RETSEVMO CAPS 80MG/CAP

SELPERCATINIB

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Το πακέτο δεν περιλαμβάνεται στη λίστα ασφάλισης.

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ ΑΠΟ ΕΙΔΙΚΟ ΙΑΤΡΟ ΚΑΙ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με

Τρόφιμα

Φυτά

Συμπληρώματα

Συνήθειες

Περιορισμοί

Νεφρικό

Ηπατικό

Κύηση

Θηλασμός

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

RETSEVMO CAPS 80MG/CAP

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΚΑΨΑΚΙΟ, ΣΚΛΗΡΟ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

ELI LILLY NEDERLAND B.V., NETHERLANDS

Τελευταία ενημέρωση SmPC

3/7/2026

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - RETSEVMO 80MG/CAP

Ενδείξεις

Το Retsevmo ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων με:

προχωρημένο, θετικό για σύντηξη του γονιδίου RET μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) που δεν έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία με αναστολέα του RET. Για την επιλογή ασθενών βάσει βιοδεικτών, βλ. παράγραφο 4.2.

Το Retsevmo ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 2 ετών και άνω με:
προχωρημένο, θετικό για σύντηξη του γονιδίου RET καρκίνο του θυρεοειδούς που είναι ανθεκτικοί στο ραδιενεργό ιώδιο (εάν το ραδιενεργό ιώδιο είναι κατάλληλο). Για την επιλογή ασθενών βάσει βιοδεικτών, βλ. παράγραφο 4.2.
προχωρημένο, θετικό για μετάλλαξη του γονιδίου RET μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς

(MTC). Για την επιλογή ασθενών βάσει βιοδεικτών, βλ. παράγραφο 4.2.
προχωρημένους, θετικούς για σύντηξη του γονιδίου RET, συμπαγείς όγκους, όταν οι θεραπευτικές επιλογές που δεν στοχεύουν στη RET παρέχουν περιορισμένο κλινικό όφελος ή έχουν εξαντληθεί (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Για την επιλογή ασθενών βάσει βιοδεικτών, βλ. παράγραφο 4.2.

Δοσολογία

Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας με το Retsevmo θα πρέπει να πραγματοποιείται από ιατρούς με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.

Επιλογή ασθενούς

Πριν την έναρξη της θεραπείας με το Retsevmo, η παρουσία μετάλλαξης στο γονίδιο RET (MTC) ή σύντηξης (όλοι οι άλλοι τύποι όγκου) θα πρέπει να αξιολογείται με IVD που φέρει σήμανση CE με τον αντίστοιχο επιδιωκόμενο σκοπό. Εάν το in vitro IVD με σήμανση CE δεν είναι

διαθέσιμο, θα πρέπει να αξιολογείται με εναλλακτική επικυρωμένη δοκιμασία. Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του Retsevmo για ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω με βάση το σωματικό βάρος είναι:

Λιγότερο από 50 kg: 120 mg δύο φορές ημερησίως.
50 kg και άνω: 160 mg δύο φορές ημερησίως.

Η συνιστώμενη δόση του Retsevmo για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 12 ετών βασίζεται στις ακόλουθες κατηγορίες επιφάνειας σώματος (BSA) (Πίνακας 1):

Πίνακας 1 Συνιστώμενη δόση για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 12 ετών

Επιφάνεια σώματος (BSA)	Συνιστώμενη δόση
0,45 έως 0,65 m²	40 mg τρεις φορές την ημέρα
0,66 έως 1,08 m²	80 mg δύο φορές την ημέρα
1,09 έως 1,52 m²	120 mg δύο φορές την ημέρα
≥ 1,53 m²	160 mg δύο φορές την ημέρα

Το Retsevmo δεν συνιστάται σε παιδιατρικούς ασθενείς με επιφάνεια σώματος μικρότερη από 0,45 m². Τα δισκία είναι διαθέσιμα για παιδιατρικούς ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν καψάκια (ανατρέξτε στην ΠΧΠ για το δισκίο).

Εάν ένας ασθενής κάνει έμετο ή παραλείψει μία δόση, θα πρέπει να καθοδηγείται να λαμβάνει την επόμενη δόση κατά τον προγραμματισμένο χρόνο. Δεν πρέπει να λαμβάνεται επιπρόσθετη δόση.

Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Η ισχύουσα δόση της σελπερκατινίμπης θα πρέπει να μειώνεται κατά 50 %, εάν συγχορηγείται με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A. Εάν η χορήγηση του αναστολέα του CYP3A διακοπεί, η δόση της σελπερκατινίμπης θα πρέπει να αυξηθεί (μετά από 3-5 χρόνους ημίσειας ζωής του αναστολέα) στη δόση που χρησιμοποιούνταν πριν από την έναρξη χορήγησης του αναστολέα.

Ρυθμίσεις της δοσολογίας

Η αντιμετώπιση κάποιων ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτεί διακοπή ή/και μείωση της δόσης. Οι δοσολογικές τροποποιήσεις του Retsevmo συνοψίζονται στον Πίνακα 2 και στον Πίνακα 3.

Πίνακας 2 Συνιστώμενες δοσολογικές τροποποιήσεις για το Retsevmo για ανεπιθύμητες ενέργειες με βάση το σωματικό βάρος και την BSA

Τροποποίηση δόσης	Ενήλικες και έφηβοι≥ 50 Kg	Ενήλικες και έφηβοι< 50 Kg	Παιδιά ηλικίας 2 έως< 12 ετών με BSA ≥ 1,53 m2	Παιδιά ηλικίας 2 έως< 12 ετών με BSA 1,09έως 1,52 m2	Παιδιά ηλικίας 2 έως< 12 ετών με BSA 0,66 έως1,08 m2	Παιδιά ηλικίας 2 έως< 12 ετών με BSA 0,45 έως0,65 m2
Δόση έναρξης	160 mg από το στόμα δύο φορές ημερησίως	120 mg από το στόμα δύο φορές ημερησίως	160 mg από το στόμα δύο φορές την ημέρα	120 mg από το στόμα δύο φορές την ημέρα	80 mg από το στόμα δύο φορές την ημέρα	40 mg από το στόμα τρεις φορές τηνημέρα
Πρώτη μείωση δόσης	120 mg από το στόμα δύοφορές ημερησίως	80 mg από το στόμα δύο φορές ημερησίως	120 mg από το στόμα δύο φορές την ημέρα	80 mg από το στόμα δύο φορές την ημέρα	40 mg από το στόμα δύοφορές την ημέρα	40 mg από το στόμαδύο φορές την ημέρα
Δεύτερη μείωση δόσης	80 mg από το στόμα δύο φορές ημερησίως	40 mg από το στόμα δύο φορές ημερησίως	80 mg από το στόμα δύο φορές την ημέρα	40 mg από το στόμα δύο φορές την ημέρα	40 mg από το στόμα μία φορά τηνημέρα	40 mg από το στόμα μία φορά τηνημέρα
Τρίτη μείωση δόσης*	40 mg από το στόμα δύο φορέςημερησίως	Δεν εφαρμόζεται	40 mg από το στόμα δύο φορές τηνημέρα	40 mg από το στόμα μία φορά τηνημέρα	Οριστική διακοπή	Οριστική διακοπή

*Διακόψτε οριστικά τη σελπερκατινίμπη σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν τρεις μειώσεις της δόσης

Οι τροποποιήσεις της δόσης σε παιδιατρικούς ασθενείς για ανεπιθύμητες ενέργειες θα πρέπει να προσδιορίζονται με βάση την τρέχουσα δόση και την προσέγγιση της σταδιακής τροποποίησης του επιπέδου της δόσης, όπως περιγράφονται για τους ενήλικες στις ανεπιθύμητες ενέργειες που συζητούνται παρακάτω (Πίνακας 3), εκτός εάν αναφέρεται κάτι διαφορετικό.

Πίνακας 3 Συνιστώμενες δοσολογικές τροποποιήσεις για ανεπιθύμητες ενέργειες

Ανεπιθύμητηενέργεια στο φάρμακο (ADR)		Τροποποίηση δοσολογίας
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) ή αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)	Βαθμού 3 ή Βαθμού 4	2 εβδομάδες, η σελπερκατινίμπη είναι ανεκτή χωρίς επανεμφάνιση αυξημένων τιμών ALT ή AST, αυξήστε τη δοσολογία κατά1 δοσολογικό επίπεδο.σελπερκατινίμπης, εάν οι αυξήσεις των τιμών ALT ή AST Βαθμού 3 ή 4 επανεμφανιστούν παρά τιςτροποποιήσεις στη δοσολογία.
Υπερευαισθησία	Όλων των Βαθμών	η σελπερκατινίμπη είναι ανεκτή χωρίς επανεμφάνιση της υπερευαισθησίας, αυξάνετε σταδιακά τη δόση της σελπερκατινίμπης κατά 1 δοσολογικό επίπεδο κάθε εβδομάδα, έως ότου φθάσετε στη δόση που λάμβανε ο ασθενής πριν από την πρώτη εμφάνιση της υπερευαισθησίας. Μειώστε σταδιακά τη δόση των κορτικοστεροειδών εφόσον η σελπερκατινίμπη συνεχίζει να είναι ανεκτή για τουλάχιστον 7 ημέρες στηντελική δόση.

Αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης έως την υποχώρηση της τοξικότητας στα αρχικά επίπεδα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Αρχίστε εκ νέου τη χορήγηση σε δόση μειωμένη κατά 2 δοσολογικά επίπεδα.
Εάν έπειτα από τουλάχιστον

Εάν η σελπερκατινίμπη είναι ανεκτή χωρίς επανεμφάνιση των αυξημένων τιμών για τουλάχιστον 4 εβδομάδες, αυξήστε στη δόση που λάμβανε ο ασθενής πριν από την εμφάνιση των αυξημένων τιμών AST ή ALT Βαθμού 3 ή 4.
Διακόψτε οριστικά τη χορήγηση της

Αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης έως ότου η τοξικότητα υποχωρήσει και ξεκινήστε θεραπεία με κορτικοστεροειδή σε δόση 1 mg/kg (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Αρχίστε εκ νέου τη χορήγηση της σελπερκατινίμπης σε δόση των 40 mg δύο φορές ημερησίως, συνεχίζοντας τη θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Διακόψτε τη χορήγηση σελπερκατινίμπης σε περίπτωση επανεμφάνισης της υπερευαισθησίας.
Εάν έπειτα από τουλάχιστον 7 ημέρες

Παράταση του διαστήματος QT	Βαθμού 3	σελπερκατινίμπη στο επόμενο χαμηλότερο δοσολογικό επίπεδο.
Παράταση του διαστήματος QT	Βαθμού 4	σελπερκατινίμπης, εάν η παράταση του διαστήματος QT παραμένει μη ελεγχόμενη έπειτα από δύο μειώσεις της δόσης ή εάν ο ασθενής εμφανίζει σημεία ή συμπτώματα σοβαρήςαρρυθμίας.
Υπέρταση	Βαθμού 3	παραγράφους 4.4 και 4.8).
Υπέρταση	Βαθμού 4
Αιμορραγικά επεισόδια	Βαθμού 3	Εάν επανεμφανιστούν επεισόδια Βαθμού 3 μετά από τροποποίηση της δόσης, διακόψτε οριστικά τηχορήγηση σελπερκατινίμπης.
Αιμορραγικά επεισόδια	Βαθμού 4
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/Πνευμονίτιδα	Βαθμού 2	ILD/πνευμονίτιδας.
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/Πνευμονίτιδα	Βαθμού 3 ή Βαθμού 4

Αναστείλετε τη δόση για διαστήματα QTcF > 500 ms, έως ότου το QTcF επιστρέψει σε τιμή < 470 ms (ή σε τιμή ≤ 440 ms για ασθενείς ηλικίας κάτω των 12 ετών) ή στα αρχικά επίπεδα (βλ. παράγραφο 4.4).
Αρχίστε εκ νέου τη θεραπεία με

Διακόψτε οριστικά τη χορήγηση

Η αρτηριακή πίεση του ασθενούς θα πρέπει να ελέγχεται πριν από την έναρξη της θεραπείας.
Η χορήγηση της σελπερκατινίμπης θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά σε περίπτωση εμφάνισης ιατρικά σημαντικής υπέρτασης, έως ότου αυτή ελεγχθεί με αντιυπερτασική θεραπεία. Η δοσολογία θα πρέπει να αρχίζει εκ νέου στην επόμενη χαμηλότερη δόση, εάν ενδείκνυται κλινικά (βλ.

Η χορήγηση της σελπερκατινίμπης θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά, εάν η ιατρικά σημαντική υπέρταση δεν μπορεί να ελεγχθεί.

Η χορήγηση της σελπερκατινίμπης θα πρέπει να αναστέλλεται έως την υποχώρηση των επεισοδίων στα αρχικά επίπεδα. Αρχίστε εκ νέου τη χορήγηση σε μειωμένη δόση.

Διακόψτε οριστικά τη σελπερκατινίμπη.

Αναστείλετε τη χορήγηση σελπερκατινίμπης έως την υποχώρηση.
Αρχίστε εκ νέου τη χορήγηση σε μειωμένη δόση.
Διακόψτε τη σελπερκατινίμπη σε εμφάνιση υποτροπής

Διακόψτε τη σελπερκατινίμπη.

Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες

Βαθμού 3 ή Βαθμού 4

σελπερκατινίμπης.

Η χορήγηση της σελπερκατινίμπης θα πρέπει να αναστέλλεται έως την υποχώρηση των αντιδράσεων στα αρχικά επίπεδα. Αρχίστε εκ νέου τη χορήγηση σε μειωμένη δόση.
Εάν επανεμφανιστούν ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 4 μετά από τροποποίηση της δόσης, διακόψτε οριστικά τη χορήγηση

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία (βλ. παράγραφο 5.2).

Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στα εμφανιζόμενα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ανεπιθύμητα συμβάντα ή την αποτελεσματικότητα της σελπερκατινίμπης μεταξύ ασθενών ηλικίας

≥ 65 ετών και νεότερων ασθενών. Περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για ασθενείς ηλικίας

≥ 75 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου ή με ασθενείς που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση (παράγραφος 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η στενή παρακολούθηση των ασθενών με επιβαρυμένη ηπατική λειτουργία είναι σημαντική. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (κατηγορία Α κατά Child-Pugh) ή μέτρια (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία. Οι ενήλικες με σοβαρή (κατηγορία C κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να λαμβάνουν 80 mg σελπερκατινίμπης δύο φορές ημερησίως (παράγραφος 5.2). Η χρήση της σελπερκατινίμπης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών με ηπατική δυσλειτουργία. Η θεραπεία σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να ξεκινά με προσοχή και οι προσαρμογές της δοσολογίας θα πρέπει να καθοδηγούνται από την κλινική κρίση και την ανεκτικότητα του κάθε ασθενούς. Για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 12 ετών με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η συνιστώμενη δόση έναρξης παρουσιάζεται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4 Συνιστώμενη δόση έναρξης για παιδιατρικούς ασθενείς κάτω των 12 ετών με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Επιφάνεια Σώματος	Συνιστώμενη Δόση Έναρξης
0,45 έως 0,65 m²	40 mg μια φορά την ημέρα
0,66 έως 1,08 m²	40 mg δύο φορές την ημέρα
1,09 έως 1,52 m²	40 mg δύο φορές την ημέρα
≥ 1,53 m²	80 mg δύο φορές την ημέρα

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Retsevmo δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών καθώς δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Το Retsevmo προορίζεται για χρήση από την ηλικία των 2 ετών και άνω για τη θεραπεία ασθενών με MTC με μετάλλαξη του γονιδίου RET, θετικό για σύντηξη του γονιδίου RET καρκίνο του θυρεοειδούς και με συμπαγείς όγκους θετικούς για σύντηξη του γονιδίου RET (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.1). Οι ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω θα πρέπει να λαμβάνουν δόση ανάλογα με το σωματικό τους βάρος (βλ. παράγραφο 4.2). Οι ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 12 ετών θα πρέπει να λαμβάνουν δόση ανάλογα με την επιφάνεια σώματος (βλ. παράγραφο 4.2). Με βάση τα αποτελέσματα μίας προκλινικής μελέτης (βλ. παράγραφο 5.3), οι ανοιχτές αυξητικές (επιφυσιακές) πλάκες σε έφηβους ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται. Η προσωρινή ή η οριστική διακοπή της δόσης θα

πρέπει να εξετάζεται με βάση τη σοβαρότητα τυχόν ανωμαλιών της αυξητικής πλάκας και την ατομική αξιολόγηση κινδύνου-οφέλους.

Τρόπος χορήγησης

Το Retsevmo προορίζεται για από στόματος χρήση.

Τα καψάκια θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα (οι ασθενείς δεν θα πρέπει να ανοίγουν, να συνθλίβουν ή να μασούν το καψάκιο πριν από την κατάποση) και μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή. Τα δισκία είναι διαθέσιμα για παιδιατρικούς ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν καψάκια (ανατρέξτε στην ΠΧΠ για το δισκίο).

Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν τις δόσεις περίπου την ίδια ώρα κάθε μέρα.

Το Retsevmo πρέπει να συνοδεύεται από ένα γεύμα, εάν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με έναν αναστολέα αντλίας πρωτονίων (βλ. παράγραφο 4.5).

Το Retsevmo θα πρέπει να χορηγείται 2 ώρες πριν ή 10 ώρες μετά από την χορήγηση ανταγωνιστών υποδοχέων ισταμίνης H2 (βλ. παράγραφο 4.5).

