REPATHA INJ.SOL 420MG/3,5ML (120MG/ML)
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - REPATHA 420MG/3,5ML
Υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία
Το Repatha ενδείκνυται σε ενήλικες με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (ετερόζυγο οικογενή και μη οικογενή) ή μικτή δυσλιπιδαιμία, και σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 ετών και άνω με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, ως συμπλήρωμα της δίαιτας:
-
σε συνδυασμό με μία στατίνη ή σε συνδυασμό με στατίνη και άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες σε ασθενείς στους οποίους δεν μπορούν να επιτευχθούν οι στόχοι της LDL- C με τη μέγιστη ανεκτή δόση μιας στατίνης, ή
-
μόνο ή σε συνδυασμό με άλλες υπολιπιδαιµικές θεραπείες σε ασθενείς με δυσανεξία στις στατίνες ή στους οποίους αντενδείκνυνται οι στατίνες.
Ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία
Το Repatha ενδείκνυται σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 ετών και άνω με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία σε συνδυασμό με άλλες υπολιπιδαιµικές θεραπείες.
Αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσος
Το Repatha ενδείκνυται σε ενήλικες με εγκατεστημένη ή σε υψηλό κίνδυνο για αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο, για τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου μέσω της μείωσης των επιπέδων LDL-C, ως συμπλήρωμα στη διόρθωση άλλων παραγόντων κινδύνου :
-
σε συνδυασμό με τη μέγιστη ανεκτή δόση μιας στατίνης με ή χωρίς άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες ή
-
μόνη ή σε συνδυασμό με άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες σε ασθενείς με δυσανεξία στην στατίνη ή για τους οποίους αντενδείκνυται η στατίνη
Για τα αποτελέσματα της μελέτης σχετικά με τις επιδράσεις στην LDL-C, τα καρδιαγγειακά επεισόδια και τους πληθυσμούς που μελετήθηκαν, βλ. παράγραφο 5.1.
Πριν από την έναρξη χορήγησης evolocumab, πρέπει να αποκλείονται δευτεροπαθή αίτια υπερλιπιδαιμίας ή μικτής δυσλιπιδαιμίας (π.χ., νεφρωσικό σύνδρομο, υποθυρεοειδισμός).
Δοσολογία
Πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία (συμπεριλαμβανομένης της ετερόζυγου οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας)
Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 10 ετών και άνω)
Η συνιστώμενη δόση evolocumab είναι είτε 140 mg κάθε δύο εβδομάδες είτε 420 mg μία φορά τον μήνα,και οι δύο δόσεις είναι κλινικά ισοδύναμες.
Ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 ετών και άνω
Η αρχική συνιστώμενη δόση είναι 420 mg μία φορά τον μήνα. Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας, η συχνότητα της δόσης μπορεί να τιτλοποιηθεί προς τα πάνω στα 420 mg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες, εάν δεν επιτευχθεί κλινικά σημαντική ανταπόκριση. Στους ασθενείς που υποβάλλονται σε πλασμαφαίρεση, η θεραπεία μπορεί να αρχίσει με 420 mg κάθε δύο εβδομάδες για την εναρμόνιση με το πρόγραμμα των συνεδριών αφαίρεσης.
Αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσος σε ενήλικες
Η συνιστώμενη δόση evolocumab είναι είτε 140 mg κάθε δύο εβδομάδες είτε 420 mg μία φορά το μήνα, και οι δύο δόσεις είναι κλινικά ισοδύναμες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών)
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, βλ. παράγραφο 4.4 για ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Repatha δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH) ή ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HoFH), οι οποίοι είναι ηλικίας κάτω των 10 ετών ή σε παιδιατρικούς ασθενείς με άλλους τύπους υπερλιπιδαιμίας.
Τρόπος χορήγησης
Υποδόρια χρήση.
Το evolocumab προορίζεται για υποδόρια ένεση στην κοιλιακή χώρα, τον μηρό ή το άνω τμήμα του βραχίονα. Τα σηµεία της ένεσης θα πρέπει να εναλλάσσονται, ενώ οι ενέσεις δεν θα πρέπει να πραγματοποιούνται σε περιοχές όπου το δέρμα είναι ευαίσθητο, μελανιασμένο, ερυθρό ή σκληρό.
Το evolocumab δεν πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως ή ενδομυϊκώς.
Repatha 140 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα
Η δόση των 140 mg θα πρέπει να χορηγείται χρησιμοποιώντας μία μονή προγεμισμένη σύριγγα. Η δόση των 420 mg θα πρέπει να χορηγείται διαδοχικά μέσα σε διάστημα 30 λεπτών χρησιμοποιώντας τρεις προγεμισμένες σύριγγες.
Repatha 140 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας
Η δόση των 140 mg θα πρέπει να χορηγείται χρησιμοποιώντας μία μονή προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας.
Η δόση των 420 mg θα πρέπει να χορηγείται διαδοχικά μέσα σε διάστημα 30 λεπτών χρησιμοποιώντας τρεις προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας.
Repatha 420 mg ενέσιμο διάλυμα σε φυσίγγιο
Η δόση των 420 mg θα πρέπει να χορηγείται χρησιμοποιώντας ένα φυσίγγιο μία αυτοματοποιημένη συσκευή χορήγησης μικρό-δόσεων.
Το Repatha προορίζεται για αυτοχορήγηση μετά από κατάλληλη εκπαίδευση. Η χορήγηση του evolocumab μπορεί επίσης να πραγματοποιείται από ένα άτομο που έχει εκπαιδευτεί στη χορήγηση του φαρμάκου.
Για μία και μόνο χρήση.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, παρατηρήθηκε ότι η μείωση της συνολικής έκθεσης στο evolocumab μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη επίδραση ως προς τη μείωση της LDL-C. Συνεπώς, απαιτείται στενή παρακολούθηση των ασθενών αυτών.
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh) (βλ. παράγραφο 5.2). Το evolocumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Ξηρό φυσικό ελαστικό
Repatha 140 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα
Το κάλυμμα της βελόνας της γυάλινης προγεμισμένης σύριγγας κατασκευάζεται από ξηρό φυσικό ελαστικό (ένα παράγωγο του λάτεξ), το οποίο μπορεί να προκαλέσει σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις.
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Αυτό το φαρµακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.
Η φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ των στατινών και του evolocumab αξιολογήθηκε στις κλινικές δοκιμές. Παρατηρήθηκε αύξηση της κάθαρσης του evolocumab κατά περίπου 20% σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγήθηκαν στατίνες. Αυτή η αυξημένη κάθαρση μεσολαβείται εν μέρει από τις στατίνες, οι οποίες αυξάνουν τη συγκέντρωση της Προπρωτεΐνης Κονβερτάσης Σουμπτιλισίνης/Κεξίνης τύπου 9 (PCSK9), γεγονός που δεν επηρέασε αρνητικά τη φαρμακοδυναμική επίδραση του evolocumab στα λιπίδια. Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης των στατινών όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με evolocumab.
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ του evolocumab και υπολιπιδαιμικών φαρμακευτικών προϊόντων, εκτός από τις στατίνες και την εζετιμίμπη.
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση του Repatha στις εγκύους.
Μελέτες σε πειραματόζωα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Το Repatha δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με evolocumab.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το evolocumab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.
Ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή εάν θα διακοπεί / θα αναβληθεί η θεραπεία με Repatha, λαμβάνοντας υπ’ όψιν το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την επίδραση του evolocumab στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μελέτες σε πειραματόζωα δεν κατέδειξαν επιδράσεις στα τελικά σημεία γονιμότητας σε επίπεδα έκθεσης με βάση το εμβαδό της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης - χρόνου (AUC) πολύ υψηλότερα από εκείνα που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που λαμβάνουν evolocumab 420 mg μία φορά τον μήνα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Repatha δεν έχει καμία επίδραση ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στις συνιστώμενες δόσεις, είναι ρινοφαρυγγίτιδα (7,4%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (4,6%), οσφυαλγία (4,4%), αρθραλγία (3,9%), γρίπη (3,2%) και αντιδράσεις στη θέση της ένεσης (2,2%). Το προφίλ ασφάλειας στον πληθυσμό με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία συνάδει με εκείνο που καταδείχθηκε στον πληθυσμό με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία.
Λίστα ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε βασικές, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες και σε αυθόρμητες αναφορές, παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα στον πίνακα 1 που ακολουθεί χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) και πολύ σπάνιες (< 1/10.000).
Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένωνMedDRA | Ανεπιθύμητες ενέργειες | Κατηγορία συχνότητας |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Γρίπη | Συχνές |
| Ρινοφαρυγγίτιδα | Συχνές | |
| Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος | Συχνές | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησία | Συχνές |
| Εξάνθημα | Συχνές | |
| Κνίδωση | Όχι συχνές | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | Συχνές |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Ναυτία | Συχνές |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Αγγειοοίδημα | Σπάνιες |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Οσφυαλγία | Συχνές |
| Αρθραλγία | Συχνές | |
| Μυαλγία | Συχνές | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Αντιδράσεις της θέσης ένεσης1 | Συχνές |
| Γριπώδης συνδρομή | Όχι συχνές |
1 Βλ. παράγραφο Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών.
Το προφίλ ασφάλειας ήταν συνεπές μεταξύ των συμμετεχόντων με LDL-C < 25 mg/dl (0,65 mmol/l) ή < 40 mg/dl (1,03 mmol/l) μετά την έναρξη της μελέτης έναντι των συμμετεχόντων με υψηλότερη LDL-C (≥ 40 mg/dl [1,03 mmol/l]) μετά την έναρξη της μελέτης, με διάμεση (Q1, Q3) έκθεση στο Repatha 84,2 (78,1, 89,8) μηνών στους συμμετέχοντες που συνέχισαν τη θεραπεία με το Repatha και 59,8 (52,8, 60,3) μηνών στους συμμετέχοντες που λάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο και μετέβησαν στο Repatha σε μια μελέτη επέκτασης ανοιχτού σχεδιασμού.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αντιδράσεις στη θέση της ένεσης
Οι πιο συχνές αντιδράσεις στη θέση της ένεσης ήταν εκχύμωση, ερύθημα, αιμορραγία, άλγος και οίδημα .
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Repatha έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με ετερόζυγο και ομόζυγo οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Διεξήχθη μια κλινική μελέτη για την αξιολόγηση των επιδράσεων του Repatha σε 158 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας ≥ 10 έως < 18 ετών με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Δεν εντοπίστηκαν νέα ζητήματα ασφάλειας και τα δεδομένα ασφάλειας στον συγκεκριμένο παιδιατρικό πληθυσμό ήταν σύμφωνα με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του προϊόντος σε ενήλικες με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Είκοσι έξι παιδιατρικοί ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία έλαβαν θεραπεία με Repatha σε κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν σε ασθενείς ηλικίας ≥ 10 έως < 18 ετών. Δεν παρατηρήθηκε οποιαδήποτε διαφορά ως προς την ασφάλεια μεταξύ των παιδιατρικών και των ενηλίκων ασθενών με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία.
Πληθυσμός ηλικιωμένων ασθενών
Από τους 24.671 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με evolocumab σε διπλά τυφλές κλινικές μελέτες,
11.126 (45,1%) ήταν ≥ 65 ετών, ενώ 2.132 (8,6%) ήταν ≥ 75 ετών. Δεν παρατηρήθηκαν γενικές διαφορές ως προς την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ αυτών των ασθενών και των νεότερων ασθενών.
