόση 600 mg από το στόμα αμιωδαρόνης, η έκταση και ο ρυθμός της απορρόφησης της αμιωδαρόνης και του ενεργού μεταβολίτη DEA ήταν ουσιαστικά αμετάβλητα. Η AUC και η Cmax του dabigatran αυξήθηκαν κατά περίπου 1,6 φορές και 1,5 φορές, αντίστοιχα. Δεδομένου του μεγάλου χρόνου ημιζωής της αμιωδαρόνης, η πιθανότητα για αλληλεπίδραση μπορεί να υφίσταται για εβδομάδες μετά τη διακοπή τηςαμιωδαρόνης (βλ. παράγραφο 4.4). |
| Κινιδίνη | Η κινιδίνη χορηγήθηκε σε δόση 200 mg κάθε δεύτερη ώρα μέχρι συνολικής δόσης1.000 mg. To dabigatran etexilate δόθηκε δύο φορές την ημέρα για 3 συνεχόμενες ημέρες, ενώ την τρίτη ημέρα δόθηκε είτε με, είτε χωρίς κινιδίνη. Οι τιμές AUCτ,ssκαι Cmax,ss του dabigatran αυξήθηκαν κατά μέσο όρο 1,53 φορές και 1,56 φορές, αντίστοιχα με ταυτόχρονη χορήγηση κινιδίνης (βλ. παράγραφο 4.4). |
| Κλαριθρομυκίνη | Όταν η κλαριθρομυκίνη (500 mg 2 φορές την ημέρα) χορηγήθηκε μαζί με dabigatran etexilate σε υγιείς εθελοντές, παρατηρήθηκε αύξηση της AUC κατάπερίπου 1,19 φορές και της Cmax κατά περίπου 1,15 φορές. |
| Ticagrelor | Όταν μία εφάπαξ δόση 75 mg dabigatran etexilate συγχορηγήθηκε ταυτόχρονα με μία δόση φόρτισης 180 mg ticagrelor, η AUC και η Cmax του dabigatran αυξήθηκαν κατά 1,73 φορές και 1,95 φορές, αντίστοιχα. Μετά από πολλαπλές δόσεις ticagrelor 90 mg b.i.d. η αύξηση της έκθεσης στο dabigatran είναι1,56 φορές και 1,46 φορές για τη Cmax και την AUC, αντίστοιχα.Η ταυτόχρονη χορήγηση μιας δόσης εφόδου 180 mg ticagrelor και 110 mgdabigatran etexilate (σε σταθεροποιημένη κατάσταση) αύξησε την AUCτ,ss και της Cmax,ss του dabigatran μειώθηκε κατά 1,49 φορές και 1,65 φορές, αντίστοιχα, σε |
| σύγκριση με το dabigatran etexilate χορηγούμενο μόνο του. Όταν μια δόση φόρτισης 180 mg ticagrelor χορηγήθηκε 2 ώρες μετά από 110 mg dabigatran etexilate (σε σταθεροποιημένη κατάσταση), η αύξηση της AUCτ,ss και της Cmax,ss του dabigatran μειώθηκε κατά 1,27 φορές και 1,23 φορές, αντίστοιχα, σε σύγκριση με το dabigatran etexilate χορηγούμενο μόνο του. Αυτή η σταδιακή πρόσληψη είναι ο συνιστώμενος τρόπος χορήγησης για την έναρξη του ticagrelor με δόση εφόδου.Η ταυτόχρονη χορήγηση 90 mg ticagrelor δύο φορές ημερησίως (δόση συντήρησης) με 110 mg dabigatran etexilate αύξησε την προσαρμοσμένη AUCτ,ssκαι τη Cmax,ss 1,26 φορές και 1,29 φορές αντίστοιχα, σε σύγκριση με το dabigatran etexilate χορηγούμενο μόνο του. | |
| Ποσακοναζόλη | Η ποσακοναζόλη επίσης αναστέλλει σε κάποιο βαθμό την P-gp αλλά δεν έχει μελετηθεί κλινικά. Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν το dabigatranetexilate συγχορηγείται με ποσακοναζόλη. |
| Επαγωγείς της P-gp | |
| Η ταυτόχρονη χρήση θα πρέπει να αποφεύγεται. | |
| π.χ. ριφαμπικίνη, St John´s wort (Hypericum perforatum), καρβαμαζεπίνη ή φαινυτοΐνη | Η ταυτόχρονη χορήγηση αναμένεται να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις dabigatran.Προ χορήγηση του επαγωγέα ριφαμπικίνη σε δόση των 600 mg μία φορά την ημέρα για 7 ημέρες μείωσε το συνολικό μέγιστο του dabigatran και της συνολικής έκθεσης κατά 65,5 % και 67 % αντίστοιχα. Η επίδραση της επαγωγής μειώθηκε με αποτέλεσμα έκθεση στο dabigatran πλησίον του σημείου αναφοράς κατά τημέρα 7 μετά από διακοπή της αγωγής με ριφαμπικίνη. Δεν παρατηρήθηκε περαιτέρω αύξηση στη βιοδιαθεσιμότητα μετά από άλλες 7 ημέρες. |
| Αναστολείς πρωτεάσης όπως η ριτοναβίρη | |
| Η ταυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται | |
| π.χ. η ριτοναβίρη και συνδυασμοί της με άλλους αναστολείςπρωτεάσης | Αυτοί επηρεάζουν την P-gp (είτε ως επαγωγείς, είτε ως αναστολείς). Δεν έχουν μελετηθεί και ως εκ τούτου δε συνιστώνται για ταυτόχρονη χορήγηση με το dabigatran etexilate. |
| Υπόστρωμα της P-gp | |
| Διγοξίνη | Σε μια μελέτη που διεξήχθη με 24 υγιή άτομα, όταν το dabigatran etexilate συγχορηγήθηκε με διγοξίνη, δεν παρατηρήθηκαν μεταβολές στη διγοξίνη ούτε κλινικά σχετικές μεταβολές στην έκθεση στο dabigatran. |
Aντιπηκτικά και αντιαιμοπεταλιακά φαρμακευτικα προϊόντα
Δεν υπάρχει ή υπάρχει περιορισμένη μόνο εμπειρία με τις παρακάτω αγωγές οι οποίες μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αιμορραγίας όταν χρησιμοποιηθούν ταυτόχρονα με το dabigatran etexilate: αντιπηκτικά όπως Μη Κλασματοποιημένη Ηπαρίνη (UFH), Μικρού Μοριακού Βάρους Ηπαρίνες (LMWH) και παράγωγα ηπαρίνης (fondaparinux, desirudin), θρομβολυτικά φαρμακευτικά προϊόντα και ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ, rivaroxaban ή άλλα από του στόματος αντιπηκτικά (βλ. παράγραφο 4.3) και αντιαιμοπεταλιακά φαρμακευτικά προϊόντα όπως, ανταγωνιστές υποδοχέων
GPIIb/IIIa, τικλοπιδίνη, prasugrel, ticagrelor, δεξτράνη και σουλφινπυραζόνη (βλέπε παράγραφο 4.4).
