PREVYMIS® F.C.TAB 240MG/TAB

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιϊκά για συστηματική χρήση, άμεσα δρώντα αντιϊκά, κωδικός

ATC: J05AX18

Μηχανισμός δράσης

Η λετερμοβίρη αναστέλει το σύμπλοκο της DNA-τερμινάσης του CMV, η οποία είναι απαραίτητη για τη διάσπαση και το πακετάρισμα του ιικού DNA των απογόνων (viral progeny). Η λετερμοβίρη επηρεάζει τον σχηματισμό γονιδιωμάτων κατάλληλου μοναδιαίου μεγέθους και παρεμβαίνει στην ωρίμανση των ιοσωμάτιων.

Αντιική δραστικότητα

^{Η διάμεση τιμήEC}50 ^{της λετερμοβίρης έναντι μίας σειράς κλινικώνCMVαπομονωθέντων στελεχών} μίας κυτταροκαλλιέργειας-μοντέλου μόλυνσης, ήταν 2,1 nM (εύρος= 0,7 nM έως 6,1 nM, n=74).

Ιική αντοχή

Σε κυτταροκαλλιέργεια

Τα γονίδια UL51, UL56, και UL89 του CMV κωδικοποιούν υπομονάδες της DNA-τερμινάσης του CMV. Μεταλλαγμένα στελέχη του CMV με μειωμένη ευαισθησία στη λετερμοβίρη έχουν ^{επιβεβαιωθεί σε κυτταροκαλλιέργεια. Οι τιμέςEC}50 ^{για τα ανασυνδυασμένα μεταλλαγμένα στελέχη}

CMV που εκφράζουν τις υποκαταστάσεις χαρτογραφούνται στο pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) και pUL89 (N320H, D344E) και ήταν 1,6- έως < 10-φορές

υψηλότερες από εκείνες του φυσικού τύπου ιού αναφοράς. Αυτές οι τιμές δεν είναι πιθανό να είναι

^{κλινικά σημαντικές. Οι τιμέςEC}50 ^{για τα ανασυνδυασμένα μεταλλαγμένα στελέχηCMVπου} εκφράζουν την pUL51 υποκατάσταση A95V ή τις pUL56 υποκαταστάσεις N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S και R369T

ήταν 10 έως 9.300 φορές υψηλότερες από αυτές του φυσικού τύπου ιού αναφοράς. Μερικές από αυτές τις υποκαταστάσεις έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που εμφάνισαν αποτυχία στην προφύλαξη σε κλινικές δοκιμές (δείτε παρακάτω).

Σε κλινικές δοκιμές

Σε μία δοκιμή Φάσης 2β, η οποία αξιολόγησε δόσεις της λετερμοβίρης των 60, 120 ή 240 mg/ημέρα ή το εικονικό φάρμακο για έως 84 ημέρες σε 131 ενήλικους λήπτες HSCT, πραγματοποιήθηκε ανάλυση της αλληλουχίας DNA μίας επιλεγμένης περιοχής του UL56 (αμινοξέα 231 έως 369) σε δείγματα που ελήφθησαν από 12 άτομα τα οποία έλαβαν λετερμοβίρη και εμφάνισαν αποτυχία στην προφύλαξη, και των οποίων τα δείγματα ήταν διαθέσιμα για ανάλυση. Ένα άτομο (το οποίο έλαβε 60 mg/ημέρα) είχε μία ανθεκτική στη λετερμοβίρη γονοτυπική παραλλαγή (GV) (V236M).

Σε μία δοκιμή Φάσης 3 (P001), ανάλυση της αλληλουχίας του DNA του συνόλου των κωδικών περιοχών του UL56 και του UL89 πραγματοποιήθηκε σε δείγματα που ελήφθησαν από 40 ενήλικα άτομα τα οποία έλαβαν λετερμοβίρη, του πληθυσμού FAS τα οποία και εμφάνισαν αποτυχία στην προφύλαξη και των οποίων τα δείγματα ήταν διαθέσιμα για ανάλυση. Δύο άτομα ανιχνεύθηκαν με GV ανθεκτική στη λετερμοβίρη, και τα δύο με υποκαταστάσεις χαρτογραφημένες στο pUL56. Ένα άτομο είχε την υποκατάσταση V236M και το άλλο άτομο είχε την υποκατάσταση Ε237G. Ένα επιπλέον άτομο, το οποίο είχε ανιχνεύσιμο CMV DNA στην ένταξη (και για αυτό το λόγο δεν ήταν στον πληθυσμό FAS), είχε τις pUL56 υποκαταστάσεις, C325W και R369T, που ανιχνεύθηκαν μετά τη διακοπή της λετερμοβίρης.

Σε μια δοκιμή Φάσης 3 (P040), πραγματοποιήθηκε ανάλυση αλληλουχίας DNA ολόκληρων κωδικοποιών περιοχών των UL51, UL56 και UL89 σε δείγματα που ελήφθησαν από 32 ενήλικα

άτομα (ανεξάρτητα από την ομάδα θεραπείας) που παρουσίασαν αποτυχία στην προφύλαξη ή που διέκοψαν νωρίς με CMV ιαιμία. Δεν ανιχνεύθηκαν υποκαταστάσεις σχετιζόμενες με την αντίσταση στη λετερμοβίρη πάνω από το επικυρωμένο όριο 5% της ανάλυσης.