Ανοσογονικότητα
Σε κλινικές μελέτες, το 0,3% των ασθενών (48 από 17.992 ασθενείς) που έλαβαν θεραπεία με τουλάχιστον μία δόση evolocumab ήταν θετικοί στην ανάπτυξη δεσμευτικών αντισωμάτων. Οι ασθενείς των οποίων οι οροί ελέγχθηκαν θετικοί για δεσμευτικά αντισώματα αξιολογήθηκαν περαιτέρω για την παρουσία εξουδετερωτικών αντισωμάτων και κανείς δεν ελέγχθηκε θετικός για εξουδετερωτικά αντισώματα. Η παρουσία δεσμευτικών αντισωμάτων κατά του evolocumab δεν επηρέασε το φαρμακοκινητικό προφίλ, την κλινική ανταπόκριση ή την ασφάλεια του evolocumab.
Η ανάπτυξη αντισωμάτων κατά του evolocumab δεν ανιχνεύθηκε σε κλινικές δοκιμές παιδιατρικών ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Repatha.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε µελέτες σε πειραματόζωα σε εκθέσεις έως και 300 φορές υψηλότερες από εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν 420 mg evolocumab μία φορά τον μήνα.
Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για την υπερδοσολογία με evolocumab. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να αντιµετωπιστεί συµπτωµατικά και να ληφθούν τα κατάλληλα υποστηρικτικά µέτρα, ως απαιτείται.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - REPATHA 420MG/3,5ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: τροποποιητικοί των λιπιδίων παράγοντες, άλλοι τροποποιητικοί των λιπιδίων παράγοντες. κωδικός ATC: C10AX13
Μηχανισμός δράσης
Το evolocumab συνδέεται εκλεκτικά με την πρωτεΐνη PCSK9 και προλαμβάνει τη σύνδεση της κυκλοφορούσας PCSK9 με τον υποδοχέα της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDLR) στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων, εμποδίζοντας με αυτόν τον τρόπο τη μεσολαβούμενη από την PCSK9 αποδόμηση του LDLR. Η αύξηση των επιπέδων του LDLR στο ήπαρ οδηγεί σε σχετιζόμενες μειώσεις της LDL-χοληστερόλης στον ορό (LDL-C).
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε κλινικές δοκιμές, το evolocumab μείωσε τη μη δεσμευμένη PCSK9, τη χοληστερόλη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL-C), την ολική χοληστερόλη (TC), την απολιποπρωτεΐνη Β (ApoB), τη μη-HDL-C, τον λόγο TC/HDL-C, τον λόγο απολιποπρωτεΐνης Β προς απολιποπρωτεΐνη Α1 (ApoB/ApoA1), τη χοληστερόλη πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (VLDL-C), τα τριγλυκερίδια (TG) και τη λιποπρωτεΐνη α (Lp(a)), ενώ αύξησε τη χοληστερόλη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (HDL-C) και την ApoA1 σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία.
Η εφάπαξ υποδόρια χορήγηση 140 mg ή 420 mg evolocumab προκάλεσε μέγιστη καταστολή της κυκλοφορούσας μη δεσμευμένης PCSK9 μετά από 4 ώρες, ακολουθούμενη από μείωση της LDL-C, η οποία έφτασε στα μέσα κατώτατα επίπεδα ως προς την ανταπόκριση μετά από 14 και 21 ημέρες, αντίστοιχα. Οι μεταβολές της μη δεσμευμένης PCSK9 και των λιποπρωτεϊνών ορού ήταν αναστρέψιμες μετά τη διακοπή του evolocumab. Δεν παρατηρήθηκε οποιαδήποτε αύξηση της μη δεσμευμένης PCSK9 ή της LDL-C πάνω από την αρχική τιμή κατά τη διάρκεια της περιόδου έκπλυσης του evolocumab, υποδηλώνοντας ότι δεν προκύπτουν αντισταθμιστικοί μηχανισμοί για την αύξηση της παραγωγής της PCSK9 και της LDL-C κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Τα υποδόρια σχήματα 140 mg κάθε 2 εβδομάδες και 420 mg μία φορά τον μήνα παρείχαν ισοδύναμα αποτελέσματα ως προς τη μέση μείωση της LDL-C (μέση τιμή εβδομάδων 10 και 12) οδηγώντας σε μείωση από -72% έως -57% από την αρχική τιμή σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η θεραπεία με evolocumab επέφερε παρόμοια μείωση της LDL-C όταν χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλες υπολιπιδαιμικές αγωγές.
Κλινική αποτελεσματικότητα στην πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και στη μικτή δυσλιπιδαιμία
Με το evolocumab επιτεύχθηκε μείωση της LDL-C κατά περίπου 55% έως 75% ήδη από την πρώτη εβδομάδα, η οποία διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας. Εν γένει, η μέγιστη ανταπόκριση επιτεύχθηκε εντός 1 έως 2 εβδομάδων μετά τη χορήγηση 140 mg κάθε
2 εβδομάδες και 420 mg μία φορά τον μήνα. Το evolocumab σε οποιαδήποτε από τις δύο δόσεις ήταν αποτελεσματικό σε όλες τις υποομάδες σε σχέση με το εικονικό φάρμακο και την εζετιμίμπη, ενώ δεν παρατηρήθηκαν αξιοσημείωτες διαφορές μεταξύ των υποομάδων, όπως ηλικία, φυλή, φύλο, περιοχή, δείκτης μάζας σώματος, κίνδυνος σύμφωνα με το Εθνικό Πρόγραμμα Εκπαίδευσης για τη Χοληστερόλη των ΗΠΑ, τρέχουσες συνήθειες ως προς το κάπνισμα, παράγοντες κινδύνου στεφανιαίας νόσου (ΣΝ) κατά την έναρξη, οικογενειακό ιστορικό πρώιμης ΣΝ, κατάσταση ανοχής γλυκόζης (δηλ. σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, μεταβολικό σύνδρομο ή κανένα από τα δύο), υπέρταση, δόση και ένταση δόσης στατινών, επίπεδα μη δεσμευμένης PCSK9 κατά την έναρξη, επίπεδα LDL-C και επίπεδα TG κατά την έναρξη.
Στο 80-85% όλων των ασθενών που έλαβαν οποιαδήποτε από τις δύο δόσεις, το evolocumab επέφερε
≥ 50% μείωση της LDL-C στη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12. Σε ποσοστό έως 99% όλων των
ασθενών που έλαβαν οποιαδήποτε από τις δύο δόσεις evolocumab, επιτεύχθηκε τιμή LDL-C
< 2,6 mmol/l, ενώ σε ποσοστό έως 95% επιτεύχθηκε τιμή LDL-C < 1,8 mmol/l στη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12.
Συνδυασμός με μία στατίνη και στατίνη με άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες
Η LAPLACE-2 ήταν μία διεθνής, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη 12 εβδομάδων που πραγματοποιήθηκε σε 1.896 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία ή μικτή δυσλιπιδαιμία, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν για να λαμβάνουν evolocumab σε συνδυασμό με στατίνες (ροσουβαστατίνη, σιμβαστατίνη ή ατορβαστατίνη). Το evolocumab συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο στις ομάδες που λάμβαναν ροσουβαστατίνη και σιμβαστατίνη, και σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και την εζετιμίμπη στην ομάδα που λάμβανε ατορβαστατίνη.
Το Repatha μείωσε σημαντικά την LDL-C από την έναρξη της μελέτης έως τη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12 έναντι του εικονικού φαρμάκου στις ομάδες που λάμβαναν ροσουβαστατίνη και σιμβαστατίνη και έναντι του εικονικού φαρμάκου και της εζετιμίμπης στην ομάδα που λάμβανε ατορβαστατίνη (p < 0,001). Επίσης, μείωσε σημαντικά την TC, την ApoB, τη μη-HDL-C, τους λόγους TC/HDL-C και ApoB/ApoA1, την VLDL-C, τα TG και την Lp(a), ενώ αύξησε την HDL-C από την έναρξη της μελέτης έως τη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12 έναντι του εικονικού φαρμάκου στις ομάδες που λάμβαναν ροσουβαστατίνη και σιμβαστατίνη (p < 0,05). Επίσης, μείωσε σημαντικά την TC, την ApoB, τη μη-HDL-C, τους λόγους TC/HDL-C και ApoB/ApoA1 και την Lp(a) έναντι του εικονικού φαρμάκου και της εζετιμίμπης στην ομάδα που λάμβανε ατορβαστατίνη (p < 0,001) (βλ. πίνακες 2 και 3).
Η RUTHERFORD-2 ήταν μία διεθνής, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 12 εβδομάδων που πραγματοποιήθηκε σε 329 ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία που λάμβαναν υπολιπιδαιµικές θεραπείες. Το Repatha μείωσε σημαντικά την LDL-C από την έναρξη της μελέτης έως τη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12 έναντι του εικονικού φαρμάκου (p < 0,001). Επίσης, μείωσε σημαντικά την TC, την ApoB, τη μη-HDL-C, τους λόγους TC/HDL-C και ApoB/ApoA1, την VLDL-C, τα TG και την Lp(a), ενώ αύξησε την
HDL-C και την ApoA1 από την έναρξη της μελέτης έως τη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12
έναντι του εικονικού φαρμάκου (p < 0,05) (βλ. πίνακα 2).
Πίνακας 2. Θεραπευτικές επιδράσεις του evolocumab έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία - μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως τη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12 (%, 95% CI)
| Μελέτη | Δοσολο-γικό σχήμα | LDL-C (%) | Μη-HDL-C (%) | ApoB (%) | TC (%) | Lp(a)(%) | VLDL-C (%) | HDL-C (%) | TG (%) | ApoA1 (%) | Λόγος TC/ HDL-C% | Λόγος ApoB/ ApoA1% |
| LAPLACE-2(HMD)(συνδυασμός ομάδων ροσουβαστα-τίνης, σιμβαστατίνης &ατορβαστατίνης) | 140 mg Q2W(N = 555) | -72β(-75, -69) | -60β(-63, -58) | -56β(-58, -53) | -41β(-43, -39) | -30β(-35, -25) | -18β(-23, -14) | 6β(4, 8) | -17β(-22,-13) | 3β(1, 5) | -45β(-47, -42) | -56β(-59,-53) |
| 420 mg QM(N = 562) | -69β(-73, -65) | -60β(-63, -57) | -56β(-58, -53) | -40β(-42, -37) | -27β(-31, -24) | -22β(-28, -17) | 8β(6, 10) | -23β(-28, -17) | 5β(3, 7) | -46β(-48, -43) | -58β(-60, -55) | |
| RUTHER-FORD-2 (HeFH) | 140 mg Q2W(N = 110) | -61β(-67, -55) | -56β(-61, -51) | -49β(-54, -44) | -42β(-46, -38) | -31β(-38, -24) | -22β(-29, -16) | 8β(4, 12) | -22β(-29,-15) | 7α(3, 12) | -47β(-51,-42) | -53(-58,-48) |
| 420 mg QM(N = 110) | -66β(-72,-61) | -60β(-65,-55) | -55β(-60,-50) | -44β(-48, -40) | -31β(-38,-24) | -16β(-23, -8) | 9β(5, 14) | -17β(-24, -9) | 5α(1, 9) | -49β(-54,-44) | -56β(-61,-50) |
Υποσημειώσεις: Q2W = μία φορά κάθε 2 εβδομάδες, QM = μία φορά τον μήνα, HMD = πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία, HeFH = Ετερόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία, α τιμή p < 0,05 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, β τιμή p < 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Ασθενείς με δυσανεξία στις στατίνες
Η GAUSS-2 ήταν μία διεθνής, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εζετιμίμπη μελέτη 12 εβδομάδων που πραγματοποιήθηκε σε 307 ασθενείς με δυσανεξία στις στατίνες ή σε ασθενείς δεν μπορούσαν να ανεχθούν μία αποτελεσματική δόση στατίνης. Το Repatha μείωσε σημαντικά την LDL-C σε σύγκριση με την εζετιμίμπη (p < 0,001). Επίσης, μείωσε σημαντικά την TC, την ApoB, τη μη-HDL-C, τους λόγους TC/HDL-C και ApoB/ApoA1 και την Lp(a) από την έναρξη της μελέτης έως τη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12 σε σύγκριση με την εζετιμίμπη (p < 0,001) (βλ. πίνακα 3).