Η Μη Κλασματοποιημένη Ηπαρίνη μπορεί να χορηγηθεί σε δόσεις αναγκαίες να διατηρήσει έναν κεντρικό φλεβικό ή αρτηριακό καθετήρα ανοιχτό (βλ.παράγραφο 4.3).
Πίνακας 6: Αλληλεπιδράσεις με αντιπηκτικά και αντιαιμοπεταλιακά φαρμακευτικά προϊόντα
| ΜΣΑΦ | Τα ΜΣΑΦ χορηγούμενα για βραχυχρόνια αναλγησία έχουν δείξει να μη σχετίζονται με αυξημενό κίνδυνο αιμορραγίας όταν δίνονται σε συνδυασμό με dabigatran etexilate. Με χρόνια χρήση σε μια κλινική δοκιμή φάσης III που σύγκρινε το dabigatran με τη βαρφαρίνη για τη πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή (RE‑LY), τα ΜΣΑΦ αύξησαν τον κίνδυνο αιμορραγίας κατά περίπου 50 % και στο dabigatran etexilate καιστη βαρφαρίνη. |
| Κλοπιδογρέλη | Σε νέους υγιείς άνδρες εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση του dabigatran etexilate και της κλοπιδογρέλης δεν οδήγησε σε περαιτέρω παράταση των χρόνων αιμορραγίας τριχοειδών σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με κλοπιδογρέλη. Επιπρόσθετα, οι τιμές AUCτ,ss και Cmax,ss του dabigatran και οι μετρήσεις πηκτικότητας για την επίδραση του dabigatran ή την αναστολή συσσώρευσης αιμοπεταλίων ως μέτρο της δράσης της κλοπιδογρέλης παρέμειναν ουσιαστικά αμετάβλητα σε σύγκριση με συνδυασμένη θεραπεία και τις αντίστοιχες μονοθεραπείες. Με μια δόση φόρτισης των 300 mg ή 600 mgκλοπιδογρέλης, τα AUCτ,ss και Cmax,ss του dabigatran αυξήθηκαν κατά 30-40 % (βλ. παράγραφο 4.4). |
| Ακετυλοσαλικυλικό οξύ | Η συγχορήγηση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος και 150 mg dabigatran etexilate δύο φορές την ημέρα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο για οποιαδήποτεαιμορραγία από 12 % έως 18 % και 24 % με 81 mg και 325 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 4.4). |
| Μικρού Μοριακού Βάρους Ηπαρίνες (LMWH) | Η ταυτόχρονη χρήση μικρού μοριακού βάρους ηπαρινών, όπως ενοξαπαρίνη και dabigatran etexilate δεν έχουν συγκεκριμένα διερευνηθεί. Μετά την αλλαγή από 3-ήμερη αγωγή 40 mg ενοξαπαρίνης μία φορά την ημέρα υποδορίως,24 ώρες μετά την τελευταία δόση της ενοξαπαρίνης η έκθεση σε dabigatran ήταν ελαφρώς χαμηλότερη από ό,τι αυτή μετά τη χορήγηση του dabigatran etexilate (μονή δόση των 220 mg) μόνη της. Παρατηρήθηκε μια υψηλότερη αντι-FXa/FIIa δραστηριότητα μετά τη χορήγηση dabigatran etexilate με προθεραπεία ενοξαπαρίνης σε σύγκριση με αυτή μετά την αγωγή με dabigatran etexilate μόνο. Αυτό θεωρείται ότι οφείλεται στη μεταγενέστερη επίδραση της αγωγής με ενοξαπαρίνη, και εκτιμάται ως μη κλινικά σχετικό. Άλλεςαντιπηκτικές δοκιμασίες σχετιζόμενες με dabigatran δε μεταβλήθηκαν σημαντικά από την προθεραπεία της ενοξαπαρίνης. |
Άλλες αλληλεπιδράσεις
Πίνακας 7: Άλλες αλληλεπιδράσεις
| Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) ή εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης (SNRIs) | |
| SSRIs, SNRIs | Οι SSRIs και οι SNRIs αύξησαν τον κίνδυνο αιμορραγίας σε όλες τις ομάδες θεραπείας μιας κλινικής δοκιμής φάσης III που σύγκρινε το dabigatran με τη βαρφαρίνη για την πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με κολπικήμαρμαρυγή (RE-LY). |
| Ουσίες που επηρεάζουν το γαστρικό pH | |
| Παντοπραζόλη | Όταν το Pradaxa συγχορηγήθηκε με παντοπραζόλη, παρατηρήθηκε μείωση στην AUC του dabigatran περίπου 30 %. Η παντοπραζόλη και άλλοι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (PPI) συγχορηγήθηκαν με Pradaxa σε κλινικές δοκιμές και με τησυγχορηγούμενη αγωγή PPI δεν παρατηρήθηκε μείωση της αποτελεσματικότητας του Pradaxa. |
| Ρανιτιδίνη | Η χορήγηση ρανιτιδίνης μαζί με dabigatran etexilate δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στην έκταση της απορρόφησης του dabigatran. |
Αλληλεπιδράσεις συνδεδεμένες με το dabigatran etexilate και το μεταβολικό προφίλ του dabigatran
Το dabigatran etexilate και το dabigatran δεν μεταβολίζονται από το σύστημα του κυτοχρώματος Ρ450 και δεν έχουν in vitro επιδράσεις στα ένζυμα του ανθρώπινου κυτοχρώματος Ρ450. Ως εκ τούτου, σχετικές αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα δεν αναμένονται με το dabigatran.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να αποφεύγουν την εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της αγωγής με Pradaxa.
