REFIXIA PS.INJ.SOL 2000 IU/VIAL
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - REFIXIA 2000 IU/VIAL
Θεραπεία και προφύλαξη από αιμορραγία σε ασθενείς με αιμορροφιλία B (συγγενής ανεπάρκεια παράγοντα IX).
To Refixia μπορεί να χρησιμοποιηθεί για όλες τις ηλικιακές ομάδες.
Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ιατρού που έχει εμπειρία στη θεραπεία της αιμορροφιλίας.
Παρακολούθηση θεραπείας
Δεν είναι απαραίτητη η παρακολούθηση ρουτίνας των επιπέδων δραστικότητας του παράγοντα IX για σκοπούς προσαρμογής της δόσης. Στο πρόγραμμα κλινικής δοκιμής δεν πραγματοποιήθηκε προσαρμογή της δόσης. Παρατηρήθηκαν κατώτερα επίπεδα παράγοντα IX μέσης σταθερής κατάστασης ≥ 15% για όλες τις ηλικιακές ομάδες, βλ. παράγραφο 5.2 για λεπτομέρειες.
Λόγω της παρεμβολής της πολυαιθυλενογλυκόλης (PEG) στη δοκιμασία πήξης ενός σταδίου με διάφορα αντιδραστήρια aPTT, συνιστάται η χρήση ανάλυσης με χρωμογόνο (π.χ. Rox Factor IX ή Biophen), όταν απαιτείται παρακολούθηση. Σε περίπτωση που δεν είναι διαθέσιμη η ανάλυση με χρωμογόνο, συνιστάται η χρήση μιας δοκιμασίας πήξης ενός σταδίου με ένα αντιδραστήριο aPTT (π.χ. Cephascreen), εγκεκριμένο για χρήση με το Refixia. Για τα προϊόντα τροποποιημένου παράγοντα μακράς δράσης, είναι γνωστό ότι τα αποτελέσματα της δοκιμασίας πήξης ενός σταδίου εξαρτώνται σε εξαιρετικά μεγάλο βαθμό από το αντιδραστήριο aPTT και το πρότυπο αναφοράς που χρησιμοποιείται. Στην περίπτωση του Refixia, ορισμένα αντιδραστήρια θα προκαλέσουν υποεκτίμηση (30–50%), ενώ τα περισσότερα αντιδραστήρια που περιέχουν διοξείδιο του πυριτίου θα προκαλέσουν σημαντική υπερεκτίμηση της δραστικότητας του παράγοντα πήξης IX (μεγαλύτερη από 400%). Κατά συνέπεια, τα αντιδραστήρια με βάση το διοξείδιο του πυριτίου θα πρέπει να αποφεύγονται. Στις περιπτώσεις που δεν είναι διαθέσιμη η ανάλυση με χρωμογόνο ή κάποια εγκεκριμένη δοκιμασία πήξης ενός σταδίου σε τοπικό επίπεδο, συνιστάται η χρήση εργαστηρίου αναφοράς.
Δοσολογία
Ο αριθμός των χορηγούμενων μονάδων του παράγοντα IX εκφράζεται σε Διεθνείς Μονάδες (IU), οι οποίες σχετίζονται με το ισχύον πρότυπο του Π.Ο.Υ. για τα προϊόντα παράγοντα IX. Η δραστικότητα του παράγοντα IX στο πλάσμα εκφράζεται είτε ως ποσοστό (σε σύγκριση με το ανθρώπινο πλάσμα φυσιολογικού επιπέδου) είτε σε Διεθνείς Μονάδες (σε σύγκριση με ένα Διεθνές Πρότυπο για τον παράγοντα IX στο πλάσμα).
Προφύλαξη
40 IU/kg σωματικού βάρους μία φορά εβδομαδιαίως.
Η προσαρμογή των δόσεων και των διαστημάτων χορήγησης ενδέχεται να εξετάζεται με βάση τα επίπεδα παράγοντα ΙΧ που επιτυγχάνονται και την αιμορραγική διάθεση του ατόμου. Τα κατώτερα επίπεδα που επιτυγχάνονται με το εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα 40 IU/kg συνοψίζονται στην παράγραφο 5.2.
Για τους ασθενείς υπό προφυλακτική αγωγή που ξεχνούν μία δόση, συνιστάται να πάρουν τη δόση τους μόλις το συνειδητοποιήσουν και ύστερα να συνεχίσουν το σύνηθες πρόγραμμα χορήγησης της μίας φοράς εβδομαδιαίως. Θα πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση διπλής δόσης.
Θεραπεία κατ’ επίκληση
Η δόση και η διάρκεια της θεραπείας υποκατάστασης εξαρτώνται από το σημείο και τη βαρύτητα της αιμορραγίας, βλ. Πίνακα 1 για κατευθυντήριες οδηγίες δοσολογίας στα αιμορραγικά επεισόδια.
Πίνακας 1 Αντιμετώπιση αιμορραγικών επεισοδίων με το Refixia| Βαθμός αιμορραγίας | Συνιστώμενη δόση IU/kg του Refixia | Δοσολογικές συστάσεις |
| Αρχικό στάδιο αιμάρθρου, αιμορραγία σε μύες ή αιμορραγία από του στόματος.Πιο εκτεταμένο αίμαρθρο, αιμορραγία σε μύες ή αιμάτωμα. | 40 | Συνιστάται εφάπαξ δόση. |
| Βαριές ή απειλητικές για τη ζωή αιμορραγίες. | 80 | Μπορούν να χορηγηθούν επιπρόσθετες δόσεις 40 IU/kg. |
Χειρουργική επέμβαση
Το επίπεδο δόσης και τα διαστήματα χορήγησης δόσης για τη χειρουργική επέμβαση εξαρτώνται από τη διαδικασία και την τοπική πρακτική. Γενικές συστάσεις παρέχονται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2 Θεραπεία με το Refixia σε χειρουργική επέμβαση| Τύπος χειρουργικής επέμβασης | Συνιστώμενη δόση IU/kg σωματικού βάρους | Δοσολογικές συστάσεις |
| Ελάσσων χειρουργική επέμβαση, συμπεριλαμβανομένης της εξαγωγής δοντιών. | 40 | Μπορούν να χορηγηθούν επιπρόσθετες δόσεις, εάν χρειάζεται. |
| 80 | Προεγχειρητική δόση. |
| Τύπος χειρουργικής επέμβασης | Συνιστώμενη δόση IU/kg σωματικού βάρους | Δοσολογικές συστάσεις |
| Μείζων χειρουργική επέμβαση. | 40 | Εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης δύο επαναλαμβανόμενων δόσεων 40 IU/kg (σε διαστήματα 1–3 ημερών) εντός της πρώτης εβδομάδας μετά τη χειρουργική επέμβαση.Λόγω του μεγάλου χρόνου ημίσειας ζωής του Refixia, η συχνότητα χορήγησης δόσης κατά τη μετεγχειρητική περίοδο μπορεί να επεκταθεί σε μία φορά εβδομαδιαίως έπειτα από την πρώτη εβδομάδα, μέχρι τη διακοπή της αιμορραγίας και την επίτευξη επούλωσης. |
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι συστάσεις σχετικά με τη δόση για τα παιδιά είναι ίδιες με αυτές για τους ενήλικες (για περισσότερες λεπτομέρειες σχετικά με την παιδιατρική χρήση, βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).
Τρόπος χορήγησης
Ενδοφλέβια χρήση.
Το Refixia χορηγείται με ενδοφλέβια ένεση bolus για διάστημα μερικών λεπτών μετά την ανασύσταση της κόνεως για ενέσιμο διάλυμα με τον διαλύτη ιστιδίνη. Ο ρυθμός της χορήγησης θα πρέπει να καθορίζεται από το επίπεδο άνεσης του ασθενή, με μέγιστο ρυθμό ένεσης τα 4 ml/min.
Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Σε περίπτωση αυτοχορήγησης ή χορήγησης από φροντιστή, απαιτείται κατάλληλη εκπαίδευση.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Γνωστή αλλεργική αντίδραση στην πρωτεΐνη κρικητού.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Υπερευαισθησία
Με τη λήψη του Refixia είναι πιθανή η εμφάνιση αντιδράσεων υπερευαισθησίας αλλεργικού τύπου. Το προϊόν περιέχει ίχνη πρωτεϊνών κρικητού. Εάν παρουσιαστούν συμπτώματα υπερευαισθησίας, θα
πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να διακόψουν τη χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος αμέσως και να επικοινωνήσουν με τον ιατρό τους. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τα πρώιμα σημεία αντιδράσεων υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων των εξανθημάτων, της γενικευμένης κνίδωσης, του συσφικτικού αισθήματος στον θώρακα, του συριγμού, της υπότασης και της αναφυλαξίας.
Σε περίπτωση καταπληξίας, θα πρέπει να χορηγείται η τυπική ιατρική θεραπεία για την καταπληξία. Αναστολείς
Μετά από επαναλαμβανόμενη θεραπεία με προϊόντα ανθρώπινου παράγοντα πήξης IX, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν ανάπτυξη αντισωμάτων εξουδετέρωσης (αναστολέων), που θα πρέπει να προσδιορίζονται ποσοτικά σε μονάδες Bethesda (BU) με τη χρήση κατάλληλων βιολογικών αναλύσεων.
Υπάρχουν αναφορές στη βιβλιογραφία, οι οποίες υποδεικνύουν συσχέτιση μεταξύ της εμφάνισης αναστολέα του παράγοντα IX και αλλεργικών αντιδράσεων. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς που παρουσιάζουν αλλεργικές αντιδράσεις θα πρέπει να αξιολογούνται για τυχόν παρουσία αναστολέα. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι ασθενείς που εμφανίζουν αναστολείς του παράγοντα IX μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αναφυλαξίας σε επακόλουθη πρόκληση με παράγοντα IX.
Λόγω του κινδύνου εμφάνισης αλλεργικών αντιδράσεων με τα προϊόντα παράγοντα IX, οι αρχικές χορηγήσεις παράγοντα IX θα πρέπει, κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού, να γίνουν υπό ιατρική επίβλεψη σε χώρο όπου μπορεί να παρασχεθεί κατάλληλη ιατρική φροντίδα για την αντιμετώπιση αλλεργικών αντιδράσεων.
Σε περίπτωση επιπέδων υπολειπόμενης δραστικότητας του παράγοντα IX, υπάρχει κίνδυνος παρεμβολής κατά την εκτέλεση της τροποποιημένης κατά Nijmegen δοκιμασίας Bethesda για τον έλεγχο για αναστολείς. Επομένως, συνιστάται ένα στάδιο προθέρμανσης ή έκπλυση, προκειμένου να διασφαλιστεί η ανίχνευση χαμηλού τίτλου αναστολέων.
Θρομβοεμβολή
Λόγω του πιθανού κινδύνου θρομβωτικών επιπλοκών, θα πρέπει να εφαρμόζεται κλινική παρακολούθηση μέσω κατάλληλων βιολογικών αναλύσεων ώστε να εντοπίζονται τα πρώιμα σημεία θρομβωτικής διαταραχής της πηκτικότητας και διαταραχής της πηκτικότητας εκ καταναλώσεως, όταν το προϊόν αυτό χορηγείται σε ασθενείς με ηπατοπάθεια ή μετά από χειρουργική επέμβαση, σε νεογνά ή σε ασθενείς με κίνδυνο εκδήλωσης θρομβωτικών επεισοδίων ή διάχυτης ενδαγγειακής πήξης (ΔΕΠ). Σε καθεμία από τις περιπτώσεις αυτές, το όφελος από τη θεραπεία με Refixia θα πρέπει να σταθμίζεται έναντι του κινδύνου εμφάνισης τέτοιων επιπλοκών.
Καρδιαγγειακά συμβάματα
Σε ασθενείς με ήδη υπάρχοντες παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, η θεραπεία υποκατάστασης με παράγοντα IX μπορεί να αυξήσει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.
Επιπλοκές που σχετίζονται με τον καθετήρα
Εάν απαιτείται συσκευή κεντρικής φλεβικής πρόσβασης (CVAD), θα πρέπει να αξιολογείται ο κίνδυνος των επιπλοκών που σχετίζονται με τη συσκευή CVAD, συμπεριλαμβανομένων των τοπικών λοιμώξεων, της βακτηριαιμίας και της θρόμβωσης στη θέση του καθετήρα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι προειδοποιήσεις και οι προφυλάξεις που παρατίθενται αφορούν τόσο τα παιδιά όσο και τους ενήλικες.
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά φιαλίδιο, που σημαίνει ότι είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου». Σε περίπτωση θεραπείας με πολλαπλά φιαλίδια, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το συνολικό περιεχόμενο σε νάτριο.
Δεν έχουν αναφερθεί αλληλεπιδράσεις των προϊόντων ανθρώπινου παράγοντα πήξης IX (rDNA) με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα με τη χρήση παράγοντα IX. Λόγω της σπάνιας περίπτωσης εμφάνισης της αιμορροφιλίας Β στις γυναίκες, δεν υπάρχει εμπειρία σχετικά με τη χρήση του παράγοντα IX κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού. Συνεπώς, ο παράγοντας IX θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού μόνον εάν ενδείκνυται σαφώς.
Το Refixia δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Υπερευαισθησία ή αλλεργικές αντιδράσεις (οι οποίες ενδέχεται να περιλαμβάνουν αγγειοοίδημα, αίσθημα καύσου και αίσθημα νυγμών στο σημείο της έγχυσης, ρίγη, έξαψη, γενικευμένη κνίδωση, κεφαλαλγία, εξανθήματα, υπόταση, λήθαργο, ναυτία, ανησυχία, ταχυκαρδία, συσφικτικό αίσθημα στον θώρακα, αιμωδία, έμετο, συριγμό) έχουν παρατηρηθεί σπάνια με τη χρήση προϊόντων ανασυνδυασμένου παράγοντα IX και σε ορισμένες περιπτώσεις ενδέχεται να εξελιχθούν σε σοβαρή αναφυλαξία (συμπεριλαμβανομένης της καταπληξίας). Σε κάποιες περιπτώσεις, αυτές οι αντιδράσεις έχουν εξελιχθεί σε σοβαρή αναφυλαξία και έχουν εκδηλωθεί σε στενή χρονική συσχέτιση με την ανάπτυξη αναστολέων παράγοντα IX (βλ. επίσης παράγραφο 4.4). Έχει αναφερθεί νεφρωσικό σύνδρομο μετά από επανειλημμένες προσπάθειες επαγωγής ανοσοανοχής σε ασθενείς με αιμορροφιλία Β, με αναστολείς παράγοντα IX και με ιστορικό αλλεργικών αντιδράσεων.
Πολύ σπάνια έχει παρατηρηθεί ανάπτυξη αντισωμάτων κατά των πρωτεϊνών κρικητού με σχετικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας.
Οι ασθενείς με αιμορροφιλία Β ενδέχεται να αναπτύξουν αντισώματα εξουδετέρωσης (αναστολείς) εναντίον του παράγοντα IX. Εάν εμφανιστούν αυτοί οι αναστολείς, η κατάσταση θα εκδηλωθεί ως ανεπαρκής κλινική ανταπόκριση. Σε αυτές τις περιπτώσεις, συνιστάται επικοινωνία με κάποιο κέντρο που εξειδικεύεται σε θέματα αιμορροφιλίας.
Υπάρχει κίνδυνος εμφάνισης θρομβοεμβολικών επεισοδίων μετά τη χορήγηση προϊόντων παράγοντα
IX. Ο κίνδυνος αυτός είναι υψηλότερος με τα παρασκευάσματα χαμηλής καθαρότητας. Η χρήση προϊόντων παράγοντα IX χαμηλής καθαρότητας έχει συνδεθεί με περιστατικά εμφράγματος του μυοκαρδίου, διάχυτης ενδαγγειακής πήξης, φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής. Η χρήση προϊόντων παράγοντα IX υψηλής καθαρότητας όπως του Refixia σπανίως συνδέεται με τέτοιες ανεπιθύμητες ενέργειες.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Ο πίνακας που ακολουθεί είναι σύμφωνος με την ταξινόμηση ανά οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA (ταξινόμηση ανά οργανικό σύστημα και επίπεδο προτιμώμενης ορολογίας).
Οι συχνότητες έχουν αξιολογηθεί σύμφωνα με την παρακάτω σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Συνολικά, 115 ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία (PTPs) και 54 ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία (PUPs) με μέτρια ή βαριά αιμορροφιλία B έχουν εκτεθεί στο Refixia για συνολικά 543 ανθρωποέτη ασθενών στις κλινικές δοκιμές που έχουν ολοκληρωθεί.
Πίνακας 3 Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών σε κλινικές δοκιμές| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Συχνότητα |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Αναστολή παράγοντα ΙΧ | Συχνές* |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησία Αναφυλακτική αντίδραση | Συχνές Συχνές* |
| Καρδιακές διαταραχές | Αίσθημα παλμών | Όχι συχνές |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Ναυτία | Συχνές |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Κνησμός** Εξάνθημα | Συχνές Συχνές |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Κόπωση ΈξαψηΑντιδράσεις στο σημείο της ένεσης*** | Συχνές Όχι συχνές Συχνές |
*Συχνότητα βάσει περιστατικών σε δοκιμή ασθενών που δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία (Ν=54)
**Ο όρος κνησμός συμπεριλαμβάνει τους όρους κνησμός και κνησμός του ωτός
***Στις αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης περιλαμβάνεται ο πόνος στο σημείο της ένεσης, ο πόνος στο σημείο της έγχυσης, το οίδημα στο σημείο της ένεσης, το ερύθημα στο σημείο της ένεσης και το εξάνθημα στο σημείο της ένεσης.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Δεν έχουν παρατηρηθεί αναστολή παράγοντα ΙΧ και αναφυλακτικές αντιδράσεις σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία, επομένως οι συχνότητες βασίζονται σε μια δοκιμή με 54 ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία. Στη δοκιμή αυτή, εμφανίστηκε αναστολή παράγοντα ΙΧ σε αναλογία 4/54 (8%) και αναφυλακτική αντίδραση σε αναλογία 1/54 (2%) κατηγοριοποιώντας τα συμβάματα αυτά ως συχνά. Το περιστατικό με αναφυλακτική αντίδραση συνέβη σε έναν ασθενή που ανέπτυξε επίσης αναστολή Παράγοντα ΙΧ.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η συχνότητα, ο τύπος και η βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών σε παιδιά αναμένεται να είναι παρόμοια με αυτά των ενηλίκων.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - REFIXIA 2000 IU/VIAL
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιαιμορραγικά, παράγοντας πήξης αίματος IX, κωδικός ATC: B02BD04.
Μηχανισμός δράσης
Το Refixia είναι ένας κεκαθαρμένος ανασυνδυασμένος ανθρώπινος παράγοντας IX (rFIX) με μια πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG) 40 kDa προσδεδεμένη στην πρωτεΐνη. Το μέσο μοριακό βάρος του Refixia είναι περίπου 98 kDa και το μοριακό βάρος μόνο του πρωτεϊνικού τμήματος είναι 56 kDa. Κατά την ενεργοποίηση του Refixia, το πεπτίδιο ενεργοποίησης, συμπεριλαμβανομένου του τμήματος πολυαιθυλενογλυκόλης 40 kDa, αποκόπτεται και αποχωρίζεται από το μητρικό μόριο ενεργοποιημένου παράγοντα IX.
Ο παράγοντας IX είναι μια γλυκοπρωτεΐνη μονής αλυσίδας. Είναι ένας εξαρτώμενος από τη βιταμίνη Κ παράγοντας πήξης και συντίθεται στο ήπαρ. Ο παράγοντας IX ενεργοποιείται από τον παράγοντα XIa και από το σύμπλεγμα παράγοντα VII/ιστικού παράγοντα. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας IX, σε συνδυασμό με ενεργοποιημένο παράγοντα VIII, ενεργοποιεί τον παράγοντα X. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας X μετατρέπει την προθρομβίνη σε θρομβίνη. Στη συνέχεια, η θρομβίνη μετατρέπει το ινωδογόνο σε ινώδες και σχηματίζεται θρόμβος. Η αιμορροφιλία Β είναι μια φυλοσύνδετη κληρονομική διαταραχή της πήξης του αίματος που οφείλεται σε μειωμένα επίπεδα του παράγοντα IX και προκαλεί υπερβολική αιμορραγία στις αρθρώσεις, στους μύες ή στα εσωτερικά όργανα, είτε αυθόρμητα είτε ως αποτέλεσμα ακούσιου ή χειρουργικού τραυματισμού. Με τη θεραπεία υποκατάστασης, τα επίπεδα του παράγοντα IX στο πλάσμα αυξάνονται, επιτρέποντας έτσι την προσωρινή αποκατάσταση της ανεπάρκειας του παράγοντα και την αποκατάσταση των αιμορραγικών διαθέσεων.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Το πρόγραμμα κλινικών δοκιμών περιελάμβανε μία δοκιμή φάσης 1 και πέντε πολυκεντρικές, μη ελεγχόμενες δοκιμές φάσης 3. Όλοι οι ασθενείς είχαν σοβαρή (επίπεδο παράγοντα ΙΧ < 1%) ή μετρίως σοβαρή (επίπεδο παράγοντα ΙΧ ≤ 2%) αιμορροφιλία Β.
Θα πρέπει να σημειωθεί ότι το ετήσιο ποσοστό αιμορραγιών (ABR) δεν είναι συγκρίσιμο μεταξύ διαφορετικών συμπυκνωμάτων παράγοντα και μεταξύ διαφορετικών κλινικών δοκιμών.
Προφύλαξη
Εκατόν ένας ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία και ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία από όλες τις ηλικιακές ομάδες έλαβαν θεραπεία με εβδομαδιαία προφυλακτική δόση 40 IU/kg, από τους οποίους 40 (40%) ασθενείς δεν εμφάνισαν αιμορραγικά επεισόδια (βλ. λεπτομέρειες παρακάτω).
Κύρια κλινική δοκιμή
Η κύρια κλινική δοκιμή περιελάμβανε 74 έφηβους (13–17 ετών) και ενήλικες (18–65 ετών) ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία (PTPs). Η δοκιμή περιελάμβανε ένα σκέλος ανοικτής θεραπείας κατ’ επίκληση για περίπου 28 εβδομάδες και δύο σκέλη προφυλακτικής αγωγής με απλά τυφλή τυχαιοποίηση είτε σε 10 IU/kg είτε σε 40 IU/kg μία φορά εβδομαδιαίως για περίπου
52 εβδομάδες. Κατά τη σύγκριση των θεραπειών 10 IU/kg και 40 IU/kg, το ετησιοποιημένο ποσοστό αιμορραγιών για τους ασθενείς στο σκέλος 40 IU/kg διαπιστώθηκε ότι είναι 49% χαμηλότερο από το ποσοστό αιμορραγιών (95% CI: 5%, 73%) για τους ασθενείς στο σκέλος 10 IU/kg (p<0,05).
Το διάμεσο (IQR) συνολικό ABR σε ασθενείς (ηλικίας 13–65 ετών) που έλαβαν θεραπεία με προφυλακτική δόση 40 IU/kg μία φορά εβδομαδιαίως ήταν 1,04 (0,00, 4,01) ενώ το ABR για τις αιμορραγίες από τραύμα ήταν 0,00 (0,00, 2,05), το ABR για τις αρθρικές αιμορραγίες ήταν 0,97 (0,00,
2,07) και το ABR για τις αυτόματες αιμορραγίες ήταν 0,00 (0,00, 0,99).
Σε αυτήν την κύρια κλινική δοκιμή σε έφηβους και ενήλικες ασθενείς, προέκυψαν 70 επεισόδια αιμορραγιών παρά τη λήψη αγωγής σε 16 από τους 29 ασθενείς του σκέλους προφύλαξης 40 IU/kg. Το συνολικό ποσοστό επιτυχίας για την αντιμετώπιση των αιμορραγιών που εμφανίστηκαν παρά τη λήψη αγωγής ήταν 97,1% (67 από 69 αξιολογηθείσες αιμορραγίες). Συνολικά, 69 (98,6%) από τα 70 επεισόδια αιμορραγίας αντιμετωπίστηκαν με μία ένεση. Τα επεισόδια αιμορραγίας αντιμετωπίστηκαν με Refixia σε δόση 40 IU/kg στην περίπτωση των ήπιων έως μέτριας βαρύτητας αιμορραγιών.
Μεταξύ των 29 ενήλικων και εφήβων ασθενών που έλαβαν θεραπεία, 13 ασθενείς με 20 αρθρώσεις-στόχους υποβλήθηκαν σε θεραπεία για ένα έτος, με εβδομαδιαία προφυλακτική δόση 40 IU/kg.
Δεκαοκτώ από αυτές τις 20 αρθρώσεις (90%) δε θεωρούνταν πλέον αρθρώσεις-στόχοι στο τέλος της κλινικής δοκιμής.
Θεραπεία κατ’ επίκληση
Στην κύρια κλινική δοκιμή υπήρχε ένα μη τυχαιοποιημένο σκέλος όπου 15 ασθενείς έλαβαν δοσολογικό σχήμα κατ’ επίκληση με 40 IU/kg για ήπιες ή μέτριας βαρύτητας αιμορραγίες και 80 IU/kg για βαριές αιμορραγίες. Το συνολικό ποσοστό επιτυχίας (ορίζεται ως άριστη ή καλή αντιμετώπιση) για την αντιμετώπιση των αιμορραγιών ήταν 95%, ενώ το 98% των αιμορραγιών αντιμετωπίστηκαν με μία ή δύο ενέσεις.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία (PTPs)
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Refixia για προφύλαξη και θεραπεία αιμορραγιών αξιολογήθηκαν σε μια μη ελεγχόμενη, ανοιχτής επισήμανσης, μονού σκέλους δοκιμή φάσης 3. Στην κυρίως φάση της παιδιατρικής δοκιμής ασθενών που είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία, 25 αρχικά εγγεγραμμένοι ασθενείς ηλικίας 0 έως 12 ετών έλαβαν τη συνήθη προφυλακτική χορήγηση Refixia 40 IU/kg μία φορά εβδομαδιαίως για 52 εβδομάδες. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε δύο ηλικιακές ομάδες, 12 ασθενείς ήταν ηλικίας 0 έως 6 ετών και 13 ασθενείς ήταν ηλικίας 7 έως 12 ετών κατά την υπογραφή του εντύπου συγκατάθεσης. Είκοσι δύο ασθενείς συνέχισαν στη φάση επέκτασης και, από αυτούς, 12 ασθενείς έλαβαν προφυλακτική θεραπεία ρουτίνας έως 8 έτη. Τα κύρια αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς ηλικίας ≤ 12 ετών συνοψίζονται χωριστά για την κύρια φάση και τη φάση επέκτασης στον πίνακα 4, αναλόγως της ηλικίας κατά την τυχαιοποίηση.
Πίνακας 4: Ετήσιο Ποσοστό Αιμορραγιών (ABR) στην Παιδιατρική Δοκιμή ΡTP – Κύρια Φάση και Φάση Επέκτασης – πραγματικές ηλικιακές ομάδες| Κύρια Φάση | Φάση Επέκτασης | |||
| Ηλικία ασθενούς | ≤ 6 ετώνN=12 | 7-12 ετώνN=13 | ≤ 6 ετώνN=11 | 7-12 ετώνN=11 |
| Μέσος χρόνος θεραπείας (έτη) | 1,05 | 1,27 | 7,71 | 6,85 |
| Συνολικό ABR | ||||
| Εκτιμώμενος μέσος όρος κατά Poisson(95% CI) | 0,87 (0,38, 2,01) | 1,88 (1,14, 3,09) | 0,62 (0,30, 1,32) | 0,78 (0,34, 1,80) |
| Διάμεσο (IQR) | 0,00 (0,00, 3,00) | 2,00 (0,00, 6,51) | 0,31 (0,00, 1,40) | 0,40 (0,14, 1,55) |
Λόγω της μεγάλης διάρκειας της δοκιμής, αρκετοί ασθενείς άλλαξαν ηλικιακή ομάδα και 10 ασθενείς που αρχικά είχαν εγγραφεί ως ≤ 6 ετών συνέβαλαν επίσης στην ηλικιακή κατηγορία 7-12 ετών. Στην ηλικιακή ομάδα 7-12 ετών, 10 ασθενείς μετέβησαν στην ηλικιακή ομάδα 13-17 ετών. Από αυτούς, 3 ασθενείς μετέβησαν περαιτέρω στην ηλικιακή ομάδα ≥ 18 ετών. Λαμβάνοντας υπόψη αυτήν την πραγματική ηλικία για την κύρια φάση και τη φάση επέκτασης της δοκιμής μαζί, το συνολικό διάμεσο/εκτιμώμενο κατά poisson ABR ήταν 0,55/1,02 (95% CI: 0,68, 1,54) σε ασθενείς ηλικίας
≤ 6 ετών και 0,52/0,92 (95% CI: 0,47, 1,78) σε ασθενείς ηλικίας 7-12 ετών. Το διάμεσο/εκτιμώμενο
κατά poisson ABR ήταν 0,00/0,20 (95% CI: 0,09, 0,47) και 0,00/0,22 (95% CI: 0,05, 0,92) για
αυτόματες αιμορραγίες καθώς επίσης 0,53/0,82 (95% CI: 0,55, 1,23) και 0,33/0,64 (95% CI: 0,31, 1,31) για αιμορραγίες λόγω τραυματισμού σε ασθενείς ηλικίας ≤ 6 ετών και ασθενείς ηλικίας 7-12 ετών, αντίστοιχα. Η επιτυχία της θεραπείας (ορίζεται ως άριστη ή καλή ανταπόκριση) προέκυψε ως συμπέρασμα για ποσοστό 88,6% και 92,0% των αιμορραγικών επεισοδίων που συνέβησαν κατά τη διάρκεια της προφύλαξης σε ασθενείς ηλικίας ≤ 6 ετών και ασθενείς ηλικίας 7-12 ετών, αντίστοιχα. Τέσσερις από 25 ασθενείς (16%) δεν εμφάνισαν αιμορραγικά επεισόδια κατά τη διάρκεια της δοκιμής. Η μέση ετήσια κατανάλωση για προφύλαξη ήταν 2.209,3 (SD: 79,3) IU/kg και 2.324,8 (SD: 83,5) IU/kg για ασθενείς ηλικίας ≤ 6 ετών και ασθενείς ηλικίας 7-12 ετών, αντίστοιχα. Δύο ασθενείς είχαν αρθρώσεις-στόχους κατά την έναρξη, οι οποίες θεωρήθηκε ότι θεραπεύτηκαν κατά τη διάρκεια της κύριας φάσης. Κανένας από τους ασθενείς δεν ανέπτυξε νέες αρθρώσεις-στόχους στη δοκιμή.
Ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία (PUPs)
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Refixia για προφύλαξη και θεραπεία αιμορραγιών αξιολογήθηκαν σε μια μη ελεγχόμενη, ανοιχτής επισήμανσης, μονού σκέλους πολυκεντρική δοκιμή φάσης 3. Από τους 54 ασθενείς που εκτέθηκαν (ηλικίας < 6 ετών), 47 ασθενείς (87%) ολοκλήρωσαν την κύρια φάση και 42 ασθενείς (77,8%) ολοκλήρωσαν τη φάση επέκτασης. Τα κύρια αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα συνοψίζονται στον πίνακα 5, ξεχωριστά για την κύρια φάση και τη φάση επέκτασης.
Πίνακας 5: Ετήσιο Ποσοστό Αιμορραγιών (ABR) στην Παιδιατρική Δοκιμή PUP - Κύρια Φάση και Φάση Επέκτασης| Κύρια ΦάσηN=51 | Φάση ΕπέκτασηςN=46 | |
| Μέσος χρόνος θεραπείας (έτη) | 0,78 | 3,34 |
| Συνολικό ABR | ||
| Εκτιμώμενος μέσος όρος κατάpoisson (95% CI) | 0,78 (0,33, 1,82) | 0,69 (0,41, 1,15) |
| Διάμεσο (IQR) | 0,00 (0,00, 1,02) | 0,20 (0,00, 0,71) |
Ο συνολικός διάμεσος ABR ήταν 0,00 για αιμορραγικά επεισόδια αυθόρμητα, οφειλόμενα σε τραύμα και αρθρώσεων για την κύρια φάση και 0,20 για τη φάση επέκτασης. Για την κύρια φάση και τη φάση επέκτασης των δοκιμών, το διάμεσο/εκτιμώμενο κατά poisson ABR ήταν 0,33/0,71 (95% CI: 0,41, 1,22) για PUP που λάμβαναν θεραπεία προφύλαξης. Τα εκτιμώμενα κατά poisson ABR για αιμορραγίες αυθόρμητες και οφειλόμενες σε τραυματισμό ήταν 0,13 (95% CI: 0,05, 0,37) και 0,56
(95% CI: 0,32, 0,98) καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής, αντίστοιχα (οι διάμεσοι ABR ήταν 0 και για τις δύο). Ποσοστό 47,8% των PUP δεν εμφάνισαν αιμορραγικά συμβάματα. Κανένας από τους παιδιατρικούς ασθενείς δεν ανέπτυξε αρθρώσεις-στόχους στη δοκιμή. Από τις 200 αιμορραγίες, οι 194 (97,0%) αντιμετωπίστηκαν με επιτυχία, επιτυγχάνοντας εξαιρετικό ή καλό αποτέλεσμα και οι 182 (91,0%) αντιμετωπίστηκαν με μία μόνο ένεση. Από τις 194 αιμορραγίες που αντιμετωπίστηκαν με επιτυχία, το 92,8% απαιτούσε μόνο μία ένεση Refixia για επιτυχή θεραπεία.
Συνολική αιμοστατική αποτελεσματικότητα
Τα αιμορραγικά επεισόδια αντιμετωπίστηκαν με Refixia σε δόση 40 IU/kg για τις ήπιας έως μέτριας βαρύτητας αιμορραγίες ή 80 IU/kg για τις βαριές αιμορραγίες, όπου μία αιμορραγία αξιολογήθηκε ως βαριά. Πραγματοποιήθηκε μια συνολική αξιολόγηση της αιμοστατικής αποτελεσματικότητας από τον ασθενή ή τον φροντιστή (για την κατ’ οίκον θεραπεία) ή από τον ερευνητή του κέντρου (για τη θεραπεία υπό την επίβλεψη επαγγελματία υγείας, με τη χρήση μιας 4βαθμης κλίμακας αξιολόγησης ως άριστη, καλή, μέτρια ή ανεπαρκής. Το συνολικό ποσοστό επιτυχίας (ορίζεται ως άριστη ή καλή ανταπόκριση) για την αντιμετώπιση των αιμορραγιών σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία ήταν 91,6% (645 από 704). Από τις 704 αντιμετωπισθείσες αιμορραγίες
που παρατηρήθηκαν σε 85 (80,9%) από τους 105 ασθενείς, οι 608 (86,4%) από τις αιμορραγίες υποχώρησαν με 1 ένεση και οι 72 (10,2%) από τις αιμορραγίες υποχώρησαν με 2 ενέσεις Refixia.
Το ποσοστό επιτυχίας και η απαιτούμενη δόση για την αντιμετώπιση των αιμορραγικών επεισοδίων ήταν ανεξάρτητα από το σημείο της αιμορραγίας. Το ποσοστό επιτυχίας για την αντιμετώπιση των αιμορραγικών επεισοδίων ήταν επίσης ανεξάρτητο από το εάν η αιμορραγία ήταν τραυματικής ή αυτόματης φύσης.
Χειρουργική επέμβαση
Πέντε δοκιμές, από τις οποίες η μία δοκιμή αφορούσε αποκλειστικά χειρουργικές επεμβάσεις, περιελάμβαναν συνολικά 20 μείζονες και 105 ελάσσονες χειρουργικές επεμβάσεις. Η αιμοστατική δράση του Refixia κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης επιβεβαιώθηκε με ποσοστό επιτυχίας 100% στις 20 μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις των κλινικών δοκιμών. Όλες οι αξιολογηθείσες ελάσσονες χειρουργικές επεμβάσεις πραγματοποιήθηκαν με επιτυχία.
Σε μια αποκλειστική μελέτη χειρουργικών επεμβάσεων, η ανάλυση αποτελεσματικότητας περιελάμβανε 13 μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις οι οποίες πραγματοποιήθηκαν σε 13 ενήλικες και έφηβους ασθενείς που έχουν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία. Οι επεμβάσεις περιελάμβαναν
9 ορθοπεδικές επεμβάσεις, 1 γαστρεντερική επέμβαση και 3 χειρουργικές επεμβάσεις στη στοματική κοιλότητα. Οι ασθενείς έλαβαν 1 προεγχειρητική ένεση 80 IU/kg την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης και μετεγχειρητικά έλαβαν ενέσεις 40 IU/kg. Μια προεγχειρητική δόση 80 IU/kg Refixia ήταν αποτελεσματική και κανένας ασθενής δε χρειάστηκε επιπρόσθετες δόσεις την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης. Κατά τις Ημέρες 1 έως 6 και τις Ημέρες 7 έως 13 της μετεγχειρητικής περιόδου, ο διάμεσος αριθμός επιπρόσθετων δόσεων 40 IU/kg που χορηγήθηκαν ήταν 2,0 και 1,5, αντίστοιχα. Η μέση συνολική κατανάλωση Refixia κατά τη διάρκεια και μετά τη χειρουργική επέμβαση ήταν 241 IU/kg (εύρος: 81–460 IU/kg).
Το Refixia έχει παρατεταμένο χρόνο ημίσειας ζωής συγκριτικά με τον μη τροποποιημένο παράγοντα IX. Όλες οι μελέτες φαρμακοκινητικής με το Refixia πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με αιμορροφιλία Β (παράγοντας IX ≤2%) που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία στο παρελθόν. Η ανάλυση των δειγμάτων πλάσματος πραγματοποιήθηκε με χρήση της ανάλυσης πήξης ενός σταδίου.
Οι παράμετροι φαρμακοκινητικής σταθερής κατάστασης για εφήβους και ενήλικες παρατίθενται στον Πίνακα 6
Πίνακας 6 Παράμετροι φαρμακοκινητικής σταθερής κατάστασης του Refixia (40 IU/kg) σε εφήβους και ενήλικες ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία [γεωμετρικός μέσος (CV%)]| Παράμετρος PK | 13–17 έτηN=3 | ≥ 18 έτηN=6 |
| Χρόνος ημίσειας ζωής (t1/2) (ώρες) | 103 (14) | 115 (10) |
| Αυξητική ανάκτηση (IR) (IU/ml ανά IU/kg) | 0,018 (28) | 0,019 (20) |
| Περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC)0–168h (IU*ώρες/ml) | 91 (22) | 93 (15) |
| Κάθαρση (CL) (ml/ώρα/kg) | 0,4 (17) | 0,4 (11) |
| Μέσος χρόνος παραμονής (MRT) (ώρες) | 144 (15) | 158 (10) |
| Όγκος κατανομής (Vss) (ml/kg) | 61 (31) | 66 (12) |
| Δραστικότητα παράγοντα IX 168 ώρες μετά τη χορήγηση δόσης (IU/ml) | 0,29 (19) | 0,32 (17) |
Κάθαρση = κάθαρση προσαρμοσμένη σύμφωνα με το σωματικό βάρος, Αυξητική ανάκτηση = αυξητική ανάκτηση 30 λεπτά μετά τη χορήγηση δόσης, Όγκος κατανομής = όγκος κατανομής προσαρμοσμένος σύμφωνα με το σωματικό βάρος σε σταθερή κατάσταση. CV = συντελεστής μεταβλητότητας.
Όλοι οι ασθενείς που αξιολογήθηκαν στη φαρμακοκινητική ανάλυση σταθερής κατάστασης παρουσίαζαν επίπεδα δραστικότητας παράγοντα IX μεγαλύτερα από 0,24 IU/ml σε 168 ώρες μετά τη χορήγηση, με εβδομαδιαία δόση 40 IU/kg.
Οι παράμετροι φαρμακοκινητικής εφάπαξ δόσης του Refixia παρατίθενται ανά ηλικία στον Πίνακα 7.
Πίνακας 7 Παράμετροι φαρμακοκινητικής εφάπαξ δόσης του Refixia (40 IU/kg) σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία ανά ηλικία [γεωμετρικός μέσος (CV%)]| Παράμετρος PK | 0–6 έτηN=12 | 7–12 έτηN=13 | 13–17 έτηN=3 | ≥18 έτηN=6 |
| Χρόνος ημίσειας ζωής (t1/2) (ώρες) | 70 (16) | 76 (26) | 89 (24) | 83 (23) |
| Αυξητική ανάκτηση (IR) (IU/ml ανά IU/kg) | 0,015 (7) | 0,016 (16) | 0,020 (15) | 0,023 (11) |
| Περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC)inf (IU*ώρες/ml) | 46 (14) | 56 (19) | 80 (35) | 91 (16) |
| Κάθαρση (CL) (ml/ώρα/kg) | 0,8 (13) | 0,6 (22) | 0,5 (30) | 0,4 (15) |
| Μέσος χρόνος παραμονής (MRT) (ώρες) | 95 (15) | 105 (24) | 124 (24) | 116 (22) |
| Όγκος κατανομής (Vss) (ml/kg) | 72 (15) | 68 (22) | 59 (8) | 47 (16) |
| Δραστικότητα παράγοντα IX 168 ώρες μετά τη χορήγηση δόσης (IU/ml) | 0,08 (16) | 0,11 (19) | 0,15 (60) | 0,17 (31) |
Κάθαρση = κάθαρση προσαρμοσμένη σύμφωνα με το σωματικό βάρος, Αυξητική ανάκτηση = αυξητική ανάκτηση 30 λεπτά μετά τη χορήγηση δόσης, Όγκος κατανομής = όγκος κατανομής προσαρμοσμένος σύμφωνα με το σωματικό βάρος σε σταθερή κατάσταση. CV = συντελεστής μεταβλητότητας.
Όπως αναμενόταν, η προσαρμοσμένη σύμφωνα με το σωματικό βάρος κάθαρση σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς ήταν υψηλότερη συγκριτικά με τους ενήλικες. Δεν ήταν απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης για τους παιδιατρικούς ή τους έφηβους ασθενείς σε κλινικές δοκιμές.
Τα μέσα κατώτερα επίπεδα σε σταθερή κατάσταση παρουσιάζονται στον Πίνακα 8, βάσει όλων των μετρήσεων που πραγματοποιήθηκαν πριν από τη χορήγηση της δόσης κάθε 8 εβδομάδες σε σταθερή κατάσταση για όλους τους ασθενείς υπό θεραπεία με δόση 40 IU/kg μία φορά εβδομαδιαίως.
Πίνακας 8 Μέσα κατώτερα επίπεδα* του Refixia (40 IU/kg) σε σταθερή κατάσταση| 0–6 έτη (PTP) N=12 | 7–12 έτη (PTP) N=13 | 13–17 έτη (PTP) N=9 | 18–65 έτη (PUP) N=20 | 0-5 έτη (PUP) N=51 | |
| Εκτιμώμενα | 0,15 | 0,19 | 0,24 | 0,29 | 0,17 |
| μέσα | (0,13, 0,18) | (0,16, 0,22) | (0,20, 0,28) | (0,26, 0,33) | (0,16, 0,18) |
| κατώτερα | |||||
| επίπεδα | |||||
| παράγοντα IX, | |||||
| IU/ml | |||||
| (95% CI) |
* Κατώτερα επίπεδα παράγοντα IX = δραστικότητα παράγοντα IX, όπως μετράται πριν από την επόμενη εβδομαδιαία δόση (5 έως 10 ημέρες μετά τη χορήγηση δόσης) σε σταθερή κατάσταση.
Η φαρμακοκινητική διερευνήθηκε σε 16 ενήλικες και έφηβους ασθενείς, από τους οποίους οι 6 είχαν φυσιολογικό βάρος (BMI 18,5–24,9 kg/m2) και οι 10 ήταν υπέρβαροι (BMI 25–29,9 kg/m2). Δεν παρατηρήθηκαν εμφανείς διαφορές στα προφίλ φαρμακοκινητικής μεταξύ ασθενών με φυσιολογικό βάρος και υπέρβαρων ασθενών.
Στην παιδιατρική δοκιμή PTP και PUP, τα μέσα κατώτερα επίπεδα Παράγοντα ΙΧ σε σταθερή κατάσταση ήταν εντός των ορίων της ήπιας αιμορροφιλίας (δηλ. 0,05–0,4 IU/ml), ανεξαρτήτως ηλικίας.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - REFIXIA 2000 IU/VIAL
Κόνις
Χλωριούχο νάτριο Ιστιδίνη Σακχαρόζη (E 473)
Πολυσορβικό 80 (E 433)
Μανιτόλη (E 421)
Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH) (E 524) Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH) (E 507)
Διαλύτης
Ιστιδίνη
Ύδωρ για ενέσιμα
Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH) (E 524) Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH) (E 507)
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή να ανασυστήνεται με άλλα διαλύματα έγχυσης εκτός του παρεχόμενου διαλύτη ιστιδίνη.
Μη ανοιγμένο
30 μήνες. Κατά τη διάρκεια ζωής, το Refixia μπορεί να φυλάσσεται σε θερμοκρασία δωματίου έως και 30 °C για μια περίοδο που δεν υπερβαίνει τον 1 χρόνο. Μόλις το προϊόν βγει εκτός ψυγείου, δεν πρέπει να επιστρέφεται στο ψυγείο. Καταγράψτε στο κουτί του προϊόντος τον χρόνο έναρξης της φύλαξης σε θερμοκρασία δωματίου.
Μετά την ανασύσταση
Έχει καταδειχτεί χημική και φυσική σταθερότητα σε μορφή έτοιμη προς χρήση για 24 ώρες σε ψυγείο (2 °C – 8 °C) και για 4 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (≤ 30 °C) προφυλαγμένη από το φως.
Από μικροβιολογική άποψη, το ανασυσταμένο προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δε χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη των χρηστών και δε θα πρέπει φυσιολογικά να συνιστώνται περισσότερες από
4 ώρες φύλαξης σε θερμοκρασία δωματίου (≤ 30 °C) ή 24 ώρες σε ψυγείο 2° C – 8 °C, εκτός εάν έχει γίνει ανασύσταση σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες. Φυλάσσετε το ανασυσταμένο φαρμακευτικό προϊόν μέσα στο φιαλίδιο.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε.
Διατηρείτε το φιαλίδιο μέσα στο εξωτερικό κουτί, ώστε να προστατεύεται από το φως.
Για τη φύλαξη σε θερμοκρασία δωματίου και τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3
Κάθε συσκευασία περιέχει:
-
1 γυάλινο φιαλίδιο (τύπου I) με κόνι και ελαστικό πώμα εισχώρησης από χλωροβουτύλιο
-
1 στείρο προσαρμογέα φιαλιδίου για ανασύσταση
-
1 προγεμισμένη σύριγγα με 4 ml διαλύτη ιστιδίνη, με ανασχετικό (πολυπροπυλένιο), ελαστικό έμβολο (βρωμοβουτύλιο) και κάλυμμα άκρου με πώμα εισχώρησης (βρωμοβουτύλιο)
-
1 ράβδο εμβόλου (πολυπροπυλένιο).
Συσκευασία του 1 τεμαχίου.
και άλλος χειρισμός
Το Refixia προορίζεται για ενδοφλέβια χορήγηση μετά από ανασύσταση της κόνεως με τον διαλύτη που παρέχεται στη σύριγγα. Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα μοιάζει με διαυγές και άχρωμο έως υποκίτρινο υγρό, ελεύθερο ορατών σωματιδίων. Το ανασυσταμένο φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να επιθεωρείται για τυχόν ίχνη στερεού σωματιδίου και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση. Μη χρησιμοποιείτε διαλύματα που είναι θολά ή στα οποία έχουν σχηματιστεί ιζήματα. Φυλάσσετε το ανασυσταμένο φαρμακευτικό προϊόν μέσα στο φιαλίδιο.
Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. το φύλλο οδηγιών χρήσης.
Ο ρυθμός της χορήγησης θα πρέπει να καθορίζεται από το επίπεδο άνεσης του ασθενή, με μέγιστο ρυθμό ένεσης τα 4 ml/min.
Θα χρειαστείτε επίσης ένα σετ έγχυσης (σωλήνωση και βελόνα με πεταλούδα), στείρα τολύπια αλκοόλης, γάζες και επιθέματα. Αυτές οι συσκευές δεν περιλαμβάνονται στη συσκευασία του Refixia.
Πάντοτε να χρησιμοποιείτε άσηπτη τεχνική. Απόρριψη
Μετά την ένεση, απορρίψτε με ασφάλεια τη σύριγγα με το σετ έγχυσης και το φιαλίδιο με τον προσαρμογέα φιαλιδίου.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.