Θεραπεία χωρίς στατίνες
Η MENDEL-2 ήταν μία διεθνής, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και εζετιμίμπη μελέτη του Repatha διάρκειας 12 εβδομάδων που πραγματοποιήθηκε σε 614 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία. Το Repatha μείωσε σημαντικά την LDL-C από την έναρξη της μελέτης έως τη μέση τιμή των
εβδομάδων 10 και 12 έναντι τόσο του εικονικού φαρμάκου όσο και της εζετιμίμπης (p < 0,001). Επίσης, μείωσε σημαντικά την TC, την ApoB, τη μη-HDL-C, τους λόγους TC/HDL-C και ApoB/ApoA1 και την Lp(a) από την έναρξη της μελέτης έως τη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12 έναντι τόσο του εικονικού φαρμάκου όσο και της εζετιμίμπης (p < 0,001) (βλ. πίνακα 3).
Πίνακας 3. Θεραπευτικές επιδράσεις του evolocumab έναντι της εζετιμίμπης σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία - μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως τη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12 (%, 95% CI)
| Μελέτη | Δοσολο-γικό σχήμα | LDL-C (%) | Μη-HDL-C (%) | ApoB (%) | TC (%) | Lp(a)(%) | VLDL-C (%) | HDL-C (%) | TG (%) | ApoA1 (%) | Λόγος TC/H DL-C% | Λόγος ApoB/ ApoA1% |
| LAPLACE-2(HMD)(συνδυασμός ομάδων ατορβαστατίνης) | 140 mg Q2W(N = 219) | -43γ(-50,-37) | -34γ(-39,-30) | -34γ(-38,-30) | -23γ(-26,-19) | -30γ(-35,-25) | -1(-7, 5) | 7γ(4, 10) | -2(-9, 5) | 7γ(4, 9) | -27γ(-30, -23) | -38γ(-42, -34) |
| 420 mg QM(N = 220) | -46γ(-51,-40) | -39γ(-43,-34) | -40γ(-44,-36) | -25γ(-29,-22) | -33γ(-41,-26) | -7(-20, 6) | 8γ(5, 12) | -8(-21, 5) | 7γ(2, 11) | -30γ(-34, -26) | -42γ(-47, -38) | |
| GAUSS-2(δυσανεξία στις στατίνες) | 140 mg Q2W(N = 103) | -38β(-44,-33) | -32β(-36,-27) | -32β(-37,-27) | -24β(-28,-20) | -24β(-31,-17) | -2(-10, 7) | 5(1, 10) | -3(-11, 6) | 5α(2, 9) | -27β(-32, -23) | -35β(-40, -30) |
| 420 mg QM(N = 102) | -39β(-44,-35) | -35β(-39,-31) | -35β(-40,-30) | -26β(-30,-23) | -25β(-34,-17) | -4(-13, 6) | 6(1, 10) | -6(-17, 4) | 3(-1, 7) | -30β(-35, -25) | -36β(-42, -31) | |
| MENDEL-2(θεραπεία χωρίς στατίνες) | 140 mg Q2W(N = 153) | -40β(-44,-37) | -36β(-39,-32) | -34β(-37,-30) | -25β(-28,-22) | -22β(-29,-16) | -7(-14, 1) | 6α(3, 9) | -9(-16, -1) | 3(0, 6) | -29β(-32, -26) | -35β(-39, -31) |
| 420 mg QM(N = 153) | -41β(-44,-37) | -35β(-38,-33) | -35β(-38,-31) | -25β(-28,-23) | -20β(-27,-13) | -10(-19, -1) | 4(1, 7) | -9(-18, 0) | 4α(1, 7) | -28β(-31, -24) | -37β(-41, -32) |
Υποσημειώσεις: Q2W = μία φορά κάθε 2 εβδομάδες, QM = μία φορά τον μήνα, HMD = πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία,α τιμή p < 0,05 σε σύγκριση με την εζετιμίμπη, β τιμή p < 0,001 σε σύγκριση με την εζετιμίμπη, γονομαστική τιμή p < 0,001 σε σύγκριση με την εζετιμίμπη.
Μακροχρόνια αποτελεσματικότητα στην πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και τη μικτή δυσλιπιδαιμία
Η DESCARTES ήταν μία διεθνής, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 52 εβδομάδων που πραγματοποιήθηκε σε 901 ασθενείς με υπερλιπιδαιμία που υποβάλλονταν μόνο σε δίαιτα ή λάμβαναν ατορβαστατίνη ή έναν συνδυασμό ατορβαστατίνης και εζετιμίμπης. Η χορήγηση Repatha 420 mg μία φορά τον μήνα μείωσε σημαντικά την LDL-C από την έναρξη της μελέτης έως τις 52 εβδομάδες έναντι του εικονικού φαρμάκου (p < 0,001). Οι θεραπευτικές επιδράσεις διατηρήθηκαν για ένα έτος, όπως καταδείχθηκε από τη μείωση της LDL-C
από την εβδομάδα 12 έως την εβδομάδα 52. Η μείωση της LDL-C από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 52 έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν σταθερή σε όλες τις υπολιπιδαιμικές θεραπείες υποβάθρου, με βελτιστοποίηση για τα επίπεδα LDL-C και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.
Το Repatha μείωσε σημαντικά την TC, την ApoB, τη μη-HDL-C, τους λόγους TC/HDL-C και ApoB/ApoA1, την VLDL-C, τα TG και την Lp(a), ενώ αύξησε την HDL-C και την ApoA1 κατά την εβδομάδα 52 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p < 0,001) (βλ. πίνακα 4).
Πίνακας 4. Θεραπευτικές επιδράσεις του evolocumab έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία - μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 52 (%, 95% CI)
| Μελέτη | Δοσολο-γικό σχήμα | LDL-C (%) | Μη-HDL-C (%) | ApoB (%) | TC (%) | Lp(a)(%) | VLDL-C (%) | HDL-C (%) | TG (%) | ApoA1 (%) | Λόγος TC/ HDL-C% | Λόγος ApoB/ ApoA1% |
| DESCARTES | 420 mg QM(N = 599) | -59β(-64, -55) | -50β(-54, -46) | -44β(-48, -41) | -33β(-36, -31) | -22β(-26, -19) | -29β(-40, -18) | 5β(3, 8) | -12β(-17, -6) | 3α(1, 5) | -37β(-40, -34) | -46β(-50, -43) |
Υποσημειώσεις: QM = μία φορά τον μήνα, α ονομαστική τιμή p < 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, β τιμή p
< 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Οι μελέτες OSLER και OSLER-2 ήταν δύο τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτες επέκτασης για την αξιολόγηση της μακροχρόνιας ασφάλειας και αποτελεσματικότητας του Repatha σε ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία σε μία αρχική μελέτη. Σε κάθε μελέτη επέκτασης, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λαμβάνουν είτε Repatha συν τη συνήθη φροντίδα (ομάδα evolocumab) είτε τη συνήθη φροντίδα μόνο (ομάδα ελέγχου) κατά το πρώτο έτος της μελέτης. Μετά το τέλος του πρώτου έτους (εβδομάδα 52 στη μελέτη OSLER και
εβδομάδα 48 στη μελέτη OSLER-2), οι ασθενείς εντάχθηκαν στην περίοδο χορήγησης μόνο Repatha, κατά την οποία όλοι οι ασθενείς έλαβαν ανοικτή θεραπεία με Repatha για άλλα 4 έτη (OSLER) ή για άλλα 2 έτη (OSLER-2).
Συνολικά, στη μελέτη OSLER εντάχθηκαν 1.324 ασθενείς. Η χορήγηση Repatha 420 mg μία φορά τον μήνα μείωσε σημαντικά την LDL-C από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 12 και την εβδομάδα 52 σε σύγκριση με το φάρμακο ελέγχου (ονομαστική τιμή p < 0,001). Οι θεραπευτικές επιδράσεις διατηρήθηκαν για ένα διάστημα 272 εβδομάδων, όπως καταδείχθηκε από τη μείωση της LDL-C από την εβδομάδα 12 στην αρχική μελέτη έως την εβδομάδα 260 στη μελέτη επέκτασης ανοιχτού σχεδιασμού. Συνολικά, στη μελέτη OSLER-2 εντάχθηκαν 3.681 ασθενείς. Το Repatha μείωσε σημαντικά την LDL-C από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 12 και την εβδομάδα 48 σε σύγκριση με το φάρμακο ελέγχου (ονομαστική τιμή p < 0,001). Οι θεραπευτικές επιδράσεις διατηρήθηκαν, όπως καταδείχθηκε από τη μείωση της LDL-C από την εβδομάδα 12 έως την εβδομάδα 104 στην μελέτη επέκτασης ανοιχτού σχεδιασμού. Το Repatha μείωσε σημαντικά την TC, την ApoB, τη μη-HDL-C, τους λόγους TC/HDL-C και ApoB/ApoA1, την VLDL-C, τα TG και την Lp(a), ενώ αύξησε την HDL-C και την ApoA1 από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 52 στη μελέτη OSLER και έως την εβδομάδα 48 στη μελέτη OSLER-2 σε σύγκριση με το φάρμακο ελέγχου (ονομαστική τιμή p < 0,001). Η LDL-C και άλλες λιπιδαιμικές παράμετροι επέστρεψαν στα επίπεδα αναφοράς εντός 12 εβδομάδων μετά τη διακοπή του Repatha κατά την έναρξη των μελετών OSLER ή OSLER-2 χωρίς ενδείξεις νέας απότομης αύξησης.
Η TAUSSIG ήταν μία πολυκεντρική, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη 5ετούς επέκτασης για την αξιολόγηση της μακροχρόνιας ασφάλειας και αποτελεσματικότητας του Repatha, ως συμπλήρωμα σε άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες, σε ασθενείς με σοβαρή οικογενή υπερχοληστερολαιμία (FH), συμπεριλαμβανομένης της ομόζυγου οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας. Συνολικά, στη μελέτη TAUSSIG εντάχθηκαν 194 ασθενείς με σοβαρή οικογενή υπερχοληστερολαιμία (μη HoFH) και 106 ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Όλοι οι ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη αρχικά λάμβαναν Repatha 420 mg μία φορά τον μήνα, εκτός από εκείνους που υποβάλλονταν σε αφαίρεση λιπιδίων κατά την ένταξη στη μελέτη, οι οποίοι ξεκίνησαν τη θεραπεία με Repatha 420 mg
μία φορά κάθε 2 εβδομάδες. Η συχνότητα της δοσολογίας στους ασθενείς που δεν υποβάλλονταν σε αφαίρεση μπορούσε να αυξηθεί έως και μία δόση 420 mg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες, με βάση την ανταπόκριση της LDL-C και τα επίπεδα της PCSK9. Η μακροχρόνια χρήση του Repatha επέδειξε παρατεταμένη θεραπευτική επίδραση, όπως καταδείχθηκε από τη μείωση της LDL-C σε ασθενείς με σοβαρή οικογενή υπερχοληστερολαιμία (μη HoFH) (βλ. πίνακα 5).