Κύηση
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση του Pradaxa σε έγκυες γυναίκες.
Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος.
Το Pradaxa δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.
Θηλασμός
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα στην επίδραση του dabigatran στα βρέφη κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια αγωγής με Pradaxa. Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία από ανθρώπους.
Σε μελέτες σε ζώα παρατηρήθηκε επίδραση στη γονιμότητα των θήλεων με τη μορφή μείωσης των εμφυτεύσεων και αύξησης της απώλειας πριν την εμφύτευση στα 70 mg/kg (που αντιπροσωπεύει ένα υψηλότερο κατά 5 φορές επίπεδο έκθεσης πλάσματος σε σύγκριση με τους ασθενείς). Δεν παρατηρήθηκαν άλλες επιδράσεις στη γονιμότητα των θήλεων. Δεν υπήρξε επίδραση στη γονιμότητα
των αρρένων (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το dabigatran etexilate δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Το dabigatran etexilate έχει αξιολογηθεί σε κλινικές δοκιμές συνολικά σε περίπου 64.000 ασθενείς· από αυτούς, περίπου 35.000 ασθενείς έλαβαν αγωγή με το dabigatran etexilate. Η ασφάλεια του dabigatran etexilate στη θεραπεία της ΦΘΕ και πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς μελετήθηκε σε δύο δοκιμές φάσης III (DIVERSITY και 1160.108). Συνολικά,
328 παιδιατρικοί ασθενείς έλαβαν αγωγή με το dabigatran etexilate. Οι ασθενείς έλαβαν προσαρμοσμένες ως προς την ηλικία και το βάρος δόσεις μιας κατάλληλης για την ηλικία μορφής του dabigatran etexilate.
Σε γενικές γραμμές, το προφίλ ασφάλειας στα παιδιά αναμένεται να είναι το ίδιο όπως στους ενήλικες.
Συνολικά, 26 % από τους παιδιατρικούς ασθενείς οι οποίοι έλαβαν αγωγή με το dabigatran etexilate για ΦΘΕ και για πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ παρουσίασαν ανεπιθύμητες ενέργειες.
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Ο Πίνακας 8 δείχνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναγνωρίστηκαν από τις μελέτες στη θεραπεία της ΦΘΕ και πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς. Είναι ταξινομημένες κατά Κατηγορία/ Οργανικό Σύστημα (ΚΟΣ) και συχνότητα με χρήση της ακόλουθης σύμβασης: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 8: Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Συχνότητα | |
| Κατηγορία Οργανικού Συστήματος/ Προτιμώμενος όρος | θεραπεία της ΦΘΕ και πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | |
| Αναιμία | Συχνές |
| Αιμοσφαιρίνη μειωμένη | Όχι συχνές |
| Θρομβοπενία | Συχνές |
| Αιματοκρίτης μειωμένος | Όχι συχνές |
| Ουδετεροπενία | Όχι συχνές |
| Ακοκκιοκυττάρωση | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |
| Υπερευαισθησία στο φάρμακο | Όχι συχνές |
| Εξάνθημα | Συχνές |
| Κνησμός | Όχι συχνές |
| Αναφυλακτική αντίδραση | Μη γνωστές |
| Αγγειοοίδημα | Μη γνωστές |
| Κνίδωση | Συχνές |
| Βρογχόσπασμος | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |
| Ενδοκρανιακή αιμορραγία | Όχι συχνές |
| Αγγειακές διαταραχές | |
| Αιμάτωμα | Συχνές |
| Αιμορραγία | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου | |
| Επίσταξη | Συχνές |
| Αιμόπτυση | Όχι συχνές |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | |
| Αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα | Όχι συχνές |
| Κοιλιακό άλγος | Όχι συχνές |
| Διάρροια | Συχνές |
| Δυσπεψία | Συχνές |
| Ναυτία | Συχνές |
| Αιμορραγία του ορθού | Όχι συχνές |
| Αιμορροϊδική αιμορραγία | Μη γνωστές |
| Έλκος του γαστρεντερικού σωλήνα,συμπεριλαμβανομένου του έλκους του οισοφάγου | Μη γνωστές |
| Γαστροοισοφαγίτιδα | Όχι συχνές |
| Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση | Συχνές |
| Έμετος | Συχνές |
| Δυσφαγία | Όχι συχνές |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | |
| Ηπατική λειτουργία μη φυσιολογική /Δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας μη φυσιολογική | Μη γνωστές |
| Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη | Όχι συχνές |
| Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη | Όχι συχνές |
| Ηπατικά ένζυμα αυξημένα | Συχνές |
| Υπερχολερυθριναιμία | Όχι συχνές |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |
| Αιμορραγία δέρματος | Όχι συχνές |
| Αλωπεκία | Συχνές |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |
| Αίμαρθρο | Μη γνωστές |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | |
| Ουροποιογεννητική αιμορραγία συμπεριλαμβανομένης της αιματουρίας | Όχι συχνές |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | |
| Αιμορραγία της θέσης ένεσης | Μη γνωστές |
| Αιμορραγία της θέσης καθετηριασμού | Μη γνωστές |
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών | |
| Αιμορραγικός τραυματισμός | Όχι συχνές |
| Αιμορραγία στη θέση τομής | Μη γνωστές |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αιμορραγικές αντιδράσεις
Λόγω του φαρμακολογικού τρόπου δράσης, η χρήση του dabigatran etexilate μπορεί να συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο λανθάνουσας ή έκδηλης αιμορραγίας από οποιονδήποτε ιστό ή όργανο. Τα σημεία, τα συμπτώματα και η βαρύτητα (συμπεριλαμβανομένης θανατηφόρου έκβασης) θα ποικίλλουν ανάλογα με τη θέση και τον βαθμό ή την έκταση της αιμορραγίας και/ή της αναιμίας. Στις κλινικές μελέτες, αιμορραγίες των βλεννογόνων (π.χ. γαστρεντερικές, ουρογεννητικές)
παρατηρήθηκαν πιο συχνά κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με το dabigatran etexilate σε σύγκριση με τη θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (VKA). Επομένως, επιπρόσθετα στην επαρκή κλινική επιτήρηση, οι εργαστηριακές εξετάσεις αιμοσφαιρίνης/αιματοκρίτη έχουν αξία στην ανίχνευση της λανθάνουσας αιμορραγίας. Ο κίνδυνος αιμορραγιών μπορεί να είναι αυξημένος σε ορισμένες ομάδες ασθενών π.χ. σε εκείνους τους ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και/ή που λαμβάνουν ταυτόχρονη αγωγή που επηρεάζει την αιμόσταση ή ισχυρούς αναστολείς P-gp (βλ. παράγραφο 4.4 Κίνδυνος αιμορραγίας). Οι αιμορραγικές επιπλοκές μπορεί να παρουσιαστούν ως αδυναμία, ωχρότητα, ζάλη, κεφαλαλγία ή ανεξήγητο οίδημα, δύσπνοια και ανεξήγητη καταπληξία.
