PROTHROMPLEX TOTAL PS.INJ.SOL 600 IU/20ML

Αντιμετώπιση αιμορραγιών και περιεγχειρητική προφυλακτική αγωγή για την αιμορραγία σε περιπτώσεις επίκτητης ανεπάρκειας παραγόντων πήξης του συμπλέγματος προθρομβίνης, όπως π.χ. ανεπάρκεια οφειλόμενη σε θεραπεία με ανταγωνιστές βιταμίνης Κ ή σε περίπτωση υπερδοσολογίας ανταγωνιστών βιταμίνης Κ, όταν απαιτείται ταχεία διόρθωση της ανεπάρκειας.

Αντιμετώπιση και περιεγχειρητική προφύλαξη από την αιμορραγία σε περιπτώσεις συγγενούς ανεπάρκειας εξαρτώμενων από τη βιταμίνη Κ παραγόντων πήξης, όταν δεν διατίθεται κεκαθαρμένο πυκνό σκεύασμα του συγκεκριμένου παράγοντα πήξης.

Το Prothromplex TOTAL 600 IU ενδείκνυται για χρήση στους ενήλικες. Δεν υπάρχουν επαρκή παιδιατρικά δεδομένα ώστε να συνιστάται η χορήγηση του Prothromplex TOTAL 600 IU σε παιδιά.

Δοσολογία

Εκτός από την αντιμετώπιση της αιμορραγίας και την περιεγχειρητική προφύλαξη για την αιμορραγία κατά τη διάρκεια θεραπείας με ανταγωνιστές βιταμίνης Κ, παρακάτω δίνονται μόνο γενικές κατευθυντήριες οδηγίες για τη δοσολογία. Η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται κάτω από την επίβλεψη ενός ιατρού που διαθέτει εμπειρία στην αντιμετώπιση των διαταραχών πήξης.

Η δοσολογία και η διάρκεια της θεραπείας υποκατάστασης εξαρτώνται από τη βαρύτητα της διαταραχής πήξης, από τη θέση και την έκταση της αιμορραγίας και από την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Η δοσολογία και η συχνότητα χορήγησης θα πρέπει να υπολογίζονται σε εξατομικευμένη βάση. Τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων πρέπει να προσαρμόζονται στους διαφορετικούς χρόνους ημιζωής των διάφορων παραγόντων πήξης του συμπλέγματος προθρομβίνης στην κυκλοφορία (βλ. παράγραφο 5.2).

Οι ατομικές δοσολογικές απαιτήσεις μπορούν να εξακριβωθούν μόνο με βάση τους τακτικούς προσδιορισμούς των ατομικών επιπέδων των υπό μελέτη παραγόντων πήξης στο πλάσμα ή με βάση τη γενική εξέταση των επιπέδων του συμπλέγματος προθρομβίνης (π.χ. τιμή χρόνου Quick, INR, χρόνος προθρομβίνης) και τη συνεχή παρακολούθηση της κλινικής κατάστασης του ασθενούς.

Σε περιπτώσεις μειζόνων χειρουργικών επεμβάσεων είναι απαραίτητη η ακριβής παρακολούθηση της θεραπείας υποκατάστασης μέσω προσδιορισμών πηκτικότητας (προσδιορισμοί συγκεκριμένων παραγόντων πήξης ή/και γενικές εξετάσεις επιπέδων συμπλέγματος προθρομβίνης).

Αιμορραγία και περιεγχειρητική προφυλακτική αγωγή για την αιμορραγία κατά τη θεραπεία με ανταγωνιστές βιταμίνης Κ:

Σε περιπτώσεις σοβαρής αιμορραγίας ή πριν από εγχειρήσεις με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, πρέπει να επιδιώκονται φυσιολογικές τιμές (τιμή χρόνου Quick 100%, INR 1,0).

Ισχύει ο εξής εμπειρικός κανόνας: 1 IU παράγοντα IX/kg σωματικού βάρους αυξάνει την τιμή χρόνου Quick κατά 1% περίπου. Εάν η χορήγηση του Prothromplex TOTAL 600 IU βασίζεται σε μετρήσεις INR, η δόση θα εξαρτάται από τo INR πριν τη θεραπεία και από τo στοχευόμενο INR.

Η δοσολογία στον παρακάτω πίνακα θα πρέπει να τηρείται σύμφωνα με τη σύσταση που έγινε στη δημοσίευση των Makris et al 2001¹.

Η διόρθωση της διαταραχής της αιμόστασης επαγόμενη από τον ανταγωνιστή της βιταμίνης Κ, διαρκεί για περίπου 6 - 8 ώρες. Ωστόσο, οι επιδράσεις της βιταμίνης Κ, εάν χορηγηθεί ταυτοχρόνως, επιτυγχάνονται συνήθως εντός 4 - 6 ωρών. Έτσι, η επαναλαμβανόμενη θεραπεία με σύμπλεγμα ανθρώπινης προθρομβίνης συνήθως δεν απαιτείται όταν έχει χορηγηθεί βιταμίνη Κ.

Δεδομένου ότι αυτές οι συστάσεις είναι εμπειρικές και η ανάκτηση και η διάρκεια της επίδρασης μπορεί να ποικίλουν, είναι υποχρεωτική η παρακολούθηση του INR κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Αιμορραγία και περιεγχειρητική προφύλαξη σε περιπτώσεις συγγενούς ανεπάρκειας οποιουδήποτε εξαρτώμενου από τη βιταμίνη Κ παράγοντα πήξης όταν δεν διατίθεται παρασκεύασμα του συγκεκριμένου παράγοντα πήξης:

Ο υπολογισμός της απαιτούμενης δόσης για θεραπεία βασίζεται στο εμπειρικό εύρημα πως περίπου 1 IU παράγοντα IX ανά kg σωματικού βάρους αυξάνει τη δραστικότητα του παράγοντα IX στο πλάσμα κατά περίπου 0,015 IU/ml και 1 IU παράγοντα VII ανά kg σωματικού βάρους κατά περίπου 0,024 IU/ml. Ένα IU παράγοντα II ή X ανά kg σωματικού βάρους αυξάνει τη δραστικότητα του παράγοντα II ή X στα πλάσμα κατά 0,021 IU/ml².

Η χορηγούμενη δόση ενός συγκεκριμένου παράγοντα εκφράζεται σε διεθνείς μονάδες (IU), οι οποίες σχετίζονται με το ισχύον πρότυπο του WHO για κάθε παράγοντα. Η δραστικότητα στο πλάσμα ενός συγκεκριμένου παράγοντα πήξης εκφράζεται είτε ως ένα ποσοστό (σε σχέση με το φυσιολογικό ανθρώπινο πλάσμα) είτε σε διεθνείς μονάδες (σε σχέση με το διεθνές πρότυπο για πυκνά σκευάσματα του συγκεκριμένου παράγοντα).

Μία διεθνής μονάδα (IU) δραστικότητας ενός παράγοντα πήξης ισούται προς την ποσότητα σ’ ένα ml φυσιολογικού ανθρώπινου πλάσματος. Για παράδειγμα, ο υπολογισμός της απαιτούμενης δόσης του παράγοντα X βασίζεται στο εμπειρικό εύρημα πως 1 διεθνής μονάδα (IU) παράγοντα X ανά kg σωματικού βάρους αυξάνει τη δραστικότητα παράγοντα X στο πλάσμα κατά 0,017 IU/ml. Η απαιτούμενη δόση υπολογίζεται χρησιμοποιώντας τον παρακάτω τύπο:

Όπου 60 (ml/kg) είναι το αντίστροφο της εκτιμώμενης ανάκτησης. Αν η μεμονωμένη ανάκτηση είναι γνωστή, τότε αυτή η τιμή θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τον υπολογισμό.

Μέγιστη άπαξ δόση:

Προκειμένου να διορθωθεί το INR, δεν είναι απαραίτητο να γίνει υπέρβαση της δόσης των 50 IU/kg. Αν η σοβαρότητα της αιμορραγίας απαιτεί μια υψηλότερη δόση, ο λόγος κινδύνου/οφέλους πρέπει να εκτιμάται από το θεράποντα ιατρό.

Παιδιατρικός πληθυσμός

1 Makris M, Watson HG: The Management of Coumarin-Induced Over- Anticoagulation Br.J.Haematol. 2001; 114: 271-280

2 Ostermann H, Haertel S, Knaub S, Kalina U, Jung K, Pabinger I. Pharmacokinetics of Beriplex P/N prothrombin complex concentrate in healthy volunteers. Thromb Haemost. 2007;98(4):790-797.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της χρήσης του Prothromplex TOTAL 600 IU σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχουν τεκμηριωθεί σε κλινικές δοκιμές.

Τρόπος χορήγησης

Ενδοφλέβια χρήση

Το Prothromplex TOTAL 600 IU θα πρέπει να χορηγείται αργά μέσω της ενδοφλέβιας οδού. Συνιστάται να μη χορηγούνται περισσότερα από 2 ml ανά λεπτό (60 IU/λεπτό).

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, δείτε την παράγραφο 6.6.

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Γνωστή αλλεργία στην ηπαρίνη ή ιστορικό θρομβοπενίας επαγόμενης από ηπαρίνη.

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος θα πρέπει να καταγράφονται με σαφήνεια.

Θα πρέπει να ζητείται συμβουλή ειδικευμένου ιατρού που διαθέτει εμπειρία στην αντιμετώπιση των διαταραχών πήξης.

Σε ασθενείς με επίκτητη ανεπάρκεια των εξαρτώμενων από βιταμίνη Κ παραγόντων πήξης (π.χ. επαγόμενη από θεραπεία με ανταγωνιστές βιταμίνης Κ), το Prothromplex TOTAL 600 IU θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνον όταν απαιτείται ταχεία διόρθωση των επιπέδων του συμπλέγματος προθρομβίνης, π.χ. μείζων αιμορραγία ή επείγουσα χειρουργική επέμβαση. Σε κάθε άλλη περίπτωση, συνήθως αρκεί η μείωση της δόσης του ανταγωνιστή βιταμίνης Κ ή/και η χορήγηση βιταμίνης Κ.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν ανταγωνιστή βιταμίνης Κ ενδέχεται να παρουσιάζουν υποκείμενη κατάσταση υπερπηκτικότητας και η έγχυση συμπλέγματος ανθρώπινης προθρομβίνης ίσως επιδεινώσει την κατάσταση αυτή.

Σε περιπτώσεις συγγενούς ανεπάρκειας οποιουδήποτε εξαρτώμενου από τη βιταμίνη Κ παράγοντα πήξης, θα πρέπει να χρησιμοποιείται παρασκεύασμα του συγκεκριμένου παράγοντα πήξης εφόσον είναι διαθέσιμο.

Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας αλλεργικού τύπου, συμπεριλαμβανομένων των αναφυλακτικών αντιδράσεων και της αναφυλακτικής καταπληξίας, με το Prothromplex TOTAL 600 IU.

Εάν παρουσιαστούν αντιδράσεις αλλεργικού ή αναφυλακτικού τύπου, η ένεση/έγχυση θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως. Σε περίπτωση καταπληξίας, θα πρέπει να χορηγείται η τυπική ιατρική αγωγή αντιμετώπισης της καταπληξίας.

Θρομβοεμβολή, ΔΕΠ, Ινωδόλυση

Υπάρχει κίνδυνος θρόμβωσης και διάχυτης ενδαγγειακής πήξης (ΔΕΠ) όταν ασθενείς με συγγενή ή επίκτητη ανεπάρκεια λαμβάνουν πυκνά σκευάσματα συμπλέγματος ανθρώπινης προθρομβίνης, συμπεριλαμβανομένου του Prothromplex TOTAL 600 IU, ιδίως μετά από επανειλημμένη χορήγηση.

Έχουν αναφερθεί αρτηριακά και φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια, συμπεριλαμβανομένου του εμφράγματος του μυοκαρδίου, του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, της πνευμονικής εμβολής και της ΔΕΠ, με το Prothromplex TOTAL 600 IU.

Αυτός ο κίνδυνος ίσως είναι υψηλότερος στη θεραπεία της μεμονωμένης ανεπάρκειας του παράγοντα VII, δεδομένου ότι οι υπόλοιποι εξαρτώμενοι από τη βιταμίνη Κ παράγοντες πήξης έχουν μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής και ενδέχεται να συσσωρευτούν σε επίπεδα σημαντικά υψηλότερα από τα φυσιολογικά. Οι ασθενείς που λαμβάνουν πυκνά σκευάσματα συμπλέγματος ανθρώπινης προθρομβίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τυχόν σημεία και συμπτώματα ενδαγγειακής πήξης ή θρόμβωσης. Λόγω του κινδύνου θρομβοεμβολικών επιπλοκών, απαιτείται ιδιαίτερα στενή παρακολούθηση όταν χορηγούνται πυκνά σκευάσματα συμπλέγματος προθρομβίνης σε

• ασθενείς με ιστορικό στεφανιαίας καρδιοπάθειας,

• ασθενείς με ηπατική νόσο,

• προεγχειρητικούς και μετεγχειρητικούς ασθενείς

• νεογνά, ή

• άλλους ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο θρομβοεμβολικών επεισοδίων ή διάχυτης ενδαγγειακής πήξης.

Σε κάθε τέτοια περίπτωση, το δυνητικό όφελος από τη θεραπεία θα πρέπει να σταθμίζεται έναντι του κινδύνου τέτοιων επιπλοκών.

Μεταδιδόμενοι παράγοντες

Στα καθιερωμένα μέτρα πρόληψης των λοιμώξεων που μπορούν να μεταδοθούν από φαρμακευτικά προϊόντα που παρασκευάζονται από ανθρώπινο αίμα ή πλάσμα περιλαμβάνεται η επιλογή δοτών, ο έλεγχος των ατομικών αιμοδοσιών και των δεξαμενών πλάσματος για ειδικούς δείκτες λοίμωξης και η εφαρμογή αποτελεσματικών σταδίων για την αδρανοποίηση/απομάκρυνση ιών κατά τη διαδικασία παρασκευής. Ωστόσο, όταν χορηγούνται φαρμακευτικά προϊόντα που παρασκευάζονται από ανθρώπινο αίμα ή πλάσμα, δεν μπορεί να αποκλειστεί εντελώς ο κίνδυνος λοιμωδών ασθενειών λόγω μετάδοσης λοιμογόνων παραγόντων. Το ίδιο επίσης ισχύει και για άγνωστους ή νεοεμφανιζόμενους ιούς και άλλους παθογόνους οργανισμούς.

Τα μέτρα που λαμβάνονται θεωρούνται αποτελεσματικά για ελυτροφόρους ιούς (ιούς με περίβλημα), όπως ο ιός ανοσοανεπάρκειας του ανθρώπου (HIV), ο ιός της ηπατίτιδας Β (HBV) και ο ιός της ηπατίτιδας C (HCV), καθώς και για τον μη ελυτροφόρο ιό της ηπατίτιδας Α (HAV).

Τα μέτρα που λαμβάνονται ενδέχεται να είναι περιορισμένης αποτελεσματικότητας για μη ελυτροφόρους ιούς, όπως ο παρβοϊός Β19. Η λοίμωξη με τον παρβοϊό Β19 ενδέχεται να είναι σοβαρή για τις εγκύους (λοίμωξη του εμβρύου) και για τα άτομα με ανοσοανεπάρκεια ή αυξημένη ερυθροποίηση (π.χ. αιμολυτική αναιμία).

Όταν χορηγείται τακτικά/επανειλημμένα κάποιο φαρμακευτικό προϊόν που παρασκευάζεται από ανθρώπινο αίμα ή πλάσμα, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο κατάλληλων εμβολιασμών (κατά της ηπατίτιδας Α και Β).

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 81,7 mg νατρίου ανά φιαλίδιο ή 0,14 mg νατρίου ανά Διεθνή Μονάδα, που ισοδυναμεί με 4,1% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.

Ηπαρίνη

Η ηπαρίνη μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις και μείωση του αριθμού των κυττάρων του αίματος, με αποτέλεσμα να επηρεαστεί το σύστημα πήξης του αίματος. Οι ασθενείς με ιστορικό αλλεργικών αντιδράσεων επαγόμενων από την ηπαρίνη θα πρέπει να αποφεύγουν τη χρήση φαρμάκων που περιέχουν ηπαρίνη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη σύσταση της χορήγησης του Prothromplex TOTAL 600 IU σε παιδιά.

Τα προϊόντα συμπλέγματος ανθρώπινης προθρομβίνης εξουδετερώνουν τη δράση της θεραπείας με ανταγωνιστή βιταμίνης Κ. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.

Αλληλεπιδράσεις με βιολογικές αναλύσεις:

Όταν διενεργούνται δοκιμές πηκτικότητας, οι οποίες παρουσιάζουν ευαισθησία στην ηπαρίνη σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις συμπλέγματος ανθρώπινης προθρομβίνης, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η ηπαρίνη που περιέχεται ως συστατικό στο χορηγούμενο προϊόν.

Η επίδραση του Prothromplex TOTAL 600 IU στη γονιμότητα δεν έχει τεκμηριωθεί με ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές.

Η ασφάλεια του συμπλέγματος ανθρώπινης προθρομβίνης για χρήση στην ανθρώπινη κύηση και κατά τη διάρκεια της γαλουχίας δεν έχει τεκμηριωθεί.

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του Prothromplex TOTAL 600 IU σε εγκύους ή θηλάζουσες γυναίκες.

Οι μελέτες σε ζώα δεν είναι κατάλληλες για την αξιολόγηση της ασφάλειας ως προς την εγκυμοσύνη, την εμβρυϊκή ανάπτυξη, τον τοκετό ή τη μεταγεννητική ανάπτυξη. Συνεπώς, το Prothromplex TOTAL 600 IU πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας μόνον εφόσον υπάρχει σαφής ένδειξη.

Βλ. παράγραφο 4.4 για πληροφορίες σχετικά με τον κίνδυνο λοίμωξης των εγκύων από τον παρβοϊό B19.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η θεραπεία υποκατάστασης με πυκνά σκευάσματα συμπλέγματος ανθρώπινης προθρομβίνης, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας με Prothromplex TOTAL 600 IU, μπορεί να οδηγήσει στον σχηματισμό κυκλοφορούντων αντισωμάτων που αναστέλλουν έναν ή περισσότερους από τους παράγοντες του συμπλέγματος ανθρώπινης προθρομβίνης. Εάν σχηματιστούν τέτοιοι αναστολείς, η κατάσταση αυτή θα εκδηλωθεί με χαμηλή κλινική ανταπόκριση.

Υπάρχει κίνδυνος θρομβοεμβολικών επεισοδίων, μετά από τη χορήγηση του συμπλέγματος ανθρώπινης προθρομβίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Για την ασφάλεια ως προς τους μεταδιδόμενους παράγοντες, βλ. παράγραφο 4.4. Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, η φλεβική θρόμβωση και η πυρεξία που περιλαμβάνονται στον πίνακα ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκαν σε μία κλινική μελέτη με το Prothromplex TOTAL 600 IU ως αντίδοτο σε από του στόματος αντιπηκτικά σε ασθενείς (n=61) με επίκτητη ανεπάρκεια παραγόντων

του συμπλέγματος προθρομβίνης (II, VII, IX, X). Οι άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που περιλαμβάνονται στον πίνακα έχουν αναφερθεί μόνο κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά και η κατηγορία συχνότητας καθορίστηκε με βάση στατιστικά στοιχεία, με την παραδοχή ότι κάθε ανεπιθύμητη αντίδραση θα μπορούσε να εκδηλωθεί στην κλινική δοκιμή των 61 ασθενών.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας με Prothromplex TOTAL 600 IU ταξινομούνται με βάση την Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα MedDRA (έκδοση 15.1). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με φθίνουσα βαρύτητα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ορίζονται ως πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1,000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10,000 έως <1/1,000), πολύ σπάνιες (<1/10,000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

* Αναπτύχθηκε σε ασθενείς με συγγενή ανεπάρκεια παραγόντων.

** Αναφέρθηκε στην κλινική μελέτη. Αντιδράσεις ομάδας

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: Αγγειοοίδημα, παραισθησία Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης: Αντίδραση στη θέση έγχυσης

Διαταραχές του νευρικού συστήματος: Λήθαργος Ψυχιατρικές διαταραχές: Ανησυχία

Παιδιατρικός πληθυσμός

Για πληροφορίες σχετικά με τον παιδιατρικό πληθυσμό, δείτε τη δήλωση στην παράγραφο 4.2. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 213 2040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr.

Η χρήση υψηλών δόσεων προϊόντων συμπλέγματος προθρομβίνης από ανθρώπινο πλάσμα έχει συσχετιστεί με περιστατικά εμφράγματος του μυοκαρδίου, διάχυτης ενδαγγειακής πήξης, φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής. Συνεπώς, σε περίπτωση υπερδοσολογίας αυξάνεται ο κίνδυνος εκδήλωσης θρομβοεμβολικών επιπλοκών ή διάχυτης ενδαγγειακής πήξης.