Οι μεταβολές σε άλλες λιπιδαιμικές παραμέτρους (TC, ApoB, μη-HDL-C, λόγοι TC/HDL-C και ApoB/ApoA1) κατέδειξαν επίσης ότι η μακροχρόνια χορήγηση Repatha έχει παρατεταμένη επίδραση σε ασθενείς με σοβαρή οικογενή υπερχοληστερολαιμία (μη HoFH).
Πίνακας 5. Επίδραση του evolocumab στην LDL-C ασθενών με σοβαρή οικογενή υπερχοληστερολαιμία (μη HoFH) – μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη έως την εβδομάδα 216 της OLE (και αντίστοιχο 95% CI)
| Πληθυσμός ασθενών (N) | Εβδομάδα 12 της OLE(n = 191) | Εβδομάδα 24 της OLE(n = 191) | Εβδομάδα 36 της OLE(n = 187) | Εβδομάδα 48 της OLE(n = 187) | Εβδομάδα 96 της OLE(n = 180) | Εβδομάδα 144 της OLE(n = 180) | Εβδομάδα 192 της OLE(n = 147) | Εβδομάδα 216 της OLE(n = 96) |
| Σοβαρή FH (μη HoFH) (N = 194) | -54,9(-57,4, -52,4) | -54,1(-57,0, -51,3) | -54,7(-57,4, -52,0) | -56,9(-59,7, -54,1) | -53,3(-56,9, -49,7) | -53,5(-56,7, -50,2) | -48,3(-52,9, -43,7) | -47,2(-52,8, -41,5) |
Υποσημειώσεις: OLE = μελέτη επέκτασης ανοιχτού σχεδιασμού, Ν (n) = Αριθμός αξιολογήσιμων ασθενών (Ν) και ασθενών με παρατηρηθείσες τιμές LDL-C σε συγκεκριμένη προγραμματισμένη επίσκεψη (n) στο σύνολο τελικής ανάλυσης ασθενών με σοβαρή οικογενή υπερχοληστερολαιμία (μη HoFH).
Θεραπεία της ετερόζυγου οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας σε παιδιατρικούς ασθενείς
Η HAUSER-RCT ήταν μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή, παράλληλων ομάδων δοκιμή διάρκειας 24 εβδομάδων σε 158 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως
< 18 ετών με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Οι ασθενείς έπρεπε να ακολουθούν δίαιτα χαμηλών λιπαρών και έπρεπε να λαμβάνουν βελτιστοποιημένη υπολιπιδαιμική θεραπεία υποβάθρου (στατίνη σε βέλτιστη δόση, χωρίς να απαιτείται αύξηση της δόσης). Οι ενταγμένοι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για τη λήψη υποδόριας δόσης 420 mg Repatha ή εικονικού φαρμάκου μία φορά τον μήνα επί 24 εβδομάδες.
Το κύριο τελικό σημείο σε αυτή τη δοκιμή ήταν η ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 24 στην LDL-C. Η διαφορά μεταξύ του Repatha και του εικονικού φαρμάκου στη μέση ποσοστιαία μεταβολή στην LDL-C από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 24 ήταν 38% (95% CI: 45%, 31%, p < 0,0001). Η μείωση της μέσης τιμής ελάχιστων τετραγώνων (Τυπικό σφάλμα, SE) (p < 0,0001) στην LDL-C από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 24 ήταν 44% (2%) στην ομάδα του Repatha και 6% (3%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι μέσες απόλυτες τιμές της LDL-C κατά την εβδομάδα 24 ήταν 2,69 mmol/l (104 mg/dl) στην ομάδα του Repatha και 4,45 mmol/l (172 mg/dl) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Μειώσεις στην LDL-C παρατηρήθηκαν έως την πρώτη αξιολόγηση μετά την έναρξη της μελέτης στο χρονικό σημείο της εβδομάδας 12 και διατηρήθηκαν καθ' όλη τη διάρκεια της μελέτης.
Το δευτερεύον τελικό σημείο αυτής της δοκιμής ήταν η μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως τις εβδομάδες 22 και 24 στην LDL-C, όπου η εβδομάδα 22 αντικατοπτρίζει τη μέγιστη τιμή και η εβδομάδα 24 την κατώτατη τιμή του διαστήματος υποδόριας χορήγησης μία φορά τον μήνα, και παρέχει πληροφορίες σχετικά με τη μεσοτιμημένη ως προς τον χρόνο επίδραση της θεραπείας με Repatha σε ολόκληρο το διάστημα χορήγησης. Η μέση διαφορά ελάχιστων τετραγώνων στη θεραπεία μεταξύ Repatha και εικονικού φαρμάκου στη μέση ποσοστιαία μεταβολή στην LDL-C από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 22 και την εβδομάδα 24 ήταν 42% (95% CI: 48%, 36%, p < 0,0001). Για επιπρόσθετα αποτελέσματα, βλ. πίνακα 6.
Πίνακας 6. Θεραπευτικές επιδράσεις του Repatha σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία - μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 24 (%, 95% CI)
| Μελέτη | Δοσολογικό σχήμα | LDL-C (%) | Μη-HDL-C (%) | ApoB (%) | Λόγος TC/ HDL-C (%) | ΛόγοςApoB/ApoA1 (%) |
| HAUSER-RCT(παιδιατρικοί ασθενείς με HeFH) | 420 mg QM(N = 104) | -38,3(-45,5, -31,1) | -35,0(-41,8, -28,3) | -32,5(-38,8, -26,1) | -30,3(-36,4, -24,2) | -36,4(-43,0, -29,8) |
QM = μηνιαίως (υποδόρια), CI = διάστημα εμπιστοσύνης, LDL-C = λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας-χοληστερόλη, HDL-C = λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας-χοληστερόλη, ApoB = απολιποπρωτεΐνη B, ApoA1 = απολιποπρωτεΐνη A1, TC = ολική χοληστερόλη
Όλες οι προσαρμοσμένες τιμές p < 0,0001
N = αριθμός ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν δόση στο σύνολο πλήρους ανάλυσης.
Η HAUSER-OLE ήταν μια ανοιχτού σχεδιασμού, ενός σκέλους, πολυκεντρική μελέτη διάρκειας 80 εβδομάδων του Repatha σε 150 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών με HeFH που μεταφέρθηκαν από τη μελέτη HAUSER-RCT και στην οποία εντάχθηκαν 13 de novo παιδιατρικοί ασθενείς με HoFH. Οι ασθενείς έπρεπε να ακολουθούν δίαιτα χαμηλών λιπαρών και να λαμβάνουν υπολιπιδαιμική θεραπεία υποβάθρου. Όλοι οι ασθενείς με HeFH σε αυτήν τη μελέτη λάμβαναν 420 mg Repatha υποδορίως μία φορά τον μήνα (διάμεση διάρκεια έκθεσης: 18,4 μήνες). Οι μέσες (SE) ποσοστιαίες μεταβολές στην υπολογιζόμενη LDL-C από την έναρξη της μελέτης
ήταν: -44,4% (1,7%) την εβδομάδα 12, -41,0% (2,1%) την εβδομάδα 48 και -35,2% (2,5%) την
εβδομάδα 80.
Η μέση (SE) ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 80 σε άλλα λιπιδαιμικά τελικά σημεία ήταν: -32,1% (2,3%) μη-HDL-C, -25,1% (2,3%) ApoB, -
28,5% (2,0%) λόγος TC/HDL-C, -30,3% (2,2%) λόγος ApoB/ApoA1 και -24,9% (1,9%) TC.
Θεραπεία της ομόζυγου οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας
Η TESLA ήταν μία διεθνής, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 12 εβδομάδων που πραγματοποιήθηκε σε 49 ασθενείς ηλικίας 12 έως 65 ετών με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Το Repatha 420 mg χορηγούμενο μία φορά τον μήνα, ως συμπλήρωμα σε άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες (π.χ. στατίνες, δεσμευτικοί παράγοντες χολικών οξέων), μείωσε σημαντικά την LDL-C και την ApoB κατά την εβδομάδα 12 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p < 0,001) (βλ. πίνακα 7). Οι μεταβολές σε άλλες λιπιδαιμικές παραμέτρους (TC, μη-HDL-C, λόγοι TC/HDL-C και ApoB/ApoA1) κατέδειξαν επίσης ότι η χορήγηση του Repatha έχει θεραπευτική επίδραση σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία.
Πίνακας 7. Θεραπευτικές επιδράσεις του evolocumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία - μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 12 (%, 95% CI)
| Μελέτη | Δοσολο-γικό σχήμα | LDL-C (%) | Μη-HDL-C (%) | ApoB (%) | TC (%) | Lp(a)(%) | VLDL-C (%) | HDL-C (%) | TG (%) | Λόγος TC/ HDL-C% | Λόγος ApoB/ ApoA1% |
| TESLA(HoFH) | 420 mg QM(N = 33) | -32β(-45, -19) | -30α(-42, -18) | -23β(-35, -11) | -27α(-38, -16) | -12(-25, 2) | -44(-128, 40) | -0,1(-9, 9) | 0,3(-15, 16) | -26α(-38, -14) | -28α(-39, -17) |
Υποσημειώσεις: HoFH = ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία, QM = μία φορά τον μήνα, α ονομαστική τιμή p < 0,001
σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, β τιμή p < 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Μακροχρόνια αποτελεσματικότητα στην ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία
Στη μελέτη TAUSSIG, η μακροχρόνια χρήση του Repatha προκάλεσε παρατεταμένη θεραπευτική επίδραση, όπως καταδείχθηκε από τη μείωση της LDL-C κατά περίπου 20% έως 30% σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία που δεν υποβάλλονταν σε αφαίρεση και κατά περίπου 10% έως 30% σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία που υποβάλλονταν σε αφαίρεση (βλ. πίνακα 8). Οι μεταβολές σε άλλες λιπιδαιμικές παραμέτρους (TC, ApoB, μη-HDL-C, λόγοι TC/HDL-C και ApoB/ApoA1) κατέδειξαν επίσης ότι η μακροχρόνια χορήγηση του Repatha έχει διατηρούμενη επίδραση σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Οι μειώσεις της LDL-C και οι μεταβολές άλλων λιπιδαιμικών παραμέτρων σε 14 εφήβους ασθενείς (ηλικίας ≥ 12 έως
< 18 ετών) με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν στο συνολικό πληθυσμό ασθενών με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία.
Πίνακας 8. Επίδραση του evolocumab στην LDL-C σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία – μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 216 της OLE (και αντίστοιχο 95% CI)
| Πληθυσμός ασθενών (N) | Εβδομά-δα 12 τηςOLE | Εβδομάδα 24 τηςOLE | Εβδομάδα 36 τηςOLE | Εβδομάδα 48 τηςOLE | Εβδομάδα 96 τηςOLE | Εβδομάδα 144 τηςOLE | Εβδομάδα 192 τηςOLE | Εβδομάδα 216 τηςOLE |
| HoFH(N = 106) | -21,2(-26,0, -16,3)(n = 104) | -21,4(-27,8, -15,0)(n = 99) | -27,0(-32,1, -21,9)(n = 94) | -24,8(-31,4, -18,3)(n = 93) | -25,0(-31,2, -18,8)(n = 82) | -27,7(-34,9, -20,5)(n = 79) | -27,4(-36,9, -17,8)(n = 74) | -24,0(-34,0, -14,0)(n = 68) |
| Ασθενείς που δεν υποβάλλονταν σε αφαίρεση(N = 72) | -22,7(-28,1, -17,2)(n = 70) | -25,8(-33,1, -18,5)(n = 69) | -30,5(-36,4, -24,7)(n = 65) | -27,6(-35,8, -19,4)(n = 64) | -23,5(-31,0, -16,0)(n = 62) | -27,1(-35,9, -18,3)(n = 60) | -30,1(-37,9, -22,2)(n = 55) | -23,4(-32,5, -14,2)(n = 50) |
| Ασθενείς που υποβάλλονταν σε αφαίρεση(N = 34) | -18,1(-28,1, -8,1)(n = 34) | -11,2(-24,0, 1,7)(n = 30) | -19,1(-28,9, -9,3)(n = 29) | -18,7(-29,5, -7,9)(n = 29) | -29,7(-40,6, -18,8)(n = 20) | -29,6(-42,1, -17,1)(n = 19) | -19,6(-51,2, 12,1)(n = 19) | -25,9(-56,4, 4,6)(n = 18) |
Υποσημειώσεις: OLE = μελέτη επέκτασης ανοιχτού σχεδιασμού. N (n) = Αριθμός αξιολογήσιμων ασθενών (Ν) και ασθενών με παρατηρηθείσες τιμές LDL σε συγκεκριμένη προγραμματισμένη επίσκεψη (n) στο σύνολο τελικής ανάλυσης ασθενών με HoFH.
Η HAUSER-OLE ήταν μια ανοιχτού σχεδιασμού, ενός σκέλους, πολυκεντρική δοκιμή διάρκειας
80 εβδομάδων σε 12 συμμετέχοντες με HoFH για την αξιολόγηση της ασφάλειας, της ανεκτικότητας και της αποτελεσματικότητας του Repatha για τη μείωση της LDL-C σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας ≥ 10 έως < 18 ετών με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Οι ασθενείς έπρεπε να ακολουθούν δίαιτα χαμηλών λιπαρών και να λαμβάνουν υπολιπιδαιμική θεραπεία υποβάθρου. Όλοι οι ασθενείς στη μελέτη λάμβαναν 420 mg Repatha υποδορίως μία φορά τον μήνα. Η διάμεση τιμή (Q1, Q3) της LDL-C κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 10,29 mmol/l (8,87, 12,28 mmol/l) 398 mg/dl (343, 475 mg/dl). Η διάμεση (Q1, Q3) ποσοστιαία μεταβολή στην LDL-C από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 80 ήταν -14% (-41, 4). Μειώσεις στην LDL-C παρατηρήθηκαν έως την πρώτη αξιολόγηση την εβδομάδα 12 και διατηρήθηκαν καθ' όλη τη διάρκεια της δοκιμής, με τις διάμεσες (Q1, Q3) μειώσεις να κυμαίνονται μεταξύ 12% (-3, 32) και 15% (-4, 39). Για επιπρόσθετα αποτελέσματα, βλ. πίνακα 9.
Πίνακας 9. Θεραπευτικές επιδράσεις του evolocumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία – διάμεση (Q1, Q3) ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 80
| Μελέτη | Δοσολογικό σχήμα | LDL-C (%) | Μη-HDL-C (%) | ApoB (%) | Λόγος TC/ HDL-C (%) | Λόγος ApoB/ ApoA1 (%) |
| HAUSER-OLE(παιδιατρικοί ασθενείς με HoFH) | 420 mg QM(N = 12) | -14,3(-40,6, 3,5) | -13(-40,7, 2,7) | -19,1(-33,3, 11,6) | -3,7(-41,6, 7,6) | -3(-35,7, 9,3) |
QM = μηνιαίως (υποδόρια), LDL-C = λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας-χοληστερόλη, HDL-C = λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας-χοληστερόλη, ApoB = απολιποπρωτεΐνη B, ApoA1 = απολιποπρωτεΐνη A1, TC = ολική χοληστερόλη
N = αριθμός ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν δόση στο σύνολο ενδιάμεσης ανάλυσης.
Επίδραση στο φορτίο της αθηροσκληρωτικής νόσου
Οι επιδράσεις του Repatha 420 mg χορηγούμενο μία φορά τον μήνα στο φορτίο της αθηροσκληρωτικής νόσου, όπως μετράται μέσω ενδαγγειακής υπερηχογραφίας, αξιολογήθηκαν σε μία διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 78 εβδομάδων σε 968 ασθενείς με στεφανιαία νόσο που λάμβαναν σταθερή βέλτιστη θεραπεία υποβάθρου με στατίνη. Το Repatha μείωσε τόσο τον εκατοστιαίο όγκο του αθηρώματος (PAV: 1,01% [95% CI: 0,64, 1,38], p < 0,0001) όσο και τον συνολικό όγκο αθηρώματος (TAV: 4,89 mm3 [95% CI: 2,53, 7,25], p < 0,0001) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Υποστροφή της αθηροσκλήρωσης παρατηρήθηκε στο 64,3% (95% CI: 59,6, 68,7) και το 47,3% (95% CI: 42,6, 52,0) των ασθενών που λάμβαναν Repatha ή εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα, όταν χρησιμοποιήθηκε ο PAV για την αξιολόγηση της υποστροφής. Όταν χρησιμοποιήθηκε ο TAV για την αξιολόγηση της υποστροφής, παρατηρήθηκε υποστροφή της αθηροσκλήρωσης στο 61,5% (95% CI: 56,7, 66,0) και το 48,9% (95% CI: 44,2, 53,7) των ασθενών που λάμβαναν Repatha ή εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Η μελέτη δεν διερεύνησε τη συσχέτιση μεταξύ της υποστροφής της αθηροσκληρωτικής νόσου και των καρδιαγγειακών επεισοδίων.
Επίδραση στη μορφολογία της στεφανιαίας αθηροσκληρωτικής πλάκας
Οι επιδράσεις του Repatha 420 mg χορηγούμενου μία φορά τον μήνα σε στεφανιαίες αθηροσκληρωτικές πλάκες όπως εκτιμήθηκαν μέσω οπτικής τομογραφίας συνοχής (OCT), αξιολογήθηκαν σε μία διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 52 εβδομάδων σε ενήλικες ασθενείς των οποίων η θεραπεία ξεκίνησε εντός 7 ημερών από την εκδήλωση οξέος στεφανιαίου συνδρόμου χωρίς ανάσπαση του διαστήματος ST (NSTEACS), οι οποίοι βρίσκονταν υπό θεραπεία με τη μέγιστη ανεκτή δόση στατίνης. Για το κύριο τελικό σημείο απόλυτης μεταβολής στο ελάχιστο FCT (πάχος ινώδους κάψας), σε αντίστοιχο διάστημα αρτηρίας από την έναρξη της μελέτης, η μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων (LS) (95% CI) αυξήθηκε από την έναρξη της μελέτης κατά 42,7 μm (32,4, 53,1) στην ομάδα του Repatha και κατά 21,5 μm (10,9, 32,1) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, αύξηση κατά 21,2 μm (4,7, 37,7) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p = 0,015, διαφορά 38% (p = 0,041)). Τα αναφερόμενα δευτερεύοντα ευρήματα καταδεικνύουν διαφορές στη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης αλλαγής στο μέσο ελάχιστο FCT (αύξηση κατά 32,5 µm (12,7, 52,4), p = 0,016) και απόλυτης μεταβολής στο μέγιστο τόξο λιπιδίων
(-26° (-49,6, -2,4), p = 0,041).
Μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου σε ενήλικες με εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο
Η Μελέτη Εκβάσεων του Repatha (FOURIER) ήταν μία τυχαιοποιημένη, καθοδηγούμενη από τα συμβάματα, διπλά τυφλή μελέτη σε 27.564 ασθενείς, ηλικίας μεταξύ 40 και 86 ετών (μέση ηλικία 62,5 ετών), με εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο. Το 81% είχε υποστεί προηγούμενο σύμβαμα εμφράγματος του μυοκαρδίου, το 19% είχε υποστεί προηγούμενο σύμβαμα
εγκεφαλικού επεισοδίου και το 13% είχε περιφερική αρτηριακή νόσο. Πάνω από το 99% των ασθενών λάμβαναν μέτριας έως υψηλής έντασης θεραπεία με στατίνη και τουλάχιστον άλλο ένα καρδιαγγειακό φάρμακο, όπως αντι-αιμοπεταλιακούς παράγοντες, β-αναστολείς, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) ή αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης. Η διάμεση (Q1, Q3) αρχική τιμή της LDL-C ήταν 2,4 mmol/l (2,1, 2,8). Ο απόλυτος καρδιαγγειακός κίνδυνος ήταν ισορροπημένος μεταξύ των ομάδων θεραπείας, επιπροσθέτως του ποσοστού εμφάνισης συμβαμάτων, όλοι οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον 1 κύριο ή 2 ελάσσονες παράγοντες καρδιαγγειακού κίνδυνου. Το 80% των ασθενών είχαν υπέρταση, το 36% σακχαρώδη διαβήτη και το 28% ήταν καπνιστές σε καθημερινή βάση. Οι ασθενείς ήταν τυχαιοποιημένοι σε αναλογία 1:1 είτε σε Repatha (140 mg κάθε δύο εβδομάδες ή 420 mg μία φορά τον μήνα) είτε σε αντίστοιχο εικονικό φάρμακο. Η μέση διάρκεια παρακολούθησης των ασθενών ήταν 26 μήνες.
Μία σημαντική μείωση της LDL-C παρατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης, με την επιτευχθείσα διάμεση τιμή LDL-C να κυμαίνεται από 0,8 έως 0,9 mmol/l σε κάθε αξιολόγηση. Το 25% των ασθενών πέτυχαν συγκέντρωση LDL-C κάτω των 0,5 mmol/l. Παρά την επίτευξη πολύ χαμηλών επιπέδων LDL-C, δεν παρατηρήθηκαν νέα θέματα ασφάλειας (βλέπε παράγραφο 4.8). Η συχνότητα εμφάνισης νεοεμφανιζόμενου διαβήτη και συμβαμάτων επηρεασμού της γνωστικής λειτουργίας ήταν συγκρίσιμη σε ασθενείς που πέτυχαν επίπεδα LDL-C < 0,65 mmol/l και σε εκείνους με υψηλότερα επίπεδα LDL-C.
Το Repatha μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων, ο οποίος ορίζεται ως το σύνθετο τελικό σημείο του χρόνου έως την εμφάνιση του πρώτου θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, στεφανιαία επαναγγείωση ή νοσηλείας για ασταθή στηθάγχη (βλ πίνακα 10). Οι καμπύλες Kaplan-Meier για το κύριο και το βασικό δευτερεύον σύνθετο τελικό σημείο διαχωρίστηκαν περίπου στους 5 μήνες (βλ. σχήμα 1 για την τριετή καμπύλη MACE κατά Kaplan Meier). Ο σχετικός κίνδυνος του σύνθετου MACE (θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) μειώθηκε σημαντικά κατά 20%. Η θεραπευτική επίδραση ήταν σταθερή σε όλες τις υποομάδες (συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του τύπου της νόσου, της αρχικής τιμής της LDL-C, της έντασης της θεραπείας με στατίνη κατά την έναρξη, της χρήσης εζετιμίμπης και του διαβήτη) και καθοδηγήθηκε από μία μείωση του κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της στεφανιαίας επαναγγείωσης. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη θνησιμότητα καρδιαγγειακής αιτιολογίας ή τη θνησιμότητα πάσης αιτιολογίας, ωστόσο η μελέτη δεν σχεδιάστηκε για να ανιχνεύσει μια τέτοια διαφορά.
Πίνακας 10. Επίδραση του evolocumab στα μείζονα καρδιαγγειακά επεισόδια
| Εικονικό Φάρμακο (N=13.780)n (%) | Evolocumab (N=13.784)n (%) | Σχετικός κίνδυνοςα(95% CI) | Τιμή pβ | |
| MACE+ (σύνθετο τελικό σημείο MACE, στεφανιαία επαναγγείωση ή νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη) | 1.563 (11,34) | 1.344 (9,75) | 0,85 (0,79, 0,92) | < 0,0001 |
| MACE (σύνθετο τελικό σημείο θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, ΕΜ ή αγγειακού εγκεφαλικούεπεισοδίου) | 1.013 (7,35) | 816 (5,92) | 0,80 (0,73, 0,88) | < 0,0001 |
| Θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας | 240 (1,74) | 251 (1,82) | 1,05 (0,88, 1,25) | 0,62 |
| Θνησιμότητα πάσης αιτιολογίας | 426 (3,09) | 444 (3,22) | 1,04 (0,91, 1,19) | 0,54 |
| Έμφραγμα του μυοκαρδίου (θανατηφόρο / μη θανατηφόρο) | 639 (4,64) | 468 (3,40) | 0,73 (0,65, 0,82) | < 0,0001γ |
| Εγκεφαλικό επεισόδιο (θανατηφόρο / μη θανατηφόρο)δ | 262 (1,90) | 207 (1,50) | 0,79 (0,66, 0,95) | 0,0101γ |
| Εικονικό Φάρμακο (N=13.780)n (%) | Evolocumab(N=13.784) n (%) | Σχετικός κίνδυνοςα(95% CI) | Τιμή pβ | |
| Στεφανιαία επαναγγείωση | 965 (7,00) | 759 (5,51) | 0,78 (0,71, 0,86) | < 0,0001γ |
| Νοσηλεία για ασταθή στηθάγχηε | 239 (1,7) | 236 (1,7) | 0,99 (0,82, 1,18) | 0,89 |
α Βάσει ενός μοντέλου Cox διαστρωματωμένου με βάση τους παράγοντες διαστρωμάτωσης της τυχαιοποίησης που συλλέχθηκαν μέσω του Διαδραστικού συστήματος φωνητικής απόκρισης (IVRS).
β Αμφίπλευρος έλεγχος λογαριθμικής σειράς, διαστρωματωμένος με βάση τους παράγοντες διαστρωμάτωσης της τυχαιοποίησης που συλλέχθηκαν μέσω του IVRS.
γ Ονομαστική σημαντικότητα.
δ Η επίδραση της θεραπείας στο εγκεφαλικό επεισόδιο καθοδηγήθηκε από τη μείωση του κινδύνου ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου, δεν υπήρξε καμία επίδραση στο αιμορραγικό ή στο απροσδιόριστο εγκεφαλικό επεισόδιο.
ε Η αξιολόγηση του χρόνου έως τη νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη ήταν κατά περίπτωση.
Σχετικός κίνδυνος, 0,80 (95% CI, 0,73, 0,88) P<0,0001
9,9
Placebo
6,8
Repatha
7,9
5,5
3,7
3,1
Ασθενείς υπό κίνδυνο
Μήνες
Συσσωρευτική επίπτωση (%)
Σχήμα 1. Χρόνος έως την εμφάνιση ενός MACE (σύνθετο τελικό σημείο θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, εμφράγματος του μυοκαρδίου ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου), τριετής καμπύλη Kaplan Meier
| 11 |
| 10 |
| 9 |
| 8 |
| 7 |
| 6 |
| 5 |
| 4 |
| 3 |
| 2 |
| 1 |
| 0 |
| 0 | 6 | 12 | 18 | 24 | 30 | 36 |
| Εικονικό Φάρμακο | 13780 | 13447 | 13140 | 12257 | 7923 | 3785 | 717 |
| Repatha | 13784 | 13499 | 13240 | 12422 | 8066 | 3837 | 713 |
Η FOURIER-OLE (μελέτη 1 και μελέτη 2) περιλάμβανε δύο ανοιχτού σχεδιασμού, ενός σκέλους, πολυκεντρικές μελέτες επέκτασης για την αξιολόγηση της μακροχρόνιας ασφάλειας, ανεκτικότητας και αποτελεσματικότητας του Repatha σε ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο οι οποίοι ολοκλήρωσαν τη μελέτη FOURIER. Οι ενταγμένοι ασθενείς λάμβαναν Repatha 140 mg κάθε
2 εβδομάδες ή 420 mg μία φορά τον μήνα για περίπου 5 έτη και συνέχισαν τη θεραπεία υποβάθρου με στατίνη μέτριας (22,2%) ή υψηλής έντασης (74,8%). Από τους 5.031 ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση Repatha στη μελέτη 1, 2.499 ασθενείς έλαβαν Repatha και 2.532 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο στη μελέτη FOURIER. Από τους 1.599 ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση Repatha στη μελέτη 2, 854 ασθενείς έλαβαν Repatha και 745 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο στη μελέτη FOURIER. Κατά την ολοκλήρωση της μελέτης 1 και της μελέτης 2, οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο Repatha στη μελέτη FOURIER είχαν έως και 8,4 έτη (διάμεσος 85,4 μήνες) και 8,0 έτη συνολικής έκθεσης στο Repatha (διάμεσος 80,2 μήνες) και οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο είχαν έως και 5,25 έτη (διάμεσος 60,0 μήνες) και 4,9 έτη συνολικής έκθεσης στο Repatha (διάμεσος 55,1 μήνες), αντίστοιχα.
Στις μελέτες 1 και 2 συνδυαστικά, το 72,4% (n = 4.802) των ασθενών πέτυχε κατώτατη
LDL-C < 25 mg/dl (0,65 mmol/l) μετά την έναρξη της μελέτης, το 87,0% (n = 5.765) των ασθενών πέτυχε LDL-C < 40 mg/dl (1,03 mmol/l) και το 11,9% (n = 792) των ασθενών είχε σταθερά
LDL-C ≥ 40 mg/dl (1,03 mmol/l) μετά την έναρξη της μελέτης. Από τους ασθενείς που πέτυχαν χαμηλή LDL-C (< 25 mg/dl ή < 40 mg/dl) μετά την έναρξη της μελέτης, οι συνολικές επιπτώσεις
προκαλούμενων από τη θεραπεία ανεπιθύμητων συμβάντων σε συμμετέχοντες ήταν 80,0% στους ασθενείς που πέτυχαν LDL-C < 25 mg/dl και 82,7% στους ασθενείς που πέτυχαν LDL-C < 40 mg/dl έναντι 85,0% στους ασθενείς με LDL-C ≥ 40 mg/dl. Οι συνολικές επιπτώσεις σοβαρών προκαλούμενων από τη θεραπεία ανεπιθύμητων συμβάντων σε συμμετέχοντες ήταν 37,7% στους ασθενείς που πέτυχαν LDL-C < 25 mg/dl και 40,0% στους ασθενείς που πέτυχαν LDL-C < 40 mg/dl έναντι 41,5% στους ασθενείς με LDL-C ≥ 40 mg/dl.
Η μέση ποσοστιαία μείωση στην LDL-C σχέση με την έναρξη της μελέτης ήταν σταθερή κατά τη χρονική περίοδο της μελέτης OLE και κυμαινόταν από 53,4% έως 59,1% για τη μελέτη 1 και από 62,5% έως 67,2% για τη μελέτη 2, ανεξάρτητα από την αρχική τυχαιοποιημένη ομάδα θεραπείας του ασθενούς στη μελέτη FOURIER. Αυτό φαίνεται ότι συνεπάγεται ένα αριθμητικά χαμηλότερο ποσοστό επίπτωσης σε συμμετέχοντες των εξετασθέντων διερευνητικών τελικών σημείων καρδιαγγειακής αιτιολογίας του σύνθετου καρδιαγγειακού θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου και εγκεφαλικού επεισοδίου για ασθενείς που είχαν λάβει Repatha τόσο στη μελέτη FOURIER όσο και στις μελέτες FOURIER-OLE, σε σύγκριση με τους ασθενείς που είχαν λάβει εικονικό φάρμακο στη μελέτη FOURIER και Repatha στις μελέτες FOURIER-OLE.
Συνολικά, δεν προέκυψαν νέα ευρήματα για την ασφάλεια σε αυτές τις μελέτες.
Επίδραση στην LDL-C κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων (ACS)
Η EVOPACS ήταν μια διενεργηθείσα σε μία μόνο χώρα, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 8 εβδομάδων σε 308 ασθενείς με ACS με το evolocumab, η χορήγηση του οποίου ξεκίνησε ενδονοσοκομειακά εντός 24 έως 72 ωρών από την εμφάνιση.
Εάν οι ασθενείς δεν λάμβαναν κάποια στατίνη ή λάμβαναν αγωγή με στατίνη πέραν της ατορβαστατίνης 40 mg πριν από την προκαταρκτική αξιολόγηση, γινόταν διακοπή της εν λόγω αγωγής και έναρξη χορήγησης ατορβαστατίνης 40 mg άπαξ ημερησίως. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανά κέντρο μελέτης και παρουσία σταθερής αγωγής με στατίνη εντός περιόδου
≥ 4 εβδομάδων πριν από την εγγραφή. Οι περισσότεροι συμμετέχοντες (241 [78%]) δεν λάμβαναν σταθερή αγωγή με στατίνη για ≥ 4 εβδομάδες πριν από την προκαταρκτική αξιολόγηση και οι περισσότεροι (235 [76%]) δεν λάμβαναν κάποια στατίνη κατά την έναρξη της μελέτης. Έως την εβδομάδα 4, 281 (97%) συμμετέχοντες λάμβαναν στατίνες υψηλής έντασης. Η χορήγηση evolocumab 420 mg μία φορά τον μήνα μείωσε σημαντικά την LDL-C από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 8 έναντι του εικονικού φαρμάκου (p < 0,001). Η μέση (SD) μείωση της υπολογιζόμενης LDL-C από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 8 ήταν 77,1% (15,8%) στην ομάδα του evolocumab και 35,4% (26,6%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου με μέση διαφορά ελάχιστων τετραγώνων (LS) (95% CI) της τάξης του 40,7% (36,2%, 45,2%). Οι τιμές της LDL-C κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 3,61 mmol/l (139,5 mg/dl) στην ομάδα του evolocumab και 3,42 mmol/l (132,2 mg/dl) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι μειώσεις της LDL-C στην παρούσα μελέτη ήταν συνεπείς με προηγούμενες μελέτες όπου το evolocumab είχε προστεθεί στην σταθερή υπολιπιδαιμική θεραπεία όπως καταδείχθηκε από τα επίπεδα της LDL-C κατά τη διάρκεια της θεραπείας την εβδομάδα 8 στην παρούσα μελέτη (αντικατοπτρίζοντας επίδραση σταθερής κατάστασης της στατίνης υψηλής έντασης σε αμφότερα τα σκέλη θεραπείας) της τάξης των
0,79 mmol/l (30,5 mg/dl) και 2,06 mmol/l (79,7 mg/dl) στην ομάδα του evolocumab σε συνδυασμό με ατορβαστατίνη και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με ατορβαστατίνη, αντίστοιχα.
Οι επιδράσεις του evolocumab στον συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών συμφωνούσαν με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε προηγούμενες μελέτες του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης του evolocumab, ενώ δεν σημειώθηκαν νέες ανησυχίες για θέματα ασφαλείας.
Μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου σε ενήλικες που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάντα χωρίς προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο
Η VESALIUS-CV ήταν μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων για το evolocumab σε
12.257 ενήλικες ασθενείς (6.129 evolocumab, 6.128 εικονικό φάρμακο) με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο που δεν είχαν ακόμα υποστεί έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο.
Οι επιλέξιμοι ασθενείς είχαν εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο (ASCVD), συμπεριλαμβανομένων στεφανιαίας, εγκεφαλαγγειακής ή περιφερικής αρτηριακής νόσου, ή, σε περίπτωση απουσίας γνωστής εγκατεστημένης ASCVD κατά την έναρξη, έπρεπε να πάσχουν από σακχαρώδη διαβήτη.
Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν τιμές LDL-C ≥ 2,3 mmol/l (≥ 90 mg/dl) ή μη HDL-C ≥ 3,1 mmol/l
(≥ 120 mg/dl) ή ApoB ≥ 1,56 μmol/l (≥ 80 mg/dl) σε σταθερή, υπολιπιδική θεραπεία υποβάθρου. Οι ασθενείς εκχωρήθηκαν τυχαία σε αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε υποδόριες ενέσεις evolocumab (140 mg κάθε 2 εβδομάδες) ή εικονικό φάρμακο κάθε 2 εβδομάδες. Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 55,1 μήνες. Συνολικά, το 97,8% των ασθενών ολοκλήρωσε τη μελέτη.
Η μέση (SD) ηλικία κατά την έναρξη ήταν 65,4 (6,9) έτη, όπου το 56,0% ήταν ηλικίας τουλάχιστον 65 ετών και το 42,5% ήταν γυναίκες. Αναφορικά με προηγούμενες διαγνώσεις καρδιαγγειακής νόσου, το 45,1% είχε σημαντική στεφανιαία νόσο, το 9,9% είχε σημαντική αθηροσκληρωτική εγκεφαλαγγειακή νόσο, το 17,4% είχε σημαντική περιφερική αρτηριακή νόσο και το 58,1% είχε σακχαρώδη διαβήτη ( το 1,4% τύπου 1 και το 56,8% τύπου 2), με το 32,1% να διατρέχει υψηλό κίνδυνο για σακχαρώδη διαβήτη χωρίς ενδείξεις αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου.
Στους επιλεγμένους πρόσθετους παράγοντες αυξημένου κινδύνου κατά την έναρξη συμπεριλαμβάνονταν κάθε τύπος διαβήτη ή μεταβολικού συνδρόμου σε ασθενή με στεφανιαία, εγκεφαλική ή περιφερική αρτηριακή νόσο (30,2%), και τιμές LDL-C ≥ 3,36 mmol/l (≥ 130 mg/dl), μη-HDLC ≥ 4,14 mmol/l (≥ 160 mg/dl) ή ApoB ≥ 2,3 μmol/l (≥ 120 mg/dl) (50,8%). Κατά την έναρξη, η πλειονότητα των ασθενών ακολουθούσε σχήμα υπολιπιδικής θεραπείας υψηλής έντασης (72,2%) και το 67,9% ήταν υπό θεραπεία με στατίνη υψηλής έντασης. Αναφέρθηκε χρήση οποιασδήποτε στατίνης για το 86,8% των ασθενών και υπήρξε χρήση εζετιμίμπης για το 19,9% των ασθενών. Οι περισσότεροι ασθενείς λάμβαναν τουλάχιστον άλλη μία καρδιαγγειακή φαρμακευτική αγωγή, συμπεριλαμβανομένων αντι-αιμοπεταλιακών παραγόντων (66,8%), αντιπηκτικών (11,6%),
β-αναστολέων (55,1%), αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) ARNi ή αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (74,9%), αναστολέων του SGLT2 (9,7%), ή αγωνιστών του υποδοχέα GLP-1 (5,6%). Η διάμεση τιμή (Q1, Q3) της LDL-C κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 3,2 (2,7, 3,9) mmol/l (122,0 [104,0, 149,0] mg/dl).
Το evolocumab μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο για το τριπλό σύνθετο τελικό σημείο (χρόνος έως τον θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας, έμφραγμα του μυοκαρδίου ή ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, όποιο από αυτά συνέβη πρώτο). Τα αποτελέσματα του τριπλού σύνθετου τελικού σημείου και άλλων καρδιαγγειακών τελικών σημείων παρουσιάζονται στον πίνακα 11 παρακάτω. Οι εκτιμήσεις
Kaplan-Meier της αθροιστικής επίπτωσης του τριπλού σύνθετου τελικού σημείου παρουσιάζονται στο σχήμα 2. Η μείωση του κινδύνου για το τριπλό σύνθετο τελικό σημείο ήταν συνεπής αναφορικά με το φύλο, την ηλικία, την προηγούμενη επαναγγείωση, την κατάσταση του διαβήτη και σε ασθενείς με διαβήτη αλλά χωρίς ASCVD κατά την έναρξη.
Πίνακας 11 Θεραπευτικές επιδράσεις του evolocumab σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάντα χωρίς προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο
| Εικονικό φάρμακο (N = 6.128) n (%) | Evolocumab (N = 6.129) n (%) | Σχετικός κίνδυνος (95% CI) | Τιμή p | |
| Τριπλό σύνθετο τελικό σημείο | ||||
| Χρόνος έως τον θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας, έμφραγμα του μυοκαρδίου ή ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, όποιο από αυτά συνέβη πρώτο | 503 (8,21) | 374 (6,10) | 0,73 (0,64, 0,84) | < 0,001α |
| Άλλα καρδιαγγειακά τελικά σημεία | ||||
| Χρόνος έως τον θάνατο από στεφανιαία νόσο, έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο ή οποιαδήποτε αρτηριακή επαναγγείωση επαγόμενη από ισχαιμία, όποιο από αυτά συνέβη πρώτο | 907 (14,80) | 747 (12,19) | 0,81 (0,73, 0,89) | < 0,001α |
| Χρόνος έως τον θάνατο από στεφανιαία νόσο, έμφραγμα του μυοκαρδίου ή ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, όποιο από αυτά συνέβη πρώτο | 443 (7,23) | 336 (5,48) | 0,75 (0,65, 0,86) | < 0,001α |
| Χρόνος έως το έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο ή οποιαδήποτε αρτηριακή επαναγγείωση επαγόμενη από ισχαιμία | 834 (13,61) | 674 (11,00) | 0,79 (0,72, 0,88) | < 0,001α |
| Χρόνος έως τον θάνατο από στεφανιαία νόσο, έμφραγμα του μυοκαρδίου ή οποιαδήποτε αρτηριακή επαναγγείωση επαγόμενη από ισχαιμία | 819 (13,36) | 664 (10,83) | 0,79 (0,72, 0,88) | < 0,001α |
| Χρόνος έως τον θάνατο από στεφανιαία νόσο ή έμφραγμα του μυοκαρδίου | 313 (5,11) | 232 (3,79) | 0,73 (0,62, 0,87) | < 0,001α |
| Χρόνος έως έμφραγμα του μυοκαρδίου | 229 (3,74) | 149 (2,43) | 0,64 (0,52, 0,79) | < 0,001α |
| Χρόνος έως οποιαδήποτε αρτηριακή επαναγγείωση επαγόμενη από ισχαιμία | 699 (11,41) | 561 (9,15) | 0,79 (0,70, 0,88) | < 0,001α |
| Χρόνος έως τον θάνατο από στεφανιαία νόσο | 117 (1,91) | 105 (1,71) | 0,89 (0,68, 1,16) | 0,39 |
| Χρόνος έως τον θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας | 195 (3,18) | 156 (2,55) | 0,79 (0,64, 0,98) | 0,031 |
| Χρόνος έως τον θάνατο οποιασδήποτε αιτιολογίας | 539 (8,80) | 434 (7,08) | 0,80 (0,70, 0,91) | < 0,001 |
| Χρόνος έως ισχαιμικό εγκεφαλαγγειακό επεισόδιο | 144 (2,35) | 115 (1,88) | 0,79 (0,62, 1,01) | 0,062 |
MI = Έμφραγμα του μυοκαρδίου, CHD = Στεφανιαία καρδιακή νόσος.
α Στατιστικά σημαντικό.
Μήνες
Συγκεντρωτική πιθανότητα συμβάντος
Σχήμα 2. Χρόνος έως την εμφάνιση ενός MACE (σύνθετο τελικό σημείο θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, εμφράγματος του μυοκαρδίου ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου), καμπύλη Kaplan-Meier 5,5 ετών
| 0,12 | ||||||||||||
| 0,10 | ||||||||||||
| 0,08 | ||||||||||||
| 0,06 | ||||||||||||
| 0,04 | ||||||||||||
| 0,02 | ||||||||||||
| 0,00 | ||||||||||||
| 1 | 6128 | 6024 | 5921 | 5832 | 5726 | 5586 | 5483 | 5368 | 4176 | 3134 | 1496 | 659 |
| 2 | 6129 | 6044 | 5948 | 5871 | 5796 | 5699 | 5623 | 5522 | 4301 | 3235 | 1560 | 699 |
| 0 | 6 | 12 | 18 | 24 | 30 | 36 | 42 | 48 | 54 | 60 | 66 |
| Ασθενείς σε κίνδυνο: | 1: Εικονικό φάρμακο | 2: Repatha |
GRH2889 v2
Διεξήχθη διαδοχική αξιολόγηση πάνελ λιπιδίων για ένα υποσύνολο ασθενών (n = 2.014) από τυχαία επιλεγμένα κέντρα και ασθενείς. Η διαφορά μεταξύ evolocumab και εικονικού φαρμάκου στη μέση ποσοστιαία μεταβολή στην LDL-C από την έναρξη της μελέτης έως την Εβδομάδα 48 ήταν 55,3% (95% CI: 51,9%, 58,8%) και από την έναρξη έως την Εβδομάδα 96 ήταν 50,9% (95% CI: 47,1%, 54,7%). Οι προκύπτουσες τιμές της LDL-C που επετεύχθησαν την Εβδομάδα 48 ήταν μια διάμεση τιμή (Q1, Q3) από 1,2 (0,7, 1,9) mmol/l (44,5 [26,0, 73,0] mg/dl) και 2,8 (2,2, 3,7) mmol/l (109,0 [86,0, 144,0] mg/dl) στα σκέλη του evolocumab και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.
Απορρόφηση και κατανομή
Μετά τη χορήγηση εφάπαξ υποδόριας δόσης 140 mg ή 420 mg evolocumab σε υγιείς ενήλικες, οι διάμεσες μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό επιτεύχθηκαν σε 3-4 ημέρες. Η χορήγηση εφάπαξ υποδόριας δόσης 140 mg οδήγησε σε μέση Cmax (τυπική απόκλιση, SD) 13,0 (10,4) μg/ml και μέση AUClast (SD) 96,5 (78,7) την ημέρα•μg/ml. Η χορήγηση εφάπαξ υποδόριας δόσης 420 mg οδήγησε σε μέση Cmax (SD) 46,0 (17,2) μg/ml και μέση AUClast (SD) 842 (333) την ημέρα•μg/ml. Τρεις υποδόριες δόσεις των 140 mg ήταν βιοϊσοδύναμες με μία υποδόρια δόση των 420 mg. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά από υποδόρια χορήγηση προσδιορίστηκε στο 72% από μοντέλα φαρμακοκινητικής.
Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 420 mg evolocumab, ο μέσος (SD) όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση εκτιμήθηκε ότι ήταν 3,3 (0,5) l, υποδηλώνοντας ότι το evolocumab έχει περιορισμένη κατανομή στους ιστούς.
Βιομετασχηματισμός
Το evolocumab αποτελείται αποκλειστικά από αμινοξέα και υδατάνθρακες, όπως η φυσική ανοσοσφαιρίνη, και είναι απίθανο να αποβληθεί μέσω μηχανισμών ηπατικού μεταβολισμού. Ο μεταβολισμός και η απέκκρισή του αναμένεται να ακολουθήσουν τις οδούς κάθαρσης των ανοσοσφαιρινών, με αποτέλεσμα τη διάσπασή του σε μικρά πεπτίδια και μεμονωμένα αμινοξέα.
Αποβολή
Εκτιμήθηκε ότι το evolocumab έχει αποτελεσματικό χρόνο ημίσειας ζωής από 11 έως 17 ημέρες.
Σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία ή μικτή δυσλιπιδαιμία που λάμβαναν υψηλή δόση στατίνης, η συστηματική έκθεση στο evolocumab ήταν ελαφρώς χαμηλότερη από ό,τι σε ασθενείς που λάμβαναν χαμηλή έως μέτρια δόση στατίνης (λόγος AUClast 0,74 [90% CI 0,29, 1,9]). Μία αύξηση της κάθαρσης κατά περίπου 20% μεσολαβείται εν μέρει από τις στατίνες, αυξάνοντας τη συγκέντρωση της πρωτεΐνης PCSK9, γεγονός που δεν επηρέασε αρνητικά τη φαρμακοδυναμική επίδραση του evolocumab στα λιπίδια. Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού δεν υπέδειξε αξιοσημείωτες διαφορές στις συγκεντρώσεις του evolocumab στον ορό υπερχοληστερολαιμικών ασθενών (με μη οικογενή ή οικογενή υπερχοληστερολαιμία) που λάμβαναν ταυτόχρονα στατίνες.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 420 mg, η μέση (SD) συστηματική κάθαρση εκτιμήθηκε ότι ήταν
12 (2) ml/ώρα. Σε κλινικές μελέτες με επαναλαμβανόμενη υποδόρια χορήγηση σε διάστημα
12 εβδομάδων, παρατηρήθηκαν δοσο-εξαρτώμενες αυξήσεις της έκθεσης με δοσολογικά σχήματα των 140 mg και άνω. Παρατηρήθηκε περίπου διπλάσια έως τριπλάσια συσσώρευση στις κατώτατες συγκεντρώσεις στον ορό (Cmin (SD) 7,21 (6,6)) μετά από δόσεις 140 mg χορηγούμενες κάθε
2 εβδομάδες ή μετά από δόσεις 420 mg χορηγούμενες μία φορά τον μήνα (Cmin (SD) 11,2 (10,8)), ενώ οι κατώτατες συγκεντρώσεις στον ορό προσέγγισαν τη σταθερή κατάσταση μετά από 12 εβδομάδες χορήγησης.
Δεν παρατηρήθηκαν εξαρτώμενες από τον χρόνο μεταβολές των συγκεντρώσεων στον ορό σε διάστημα 124 εβδομάδων.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Τα δεδομένα από τις κλινικές δοκιμές του evolocumab δεν αποκάλυψαν οποιαδήποτε διαφορά στη φαρμακοκινητική του evolocumab σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία σε σχέση με τους ασθενείς χωρίς νεφρική δυσλειτουργία.
Σε μια κλινική δοκιμή 18 ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] ≥ 90 ml/min/1,73 m2, n = 6), σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2, n = 6) ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση (n = 6), η έκθεση σε μη δεσμευμένο evolocumab όπως αξιολογήθηκε από το Cmax μετά από μία εφάπαξ υποδόρια δόση των 140 mg, μειώθηκε κατά 30% σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και κατά 45% σε ασθενείς με ESRD που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση. Η έκθεση όπως αξιολογήθηκε από το AUClast μειώθηκε κατά περίπου 24% σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και κατά περίπου 45% σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση. Ο ακριβής μηχανισμός των διαφορών φαρμακοκινητικής είναι άγνωστος. Ωστόσο, οι διαφορές στο σωματικό βάρος δεν μπορούσαν να εξηγήσουν τις διαφορές αυτές. Κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη ορισμένοι παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων του μικρού μεγέθους δείγματος και της μεγάλης διακύμανσης μεταξύ των συμμετεχόντων. Η φαρμακοδυναμική και η ασφάλεια του evolocumab σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και με νεφρική νόσο τελικού σταδίου, ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη μείωση της LDL-
C. Συνεπώς, δεν απαιτούνται ρυθμίσεις της δόσης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική πάθηση τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α κατά Child-Pugh). Μελετήθηκαν εφάπαξ υποδόριες δόσεις evolocumab 140 mg σε 8 ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, 8 ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και 8 υγιή άτομα. Διαπιστώθηκε ότι η έκθεση στο evolocumab ήταν κατά περίπου 40% έως 50% χαμηλότερη σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Ωστόσο, διαπιστώθηκε ότι τα αρχικά επίπεδα της PCSK9 και ο βαθμός και η χρονική εξέλιξη της αδρανοποίησής της ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και των υγιών εθελοντών. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα παρόμοια χρονική εξέλιξη και παρόμοιο βαθμό
απόλυτης μείωσης της LDL-C. Το evolocumab δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh) (βλ. Παράγραφο 4.4).
Σωματικό βάρος
Το σωματικό βάρος ήταν μία σημαντική συμμεταβλητή στον πληθυσμό της ανάλυσης ΦΚ που επηρέαζε τις κατώτατες συγκεντρώσεις του evolocumab, ωστόσο, δεν υπήρξε αντίκτυπος στη μείωση της LDL-C. Μετά από επαναλαμβανόμενη υποδόρια χορήγηση 140 mg κάθε 2 εβδομάδες, οι κατώτατες συγκεντρώσεις κατά την εβδομάδα 12 ήταν κατά 147% υψηλότερες και κατά 70% χαμηλότερες σε ασθενείς των 69 kg και των 93 kg, αντίστοιχα, σε σχέση με έναν τυπικό ασθενή των 81 kg. Μικρότερος αντίκτυπος από το σωματικό βάρος παρατηρήθηκε με επαναλαμβανόμενες υποδόριες μηνιαίες δόσεις 420 mg evolocumab.
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Οι αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσµού υποδηλώνουν ότι δεν απαιτούνται ρυθμίσεις της δόσης με βάση την ηλικία, τη φυλή ή το φύλο. Η φαρμακοκινητική του evolocumab επηρεάστηκε από το σωματικό βάρος χωρίς να έχει σημαντική επίδραση στη μείωση της LDL-C. Συνεπώς, δεν απαιτούνται ρυθμίσεις της δόσης με βάση το σωματικό βάρος.
Η φαρμακοκινητική του Repatha αξιολογήθηκε σε 103 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας ≥ 10 έως
< 18 ετών με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HAUSER-RCT). Μετά από υποδόρια χορήγηση 420 mg Repatha μία φορά τον μήνα, οι μέσες (SD) κατώτατες συγκεντρώσεις στον ορό ήταν 22,4 (14,7) mcg/ml, 64,9 (34,4) mcg/ml και 25,8 (19,2) mcg/ml στα χρονικά σημεία της εβδομάδας 12, της εβδομάδας 22 και της εβδομάδας 24, αντίστοιχα. Η φαρμακοκινητική του Repatha αξιολογήθηκε σε 12 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας ≥ 10 έως < 18 ετών με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HAUSER-OLE). Μετά από υποδόρια χορήγηση 420 mg Repatha μία φορά τον μήνα, οι μέσες (SD) κατώτατες συγκεντρώσεις στον ορό ήταν 20,3 (14,6) mcg/ml και 17,6
(28,6) mcg/ml την εβδομάδα 12 και την εβδομάδα 80, αντίστοιχα.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - REPATHA 420MG/3,5ML
Προλίνη
Ψυχρό οξικό οξύ Πολυσορβικό 80
Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH) Ενέσιμο ύδωρ
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Repatha 140 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα
3 χρόνια
Repatha 140 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας
3 χρόνια
Repatha 420 mg ενέσιμο διάλυμα σε φυσίγγιο
2 χρόνια.
Εάν απομακρυνθεί από το ψυγείο, το Repatha μπορεί να διατηρηθεί σε θερμοκρασία δωματίου (έως 25°C) στην αρχική συσκευασία και πρέπει να χρησιμοποιηθεί μέσα σε 1 μήνα.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C – 8°C). Μην καταψύχετε.
Repatha 140 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
Repatha 140 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
Repatha 420 mg ενέσιμο διάλυμα σε φυσίγγιο
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία.
Repatha 140 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα
Ένα ml διαλύματος σε προγεμισμένη σύριγγα από γυαλί τύπου Ι με βελόνα από ανοξείδωτο ατσάλι διαμέτρου 27 gauge.
Το κάλυμμα της βελόνας της προγεμισμένης σύριγγας κατασκευάζεται από ξηρό φυσικό ελαστικό (ένα παράγωγο του λάτεξ, βλ. παράγραφο 4.4).
Συσκευασία μιας προγεμισμένης σύριγγας.
Repatha 140 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας
Ένα ml διαλύματος σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας από γυαλί τύπου Ι με βελόνα από ανοξείδωτο ατσάλι διαμέτρου 27 gauge.
Συσκευασίες μίας, δύο, τριών προγεμισμένων συσκευών τύπου πένας ή πολλαπλές συσκευασίες που περιέχουν 6 (3 συσκευασίες των 2) προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας.
Repatha 420 mg ενέσιμο διάλυμα σε φυσίγγιο
Διάλυμα 3,5 ml σε φυσίγγιο μίας χρήσης από πολυμερές κυκλικής ολεφίνης με ελαστομερές διάφραγμα και έμβολο ως υλικά που έρχονται σε επαφή με το προϊόν, καθώς και καπάκι ρητίνης. Το προγεμισμένο φυσίγγιο συναρμολογείται με εξάρτημα συσκευής τηλεσκοπικού βιδώματος. Η συναρμολόγηση του φυσιγγίου βρίσκεται σε κοινή συσκευασία με τη συσκευή χορήγησης.
Η διαδρομή που θα ακολουθήσει το υγρό εντός της συσκευής χορήγησης είναι κατασκευασμένο από ανοξείδωτο ατσάλι και χλωριούχο πολυβινύλιο χωρίς DEHP, με βελόνα 29 gauge από ανοξείδωτο ατσάλι. Η συσκευή χορήγησης περιέχει μπαταρίες οξειδίου του αργύρου - ψευδαργύρου και περιλαμβάνει ένα αυτοκόλλητο επίθεμα από πολυεστερική ταινία με ακρυλική συγκολλητική ουσία. Η συσκευή χορήγησης έχει σχεδιαστεί μόνο για χρήση με το παρεχόμενο συναρμολογημένο προγεμισμένο φυσίγγιο των 3,5 ml.
Συσκευασίες ενός φυσιγίου / αυτοματοποιημένης συσκευής χορήγησης μικρό-δόσεων ή πολλαπλή συσκευασία τριών (3×1) φυσίγγων / αυτοματοποιημένων συσκευών χορήγησης μικρό-δόσεων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Πριν από τη χορήγηση, το διάλυμα πρέπει να ελέγχεται. Το διάλυμα δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται εάν περιέχει σωµατίδια, είναι νεφελώδες ή αποχρωµατισµένο. Για να αποφύγετε τη δυσφορία στο σημείο της ένεσης, το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να αφήνεται να φθάσει σε θερµοκρασία δωµατίου (έως 25°C) πριν από την ένεση. Όλο το περιεχόμενο θα πρέπει να εγχύεται.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.