Γνωστές αιμορραγικές επιπλοκές όπως σύνδρομο διαμερισματοποίησης και οξεία νεφρική ανεπάρκεια λόγω υποαιμάτωσης και νεφροπάθεια σχετιζόμενη με αντιπηκτικά σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες κινδύνου έχουν αναφερθεί με το dabigatran etexilate. Συνεπώς, η πιθανότητα αιμορραγίας πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την αξιολόγηση της κατάστασης σε οποιονδήποτε ασθενή υπό αντιπηκτική αγωγή.
Σε δύο δοκιμές φάσης III για την ένδειξη θεραπεία της ΦΘΕ και θεραπεία της ΦΘΕ και πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς, ένα σύνολο 7 ασθενών (2,1 %) είχαν ένα μείζον αιμορραγικό επεισόδιο, 5 ασθενείς (1,5 %) ένα κλινικά σχετικό μη μείζον αιμορραγικό επεισόδιο και 75 ασθενείς (22,9 %) ένα έλασσον αιμορραγικό επεισόδιο. Η συχνότητα των αιμορραγικών επεισοδίων ήταν συνολικά υψηλότερη στην ηλικιακή ομάδα μεγαλύτερης ηλικίας (12 έως < 18 ετών: 28,6 %) από ό,τι στις νεαρότερες ηλικιακές ομάδες (γέννηση έως < 2 ετών: 23,3 %· 2 έως < 12 ετών: 16,2 %). Μείζονες ή σοβαρές αιμορραγίες, ανεξαρτήτως του σημείου εντόπισης, μπορεί να οδηγήσουν σε αναπηρία, απειλητικές για τη ζωή ή ακόμα και θανατηφόρες εκβάσεις.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Δόσεις του dabigatran etexilate πέραν των συνιστωμένων, εκθέτουν τον ασθενή σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας.
Σε περίπτωση υποψίας υπερδοσολογίας, δοκιμασίες πήξης μπορούν να βοηθήσουν να προσδιορισθεί ένας κίνδυνος αιμορραγίας (βλ.παραγράφους 4.4 και 5.1). Μια βαθμονομημένη ποσοτική δοκιμασία dTT ή επαναλαμβανόμενες μετρήσεις dTT επιτρέπουν την πρόβλεψη του χρόνου μέχρι τον οποίο θα επιτευχθούν συγκεκριμένα επίπεδα dabigatran (βλ.παράγραφο 5.1), επίσης σε περίπτωση που επιπρόσθετα μέτρα π.χ. αιμοδιάλυση έχουν ξεκινήσει.
Υπερβολική αντιπηκτική δράση μπορεί να απαιτεί διακοπή της αγωγής με dabigatran etexilate. Εφόσον το dabigatran αποβάλλεται κυρίως μέσω της νεφρικής οδού, θα πρέπει να διατηρηθεί επαρκής διούρηση. Καθώς η πρόσδεση πρωτεϊνών είναι χαμηλή, το dabigatran μπορεί να απομακρυνθεί μέσω αιμοδιύλισης· υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία που να δείχνει το πρακτικό όφελος αυτής της προσέγγισης από τις κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.2).
Διαχείριση αιμορραγικών επιπλοκών
Σε περίπτωση αιμορραγικών επιπλοκών, η αγωγή με το dabigatran etexilate θα πρέπει να διακοπεί και η αιτία της αιμορραγίας να διερευνηθεί. Κατά την κρίση του θεράποντος θα πρέπει να ληφθεί υπ’ όψιν η κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή, ανάλογα με την κλινική κατάσταση, όπως χειρουργική αιμόσταση και αντικατάσταση όγκου αίματος.
Τα συμπυκνώματα των παραγόντων πήξης (ενεργοποιημένα ή μη) ή ο ανασυνδυασμένος
παράγοντας VIIa μπορεί να ληφθούν υπόψη. Υπάρχει περιορισμένη πειραματική τεκμηρίωση που στηρίζει το ρόλο αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στην αναστροφή της αντιπηκτικής δράσης του dabigatran αλλά δεδομένα για τη χρησιμότητά τους στο κλινικό περιβάλλον καθώς και για τον πιθανό κίνδυνο αντιδραστικής θρομβοεμβολής είναι πολύ περιορισμένα. Οι δοκιμασίες πήξης ενδέχεται να γίνουν αναξιόπιστες έπειτα από χορήγηση των προτεινόμενων συμπυκνωμάτων των παραγόντων πήξης. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την ερμηνεία αυτών των δοκιμασιών. Επίσης, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη χορήγηση συμπυκνωμάτων αιμοπεταλίων σε περιπτώσεις όπου υπάρχει θρομβοπενία ή έχουν χρησιμοποιηθεί αντιαιμοπεταλιακά φαρμακευτικά προϊόντα μακράς δράσης.
Κάθε συμπτωματική θεραπεία θα πρέπει να δίνεται σύμφωνα με την κρίση του ιατρού.