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Προειδοποιήσεις

Αποτελεσματικότητα σε όλους τους τύπους όγκου

Το όφελος της σελπερκατινίμπης έχει τεκμηριωθεί σε δοκιμές ενός σκέλους που περιλαμβάνουν ένα σχετικά μικρό δείγμα ασθενών των οποίων οι όγκοι εμφανίζουν συντήξεις του γονιδίου RET. Ευνοϊκές επιδράσεις της σελπερκατινίμπης έχουν καταδειχθεί με βάση το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης και τη διάρκεια ανταπόκρισης σε έναν περιορισμένο αριθμό τύπων όγκου. Η επίδραση μπορεί να διαφέρει ποσοτικά ανάλογα με τον τύπο του όγκου, καθώς και τις συνυπάρχουσες γονιδιακές παραλλαγές (βλ. παράγραφο 5.1). Για τους λόγους αυτούς, η σελπερκατινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν υπάρχουν θεραπευτικές επιλογές για τις οποίες έχει τεκμηριωθεί το κλινικό όφελος ή όταν αυτές οι θεραπευτικές επιλογές έχουν εξαντληθεί (δηλ. δεν υπάρχουν ικανοποιητικές θεραπευτικές επιλογές).

Διάμεση Πνευμονοπάθεια (ILD)/Πνευμονίτιδα

Σοβαρές, απειλητικές για τη ζωή, ή θανατηφόρες περιπτώσεις ILD/πνευμονίτιδας έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σελπερκατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για πνευμονικά συμπτώματα ενδεικτικά ILD/πνευμονίτιδας. Η σελπερκατινίμπη πρέπει να διακόπτεται και οι ασθενείς πρέπει να διερευνώνται άμεσα για ILD εάν παρουσιάσουν οξέα η επιδεινούμενα αναπνευστικά συμπτώματα που θα μπορούσαν να είναι ενδεικτικά ILD (για παράδειγμα, δύσπνοια, βήχα και πυρετό), και να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται ιατρικά. Με βάση τη σοβαρότητα της ILD/πνευμονίτιδας, η δόση της σελπερκατινίμπης πρέπει να διακόπτεται, να μειώνεται, ή να σταματά οριστικά (βλ. παράγραφο 4.2).

Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) / ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)

Αυξημένες τιμές ALT Βαθμού ≥ 3 και αυξημένες τιμές AST Βαθμού ≥ 3 αναφέρθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν σελπερκατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι τιμές ALT και AST θα πρέπει να παρακολουθούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με σελπερκατινίμπη, κάθε 2 εβδομάδες κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 μηνών της θεραπείας, μία φορά τον μήνα για τους επόμενους 3 μήνες της θεραπείας, και κατά τα άλλα όπως ενδείκνυται κλινικά. Με βάση τις αυξήσεις των τιμών AST ή ALT, η δόση της σελπερκατινίμπης μπορεί να χρειαστεί τροποποίηση (βλ. παράγραφο 4.2).

Υπέρταση

Υπέρταση αναφέρθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν σελπερκατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Η αρτηριακή πίεση των ασθενών θα πρέπει να ρυθμίζεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με σελπερκατινίμπη, να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σελπερκατινίμπη και να αντιμετωπίζεται ως απαιτείται με την πρότυπη αντιυπερτασική θεραπεία. Με βάση το επίπεδο της αυξημένης αρτηριακής πίεσης, η δόση της σελπερκατινίμπης μπορεί να χρειαστεί τροποποίηση (βλ. παράγραφο 4.2). Η χορήγηση της σελπερκατινίμπης θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά, εάν η ιατρικά σημαντική υπέρταση δεν μπορεί να ελεγχθεί με αντιυπερτασική θεραπεία.

Παράταση του διαστήματος QT

Παράταση του διαστήματος QT αναφέρθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν σελπερκατινίμπη (βλ. παράγραφο 5.1). Η σελπερκατινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με παθήσεις όπως συγγενές ή επίκτητο σύνδρομο μακρού διαστήματος QT ή άλλες κλινικές παθήσεις που προδιαθέτουν σε αρρυθμίες. Οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν τιμές διαστήματος QTcF ≤ 470 ms (≤ 440 ms για ασθενείς ηλικίας κάτω των 12 ετών) και τιμές ηλεκτρολυτών ορού εντός του φυσιολογικού εύρους πριν από την έναρξη της θεραπείας με σελπερκατινίμπη. Τα ηλεκτροκαρδιογραφήματα και οι τιμές των ηλεκτρολυτών ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται σε όλους τους ασθενείς έπειτα από 1 εβδομάδα θεραπείας με σελπερκατινίμπη, τουλάχιστον σε μηνιαία βάση για τους πρώτους 6 μήνες και κατά τα άλλα όπως ενδείκνυται κλινικά, ρυθμίζοντας τη συχνότητα με βάση τους παράγοντες κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων της διάρροιας, του εμέτου ή/και της ναυτίας. Η υποκαλιαιμία, η υπομαγνησιαιμία και η υποασβεστιαιμία θα πρέπει να διορθώνονται πριν από την έναρξη της σελπερκατινίμπης και κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Παρακολουθήστε το διάστημα QT με ηλεκτροκαρδιογραφήματα (HKΓ) πιο συχνά σε ασθενείς που χρειάζονται ταυτόχρονη θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT.

Η δόση της σελπερκατινίμπης μπορεί να χρειαστεί διακοπή ή τροποποίηση (βλ. παράγραφο 4.2). Υποθυρεοειδισμός

Υποθυρεοειδισμός έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν σελπερκατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Εργαστηριακή μέτρηση αναφοράς για τη λειτουργία του θυρεοειδούς συνιστάται σε όλους τους ασθενείς. Οι ασθενείς με προϋπάρχοντα υποθυρεοειδισμό θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με την πρότυπη ιατρική πρακτική πριν από την έναρξη της θεραπείας με σελπερκατινίμπη. Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα δυσλειτουργίας του θυρεοειδούς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σελπερκατινίμπη. Η λειτουργία του θυρεοειδούς θα πρέπει να παρακολουθείται περιοδικά καθ’ όλη τη διάρκεια θεραπείας με σελπερκατινίμπη. Οι ασθενείς που εμφανίζουν δυσλειτουργία του θυρεοειδούς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με την πρότυπη ιατρική πρακτική, ωστόσο οι ασθενείς θα μπορούσαν να παρουσιάσουν ανεπαρκή ανταπόκριση στην υποκατάσταση με λεβοθυροξίνη (Τ4) καθώς η σελπερκατινίμπη μπορεί να αναστείλει τη μετατροπή της λεβοθυροξίνης σε τριιωδοθυρονίνη (Τ3) και μπορεί να χρειαστεί συμπληρωματική χορήγηση λιοθυρονίνης (βλ. παράγραφο 4.5).

Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4

Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται λόγω του κινδύνου μειωμένης αποτελεσματικότητας της σελπερκατινίμπης (βλ. παράγραφο 4.5).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / Αντισύλληψη σε γυναίκες και άνδρες

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον μία εβδομάδα μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης της σελπερκατινίμπης. Οι άνδρες που έχουν γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον μία εβδομάδα μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης της σελπερκατινίμπης (βλ. παράγραφο 4.6).

Γονιμότητα

Με βάση τα μη κλινικά ευρήματα ασφαλείας, η γονιμότητα ανδρών και γυναικών μπορεί να επηρεαστεί αρνητικά από τη θεραπεία με το Retsevmo (βλ. παραγράφους 4.6 και 5.3). Τόσο οι άνδρες όσο και οι γυναίκες θα πρέπει να αναζητήσουν συμβουλές σχετικά με τη διατήρηση της γονιμότητας πριν από τη θεραπεία.

Υπερευαισθησία

Υπερευαισθησία αναφέρθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν σελπερκατινίμπη με την πλειονότητα των συμβάντων να έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με NSCLC που είχαν λάβει προηγούμενη ανοσοθεραπεία με αντι-PD-1/PD-L1 (βλ. παράγραφο 4.8). Στα σημεία και συμπτώματα της υπερευαισθησίας περιελήφθησαν πυρετός, εξάνθημα και αρθραλγίες ή μυαλγίες με ταυτόχρονη μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων ή αύξηση των τιμών των αμινοτρανσφερασών.

Σε περίπτωση εμφάνισης υπερευαισθησίας, θα πρέπει να αναστέλλεται η χορήγηση της σελπερκατινίμπης και να ξεκινά θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Με βάση τον βαθμό βαρύτητας των αντιδράσεων υπερευαισθησίας, η δόση της σελπερκατινίμπης μπορεί να χρειαστεί τροποποίηση (βλ. παράγραφο 4.2). Η θεραπεία με κορτικοστεροειδή θα πρέπει να συνεχίζεται έως ότου ο ασθενής φθάσει στη στοχευόμενη δόση και στη συνέχεια η δόση θα πρέπει να μειώνεται σταδιακά. Η σελπερκατινίμπη θα πρέπει να διακοπεί οριστικά σε περίπτωση επανεμφάνισης της υπερευαισθησίας.

Αιμορραγίες

Αναφέρθηκαν σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων επεισοδίων, σε ασθενείς που λάμβαναν σελπερκατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8).

Η σελπερκατινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς με απειλητική για τη ζωή ή υποτροπιάζουσα σοβαρή αιμορραγία (βλ. παράγραφο 4.2).

Σύνδρομο λύσης όγκου (ΣΛΟ)

Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις ΣΛΟ σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σελπερκατινίμπη. Παράγοντες κινδύνου για ΣΛΟ περιλαμβάνουν υψηλό νεοπλασματικό φορτίο, προϋπάρχουσα χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, ολιγουρία, αφυδάτωση, υπόταση και όξινα ούρα. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά και θα πρέπει να εξετάζεται η εφαρμογή κατάλληλης προφύλαξης, συμπεριλαμβανομένης της ενυδάτωσης.

Επιφυσιόλυση μηριαίας κεφαλής σε Παιδιατρικούς Ασθενείς

Επιφυσιόλυση μηριαίας κεφαλής έχει αναφερθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας < 18 ετών) που λαμβάνουν σελπερκατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για ενδεικτικά συμπτώματα επιφυσιόλυσης μηριαίας κεφαλής και να θεραπεύονται όπως ενδείκνυται ιατρικά και χειρουργικά.

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs)

Το σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), το οποίο μπορεί να είναι απειλητικό για τη ζωή ή θανατηφόρο, έχει αναφερθεί σε σχέση με τη θεραπεία με τη σελπερκατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία των σοβαρών δερματικών ανεπιθύμητων ενεργειών και θα πρέπει να αναζητούν αμέσως ιατρική συμβουλή από τον γιατρό τους όταν παρατηρούν οποιαδήποτε ενδεικτικά σημεία ή συμπτώματα. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτές τις αντιδράσεις, η σελπερκατινίμπη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να εξεταστεί το ενδεχόμενο εναλλακτικής θεραπείας (όπως είναι κατάλληλο). Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει σοβαρή δερματική ανεπιθύμητη ενέργεια όπως το SJS με τη χρήση της σελπερκατινίμπης, η θεραπεία με σελπερ-κατινίμπη δεν πρέπει να ξαναρχίσει σε αυτόν τον ασθενή σε καμία περίπτωση ή χρονική στιγμή.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της σελπερκατινίμπης

Η σελπερκατινίμπη μεταβολίζεται μέσω του CYP3A4. Συνεπώς, τα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορούν να επηρεάσουν τη δραστικότητα των ενζύμων του CYP3A4 μπορούν να μεταβάλουν τη φαρμακοκινητική της σελπερκατινίμπης.

Η σελπερκατινίμπη είναι ένα υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της Πρωτεΐνης Αντίστασης στον Καρκίνο του Μαστού (BCRP) in vitro. Ωστόσο, αυτοί οι μεταφορείς δεν φαίνεται να περιορίζουν την απορρόφηση της σελπερκατινίμπης από το στόμα, καθώς η βιοδιαθεσιμότητά της από το στόμα είναι 73% και η έκθεσή της αυξήθηκε ελάχιστα κατά τη συγχορήγηση με τον αναστολέα P-gp ριφαμπικίνη (αύξηση κατά περίπου 6,5% και 19% στην AUC0-24 και την Cmax της σελπερκατινίμπης, αντίστοιχα).

Παράγοντες που μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της σελπερκατινίμπης στο πλάσμα

Η συγχορήγηση μίας εφάπαξ δόσης σελπερκατινίμπης 160 mg με ιτρακοναζόλη, έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A, αύξησε την Cmax και την AUC της σελπερκατινίμπης κατά 30% και 130%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο σελπερκατινίμπης. Εάν θα πρέπει να συγχορηγηθούν ισχυροί αναστολείς του CYP3A ή/και της P-gp, συμπεριλαμβανομένων, αλλά όχι αποκλειστικά, της κετοκοναζόλης, της ιτρακοναζόλης, της βορικοναζόλης, της ριτοναβίρης, της σακουιναβίρης, της τελιθρομυκίνης, της ποσακοναζόλης και της νεφαζοδόνης, η δόση της σελπερκατινίμπης θα πρέπει να μειώνεται (βλ. παράγραφο 4.2).

Παράγοντες που μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της σελπερκατινίμπης στο πλάσμα

Η συγχορήγηση της ριφαμπικίνης, ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A4, προκάλεσε μία μείωση κατά ^{περίπου 87% και 70% της AUC και της C}max ^{της σελπερκατινίμπης, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη} χορήγηση μόνο σελπερκατινίμπης. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4, συμπεριλαμβανομένων, αλλά όχι αποκλειστικά, της καρβαμαζεπίνης, της φαινοβαρβιτάλης, της φαινυτοΐνης, της ριφαμπουτίνης, της ριφαμπικίνης και του βοτάνου St. John’s Wort (Hypericum perforatum), θα πρέπει να αποφεύγεται.

Επιδράσεις της σελπερκατινίμπης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων (αύξηση της συγκέντρωσης στο πλάσμα)

Ευαίσθητα υποστρώματα του CYP2C8

Η σελπερκατινίμπη αύξησε τη Cmax και την AUC της ρεπαγλινίδης (ένα υπόστρωμα του CYP2C8) κατά περίπου 91% και 188% αντίστοιχα. Συνεπώς, η συγχορήγηση με ευαίσθητα υποστρώματα του CYP2C8 (π.χ. αμοδιακίνη, σεριβαστατίνη, ενζαλουταμίδη, πακλιταξέλη, ρεπαγλινίδη, τορασεμίδη, σοραφενίμπη, ροσιγλιταζόνη, βουπρενορφίνη, σελεξιπάγκη, ντασαμπουβίρη και μοντελουκάστη), θα πρέπει να αποφεύγεται.

Ευαίσθητα υποστρώματα του CYP3A4

Η σελπερκατινίμπη αύξησε την Cmax και την AUC της μιδαζολάμης (ένα υπόστρωμα του CYP3A4) κατά περίπου 39% και 54%, αντίστοιχα. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χρήση με ευαίσθητα υποστρώματα του CYP3A4 (π.χ. αλφεντανύλη, αβαναφίλη, βουσπιρόνη, κονιβαπτάνη, δαριφενασίνη, δαρουναβίρη, εμπαστίνη, λομιταπίδη, λοβαστατίνη, μιδαζολάμη, ναλοξεγκόλη, νισολδιπίνη, σακουιναβίρη, σιμβαστατίνη, τιπραναβίρη, τριαζολάμη, βαρδεναφίλη) θα πρέπει να αποφεύγεται.

Συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το γαστρικό pH

Η σελπερκατινίμπη έχει εξαρτώμενη από το pH διαλυτότητα, με μειωμένη διαλυτότητα σε υψηλότερο pH. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της σελπερκατινίμπης ^{κατά τη συγχορήγησή της με πολλαπλές ημερήσιες δόσεις ρανιτιδίνης (ανταγωνιστής υποδοχέων H}2 της ισταμίνης), χορηγούμενες 2 ώρες μετά τη δόση της σελπερκατινίμπης.

Συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι αναστολείς αντλίας πρωτονίων

Η συγχορήγηση με πολλαπλές ημερήσιες δόσεις ομεπραζόλης (αναστολέας αντλίας πρωτονίων) μείωσε την AUC0-INF και τη Cmax της σελπερκατινίμπης όταν η σελπερκατινίμπη χορηγήθηκε σε κατάσταση νηστείας. Η συγχορήγηση με πολλαπλές ημερήσιες δόσεις ομεπραζόλης δεν μετέβαλε σημαντικά την AUC0-INF και τη Cmax της σελπερκατινίμπης όταν το Retsevmo χορηγήθηκε μαζί με τροφή.

Συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα μεταφορέων

Η σελπερκατινίμπη αναστέλλει τον νεφρικό μεταφορέα-πρωτεΐνη εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών 1 (MATE1). Μπορεί να προκύψουν in vivo αλληλεπιδράσεις της σελπερκατινίμπης με κλινικά σχετικά υποστρώματα της MATE1, όπως η κρεατινίνη (βλ. παράγραφο 5.2).

Η σελπερκατινίμπη είναι ένας in vitro αναστολέας της P-gp και της BCRP. In vivo, η ^{σελπερκατινίμπη αύξησε τη C}max ^{και την AUC της δαβιγατράνης, ενός υποστρώματος P-gp, κατά} 43 % και 38 %, αντίστοιχα. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση ενός ευαίσθητου υποστρώματος της P-gp (π.χ. φεξοφεναδίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, κολχικίνη,

σαξαγλιπτίνη), και ιδιαίτερα εκείνων με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. διγοξίνη) (βλ. παράγραφο 5.2). In vivo, η σελπερκατινίμπη αύξησε τη Cmax και την AUC της ροσουβαστατίνης, ενός υποστρώματος BCRP, κατά 71 % και 80 %, αντίστοιχα. Απαιτείται προσοχή κατά τη λήψη ενός υποστρώματος BCRP (π.χ. ροσουβαστατίνη, πραζοσίνη) (βλ. παράγραφο 5.2).

Φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικά όταν χορηγούνται με σελπερκατινίμπη

Η σελπερκατινίμπη θα μπορούσε να αναστείλει τη D2 δεϊωδινάση και έτσι να μειώσει τη μετατροπή της λεβοθυροξίνης (Τ4) σε τριιωδοθυρονίνη (Τ3). Οι ασθενείς θα μπορούσαν επομένως να έχουν ανεπαρκή ανταπόκριση στην υποκατάσταση με λεβοθυροξίνη και συμπληρωματική χορήγηση με λιοθυρονίνη μπορεί να χρειαστεί (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Κύηση

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / Αντισύλληψη σε γυναίκες και άνδρες

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον μία εβδομάδα μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης της σελπερκατινίμπης. Οι άνδρες που έχουν γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον μία εβδομάδα μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης της σελπερκατινίμπης.

Κύηση

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση της σελπερκατινίμπης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν καταδείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Το Retsevmo δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης καθώς και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η σελπερκατινίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Retsevmo και για τουλάχιστον μία εβδομάδα μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την επίδραση της σελπερκατινίμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Με βάση τα ευρήματα από μελέτες σε ζώα, η γονιμότητα ανδρών και γυναικών μπορεί να επηρεαστεί αρνητικά από τη θεραπεία με το Retsevmo (βλ. παράγραφο 5.3). Τόσο οι άνδρες όσο και οι γυναίκες θα πρέπει να αναζητήσουν συμβουλές σχετικά με τη διατήρηση της γονιμότητας πριν από τη θεραπεία.

Οδήγηση

Το Retsevmo μπορεί να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να επιδεικνύουν προσοχή κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων σε περίπτωση που εμφανίσουν κόπωση ή ζάλη στη διάρκεια της θεραπείας με το Retsevmo (βλ. παράγραφο 4.8).

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Συνοψίζεται η ενοποιημένη συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών (ADRs) που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σελπερκατινίμπη από μια ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική με κλιμάκωση δόσης μελέτη φάσης 1/2 (LIBRETTO-001) και από δύο ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες συγκριτικές μελέτες φάσης 3 (LIBRETTO-431 και LIBRETTO-531). Οι πιο συχνές (≥ 1,0 %) σοβαρές ADRs είναι πνευμονία (5,3 %), αιμορραγία (2,4 %), κοιλιακό άλγος (2,1 %), μειωμένο νάτριο στο αίμα (2,0 %), διάρροια (1,5 %), υπερευαισθησία (1,4 %), έμετος

(1,3 %), αυξημένη κρεατινίνη αίματος (1,3 %), πυρεξία (1,3 %), λοιμώξεις της ουροποιητικής οδού (1,3 %), αυξημένη ALT (1,0 %) και αυξημένη AST (1,0 %).

Οριστική διακοπή του Retsevmo λόγω εμφανιζόμενων κατά τη διάρκεια της θεραπείας ανεπιθύμητων ενεργειών, ανεξαρτήτως της απόδοσής τους στο φάρμακο, σημειώθηκε στο 8,8 % των ασθενών. Στις πιο συχνές ADRs που προκάλεσαν την οριστική διακοπή του φαρμάκου (3 ή περισσότεροι ασθενείς) ήταν η αυξημένη ALT (0,7 %), η κόπωση (0,5 %), η αυξημένη AST (0,4 %), η αυξημένη χολερυθρίνη αίματος (0,3 %), η πνευμονία (0,3 %), η θρομβοπενία (0,3 %), η αιμορραγία (0,3 %) και η υπερευαισθησία (0,3 %).

Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Η ενοποιημένη συχνότητα και η σοβαρότητα των ADRs που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με τη σελπερκατινίμπη στη Μελέτη LIBRETTO-001, στη Μελέτη LIBRETTO-431 και στη Μελέτη LIBRETTO-531 παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Οι ADRs ταξινομούνται σύμφωνα με το MedDRA ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα.

Οι ομάδες συχνότητας εμφάνισης καθορίζονται με τη χρήση της ακόλουθης σύμβασης: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως

< 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Ο διάμεσος χρόνος θεραπείας με σελπερκατινίμπη ήταν 30,09 μήνες (Μελέτη LIBRETTO-001), 16,7 μήνες (Μελέτη LIBRETTO-431) και 14,9 μήνες (Μελέτη LIBRETTO-531).

Πίνακας 5 Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου σε ασθενείς που λάμβαναν σελπερκατινίμπη (N=1.188)

Κατηγορία/ οργανικό σύστημα κατά MedDRA	Προτιμώμενος όρος κατά MedDRA	Συχνότητα όλων των Βαθμών	Συχνότητα Βαθμού ≥ 3
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Λοιμώξεις της ουροποιητικής οδού ^α	Πολύ Συχνή	Συχνή
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Πνευμονία ^β	Πολύ Συχνή	Συχνή
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος ^γ	Υπερευαισθησία ^δ	Συχνή	Συχνή
Ενδοκρινικές διαταραχές	Υποθυρεοειδισμός	Πολύ Συχνή	-
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές	Μειωμένη όρεξη	Πολύ Συχνή	Όχι Συχνή
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Κεφαλαλγία ^ε	Πολύ Συχνή	Συχνή
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Ζάλη ^στ	Πολύ Συχνή	Όχι Συχνή
Καρδιακές διαταραχές	Ηλεκτροκαρδιογράφημα με παρατεταμένο QT ^ζ	Πολύ Συχνή	Συχνή
Αγγειακές διαταραχές	Υπέρταση ^η	Πολύ Συχνή	Πολύ Συχνή
Αγγειακές διαταραχές	Αιμορραγία ^θ	Πολύ Συχνή	Συχνή
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου	Διάμεση πνευμονοπάθεια/ πνευμονίτιδα ^ι	Συχνή	Όχι Συχνή
	Χυλοθώρακας	Συχνή	Όχι Συχνή
Γαστρεντερικές διαταραχές	Διάρροια ^κ	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Ξηροστομία ^λ	Πολύ Συχνή	Όχι Συχνή
	Κοιλιακό άλγος ^μ	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Δυσκοιλιότητα	Πολύ Συχνή	Όχι Συχνή
	Ναυτία	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Έμετος ^ν	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Στοματίτιδα ^ξ	Πολύ Συχνή	Όχι Συχνή
	Χυλώδης ασκίτης ^ο	Συχνή	Όχι Συχνή
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Εξάνθημα ^π	Πολύ Συχνή	Συχνή
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Σύνδρομο Stevens-Johnson ^ρ	Μη γνωστή	Μη γνωστή
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Επιφυσιόλυση μηριαίας κεφαλής ^σ	Συχνή	Συχνή
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού	Στυτική δυσλειτουργία ^τ	Πολύ συχνή	Όχι Συχνή
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης	Οίδημα ^υ	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Κόπωση ^φ	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Πυρεξία	Πολύ Συχνή	Όχι Συχνή

Κατηγορία/ οργανικό σύστημα κατά MedDRA	Προτιμώμενος όρος κατά MedDRA	Συχνότητα όλων των Βαθμών	Συχνότητα Βαθμού ≥ 3
Διερευνήσεις ^χ	Αυξημένη AST	Πολύ Συχνή	Πολύ Συχνή
	Aυξημένη ALT	Πολύ Συχνή	Πολύ Συχνή
	Μειωμένο ασβέστιο	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων	Πολύ Συχνή	Πολύ Συχνή
	Μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Μειωμένη λευκωματίνη	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Αυξημένη κρεατινίνη	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Μειωμένο νάτριο	Πολύ Συχνή	Πολύ Συχνή
	Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Μειωμένα αιμοπετάλια	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Αυξημένη ολική χολερυθρίνη	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Μειωμένη αιμοσφαιρίνη	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Μειωμένο μαγνήσιο	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Μειωμένο κάλιο	Πολύ Συχνή	Συχνή

α Οι λοιμώξεις της ουροποιητικής οδού περιλαμβάνουν την λοίμωξη της ουροποιητικής οδού, την κυστίτιδα, την ουροσήψη, την λοίμωξη της ουροποιητικής οδού από escherichia, την πυελονεφρίτιδα από escherichia, την λοίμωξη του νεφρού, την παρουσία νιτρωδών στα ούρα, την πυελονεφρίτιδα, την λοίμωξη της ουρήθρας, την βακτηριακή λοίμωξη της ουροποιητικής οδού και την μυκητιασική λοίμωξη ουρογεννητικών οργάνων.

β Η πνευμονία περιλαμβάνει την πνευμονία, τη λοίμωξη του πνεύμονα, την πνευμονία από εισρόφηση, το εμπύημα, την πνευμονική πύκνωση, τη λοίμωξη του υπεζωκότα, τη βακτηριακή πνευμονία, την πνευμονία από σταφυλόκοκκο, την άτυπη πνευμονία, το πνευμονικό απόστημα, την πνευμονία από Pneumocystis jirovecii, την πνευμονία από πνευμονιόκοκκο, την πνευμονία από αναπνευστικό συγκυτιακό ιό, την λοιμώδη πλευριτική συλλογή και την ιογενή πνευμονία.

γ Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας χαρακτηρίζονταν από κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, πριν από το οποίο συχνά εμφανιζόταν πυρετός με συνοδές αρθραλγίες/μυαλγίες κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου θεραπείας του ασθενούς (τυπικά μεταξύ των Ημερών 7-21).

δ Η υπερευαισθησία περιλαμβάνει την υπερευαισθησία στο φάρμακο και την υπερευαισθησία.

ε Η κεφαλαλγία περιλαμβάνει την κεφαλαλγία, την κεφαλαλγία από παραρρίνιους κόλπους και την κεφαλαλγία τάσεως.

στ Η ζάλη περιλαμβάνει τη ζάλη, τον ίλιγγο, την προσυγκοπή και την ορθοστατική ζάλη.

ζ Το ηλεκτροκαρδιογράφημα με παρατεταμένο QT περιλαμβάνει το ηλεκτροκαρδιογράφημα με παρατεταμένο QT και το μη φυσιολογικό διάστημα QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα.

η Η υπέρταση περιλαμβάνει την υπέρταση και την αυξημένη αρτηριακή πίεση.

θ Η αιμορραγία περιλαμβάνει την επίσταξη, την αιμόπτυση, τους μώλωπες, την αιματουρία, την αιμορραγία του ορθού, την κολπική αιμορραγία, την εγκεφαλική αιμορραγία, το τραυματικό αιμάτωμα, την παρουσία αίματος στα ούρα, την αιμορραγία του επιπεφυκότα, την εκχύμωση, την αιμορραγία των ούλων, την αιματοχεσία, τις πετέχειες, την αιματηρή φυσαλίδα, το αυτόματο αιμάτωμα, το αιμάτωμα κοιλιακού τοιχώματος, την αιμορραγία από τον πρωκτό, την αιμορραγική πομφολυγώδη στοματίτιδα, τη διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, την αιμορραγία από τον οφθαλμό, τη γαστρορραγία, την αιμορραγία γαστρεντερικού, την ενδοκρανιακή αιμορραγία, την υποδόρια αιμορραγία, την αιμορραγία στις αιμορροΐδες, το ηπατικό αιμάτωμα, την ενδο-κοιλιακή αιμορραγία, την αιμορραγία από το στόμα, την αιμορραγία του οισοφάγου, το πυελικό αιμάτωμα, το περικογχικό αιμάτωμα, την περικογχική αιμορραγία, την αιμορραγία του φάρυγγα, την κάκωση του πνεύμονα με μώλωπες, την πορφύρα, το οπισθοπεριτοναϊκό αιμάτωμα, την αιμορραγία του δέρματος, την υπαραχνοειδή αιμορραγία, την αιμορραγία από εκκόλπωμα του εντέρου, το αιμάτωμα του

ματιού, την αιματέμεση, την αιμορραγία, το αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, την ηπατική αιμορραγία, την αιμορραγία από το λάρυγγα, την αιμορραγία του κατώτερου γαστρεντερικού σωλήνα, τη μέλαινα, τη μηνορραγία, τη θετική δοκιμασία μη εμφανούς αιμορραγίας στα κόπρανα, την αιμορραγία μετά από επέμβαση, τη μετεμμηνοπαυσιακή αιμορραγία, την αιμορραγία του αμφιβληστροειδούς, την αιμορραγία του σκληρού, την υποσκληρίδιο αιμορραγία, τον τραυματικό αιμοθώρακα, την αιμορραγία του όγκου, την αιμορραγία ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα, την αιμορραγία της μήτρας, το αιμάτωμα στη θέση παρακέντησης αγγείου, το αίμαρθρο και το αιμάτωμα.

ι Η διάμεση πνευμονοπάθεια/πνευμονίτιδα περιλαμβάνει τη διάμεση πνευμονοπάθεια, την πνευμονίτιδα, την πνευμονίτιδα από ακτινοβολία, την περιοριστικού τύπου πνευμονοπάθεια, το σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, την κυψελιδίτιδα, τη βρογχιολίτιδα, την ιστιοκυττάρωση κυττάρων Langerhans, την πνευμονική βλάβη από ακτινοβολία, την κυστική πνευμονοπάθεια, το πνευμονικό διήθημα και την αδιαφάνεια πνεύμονα.

κ Η διάρροια περιλαμβάνει τη διάρροια, την πρωκτική ακράτεια, την επιτακτική αφόδευση, τις συχνές εντερικές κινήσεις και τη γαστρεντερική υπερκινητικότητα.

λ Η ξηροστομία περιλαμβάνει την ξηροστομία και την ξηρότητα του βλεννογόνου.

μ Το κοιλιακό άλγος περιλαμβάνει το κοιλιακό άλγος, το άλγος άνω κοιλιακής χώρας, την κοιλιακή δυσφορία, το κοιλιακό άλγος στην κάτω κοιλία και το άλγος από το γαστρεντερικό.

ν Ο έμετος περιλαμβάνει τον έμετο, την τάση για έμετο και την παλινδρόμηση.

ξ Η στοματίτιδα περιλαμβάνει τη στοματίτιδα, την εξέλκωση στόματος, τη φλεγμονή βλεννογόνου και τις φλύκταινες στοματικού βλεννογόνου.

ο Ο χυλώδης ασκίτης περιλαμβάνει το χυλώδη ασκίτη και τον ασκίτη χυλώδη (MedDRA LLTs).

π Το εξάνθημα περιλαμβάνει το εξάνθημα, το κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, τη δερματίτιδα, την αποφολίδωση δέρματος, το κηλιδώδες εξάνθημα, το ερυθηματώδες εξάνθημα, την κνίδωση, την αλλεργική δερματίτιδα, το αποφολιδωτικό εξάνθημα, το βλατιδώδες εξάνθημα, το εξάνθημα τύπου ιλαράς, το κνησμώδες εξάνθημα, το φυσαλλιδώδες εξάνθημα, το εξάνθημα δίκην πεταλούδας, το θυλακιώδες εξάνθημα, το γενικευμένο εξάνθημα, το φλυκταινώδες εξάνθημα και τη δερματική αντίδραση.

ρ Από δεδομένα μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

σ Επιφυσιόλυση της μηριαίας κεφαλής έχει παρατηρηθεί συχνά (6,4 %) σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας

< 18 ετών) που έλαβαν θεραπεία με σελπερκατινίμπη (n=47).

τ Στυτική δυσλειτουργία έχει παρατηρηθεί πολύ συχνά (12,4 %) σε άνδρες ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σελπερκατινίμπη στις κλινικές δοκιμές (n=986).

υ Το οίδημα περιλαμβάνει το περιφερικό οίδημα, το οίδημα προσώπου, το περικογχικό οίδημα, το οίδημα του προσώπου, το εντοπισμένο οίδημα, το περιφερικό οίδημα, το γενικευμένο οίδημα, το οίδημα του βλεφάρου, το οίδημα του οφθαλμού, το λεμφοίδημα, το οίδημα γεννητικών οργάνων, τη διόγκωση οσχέου, το αγγειοοίδημα, το οίδημα οφθαλμού, το οίδημα, το οίδημα οσχέου, το οίδημα του δέρματος, τη διόγκωση, το οίδημα του κόγχου, τη διόγκωση όρχεος, την αιδιοκολπική διόγκωση, το οίδημα στον κόγχο, το οίδημα του πέους, το περικογχικό οίδημα και το οίδημα του βλεφάρου.

φ Η κόπωση περιλαμβάνει την κόπωση, την εξασθένηση και το αίσθημα κακουχίας.

χ Βάσει εργαστηριακών αξιολογήσεων. Το ποσοστό υπολογίζεται με βάση τον αριθμό των ασθενών με αξιολόγηση κατά την ένταξη στη μελέτη και τουλάχιστον μία αξιολόγηση μετά την ένταξη στη μελέτη ως παρονομαστή.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς που λαμβάνουν σελπερκατινίμπη

Αυξήσεις αμινοτρανσφερασών (αυξημένες AST / ALT)

Με βάση την εργαστηριακή αξιολόγηση, αναφέρθηκαν αυξήσεις των ALT και AST σε 59,4 % και

61 % των ασθενών, αντίστοιχα. Αυξήσεις Βαθμού 3 ή 4 των ALT ή AST αναφέρθηκαν σε 14,1 % και

9,5 % των ασθενών, αντίστοιχα.

Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν: αύξηση της AST 4,7 εβδομάδες (εύρος: 0,7, 227,9), αύξηση της ALT 4,4 εβδομάδες (εύρος: 0,9, 186,1) στη μελέτη LIBRETTO-001, αύξηση της AST 5,1 εβδομάδες (εύρος: 0,7, 88,1), αύξηση της ALT 5,1 εβδομάδες (εύρος: 0,7, 110,9) στη LIBRETTO-431 και αύξηση της AST 6,1 εβδομάδες (εύρος: 0,1, 85,1), αύξηση της ALT

6,1 εβδομάδες (εύρος: 0,1, 85,1) στη LIBRETTO-531.

Τροποποίηση της δόσης συνιστάται σε ασθενείς που εμφανίζουν αυξήσεις της ALT ή της AST

Βαθμού 3 ή 4 (βλ. παράγραφο 4.2).

Παράταση του διαστήματος QT

Σε 837 ασθενείς στη μελέτη LIBRETTO-001 που είχαν ΗΚΓ, η επιθεώρηση των δεδομένων κατέδειξε ότι το 8,1 % των ασθενών είχαν μέγιστη τιμή QTcF μετά την ένταξη στη μελέτη > 500 msec και ότι το 21,6 % των ασθενών εμφάνισαν μέγιστη αύξηση των διαστημάτων QTcF > 60 msec από την ένταξη στη μελέτη. Σε 156 ασθενείς στη μελέτη LIBRETTO-431 που είχαν ΗΚΓ, 5,1 % των ασθενών είχαν μέγιστη τιμή QTcF μετά την ένταξη στη μελέτη > 500 msec και το 16,7 % των ασθενών εμφάνισαν μέγιστη αύξηση των διαστημάτων QTcF > 60 msec από την ένταξη στη μελέτη. Σε

191 ασθενείς στη μελέτη LIBRETTO-531 που είχαν ΗΚΓ, το 3,7 % των ασθενών είχαν > 500 msec μέγιστη τιμή QTcF μετά την ένταξη στη μελέτη και το 17,8 % των ασθενών είχαν μέγιστη αύξηση

> 60 msec από την αρχική τιμή στα διαστήματα QTcF.

Στις μελέτες LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 και LIBRETTO-531 δεν υπήρξαν αναφορές εμφάνισης πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας (torsade de pointes), συμβάντα Βαθμού ≥ 3 ή κλινικά σημαντικές αρρυθμίες που εμφανίζονται κατά τη θεραπεία, κοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακή μαρμαρυγή ή κοιλιακός πτερυγισμός. Θανατηφόρα συμβάντα αιφνίδιου θανάτου και καρδιακής ανακοπής, αναφέρθηκαν σε ασθενείς με σημαντικό καρδιακό ιστορικό. Σε όλες τις μελέτες, δύο ασθενείς (0,2 %) διέκοψαν τη θεραπεία με σελπερκατινίμπη λόγω παράτασης του διαστήματος QT.

Η δοσολογία του Retsevmo μπορεί να χρειαστεί να διακοπεί ή να τροποποιηθεί (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Υπέρταση

Σε 837 ασθενείς που υπήρχαν διαθέσιμες μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης στη μελέτη LIBRETTO-001, η διάμεση μέγιστη αύξηση της συστολικής αρτηριακής πίεσης από την ένταξη στη μελέτη ήταν 32 mm Hg (εύρος: -15, +100). Τα αποτελέσματα της διαστολικής αρτηριακής πίεσης ήταν όμοια αλλά οι αυξήσεις ήταν μικρότερου μεγέθους. Στη LIBRETTO-001, μόνο το 10,3 % των ασθενών διατήρησαν τον αρχικό βαθμό βαρύτητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ενώ στο 40,7 % των ασθενών σημειώθηκε άνοδος κατά 1 βαθμό, στο 38,5 % κατά 2 βαθμούς και στο 9,8 % κατά

3 βαθμούς. Η υπέρταση ως ανεπιθύμητη ενέργεια, εμφανιζόμενη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, αναφέρθηκε στο 44,8 % των ασθενών με ιστορικό υπέρτασης (28,2 % με βαθμού 3, 4) και στο 41,7 % των ασθενών χωρίς ιστορικό υπέρτασης (14,1 % με βαθμού 3, 4).

Σε 154 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σελπερκατινίμπη στη LIBRETTO-431 και είχαν μετρήσεις αρτηριακής πίεσης, το 23,4 % των ασθενών που έλαβε θεραπεία με σελπερκατινίμπη διατήρησε τις μετρήσεις ένταξης στη μελέτη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, το 49,4 % είχε αυξανόμενη μετατόπιση 1 βαθμού, το 22,7 % είχε αυξανόμενη μετατόπιση 2 βαθμών και το 3,3 % είχε αυξανόμενη μετατόπιση 3 βαθμών.

Σε 192 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σελπερκατινίμπη στη LIBRETTO-531 και είχαν μετρήσεις αρτηριακής πίεσης, το 20,8 % των ασθενών που έλαβε θεραπεία με σελπερκατινίμπη διατήρησε τις μετρήσεις ένταξης στη μελέτη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, το 43,8 % είχε αυξανόμενη μετατόπιση 1 βαθμού, το 27,6 % είχε αυξανόμενη μετατόπιση 2 βαθμών και το 6,8 % είχε αυξανόμενη μετατόπιση 3 βαθμών.

Συνολικά, το 19,8 % των ασθενών στη LIBRETTO-001, το 20,3 % στη LIBRETTO-431 και το 19,2 % στη LIBRETTO-531 παρουσίασαν εμφανιζόμενη κατά τη διάρκεια της θεραπείας υπέρταση Βαθμού 3 (η οποία ορίζεται ως μέγιστη συστολική αρτηριακή πίεση άνω των 160 mm Hg).

Εμφανιζόμενη κατά τη θεραπεία υπέρταση Βαθμού 4 αναφέρθηκε στο 0,1 % των ασθενών στη

LIBRETTO-001 και δεν υπήρξαν αναφορές στη LIBRETTO-431 και στη LIBRETTO-531.

Δύο ασθενείς (0,2 %) διέκοψαν οριστικά τη θεραπεία λόγω υπέρτασης στη LIBRETTO-001 και κανένας ασθενής στη LIBRETTO-431 και στη LIBRETTO-531. Τροποποίηση της δόσης συνιστάται σε ασθενείς που εμφανίζουν υπέρταση (βλ. παράγραφο 4.2). Η χορήγηση της σελπερκατινίμπης θα πρέπει να διακοπεί οριστικά, εάν η ιατρικά σημαντική υπέρταση δεν μπορεί να ελεγχθεί με αντιυπερτασική θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).

Υπερευαισθησία

Τα σημεία και συμπτώματα της υπερευαισθησίας περιελάμβαναν πυρετό, εξάνθημα και αρθραλγίες ή μυαλγίες με ταυτόχρονη μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων ή αυξημένη αμινοτρανσφεράση.

Στη μελέτη LIBRETT0-001, 24,0 % (201/837) των ασθενών που έλαβε θεραπεία με σελπερκατινίμπη είχε προηγουμένως λάβει ανοσοθεραπεία με αντι-PD-1/PD-L1. Υπερευαισθησία εμφανίστηκε

συνολικά στο 5,7 % (48/837) των ασθενών που λάμβαναν σελπερκατινίμπη, συμπεριλαμβανομένης της υπερευαισθησίας Βαθμού 3 στο 1,9 % (16/837) των ασθενών.

Από τους 48 ασθενείς με υπερευαισθησία στη LIBRETTO-001, το 54,2 % (26/48) είχαν NSCLC και είχαν προηγουμένως λάβει ανοσοθεραπεία με αντι-PD-1/PD-L1.

Υπερευαισθησία Βαθμού 3 εμφανίστηκε στο 3,5 % (7/201) των ασθενών που είχαν προηγουμένως λάβει ανοσοθεραπεία με αντι-PD-1/PD-L1 στη LIBRETTO-001.

Στη LIBRETTO-001, ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 1,9 εβδομάδες (εύρος: 0,7 έως 203,9 εβδομάδες): 1,7 εβδομάδες σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει ανοσοθεραπεία με αντι-PD-1/PD-L1 και 4,4 εβδομάδες σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει ανοσοθεραπεία με αντι-PD-1/PD-L1. Στη μελέτη LIBRETTO-431 εντάχθηκαν ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC. Υπερευαισθησία εμφανίστηκε συνολικά στο 1,9 % (3/158) των ασθενών που λάμβαναν σελπερκατινίμπη, συμπεριλαμβανομένης της υπερευαισθησίας Βαθμού 3 στο 0,6 % (1/158) των ασθενών. Σε μια ολοκληρωμένη ανάλυση ασθενών με NSCLC που λάμβαναν σελπερκατινίμπη οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με αντι-PD-1/PD-L1 με βάση τις μελέτες LIBRETTO-001 και LIBRETTO-431 (N = 205), υπερευαισθησία εμφανίστηκε στο 16,6 % των ασθενών, συμπεριλαμβανομένης της υπερευαισθησίας Βαθμού ≥ 3 στο 5,9 % των ασθενών.

Στη μελέτη LIBRETTO-531 εντάχθηκαν ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό MTC. Υπερευαισθησία εμφανίστηκε σε 1 ασθενή (0,5 % [1/193]) που λάμβανε σελπερκατινίμπη. Αυτός ο 1 ασθενής εμφάνισε υπερευαισθησία Βαθμού 3.

Η δόση του Retsevmo μπορεί να χρειαστεί διακοπή ή τροποποίηση (βλ. παράγραφο 4.2).

Αιμορραγίες

Αιμορραγικά επεισόδια Βαθμού ≥ 3 εμφανίστηκαν στο 2,5 % των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με σελπερκατινίμπη στις μελέτες LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 και LIBRETTO-531. Στη LIBRETTO-001 αυτό το ποσοστό, συμπεριλαμβάνει 4 (0,5 %) ασθενείς με θανατηφόρα αιμορραγικά επεισόδια: δύο περιστατικά εγκεφαλικής αιμορραγίας και από ένα περιστατικό αιμορραγίας στη θέση της τραχειοστομίας και αιμόπτυσης. Δεν αναφέρθηκαν θανατηφόρα αιμορραγικά επεισόδια σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σελπερκατινίμπη στη LIBRETTO-431 ή στη LIBRETTO-531. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 34,1 εβδομάδες (εύρος: 0,1 εβδομάδα έως

234,6 εβδομάδες) στη LIBRETTO-001, 16,8 εβδομάδες (εύρος: 1,1 εβδομάδες έως 94,1 εβδομάδες) στη LIBRETTO-431 και 10,7 εβδομάδες (εύρος: 1 εβδομάδα έως 124,1 εβδομάδες) στη LIBRETTO-531.

Η χορήγηση της σελπερκατινίμπης θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς με απειλητική για τη ζωή ή υποτροπιάζουσα σοβαρή αιμορραγία (βλ. παράγραφο 4.2).

Επιπρόσθετες πληροφορίες σχετικά με ειδικούς πληθυσμούς

Παιδιατρικοί ασθενείς

Υπήρχαν 3 ασθενείς ηλικίας < 18 ετών (εύρος: 15-17) με MTC με μετάλλαξη του γονιδίου RET στη μελέτη LIBRETTO-001. Υπήρχαν 11 ασθενείς ηλικίας < 18 ετών (εύρος: 2-17) με MTC με μετάλλαξη του γονιδίου RET, 13 ασθενείς ηλικίας < 18 ετών (εύρος: 6-17) με θετικό για σύντηξη του γονιδίου RET καρκίνο του θυρεοειδούς και 6 ασθενείς ηλικίας < 18 ετών (εύρος: 5-15) με συμπαγείς όγκους με παραλλαγή του γονιδίου RET, εκ των οποίων οι 3 ήταν ασθενείς με συμπαγείς όγκους θετικούς για σύντηξη του γονιδίου RET στη μελέτη LIBRETTO-121. Υπήρχε 1 ασθενής ηλικίας

12 ετών με MTC με μετάλλαξη του γονιδίου RET στη μελέτη LIBRETTO-531. Περιπτώσεις επιφυσιόλυσης μηριαίας κεφαλής έχουν αναφερθεί σε ασθενείς ηλικίας < 18 ετών που έλαβαν θεραπεία με σελπερκατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.4). Δεν έχουν ταυτοποιηθεί άλλα μοναδικά ευρήματα ασφάλειας σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου σε μορφή πίνακα στη μελέτη LIBRETTO-121

Η συχνότητα και η σοβαρότητα των ADRs που αναφέρθηκαν σε ασθενείς ηλικίας ≤ 21 ετών που λάμβαναν θεραπεία με τη σελπερκατινίμπη στη Μελέτη LIBRETTO-121 παρουσιάζονται στον Πίνακα 6.

Οι ADRs ταξινομούνται σύμφωνα με το MedDRA ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα.

Ο διάμεσος χρόνος θεραπείας με σελπερκατινίμπη ήταν 30,26 μήνες.

Πίνακας 6 Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου σε ασθενείς που λάμβαναν σελπερκατινίμπη στη Μελέτη LIBRETTO-121 (N=36)

Κατηγορία/ οργανικό σύστημα κατά MedDRA	Προτιμώμενος όρος κατά MedDRA	Συχνότητα όλων των Βαθμών #	Συχνότητα Βαθμού ≥ 3
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Λοιμώξεις της ουροποιητικής οδού ^α	Πολύ Συχνή	Συχνή
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Πνευμονία ^β	Συχνή	Συχνή
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος ^γ	Υπερευαισθησία ^δ	Πολύ Συχνή	Συχνή
Ενδοκρινικές διαταραχές	Υποθυρεοειδισμός ^ε	Πολύ Συχνή	-
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές	Μειωμένη όρεξη	Συχνή	-
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Κεφαλαλγία	Πολύ Συχνή	-
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Ζάλη	Πολύ Συχνή	-
Καρδιακές διαταραχές	Ηλεκτροκαρδιογράφημα με παρατεταμένο QT ^στ	Πολύ Συχνή	Συχνή
Αγγειακές διαταραχές	Αιμορραγία ^ζ	Πολύ Συχνή	-
Αγγειακές διαταραχές	Υπέρταση	Συχνή	Συχνή
Γαστρεντερικές διαταραχές	Διάρροια ^η	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Ναυτία	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Κοιλιακό άλγος ^θ	Πολύ Συχνή	-
	Έμετος	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Δυσκοιλιότητα	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Στοματίτιδα	Πολύ Συχνή	-
	Ξηροστομία	Συχνή	-
	Χυλώδης ασκίτης	Συχνή	-
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Εξάνθημα ^ι	Πολύ Συχνή	-
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Μυοσκελετικό άλγος ^κ	Πολύ Συχνή	-
	Επιφυσιόλυση μηριαίας κεφαλής	Συχνή	Συχνή
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού	Στυτική δυσλειτουργία ^λ	Πολύ συχνή	Συχνή
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης	Πυρεξία	Πολύ Συχνή	-
	Κόπωση ^μ	Πολύ Συχνή	-
	Οίδημα ^ν	Πολύ Συχνή	-
	Αυξημένο σωματικό βάρος	Πολύ Συχνή	Πολύ Συχνή

Κατηγορία/ οργανικό σύστημα κατά MedDRA	Προτιμώμενος όρος κατά MedDRA	Συχνότητα όλων των Βαθμών #	Συχνότητα Βαθμού ≥ 3
Διερευνήσεις ^ξ	Μειωμένο ασβέστιο	Πολύ Συχνή	Πολύ Συχνή
	Aυξημένη ALT	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Μειωμένη λευκωματίνη	Πολύ Συχνή	-
	Αυξημένη AST	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση	Πολύ Συχνή	-
	Μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Μειωμένη αιμοσφαιρίνη	Πολύ Συχνή	Πολύ Συχνή
	Αυξημένη ολική χολερυθρίνη	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Μειωμένο μαγνήσιο	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Μειωμένα αιμοπετάλια	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων	Πολύ Συχνή	Πολύ Συχνή
	Μειωμένο κάλιο	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Αυξημένη κρεατινίνη	Πολύ Συχνή	Συχνή
	Μειωμένο νάτριο	Πολύ Συχνή	-

#Από τους 36 ασθενείς στη LIBRETTO-121, 31 ασθενείς ήταν ηλικίας κάτω των 18 ετών και 5 ασθενείς ήταν μεταξύ 18 και 21 ετών.

α Οι λοιμώξεις της ουροποιητικής οδού περιλαμβάνουν ουρολοίμωξη και κυστίτιδα.

β Η πνευμονία περιλαμβάνει την πνευμονία και την πνευμονία από αναπνευστικό συγκυτιακό ιό.

γ Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας χαρακτηρίστηκαν από κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα του οποίου συχνά προηγήθηκε πυρετός με σχετιζόμενες αρθραλγίες/μυαλγίες κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου θεραπείας του ασθενούς (συνήθως μεταξύ των Ημερών 7-21).

δ Η υπερευαισθησία περιλαμβάνει την υπερευαισθησία στο φάρμακο και την υπερευαισθησία.

ε Ο υποθυρεοειδισμός περιλαμβάνει τον υποθυρεοειδισμό, την αυξημένη θυρεοειδοτρόπο ορμόνη στο αίμα και την αυξημένη θυρεοσφαιρίνη.

στ Το ηλεκτροκαρδιογράφημα με παρατεταμένο QT περιλαμβάνει το ηλεκτροκαρδιογράφημα με παρατεταμένο QT και τo παρατεταμένο σύμπλεγμα QRS στο ηλεκτροκαρδιογράφημα.