Σε μια δοκιμή Φάσης 3 (P002), διεξήχθη ανάλυση αλληλουχίας DNA ολόκληρων κωδικοποιών περιοχών των UL51, UL56 και UL89 σε δείγματα που ελήφθησαν από 52 ενήλικα άτομα σε θεραπεία με λετερμοβίρη που παρουσίασαν νόσο CMV ή που αποχώρησαν νωρίς με CMV ιαιμία. Δεν ανιχνεύθηκαν υποκαταστάσεις σχετιζόμενες με την αντίσταση στη λετερμοβίρη πάνω από το επικυρωμένο όριο 5% της ανάλυσης.

Σε μια δοκιμή Φάσης 2b (P030), διεξήχθη ανάλυση αλληλουχίας DNA ολόκληρων κωδικοποιών περιοχών των UL51, UL56 και UL89 σε δείγματα που ελήφθησαν από 10 παιδιατρικούς συμμετέχοντες που έλαβαν λετερμοβίρη σε μια επίσκεψη για την αξιολόγηση της λοίμωξης από CMV. Συνολικά 2 υποκαταστάσεις, που σχετίζονται με την αντίσταση στη λετερμοβίρη και οι οποίες αντιστοιχούν στο pUL56, ανιχνεύθηκαν σε 2 άτομα. Ένα άτομο είχε την υποκατάσταση R369S και το άλλο άτομο είχε την υποκατάσταση C325W.

Διασταυρούμενη αντοχή

Η διασταυρούμενη αντοχή δεν είναι πιθανή με φαρμακευτικά προϊόντα με διαφορετικό μηχανισμό δράσης. Η λετερμοβίρη είναι πλήρως ενεργή ενάντια σε ιικούς πληθυσμούς με υποκαταστάσεις που επιφέρουν αντοχή στους αναστολείς της DNA-πολυμεράσης του CMV (γκανσικλοβίρη, σιντοφοβίρη και φοσκαρνέτη). Ένα σύνολο ανασυνδυασμένων στελεχών CMV με υποκαταστάσεις που επιφέρουν αντοχή στη λετερμοβίρη ήταν πλήρως ευαίσθητα στην σιντοφοβίρη, τη φοσκαρνέτη και την γκανσικλοβίρη με την εξαίρεση ενός ανασυνδυασμένου στελέχους με την pUL56 E237G υποκατάσταση η οποία επιφέρει μια μείωση 2,1 φορών ως προς την ευαισθησία στην γκανσικλοβίρη συγκριτικά με τον φυσικό τύπο.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Η επίδραση της λετερμοβίρης στο διάστημα QTc σε ενδοφλέβια χορηγούμενες δόσεις έως 960 mg, αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, εφάπαξ δόσης, ενεργά ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (μοξιφλοξασίνη 400 mg από στόματος), 4 περιόδων, διασταυρούμενη διεξοδική QT δοκιμή σε

38 ενήλικα υγιή άτομα. Η λετερμοβίρη δεν παρατείνει το QTc σε οποιονδήποτε κλινικά σημαντικό βαθμό, έπειτα από την ενδοφλέβια δόση των 960 mg με συγκεντρώσεις στο πλάσμα περίπου 2 φορές υψηλότερες από ότι με την ενδοφλέβια δόση των 480 mg.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ενήλικες CMV-οροθετικοίλήπτες [R+] ενός αλλογενούς μοσχεύματος αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων

P001: Προφύλαξη έως την Εβδομάδα 14 (~100 ημέρες) μετά την HSCT

Με σκοπό να αξιολογηθεί η προφύλαξη με λετερμοβίρη ως μία προληπτική στρατηγική για τη λοίμωξη ή τη νόσο CMV, η αποτελεσματικότητα της λετερμοβίρης αξιολογήθηκε σε μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο Φάσης 3 δοκιμή (P 001) σε ενήλικες CMV-οροθετικούς λήπτες [R+] ενός αλλογενούς HSCT. Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν (2:1) για να λάβουν είτε λετερμοβίρη σε μία δόση 480 mg μία φορά ημερησίως, προσαρμοσμένη στα 240 mg όταν συγχορηγούταν με κυκλοσπορίνη ή εικονικό φάρμακο. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση το ερευνητικό κέντρο και τον κίνδυνο (υψηλός έναντι χαμηλού) για την επανενεργοποίηση του CMV κατά τη στιγμή της εισόδου στη μελέτη. Η λετερμοβίρη χορηγήθηκε μετά την HSCT (Ημέρα 0-28 μετά την HSCT) και συνεχίστηκε μέχρι την Εβδομάδα 14 μετά την HSCT. Η λετερμοβίρη χορηγήθηκε είτε από στόματος είτε ενδοφλέβια. Η δόση της λετερμοβίρης ήταν ίδια ανεξάρτητα από την οδό χορήγησης. Τα άτομα παρακολουθήθηκαν έως την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT για το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας με συνεχόμενη παρακολούθηση μέχρι την Εβδομάδα 48 μετά την HSCT.