Με βάση την κατά τόπους διαθεσιμότητα, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η συμβουλή ενός ειδικού στην πήξη σε περιπτώσεις μείζονων αιμορραγιών.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - PRADAXA 50MG/
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιθρομβωτικοί παράγοντες, άμεσοι αναστολείς της θρομβίνης, κωδικός ATC: Β01ΑΕ07.
Μηχανισμός δράσης
Το dabigatran etexilate είναι ένα μικρομοριακό προφάρμακο το οποίο δεν επιδεικνύει καμία φαρμακολογική δραστικότητα. Μετά από του στόματος χορήγηση, το dabigatran etexilate απορροφάται ταχέως και μετατρέπεται σε dabigatran μέσω υδρόλυσης καταλυόμενης από εστεράση στο πλάσμα και το ήπαρ. Το dabigatran είναι ένας δραστικός, ανταγωνιστικός, αναστρέψιμος άμεσος αναστολέας της θρομβίνης και είναι το κύριο δραστικό συστατικό στο πλάσμα.
Εφόσον η θρομβίνη (πρωτεάση σερίνης) καθιστά δυνατή τη μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες κατά τη διεργασία της πήξης, η αναστολή της εμποδίζει τη δημιουργία θρόμβου. Το dabigatran αναστέλει την ελεύθερη θρομβίνη, τη θρομβίνη η οποία είναι δεσμευμένη στο ινώδες και τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων που προκαλείται από τη θρομβίνη.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Μελέτες σε ζώα in vivo και ex vivo έχουν επιδείξει αντιθρομβωτική αποτελεσματικότητα και αντιπηκτική δραστικότητα του dabigratran μετά από ενδοφλέβια χορήγηση και του dabigatran etexilate μετά την από του στόματος χορήγηση σε διάφορα μοντέλα θρόμβωσης σε ζώα.
Υπάρχει μια καθαρή συσχέτιση ανάμεσα στη συγκέντρωση πλάσματος του dabigatran και στο βαθμό της αντιπηκτικής δράσης με βάση τις μελέτες φάσης ΙΙ. Το dabigatran παρατείνει το χρόνο θρομβίνης (ΤΤ), το ECT και το aPTT.
Η βαθμονομημένη ποσοτική δοκιμασία χρόνου αραιωμένης θρομβίνης (dTT) παρέχει μία εκτίμηση της συγκέντρωσης στο πλάσμα του dabigatran η οποία μπορεί να συγκριθεί με τις αναμενόμενες συγκεντρώσεις στο πλάσμα του dabigatran. Όταν η βαθμονομημένη δοκιμασία dTT έχει ως αποτέλεσμα μια συγκέντρωση του dabigatran στο πλάσμα στο όριο ή κάτω του ορίου ποσοτικοποίησης, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εκτέλεσης μιας πρόσθετης δοκιμασίας πήξης όπως ΤΤ, ECT ή aPTT.
Το ECT μπορεί να παρέχει μία άμεση μέτρηση της δραστηριότητας των άμεσων αναστολέων της θρομβίνης.
Η δοκιμασία aPTT είναι ευρέως διαθέσιμη και παρέχει μία προσεγγιστική ένδειξη της αντιπηκτικής έντασης που επιτυγχάνεται με το dabigatran. Ωστόσο, η δοκιμασία aPTT έχει περιορισμένη ευαισθησία και δεν είναι ικατάλληλη για ακριβή ποσοτικοποίηση της αντιπηκτικής δράσης, ειδικά σε υψηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα του dabigatran. Αν και, υψηλές τιμές aPTT θε πρέπει να
ερμηνεύονται με προσοχή, μία υψηλή τιμή aPTT υποδεικνύει ότι υπάρχει αντιπηκτική δράση.
Σε γενικές γραμμές, μπορεί να υποτεθεί ότι αυτές οι μετρήσεις της αντιπηκτικής δραστηριότητας μπορεί να αντικατοπτρίζουν τα επίπεδα dabigatran και μπορεί να παρέχουν καθοδήγηση για την εκτίμηση του αιμορραγικού κινδύνου.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η μελέτη DIVERSITY διενεργήθηκε για να καταδειχθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του dabigatran etexilate σε σύγκριση με το πρότυπο περίθαλψης (SOC) για τη θεραπεία της ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς από τη γέννηση έως ηλικία μικρότερη των 18 ετών. Η μελέτη σχεδιάστηκε ως μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη μελέτη παράλληλων ομάδων, μη κατωτερότητας. Οι ασθενείς που εντάχθηκαν τυχαιοποιήθηκαν σύμφωνα με μια αναλογία 2:1 είτε σε μια κατάλληλη για την ηλικία μορφή (καψάκια, επικαλυμμένα κοκκία ή πόσιμο διάλυμα) του dabigatran etexilate (δόσεις προσαρμοσμένες ως προς την ηλικία και το βάρος) είτε στο SOC που περιλάμβανε χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες (LMWH) ή ανταγωνιστές της βιταμίνης K (VKA) ή φονταπαρινούξη (1 ασθενής ηλικίας 12 ετών). Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν ένα σύνθετο τελικό σημείο ασθενών με πλήρη διάλυση του θρόμβου, απαλλαγή από υποτροπιάζουσα ΦΘΕ και απαλλαγή από θνησιμότητα σχετιζόμενη με ΦΘΕ. Τα κριτήρια αποκλεισμού περιλάμβαναν ενεργή μηνιγγίτιδα, εγκεφαλίτιδα και ενδοκρανιακό απόστημα.
Συνολικά, 267 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν. Από αυτούς, 176 έλαβαν αγωγή με dabigatran etexilate και 90 ασθενείς σύμφωνα με το SOC (1 ασθενής που τυχαιοποιήθηκε δεν έλαβε αγωγή). 168 ασθενείς ήταν ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών, 64 ασθενείς 2 έως κάτω των 12 ετών και 35 ασθενείς ήταν ηλικίας νεαρότερης των 2 ετών.