ζ Η αιμορραγία περιλαμβάνει την επίσταξη, την αιματουρία, τον παρατεταμένο χρόνο ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης, την πρωκτική αιμορραγία, την παρουσία αίματος στα ούρα, την αιμόπτυση, την μηνορραγία και την αιμορραγία στόματος.

η Η διάρροια περιλαμβάνει τη διάρροια και την πρωκτική ακράτεια.

θ Το κοιλιακό άλγος περιλαμβάνει το κοιλιακό άλγος, το άλγος άνω κοιλιακής χώρας και την κοιλιακή δυσφορία.

ι Το εξάνθημα περιλαμβάνει το κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, το εξάνθημα, το ερυθηματώδες εξάνθημα και την κνίδωση.

κ Το μυοσκελετικό άλγος περιλαμβάνει την αρθραλγία, το άλγος στα άκρα, τον πόνο στην πλάτη, το μη

καρδιακό θωρακικό άλγος, το οστικό άλγος, το μυοσκελετικό θωρακικό άλγος, το μυοσκελετικό άλγος και την αυχεναλγία.

λ Τη στυτική δυσλειτουργία σε άνδρες ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σελπερκατινίμπη. Ο παρονομαστής προσαρμόστηκε λόγω των συμβάντων σχετιζόμενων με το φύλο των ανδρών (n=19).

μ Η κόπωση περιλαμβάνει την κόπωση, την εξασθένηση και το αίσθημα κακουχίας.

ν Το οίδημα περιλαμβάνει το οίδημα προσώπου, το περιφερικό οίδημα, το περικογχικό οίδημα, το γενικευμένο οίδημα, το εντοπισμένο οίδημα και τη διόγκωση.

ξ Βάσει εργαστηριακών αξιολογήσεων. Το ποσοστό υπολογίζεται με βάση τον αριθμό των ασθενών με αξιολόγηση κατά την ένταξη στη μελέτη και τουλάχιστον μία αξιολόγηση μετά την ένταξη στη μελέτη ως παρονομαστή.

Ηλικιωμένοι

Από τους ασθενείς που λάμβαναν σελπερκατινίμπη, 24,7 % ήταν ηλικίας ≥ 65-74 ετών, 8,6 % ήταν 75-84 ετών και 1,0 % ήταν ≥ 85 ετών στη μελέτη LIBRETTO-001. Στη μελέτη LIBRETTO-431, το 26,6 % των ασθενών που λάμβαναν σελπερκατινίμπη ήταν ηλικίας ≥ 65-74 ετών, 9,5 % ήταν 75-84 ετών και 1,3 % ήταν ≥ 85 ετών. Στη μελέτη LIBRETTO-531, το 20,2 % των ασθενών που

λάμβαναν σελπερκατινίμπη ήταν ηλικίας ≥ 65-74 ετών, 5,2 % ήταν 75-84 ετών και κανένας δεν ήταν

≥ 85 ετών. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν ήταν υψηλότερη σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65-74 ετών (58,0 %), 75-84 ετών (62,5 %) και ≥ 85 ετών (100,0 %) σε σχέση με τους ασθενείς < 65 ετών (46,7 %) στη LIBRETTO-001 και στη LIBRETTO-431,

≥ 65-74 ετών (38,1 %), 75-84 ετών (46,7 %), ≥ 85 ετών (50,0 %), από ότι σε ασθενείς < 65 ετών (31,3 %). Στη μελέτη LIBRETTO-531 η συχνότητα των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν ήταν υψηλότερη σε ασθενείς ηλικίας 75-84 ετών (50 %) από ότι σε ασθενείς < 65 ετών (20,8 %) και 65-74 ετών (17,9 %).

Στη μελέτη LIBRETTO-001, η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (ΑΕ) που οδήγησαν σε οριστική διακοπή της σελπερκατινίμπης ήταν υψηλότερη σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65-74 ετών (10,1 %), 75-84 ετών (19,4 %) και ≥ 85 ετών (37,5 %) σε σχέση με τους ασθενείς < 65 ετών (7,6 %). Στη μελέτη LIBRETTO-431, η συχνότητα εμφάνισης ΑΕ που οδήγησαν σε οριστική διακοπή της σελπερκατινίμπης ήταν υψηλότερη σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65-74 ετών (14,3 %), 75-84 ετών (20,0 %) σε σχέση με τους ασθενείς < 65 ετών (7,1 %). Κανένας ασθενής ηλικίας ≥ 85 ετών δεν διέκοψε την σελπερκατινίμπη λόγω ΑΕ. Στη μελέτη LIBRETTO-531, η συχνότητα των ΑΕ που οδηγούσαν σε διακοπή της σελπερκατινίμπης ήταν υψηλότερη σε ασθενείς 75-84 ετών (10 %) και ≥ 65-74 ετών

(7,7 %) από ότι σε ασθενείς < 65 ετών (3,5 %). Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Δεν έχουν καθοριστεί συμπτώματα υπερδοσολογίας. Σε περίπτωση πιθανολογούμενης υπερδοσολογίας, θα πρέπει να παρέχεται υποστηρικτική φροντίδα.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - RETSEVMO 80MG/CAP

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί και ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες, αντινεοπλασματικά φάρμακα, αναστολείς των πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01EX22

Μηχανισμός δράσης

Η σελπερκατινίμπη είναι ένας αναστολέας του rearranged during transfection (RET) υποδοχέα τυροσινικής κινάσης. Η σελπερκατινίμπη ανέστειλε τον RET άγριου τύπου και πολλαπλές μεταλλαγμένες ισομορφές του RET, καθώς και τους VEGFR1 και VEGFR3 με τιμές IC50 που κυμαίνονταν από 0,92 nM έως 67,8 nM. Σε άλλες ενζυμικές αναλύσεις, η σελπερκατινίμπη ανέστειλε επίσης τους FGFR 1, 2 και 3 σε υψηλότερες συγκεντρώσεις που εξακολουθούσαν να είναι κλινικά επιτεύξιμες. Σε μία δοκιμασία πρόσδεσης στη συγκέντρωση 1 µM σελπερκατινίμπης, παρατηρήθηκε σημαντική δραστηριότητα ανταγωνιστικής πρόσδεσης (>50 %) για τον μεταφορέα 5-HT (σεροτονίνη) (70,2 % ανταγωνιστής) και τον α2C αδρενεργικό υποδοχέα (51,7% ανταγωνιστής). Η συγκέντρωση

του 1 µM είναι περίπου 7 φορές υψηλότερη από τη μέγιστη μη δεσμευμένη συγκέντρωση στο πλάσμα της αποτελεσματικής δόσης της σελπερκατινίμπης.

Ορισμένες σημειακές μεταλλάξεις στο γονίδιο RET ή χρωμοσωμιακές αναδιατάξεις που περιλαμβάνουν συντήξεις κοινού πλαισίου (in-frame) του RET με διάφορα γονίδια εταίρους μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα την παραγωγή ιδιοσυστασιακά ενεργοποιημένων χιμαιρικών πρωτεϊνών σύντηξης RET που μπορούν να δράσουν ως οδηγοί ογκογένεσης, προάγοντας τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυτταρικών σειρών. Σε in vitro και in vivo μοντέλα όγκου, η σελπερκατινίμπη επέδειξε αντικαρκινική δράση σε κύτταρα που φέρουν ιδιοσυστασιακά ενεργοποιημένη πρωτεΐνη RET, η οποία έχει προκληθεί από συντήξεις και μεταλλάξεις γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων των CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M και RET M918T. Επιπλέον, η σελπερκατινίμπη επέδειξε αντικαρκινική δράση σε ποντικούς στους οποίους είχε εμφυτευθεί ενδοκρανιακά θετικός για σύντηξη RET όγκος προερχόμενος από ασθενή.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Σε μία ενδελεχή μελέτη του διαστήματος QT με θετικό μάρτυρα σε 32 υγιείς συμμετέχοντες, δεν ανιχνεύθηκε οποιαδήποτε μεγάλη μεταβολή (δηλ. > 20 ms) στο διάστημα QTcF σε συγκεντρώσεις σελπερκατινίμπης παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε θεραπευτικό δοσολογικό πρόγραμμα. Μία ανάλυση έκθεσης-ανταπόκρισης υπέδειξε ότι οι υπερθεραπευτικές συγκεντρώσεις θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε μία αύξηση του QTc > 20 ms.

Σε ασθενείς που λάμβαναν σελπερκατινίμπη αναφέρθηκε παράταση του διαστήματος QT. Συνεπώς, μπορεί να απαιτηθεί διακοπή ή τροποποίηση της δόσης των ασθενών (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα του Retsevmo αξιολογήθηκε σε ενηλίκους ασθενείς με προχωρημένο θετικό για σύντηξη RET NSCLC, θετικό για σύντηξη RET καρκίνο του θυρεοειδούς, άλλους συμπαγείς όγκους θετικούς για σύντηξη RET και σε ενηλίκους και εφήβους ασθενείς με MTC με μετάλλαξη RET σε μία φάσης 1/2, πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης, μονού σκέλους κλινική μελέτη: Μελέτη LIBRETTO-001. Η αποτελεσματικότητα του Retsevmo σε θετικό για σύντηξη RET NSCLC, επιβεβαιώθηκε στη Μελέτη Φάσης 3 LIBRETTO-431 (βλ. παράγραφο Θετικός για σύντηξη RET μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα χωρίς προηγούμενη θεραπεία). Η αποτελεσματικότητα του Retsevmo σε MTC με μετάλλαξη RET έχει επιβεβαιωθεί στη Μελέτη Φάσης 3 LIBRETTO-531 (βλ. παράγραφο Μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς (MTC) με μετάλλαξη RET χωρίς προηγούμενη θεραπεία με βανδετανίμπη και καμποζαντινίβη).

Η μελέτη LIBRETTO-001 αποτελούνταν από δύο μέρη: τη φάση 1 (κλιμάκωση της δόσης) και τη φάση 2 (επέκταση της δόσης). Ο κύριος αντικειμενικός σκοπός του μέρους φάσης 1 ήταν ο προσδιορισμός της συνιστώμενης στη φάση 2 δόσης της σελπερκατινίμπης. Ο κύριος αντικειμενικός σκοπός του μέρους φάσης 2 ήταν η αξιολόγηση της αντικαρκινικής δράσης της σελπερκατινίμπης μέσω του προσδιορισμού του ποσοστού αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), όπως αξιολογείται από μία ανεξάρτητη επιτροπή επιθεώρησης. Εντάχθηκαν ασθενείς με μετρήσιμη ή μη μετρήσιμη νόσο, όπως καθορίζεται από τα κριτήρια RECIST 1.1, με ενδείξεις παραλλαγής του γονιδίου RET στον όγκο. Οι ασθενείς με μεταστάσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) ήταν κατάλληλοι για ένταξη στη μελέτη, εάν ήταν σταθεροποιημένοι, ενώ οι ασθενείς με συμπτωματικό πρωτοπαθή όγκο στο ΚΝΣ, μεταστάσεις, λεπτομηνιγγική καρκινωμάτωση ή συμπίεση νωτιαίου μυελού αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Οι ασθενείς με κύρια γνωστή παραλλαγή / μετάλλαξη-οδηγό, εκτός του RET, κλινικά σημαντική ενεργή καρδιαγγειακή νόσο ή ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου, διάστημα

QTcF > 470 msec αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Οι ασθενείς στο μέρος φάσης 2 της μελέτης έλαβαν Retsevmo 160 mg από το στόμα δύο φορές ημερησίως έως την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας ή εξέλιξης της νόσου. Η ταυτοποίηση παραλλαγής στο γονίδιο RET προσδιορίστηκε προοπτικά σε τοπικά εργαστήρια με τη χρήση των μεθόδων αλληλούχισης επόμενης γενιάς (NGS), αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) ή φθορίζοντος in situ υβριδισμού (FISH). Η μέτρηση της κύριας έκβασης αποτελεσματικότητας ήταν το ORR σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1 όπως αξιολογήθηκε από μία Τυφλοποιημένη

Ανεξάρτητη Επιτροπή Επιθεώρησης (IRC). Δευτερεύουσες παράμετροι αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR), την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS).

Θετικός για σύντηξη RET μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα χωρίς προηγούμενη θεραπεία

LIBRETTO-431

Η αποτελεσματικότητα του Retsevmo σε θετικό για σύντηξη RET NSCLC, επιβεβαιώθηκε στη LIBRETTO-431, μια πολυκεντρική φάσης 3 μελέτη, τυχαιοποιημένη, ανοικτού σχεδιασμού μελέτη σύγκρισης, η οποία συνέκρινε τη σελπερκατινίμπη με τη θεραπεία με βάση την πλατίνα και την πεμετρεξίδη με ή χωρίς πεμπρολιζουμάμπη σε ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC θετικό για σύντηξη RET. Ενήλικες ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο, ανεγχείρητο, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC χωρίς προηγούμενη συστηματική θεραπεία για μεταστατική νόσο ήταν κατάλληλοι για ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς που έλαβαν επικουρική ή νεοεπικουρική θεραπεία εάν η τελευταία δόση συστηματικής θεραπείας είχε ολοκληρωθεί τουλάχιστον 6 μήνες πριν την τυχαιοποίηση ήταν επίσης κατάλληλοι για ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς έλαβαν 160 mg σελπερκατινίμπης δύο φορές την ημέρα (δόση έναρξης) ή θεραπεία με βάση την πλατίνα και την πεμετρεξίδη με ή χωρίς πεμπρολιζουμάμπη. Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν ανάλογα με τη γεωγραφική περιοχή (Ανατολική Ασία έναντι άλλης περιοχής), την κατάσταση σε σχέση με τις εγκεφαλικές μεταστάσεις που αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή κατά την ένταξη στη μελέτη (απουσία ή άγνωστη έναντι παρουσίας) και με βάση το εάν ο ερευνητής είχε την πρόθεση (πριν από την τυχαιοποίηση) να δώσει θεραπεία στον ασθενή με ή χωρίς πεμπρολιζουμάμπη. Η μέτρηση της κύριας έκβασης αποτελεσματικότητας ήταν η PFS σύμφωνα με τα RECIST 1.1 κατά τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική επανεξέταση (BICR). Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν την OS, ORR/DOR/Ποσοστό Ελέγχου Νόσου (DCR) κατά BICR, ενδοκρανιακό ORR/DOR κατά BICR και χρόνο έως την επιδείνωση των πνευμονικών συμπτωμάτων κατά το Ερωτηματολόγιο Αξιολόγησης Συμπτωμάτων (SAQ) για NSCLC.

Από τους 261 ασθενείς που εντάχθηκαν και τυχαιοποιήθηκαν στη Μελέτη LIBRETTO-431 με πρόθεση για θεραπεία (ITT), οι 212 στρωματοποιήθηκαν ανάλογα με το εάν ο ερευνητής θα σκόπευε για τον ασθενή να λάβει πεμπρολιζουμάμπη (πριν από την τυχαιοποίηση), για να σχηματίσει τον πληθυσμό ITT-Πεμπρολιζουμάμπη. Στον πληθυσμό ITT-Πεμπρολιζουμάμπη, 129 ασθενείς έλαβαν σελπερκατινίμπη ενώ 83 έλαβαν χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα και πεμετρεξίδη και με πεμπρολιζουμάμπη. Η διάμεση ηλικία των ασθενών στον πληθυσμό ITT-Πεμπρολιζουμάμπη ήταν 61,5 έτη (εύρος 31 έως 84 έτη). Το 53,3 % των ασθενών ήταν γυναίκες. Το 41,3 % των ασθενών ήταν Λευκοί, το 56,3 % ήταν Ασιάτες, το 1 % ήταν μαύροι. Το 67,9 % δεν ήταν ποτέ καπνιστές. Στον πληθυσμό ITT Πεμπρολιζουμάμπη, το 93 % είχε μεταστατική νόσο και το 20,3 % των ασθενών είχαν μεταστάσεις στο ΚΝΣ κατά την ένταξη στη μελέτη. Η κατάσταση απόδοσης κατά ECOG αναφέρθηκε ως 0-1 (96,7 %) ή 2 (3,3 %). Το πιο συχνό γονίδιο-εταίρος σύντηξης ήταν το KIF5B (44,8 %), ακολουθούμενο από το CCDC6 (9,9 %). Η μελέτη πέτυχε το κύριο καταληκτικό σημείο βελτιώνοντας τη PFS τόσο στους πληθυσμούς ITT-Πεμπρολιζουμάμπη όσο και στους ITT. Τα κύρια αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τον πληθυσμό ITT-Πεμπρολιζουμάμπη για τη θεραπεία ασθενών με NSCLC, θετικούς για σύντηξη RET, χωρίς προηγούμενη θεραπεία, συνοψίζονται στον Πίνακα 7 και στην Εικόνα 1.