Τα άτομα παρακολουθήθηκαν για το CMV DNA εβδομαδιαία μέχρι την εβδομάδα 14 μετά την HSCT και έπειτα κάθε 2 εβδομάδες μέχρι την εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση, με έναρξη καθιερωμένης CMV προληπτικής θεραπείας εάν η CMV DNAαιμία θεωρούνταν κλινικά σημαντική. Τα άτομα παρακολουθήθηκαν μέχρι την Εβδομάδα 48 μετά την HSCT.

Μεταξύ των 565 ατόμων που έλαβαν αγωγή, τα 373 άτομα έλαβαν λετερμοβίρη (συμπεριλαμβανομένων 99 ατόμων που έλαβαν τουλάχιστον μία ενδοφλέβια δόση ) και 192 άτομα έλαβαν εικονικό φάρμακο (συμπεριλαμβανομένων 48 ατόμων που έλαβαν τουλάχιστον μία ενδοφλέβια δόση). Ο διάμεσος χρόνος έναρξης της λετερμοβίρης ήταν 9 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση. Στο τριάντα επτά τοις εκατό (37 %) των ατόμων έγινε εγκατάσταση του μοσχεύματος κατά την έναρξη. Η διάμεση ηλικία ήταν 54 έτη (εύρος 18 έως 78 έτη), 56 (15,0 %) άτομα ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, 58 % ήταν άνδρες, 82 % ήταν Λευκοί, 10 % ήταν Ασιάτες, 2 % ήταν Μαύροι ή Αφρικανικής καταγωγής και 7 % ήταν Ισπανικής ή Λατινικής καταγωγής. Κατά την έναρξη, το 50 % των ατόμων έλαβαν ένα μυελοεκκαθαριστικό σχήμα, το 52 % λάμβανε κυκλοσπορίνη και το 42 % λάμβανε τακρόλιμους. Οι πιο κοινοί πρωταρχικοί λόγοι για μεταμόσχευση ήταν η οξεία μυελοειδής λευχαιμία (38 %), το μυελοβλαστικό σύνδρομο (15 %) και το λέμφωμα

(13 %). Δώδεκα τοις εκατό (12 %) των ατόμων ήταν θετικοί για το DNA του CMV κατά την έναρξη.

Κατά την έναρξη, το 31 % των ατόμων βρίσκονταν σε υψηλό κίνδυνο για επανενεργοποίηση όπως ορίζεται από ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα κριτήρια: Δότης συνδεόμενος (συγγενής) με τα ανθρώπινα λευκοκυτταρικά αντιγόνα (HLA) με τουλάχιστον μία αναντιστοιχία σε έναν από τους ακόλουθους τρεις HLA-γενετικούς επιτόπους: HLA-A, -B ή –DR, απλοταυτόσημος δότης, μη συγγενής δότης με μία τουλάχιστον αναντιστοιχία σε έναν από τους ακόλουθους τέσσερεις HLA γενετικούς επίτοπους: HLA-A, -B, -C και -DRB1, χρήση ομφαλιοπλακουντιακού αίματος ως πηγή βλαστοκυττάρων, χρήση ex vivo μοσχευμάτων από τα οποία έχουν αφαιρεθεί τα Τ-κύτταρα, Αντίδραση Μοσχεύματος έναντι του Ξενιστή (GVHD) Βαθμού 2 ή μεγαλύτερου που απαιτεί συστηματικά κορτικοστεροειδή.

Κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της κλινικά σημαντικής CMV λοίμωξης στην P001 ορίστηκε από την επίπτωση της CMV DNAαιμίας η οποία επιβάλλει αντι-CMV προληπτική θεραπεία (PET) ή την εμφάνιση CMV νόσου τελικού οργάνου. Χρησιμοποιήθηκε η προσέγγιση Μη-Ολοκλήρωση=Αποτυχία, σύμφωνα με την οποία τα άτομα που αποχώρησαν από τη μελέτη πριν την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT ή είχαν έλλειψη έκβασης την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT, προσμετρήθηκαν ως αποτυχίες.

Η λετερμοβίρη επέδειξε ανώτερη αποτελεσματικότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου στην ανάλυση του κύριου καταληκτικού σημείου, όπως φαίνεται στον Πίνακα 3. Η εκτιμώμενη διαφορά αγωγής του

-23,5 % ήταν στατιστικά σημαντική (μονόπλευρη p-value < 0,0001).

Πίνακας 3: P001: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε HSCT λήπτες (NC=F Προσέγγιση, FAS Πληθυσμός)

Οι παράγοντες που σχετίστηκαν με CMV DNAαιμία μετά την Εβδομάδα 14 από την HSCT μεταξύ των ατόμων που έλαβαν αγωγή με λετερμοβίρη, περιελάμβαναν υψηλό κίνδυνο για επανενεργοποίηση CMV κατά την έναρξη, έχοντας GVHD, και χρήση κορτικοστεροειδών και CMV αρνητικό ορότυπο δότη.

Γράφημα 1: P001: Διάγραμμα χρόνου Kaplan-Meier για την έναρξη της αντι-CMV PET ή την έναρξη της CMV νόσου τελικού οργάνου έως την Εβδομάδα 24 μετά την μεταμόσχευση σε HSCT λήπτες (FAS πληθυσμός)

Δεν υπήρξαν διαφορές στην επίπτωση ή στον χρόνο μέχρι την εγκατάσταση του μοσχεύματος μεταξύ των ομάδων της λετερμοβίρης και του εικονικού φαρμάκου.

Η αποτελεσματικότητα σταθερά ευνοούσε τη λετερμοβίρη σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων χαμηλού και υψηλού κινδύνου για τη CMV επανενεργοποίηση, προπαρασκευαστικών σχημάτων και συγχορηγούμενων ανοσοκατασταλτικών σχημάτων (βλ. Γράφημα 2).

Γράφημα 2: P001: Διάγραμμα «δάσος» του ποσοστού των ατόμων που ξεκίνησαν αντι-CMV PET ή με CMV νόσο τελικού οργάνου έως την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT μέσω επιλεγμένων υποομάδων (NC=F προσέγγιση, FAS πληθυσμός)

NC=F. Μη Ολοκλήρωση=Αποτυχία. Με την προσέγιση NC=F, τα άτομα που αποχώρησαν από τη μελέτη πριν την Εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση ή δεν είχαν έκβαση στην Εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση προσμετρήθηκαν ως αποτυχίες.

P040: Προφύλαξη από την Εβδομάδα 14 (~100 ημέρες) έως την Εβδομάδα 28 (~200 ημέρες) μετά την

HSCT

Η αποτελεσματικότητα της επέκτασης της προφύλαξης με λετερμοβίρη από την Εβδομάδα 14

(~100 ημέρες) έως την Εβδομάδα 28 (~200 ημέρες) μετά την HSCT σε ασθενείς σε κίνδυνο για όψιμη λοίμωξη και νόσο CMV αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή Φάσης 3 (P040) σε ενήλικες CMV-οροθετικούς λήπτες [R+] αλλογενούς HSCT. Τα επιλέξιμα άτομα που ολοκλήρωσαν την προφύλαξη με λετερμοβίρη έως ~100 ημέρες μετά την HSCT τυχαιοποιήθηκαν (2:1) για να λάβουν λετερμοβίρη ή εικονικό φάρμακο από την Εβδομάδα 14 έως την Εβδομάδα 28 μετά την HSCT. Τα άτομα παρακολουθήθηκαν έως την Εβδομάδα 28 μετά την HSCT για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας με συνεχή παρακολούθηση εκτός θεραπείας έως την Εβδομάδα 48 μετά την HSCT.

Μεταξύ των 218 ατόμων που έλαβαν θεραπεία, 144 άτομα έλαβαν λετερμοβίρη και 74 έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η διάμεση ηλικία ήταν 55 έτη (εύρος: 20 έως 74 έτη), 62% ήταν άρρενες, 79% ήταν λευκοί, 11% ήταν Ασιάτες, 2% ήταν Μαύροι, και 10% ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι. Οι πιο συχνοί λόγοι για μεταμόσχευση ήταν η οξεία μυελογενής λευχαιμία (42%), η οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία (15%) και το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (11%).

Κατά την είσοδο στην μελέτη, όλα τα άτομα είχαν παράγοντες κινδύνου για όψιμη λοίμωξη και νόσο

CMV, με το 64% να έχει δύο ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου. Οι παράγοντες κινδύνου

περιελάμβαναν: Δότης HLA-σχετιζόμενος (συγγενής) με τουλάχιστον μία αναντιστοιχία σε έναν από τους ακόλουθους τρεις τόπους του γονιδίου HLA: HLA-A, -B ή -DR, απλοταυτόσημος δότης, μη σχετιζόμενος δότης με τουλάχιστον μία αναντιστοιχία σε έναν από τους ακόλουθους τέσσερις τόπους γονιδίου HLA: HLA-A, -B, -C και -DRB1, χρήση αίματος από τον ομφάλιο λώρο ως πηγή βλαστοκυττάρων, χρήση ex vivo μοσχευμάτων χωρίς Τ-κύτταρα, λήψη αντι-θυμοκυτταρικής σφαιρίνης, λήψη αλεμτουζουμάμπης, χρήση συστηματικά πρεδνιζόνης (ή ισοδύναμου) σε δόση

≥ 1 mg/kg σωματικού βάρους την ημέρα.

Πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας

Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας της P040 ήταν η επίπτωση της κλινικά σημαντικής λοίμωξης CMV έως την Εβδομάδα 28 μετά την HSCT. Η κλινικά σημαντική λοίμωξη CMV ορίστηκε ως η εμφάνιση είτε της νόσου του τελικού οργάνου CMV, είτε η έναρξη του αντι-CMV PET με βάση την τεκμηριωμένη ιαιμία CMV και την κλινική κατάσταση του ατόμου. Χρησιμοποιήθηκε η προσέγγιση της Παρατηρηθείσας Αποτυχίας (OF), στην οποία τα άτομα που ανέπτυξαν κλινικά σημαντική λοίμωξη CMV ή διέκοψαν πρόωρα τη μελέτη με ιαιμία μετρήθηκαν ως αποτυχίες.

Η λετερμοβίρη επέδειξε ανώτερη αποτελεσματικότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου στην ανάλυση του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου, όπως φαίνεται στον Πίνακα 4. Η εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας -16,1% ήταν στατιστικά σημαντική (μονόπλευρη p-value=0,0005). Η αποτελεσματικότητα ευνοούσε σταθερά τη λετερμοβίρη σε όλες τις υποομάδες με βάση τα χαρακτηριστικά του ατόμου (ηλικία, φύλο, φυλή) και παράγοντες κινδύνου για όψιμη λοίμωξη και νόσο CMV.

Πίνακας 4: P040: Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε λήπτες HSCT σε κίνδυνο για όψιμη λοίμωξη και Νόσο CMV (OF προσέγγιση, FAS Πληθυσμός)

P002: Ενήλικες CMV-οροαρνητικοί λήπτες μοσχεύματος νεφρού από CMV-οροθετικό δότη [D+/R-]

Για να αξιολογηθεί η προφύλαξη με λετερμοβίρη ως προληπτική στρατηγική για τη νόσο του CMV σε λήπτες νεφρικού μοσχεύματος, η αποτελεσματικότητα της λετερμοβίρης αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα σύγκρισης, μη κατωτερότητας δοκιμή Φάσης 3 (P002) σε ενήλικες λήπτες μοσχεύματος νεφρού σε υψηλό κίνδυνο [D+/R-]. Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν είτε λετερμοβίρη είτε βαλγκανσικλοβίρη. Η λετερμοβίρη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με ακυκλοβίρη. H βαλγκανσικλοβίρη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με εικονικό φάρμακο σε ακυκλοβίρη. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με τη χρήση ή μη υψηλής κυτταρολυτικής, αντι-λεμφοκυτταρικής ανοσοθεραπείας κατά τη διάρκεια της επαγωγής. Η λετερμοβίρη ή η βαλγκανσικλοβίρη ξεκίνησαν μεταξύ της Ημέρας 0 και της Ημέρας 7 μετά την μεταμόσχευση νεφρού και συνεχίστηκαν μέχρι την Εβδομάδα 28 (~200 ημέρες) μετά την μεταμόσχευση. Τα άτομα παρακολουθήθηκαν έως την Εβδομάδα 52 μετά την μεταμόσχευση.

Μεταξύ των 589 ατόμων που έλαβαν θεραπεία, 292 άτομα έλαβαν λετερμοβίρη και 297 έλαβαν βαλγκανσικλοβίρη. Η διάμεση ηλικία ήταν 51 έτη (εύρος: 18 έως 82 έτη), το 72% ήταν άρρενες, το 84% ήταν Λευκοί, το 2% ήταν Ασιάτες, το 9% ήταν Μαύροι, το 17% ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι, και το 60% έλαβε νεφρό από νεκρό δότη. Οι πιο συχνοί κύριοι λόγοι για μεταμόσχευση ήταν η συγγενής κυστική νεφρική νόσος (17%), η υπέρταση (16%) και ο διαβήτης/διαβητική νεφροπάθεια

(14%).

Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της P002 ήταν η συχνότητα εμφάνισης της νόσου CMV (νόσος του τελικού οργάνου CMV ή σύνδρομο CMV, επιβεβαιωμένο από ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης) έως την Εβδομάδα 52 μετά την μεταμόσχευση. Χρησιμοποιήθηκε η προσέγγιση OF, κατά την οποία οι ασθενείς που αποχώρησαν πρόωρα από την μελέτη για οποιονδήποτε λόγο ή έλειπαν δεδομένα στο χρονικό σημείο δεν θεωρήθηκαν αποτυχίες.

Η λετερμοβίρη έδειξε μη κατωτερότητα έναντι της βαλγκανσικλοβίρης στην ανάλυση του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου, όπως φαίνεται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: P002: Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε λήπτες μοσχέυματος νεφρού (OF

προσέγγιση, FAS πληθυσμός)

Η αποτελεσματικότητα ήταν συγκρίσιμη σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων του φύλου, της ηλικίας, της φυλής, της περιοχής, και της χρήσης/μη χρήσης ισχυρά κυτταρολυτικής, αντι-λεμφοκυτταρικής ανοσοθεραπείας κατά την επαγωγή.

Παιδιατρικός πληθυσμός

P030: Παιδιατρικοί λήπτες αλλογενούς μοσχεύματος αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων

Για να αξιολογηθεί η προφύλαξη με λετερμοβίρη ως προληπτική στρατηγική για λοίμωξη ή νόσο από CMV σε παιδιατρικούς λήπτες μοσχεύματος, η αποτελεσματικότητα της λετερμοβίρης αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, μονού σκέλους Δοκιμή Φάσης 2β (P030) σε παιδιατρικούς λήπτες αλλογενούς HSCT. Το φάρμακο της μελέτης ξεκίνησε μετά την HSCT (Ημέρα 0-28 μετά την HSCT) και συνεχίστηκε έως την Εβδομάδα 14 μετά την HSCT. Το φάρμακο της μελέτης χορηγήθηκε είτε από στόματος είτε ενδοφλέβια. Η δόση της λετερμοβίρης βασίστηκε στην ηλικία, το σωματικό βάρος και τη μορφή.

Μεταξύ των 63 ατόμων που έλαβαν θεραπεία, τα 8 ήταν ηλικίας 0 έως 2 ετών, τα 27 ήταν ηλικίας 2 έως 12 ετών και τα 28 ήταν 12 έως 18 ετών. Κατά την έναρξη, το 87% των ατόμων λάμβανε μυελοεκκαθαριστικό σχήμα, το 67% λάμβανε κυκλοσπορίνη, και το 27% λάμβανε τακρόλιμους. Οι πιο συχνοί κύριοι λόγοι μεταμόσχευσης ήταν η οξεία μυελογενής λευχαιμία (18%) και η απλαστική αναιμία (10%) στο συνολικό πληθυσμό, και η συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια (37,5%) και η οικογενής αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκύττωση (25,0%) σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών.

Δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας

Τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας της P030 ήταν δευτερεύοντα και περιελάμβαναν τη συχνότητα εμφάνισης κλινικά σημαντικής λοίμωξης CMV έως την Εβδομάδα 14 μετά την HSCT και έως την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT. Η κλινικά σημαντική λοίμωξη CMV ορίστηκε ως η εμφάνιση είτε της νόσου του τελικού οργάνου CMV, είτε η έναρξη του αντι-CMV PET με βάση την τεκμηριωμένη ιαιμία CMV και την κλινική κατάσταση του ατόμου. Η συχνότητα της κλινικά σημαντικής λοίμωξης CMV ήταν 7,1% και 10,7% έως την Εβδομάδα 14 μετά την HSCT και την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT, αντίστοιχα.

Σε υγιή ενήλικα άτομα, η φαρμακοκινητική της λετερμοβίρης έχει χαρακτηρισθεί έπειτα από στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση. Η έκθεση στη λετερμοβίρη αυξήθηκε κατά τρόπο μεγαλύτερο από τον δοσοεξαρτώμενο, τόσο με από στόματος όσο και με ενδοφλέβια χορήγηση. Ο μηχανισμός είναι πιθανά ο κορεσμός/αυτοαναστολή των OATP1B1/3. Η φαρμακοκινητική της λετερμοβίρης έχει επίσης χαρακτηριστεί μετά από στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση σε ενήλικους λήπτες HSCT (βλ. Πίνακα 6) και παιδιατρικούς λήπτες HSCT (βλ. Πίνακα 8 και Πίνακα 9) και μετά από χορήγηση από στόματος σε ενήλικους λήπτες μοσχεύματος νεφρού (βλ. Πίνακα 7).

Υγιή ενήλικα άτομα

Οι γεωμετρικές μέσες τιμές της ^AUC και της ^Cmax σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν

71.500 ng•hr/ml και 13.000 ng/ml, αντίστοιχα, με 480 mg από στόματος λετερμοβίρη μία φορά ημερησίως.

Η λετερμοβίρη έφτασε τη σταθεροποιημένη κατάσταση σε 9 με 10 ημέρες με μία αναλογία ^{συσσώρευσης ίση με 1,2 για τηνAUCκαι 1 για τηC}max^.

Ενήλικοι λήπτες HSCT

Η AUC της λετερμοβίρης εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού από δεδομένα Φάσης 3 της P001 (βλ. Πίνακα 6). Οι διαφορές στην έκθεση μεταξύ των θεραπευτικών σχημάτων δεν είναι κλινικά σημαντικές. Η αποτελεσματικότητα ήταν σταθερή σε όλο το εύρος των εκθέσεων που παρατηρήθηκαν στην P001.

Πίνακας 6: Τιμές AUC της λετερμοβίρης (ng•hr/ml) σε ενήλικους HSCT Λήπτες

Ενήλικοι λήπτες μοσχεύματος νεφρού

Οι τιμές AUC της λετερμοβίρης αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση με χρήση των δεδομένων της P002 Φάσης 3 (βλ. Πίνακα 7). Η αποτελεσματικότητα ήταν σταθερή σε όλο το εύρος των εκθέσεων που παρατηρήθηκαν στην P002.

Πίνακας 7: Τιμές AUC της λετερμοβίρης (ng•hr/ml) σε ενήλικους λήπτες μοσχεύματος νεφρού

Απορρόφηση

Σε υγιή ενήλικα άτομα, η λετερμοβίρη απορροφήθηκε ταχέως με έναν διάμεσο χρόνο έως τη μέγιστη ^{συγκέντρωση στο πλάσμα(T}max^{)από1,5έως3,0ώρες και μειώθηκε με διφασικό τρόπο. Σε ενήλικους} HSCT λήπτες, η βιοδιαθεσιμότητα της λετερμοβίρης εκτιμήθηκε να είναι περίπου 35% με 480 mg μία φορά ημερησίως από στόματος λετερμοβίρη χορηγούμενο χωρίς κυκλοσπορίνη. Η ενδοατομική μεταβλητότητα της βιοδιαθεσιμότητας εκτιμήθηκε να είναι περίπου 37%. Σε ενήλικους λήπτες μοσχεύματος νεφρού, η βιοδιαθεσιμότητα της λετερμοβίρης αξιολογήθηκε ότι είναι περίπου 60% με 480 mg άπαξ ημερησίως από στόματος χορηγηθείσα λετερμοβίρη χωρίς κυκλοσπορίνη.

Επίδραση της κυκλοσπορίνης

Σε ενήλικους HSCT λήπτες, η συγχορήγηση κυκλοσπορίνης αύξησε τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της λετερμοβίρης λόγω της αναστολής του OATP1B. Η βιοδιαθεσιμότητα της λετερμοβίρης εκτιμήθηκε να είναι περίπου 85 % με 240 mg μία φορά ημερησίως από στόματος λετερμοβίρη συγχορηγούμενο με κυκλοσπορίνη σε ασθενείς.

Εάν η λετερμοβίρη συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη, η συνιστώμενη δόση της λετερμοβίρης είναι

240 mg μία φορά ημερησίως σε ενήλικους και παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 30 kg (βλ. παράγραφο 4.2). Εάν η λετερμοβίρη από στόματος συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς βάρους χαμηλότερου των 30 kg, η δόση πρέπει να μειωθεί (βλ. παράγραφο 4.2).

Επίδραση της τροφής

Σε ενήλικα υγιή άτομα, η από στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης δισκίου 480 mg λετερμοβίρης μαζί με ένα κανονικό γεύμα πλούσιο σε λιπαρά και σε θερμίδες, δεν είχε καμία επίδραση στη συνολική ^{έκθεση (AUC) και οδήγησε σε αύξηση περίπου 30 % των ανώτατων επιπέδων(C}max^)της λετερμοβίρης. Τα δισκία λετερμοβίρης μπορούν να χορηγηθούν από στόματος με ή χωρίς τροφή όπως έγινε στις κλινικές δοκιμές (βλ. παράγραφο 4.2).

Σε υγιή ενήλικα άτομα, η από στόματος χορήγηση 240 mg εφάπαξ δόσης κοκκίων λετερμοβίρης με μαλακές τροφές (πουτίγκα ή χυμό μήλου) είχε ως αποτέλεσμα περίπου 13% και 20% αύξηση στη ^{συνολική έκθεση (AUC) και οδήγησε σε αύξηση περίπου 25% και 33% στα μέγιστα επίπεδα (C}max⁾ της λετερμοβίρης. Τα κοκκία λετερμοβίρης μπορούν να χορηγηθούν με μαλακές τροφές, όπως έγινε στην παιδιατρική δοκιμή (βλ. παράγραφο 4.2).

Κατανομή

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, ο μέσος όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση εκτιμήθηκε να είναι 45,5 l έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση σε ενήλικους HSCT λήπτες.

Η λετερμοβίρη δεσμεύεται εκτεταμένα (98,2 %) από τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, ανεξάρτητα από το εύρος συγκέντρωσης (3 έως 100 mg/l) που αξιολογήθηκε, in vitro. Κάποιος κορεσμός παρατηρήθηκε στις χαμηλότερες συγκεντρώσεις.Ο λόγος κατανομής της λετερμοβίρης στο αίμα ως προς το πλάσμα είναι 0,56 και ανεξάρτητος από το εύρος συγκεντρώσεων (0,1 έως 10 mg/l), αξιολογούμενος in vitro.

Σε προκλινικές μελέτες κατανομής, η λετερμοβίρη κατανέμεται στα όργανα και στους ιστούς με τις υψηλότερες συγκεντρώσεις να παρατηρούνται στον γαστρεντερικό σωλήνα, στον χοληδόχο πόρο και στο ήπαρ και τις χαμηλές συγκεντρώσεις στον εγκέφαλο.

Βιομετασχηματισμός

Η πλειονότητα των σχετιζόμενων με τη λετερμοβίρη συστατικών στο πλάσμα είναι η αμετάβλητη μητρική ένωση (96,6 %). Δεν ανιχνεύονται μείζονες μεταβολίτες στο πλάσμα. Η λετερμοβίρη αποβάλλεται μερικώς μέσω γλυκουρονιδίωσης που επάγεται από το UGT1A1/1A3.

Αποβολή

Η μέση φαινομενική τελική ημίσεια ζωή για τη λετερμοβίρη είναι περίπου 12 ώρες με 480 mg ενδοφλέβιας λετερμοβίρης σε ενήλικα υγιή άτομα. Οι κύριες οδοί αποβολής της λετερμοβίρης είναι η χολική απέκκριση καθώς και η άμεση γλυκουρονιδίωση. Η διαδικασία περιλαμβάνει τους ηπατικούς μεταφορείς OATP1B1 και 3 ακολουθούμενη από UGT1A1/3 καταλυμένη γλυκουρονίδιωση.

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, η εμφανής κάθαρση (CL) της λετερμοβίρης στη σταθεροποιημένη κατάσταση εκτιμάται ότι είναι 4,84 l/hr έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση 480 mg σε ενήλικους HSCT λήπτες. Η ενδοατομική μεταβλητότητα για τη CL εκτιμάται ότι είναι 24,6 %.

Απέκκριση

Έπειτα από στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένης λετερμοβίρης, 93,3 % της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα. Η πλειονότητα της λετερμοβίρης απεκκρίθηκε χολικά ως αμετάβλητη μητρική ένωση με μία μικρή ποσότητα (6 % της δόσης) ως ένας ακυλο-γλυκουρονιδικός μεταβολίτης στα κόπρανα. Το ακυλο-γλυκουρονίδιο είναι ασταθές στα κόπρανα. Η απέκκριση της λετερμοβίρης από τα ούρα ήταν αμελητέα (<2 % της δόσης).

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Ηπατική δυσλειτουργία

Η AUC της μη προσδεδεμένης λετερμοβίρης ήταν περίπου 81 % και 4 φορές υψηλότερη σε ενήλικα άτομα με μέτρια (Child-Pugh Βαθμός Β [CP-B], βαθμολογία 7-9) και σοβαρή (Child-Pugh Βαθμός C [CP-C], βαθμολογία 10-15) ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με ενήλικα υγιή άτομα. Οι μεταβολές στην έκθεση στη λετερμοβίρη σε ενήλικα άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν είναι κλινικά σημαντικές.

Έντονες αυξήσεις στην έκθεση στο μη προσδεδεμένο λετερμοβίρη αναμένονται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε συνδυασμό με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Κλινική μελέτη σε πληθυσμό με νεφρική δυσλειτουργία

Η AUC της μη προσδεδεμένης λετερμοβίρης ήταν περίπου 115 -και 81 % υψηλότερη σε ενήλικα άτομα με μέτρια (eGFR από 31,0 έως 56,8 ml/min/1,73 m²) και σοβαρή (eGFR από 11,9 έως 28,1 ml/min/1,73 m²) νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιή ενήλικα άτομα. Οι μεταβολές στην έκθεση στη λετερμοβίρη λόγω μέτριας ή σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Άτομα με ESRD δεν έχουν μελετηθεί.

Μετά την μεταμόσχευση νεφρού (P002)

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η AUC της λετερμοβίρης ήταν περίπου 12%, 27% και 35% υψηλότερη σε ενήλικα άτομα με ήπια (CrCl μεγαλύτερη ή ίση με 60 έως λιγότερο από 90 ml/min), μέτρια (CrCl μεγαλύτερη ή ίση με 30 έως λιγότερο από 60 mL/min) και σοβαρή (CrCl μεγαλύτερη ή ίση με 15 έως λιγότερο από 30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με ενήλικα άτομα με CrCl μεγαλύτερη ή ίση με 90 ml/min. Αυτές οι αλλαγές δεν θεωρούνται κλινικά σχετιζόμενες.

Σωματικό βάρος

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού σε υγιή ενήλικα άτομα, η AUC της λετερμοβίρης εκτιμάται να είναι 18,7 % χαμηλότερη σε άτομα με βάρος 80-100 κιλά σε σύγκριση με άτομα που ζυγίζουν 67 κιλά. Με βάση την πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ενήλικους λήπτες μοσχεύματος νεφρού (P002), η AUC της λετερμοβίρης εκτιμάται ότι είναι 26% χαμηλότερη σε άτομα που ζυγίζουν περισσότερο από 80 kg σε σύγκριση με άτομα που ζυγίζουν λιγότερο από ή ίσα με 80 kg Αυτές οι διαφορές δεν είναι κλινικά σημαντικές.

Φυλή

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού σε υγιή ενήλικα άτομα, η AUC της λετερμοβίρης εκτιμάται να είναι 33,2 % υψηλότερη σε Ασιάτες σε σύγκριση με Λευκούς. Αυτή η μεταβολή δεν είναι κλινικά σημαντική.

Φύλο

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, δεν υπάρχει διαφορά στη φαρμακοκινητική της λετερμοβίρης στις ενήλικες γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες.

Ηλικιωμένοι

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, δεν υπάρχει επίδραση της ηλικίας στη φαρμακοκινητική της λετερμοβίρης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η AUC της λετερμοβίρης σε παιδιατρικούς λήπτες HSCT υπολογίστηκε με φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητικά (PK) δεδομένα από τη μελέτη P030 (βλ. Πίνακα 8 και Πίνακα 9). Οι εκθέσεις για παιδιατρικούς λήπτες HSCT σε όλες τις ζώνες σωματικού βάρους είναι εντός του εύρους των εκθέσεων που επιτυγχάνονται στις εκθέσεις αναφοράς HSCT ενηλίκων (βλ. Πίνακα 6).

Πίνακας 8: Τιμές λετερμοβίρης AUC (ng•hr/ml) μετά την από στόματος χορήγηση σε παιδιατρικούς λήπτες HSCT

Πίνακας 9: Τιμές λετερμοβίρης AUC (ng•hr/ml) μετά την ενδοφλέβια χορήγηση σε παιδιατρικούς λήπτες HSCT

Πυρήνας δισκίου

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (E460) Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468) Ποβιδόνη (E1201)

Πυριτίου διοξείδιο κολλοειδές (E551)

Μαγνήσιο στεατικό (E470b)

Επικάλυψη

Λακτόζη μονοϋδρική Υπρομελλόζη (E464) Τιτανίου διοξείδιο (E171) Τριακετίνη

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (μόνο για τα δισκία των 480 mg) (E172)

Κηρός καρναούβης (E903)

Δεν εφαρμόζεται.

3 χρόνια

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

Συσκευασίες των 28x1 δισκίων σε Πολυαμιδίου/Αλουμινίου/PVC - Αλουμινίου διάτρητες μοναδιαίες κυψέλες.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.