Από τους 267 τυχαιοποιημένους ασθενείς, 81 ασθενείς (45,8 %) στην ομάδα του dabigatran etexilate και 38 ασθενείς (42,2 %) στην ομάδα του SOC πληρούσαν τα κριτήρια για το σύνθετο τελικό σημείο (πλήρης διάλυση του θρόμβου, απαλλαγή από υποτροπιάζουσα ΦΘΕ και απαλλαγή από σχετιζόμενη με θνησιμότητα ΦΘΕ). Η αντίστοιχη διαφορά συχνότητας κατέδειξε τη μη κατωτερότητα του dabigatran etexilate ως προς το SOC. Συνεπή αποτελέσματα παρατηρήθηκαν επίσης γενικά σε όλες τις υποοομάδες: δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στην επίδραση της θεραπείας για τις υποομάδες κατά ηλικία, φύλο, θρησκεία και παρουσία ορισμένων παραγόντων κινδύνου. Για τα 3 διαφορετικά ηλικιακά στρώματα, οι αναλογίες των ασθενών που πληρούσαν το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας στις ομάδες dabigatran etexilate και SOC, αντίστοιχα, ήταν 13/22 (59,1 %) και 7/13 (53,8 %) για τους ασθενείς από τη γέννηση έως < 2 ετών, 21/43 (48,8 %) και 12/21 (57,1 %) για τους ασθενείς ηλικίας 2 έως < 12 ετών και 47/112 (42,0 %) και 19/56 (33,9 %) για τους ασθενείς ηλικίας 12 έως < 18 ετών.
Τεκμηριωμένες μείζονες αιμορραγίες αναφέρθηκαν για 4 ασθενείς (2,3 %) στην ομάδα του dabigatran etexilate και 2 ασθενείς (2,2 %) στην ομάδα του SOC. Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στον χρόνο μέχρι το πρώτο μείζον αιμορραγικό επεισόδιο. Τριάντα οκτώ ασθενείς (21,6 %) στο σκέλος του dabigatran etexilate και 22 ασθενείς (24,4 %) στο σκέλος του SOC είχαν οποιοδήποτε τεκμηριωμένο αιμορραγικό επεισόδιο, τα περισσότερα από τα οποία κατηγοριοποιήθηκαν ως ελάσσονα. Το συνδυασμένο τελικό σημείο του τεκμηριωμένου μείζονος αιμορραγικού επεισοδίου (MBE) ή της κλινικά σχετικής μη μείζονος (CRNM) αιμορραγίας (κατά τη διάρκεια της αγωγής) αναφέρθηκε για 6 (3,4 %) ασθενείς στην ομάδα του dabigatran etexilate και 3 (3,3 %) ασθενείς στην ομάδα του SOC.
Μια ανοικτής επισήμανσης, μονού σκέλους, ασφάλειας, προοπτική, κοόρτης, πολυκεντρική μελέτη φάσης III (1160.108) διενεργήθηκε για την αξιολόγηση της ασφάλειας του dabigatran etexilate για την πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς από τη γέννηση έως ηλικία μικρότερη των 18 ετών. Οι ασθενείς που απαιτούσαν περαιτέρω αντιπηκτική αγωγή λόγω της παρουσίας κλινικού παράγοντα κινδύνου μετά την ολοκλήρωση της αρχικής αγωγής για επιβεβαιωμένη ΦΘΕ (για τουλάχιστον 3 μήνες) ή μετά την ολοκλήρωση της μελέτης DIVERSITY επιτράπηκε να συμπεριληφθούν στη μελέτη. Οι επιλέξιμοι ασθενείς έλαβαν προσαρμοσμένες ως προς την ηλικία και το βάρος δόσεις μιας κατάλληλης για την ηλικία μορφής (καψάκια, επικαλυμμένα κοκκία ή πόσιμο διάλυμα) του dabigatran etexilate μέχρι την υποχώρηση του κλινικού παράγοντα κινδύνου ή έως ένα μέγιστο χρονικό διάστημα 12 μηνών. Τα πρωτεύοντα τελικά σημεία της μελέτης συμπεριλάμβαναν την υποτροπή της ΦΘΕ, μείζονα και ελάσσονα αιμορραγικά επεισόδια και τη θνησιμότητα (συνολική
και σχετιζόμενη με θρομβωτικά ή θρομβοεμβολικά επεισόδια) στους 6 και 12 μήνες. Τα συμβάντα έκβασης τεκμηριώθηκαν από μια ανεξάρτητη τυφλοποιημένη επιτροπή τεκμηρίωσης.
Συνολικά, 214 ασθενείς εντάχθηκαν στη μελέτη· μεταξύ αυτών, 162 ασθενείς στο ηλικιακό στρώμα 1 (ηλικίας από 12 έως κάτω των 18 ετών), 43 ασθενείς στο ηλικιακό στρώμα 2 (ηλικίας από 2 έως κάτω των 12 ετών) και 9 ασθενείς στο ηλικιακό στρώμα 3 (από τη γέννηση έως ηλικία μικρότερη των
2 ετών). Κατά τη διάρκεια της περιόδου λήψης της αγωγής, 3 ασθενείς (1,4 %) είχαν μια επιβεβαιωμένη μέσω τεκμηρίωσης υποτροπιάζουσα ΦΘΕ εντός των πρώτων 12 μηνών μετά την έναρξη της θεραπείας. Επιβεβαιωμένα μέσω τεκμηρίωσης αιμορραγικά επεισόδια κατά τη διάρκεια της περιόδου λήψης της αγωγής αναφέρθηκαν για 48 ασθενείς (22,5 %) εντός των πρώτων 12 μηνών. Η πλειονότητα των αιμορραγικών επεισοδίων ήταν ελάσσονα. Σε 3 ασθενείς (1,4 %), ένα επιβεβαιωμένο μέσω τεκμηρίωσης μείζον αιμορραγικό επεισόδιο συνέβη εντός των πρώτων
12 μηνών. Για 3 ασθενείς (1,4 %), επιβεβαιωμένη μέσω τεκμηρίωσης CRNM αιμορραγία αναφέρθηκε εντός των πρώτων 12 μηνών. Δεν αναφέρθηκαν θάνατοι κατά τη διάρκεια λήψης της αγωγής. Κατά τη διάρκεια της περιόδου λήψης της αγωγής, 3 ασθενείς (1,4 %) ανέπτυξαν μεταθρομβωτικό σύνδρομο (PTS) ή παρουσίασαν επιδείνωση του PTS εντός των πρώτων 12 μηνών.