Πίνακας 7 LIBRETTO-431: Σύνοψη των δεδομένων αποτελεσματικότητας (αξιολόγηση κατά BICR, πληθυσμός ITT-Πεμπρολιζουμάμπη)

	Σελπερκατινίμπη	Μάρτυρας ελέγχου (χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα και πεμετρεξίδη και μεπεμπρολιζουμάμπη)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου	N = 129	N = 83
Διάμεση τιμή [μήνες] (95 % CI)	24,84 (16,89, NΕ)	11,17 (8,77, 16,76)
Αναλογία κινδύνου (95 % CI)	0,465 (0,309, 0,699)
Στρωματοποιημένη τιμή p λογαριθμικής σειράς	0,0002
Ποσοστό PFS στους 24 μήνες (%) (95 % CI)	54,2 (43,6, 63,6)	31,6 (20,1, 43,7)
Αντικειμενική ανταπόκριση (CR + PR)
% (95 % CI)	83,7 (76,2, 89,6)	65,1 (53,8, 75,2)
Πλήρης ανταπόκριση n (%)	9 (7,0)	5 (6,0)
Μερική ανταπόκριση n (%)	99 (76,7)	49 (59,0)
Διάρκεια της ανταπόκρισης*
Διάμεση τιμή [μήνες] (95 % CI)	24,18 (17,94, NE)	11,47 (9,66, 23,26)
Ποσοστό (%) των ασθενών με διάρκεια της ανταπόκρισης
24 μήνες (95 % CI)	59,6 (47,5, 69,8)	22,8 (6,3, 45,5)

CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ανταπόκριση, NE = δεν μπορεί να εκτιμηθεί, PR =

μερική ανταπόκριση

*Η διάμεση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 17,97 μήνες (25^ο, 75^ο εκατοστημόριο: 12,32, 21,03) στο σκέλος της σελπερκατινίμπης και 14,55 μήνες (25^ο, 75^ο εκατοστημόριο: 9,69, 20,73) στο σκέλος του μάρτυρα ελέγχου.

Ημερομηνία διακοπής δεδομένων: 01 Μαΐου 2023

Εικόνα 1. LIBRETTO-431: Διάγραμμα Kaplan-Meier επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (αξιολόγηση κατά BICR, πληθυσμός ITT-Πεμπρολιζουμάμπη)

Ημερομηνία διακοπής δεδομένων: 01 Μαΐου 2023

Η συνολική επιβίωση (OS) δεν ήταν ώριμη κατά τη στιγμή της κύριας ανάλυσης PFS. Κατά τη στιγμή μιας επικαιροποιημένης περιγραφικής ενδιάμεσης ανάλυσης της OS (43 % των προκαθορισμένων συμβάντων OS που απαιτούνται για την τελική ανάλυση, με κλείδωμα δεδομένων την 1^η Μαΐου 2024), στον πληθυσμό ITT, παρατηρήθηκαν 75 συμβάντα στα δύο σκέλη και η Αναλογία Κινδύνου (HR) ήταν 1,259 ([95 % CI: 0,777, 2,040]; p = 0,3496). Στους 30 μήνες η εκτιμώμενη συνολική

επιβίωση ήταν 71 % (95 % CI: 63, 78) και 76 % (95% CI: 66, 84) στο σκέλος της σελπερκατινίμπης και στο σκέλος του μάρτυρα ελέγχου, αντίστοιχα. Η OS μπορεί να επηρεαστεί από την ανομοιομορφία στις θεραπείες μετά την εξέλιξη. Από τους 68 ασθενείς του σκέλους του μάρτυρα ελέγχου που εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου, 50 ασθενείς (74 %) έλαβαν σελπερκατινίμπη κατά την εξέλιξη της νόσου. Από τους 71 ασθενείς στο σκέλος της σελπερκατινίμπης που είχαν εξέλιξη της νόσου, 16 (23 %) έλαβαν χημειοθεραπεία ή/και θεραπεία με αναστολείς ανοσολογικών σημείων ελέγχου και 44 (62 %) συνέχισαν να λαμβάνουν σελπερκατινίμπη.

Στον πληθυσμό ITT- Πεμπρολιζουμάμπη, η σελπερκατινίμπη καθυστέρησε σημαντικά το χρόνο έως την επιδείνωση των αναφερόμενων από τον ασθενή συμπτωμάτων NSCLC, όπως μετρήθηκε από τη συνολική βαθμολογία του NSCLC-SAQ (αύξηση ≥ 2 βαθμών) σε σύγκριση με την ομάδα του μάρτυρα ελέγχου (HR: 0,34 [95% CI: 0,20, 0,55]. Δεν επιτεύχθηκε διάμεσος χρόνος για το σκέλος της σελπερκατινίμπης έναντι 1,9 μηνών [95 % CI: 0,7, 6,6]) για το σκέλος του μάρτυρα ελέγχου.

Επιπλέον, η σελπερκατινίμπη καθυστέρησε σημαντικά το χρόνο μέχρι την επιβεβαιωμένη επιδείνωση της σωματικής λειτουργίας και διατήρησε τη συνολική ποιότητα ζωής με την πάροδο του χρόνου.

LIBRETTO-001

Από τους 362 θετικούς για σύντηξη RET ασθενείς με NSCLC που εντάχθηκαν στη μελέτη LIBRETTO-001, οι 69 δεν είχαν λάβει θεραπεία. Η διάμεση ηλικία ήταν 63 έτη (εύρος 23 έτη έως 92 έτη). Το 62,3 % των ασθενών ήταν γυναίκες. Το 69,6 % των ασθενών ήταν Λευκοί, το 18,8 % ήταν Ασιάτες, το 5,8 % ήταν Μαύροι και το 69,6 % δεν ήταν ποτέ καπνιστές. Οι περισσότεροι ασθενείς (98,6 %) είχαν μεταστατική νόσο κατά την ένταξη στη μελέτη και το 23,2 % είχαν

μετάσταση στο ΚΝΣ κατά την ένταξη στη μελέτη, όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή. Η κατάσταση απόδοσης κατά ECOG αναφέρθηκε ως 0-1 (94,2 %) ή 2 (5,8 %). Το πιο συχνό γονίδιο-εταίρος σύντηξης ήταν το KIF5B (69,6 %), ακολουθούμενο από το CCDC6 (14,5 %) και μετά το NCOA4 (1,4 %). Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για ασθενείς με NSCLC, θετικούς για σύντηξη RET, χωρίς προηγούμενη θεραπεία, συνοψίζονται στον Πίνακα 8.

Πίνακας 8 LIBRETTO-001: Αντικειμενική ανταπόκριση και διάρκεια της ανταπόκρισης

	Ασθενείς κατάλληλοι για αξιολόγηση αποτελεσματικότηταςαξιολόγηση IRC
Ν	69
Αντικειμενική ανταπόκριση (CR + PR)
% (95 % CI)	82,6 (71,6, 90,7)
Πλήρης ανταπόκριση n (%)	5 (7,2)
Μερική ανταπόκριση n (%)	52 (75,4)
Διάρκεια της ανταπόκρισης (μήνες)*
Διάμεση τιμή, 95 % CI	20,23 (15,4, 29,5)
Ποσοστό (%) των ασθενών με διάρκεια της ανταπόκρισης
≥ 6 μήνες (95 % CI)	87,5 (75,5, 93,8)
≥ 12 μήνες (95 % CI)	66,7 (52,4, 77,6)

CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ανταπόκριση, PR = μερική ανταπόκριση

*Η διάμεση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 37,09 μήνες (25^ο, 75^ο εκατοστημόριο: 24,0, 45,1)

Ημερομηνία διακοπής δεδομένων: 13 Ιανουαρίου 2023

Θετικός για σύντηξη RET μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα - προηγουμένως αντιμετωπισθείς Συνολικά 247 ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα στη Μελέτη LIBRETTO-001. Η διάμεση ηλικία ήταν 61 έτη (εύρος 23 έτη έως 81 έτη). Το 56,7 % των ασθενών ήταν γυναίκες. Το 43,7 % των ασθενών ήταν Λευκοί, το 47,8 % ήταν Ασιάτες, το 4,9 % ήταν Μαύροι και το 66,8 % δεν ήταν ποτέ καπνιστές. Οι περισσότεροι ασθενείς (98,8 %) είχαν μεταστατική νόσο κατά την ένταξη στη μελέτη και το 31,2 % είχαν μετάσταση στο ΚΝΣ κατά την ένταξη στη μελέτη, όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή. Η κατάσταση απόδοσης κατά ECOG αναφέρθηκε ως 0-1 (97,1 %) ή 2 (2,8 %). Το πιο συχνό γονίδιο-εταίρος σύντηξης ήταν το KIF5B (61,9 %), ακολουθούμενο από το CCDC6 (21,5 %) και μετά το NCOA4 (2,0 %). Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων συστηματικών θεραπειών ήταν 2 (εύρος 1–15) και το 43,3 % (n = 107/247) έλαβε 3 ή περισσότερα προηγούμενα σχήματα συστηματικής θεραπείας. Οι προηγούμενες θεραπείες περιλάμβαναν αντι PD1/PD L1 θεραπεία (58,3 %), αναστολέα πολλαπλών κινασών (MKI) (31,6 %) και ταξάνες (34,8 %). Το 41,3 % είχε λάβει άλλη συστηματική θεραπεία. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για ασθενείς με προηγουμένως αντιμετωπισθέντα θετικό για σύντηξη RET NSCLC, συνοψίζονται στον Πίνακα 9.

Πίνακας 9 LIBRETTO-001: Αντικειμενική ανταπόκριση και διάρκεια της ανταπόκρισης

	Ασθενείς κατάλληλοι για αξιολόγηση αποτελεσματικότηταςαξιολόγηση IRC
Ν	247
Αντικειμενική ανταπόκριση (CR + PR)
% (95 % CI)	61,5 (55,2, 67,6)
Πλήρης ανταπόκριση n (%)	20 (8,1)
Μερική ανταπόκριση n (%)	132 (53,4)
Διάρκεια της ανταπόκρισης (μήνες)*
Διάμεση τιμή, 95 % CI	31,6 (20,4, 42,3)
Ποσοστό (%) των ασθενών με διάρκεια της ανταπόκρισης
≥ 6 μήνες (95 % CI)	87,0 (80,4, 91,5)
≥ 12 μήνες (95 % CI)	73,0 (65,0, 79,5)

CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ανταπόκριση, PR = μερική ανταπόκριση

*Η διάμεση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 39,52 μήνες (25^ο, 75^ο εκατοστημόριο: 24,6, 45,0)

Ημερομηνία διακοπής δεδομένων: 13 Ιανουαρίου 2023

Ανταπόκριση του ΚΝΣ στον θετικό για σύντηξη RET μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα

Στη Μελέτη LIBRETTO-431 το ORR στο ΚΝΣ που αξιολογήθηκε κατά BICR ήταν 82,4 % (14/17 95 % CI: 56,6, 96,2) στους 17 ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με σελπερκατινίμπη με μετρήσιμες εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την ένταξη στη μελέτη σε σύγκριση με το 58,3 % (7/12 95 % CI: 27,7 έως 84,4) των 12 ασθενών του σκέλους του μάρτυρα ελέγχου του πληθυσμού ITT-Πεμπρολιζουμάμπη. Η CR παρατηρήθηκε στους 6/17 (35,3 %) των ασθενών στο σκέλος της σελπερκατινίμπης σε σύγκριση με τους 2/12 ασθενείς στο σκέλος του μάρτυρα ελέγχου (16,7 %). Με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης για DOR 9,92 μήνες (95 % CI: 7,66, 18,10) στο σκέλος της σελπερκατινίμπης και 12,68 μήνες (95 % CI: 2,79, NE) στο σκέλος του μάρτυρα ελέγχου, η διάμεση DOR δεν επιτεύχθηκε για τη σελπερκατινίμπη (95 % CI: 7,62, NE) σε σύγκριση με τους 13,4 μήνες

(95 % CI: 3,45, NE) με τον μάρτυρα ελέγχου. Σε 192 ασθενείς με διαθέσιμες ενδοκρανιακές σαρώσεις κατά την ένταξη στη μελέτη, η αναλογία κινδύνου ανάλογα με την αιτία για το χρονικό διάστημα έως την εξέλιξη του ΚΝΣ, όπως αξιολογήθηκε κατά BICR, ήταν 0,28, 95 % CI: 0,12, 0,68 (0,17 HR, 95 % CI: 0,04, 0,69 για 150 ασθενείς χωρίς ενδοκρανιακές μεταστάσεις κατά την ένταξη στη μελέτη, και

0.61 HR, 95 % CI: 0,19, 1,92 για 42 ασθενείς με ενδοκρανιακές μεταστάσεις κατά την ένταξη στη μελέτη). Οκτώ ασθενείς (6,7 %) στο σκέλος της σελπερκατινίμπης εμφάνισαν ένα πρώτο συμβάν εξέλιξης του ΚΝΣ σε σύγκριση με τους 13 ασθενείς (18,1 %) στο σκέλος του μάρτυρα ελέγχου.

Το ORR στο ΚΝΣ που αξιολογήθηκε από την IRC ήταν 84,6 % (22/26, 95 % CI: 65,1, 95,6) σε 26 ασθενείς με μετρήσιμη νόσο στη Μελέτη LIBRETTO-001. Πλήρης ανταπόκριση (CR) παρατηρήθηκε σε 7 (26,9 %) ασθενείς και μερική ανταπόκριση (PR) σε 15 (57,5 %) ασθενείς. Η διάμεση DOR στο ΚΝΣ ήταν 9,36 μήνες (95 % CI: 7,4, 15,3).

Θετικός για σύντηξη του γονιδίου RET καρκίνος του θυρεοειδούς χωρίς προηγούμενη συστηματική θεραπεία

Από τους ασθενείς με θετικό για σύντηξη του γονιδίου RET καρκίνο του θυρεοειδούς που δεν είχαν λάβει συστηματική θεραπεία εκτός από ραδιενεργό ιώδιο, και που εντάχθηκαν στη μελέτη LIBRETTO-001, 24 ασθενείς είχαν τη δυνατότητα να τεθούν υπό παρακολούθηση για τουλάχιστον

6 μήνες και θεωρήθηκαν κατάλληλοι να συμπεριληφθούν στις αξιολογήσεις αποτελεσματικότητας. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 60,5 έτη (εύρος 20 έως 84 έτη). Το 58,3 % των ασθενών ήταν άνδρες. Το

75 % των ασθενών ήταν Λευκοί. Η κατάσταση απόδοσης κατά ECOG αναφέρθηκε ως 0-1 (95,8 %) ή 2 (4,2 %). Το 100 % των ασθενών είχαν ιστορικό μεταστατικής νόσου. 22 από τους 24 ασθενείς (91,7 %) έλαβαν ραδιενεργό ιώδιο πριν από την ένταξη στη μελέτη και ως εκ τούτου θεωρήθηκαν ανθεκτικοί στο ραδιενεργό ιώδιο. Οι διαφορετικοί ιστολογικοί τύποι που παρουσιάστηκαν σε

24 ασθενείς περιλάμβαναν: το θηλώδες καρκίνωμα (n = 23) και το πτωχά διαφοροποιημένο καρκίνωμα (n = 1). Το πιο συχνό γονίδιο-έταιρος σύντηξης ήταν το CCDC6 (62,5 %) ακολουθούμενο

από το NCOA4 (29,2 %). Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για ασθενείς με θετικό για σύντηξη του γονιδίου RET καρκίνο του θυρεοειδούς χωρίς προηγούμενη θεραπεία συνοψίζονται στον

Πίνακα 10.

Πίνακας 10 LIBRETTO-001: Αντικειμενική ανταπόκριση και διάρκεια της ανταπόκρισης

	Ασθενείς κατάλληλοι για αξιολόγηση αποτελεσματικότηταςαξιολόγηση IRC
N	24
Αντικειμενική ανταπόκριση (CR + PR)
% (95 % CI)	95,8 (78,9, 99,9)
Πλήρης ανταπόκριση n (%)	5 (20,8)
Μερική ανταπόκριση n (%)	18 (75,0)
Διάρκεια της ανταπόκρισης (μήνες)*
Διάμεση τιμή (95 % CI)	ΝΕ (42,8, NE)
Ποσοστό (%) των ασθενών με διάρκεια της ανταπόκρισης
≥ 12 μήνες (95 % CI)	100,0 (100,0, 100,0)
≥ 24 μήνες (95 % CI)	94,4 (66,6, 99,2)
≥ 36 μήνες (95 % CI)	88,9 (62,4, 97,1)

CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ανταπόκριση, NE = δεν μπορεί να εκτιμηθεί, PR =

μερική ανταπόκριση

*Η διάμεση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 54,80 μήνες (25^ο, 75^ο εκατοστημόριο: 32,3, 62,5)

Ημερομηνία διακοπής δεδομένων: 14 Φεβρουαρίου 2025

Προηγουμένως αντιμετωπισθείς θετικός για σύντηξη RET καρκίνος του θυρεοειδούς

Από τους ασθενείς με θετικό για σύντηξη RET καρκίνωμα του θυρεοειδούς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με συστηματική θεραπεία, εκτός από ραδιενεργό ιώδιο, και εντάχθηκαν στη μελέτη LIBRETTO-001, 41 ασθενείς είχαν τη δυνατότητα να τεθούν υπό παρακολούθηση για τουλάχιστον 6 μήνες και θεωρήθηκαν κατάλληλοι να συμπεριληφθούν στις αξιολογήσεις αποτελεσματικότητας. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 58 έτη (εύρος 25 έως 88 έτη). Το 43,9 % των ασθενών ήταν άνδρες. Το 58,5 % των ασθενών ήταν Λευκοί, ενώ το 29,3 % ήταν Ασιάτες και το 7,3 % ήταν Μαύροι. Η κατάσταση απόδοσης κατά ECOG αναφέρθηκε ως 0-1 (92,7 %) ή 2 (7,3 %). Το 100 % των ασθενών είχαν μεταστατική νόσο. Οι ασθενείς είχαν λάβει έναν διάμεσο αριθμό 3 προηγούμενων συστηματικών θεραπειών (εύρος: 1-7). Οι πιο συχνές προηγούμενες θεραπείες περιλάμβαναν το ραδιενεργό ιώδιο (73,2 %) και τους MKI (85,4 %). Το 9,8 % των ασθενών είχαν

λάβει άλλη συστηματική θεραπεία. Οι διαφορετικοί ιστολογικοί τύποι που παρουσιάστηκαν στους 41 ασθενείς περιλάμβαναν: το θηλώδες καρκίνωμα (n = 31), το πτωχά διαφοροποιημένο καρκίνωμα

(n = 5), το αναπλαστικό καρκίνωμα (n = 4) και το καρκίνωμα εκ κυττάρων Hurthle (n = 1). Το πιο συχνό γονίδιο-εταίρος σύντηξης ήταν το CCDC6 (61,0 %) ακολουθούμενο από το NCOA4 (19,5 %). Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τον προηγουμένως αντιμετωπισθέντα θετικό για σύντηξη RET καρκίνο του θυρεοειδούς συνοψίζονται στον Πίνακα 11.

Πίνακας 11 LIBRETTO-001: Αντικειμενική ανταπόκριση και διάρκεια της ανταπόκρισης

	Ασθενείς κατάλληλοι για αξιολόγηση αποτελεσματικότηταςαξιολόγηση IRC
N	41
Αντικειμενική ανταπόκριση (CR + PR)
% (95 % CI)	85,4 (70,8, 94,4)
Πλήρης ανταπόκριση n (%)	5 (12,2)
Μερική ανταπόκριση n (%)	30 (73,2)
Διάρκεια της ανταπόκρισης (μήνες)*
Διάμεση τιμή (95 % CI)	26,7 (12,1, NE)
Ποσοστό (%) ασθενών με διάρκεια της ανταπόκρισης
≥ 12 μήνες (95 % CI)	71,7 (52,4, 84,2)
≥ 24 μήνες (95 % CI)	50,7 (30,4, 67,8)

CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ανταπόκριση, NE = δεν μπορεί να εκτιμηθεί, PR =

μερική ανταπόκριση

*Η διάμεση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 33,87 μήνες (25^ο, 75^ο εκατοστημόριο: 12,9, 44,8)

Ημερομηνία διακοπής δεδομένων: 13 Ιανουαρίου 2023

Μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς (MTC) με μετάλλαξη RET χωρίς προηγούμενη θεραπεία με βανδετανίμπη και καμποζαντινίβη

LIBRETTO-531

Η αποτελεσματικότητα του Retsevmo σε MTC με μετάλλαξη RET επιβεβαιώθηκε στη μελέτη LIBRETTO-531, μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτού σχεδιασμού συγκριτική μελέτη φάσης 3, η οποία συνέκρινε την σελπερκατινίμπη με την επιλογή του γιατρού για καμποζαντινίβη ή βανδετανίμπη σε ασθενείς με εξελισσόμενο, προχωρημένο MTC με μετάλλαξη RET που δεν είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με αναστολέα κινάσης. Ενήλικες ή έφηβοι ασθενείς με ιστολογικά

επιβεβαιωμένο, ανεγχείρητο, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό MTC χωρίς προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα κινάσης ήταν επιλέξιμοι. Οι ασθενείς έλαβαν 160 mg σελπερκατινίμπη δύο φορές ημερησίως (δόση έναρξης) ή κατ’ επιλογή γιατρού καμποζαντινίβη (140 mg άπαξ ημερησίως) ή βανδετανίμπη (300 mg άπαξ ημερησίως). Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν ανάλογα με την μετάλλαξη RET (M918T έναντι άλλων) και την προβλεπόμενη θεραπεία εάν τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος ελέγχου (καμποζαντινίβη έναντι βανδετανίμπης). Η μέτρηση της κύριας έκβασης αποτελεσματικότητας ήταν η PFS σύμφωνα με τα RECIST 1.1 κατά BICR. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν επιβίωση χωρίς αποτυχία θεραπείας (TFFS), συγκριτική ανεκτικότητα και άλλα δευτερεύοντα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συμπεριλαμβανομένων των OS και ORR/DOR κατά BICR.

Από τους 291 ασθενείς που εντάχθηκαν και τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη LIBRETTO-531 για να σχηματίσουν τον πληθυσμό ITT, οι 193 τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της σελπερκατινίμπης και οι 98 τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος του μάρτυρα ελέγχου. Από τους 98 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος του μάρτυρα ελέγχου, οι 73 στρωματοποιήθηκαν σε καμποζαντινίβη και οι 25 στρωματοποιήθηκαν στη βανδετανίμπη. Η διάμεση ηλικία των ασθενών στον πληθυσμό ITT ήταν τα 55 έτη (εύρος: 12 έως 84 έτη). Το 37,1 % των ασθενών ήταν γυναίκες. Το 69,4 % των ασθενών ήταν Λευκοί, το 27,7 % ήταν Ασιάτες και το 2,9 % ήταν Μαύροι. Οι περισσότεροι ασθενείς (77 %) είχαν μεταστατική νόσο κατά την ένταξη στη μελέτη. Η κατάσταση απόδοσης κατά ECOG αναφέρθηκε ως 0-1 (98,3 %) ή 2 (1 %). Η πιο συχνή μετάλλαξη ήταν η M918T (62,5 %). Η μελέτη πέτυχε το κύριο καταληκτικό σημείο της βελτιώνοντας τη PFS στον πληθυσμό ITT. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τον πληθυσμό ITT συνοψίζονται στον Πίνακα 12 και στην Εικόνα 2.

Πίνακας 12 LIBRETTO-531: Περίληψη των δεδομένων αποτελεσματικότητας (αξιολόγηση κατά BICR, πληθυσμός ITT)

	Σελπερκατινίμπη	Μάρτυρας Ελέγχου (Καμποζαντινίβη ή Βανδετανίμπη)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου	N = 193	N = 98
Διάμεση τιμή [μήνες] (95 % CI)	NE (NE, NE)	16,76 (12,22, 25,10)
Αναλογία κινδύνου (95 % CI)	0,280 (0,165, 0,475)
Στρωματοποιημένη τιμή p λογαριθμικήςσειράς	<0,0001
Ποσοστό PFS στους 30 μήνες (%) 95 % CI	76,4 (66,5, 83,8)	24,8 (6,9, 48,3)
Επιβίωση χωρίς αποτυχία θεραπείας*	N = 193	N=98
Διάμεση τιμή [μήνες] (95 % CI)	NE (NE, NE)	13,93 (11,27, 25,10)
Αναλογία κινδύνου (95 % CI)	0,254 (0,153, 0,423)
Στρωματοποιημένη τιμή p λογαριθμικήςσειράς	<0,0001
Ποσοστό TFFS στους 30 μήνες (%)95 % CI	75,8 (65,9, 83,2)	25,3 (7,2, 48,8)
Αντικειμενική ανταπόκριση (CR + PR)
% (95 % CI)	69,4 (62,4, 75,8)	38,8 (29,1, 49,2)
Πλήρης ανταπόκριση n (%)	23 (11,9)	4 (4,1)
Μερική ανταπόκριση n (%)	111 (57,5)	34 (34,7)
Διάρκεια της ανταπόκρισης#
Διάμεση τιμή [μήνες] (95 % CI)	NE (NE, NE)	16,56 (10,41, NE)
Ποσοστό (%) ασθενών με διάρκειατης ανταπόκρισης
≥ 24 μήνες (95 % CI)	79,1 (66,9, 87,2)	NE (NE, NE)

CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ανταπόκριση, NE = δεν μπορεί να εκτιμηθεί, PR =

μερική ανταπόκριση

*Επιβίωση χωρίς αποτυχία θεραπείας ορίζεται ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση: ακτινολογικά τεκμηριωμένη εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με τα RECIST 1.1, ή μη αποδεκτή τοξικότητα που οδηγεί σε διακοπή της θεραπείας όπως αξιολογείται από τον ερευνητή ή σε θάνατο από οποιαδήποτε άλλη αιτία.

#Η διάμεση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 11,14 μήνες (25ο, 75ο εκατοστημόριο: 5,62, 16,62) στο σκέλος της σελπερκατινίμπης και 12,81 μήνες (25ο και 75ο εκατοστημόριο: 6,34, 15,51) στο σκέλος του μάρτυρα ελέγχου.

Ημερομηνία διακοπής δεδομένων: 22 Μαΐου 2023

Εικόνα 2. LIBRETTO-531: Διάγραμμα Kaplan-Meier επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (αξιολόγηση κατά BICR, πληθυσμός ITT)

Ημερομηνία διακοπής δεδομένων: 22 Μαΐου 2023

Κατα τη στιγμή της κύριας ανάλυσης PFS, παρατηρήθηκαν 18 συμβάντα OS στα δύο σκέλη. Στον πληθυσμό ITT, η HR για την OS ήταν 0,374 ([95 % CI: 0,147, 0,949]). Το ποσοστό αποκοπής (censoring) των δεδομένων ήταν 95,9 % στο σκέλος της σελπερκατινίμπης και 89,8% στο σκέλος του μάρτυρα ελέγχου.

Η συγκριτική ανεκτικότητα αξιολογήθηκε σε 242 ασθενείς (σκέλος σελπερκατινίμπης, Ν=161, σκέλος μάρτυρα ελέγχου, Ν=81). Το σκέλος της σελπερκατινίμπης είχε στατιστικά σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό χρόνου θεραπείας όπου οι ασθενείς ανέφεραν «μεγάλη ενόχληση από ανεπιθύμητες ενέργειες» (8 %) παρά με τον μάρτυρα ελέγχου (24 %) (95 % CI: -23 %, -10 %, p < 0,0001) όπως αξιολογήθηκε από τη Λειτουργική αξιολόγηση της Θεραπείας του Καρκίνου (Functional Assessment of Cancer Therapy) με το στοιχείο GP5 απάντηση 3 «Αρκετά» ή 4 «Πολύ».

Σε μια μετεγενέστερη ανάλυση OS, με κλείδωμα δεδομένων στις 11 Μαρτίου 2024, παρατηρήθηκαν 26 συμβάντα και στα δύο σκέλη και η HR ήταν 0,275 (95 % CI: 0,124, 0,608). Η HR κατά την PFS για αυτή την ανάλυση ήταν 0,202 (95 % CI: 0,128, 0,320) και το ORR για την σελπερκατινίμπη ήταν 82,4 % σε σύγκριση με το 43,9 % για το σκέλος του μάρτυρα ελέγχου.

LIBRETTO-001

Από τους 324 ασθενείς με MTC με μετάλλαξη RET που εντάχθηκαν στη LIBRETTO-001, οι 143 δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με καμποζαντινίβη και βανδετανίμπη. Από αυτούς τους ασθενείς, οι 116 δεν είχαν λάβει άλλη συστηματική θεραπεία και οι 27 είχαν λάβει προηγουμένως άλλη συστηματική θεραπεία. Μεταξύ των ασθενών που δεν είχαν λάβει καμποζαντινίβη και βανδετανίμπη, η διάμεση ηλικία ήταν 57 έτη (εύρος 15 έως 87 έτη). Δύο ασθενείς (1,4 %) ήταν < 18 ετών. Το 58,0 % των ασθενών ήταν άνδρες. Το 86,7 % των ασθενών ήταν Λευκοί, το 5,6 % ήταν Ασιάτες και το 1,4 % ήταν Μαύροι. Οι περισσότεροι ασθενείς (97,9 %) είχαν μεταστατική νόσο κατά την ένταξη στη μελέτη. Η κατάσταση απόδοσης κατά ECOG αναφέρθηκε ως 0-1 (95,9 %) ή 2 (4,2 %). Η πιο συχνή μετάλλαξη ήταν η M918T (60,1 %), ακολουθούμενη από μεταλλάξεις στην εξωκυττάρια κυστεΐνη (23,8 %). Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για ασθενείς με MTC με μετάλλαξη RET χωρίς προηγούμενη θεραπεία με καμποζαντινίβη και βανδετανίμπη συνοψίζονται στον Πίνακα 13.

Πίνακας 13 LIBRETTO-001: Αντικειμενική ανταπόκριση και διάρκεια της ανταπόκρισης

	Ασθενείς κατάλληλοι για αξιολόγηση αποτελεσματικότηταςαξιολόγηση IRC
Ν	143
Αντικειμενική ανταπόκριση (CR + PR)
% (95 % CI)	82,5 (75,3, 88,4)
Πλήρης ανταπόκριση n (%)	34 (23,8)
Μερική ανταπόκριση n (%)	84 (58,7)
Διάρκεια της ανταπόκρισης (μήνες)*
Διάμεση τιμή (95 % CI)	NE (51,3, NE)
Ποσοστό (%) με διάρκεια της ανταπόκρισης
≥ 12 μήνες (95 % CI)	91,4 (84,6, 95,3)
≥ 24 μήνες (95 % CI)	84,1 (75,9, 89,7)

CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ανταπόκριση, NE = δεν μπορεί να εκτιμηθεί, PR =

μερική ανταπόκριση

*Η διάμεση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 39,4 μήνες (25^ο, 75^ο εκατοστημόριο: 32,3, 45,4)

Ημερομηνία διακοπής δεδομένων: 13 Ιανουαρίου 2023

Προηγουμένως αντιμετωπισθέν μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς με μετάλλαξη RET

Από τους ασθενείς με MTC με μετάλλαξη RET που εντάχθηκαν στη μελέτη LIBRETTO-001, οι 152 είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με καμποζαντινίβη ή/και βανδετανίμπη και θεωρήθηκαν κατάλληλοι να συμπεριληφθούν στις αξιολογήσεις αποτελεσματικότητας. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 58 έτη (εύρος 17 έτη έως 90 έτη). Ένας ασθενής (0,7 %) ήταν < 18 ετών. Το 63,8 % των ασθενών ήταν άνδρες. Το 90,1 % των ασθενών ήταν Λευκοί, ενώ το 1,3 % ήταν Ασιάτες και το 1,3 % ήταν Μαύροι. Η κατάσταση απόδοσης κατά ECOG αναφέρθηκε ως 0-1 (92,7 %) ή 2 (7,2 %). Το 98,0 % των ασθενών είχαν μεταστατική νόσο. Η πιο συχνή μετάλλαξη ήταν η M918T (65,1 %), ακολουθούμενη από μεταλλάξεις στην εξωκυττάρια κυστεΐνη (15,8 %). Το 100 % (n = 152) των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία με έναν διάμεσο αριθμό 2 προηγούμενων συστηματικών σχημάτων και το 27,6 % (n = 42) είχαν λάβει 3 ή περισσότερα προηγούμενα συστηματικά σχήματα.

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για το προηγουμένως αντιμετωπισθέν MTC με μετάλλαξη

RET συνοψίζονται στον Πίνακα 14.

Πίνακας 14 LIBRETTO-001: Αντικειμενική ανταπόκριση και διάρκεια της ανταπόκρισης

	Ασθενείς κατάλληλοι για αξιολόγηση αποτελεσματικότηταςαξιολόγηση IRC
Ν	152
Αντικειμενική ανταπόκριση (CR + PR)
% (95% CI)	77,6 (70,2, 84,0)
Πλήρης ανταπόκριση n (%)	19 (12,5)
Μερική ανταπόκριση n (%)	99 (65,1)
Διάρκεια της ανταπόκρισης (μήνες)*
Διάμεση τιμή (95% CI)	45,3 (33,6, NE)
Ποσοστό (%) με διάρκεια της ανταπόκρισης
≥ 12 μήνες (95% CI)	83,0 (74,6, 88,8)
≥ 24 μήνες (95% CI)	66,4 (56,3, 74,7)

CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ανταπόκριση, NE = δεν μπορεί να εκτιμηθεί, PR =

μερική ανταπόκριση

*Η διάμεση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 38,3 μήνες (25^ο, 75^ο εκατοστημόριο: 23,0, 46,1). Ημερομηνία διακοπής δεδομένων: 13 Ιανουαρίου 2023

Άλλοι Συμπαγείς Όγκοι Θετικοί για Σύντηξη του γονιδίου RET

Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε 75 ασθενείς με θετικούς για σύντηξη του γονιδίου RET όγκους εκτός από τον NSCLC και τον καρκίνο του θυρεοειδούς με εξέλιξη της νόσου σε ή μετά από προηγούμενη συστηματική θεραπεία ή που δεν είχαν ικανοποιητικές εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 59 έτη (εύρος 21 έτη έως 92 έτη). Το 50,7 % ήταν γυναίκες, το 60,0 % ήταν Λευκοί, το 34,7 % ήταν Ασιάτες και το 4,0 % ήταν Μαύροι. Η κατάσταση απόδοσης κατά ECOG αναφέρθηκε ως 0-1 (90,6 %) ή 2 (9,3 %) και το 96,0 % των ασθενών είχαν μεταστατική νόσο. Εξήντα εννιά ασθενείς (92,0 %) έλαβαν προηγούμενη συστηματική θεραπεία με διάμεσο αριθμό 2 προηγούμενες συστηματικές θεραπείες (εύρος 0 έως 9) και το 36,0 % έλαβαν 3 ή περισσότερες προηγούμενες συστηματικές θεραπείες. Κανένας ασθενής δεν είχε προηγουμένως λάβει θεραπεία με εκλεκτικό αναστολέα RET. Οι πιο συχνοί καρκίνοι ήταν του παχέος εντέρου (29,3 %), του παγκρέατος (24,0 %), των σιελογόνων αδένων (6,7 %), του σαρκώματος (6,7 %) και του χολαγγειοκαρκινώματος (6,7 %). Τα πιο συχνά γονίδια-εταίροι σύντηξης ήταν τα NCOA4 (38,7 %), CCDC6 (20,0 %) και KIF5B (8,0 %). Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για θετικούς για σύντηξη του γονιδίου RET συμπαγείς όγκους εκτός από τον NSCLC και τον καρκίνο του θυρεοειδούς συνοψίζονται στον Πίνακα 15 και στον Πίνακα 16.

Πίνακας 15 LIBRETTO-001: Αντικειμενική ανταπόκριση και διάρκεια της ανταπόκρισης

	Ασθενείς κατάλληλοι για αξιολόγηση αποτελεσματικότηταςαξιολόγηση IRC
Ν	75
Αντικειμενική ανταπόκριση (CR + PR)
% (95 % CI)	46,7 (35,1, 58,6)
Πλήρης ανταπόκριση n (%)	4 (5,3)
Μερική ανταπόκριση n (%)	31 (41,3)
Διάρκεια της Ανταπόκρισης (μήνες)*
Διάμεση τιμή (95 % CI)	24,54 (11,2, 49,1)
Ποσοστό (%) με διάρκεια της ανταπόκρισης
≥ 6 μήνες (95 % CI)	82,0 (64,2, 91,5)
≥ 12 μήνες (95 % CI)	68,6 (49,3, 81,8)
≥ 24 μήνες (95 % CI)	52,5 (32,6, 69,0)
≥ 36 μήνες (95 % CI)	43,3 (24,0, 61,1)

*Η διάμεση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 32,23 μήνες (25^ο, 75^ο εκατοστημόριο: 13,3, 50,8). CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ανταπόκριση, NE = δεν μπορεί να εκτιμηθεί, PR = μερική ανταπόκριση

Ημερομηνία διακοπής δεδομένων: 14 Φεβρουαρίου 2025

Πίνακας 16 LIBRETTO-001: Αντικειμενική ανταπόκριση και διάρκεια της ανταπόκρισης ανά Τύπο Όγκου

Τύπος Όγκου	Ασθενείς (N = 75)	ORR (αξιολόγηση IRC)		Εύρος DOR(μήνες)
Τύπος Όγκου	Ασθενείς (N = 75)	n (%)	95 % CI	Εύρος DOR(μήνες)
Ορθοκολικός	22	10 (45,5)	24,4, 67,8	4,63, 36,14+
Παγκρέατος	18	9 (50,0)	26,0, 74,0	2,50, 52,14
Σιελογόνων αδένων	5	3 (60,0)	14,7, 94,7	5,72, 37,19

Χολαγγειοκαρκίνωμα	5	2 (40,0)	5,3, 85,3	7,36, 14,82
Σάρκωμα	5	2 (40,0)	5,3, 85,3	3,71, 56,51+
Καρκίνωμα δέρματος	3	1 (33,3)	0,8, 90,6	27,14
Άγνωστος πρωτοπαθής	3	1 (33,3)	0,8, 90,6	9,23
Μαστού	2	PR, CR	15,8, 100,0	2,30+, 17,28
Ξανθοκοκκίωμα	2	NE, NE ^α	0,0, 84,2	NA
Καρκινοειδές	1	PR	2,5, 100,0	49,08
Ωοθηκών	1	PR	2,5, 100,0	28,55+
Πνευμονικό καρκινοσάρκωμα	1	NE	0,0, 97,5	NA
Νευροενδοκρινικός του ορθού	1	NE	0,0, 97,5	NA
Λεπτού εντέρου	1	CR	2,5, 100,0	24,54
Νευροενδοκρινικός	1	PR	2,5, 100,0	23,13
Μικροκυτταρκός καρκίνος του πνεύμονα	1	SD	0,0, 97,5	NA
Γαστροοισοφαγικής συμβολής	1	SD	0,0, 97,5	NA
Παγκρεατικός νευροενδοκρινικός	1	PR	2,5, 100,0	17,51+
Στομάχου	1	SD	0,0, 97,5	NA

+ υποδηλώνει συνεχή ανταπόκριση.

α Ένας ασθενής με ξανθοκοκκίωμα είχε νόσο που δεν μπορούσε να αξιολογηθεί κατά IRC επειδή το δέρμα ήταν η μόνη εντόπιση της νόσου. Με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή, αυτός ο ασθενής είχε CR.

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ανταπόκριση, DOR = διάρκεια ανταπόκρισης, NA = δεν εφαρμόζεται, NE = μη αξιολογήσιμο, ORR = ποσοστό με αντικειμενική ανταπόκριση, PR = μερική ανταπόκριση, SD = σταθερή νόσος.

Ημερομηνία διακοπής δεδομένων: 14 Φεβρουαρίου 2025

Λόγω σπανιότητας του θετικού για σύντηξη του γονιδίου RET καρκίνου, οι ασθενείς μελετήθηκαν για πολλαπλούς τύπους όγκου με περιορισμένο αριθμό ασθενών σε ορισμένους τύπους όγκου, προκαλώντας αβεβαιότητα στην εκτίμηση ORR ανά τύπο όγκου. Το ORR στο συνολικό πληθυσμό μπορεί να μην αντικατοπτρίζει την αναμενόμενη ανταπόκριση σε έναν συγκεκριμένο τύπο όγκου.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Από τις 8 Νοεμβρίου 2024, η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε 36 ασθενείς ηλικίας 2 έως

≤ 20 ετών, που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία στη LIBRETTO-121, μια μελέτη φάσης ½ με παιδιατρικούς ασθενείς με προχωρημένο συμπαγή ή πρωτοπαθή όγκο του ΚΝΣ που φέρει μια ενεργή μεταλλαγή του RET. Από αυτούς τους 36 ασθενείς, οι 31 ήταν ηλικίας κάτω των 18 ετών. Από τους 36 ασθενείς, οι 14 είχαν MTC με μετάλλαξη RET, ο 1 είχε MTC θετικό για σύντηξη RET, οι 15 είχαν καρκίνο του θυρεοειδούς θετικό για σύντηξη RET, οι 3 είχαν άλλους συμπαγείς όγκους θετικούς για σύντηξη RET και 3 ασθενείς είχαν άλλους συμπαγείς όγκους με μετάλλαξη RET.

Από τους 14 ασθενείς με MTC με μετάλλαξη RET, οι 11 ασθενείς ήταν ηλικίας κάτω των 18 ετών, 5 από τους οποίους ήταν κάτω των 12 ετών. Και για τους 14 ασθενείς, ανά IRC, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν 57,1 % (95 % CI: 28,9, 82,3). 5 ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένη πλήρη ανταπόκριση ενώ 3 ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένη μερική ανταπόκριση.

Για τους 14 ασθενείς, η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης (μήνες) δεν ήταν εκτιμήσιμη (95 % CI: 24,9, NE). Το ποσοστό (%) των ασθενών με διάρκεια ανταπόκρισης στους ≥ 24 μήνες ήταν 100 % (95 % CI: 100, 100) και στους ≥ 30 μήνες ήταν 83,3 % (95 % CI: 27,3, 97,5).

Από τους 15 ασθενείς με καρκίνο του θυρεοειδούς θετικό για σύντηξη του γονιδίου RET, οι

13 ασθενείς ήταν ηλικίας κάτω των 18 ετών, 3 ασθενείς εκ των οποίων ήταν κάτω των 12 ετών. Από τους 15 ασθενείς, οι 7 είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο. Και για τους 15 ασθενείς, ανά IRC, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν 53,3 % (95 % CI: 26,6, 78,7). 4 ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένη πλήρη ανταπόκριση ενώ 4 ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένη μερική ανταπόκριση. Για τους 15 ασθενείς, η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (μήνες) δεν ήταν εκτιμήσιμη (95 % CI: NE, NE). Το ποσοστό (%) των ασθενών με διάρκεια ανταπόκρισης στους ≥ 42 μήνες ήταν 100 % (95 % CI: 100, 100).

Από τους 3 ασθενείς με άλλους συμπαγείς όγκους θετικούς για σύντηξη RET, και οι 3 ασθενείς ήταν κάτω των 18 ετών, 1 εκ των οποίων ήταν κάτω των 12 ετών. Από τους 3 ασθενείς, οι 2 ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένη μερική ανταπόκριση.

Από τους 3 ασθενείς με άλλους συμπαγείς όγκους με μετάλλαξη RET, και οι 3 ασθενείς ήταν κάτω των 18 ετών, οι 2 από τους οποίους ήταν κάτω των 12 ετών. Από τους 3 ασθενείς με άλλους συμπαγείς όγκους με μετάλλαξη RET, κανένας ασθενής δεν είχε ανταπόκριση στη θεραπεία με τη σελπερκατινίμπη.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών της σελπερκατινίμπης σε ασθενείς ηλικίας 6 μηνών και κάτω με συμπαγείς όγκους (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοκινητικές της σελπερκατινίμπης αξιολογήθηκαν σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένους ή μεταστατικούς συμπαγείς όγκους, στους οποίους χορηγήθηκε δόση 160 mg δύο φορές ημερησίως, εκτός εάν αναφέρεται κάτι διαφορετικό. Η AUC και η C^max σταθερής κατάστασης της σελπερκατινίμπης αυξήθηκαν με έναν γραμμικό με την αύξηση δοσο-εξαρτώμενο τρόπο για δοσολογικό εύρος από 20 mg μία φορά ημερησίως έως 240 mg δύο φορές ημερησίως.

Η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε περίπου στις 7 ημέρες και ο διάμεσος λόγος συσσώρευσης μετά από χορήγηση 160 mg δύο φορές ημερησίως ήταν 3,4. Η μέση Cmax σταθερής κατάστασης [συντελεστής διακύμανσης (CV%)] της σελπερκατινίμπης ήταν 2.980 (53 %) ng/mL και η AUC0-24h ήταν 51.600 (58 %) ng*h/mL.

Μελέτες in vivo υποδηλώνουν ότι η σελπερκατινίμπη είναι ένας ήπιος αναστολέας της P-gp.

In vitro μελέτες υποδηλώνουν ότι η σελπερκατινίμπη δεν αναστέλλει ή επάγει τα ένζυμα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ή CYP2D6 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

In vitro μελέτες υποδηλώνουν ότι η σελπερκατινίμπη αναστέλλει τους μεταφορείς MATE1 και BCRP, αλλά δεν αναστέλλει τους μεταφορείς OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP και MATE2-K σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Η σελπερκατινίμπη μπορεί να αυξήσει την κρεατινίνη ορού, μειώνοντας την έκκριση κρεατινίνης από τα νεφρικά σωληνάρια μέσω της αναστολής του MATE1.

Οι δοσολογικές μορφές σκληρού καψακίου και επικαλυμμένου με λεπτό υμένιο δισκίου της σελπερκατινίμπης είναι βιοϊσοδύναμες.

Απορρόφηση

Μετά από μία δόση 160 mg από το στόμα, το Retsevmo απορροφήθηκε ταχέως, με tmax περίπου

2 ώρες. Ο γεωμετρικός μέσος της απόλυτης βιοδιαθεσιμότητας της σελπερκατινίμπης από το στόμα ήταν 73,2 % (εύρος: 60,2-81,5 %).

Επίδραση της τροφής

Σε σύγκριση με την AUC και τη Cmax της σελπερκατινίμπης σε κατάσταση νηστείας, η AUC της σελπερκατινίμπης αυξήθηκε κατά 9 % και η Cmax μειώθηκε κατά 14 % μετά από χορήγηση από το στόμα μίας εφάπαξ δόσης 160 mg σε υγιείς συμμετέχοντες που είχαν καταναλώσει γεύμα υψηλών λιπαρών. Αυτές οι μεταβολές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές. Συνεπώς, η σελπερκατινίμπη μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Ο μέσος (CV%) φαινομενικός όγκος κατανομής (Vss/F) της σελπερκατινίμπης, υπολογισμένος μέσω της ανάλυσης Φαρμακοκινητικής (ΦΚ) Πληθυσμού, είναι 203,1 L (69 %) μετά από χορήγηση της σελπερκατινίμπης από το στόμα σε ενηλίκους ασθενείς. Η σελπερκατινίμπη συνδέεται κατά 96 % με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες στο πλάσμα in vitro και η σύνδεση είναι ανεξάρτητη της συγκέντρωσης. Ο λόγος συγκέντρωσης αίματος προς πλάσμα είναι 0,7.

Βιομετασχηματισμός

Η σελπερκατινίμπη μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο από το CYP3A4. Μετά από χορήγηση από το στόμα μίας εφάπαξ [¹⁴C] ραδιοσημασμένης δόσης σελπερκατινίμπης 160 mg σε υγιείς συμμετέχοντες, η αμετάβλητη σελπερκατινίμπη αποτέλεσε το 86 % των μετρηθέντων ραδιενεργών συστατικών στο πλάσμα.

Αποβολή

Η μέση (CV%) φαινομενική κάθαρση (CL/F) της σελπερκατινίμπης είναι 5,5 L/h (45 %) και ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι 26,5 ώρες μετά από χορήγηση της σελπερκατινίμπης από το στόμα σε ενηλίκους ασθενείς. Μετά από χορήγηση από το στόμα μίας εφάπαξ [¹⁴C] ραδιοσημασμένης δόσης σελπερκατινίμπης 160 mg σε υγιείς συμμετέχοντες, 69 % (14 % αμετάβλητη) της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και 24 % (11,5 % αμετάβλητη) ανακτήθηκε στα ούρα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικία, φύλο και σωματικό βάρος

Η ηλικία (εύρος: 2 ετών έως 92 ετών) ή το φύλο δεν είχαν καμία κλινικά ουσιαστική επίδραση στις φαρμακοκινητικές του Retsevmo. Τα Vss/F και CL/F της σελπερκατινίμπης αυξάνονται με την αύξηση του σωματικού βάρους (9,6 kg έως 179 kg).

Οι ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω με σωματικό βάρος < 50 kg θα πρέπει να ξεκινούν τη θεραπεία με Retsevmo με μία δόση 120 mg δύο φορές ημερησίως, ενώ οι ασθενείς ≥ 50 kg θα πρέπει να ξεκινούν τη θεραπεία με Retsevmo με μία δόση 160 mg δύο φορές την ημέρα.

Οι παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 12 ετών θα πρέπει να ξεκινούν τη θεραπεία με Retsevmo σε δόση που καθορίζεται από την επιφάνεια του σώματός τους (Πίνακας 1). Το Retsevmo δεν συνιστάται σε παιδιατρικούς ασθενείς με επιφάνεια σώματος μικρότερη από 0,45 m².

Ηπατική δυσλειτουργία

Η AUC0-∞ της σελπερκατινίμπης αυξήθηκε κατά 7 % σε ασθενείς με ήπια και 32 % σε ασθενείς με μέτρια ταξινόμηση κατά Child-Pugh. Συνεπώς, η έκθεση στη σελπερκατινίμπη (AUC) σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α και Β κατά Child-Pugh) είναι συγκρίσιμη με την έκθεση σε υγιείς συμμετέχοντες, όταν χορηγείται μία δόση 160 mg.

Η AUC0-∞ της σελπερκατινίμπης αυξήθηκε κατά 77 % σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh). Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα για την ασφάλεια της

σελπερκατινίμπης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Συνεπώς, τροποποίηση της δόσης συνιστάται για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (παράγραφος 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε μία μελέτη κλινικής φαρμακολογίας με τη χρήση εφάπαξ δόσης σελπερκατινίμπης 160 mg, η έκθεση (AUC) ήταν αμετάβλητη σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Δεν έχουν μελετηθεί ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (eGFR <15 ml/min) και ασθενείς που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι εκθέσεις στη σελπερκατινίμπη σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω είναι συγκρίσιμες με εκείνες των ενηλίκων ασθενών στους οποίους χορηγήθηκαν στις συνιστώμενες δόσεις.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - RETSEVMO 80MG/CAP

Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Άνυδρο πυριτίου κολλοειδές

Περίβλημα καψακίου

Retsevmo 40 mg σκληρά καψάκια

Ζελατίνη

Tιτανίου διοξείδιο (E171) Σιδήρου oξείδιο (E172)

Retsevmo 80 mg σκληρά καψάκια

Ζελατίνη

Tιτανίου διοξείδιο (E171) Κυανό FCF (E133)

Σύνθεση μαύρου μελανιού καψακίου

Κόμμεα λάκκας Αιθανόλη (96 %), Ισοπροπυλική αλκοόλη Βουτανόλη Προπυλενογλυκόλη Ύδωρ κεκαθαρμένο

Διάλυμα αμμωνίας, συμπυκνωμένο Καλίου υδροξείδιο

Σιδήρου οξείδιο μέλαν

Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Πλαστική φιάλη

Κάθε συσκευασία περιέχει 1 φιάλη HDPE με πλαστικό βιδωτό καπάκι.

Retsevmo 40 mg σκληρά καψάκια

Τα σκληρά καψάκια Retsevmo 40 mg παρέχονται σε μία φιάλη HDPE που περιέχει 60 καψάκια.

Retsevmo 80 mg σκληρά καψάκια

Τα σκληρά καψάκια Retsevmo 80 mg παρέχονται σε φιάλη HDPE που περιέχει 60 καψάκια και σε φιάλη HDPE που περιέχει 120 καψάκια.

Συσκευασία κυψέλης

Retsevmo 40 mg σκληρά καψάκια

Διατίθενται σε συσκευασίες κυψέλης από PCTFE/PVC σφραγισμένες με φύλλο αλουμινίου σε κάρτα συσκευασίας κυψέλης, σε συσκευασίες των 14, 42, 56 ή 168 σκληρών καψακίων.

Retsevmo 80 mg σκληρά καψάκια

Διατίθενται σε συσκευασίες κυψέλης από PCTFE/PVC σφραγισμένες με φύλλο αλουμινίου σε κάρτα συσκευασίας κυψέλης, σε συσκευασίες των 14, 28, 56 ή 112 σκληρών καψακίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.