Η από του στόματος χορήγηση του dabigatran etexilate σύμφωνα με τον καθορισμένο από το πρωτόκολλο δοσολογικό αλγόριθμο οδήγησε σε έκθεση εντός του εύρους που παρατηρείται στους ενήλικες με ΕΒΦΘ / ΠΕ. Με βάση τη συγκεντρωτική ανάλυση των φαρμακοκινητικών δεδομένων των μελετών DIVERSITY και 1160.108, οι παρατηρούμενες εκθέσεις στο κατώτερο επίπεδο γεωμετρικού μέσου ήταν 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml και 99,1 ng/ml σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΦΘΕ ηλικίας 0 έως < 2 ετών, 2 έως < 12 ετών και 12 έως < 18 ετών, αντίστοιχα.
Εμπειρία από τους ενήλικες
Απορρόφηση
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του dabigatran μετά την από του στόματος χορήγηση καψακίων Pradaxa ήταν περίπου 6,5 %.
Μετά από του στόματος χορήγηση του Pradaxa σε υγιείς εθελοντές, το φαρμακοκινητικό προφίλ του dabigatran στο πλάσμα χαρακτηρίζεται από ταχεία αύξηση στις συγκεντρώσεις πλάσματος με επιτευχθείσα Cmax μεταξύ 0,5 και 2,0 ώρες μετά τη χορήγηση.
Μια μελέτη που εκτιμά τη μετεγχειρητική απορρόφηση του dabigatran etexilate, 1-3 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση, επέδειξε σχετικά αργή απορρόφηση σε σύγκριση με αυτή που εμφανίζεται σε υγιείς εθελοντές, δείχνοντας ένα ήπιο προφίλ συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου χωρίς υψηλές μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος επιτυγχάνονται σε 6 ώρες μετά τη χορήγηση κατά τη μετεγχειρητική περίοδο εξαιτίας συμβαλλόντων παραγόντων όπως η αναισθησία, η γαστρεντερική πάρεση και χειρουργικών επιδράσεων ανεξάρτητων του από του στόματος φαρμακευτικού προϊόντος. Σε μια περαιτέρω μελέτη επιδείχθηκε ότι βραδεία και καθυστερημένη απορρόφηση εμφανίζεται συνήθως μόνο την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης. Τις επόμενες ημέρες η απορρόφηση του dabigatran είναι ταχεία με μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος οι οποίες επιτυγχάνονται 2 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος.
Η τροφή δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα του dagigatran etexilate αλλά καθυστερεί το χρόνο μέχρι τις μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος κατά 2 ώρες. Τα επικαλυμμένα κοκκία Pradaxa δεν είναι συμβατά με γάλα ή γαλακτοκομικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 4.5).
Η Cmax και η AUC ήταν ανάλογες της δόσης. Κατανομή
Στους ενήλικες, παρατηρήθηκε χαμηλή (34-35 %) ανεξάρτητη των συγκεντρώσεων σύνδεση του dabigatran στις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος. Ο όγκος κατανομής του dabigatran των 60-70 l υπερέχει του συνολικού όγκου ύδατος του οργανισμού υποδεικνύοντας μέτρια κατανομή του
dabigatran στους ιστούς. Βιομετασχηματισμός
Μετά από του στόματος χορήγηση, το dabigatran etexilate μετατρέπεται ταχέως και πλήρως σε dabigatran, το οποίο είναι η δραστική μορφή στο πλάσμα. Ο διαχωρισμός του προφαρμάκου dabigatran etexilate με υδρόλυση καταλυόμενη από εστεράση στη δραστική μορφή dabigatran αποτελεί την κύρια μεταβολική αντίδραση.
Ο μεταβολισμός και η απέκκριση του dabigatran μελετήθηκαν μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση ραδιοσημασμένου dabigatran σε υγιή άρρενα άτομα. Μετά από μία ενδοφλέβια δόση, η ραδιενέργεια που προερχόταν από το dabigatran απεκκρίθηκε κυρίως από τα ούρα (85 %). Η απέκκριση από τα κόπρανα υπολογίσθηκε στο 6 % της χορηγηθείσας δόσης. Η ανάκτηση της συνολικής ραδιενέργειας κυμάνθηκε από 88-94 % της χορηγειθείσας δόσης 168 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης.
Το dabigatran υπόκειται σε σύζευξη σχηματίζοντας φαρμακολογικά δραστικά ακυλγλυκουρονίδια. Υπάρχουν τέσσερα ισομερή θέσης, 1-Ο, 2-Ο, 3-Ο, 4-Ο-ακυλγλυκουρονίδιο, το καθένα από τα οποία αντιστοιχεί σε λιγότερο από 10 % του συνολικού dabigatran στο πλάσμα. Ίχνη άλλων μεταβολιτών ήταν ανιχνεύσιμα μόνο με αναλυτικές μεθόδους υψηλής ευαισθησίας. Το dabigatran αποβάλλεται κυρίως αμετάβλητο στα ούρα, σε ρυθμό περίπου 100 ml/min που αντιστοιχεί στο ρυθμό σπειραματικής διήθησης.
Αποβολή
Οι συγκεντρώσεις πλάσματος του dabigatran έδειξαν διεκθετική μείωση με μέσο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 11 ώρες σε υγιή ηλικιωμένα άτομα. Μετά από πολλαπλές δόσεις ένας τελικός χρόνος ημίσειας ζωής των 12-14 ωρών περίπου παρατηρήθηκε. Ο χρόνος ημίσειας ζωής ήταν ανεξάρτητος της δόσης. Εάν η νεφρική λειτουργία είναι διαταραγμένη όπως φαίνεται στον πίνακα 9, ο χρόνος ημίσειας ζωής παρατείνεται.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική ανεπάρκεια
Σε μελέτες φάσης Ι η έκθεση (AUC) στο dabigatran μετά την από του στόματος χορήγηση του dabigatran etexilate είναι περίπου 2,7 φορές υψηλότερη σε ενήλικες εθελοντές με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (CrCL μεταξύ 30 και 50 ml/min) από ότι σε αυτούς χωρίς νεφρική ανεπάρκεια.
Σε ένα μικρό αριθμό ενηλίκων εθελοντών με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (CrCL 10-30 ml/min), η έκθεση (AUC) στο dabigatran ήταν περίπου 6 φορές υψηλότερη και ο χρόνος ημιζωής περίπου
2 φορές μεγαλύτερος από ότι παρατηρήθηκε σε πληθυσμό χωρίς νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).
Πίνακας 9: Χρόνος ημιζωής του συνολικού dabigatran σε υγιή άτομα και άτομα με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία (ενήλικες).
| Ρυθμός σπειραματικής διήθησης (CrCL,) [ml/min] | Μέσος g (gCV %, εύρος) χρόνος ημίσειας ζωής [h] |
| > 80 | 13,4 (25,7 %, 11,0-21,6) |
| > 50-≤ 80 | 15,3 (42,7 %, 11,7-34,1) |
| > 30-≤ 50 | 18,4 (18,5 %, 13,3-23,0) |
| ≤ 30 | 27,2 (15,3 %, 21,6-35,0) |
Επιπροσθέτως, η έκθεση στο dabigatran (στο κατώτερο και στο μέγιστο επίπεδο) αξιολογήθηκε σε μια προοπτική τυχαιοποιημένη φαρμακοκινητική μελέτη ανοικτής ετικέτας σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή (ΜΒΚΜ) με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (που ορίζεται ως κάθαρση κρεατινίνης [CrCl] 15-30 ml/min) που λάμβαναν dabigatran etexilate 75 mg δύο φορές την ημέρα.
Αυτή η αγωγή είχε ως αποτέλεσμα γεωμετρικό μέσο της κατώτερης συγκέντρωσης 155 ng/ml (gCV
76,9 %), που μετρήθηκε αμέσως πριν τη χορήγηση της επόμενης δόσης και γεωμετρικό μέσο της μέγιστης συγκέντρωσης 202 ng/ml (gCV 70,6 %) που μετρήθηκε δύο ώρες μετά τη χορήγηση της τελευταίας δόσης.
Η κάθαρση του dabigatran με αιμοδιύλιση διερευνήθηκε σε 7 ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) χωρίς κολπική μαρμαρυγή. Η διύλιση διενεργήθηκε με ρυθμό ροής διαλύματος 700 ml/min, διάρκεια τεσσάρων ωρών και ρυθμό ροής αίματος είτε 200 ml/min ή 350-390 ml/min. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα δε απομάκρυνση του 50 % έως 60 % των ελεύθερων ή ολικών συγκεντρώσεων dabigatran, αντίστοιχα. Η ποσότητα της ουσίας που υποβλήθηκε σε κάθαρση μέσω διύλισης είναι ανάλογη με το ρυθμό ροής αίματος έως ένα ρυθμό ροής αίματος 300 ml/min. Η
αντιπηκτική δραστηριότητα του dabigatran μειώθηκε με τις μειώσεις των συγκεντρώσεων πλάσματος και η σχέση φαρμακοκινητικής/ φαρμακοδυναμικής δεν επηρεάστηκε από τη διαδικασία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν διαπιστώθηκε καμία μεταβολή στην έκθεση στο dabigatran σε 12 ενήλικα άτομα με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (Child Pugh B) σε σύγκριση με 12 μάρτυρες (βλέπε παράγραφο 4.4).
Φύλο
Στην κολπική μαρμαρυγή οι γυναίκες ασθενείς είχαν κατά μέσο όρο 30 % υψηλότερες κατώτερες και μετά τη δόση συγκεντρώσεις. Δεν συνιστάται η ρύθμιση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).
Εθνική προέλευση
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές δια-εθνικές διαφορές μεταξύ Καυκάσιων, Αφρο-αμερικανών, Ισπανόφωνων, Ιαπώνων ή Κινέζων ασθενών σχετικά με τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική του dabigatran.
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
In vitro μελέτες αλληλεπίδρασης δεν έχουν δείξει καμία αναστολή ή επαγωγή των κύριων ισοενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450. Αυτό έχει επιβεβαιωθεί από in vivo μελέτες με υγιείς εθελοντές, οι οποίοι δεν έδειξαν καμία αλληλεπίδραση ανάμεσα σε αυτήν την αγωγή και στις παρακάτω δραστικές ουσίες: ατορβαστατίνη (CYP3A4), διγοξίνη (αλληλεπίδραση μεταφορέα P-gp) και δικλοφαινάκη (CYP2C9).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - PRADAXA 50MG/
3 χρόνια
Μετά το πρώτο άνοιγμα του σάκκου αλουμινίου
Εφόσον ο σάκκος αλουμινίου που περιέχει τους φακελίσκους με τα επικαλυμμένα κοκκία και το αποξηραντικό μέσο ανοιχθεί, το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί εντός 6 μηνών.
Μετά το πρώτο άνοιγμα του φακελίσκου
Ο ανοιγμένος φακελίσκος δεν μπορεί να φυλαχθεί και πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως μετά το άνοιγμα.
Μετά την παρασκευή
Μετά την ανάμειξη με μαλακή τροφή ή χυμό μήλου, το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χορηγείται εντός 30 λεπτών.
Ο σάκκος αλουμινίου που περιέχει τους φακελίσκους με τα επικαλυμμένα κοκκία πρέπει να ανοίγεται μόνο αμέσως πριν από τη χρήση του πρώτου φακελίσκου για να προστατεύεται από την υγρασία.
Μετά το άνοιγμα του σάκκου αλουμινίου, οι μεμονωμένοι φακελίσκοι πρέπει να διατηρούνται μη ανοιγμένοι μέχρι αμέσως πριν από τη χρήση, για να προστατεύονται από την υγρασία.
Σάκκος αλουμινίου που περιέχει 60 φακελίσκους ασημί χρώματος από PET/Alu/LDPE με τα επικαλυμμένα κοκκία και ένα αποξηραντικό μέσο (με την επισήμανση «DO NOT EAT» [ΜΗΝ ΤΟ ΦΑΤΕ] συμπεριλαμβανομένου εικονογράμματος και «SILICA GEL» [ΓΕΛΗ ΔΙΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΠΥΡΙΤΙΟΥ]).