REYATAZ CAPS 200MG/CAP

ATAZANAVIR SULPHATE

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Το φάρμακο είναι στη λίστα ασφάλισης

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ ΙΑΤΡΩΝ ΜΟΝΑΔΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΜΕ ΣΥΜΦΩΝΗ ΓΝΩΜΗ ΚΕΕΛΠΝΟ.ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΑΓΩΓΗ.ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΜΟΝΟ ΑΠΟ ΦΑΡΜΑΚΕΙΑ ΝΟΣ.

Λίστα αλληλεπιδράσεων

128

175

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με

Τρόφιμα

Φυτά

Συμπληρώματα

Συνήθειες

Περιορισμοί

Νεφρικό

Ηπατικό

Κύηση

Θηλασμός

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

REYATAZ CAPS 200MG/CAP

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΚΑΨΑΚΙΟ, ΣΚΛΗΡΟ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG, IRELAND

Τελευταία ενημέρωση SmPC

29/6/2026

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - REYATAZ 200MG/CAP

Ενδείξεις

Τα καψάκια REYATAZ που συγχορηγούνται με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, ενδείκνυνται για τη θεραπεία ενηλίκων με λοίμωξη HIV-1 και για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 ετών και μεγαλύτερης σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 4.2).

Με βάση τα διαθέσιμα ιολογικά και κλινικά δεδομένα από τους ενήλικες ασθενείς, δεν αναμένεται κανένα όφελος σε ασθενείς με στελέχη ανθεκτικά σε πολλαπλούς αναστολείς της πρωτεάσης (≥ 4 PI μεταλλάξεις).

Η επιλογή του REYATAZ σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία θεραπείας θα πρέπει να βασισθεί σε ατομικό έλεγχο ιικής αντοχής και στο ιστορικό θεραπείας του ασθενούς (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).

Δοσολογία

Η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει από ένα γιατρό έμπειρο στη διαχείριση της λοίμωξης HIV.

Δοσολογία

Ενήλικες

Η συνιστώμενη δόση των καψακίων REYATAZ είναι 300 mg λαμβανομένων μαζί με ριτοναβίρη

100 mg εφάπαξ ημερησίως και μαζί με τροφή. Η ριτοναβίρη χρησιμοποιείται ως ενισχυτικός παράγων της φαρμακοκινητικής της αταζαναβίρης (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1). (Βλέπε επίσης

παράγραφο 4.4 Απόσυρση της ριτοναβίρης μόνο κάτω από αυστηρές προϋποθέσεις)

Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας όχι λιγότερο από 6 ετών έως 18 ετών και βάρος τουλάχιστον 15 kg)

Η δόση των καψακίων αταζαναβίρης για παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται στο σωματικό βάρος όπως ενδείκνυται στον Πίνακα 1 και δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τη συνιστώμενη δόση ενηλίκων. Τα καψάκια REYATAZ πρέπει να λαμβάνονται με τροφή.

Πίνακας 1: Δόση για παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6 ετών έως μικρότερης των 18 ετών και βάρος τουλάχιστον 15 kg) για καψάκια REYATAZ με ριτοναβίρη

Βάρος Σώματος (kg) REYATAZ δόση εφάπαξ ημερησίως

ριτοναβίρη δόση^α εφάπαξ ημερησίως

15 έως κάτω από 35 200 mg 100 mg

τουλάχιστον 35 300 mg 100 mg

α Τα καψάκια ριτοναβίρης, δισκία ή πόσιμο διάλυμα.

Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας τουλάχιστον 3 μηνών που ζυγίζουν τουλάχιστον 5 kg): Το REYATAZ διατίθεται σε μορφή πόσιμης κόνεως για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας τουλάχιστον 3 μηνών που ζυγίζουν τουλάχιστον 5 kg (ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για την πόσιμη κόνις REYATAZ). Eνθαρρύνεται η μεταπήδηση σε καψάκια REYATAZ από REYATAZ πόσιμη κόνις αμέσως μόλις οι ασθενείς έχουν τη δυνατότητα με συνέπεια να καταπίνουν τα καψάκια.

Κατά τη μεταπήδηση από τη μία σύνθεση στην άλλη, ενδέχεται να χρειαστεί αλλαγή της δόσης. Συμβουλευτείτε το δοσολογικό πίνακα για τη συγκεκριμένη σύνθεση (ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για την πόσιμη κόνι REYATAZ).

Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας. Το REYATAZ με ριτοναβίρη δε συνιστάται σε ασθενείς που υπόκεινται σε αιμοδιύλιση (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Το REYATAZ μαζί με ριτοναβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Το REYATAZ μαζί με ριτοναβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ελαφρά έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το REYATAZ μαζί με ριτοναβίρη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μέτρια έως βαριά ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).

Σε περίπτωση απόσυρσης της ριτοναβίρης από το αρχικό συνιστώμενο, ενισχυμένο με ριτοναβίρη σχήμα (βλέπε παράγραφο 4.4), το μη ενισχυμένο REYATAZ μπορεί να συνεχιστεί σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία στη δόση των 400 mg, και σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία με μείωση της δόσης στα 300 mg άπαξ ημερησίως με τροφή (βλέπε παράγραφο 5.2). Το μη ενισχυμένο REYATAZ δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Κύηση και Λοχεία

Κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της εγκυμοσύνης:

Το REYATAZ 300 mg μαζί με ριτοναβίρη 100 mg μπορεί να μην παρέχει επαρκή έκθεση στην αταζαναβίρη, ιδιαίτερα αν η δραστικότητα της αταζαναβίρης ή ολόκληρου του σχήματος μπορεί να κατασταλεί λόγω ανοχής στο φάρμακο. Καθώς υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα και λόγω της διακύμανσης μεταξύ των ασθενών κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, μπορεί να εξεταστεί το

ενδεχόμενο Παρακολούθησης της Θεραπευτικής Αγωγής (ΠΘΑ) για να διασφαλιστεί η επαρκής έκθεση.

Ο κίνδυνος μιας επιπλέον μείωσης της έκθεσης στην αταζαναβίρη αναμένεται όταν η αταζαναβίρη χορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μειώνουν την έκθεση της (π.χ., τενοφοβίρη δισοπροξίλη ή ανταγωνιστές υποδοχέων Η²).

Εάν απαιτείται τενοφοβίρη δισοπροξίλη ή ένας ανταγωνιστής υποδοχέων Η², μπορεί να εξετασθεί με ΠΘΑ μια αύξηση της δόσης σε REYATAZ 400 mg με ριτοναβίρη 100 mg (βλέπε παραγράφους 4.6 και 5.2).
Δεν συνιστάται να χρησιμοποιείται το REYATAZ με ριτοναβίρη σε εγκύους ασθενείς οι οποίες λαμβάνουν ταυτόχρονα τενοφοβίρη δισοπροξίλη και ένα ανταγωνιστή υποδοχέων Η².

(Βλέπε παράγραφο 4.4 Απόσυρση της ριτοναβίρης μόνο κάτω από αυστηρές προϋποθέσεις). Κατά τη διάρκεια της λοχείας:

Μετά την πιθανή μείωση της έκθεσης στην αταζαναβίρη κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου, οι εκθέσεις σε αταζαναβίρη μπορεί να αυξηθούν κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων μηνών μετά τον τοκετό (βλέπε παράγραφο 5.2). Συνεπώς, ασθενείς στην περίοδο λοχείας θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες.
Κατά τη διάρκεια αυτού του διαστήματος, οι ασθενείς σε λοχεία θα πρέπει να ακολουθούν την ίδια σύσταση δοσολογίας όπως και οι μη εγκυμονούσες ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων και αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων για συγχορήγηση που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν την έκθεση στην αταζαναβίρη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας μικρότερης των 3 μηνών)

Το REYATAZ δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 3 μηνών για λόγους ασφαλείας, ιδιαίτερα λαμβάνοντας υπόψη τον πιθανό κίνδυνο για πυρηνικό ίκτερο.

Τρόπος χορήγησης:

Για χρήση από στόματος. Τα καψάκια θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Το REYATAZ αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια

(βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2). Το REYATAZ μαζί με ριτοναβίρη αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2).

Συγχορήγηση με σιμβαστατίνη ή λοβαστατίνη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Συνδυασμός με τον αναστολέα PDE5 σιλδεναφίλη όταν χρησιμοποιείται μόνο για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (PAH) (βλέπε παράγραφο 4.5). Για συγχορήγηση της σιλδεναφίλης για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5.

Συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του ισόμορφου CYP3A4 του κυτοχρώματος P450 και έχουν στενά θεραπευτικά παράθυρα (π.χ., κουετιαπίνη, λουρασιδόνη, αλφουζοσίνη, αστεμιζόλη, τερφεναδίνη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, κινιδίνη, μπεπριδίλη, τριαζολάμη, μιδαζολάμη χορηγούμενη από στόματος (για προφυλάξεις σχετικά με την παρεντερικά χορηγούμενη μιδαζολάμη, βλέπε παράγραφο 4.5), λομιταπίδη και αλκαλοειδή της ερυσιβώδους ολύρας, συγκεκριμένα εργοταμίνη, διυδροεργοταμίνη, εργονοβίνη, μεθυλεργονοβίνη) (βλέπε παράγραφο 4.5).

Συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 λόγω της πιθανής απώλειας θεραπευτικής δράσης και της ανάπτυξης πιθανής αντίστασης (π.χ., ριφαμπικίνη,

βότανο St. John's, απαλουταμίδη, ενκοραφενίμπη, ιβοσιδενίμπη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και φαινυτοΐνη) (βλέπε παράγραφο 4.5).

Συγχορήγηση με προϊόντα που περιέχουν grazoprevir, συμπεριλαμβανομένου του συνδυασμού elbasvir/grazoprevir σταθερής δόσης (βλέπε παράγραφο 4.5).

Συγχορήγηση με τον συνδυασμό glecaprevir/pibrentasvir σταθερής δόσης (βλέπε παράγραφο 4.5).

Προειδοποιήσεις

Η συγχορήγηση του REYATAZ με ριτοναβίρη σε δόσεις μεγαλύτερες των 100 mg εφάπαξ ημερησίως δεν έχει αξιολογηθεί κλινικά. Η χρήση υψηλότερων δόσεων ριτοναβίρης μπορεί να αλλοιώσει το προφίλ ασφαλείας της αταζαναβίρης (επιδράσεις στην καρδιά, υπερχολερυθριναιμία) και επομένως δεν συνιστάται. Μόνο όταν η αταζαναβίρη με τη ριτοναβίρη συγχορηγούνται με την εφαβιρένζη, μια αύξηση δόσης της ριτοναβίρης στα 200 mg ημερησίως θα μπορούσε να εξετασθεί. Σε αυτή την περίπτωση, απαιτείται στενή κλινική παρακολούθηση (βλέπε Αλληλεπιδράσεις με άλλα Φαρμακευτικά Προϊόντα παρακάτω).

Ασθενείς με συνυπάρχουσες παθήσεις

Ηπατική δυσλειτουργία: Η αταζαναβίρη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ και σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία παρατηρήθηκαν αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (βλέπε παραγράφους 4.2

και 4.3). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του REYATAZ δεν έχουν αποδειχθεί σε ασθενείς με σημαντικές υποκείμενες ηπατικές διαταραχές. Οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ή C στους οποίους χορηγείται αντιρετροϊκή θεραπεία συνδυασμού βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε περίπτωση ταυτόχρονης αντι-ιικής θεραπείας για ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλούμε να προσφύγετε επίσης και στη σχετική Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων (βλέπε παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία, περιλαμβανομένης της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας, εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα ανωμαλιών στην ηπατική λειτουργία κατά τη διάρκεια αντιρετροϊκής θεραπείας συνδυασμού και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική. Εάν υπάρχει ένδειξη επιδείνωσης της ηπατικής νόσου στους ασθενείς αυτούς, θα πρέπει να εξετάζεται η αναστολή ή διακοπή της θεραπείας.

Νεφρική δυσλειτουργία: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, το REYATAZ δε συνιστάται σε ασθενείς που υπόκεινται σε αιμοδιύλιση (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).

Παράταση του διαστήματος QT: Έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες ασυμπτωματικές παρατάσεις του διαστήματος PR με το REYATAZ σχετιζόμενες με τη δόση. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή τα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν παράταση του διαστήματος PR. Στους ασθενείς με προϋπάρχοντα προβλήματα αγωγιμότητας (δευτέρου βαθμού ή υψηλότερου κολποκοιλιακός ή σύνθετος σκελικός αποκλεισμός), το REYATAZ θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και μόνο όταν το όφελος υπερβαίνει τον κίνδυνο (βλέπε παράγραφο 5.1). Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί όταν συνταγογραφείται το REYATAZ σε συνδυασμό με φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν τη δυνατότητα να επιμηκύνουν το διάστημα QT και/ή σε ασθενείς με προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου (βραδυκαρδία, συγγενές παρατεταμένο QT, ηλεκτρολυτικές διαταραχές (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.3).

Αιμορροφιλικοί ασθενείς: Σε αιμορροφιλικούς ασθενείς τύπου Α και Β υποβαλλόμενους σε θεραπεία με αναστολείς της πρωτεάσης, έχουν γίνει αναφορές για αυξημένη αιμορραγική διάθεση, περιλαμβανομένων αυτόματων δερματικών αιματωμάτων και αιμάρθρων. Σε ορισμένους ασθενείς χορηγήθηκε πρόσθετος παράγοντας VIII. Σε περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις που αναφέρθηκαν, η θεραπεία με αναστολείς της πρωτεάσης συνεχίστηκε ή άρχισε εκ νέου, αν είχε διακοπεί. Έχει υποστηριχθεί ότι υπάρχει αιτιολογική σχέση, αν και ο μηχανισμός της δράσης δεν έχει

διευκρινιστεί. Συνεπώς, οι αιμορροφιλικοί ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα αυξημένης αιμορραγικής διάθεσης.

Βάρος και μεταβολικές παράμετροι

Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας μπορεί να προκύψει μια αύξηση βάρους και στα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης αίματος. Τέτοιες μεταβολές μπορεί εν μέρει να σχετίζονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Για τα λιπίδια, υπάρχουν μερικές φορές στοιχεία για επίδραση της θεραπείας, ενώ για την αύξηση βάρους δεν υπάρχει ισχυρή ένδειξη που να την συσχετίζει με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Για την παρακολούθηση των λιπιδίων αίματος και της γλυκόζης γίνεται αναφορά στις καθορισμένες κατευθυντήριες οδηγίες για την θεραπεία HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται με τον κατάλληλο κλινικό τρόπο.

Στις κλινικές μελέτες, το REYATAZ με ριτοναβίρη έχει αποδειχθεί ότι επάγει την δυσλιπιδαιμία σε μικρότερη έκταση από τη λοπιναβίρη με ριτοναβίρη σε ασθενείς που λαμβάνουν πρώτη φορά αγωγή (Μελέτη 138) ή σε ασθενείς που έχουν ήδη λάβει αγωγή (Μελέτη 045), (βλ. παράγραφο 5.1).

Υπερχολερυθριναιμία

Αναστρέψιμες αυξήσεις της έμμεσης (μη συζευγμένης) χολερυθρίνης σχετιζόμενης με την παρεμπόδιση της UDP-glucurinosyl transferase (UGT) συνέβησαν σε ασθενείς που ελάμβαναν REYATAZ (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών που συμβαίνουν με αυξημένη χολερυθρίνη σε ασθενείς που λαμβάνουν REYATAZ θα πρέπει να αξιολογούνται για εναλλακτικές αιτιολογίες. Εναλλακτική αντιρετροϊκή θεραπεία για το REYATAZ μπορεί να εξετασθεί εάν ο ίκτερος ή ο ίκτερος του σκληρού χιτώνα του ματιού είναι μη αποδεκτός από έναν ασθενή. Η μείωση της δόσης της αταζαναβίρης δεν συνιστάται διότι μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια της θεραπευτικής δράσης και την ανάπτυξη ανθεκτικότητας.

Η ινδιναβίρη σχετίζεται επίσης με έμμεση (μη συζευγμένη) υπερχολερυθριναιμία λόγω της παρεμπόδισης της UGT. Οι συνδυασμοί του REYATAZ και της ινδιναβίρης δεν έχουν μελετηθεί και η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Απόσυρση της ριτοναβίρης μόνο κάτω από αυστηρές προϋποθέσεις

Η συνιστώμενη καθιερωμένη θεραπεία είναι σχήμα REYATAZ ενισχυμένο με ριτοναβίρη, το οποίο διασφαλίζει βέλτιστες φαρμακοκινητικές παραμέτρους και επίπεδα ιολογικής καταστολής.

Η απόσυρση της ριτοναβίρης από το ενισχυμένο σχήμα του REYATAZ δεν συνιστάται, αλλά μπορεί να εξεταστεί ως ενδεχόμενο σε ενήλικες ασθενείς στη δόση των 400 mg άπαξ ημερησίως με τροφή μόνο κάτω από τις ακόλουθες συνδυασμένες αυστηρές προϋποθέσεις:

απουσία προηγούμενης ιολογικής αποτυχίας
μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο κατά τη διάρκεια των τελευταίων 6 μηνών λήψης του τρέχοντος σχήματος
ιικά στελέχη τα οποία δεν υποκρύπτουν μεταλλάξεις που σχετίζονται με αντοχή (RAM) του HIV στο τρέχον σχήμα.

Δεν πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης του REYATAZ χωρίς ριτοναβίρη σε ασθενείς που λαμβάνουν βασικό σχήμα που περιέχει τενοφοβίρη δισοπροξίλη, καθώς και με άλλες συγχορηγούμενες φαρμακευτικές αγωγές οι οποίες μειώνουν τη βιοδιαθεσιμότητα της αταζαναβίρης (βλέπε παράγραφο 4.5 Σε περίπτωση απόσυρσης της ριτοναβίρης από το συνιστώμενο ενισχυμένο σχήμα της αταζαναβίρης) ή σε περίπτωση που γίνει αντιληπτή προβληματική συμμόρφωση.

Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σχήμα REYATAZ χωρίς ριτοναβίρη σε έγκυες ασθενείς δεδομένου ότι μπορεί να οδηγήσει σε ιδιαίτερα ανησυχητική υποβέλτιστη έκθεση για τη λοίμωξη της μητέρας και σε κάθετη μετάδοση.

Χολολιθίαση

Έχει αναφερθεί χολολιθίαση σε ασθενείς που λαμβάνουν REYATAZ (βλέπε παράγραφο 4.8). Μερικοί ασθενείς χρειάσθηκαν νοσηλεία για επιπλέον θεραπευτική αντιμετώπιση και κάποιοι είχαν επιπλοκές. Εάν εμφανισθούν σημεία ή συμπτώματα χολολιθίασης, μπορεί να εξετασθεί η περίπτωση προσωρινής διακοπής ή μη συνέχισης της θεραπείας.

Χρόνια νεφρική νόσος

Χρόνια νεφρική νόσος σε ασθενείς με λοίμωξη HIV που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με αταζαναβίρη, με ή χωρίς ριτοναβίρη, έχει αναφερθεί κατά τα διάρκεια της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία. Μια μεγάλη προοπτική μελέτη παρατήρησης έδειξε μία συσχέτιση μεταξύ της αυξημένης συχνότητας χρόνιας νεφρικής νόσου και της συσσωρευτικής έκθεσης σε αγωγή με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με αρχικά φυσιολογικό eGFR. Αυτή η συσχέτιση παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από την έκθεση σε τενοφοβίρη δισοπροξίλη. Τακτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας των ασθενών πρέπει να διατηρείται σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).

Νεφρολιθίαση

Έχει αναφερθεί νεφρολιθίαση σε ασθενείς που λαμβάνουν REYATAZ (βλέπε παράγραφο 4.8). Μερικοί ασθενείς χρειάσθηκαν νοσηλεία για επιπλέον θεραπευτική αντιμετώπιση και κάποιοι είχαν επιπλοκές. Σε μερικές περιπτώσεις, η νεφρολιθίαση έχει συσχετισθεί με οξεία νεφρική ανεπάρκεια ή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Εάν εμφανισθούν σημεία ή συμπτώματα νεφρολιθίασης, μπορεί να εξετασθεί η περίπτωση προσωρινής διακοπής ή μη συνέχισης της θεραπείας.

Σύνδρομο Επανενεργοποίησης του Ανοσοποιητικού Συστήματος

Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τέτοιες αντιδράσεις έχουν τυπικά παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες και/ή εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία οφειλόμενη σε Pneumocystis jirovecii. Θα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί ότι εμφανίζονται στο πλαίσιο της επανενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα συμβάντα μπορεί να εμφανιστούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Οστεονέκρωση

Αναφέρθηκαν περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV και /ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας (CART), αν και η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.

Εξάνθημα και σχετιζόμενα σύνδρομα

Τα εξανθήματα είναι συνήθως ήπια έως μέτρια κηλιδοβλατιδώδη δερματικά εξανθήματα που εμφανίζονται μέσα στις 3 πρώτες εβδομάδες από την έναρξη θεραπείας με REYATAZ.

Σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), πολύμορφο ερύθημα, τοξικό δερματικό εξάνθημα και εξάνθημα φαρμάκου με ηωσινοφιλία και σύνδρομο εξανθήματος από φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά

συμπτώματα (DRESS) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία REYATAZ. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημάδια και τα συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Το REYATAZ θα πρέπει να διακόπτεται εάν αναπτυχθεί σοβαρό εξάνθημα.

Τα καλύτερα αποτελέσματα στον έλεγχο αυτών των ενεργειών προέρχονται από την έγκαιρη διάγνωση και την άμεση διακοπή οποιωνδήποτε υπόπτων φαρμάκων. Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει SJS ή DRESS σχετιζόμενα με τη χρήση του REYATAZ, δεν θα πρέπει να ξαναρχίσει το REYATAZ.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Ο συνδυασμός του REYATAZ με ατορβαστατίνη δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του REYATAZ με νεβιραπίνη ή εφαβιρένζη (βλέπε παράγραφο 4.5). Εφόσον απαιτείται η συγχορήγηση του REYATAZ με έναν ΝΝRΤΙ, θα μπορούσε να εξετασθεί η περίπτωση αύξησης της δόσης τόσο του REYATAZ όσο και της ριτοναβίρης σε 400 mg και 200 mg, αντιστοίχως, σε συνδυασμό με εφαβιρένζη, υπό στενή κλινική παρακολούθηση.

Η αταζαναβίρη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4. Η συγχορήγηση του REYATAZ με φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν το CYP3A4 δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Οι αναστολείς PDE5 χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας: ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δίνεται όταν συνταγογραφούνται PDE5 αναστολείς (σιλδεναφίλη, ταδαλαφίλη, ή βαρδεναφίλη) για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς που λαμβάνουν REYATAZ. Η συγχορήγηση του REYATAZ με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα αναμένεται να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις τους και μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με PDE5 όπως υπόταση, οπτικές μεταβολές και πριαπισμός (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η συγχορήγηση βορικοναζόλης και REYATAZ με ριτοναβίρη δε συνιστάται, εκτός εάν η αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου δικαιολογεί τη χρήση βορικοναζόλης.

Στη πλειοψηφία των ασθενών, αναμένεται μια μείωση στις εκθέσεις τόσο σε βορικοναζόλη όσο και σε αταζαναβίρη. Αναμένεται σημαντική αύξηση στις εκθέσεις σε βορικοναζόλη σε μικρό αριθμό ασθενών που δεν έχουν λειτουργικό αλλήλιο CYP2C19 (βλέπε παράγραφο 4.5).

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση REYATAZ/ριτοναβίρης και φλουτικαζόνης ή άλλων γλυκοκορτικοειδών τα οποία μεταβολίζονται από το CYP3A4, εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος από την αγωγή υπερτερεί του κινδύνου εμφάνισης συστηματικών εκδηλώσεων από τα κορτικοστεροειδή, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Cushing και της καταστολής των επινεφριδίων

(βλέπε παράγραφο 4.5).

Η ταυτόχρονη χρήση της σαλμετερόλης και REYATAZ μπορεί να προκαλέσει αυξημένες καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη σαλμετερόλη. Η συγχορήγηση σαλμετερόλης και REYATAZ δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η απορρόφηση της αταζαναβίρης μπορεί να μειωθεί σε καταστάσεις όπου το γαστρικό pH αυξάνεται ανεξαρτήτως αιτίας.

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του REYATAZ με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων

(βλέπε παράγραφο 4.5). Εφόσον κριθεί ότι ο συνδυασμός του REYATAZ με αναστολέα της αντλίας πρωτονίων είναι αναπόφευκτος, συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση σε συνδυασμό με αύξηση της δόσης του REYATAZ σε 400 mg με 100 mg ριτοναβίρης˙ δεν πρέπει να υπερβαίνονται δόσεις αναστολέων της αντλίας πρωτονίων συγκρίσιμες με 20 mg ομεπραζόλης.

Η συγχορήγηση REYATAZ και άλλων ορμονικών αντισυλληπτικών ή από στόματος αντισυλληπτικών που περιέχουν προγεσταγόνα άλλα από τη νοργεστιμάτη ή τη νορεθινδρόνη δεν έχει μελετηθεί, και συνεπώς πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ασφάλεια

Ασυμπτωματική παράταση του διαστήματος PR ήταν συχνότερη σε παιδιατρικούς ασθενείς από ότι σε ενηλίκους. Ο ασυμπτωματικός πρώτου και δευτέρου βαθμού αποκλεισμός AV αναφέρθηκε στους παιδιατρικούς ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή τα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν παράταση του διαστήματος PR. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με προϋπάρχοντα προβλήματα αγωγιμότητας (δευτέρου βαθμού ή υψηλότερου κολποκοιλιακός αποκλεισμός ή σύνθετος σκελικός αποκλεισμός), το REYATAZ πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και μόνο εάν τα οφέλη υπερτερούν του κινδύνου. Προτείνεται καρδιακός έλεγχος που βασίζεται στην παρουσία κλινικών ευρημάτων (π.χ., βραδυκαρδία).

Αποτελεσματικότητα

Η αταζαναβίρη/ριτοναβίρη δεν είναι αποτελεσματική σε ιικά στελέχη που περιλαμβάνουν πολλαπλές μεταλλάξεις αντίστασης.

Έκδοχα

Λακτόζη

Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

128

175

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Όταν το REYATAZ και η ριτοναβίρη συγχορηγούνται, το μεταβολικό προφίλ αλληλεπίδρασης με φάρμακα για τη ριτοναβίρη μπορεί να επικρατήσει διότι η ριτοναβίρη είναι πιο δραστικός αποκλειστής του CYP3A4 από την αταζαναβίρη. Θα πρέπει να συμβουλευθείτε την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τη ριτοναβίρη πριν από την έναρξη της θεραπείας με REYATAZ και ριτοναβίρη.

Η αταζαναβίρη μεταβολίζεται στο ήπαρ από το CYP3A4. Αναστέλλει τη λειτουργία του CYP3A4. Ως εκ τούτου τo REYATAZ αντενδείκνυται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του CYP3A4 και έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη: κουετιαπίνη, λουρασιδόνη, αλφουζοσίνη, αστεμιζόλη, τερφεναδίνη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, κινιδίνη, μπεπριδίλη, τριαζολάμη, από στόματος χορηγούμενη μιδαζολάμη, λομιταπίδη και αλκαλοειδή της ερυσιβώδους ολύρας, συγκεκριμένα εργοταμίνη, διυδροεργοταμίνη (βλέπε παράγραφο 4.3).

Η συγχορήγηση του REYATAZ με προϊόντα που περιέχουν grazoprevir, συμπεριλαμβανομένου του συνδυασμού elbasvir/grazoprevir σταθερής δόσης αντενδείκνυται λόγω της αύξησης των συγκεντρώσεων του grazoprevir και του elbasvir στο πλάσμα και του δυνητικού κινδύνου αύξησης της ALT που σχετίζεται με τις αυξημένες συγκεντρώσεις του grazoprevir (βλέπε παράγραφο 4.3). Η συγχορήγηση του REYATAZ με τον συνδυασμό glecaprevir/pibrentasvir σταθερής δόσης αντενδείκνυται εξαιτίας του δυνητικού κινδύνου αύξησης της ALT λόγω της σημαντικής αύξησης των συγκεντρώσεων του glecaprevir και του pibrentasvir στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.3).

Άλλες αλληλεπιδράσεις

Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ αταζαναβίρης και άλλων φαρμάκων περιλαμβάνονται στον παρακάτω πίνακα (η αύξηση σημειώνεται ως “↑”, η μείωση ως “↓” και η απουσία μεταβολής ως “↔”). Εάν υπάρχουν, τα διαστήματα εμπιστοσύνης 90% (CI) εμφανίζονται σε παρενθέσεις. Οι μελέτες που παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 διενεργήθηκαν σε υγιή άτομα εκτός αν αναφέρεται διαφορετικά. Είναι σημαντικό ότι πολλές από τις μελέτες διεξήχθησαν χωρίς ενίσχυση της αταζαναβίρης, που δεν είναι το συνιστώμενο θεραπευτικό της σχήμα (βλέπε παράγραφο 4.4).

Εάν η απόσυρση της ριτοναβίρης είναι δικαιολογημένη για ιατρικούς λόγους υπό αυστηρές προϋποθέσεις (βλέπε παράγραφο 4.4), θα πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή στις αλληλεπιδράσεις

της αταζαναβίρης, οι οποίες ενδέχεται να διαφέρουν επί απουσίας της ριτοναβίρης (βλ. πληροφορίες κάτω από τον Πίνακα 2).

Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ αταζαναβίρης και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων για τα οποία αντενδείκνυται η συγχορήγηση, περιλαμβάνονται στον παρακάτω πίνακα:

Πίνακας 2: Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του REYATAZ και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
ΑΝΤΙ-HCV ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
Grazoprevir 200 mg άπαξ ημερησίως(αταζαναβίρη 300 mg / ριτοναβίρη 100 mg άπαξ ημερησίως)	Αταζαναβίρη AUC: ↑43% (↑30% ↑57%) Αταζαναβίρη C^max: ↑12% (↑1% ↑24%) Αταζαναβίρη C^min: ↑23% (↑13% ↑134%)Grazoprevir AUC: ↑958% (↑678%↑1339%)Grazoprevir C^max: ↑524% (↑342% ↑781%) Grazoprevir C^min: ↑1064% (↑696%↑1602%)	Η συγχορήγηση του REYATAZ και του elbasvir/grazoprevir αντενδείκνυται λόγω της σημαντικής αύξησης των συγκεντρώσεων του grazoprevir στο πλάσμα και μιας πιθανής σχετιζόμενης αύξησης του κινδύνου αύξησης της ALT (βλέπε παράγραφο 4.3).
	Οι συγκεντρώσεις του grazoprevir αυξήθηκαν σημαντικά όταν συγχορηγήθηκε με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη.
Elbasvir 50 mg άπαξ ημερησίως (αταζαναβίρη 300 mg / ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξημερησίως)	Αταζαναβίρη AUC: ↑7% (↓2% ↑17%) Αταζαναβίρη C^max: ↑2% (↓4% ↑8%) Αταζαναβίρη C^min: ↑15% (↑2% ↑29%)
	Elbasvir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbasvir C^max: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbasvir C^min: ↑545% (↑451% ↑654%)
	Οι συγκεντρώσεις elbasvir αυξήθηκαν όταν συγχορηγήθηκε με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
Sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg /voxilaprevir 100 mg εφάπαξ δόση*(αταζαναβίρη 300 mg / ριτοναβίρη 100 mg άπαξ ημερησίως)	Sofosbuvir AUC: ↑40% (↑25% ↑57%) Sofosbuvir C^max:↑29% (↑9% ↑52%)Velpatasvir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%) Velpatasvir C^max: ↑29% (↑7% ↑56%)Voxilaprevir AUC: ↑331% (↑276%↑393%)Voxilaprevir C^max: ↑342% (↑265% ↑435%)*Έλλειψη ορίων φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης 70-143%Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση στην έκθεση σε αταζαναβίρη και ριτοναβίρη. Αναμένεται:↔ Αταζαναβίρη↔ ΡιτοναβίρηΟ μηχανισμός αλληλεπίδρασης μεταξύ του συνδυασμού REYATAZ/ριτοναβίρης και του συνδυασμού sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir είναι η αναστολή των OATP1B, P-gp και CYP3A.	Η συγχορήγηση του REYATAZ με προϊόντα που περιέχουν voxilaprevir αναμένεται να αυξήσει τη συγκέντρωση του voxilaprevir. Η συγχορήγηση του REYATAZ με σχήματα που περιέχουν voxilaprevir δεν συνιστάται.
Glecaprevir 300 mg / pibrentasvir 120 mg άπαξ ημερησίως(αταζαναβίρη 300 mg / ριτοναβίρη 100 mg άπαξ ημερησίως*)	Glecaprevir AUC: ↑553% (↑424% ↑714%) Glecaprevir C^max: ↑306% (↑215% ↑423%) Glecaprevir C^min: ↑1330% (↑885%↑1970%)Pibrentasvir AUC: ↑64% (↑48% ↑82%) Pibrentasvir C^max: ↑29% (↑15% ↑45%) Pibrentasvir C^min: ↑129% (↑95% ↑168%)*Έχει αναφερθεί επίδραση της αταζαναβίρης και της ριτοναβίρης στην πρώτη δόση του glecaprevir και του pibrentasvir.	Η συγχορήγηση του REYATAZ με τον συνδυασμό glecaprevir/pibrentasvir αντενδείκνυται εξαιτίας του δυνητικού κινδύνου αύξησης της ALT λόγω της σημαντικής αύξησης των συγκεντρώσεων του glecaprevir και του pibrentasvir στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.3).
ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ
Τικαγρελόρη	Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή του CYP3A4 από την αταζαναβίρη και/ή τη ριτοναβίρη.	Η συγχορήγηση του REYATAZ με τικαγρελόρη δεν συνιστάται λόγω της πιθανής αύξησης της αντιαιμοπεταλιακής δράσης της τικαγρελόρης.
Κλοπιδογρέλη	Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή του CYP3A4 από την αταζαναβίρη και/ή τη ριτοναβίρη.	Η συγχορήγηση με κλοπιδογρέλη δεν συνιστάται λόγω της πιθανής μείωσης της αντιαιμοπεταλιακής δράσης της κλοπιδογρέλης.
Πρασουγρέλη	Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή του CYP3A4 από την αταζαναβίρη και/ή τη ριτοναβίρη.	Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης όταν η πρασουγρέλη συγχορηγείται με REYATAZ (με ή χωρίς ριτοναβίρη).

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΑ
Αναστολείς πρωτεάσης: Η συγχορήγηση του REYATAZ με ριτοναβίρη και άλλους αναστολείς της πρωτεάσης δεν έχει μελετηθεί αλλά αναμένεται να αυξήσει την έκθεση στους άλλους αναστολείς της πρωτεάσης. Συνεπώς, τέτοια συγχορήγηση δεν συνιστάται.
Ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως(αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ ημερησίως)Μελέτες που διεξήχθησαν σε ασθενείς με λοίμωξη HIV	Αταζαναβίρη AUC: ↑250% (↑144%↑403%)Αταζαναβίρη C^max: ↑120% (↑56%↑211%)Αταζαναβίρη C^min: ↑713% (↑359%↑1339%)**Σε μία συνδυασμένη ανάλυση, ο συνδυασμός αταζαναβίρης 300 mg και ριτοναβίρης 100 mg (n = 33) συγκρίθηκε με αταζαναβίρη 400 mg χωρίς ριτοναβίρη (n = 28).Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης μεταξύ της αταζαναβίρης και της ριτοναβίρης είναι η αναστολή του CYP3A4.	Χρησιμοποιείται ριτοναβίρη100 mg εφάπαξ ημερησίως για την ενίσχυση της φαρμακοκινητικής της αταζαναβίρης.
Ινδιναβίρη	Η ινδιναβίρη σχετίζεται με έμμεση μη συζευγμένη υπερχολερυθριναιμία λόγω αναστολής της UGT.	Η συγχορήγηση REYATAZ και ινδιναβίρης δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4).
Νουκλεοσιδικοί/νουκλεοτιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTI)
Λαμιβουδίνη 150 mg δύο φορές ημερησίως + ζιδοβουδίνη300 mg δύο φορές ημερησίως (αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως)	Δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις της λαμιβουδίνης και της ζιδοβουδίνης.	Με βάση αυτά τα δεδομένα και επειδή η ριτοναβίρη δεν αναμένεται να έχει σημαντική επίδραση στην φαρμακοκινητική των NRTI, η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων και του REYATAZ δεν αναμένεται να μεταβάλλει σημαντικά την έκθεση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων.
Αβακαβίρη	Η συγχορήγηση αβακαβίρης και REYATAZ δεν αναμένεται να μεταβάλλει σημαντικά την έκθεση της αβακαβίρης.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
Διδανοσίνη (δισκία με ρύθμιση pH) 200 mg/σταβουδίνη 40 mg, και τα δύο εφάπαξ δόση (αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ δόση)	Αταζαναβίρη, ταυτόχρονη χορήγηση με ddI+d4T (σε νηστεία)Αταζαναβίρη AUC: ↓87% (↓92% ↓79%) Αταζαναβίρη C^max: ↓89% (↓94% ↓82%) Αταζαναβίρη C^min: ↓84% (↓90% ↓73%)Αταζαναβίρη, χορηγηθείσα 1 ώρα μετά από ddI+d4T (σε νηστεία)Αταζαναβίρη AUC: ↔3% (↓36% ↑67%) Αταζαναβίρη C^max: ↑12% (↓33% ↑18%) Αταζαναβίρη C^min: ↔3% (↓39% ↑73%)Οι συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης μειώθηκαν σημαντικά όταν συγχορηγήθηκε με διδανοσίνη (δισκία με ρύθμιση pH) και σταβουδίνη. Ο μηχανισμός δράσης συνίσταται σε μειωμένη διαλυτότητα της αταζαναβίρης αυξανομένου του pH, που σχετίζεται με την παρουσία αντιόξινου παράγοντα στα ρυθμισμένα δισκία διδανοσίνης.Δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις διδανοσίνης και σταβουδίνης.	Η διδανοσίνη πρέπει να λαμβάνεται σε κατάσταση νηστείας 2 ώρες μετά τη λήψη του REYATAZ με τροφή. Η συγχορήγηση σταβουδίνης και REYATAZ δεν αναμένεται να μεταβάλλει σημαντικά την έκθεση της σταβουδίνης.
Διδανοσίνη (καψάκια γαστροανθεκτικά) 400 mg εφάπαξ δόση(αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως)	Διδανοσίνη (με τροφή)Διδανοσίνη AUC: ↓34% (↓41% ↓27%) Διδανοσίνη C^max: ↓38% (↓48% ↓26%) Διδανοσίνη C^min: ↑25% (↓8% ↑69%)Δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης όταν χορηγήθηκε με γαστροανθεκτική διδανοσίνη, όμως η χορήγηση με την τροφή μείωσε τις συγκεντρώσεις της διδανοσίνης.
Τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική 300 mg εφάπαξ ημερησίως(αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως)300 mg τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική ισοδυναμούν με245 mg τενοφοβίρη δισοπροξίλη.Μελέτες που διεξήχθησαν σε ασθενείς με λοίμωξη HIV	Αταζαναβίρη AUC: ↓22% (↓35% ↓6%) * Αταζαναβίρη C^max: ↓16% (↓30% ↔0%) * Αταζαναβίρη C^min: ↓23% (↓43% ↑2%) ** Σε μία συνδυασμένη ανάλυση διαφόρων κλινικών μελετών, οι αταζαναβίρη/ριτοναβίρη 300/100 mg συγχορηγούμενες με τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική 300 mg (n = 39) συγκρίθηκαν με αταζαναβίρη /ριτοναβίρη 300/100 mg (n = 33).Η αποτελεσματικότητα REYATAZ/ριτοναβίρης σε συνδυασμό με τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία θεραπείας καταδείχθηκε στην κλινική μελέτη 045 και σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία στην κλινική μελέτη 138 (βλέπε παραγράφους 4.8και 5.1). Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης μεταξύ της αταζαναβίρης και της τενοφοβίρης δισοπροξίλης φουμαρικής είναι άγνωστος.	Όταν συγχορηγείται με τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική, το REYATAZ 300 mg συνιστάται να δίδεται με ριτοναβίρη 100 mg και τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική 300 mg (όλα μαζί ως μία εφάπαξ δόση με τροφή).

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
Τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική 300 mg εφάπαξ ημερησίως(αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως)300 mg τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική ισοδυναμούν με245 mg τενοφοβίρη δισοπροξίλη.	Τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική AUC: ↑37% (↑30% ↑45%)Τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική C^max:↑34% (↑20% ↑51%)Τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική C^min:↑29% (↑21% ↑36%)	Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με την τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική, συμπεριλαμβανομένων και νεφρικών διαταραχών.
Μη-νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI)
Εφαβιρένζη 600 mg εφάπαξ ημερησίως(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως)	Αταζαναβίρη (μμ): όλο χορηγούμενο με τροφήΑταζαναβίρη AUC: ↔0%(↓9% ↑10%)* Αταζαναβίρη C^max: ↑17% (↑8% ↑27%)* Αταζαναβίρη C^min: ↓42%(↓51% ↓31%)*	Η συγχορήγηση της εφαβιρένζης με REYATAZ δεν συνιστάται(βλέπε παράγραφο 4.4).
Εφαβιρένζη 600 mg εφάπαξ ημερησίως(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη 200 mg εφάπαξ ημερησίως)	Αταζαναβίρη (μμ): όλο χορηγούμενο με τροφήΑταζαναβίρη AUC: ↔6% (↓10%↑26%)/Αταζαναβίρη C^max: ↔9% (↓5%↑26%)/*Αταζαναβίρη C^min: ↔12% (↓16%↑49%)/*Όταν συγκρίνεται με REYATAZ300 mg/ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως το βράδυ χωρίς εφαβιρένζη. Η μείωση αυτή στην C^min της αταζαναβίρης μπορεί να έχει αρνητική επίδραση στην αποτελεσματικότητα της αταζαναβίρης. Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης εφαβιρένζης/ αταζαναβίρης είναι η επαγωγή του CYP3A4.Με βάση ιστορική σύγκριση.
Νεβιραπίνη 200 mg δύο φορές ημερησίως(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως)Μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με λοίμωξη HIV.	Νεβιραπίνη AUC: ↑26% (↑17% ↑36%) Νεβιραπίνη C^max: ↑21% (↑11% ↑32%) Νεβιραπίνη C^min: ↑35% (↑25% ↑47%)Αταζαναβίρη AUC: ↓19% (↓35% ↑2%)* Αταζαναβίρη C^max: ↔2% (↓15% ↑24%)* Αταζαναβίρη C^min: ↓59% (↓73% ↓40%)**Όταν συγκριθεί με REYATAZ 300 mg και ριτοναβίρη 100 mg χωρίς νεβιραπίνη. Η μείωση αυτή στην C^min της αταζαναβίρης μπορεί να έχει αρνητική επίδραση στην αποτελεσματικότητα της αταζαναβίρης. Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης της νεβιραπίνης/ αταζαναβίρης είναι η επαγωγή του CYP3A4.	Η συγχορήγηση νεβιραπίνης και REYATAZ δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αναστολείς της ενσωματάσης
Ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως (αταζαναβίρη/ριτοναβίρη)	Ραλτεγκραβίρη AUC: ↑41% Ραλτεγκραβίρη C^max: ↑24% Ραλτεγκραβίρη C^12hr: ↑77%Ο μηχανισμός είναι η αναστολή του ενζύμου UGT1A1.	Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας για τη ραλτεγκραβίρη.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ
Κλαριθρομυκίνη 500 mg δύο φορές ημερησίως (αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως)	Κλαριθρομυκίνη AUC: ↑94% (↑75%↑116%)Κλαριθρομυκίνη C^max: ↑50% (↑32%↑71%)Κλαριθρομυκίνη C^min: ↑160% (↑135%↑188%)14-OH κλαριθρομυκίνη14-OH κλαριθρομυκίνη AUC: ↓70% (↓74% ↓66%)14-OH κλαριθρομυκίνη C^max: ↓72% (↓76% ↓67%)14-OH κλαριθρομυκίνη C^min: ↓62% (↓66%↓58%)Αταζαναβίρη AUC: ↑28% (↑16% ↑43%) Αταζαναβίρη C^max: ↔6% (↓7% ↑20%) Αταζαναβίρη C^min: ↑91% (↑66% ↑121%)Μείωση της δόσης της κλαριθρομυκίνης μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα συγκεντρώσεις της 14-ΟΗ κλαριθρομυκίνης χαμηλότερες των θεραπευτικών.Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης κλαριθρομυκίνης/αταζαναβίρης είναι η αναστολή του CYP3A4.	Δεν μπορεί να γίνει σύσταση μείωσης της δόσης. Συνεπώς εάν το REYATAZ συγχορηγείται με κλαριθρομυκίνη, πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή.
ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΑ
Κετοκοναζόλη 200 mg εφάπαξ ημερησίως(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως)	Δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης.	Η κετοκοναζόλη και η ιτρακοναζόλη πρέπει να χρησιμοποιούνται προσεκτικά με REYATAZ/ριτοναβίρη, οι υψηλές δόσεις κετοκοναζόλης και ιτρακοναζόλης (> 200 mg/ημέρα) δε συνιστώνται.
Ιτρακοναζόλη	Η ιτρακοναζόλη, όπως η κετοκοναζόλη, είναι ισχυρός αναστολέας καθώς και υπόστρωμα του CYP3A4.
	Με βάση δεδομένα που ελήφθησαν από άλλους ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης και κετοκοναζόλη, όπου η AUC της κετοκοναζόλης έδειξε αύξηση κατά το 3πλάσιο, το REYATAZ/ριτοναβίρη αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της κετοκοναζόλης ή της ιτρακοναζόλης.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
Βορικοναζόλη 200 mg δύο φορές ημερησίως (αταζαναβίρη 300 mg/ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως)Ασθενείς με τουλάχιστον ένα λειτουργικό αλλήλιο CYP2C19.	Βορικοναζόλη AUC: ↓33% (↓42% ↓22%) Βορικοναζόλη C^max: ↓10% (↓22% ↓4%) Βορικοναζόλη C^min: ↓39% (↓49% ↓28%)Αταζαναβίρη AUC: ↓12% (↓18% ↓5%) Αταζαναβίρη C^max: ↓13% (↓20% ↓4%) Αταζαναβίρη C^min: ↓20% (↓28% ↓10%)Ριτοναβίρη AUC: ↓12% (↓17% ↓7%) Ριτοναβίρη C^max: ↓9% (↓17% ↔0%) Ριτοναβίρη C^min: ↓25% (↓35% ↓14%)Στη πλειοψηφία των ασθενών με τουλάχιστον ένα λειτουργικό αλλήλιο CYP2C19, αναμένεται μια μείωση στις εκθέσεις τόσο σε βορικοναζόλη όσο και σε αταζαναβίρη.	Η συγχορήγηση βορικοναζόλης και REYATAZ με ριτοναβίρη δε συνιστάται, εκτός εάν η αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου για τον ασθενή δικαιολογεί τη χρήση βορικοναζόλης (βλέπεπαράγραφο 4.4).Τη στιγμή που απαιτείται θεραπεία με βορικοναζόλη, πρέπει να πραγματοποιηθεί προσδιορισμός του γονότυπου CYP2C19 του ασθενή, αν είναι εφικτό.Συνεπώς, αν ο συνδυασμός είναι αναπόφευκτος, γίνονται οι ακόλουθες συστάσεις σύμφωνα με την κατάσταση CYP2C19:Αν ο προσδιορισμός του γονότυπου δεν είναι εφικτός, θα πρέπει να υπάρχει πλήρης παρακολούθηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας.
Βορικοναζόλη 50 mg δύο φορές ημερησίως (αταζαναβίρη300 mg/ριτοναβίρη 100 mgεφάπαξ ημερησίως)Ασθενείς χωρίς ένα λειτουργικό αλλήλιο CYP2C19	Βορικοναζόλη AUC: ↑561% (↑451%↑699%)Βορικοναζόλη C^max: ↑438% (↑355%↑539%)Βορικοναζόλη C^min: ↑765% (↑571%↑1.020%)Αταζαναβίρη AUC: ↓20% (↓35% ↓3%) Αταζαναβίρη C^max: ↓19% (↓34% ↔0,2%) Αταζαναβίρη C^min: ↓31% (↓46% ↓13%)Ριτοναβίρη AUC: ↓11% (↓20% ↓1%) Ριτοναβίρη C^max: ↓11% (↓24% ↑4%) Ριτοναβίρη C^min: ↓19% (↓35% ↑1%)Αναμένεται σημαντική αύξηση στις εκθέσεις σε βορικοναζόλη σε μικρό αριθμό ασθενών που δεν έχουν λειτουργικό αλλήλιο CYP2C19.
Φλουκοναζόλη 200 mg εφάπαξ ημερησίως(αταζαναβίρη 300 mg και ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως)	Οι συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης και της φλουκοναζόλης δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά όταν συγχορηγήθηκε REYATAZ/ριτοναβίρη με φλουκοναζόλη.	Δεν απαιτούνται ρυθμίσεις της δοσολογίας για τη φλουκοναζόλη και το REYATAZ.

σε ασθενείς με τουλάχιστον ένα λειτουργικό αλλήλιο CYP2C19, συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση για την μείωση αποτελεσματικότητας τόσο της βορικοναζόλης (κλινικά σημάδια) όσο και της αταζαναβίρης (ιολογική ανταπόκριση).
σε ασθενείς χωρίς ένα λειτουργικό αλλήλιο CYP2C19, συνιστάται στενή κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη βορικοναζόλη.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
ΑΝΤΙΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΑΚΑ
Ριφαμπουτίνη 150 mg δύο φορές την εβδομάδα (αταζαναβίρη 300 mg και ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως)	Ριφαμπουτίνη AUC: ↑48% (↑19%↑84%)Ριφαμπουτίνη C^max: ↑149% (↑103%↑206%)Ριφαμπουτίνη C^min: ↑40% (↑5% ↑87%)25-O-δεσακετυλο-ριφαμπουτίνη AUC:↑990% (↑714% ↑1361%)25-O-δεσακετυλο-ριφαμπουτίνη C^max:↑677% (↑513% ↑883%)25-O-δεσακετυλο-ριφαμπουτίνη C^min:↑1045% (↑715% ↑1510%)**Όταν συγκρίνεται με τη ριφαμπουτίνη 150 mg εφάπαξ ημερησίως μόνο. Σύνολο ριφαμπουτίνης και25-O-δεσακετυλο-ριφαμπουτίνης AUC:↑119% (↑78% ↑169%).Σε προηγούμενες μελέτες, η φαρμακοκινητική της αταζαναβίρης δεν μεταβλήθηκε με τη ριφαμπουτίνη.	Όταν συγχορηγείται REYATAZ, η συνιστώμενη δόση της ριφαμπουτίνης είναι 150 mg3 φορές την εβδομάδα σε καθορισμένες μέρες (για παράδειγμαΔευτέρα-Τετάρτη-Παρασκευή). Αυξημένη παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη ριφαμπουτίνη συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενίας και της ραγοειδίτιδας επιβάλλεται λόγω της αναμενόμενης αύξησης στην έκθεση σε ριφαμπουτίνη.Περαιτέρω μείωση της δόσης της ριφαμπουτίνης στα 150 mg δύο φορές την εβδομάδα σε καθορισμένες μέρες συνιστάται σε ασθενείς στους οποίους η δόση των 150 mg 3 φορές την εβδομάδα δεν είναι ανεκτή. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η δόση των 150 mg δύο φορές την εβδομάδα μπορεί να μην παρέχει τη βέλτιστη έκθεση σε ριφαμπουτίνη ώστε να οδηγήσει σε κίνδυνο ανοχής στη ριφαμυκίνη και θεραπευτική αποτυχία. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης για το REYATAZ.
Ριφαμπικίνη	Η ριφαμπικίνη είναι ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 και έχει φανεί ότι προκαλεί μείωση της AUC της αταζαναβίρης κατά 72%, που μπορεί να επιφέρει ιολογική αποτυχία και ανάπτυξη αντίστασης. Κατά τη διάρκεια προσπαθειών αντιμετώπισης της μειωμένης έκθεσης μέσω αύξησης της δόσης του REYATAZ ή άλλων αναστολέων πρωτεάσης με ριτοναβίρη, παρατηρήθηκε υψηλή συχνότητα αντιδράσεων από το ήπαρ.	Ο συνδυασμός ριφαμπικίνης και REYATAZ αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).
ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΑ
Κουετιαπίνη	Λόγω της αναστολής του CYP3A4 από το REYATAZ, οι συγκεντρώσεις της κουετιαπίνης αναμένεται να αυξηθούν.	Η συγχορήγηση της κουετιαπίνης με REYATAZ αντενδείκνυται καθώς το REYATAZ μπορεί να αυξήσει την τοξικότητα που σχετίζεται με την κουετιαπίνη.Αυξημένες συγκεντρώσεις της κουετιαπίνης στο πλάσμα μπορεί να οδηγήσουν σε κώμα (βλέπε παράγραφο 4.3).
Λουρασιδόνη	Το REYATAZ αναμένεται να αυξήσει τα επίπεδα της λουρασιδόνης στο πλάσμα λόγω της αναστολής του CYP3A4.	Η συγχορήγηση λουρασιδόνης με REYATAZ αντενδείκνυται καθώς αυτό μπορεί να αυξήσει την σχετιζόμενη με τη λουρασιδόνη τοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.3).

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΜΕΙΩΣΗΣ ΤΩΝ ΟΞΕΩΝ
Ανταγωνιστές υποδοχέων H²
Χωρίς Τενοφοβίρη
Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη στη συνιστώμενη δόση 300/100 mg εφάπαξ ημερησίως		Για ασθενείς που δε λαμβάνουν τενοφοβίρη, εάν συγχορηγούνται 300 mg REYATAZ μαζί με 100 mg ριτοναβίρης και ανταγωνιστές των υποδοχέων Η², τότε δεν πρέπει να γίνεται υπέρβαση δόσης ισοδύναμης προς 20 mg φαμοτιδίνης δύο φορές ημερησίως. Εφόσον απαιτείται υψηλότερη δόση ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων Η² (π.χ. φαμοτιδίνη40 mg δύο φορές ημερησίως ή ισοδύναμο), μπορεί να εξετασθεί η περίπτωση αύξησης της δόσης του συνδυασμού REYATAZ/ριτοναβίρης από 300/100 mg σε 400/100 mg.
Φαμοτιδίνη 20 mg δύο φορές ημερησίως	Αταζαναβίρη AUC: ↓18% (↓25% ↑1%) Αταζαναβίρη C^max: ↓20% (↓32% ↓7%) Αταζαναβίρη C^min: ↔1% (↓16% ↑18%)
Φαμοτιδίνη 40 mg δύο φορές ημερησίως	Αταζαναβίρη AUC: ↓23% (↓32% ↓14%) Αταζαναβίρη C^max: ↓23% (↓33% ↓12%) Αταζαναβίρη C^min: ↓20% (↓31% ↓8%)
Σε υγιείς εθελοντές με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη σε αυξημένη δόση 400/100 mgεφάπαξ ημερησίως
Φαμοτιδίνη 40 mg δύο φορές ημερησίως	Αταζαναβίρη AUC: ↔3% (↓14% ↑22%) Αταζαναβίρη C^max: ↔2% (↓13% ↑8%) Αταζαναβίρη C^min: ↓14% (↓32% ↑8%)
Με Τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική 300 mg εφάπαξ ημερησίως (ισοδύναμο με 245 mg τενοφοβίρη δισοπροξίλη)
Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη στη συνιστώμενη δόση 300/100 mg εφάπαξ ημερησίως		Για ασθενείς που λαμβάνουν τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική, εάν η REYATAZ/ριτοναβίρη με τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική και έναν ανταγωνιστή των υποδοχέων Η² συγχορηγηθούν, συνιστάται μια αύξηση της δόσης του REYATAZ σε 400 mg με100 mg ριτοναβίρη. Δεν πρέπει να γίνεται υπέρβαση δόσης ισοδύναμης προς 40 mg φαμοτιδίνης δύο φορές ημερησίως.
Φαμοτιδίνη 20 mg δύο φορές ημερησίως	Αταζαναβίρη AUC: ↓21% (↓34% ↓4%)* Αταζαναβίρη C^max: ↓21% (↓36% ↓4%)* Αταζαναβίρη C^min: ↓19% (↓37% ↑5%)*
Φαμοτιδίνη 40 mg δύο φορές ημερησίως	Αταζαναβίρη AUC: ↓24% (↓36% ↓11%)* Αταζαναβίρη C^max: ↓23% (↓36% ↓8%)* Αταζαναβίρη C^min: ↓25% (↓47% ↑7%)*
Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη σε μια αυξημένη δόση 400/100 mg εφάπαξ ημερησίως
Φαμοτιδίνη 20 mg δύο φορές ημερησίως	Αταζαναβίρη AUC: ↑18% (↑6,5% ↑30%)* Αταζαναβίρη C^max: ↑18% (↑6,7% ↑31%)* Αταζαναβίρη C^min: ↑24% (↑10% ↑39%)*
Φαμοτιδίνη 40 mg δύο φορές ημερησίως	Αταζαναβίρη AUC: ↔2,3% (↓13%↑10%)Αταζαναβίρη C^max: ↔5% (↓17% ↑8,4%) Αταζαναβίρη C^min: ↔1,3% (↓10% ↑15)*
	*Όταν συγκρίνεται με αταζαναβίρη300 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως και φουμαρική τενοφοβίρη δισοπροξίλη 300 mg όλα ως εφάπαξ δόση με τροφή. Όταν συγκρίνεται με αταζαναβίρη 300 mg με ριτοναβίρη 100 mg χωρίς τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική, οι συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης αναμένεται να μειωθούν επιπλέον κατά περίπου 20%.Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης είναι η μειωμένη διαλυτότητα της αταζαναβίρης, λόγω της αύξησης του ενδογαστρικού pH από τους αναστολείς Η².

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
Αναστολείς αντλίας πρωτονίων
Ομεπραζόλη 40 mg εφάπαξ ημερησίως(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως)	Αταζαναβίρη (πμ): 2 ώρα μετά την ομεπραζόληΑταζαναβίρη AUC: ↓61% (↓65% ↓55%) Αταζαναβίρη C^max: ↓66% (↓62% ↓49%) Αταζαναβίρη C^min: ↓65% (↓71% ↓59%)	Η συγχορήγηση REYATAZ με ριτοναβίρη και αναστολείς αντλίας πρωτονίων δε συνιστάται. Εφόσον ο συνδυασμός κριθεί αναπόφευκτος, συστήνεται στενή κλινική παρακολούθηση σε συνδυασμό με αύξηση της δόσης του REYATAZ έως 400 mg με 100 mg ριτοναβίρης. Δεν πρέπει να γίνεται υπέρβαση δόσεωναναστολέων της αντλίας πρωτονίων συγκρίσιμων με ομεπραζόλη 20 mg (βλέπε παράγραφο 4.4).
Ομεπραζόλη 20 mg εφάπαξ ημερησίως(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως)	Αταζαναβίρη (πμ): 1 ώρα μετά την ομεπραζόληΑταζαναβίρη AUC: ↓30% (↓43% ↓14%)* Αταζαναβίρη C^max: ↓31% (↓42% ↓17%)* Αταζαναβίρη C^min: ↓31% (↓46% ↓12%)**Όταν συγκρίνεται προς την αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως.Η μείωση των AUC, C^max και C^min δεν αντισταθμίστηκε όταν αυξημένη δόση REYATAZ/ριτοναβίρης (400/100 mg εφάπαξ ημερησίως) διαχωρίστηκε χρονικά από την ομεπραζόλη κατά 12 ώρες.Παρόλο που δεν έχει μελετηθεί, παρόμοια αποτελέσματα αναμένονται με άλλους αναστολείς της αντλίας πρωτονίων. Αυτή η μείωση στην έκθεση της αταζαναβίρης μπορεί να επιδράσει αρνητικά στην αποτελεσματικότητα της αταζαναβίρης. Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης είναι μειωμένη διαλυτότητα της αταζαναβίρης καθώς το ενδογαστρικό pH αυξάνεται με τους αναστολείς της αντλίας πρωτονίων.
Αντιόξινα
Αντιόξινα και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν ρυθμιστές pH	Οι μειωμένες συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης στο πλάσμα μπορεί να είναι η συνέπεια του αυξημένου γαστρικού pH εφόσον αντιόξινα, συμπεριλαμβανομένων και φαρμακευτικών προϊόντων με ρυθμιστές pH, χορηγηθούν μαζί με REYATAZ.	Το REYATAZ πρέπει να χορηγείται 2 ώρες πριν ή 1 ώρα μετά τα αντιόξινα ή τα φαρμακευτικά προϊόντα με ρυθμιστή pH.
ΑΛΦΑ 1-ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ
Αλφουζοσίνη	Υπάρχει η πιθανότητα για αυξημένες συγκεντρώσεις αλφουζοσίνης που μπορούν να προκαλέσουν υπόταση. Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή του CYP3A4 από το REYATAZ και/ή τη ριτοναβίρη.	Η συγχορήγηση αλφουζοσίνης με REYATAZ αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3)

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ
Από στόματος χορηγούμενα αντιπηκτικά άμεσης δράσης (DOAC)
Απιξαμπάνη Ριβαροξαμπάνη	Υπάρχει η πιθανότητα για αυξημένες συγκεντρώσεις απιξαμπάνης και ριβαροξαμπάνης που μπορεί να οδηγήσουν σε υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης αιμορραγίας.Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή του CYP3A4 / και της P-gp από τον συνδυασμό REYATAZ /ριτοναβίρης.Η ριτοναβίρη είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 και της P-gp.Το REYATAZ είναι αναστολέας του CYP3A4. Η πιθανότητα αναστολής τηςP-gp από το REYATAZ δεν είναι γνωστή και δεν μπορεί να αποκλειστεί.	Η συγχορήγηση απιξαμπάνης ή ριβαροξαμπάνης με REYATAZ και ριτοναβίρη δεν συνιστάται.
Δαβιγατράνη	Υπάρχει η πιθανότητα για αυξημένες συγκεντρώσεις δαβιγατράνης που μπορεί να οδηγήσουν σε υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης αιμορραγίας. Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή τηςP-gp.Η ριτοναβίρη είναι ισχυρός αναστολέας της P-gp.Η πιθανότητα αναστολής της P-gp από το REYATAZ δεν είναι γνωστή και δεν μπορεί να αποκλειστεί.	Η συγχορήγηση δαβιγατράνης με REYATAZ και ριτοναβίρη δεν συνιστάται.
Εδοξαμπάνη	Υπάρχει η πιθανότητα για αυξημένες συγκεντρώσεις εδοξαμπάνης που μπορεί να οδηγήσουν σε υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης αιμορραγίας. Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή τηςP-gp από τον συνδυασμό REYATAZ/ριτοναβίρης.Η ριτοναβίρη είναι ισχυρός αναστολέας της P-gp.Η πιθανότητα αναστολής της P-gp από το REYATAZ δεν είναι γνωστή και δεν μπορεί να αποκλειστεί.	Απαιτείται προσοχή κατά τη χρήση της εδοξαμπάνης με REYATAZ.Ανατρέξτε στις παραγράφους 4.2 και 4.5 της ΠΧτΠ της εδοξαμπάνης για τις κατάλληλες συστάσεις που αφορούν τη δοσολογία της εδοξαμπάνης για συγχορήγηση με αναστολείς της P-gp.
Ανταγωνιστές της βιταμίνης K
Βαρφαρίνη	Η συγχορήγηση με REYATAZ είναι δυνατόν να αυξήσει ή να μειώσει τις συγκεντρώσεις της βαρφαρίνης.	Συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση του International Normalised Ratio (INR) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με REYATAZ, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ
Καρβαμαζεπίνη	Το REYATAZ μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της καρβαμαζεπίνης στο πλάσμα λόγω της αναστολής του CYP3A4.Λόγω του αποτελέσματος επαγωγής της καρβαμαζεπίνης, δεν μπορεί να αποκλεισθεί μια μείωση στην έκθεση REYATAZ.	Η χορήγηση καρβαμαζεπίνης σε συνδυασμό με REYATAZ (με ή χωρίς ριτοναβίρη) αντενδείκνυται λόγω του κινδύνου απώλειας ιολογικής απόκρισης και ανάπτυξης αντίστασης (βλ. παράγραφο 4.3).Θα πρέπει να ασκείται στενή παρακολούθηση της ιολογικής απόκρισης των ασθενών.
Φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη	Η ριτοναβίρη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα της φαινυτοΐνης και/ή της φαινοβαρβιτάλης στο πλάσμα λόγω της επαγωγής των CYP3A4 και CYP2C19.Λόγω του αποτελέσματος επαγωγής της φαινυτοΐνης/φαινοβαρβιτάλης, δεν μπορεί να αποκλεισθεί μια μείωση στην έκθεση στο REYATAZ.	Η χορήγηση φαινοβαρβιτάλης και φαινυτοΐνης σε συνδυασμό με REYATAZ (με ή χωρίς ριτοναβίρη) αντενδείκνυται λόγω του κινδύνου απώλειας ιολογικής απόκρισης και ανάπτυξης αντίστασης (βλ. παράγραφο 4.3).Θα πρέπει να ασκείται στενή παρακολούθηση της ιολογικής απόκρισης των ασθενών.
Λαμοτριγίνη	Η συγχορήγηση της λαμοτριγίνης και του συνδυασμού REYATAZ/ριτοναβίρης μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της λαμοτριγίνης στο πλάσμα λόγω της επαγωγής του UGT1A4.	Η λαμοτριγίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή με το συνδυασμό REYATAZ/ριτοναβίρης.Εάν απαιτηθεί, παρακολουθήστε τις συγκεντρώσεις της λαμοτριγίνης και προσαρμόστε τη δόση ανάλογα.
ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΑ ΚΑΙ ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ
Αντινεοπλασματικά
Απαλουταμίδη	Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η επαγωγή του CYP3A4 από την απαλουταμίδη και η αναστολή του CYP3A4 από την αταζαναβίρη/ριτοναβίρη.	Η συγχορήγηση με REYATAZ (με ή χωρίς ριτοναβίρη) αντενδείκνυται λόγω της πιθανής μείωσης της συγκέντρωσης αταζαναβίρης και ριτοναβίρης στο πλάσμα με επακόλουθη απώλεια της ιολογικής ανταπόκρισης και πιθανή αντοχή στην κατηγορία αναστολέων της πρωτεάσης (βλέπε παράγραφο 4.3). Επιπλέον, οι συγκεντρώσεις της απαλουταμίδης στον ορό μπορεί να αυξηθούν κατά τη συγχορήγηση με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη, με αποτέλεσμα ενδεχόμενη εμφάνιση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της επιληπτικής κρίσης.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
Ενκοραφενίμπη	Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή του CYP3A4 από την αταζαναβίρη και/ή τη ριτοναβίρη.	Η συγχορήγηση ενκοραφενίμπης με REYATAZ (με ή χωρίς ριτοναβίρη) αντενδείκνυται λόγω της πιθανής απώλειας ιολογικής απόκρισης, ανάπτυξης αντίστασης, αύξησης της συγκέντρωσης ενκοραφενίμπης στο πλάσμα και του επακόλουθου κινδύνου σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως επιμήκυνση του διαστήματος QT (βλ. παράγραφο 4.3).
Ιβοσιδενίμπη	Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή του CYP3A4 από την αταζαναβίρη και/ή τη ριτοναβίρη.	Η συγχορήγηση ιβοσιδενίμπης με REYATAZ (με ή χωρίς ριτοναβίρη) αντενδείκνειται λόγω της πιθανής απώλειας ιολογικής απόκρισης, ανάπτυξης αντίστασης, αύξησης της συγκέντρωσης ιβοσιδενίμπης στο πλάσμα και του επακόλουθου κινδύνου σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως επιμήκυνση του διαστήματος QT (βλ. παράγραφο 4.3).
Ιρινοτεκάνη	Η αταζαναβίρη αναστέλλει την UGT και μπορεί να παρεμβαίνει στο μεταβολισμό της ιρινοτεκάνης, με αποτέλεσμα αυξημένες τοξικότητες της ιρινοτεκάνης.	Εφόσον συγχορηγηθεί REYATAZ με ιρινοτεκάνη, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετικές με την ιρινοτεκάνη.
Ανοσοκατασταλτικά
Κυκλοσπορίνη Τακρόλιμους Σιρόλιμους	Οι συγκεντρώσεις αυτών των ανοσοκατασταλτικών μπορεί να αυξηθούν όταν συγχορηγηθούν με REYATAZ λόγω αναστολής του CYP3A4.	Συνιστάται πιο συχνή παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων μέχρις ότου τα επίπεδα στο πλάσμα έχουν σταθεροποιηθεί.
ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
Αντιαρρυθμικά
Αμιωδαρόνη, Συστηματική λιδοκαΐνη, Κινιδίνη	Οι συγκεντρώσεις αυτών των αντιαρρυθμικών μπορεί να αυξηθούν όταν συγχορηγούνται με REYATAZ. Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης της αμιωδαρόνης ή της συστηματικής λιδοκαΐνης/αταζαναβίρης είναι η αναστολή του CYP3A. Η κινιδίνη έχει στενό θεραπευτικό παράθυρο και αντενδείκνυται λόγω δυνητικής αναστολής του CYP3A από το REYATAZ.	Επιβάλλεται προσοχή και παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων όταν είναι διαθέσιμη. Η ταυτόχρονη χρήση κινιδίνης αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).
Αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου
Μπεπριδίλη	Το REYATAZ δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του CYP3A4 και έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη.	Η συγχορήγηση με μπεπριδίλη αντενδείκνυται(βλέπε παράγραφο 4.3)

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
Διλτιαζέμη 180 mg εφάπαξ ημερησίως(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως)	Διλτιαζέμη AUC: ↑125% (↑109% ↑141%) Διλτιαζέμη C^max: ↑98% (↑78% ↑119%) Διλτιαζέμη C^min: ↑142% (↑114% ↑173%)Δεσακετυλο-διλτιαζέμη AUC: ↑165% (↑145% ↑187%)Δεσακετυλο-διλτιαζέμη C^max: ↑172% (↑144% ↑203%)Δεσακετυλο-διλτιαζέμη C^min: ↑121% (↑102% ↑142%)Δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης. Υπήρξε μια αύξηση στο μέγιστο διάστημα PR σε σύγκριση με μονοθεραπεία αταζαναβίρης. Η συγχορήγηση διλτιαζέμης και REYATAZ/ριτοναβίρης δεν έχει μελετηθεί.Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης διλτιαζέμης/αταζαναβίρης είναι η αναστολή του CYP3A4.	Συνιστάται μια αρχική μείωση της δόσης κατά 50%, με επακόλουθη τιτλοδότηση όπως απαιτείται και ΗΚΓ παρακολούθηση.
Βεραπαμίλη	Οι συγκεντρώσεις ορού της βεραπαμίλης μπορεί να αυξηθούν από το REYATAZ λόγω αναστολής του CYP3A4.	Πρέπει να δίδεται προσοχή όταν συγχορηγείται βεραπαμίλη με REYATAZ.
ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ
Δεξαμεθαζόνη και άλλα κορτικοστεροειδή (όλες οι οδοί χορήγησης)	Η συγχορήγηση με δεξαμεθαζόνη ή άλλα κορτικοστεροειδή που επάγουν το CYP3A ενδέχεται να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης του REYATAZ και ανάπτυξη αντοχής στην αταζαναβίρη και/ή τη ριτοναβίρη. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικών κορτικοστεροειδών.Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η επαγωγή του CYP3A4 από τη δεξαμεθαζόνη και η αναστολή του CYP3A4 από την αταζαναβίρη και/ή τη ριτοναβίρη.	Η συγχορήγηση με κορτικοστεροειδή (όλες οι οδοί χορήγησης) που μεταβολίζονται από το CYP3A, ιδιαίτερα για μακροπρόθεσμη χρήση, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης συστηματικών επιδράσεων κορτικοστεροειδών, συμπεριλαμβανομένου και του συνδρόμου Cushing και της καταστολής των επινεφριδίων. Θα πρέπει να εξετάζεται το πιθανό όφελος της θεραπείας έναντι του κινδύνου των συστηματικών επιδράσεων κορτικοστεροειδών.Για τη συγχορήγηση ενδοδερμικά χορηγούμενων κορτικοστεροειδών, ευαίσθητων στην αναστολή του CYP3A, συμβουλευθείτε την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το κορτικοστεροειδές σχετικά με τις συνθήκες ή τις χρήσεις που αυξάνουν τη συστηματική απορρόφησή του.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
Φλουτικαζόνη προπιονική ενδορρινική 50 μg 4 φορές ημερησίως για 7 ημέρες (ριτοναβίρη 100 mg καψάκια δύο φορές ημερησίως)ΚαιΕισπνεόμενα/Ρινικά κορτικοστεροειδή	Τα επίπεδα πλάσματος της προπιονικής φλουτικαζόνης αυξήθηκαν σημαντικά, ενώ τα εγγενή επίπεδα κορτιζόλης μειώθηκαν κατά περίπου 86% (90% διάστημαεμπιστοσύνης 82-89%). Μεγαλύτερες επιδράσεις μπορούν να αναμένονται όταν η προπιονική φλουτικαζόνη εισπνέεται. Επιδράσεις συστηματικών κορτικοστεροειδών συμπεριλαμβανομένου και του συνδρόμου Cushing και καταστολή των επινεφριδίων έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που ελάμβαναν ριτοναβίρη και εισέπνευσαν ή έλαβαν ενδορρινικά προπιονική φλουτικαζόνη.Αυτό θα μπορούσε να συμβεί με άλλα κορτικοστεροειδή που μεταβολίζονται μέσω της οδού του P450 3A, π.χ., βουδεσονίδη. Τα αποτελέσματα της υψηλής συστηματικής έκθεσης της φλουτικαζόνης στα επίπεδα πλάσματος της ριτοναβίρης είναι ακόμη άγνωστα. Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι αναστολή του CYP3A4.Η ταυτόχρονη χρήση του REYATAZ (με ή χωρίς ριτοναβίρη) και άλλων εισπνεόμενων/ρινικών κορτικοστεροειδών αναμένεται να έχει τις ίδιες επιδράσεις.	Η ταυτόχρονη χορήγηση REYATAZ/ριτοναβίρης και αυτών των γλυκοκορτικοειδών που μεταβολίζονται από το CYP3A4 δεν συνιστάται, εκτός εάν το πιθανό όφελος της θεραπείας ξεπερνά τον κίνδυνο των συστηματικών επιδράσεων των κορτικοστεροειδών(βλέπε παράγραφο 4.4).Πρέπει να εξετάζεται η περίπτωση μείωσης της δόσης του γλυκοκορτικοειδούς με στενή παρακολούθηση τοπικών και συστηματικών επιδράσεων ή η αλλαγή σε ένα γλυκοκορτικοειδές που δεν είναι υπόστρωμα για το CYP3A4 (π.χ., βεκλομεθαζόνη). Επιπλέον, σε περίπτωση διακοπής των γλυκοκορτικοειδών, μπορεί να πρέπει να γίνει σταδιακή μείωση της δόσης για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα.Η ταυτόχρονη χρήση εισπνεόμενων/ρινικών κορτικοστεροειδών και REYATAZ (με ή χωρίς ριτοναβίρη) ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις εισπνεόμενων/ρινικών κορτικοστεροειδών στο πλάσμα.Χρησιμοποιείτε με προσοχή. Εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικών επιλογών αντί εισπνεόμενων/ρινικών κορτικοστεροειδών, ιδιαίτερα για μακροπρόθεσμη χρήση.
ΣΤΥΤΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ
Αναστολείς PDE5
Σιλδεναφίλη, ταδαλαφίλη, βαρδεναφίλη	Οι σιλδεναφίλη, ταδαλαφίλη και βαρδεναφίλη μεταβολίζονται από το CYP3A4. Η συγχορήγηση με REYATAZ μπορεί να έχει αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις αναστολέων PDE5 και μια αύξηση των οφειλόμενων σε PDE5 ανεπιθύμητων ενεργειών, περιλαμβανομένων υπότασης, οπτικών μεταβολών και πριαπισμού. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή του CYP3A4.	Πρέπει να προειδοποιούνται οι ασθενείς για αυτές τις πιθανές παρενέργειες όταν χρησιμοποιούν αναστολείς PDE5 για στυτική δυσλειτουργία με REYATAZ (βλέπε παράγραφο 4.4).Επίσης βλέπε ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ σεαυτόν τον πίνακα για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη συγχορήγηση REYATAZ με σιλδεναφίλη.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΤΗΣ ΕΚΛΥΤΙΚΗΣ ΟΡΜΟΝΗΣ ΤΩΝ ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΠΙΝΩΝ (GnRH)
Elagolix	Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η αναμενόμενη αύξηση της έκθεσης του elagolix παρουσία αναστολής του CYP3A4 από την αταζαναβίρη και/ή τη ριτοναβίρη.	Η ταυτόχρονη χρήση elagolix 200 mg δύο φορές ημερησίως με REYATAZ (με ή χωρίς ριτοναβίρη) για περισσότερο από 1 μήνα δεν συνιστάται λόγω του πιθανού κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως απώλεια οστικής μάζας και αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες. Περιορίστε την ταυτόχρονη χρήση του elagolix 150 mg εφάπαξ ημερησίως με REYATAZ (με ή χωρίς ριτοναβίρη) στους 6 μήνες.
ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΚΙΝΑΣΗΣ
Φοσταματινίμπη	Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή του CYP3A4 από την αταζαναβίρη και/ή τη ριτοναβίρη.	Η ταυτόχρονη χρήση φοσταματινίμπης με REYATAZ (με ή χωρίς ριτοναβίρη) μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση του R406, του ενεργού μεταβολίτη της φοσταματινίμπης, στο πλάσμα. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για τοξικότητες της έκθεσης στο R406 που οδηγούν σε σχετιζόμενες με τη δόση ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως ηπατοτοξικότητα και ουδετεροπενία. Μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δόσης της φοσταματινίμπης.
ΒΟΤΑΝΑ
Βότανο St. John’s (Hypericum perforatum)	Η ταυτόχρονη χρήση του βοτάνου St. John's με REYATAZ μπορεί να αναμένεται ότι θα έχει ως αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση των επιπέδων πλάσματος της αταζαναβίρης. Το αποτέλεσμα αυτό μπορεί να οφείλεται σε επαγωγή του CYP3A4. Η υπάρχει κίνδυνος απώλειας της θεραπευτικής δράσης και η ανάπτυξη αντίστασης (βλέπε παράγραφο 4.3).	Η συγχορήγηση REYATAZ με προϊόντα που περιέχουν βότανο St. John's αντενδείκνυται.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
ΟΡΜΟΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ
Αιθινυλοιστραδιόλη 25 μg + Νοργεστιμάτη(αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως)	Αιθινυλοιστραδιόλη AUC: ↓19% (↓25%↓13%)Αιθινυλοιστραδιόλη C^max: ↓16% (↓26%↓5%)Αιθινυλοιστραδιόλη C^min: ↓37% (↓45%↓29%)Νοργεστιμάτη AUC: ↑85% (↑67% ↑105%) Νοργεστιμάτη C^max: ↑68% (↑51% ↑88%) Νοργεστιμάτη C^min: ↑102% (↑77%↑131%)Ενώ η συγκέντρωση της αιθινυλοιστραδιόλης αυξήθηκε με μονοθεραπεία αταζαναβίρης, λόγω της αναστολής και του UGT και του CYP3A4 από την αταζαναβίρη, το τελικό αποτέλεσμα της χορήγησης αταζαναβίρης/ριτοναβίρης είναι η μείωση των επιπέδων της αιθινυλοιστραδιόλης, λόγω της επαγωγικής επίδρασης της ριτοναβίρης.Η αύξηση στην έκθεση σε προγεστίνη μπορεί να οδηγήσει σε σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ., αντίσταση στην ινσουλίνη, δυσλιπιδαιμία, ακμή και κηλίδες), επηρεάζοντας πιθανώς τη συμμόρφωση.	Εφόσον χορηγείται από στόματος αντισύλληψη μαζί με REYATAZ/ριτοναβίρη, συνιστάται το από στόματος αντισυλληπτικό να περιέχει τουλάχιστον 30 μg αιθινυλοιστραδιόλης και να υπενθυμίζεται στην ασθενή η αυστηρή συμμόρφωση με αυτό το αντισυλληπτικό δοσολογικό σχήμα. Η συγχορήγηση REYATAZ/ριτοναβίρης και άλλων ορμονικών αντισυλληπτικών ή από στόματος αντισυλληπτικών που περιέχουν προγεσταγόνα άλλα από τη νοργεστιμάτη δεν έχει μελετηθεί, και συνεπώς πρέπει να αποφεύγεται. Συνιστάται εναλλακτική αξιόπιστη μέθοδος αντισύλληψης.
Αιθινυλοιστραδιόλη 35 μg + νορεθινδρόνη(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως)	Αιθινυλοιστραδιόλη AUC: ↑48% (↑31%↑68%)Αιθινυλοιστραδιόλη C^max: ↑15% (↓1%↑32%)Αιθινυλοιστραδιόλη C^min: ↑91% (↑57%↑133%)Νορεθινδρόνη AUC: ↑110% (↑68%↑162%)Νορεθινδρόνη C^max: ↑67% (↑42% ↑196%) Νορεθινδρόνη C^min: ↑262% (↑157%↑409%)Η αύξηση στην έκθεση σε προγεστίνη μπορεί να οδηγήσει σε σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ., αντίσταση στην ινσουλίνη, δυσλιπιδαιμία, ακμή και κηλίδες), επηρεάζοντας πιθανώς τη συμμόρφωση.
ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΤΩΝ ΛΙΠΙΔΙΩΝ
Αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA
Σιμβαστατίνη Λοβαστατίνη	Η σιμβαστατίνη και η λοβαστατίνη είναι ισχυρά εξαρτώμενες από το CYP3A4 για το μεταβολισμό τους και η συγχορήγηση με REYATAZ μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις.	Η συγχορήγηση σιμβαστατίνης ή λοβαστατίνης με REYATAZ αντενδείκνυται λόγω αυξημένου κινδύνου μυοπάθειας περιλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης (βλέπε παράγραφο 4.3).

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
Ατορβαστατίνη	Ο κίνδυνος μυοπάθειας περιλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης μπορεί επίσης να αυξηθεί με ατορβαστατίνη, η οποία επίσης μεταβολίζεται από το CYP3A4.	Η συγχορήγηση ατορβαστατίνης με REYATAZ δεν συνιστάται. Εάν η χρήση της ατορβαστατίνης κρίνεται αυστηρά απαραίτητη, η χαμηλότερη δυνατή δόση ατορβαστατίνης θα πρέπει να χορηγείται με προσεκτική παρακολούθηση της ασφάλειας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Πραβαστατίνη Φλουβαστατίνη	Αν και δεν έχει μελετηθεί, υπάρχει η πιθανότητα για αύξηση στην έκθεση πραβαστατίνης ή φλουβαστατίνης όταν συγχορηγούνται με αναστολείς πρωτεάσης. Η πραβαστατίνη δεν μεταβολίζεται από το CYP3A4. Η φλουβαστατίνη μεταβολίζεται μερικώς από το CYP2C9.	Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή.
Άλλοι τροποποιητικοί παράγοντες των λιπιδίων
Λομιταπίδη	Η λομιταπίδη εξαρτάται σε υψηλό βαθμό από το CYP3A4 για τον μεταβολισμό της και η συγχορήγηση με REYATAZ και ριτοναβίρη μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις.	Η συγχορήγηση της λομιταπίδης με REYATAZ και ριτοναβίρη αντενδείκνυται λόγω του δυνητικού κινδύνου αισθητής αύξησης των επιπέδων των τρανσαμινασών και ηπατοτοξικότητας (βλέπε παράγραφο 4.3).
ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΟΙ ΒΗΤΑ-ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ
Σαλμετερόλη	Η συγχορήγηση με REYATAZ μπορεί να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις σαλμετερόλης και αύξηση των οφειλομένων στην σαλμετερόλη ανεπιθύμητων ενεργειών.Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή του CYP3A4 από την αταζαναβίρη και/ή τη ριτοναβίρη.	Η συγχορήγηση σαλμετερόλης με REYATAZ δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4).
ΟΠΙΟΕΙΔΗ
Βουπρενορφίνη, εφάπαξ ημερησίως, σταθερή δόση συντήρησης(αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως)	Βουπρενορφίνη AUC: ↑67% Βουπρενορφίνη C^max: ↑37% Βουπρενορφίνη C^min: ↑69%Νορβουπρενορφίνη AUC: ↑105% Νορβουπρενορφίνη C^max: ↑61% Νορβουπρενορφίνη C^min: ↑101%Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή CYP3A4 και UGT1A1.Οι συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης (όταν χορηγείται με ριτοναβίρη) δεν επηρεάστηκαν σημαντικά.	Η συγχορήγηση με REYATAZ με ριτοναβίρη επιβάλλει κλινική παρακολούθηση για καταστολή και γνωσιακές επιδράσεις. Μπορεί να εξετασθεί η περίπτωση μείωσης της δόσης της βουπρενορφίνης.

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία	Αλληλεπίδραση	Συστάσεις για τη συγχορήγηση
Μεθαδόνη, σταθερή δόση συντήρησης(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως)	Δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις μεθαδόνης.Δεδομένου ότι η χαμηλή δόση ριτοναβίρης (100 mg δύο φορές ημερησίως) έχει αποδειχθεί ότι δεν έχει σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις της μεθαδόνης, δεν αναμένεται αλληλεπίδραση εάν η μεθαδόνη συγχορηγείται με REYATAZ, με βάση τα στοιχεία αυτά	Δεν απαιτείται ρύθμιση δοσολογίας όταν η μεθαδόνη συγχορηγείται με REYATAZ.
ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ
Αναστολείς PDE5
Σιλδεναφίλη	Η συγχορήγηση με REYATAZ μπορεί να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις του αναστολέα PDE5 και αύξηση των οφειλομένων στον αναστολέα PDE5 ανεπιθύμητων ενεργειών.Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή του CYP3A4 από την αταζαναβίρη και/ή τη ριτοναβίρη.	Μια ασφαλής και αποτελεσματική δόση σε συνδυασμό με REYATAZ δεν έχει αποδειχθεί για σιλδεναφίλη όταν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης. Η σιλδεναφίλη αντενδείκνυται όταν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (βλέπε παράγραφο 4.3).
ΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ
Βενζοδιαζεπίνες
Μιδαζολάμη Τριαζολάμη	Η μιδαζολάμη και η τριαζολάμη μεταβολίζονται εκτενώς από το CYP3A4. Η συγχορήγηση με REYATAZ μπορεί να προκαλέσει μεγάλη αύξηση στη συγκέντρωση αυτών των βενζοδιαζεπινών. Δεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης για τη συγχορήγηση του REYATAZ με βενζοδιαζεπίνες. Με βάση τα στοιχεία άλλων αναστολέων CYP3A4, οι συγκεντρώσεις πλάσματος της μιδαζολάμης αναμένονται σημαντικά υψηλότερες όταν η μιδαζολάμη χορηγείται από στόματος. Δεδομένα από την ταυτόχρονη χρήση παρεντερικής μιδαζολάμης με άλλους αναστολείς πρωτεάσης υποδεικνύουν μια πιθανή αύξηση των επιπέδων της μιδαζολάμης στο πλάσμα κατά 3-4 φορές.	Η συγχορήγηση του REYATAZ με τριαζολάμη ή από στόματος χορηγούμενη μιδαζολάμη αντενδείκνυται(βλέπε παράγραφο 4.3), ενώ πρέπει να δίδεται προσοχή στη συγχορήγηση REYATAZ και παρεντερικής μιδαζολάμης. Σε περίπτωση που το REYATAZ συγχορηγείται με παρεντερική μιδαζολάμη, πρέπει να γίνεται σε μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ) ή παρόμοιο περιβάλλον, που διασφαλίζει στενή κλινική παρακολούθηση και κατάλληλη ιατρική διαχείριση σε περίπτωση αναπνευστικής καταστολής ή/και παρατεταμένης καταστολής. Πρέπει να εξετάζεται η περίπτωση ρύθμισης της δόσης της μιδαζολάμης, ιδιαίτερα όταν χορηγούνται περισσότερες της μιας δόσεις.

Σε περίπτωση απόσυρσης της ριτοναβίρης από το συνιστώμενο ενισχυμένο σχήμα της αταζαναβίρης (βλέπε παράγραφο 4.4)

Ισχύουν οι ίδιες συστάσεις για τις φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με εξαίρεση τα εξής:

δεν συνιστάται η συγχορήγηση με τενοφοβίρη, αναστολείς της αντλίας πρωτονίων και βουπρενορφίνη και αντενδείκνυται με καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη.
δεν συνιστάται η συγχορήγηση με φαμοτιδίνη αλλά εάν είναι απαραίτητη, η αταζαναβίρη χωρίς ριτοναβίρη θα πρέπει να χορηγείται είτε 2 ώρες μετά τη φαμοτιδίνη, ή 12 ώρες πριν. Οι επιμέρους δόσεις της φαμοτιδίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνουν τα 20 mg και η συνολική ημερήσια δόση της φαμοτιδίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 40 mg.
θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι:
- η συγχορήγηση απιξαμπάνης, δαβιγατράνης ή ριβαροξαμπάνης και REYATAZ χωρίς ριτοναβίρη ενδέχεται να επηρεάσει τις συγκεντρώσεις της απιξαμπάνης, της δαβιγατράνης ή της ριβαροξαμπάνης
- η συγχορήγηση βορικοναζόλης και REYATAZ χωρίς ριτοναβίρη ενδέχεται να επηρεάσει τις συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης
- η συγχορήγηση φλουτικαζόνης και REYATAZ χωρίς ριτοναβίρη ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της φλουτικαζόνης σε σχέση με τη χορήγηση φλουτικαζόνης μόνο
- εάν χορηγηθεί ένα από στόματος αντισυλληπτικό μαζί με REYATAZ χωρίς ριτοναβίρη, το από στόματος αντισυλληπτικό συνιστάται να μην περιέχει περισσότερα από 30 μg αιθινυλοιστραδιόλης
- δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λαμοτριγίνης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες.

Κύηση

Ένας μεγάλος αριθμός δεδομένων σε έγκυες γυναίκες (περιπτώσεις έκβασης κύησης περισσότερες από 2000) καταδεικνύουν την απουσία αύξησης των εμβρυοτοξικών συγγενών ανωμαλιών από τη χρήση της αταζαναβίρης. Επίσης, μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα

(βλέπε παράγραφο 5.3). Η χρήση του REYATAZ θα μπορούσε να αποφασισθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εάν είναι απαραίτητο.

Στην κλινική δοκιμή AI424-182, χορηγήθηκε REYATAZ/ριτοναβίρη (300/100 mg ή 400/100 mg) σε συνδυασμό με ζιδοβουδίνη/λαμιβουδίνη σε 41 έγκυες γυναίκες κατά τη διάρκεια του δεύτερου ή τρίτου τριμήνου. Οι έξι στις 20 (30%) γυναίκες σε REYATAZ/ριτοναβίρη 300/100 mg και οι 13 στις 21 (62%) γυναίκες σε REYATAZ/ριτοναβίρη 400/100 mg εμφάνισαν 3-4 βαθμού υπερχολερυθριναιμία. Δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις γαλακτικής οξέωσης στην κλινική δοκιμή AI424-182.

Η μελέτη αξιολόγησε 40 βρέφη που έλαβαν αντιρετροϊκή προφυλακτική θεραπεία (που δεν περιελάμβανε REYATAZ) και ήταν αρνητικά για HIV-1 DNA την ώρα της γέννησης ή/και τους πρώτους 6 μήνες μετά τον τοκετό. Τρία από τα 20 βρέφη (15%) γεννήθηκαν από γυναίκες που ελάμβαναν θεραπεία με REYATAZ/ριτοναβίρη 300/100 mg και τέσσερα από τα 20 βρέφη (20%) γεννήθηκαν από γυναίκες που λάμβαναν θεραπεία με REYATAZ/ριτοναβίρη 400/100 mg εμφάνισαν 3-4 βαθμού χολερυθρίνη. Δεν υπήρξαν ενδείξεις παθολογικού ίκτερου και έξι από τα 40 βρέφη αυτής της μελέτης έλαβαν φωτοθεραπεία για 4 ημέρες το μέγιστο. Δεν υπήρξε αναφορά περιπτώσεων πυρηνικού ίκτερου στα νεογνά.

Για προτεινόμενες δόσεις βλέπε παράγραφο 4.2 και για φαρμακοκινητικά δεδομένα βλέπε παράγραφο 5.2.

Δεν είναι γνωστό κατά πόσο η χορήγηση REYATAZ με ριτοναβίρη στη μητέρα κατά τη διάρκεια της κύησης θα επιδεινώσει τη φυσιολογική υπερχολερυθριναιμία και θα οδηγήσει σε πυρηνικό ίκτερο των νεογνών και των βρεφών. Κατά την προ του τοκετού περίοδο, θα πρέπει να εξετάζεται επιπλέον παρακολούθηση.

Θηλασμός

H αταζαναβίρη έχει ανιχνευθεί στο ανθρώπινο γάλα. Προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV στο βρέφος, συνιστάται οι γυναίκες που ζουν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους.

Γονιμότητα

Σε μία μη κλινική μελέτη γονιμότητας και πρώιμης εμβρυϊκής ανάπτυξης σε αρουραίους, η αταζαναβίρη τροποποίησε τον οιστρικό κύκλο χωρίς επίδραση στο ζευγάρωμα και στη γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Οδήγηση

Οι ασθενείς πρέπει να ενημερωθούν ότι έχει αναφερθεί ζάλη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σχήματα που περιλαμβάνουν REYATAZ (βλέπε παράγραφο 4.8).

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη προφίλ ασφάλειας

Το REYATAZ έχει αξιολογηθεί για την ασφάλεια σε θεραπεία συνδυασμού με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες 1.806 ενήλικων ασθενών, που έλαβαν REYATAZ 400 mg εφάπαξ ημερησίως (1.151 ασθενείς, διάμεση διάρκεια 52 εβδομάδες και μέγιστη διάρκεια 152 εβδομάδες) ή REYATAZ 300 mg με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως

(655 ασθενείς, διάμεση διάρκεια 96 εβδομάδων και μέγιστη διάρκεια 108 εβδομάδων).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σε συμφωνία μεταξύ των ασθενών που έλαβαν REYATAZ 400 mg εφάπαξ ημερησίως και των ασθενών που έλαβαν REYATAZ 300 mg με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως εκτός του ίκτερου και των αυξημένων επιπέδων ολικής χολερυθρίνης, που αναφέρθηκαν πιο συχνά με το REYATAZ μαζί με τη ριτοναβίρη.

Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν REYATAZ 400 mg εφάπαξ ημερησίως ή REYATAZ 300 mg με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως, οι μόνες ανεπιθύμητες ενέργειες οποιασδήποτε σοβαρότητας που αναφέρθηκαν πολύ συχνά με τουλάχιστον πιθανή σχέση με σχήματα που περιελάμβαναν REYATAZ και επιπλέον ένα ή περισσότερους NRTI ήταν ναυτία (20%), διάρροια (10%) και ίκτερος (13%). Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν REYATAZ 300 mg με ριτοναβίρη 100 mg, η συχνότητα του ίκτερου ήταν 19%. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, ο ίκτερος αναφέρθηκε εντός μερικών ημερών έως μερικών μηνών μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Η αξιολόγηση των ανεπιθύμητων ενεργειών για το REYATAZ βασίζεται σε δεδομένα ασφάλειας από κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία εμπειρία. Η συχνότητα ορίζεται με την ακόλουθη αλληλουχία: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος:

Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές:

όχι συχνές: υπερευαισθησία

όχι συχνές: σωματικό βάρος μειωμένο, αύξηση βάρους, ανορεξία, όρεξη αυξημένη

Ψυχιατρικές διαταραχές: όχι συχνές: κατάθλιψη, αποπροσανατολισμός, άγχος, αϋπνία,

διαταραχή ύπνου, ανώμαλα όνειρα

Διαταραχές του νευρικού συστήματος: συχνές: κεφαλαλγία

όχι συχνές: περιφερική νευροπάθεια, συγκοπή, αμνησία, ζάλη, υπνηλία, δυσγευσία

Διαταραχές του οφθαλμού: συχνές: ίκτερος των οφθαλμών

Καρδιακές διαταραχές: όχι συχνές: πολύμορφη ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου^α

σπάνιες: παράταση OTc^α, οίδημα, αίσθημα παλμών

Αγγειακές διαταραχές: όχι συχνές: υπέρταση

Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου:

όχι συχνές: δύσπνοια

Γαστρεντερικές διαταραχές: συχνές: έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος, ναυτία, δυσπεψία

όχι συχνές: παγκρεατίτιδα, γαστρίτιδα, διάταση κοιλίας, αφθώδης στοματίτιδα, μετεωρισμός, ξηροστομία

Ηπατοχολικές διαταραχές: συχνές: ίκτερος

όχι συχνές: ηπατίτιδα, χολολιθίαση^α, χολόσταση^α σπάνιες: ηπατοσπληνομεγαλία, χολοκυστίτιδα^α

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού:

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών:

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού:

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης:

συχνές: εξάνθημα

όχι συχνές: πολύμορφο ερύθημα^α,β, τοξικό εξάνθημα δέρματος^α,β, εξάνθημα φαρμάκου με ηωσινοφιλία και σύνδρομο εξανθήματος από φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS)^α,β, αγγειοοίδημα^α, κνίδωση, αλωπεκία, κνησμός

σπάνιες: σύνδρομο Stevens-Johnson^α,βφλυκταινοπομφολυγώδες εξάνθημα, έκζεμα, αγγειοδιαστολή

όχι συχνές: μυϊκή ατροφία, αρθραλγία, μυαλγία σπάνιες: μυοπάθεια

όχι συχνές: νεφρολιθίαση, αιματουρία, πρωτεϊνουρία, συχνουρία, διάμεση νεφρίτιδα, χρόνια νεφρική νόσος^α σπάνιες: άλγος νεφρού

όχι συχνές: γυναικομαστία

συχνές: κόπωση

όχι συχνές: θωρακικό άλγος, αίσθημα κακουχίας, πυρεξία, εξασθένιση

σπάνιες: διαταραχή βάδισης

α Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες διαπιστώθηκαν κατά τη διάρκεια της μετά την κυκλοφορία παρακολούθησης, όμως, οι συχνότητες εκτιμήθηκαν από έναν στατιστικό υπολογισμό βασισμένο στον συνολικό αριθμό ασθενών που εκτέθηκαν σε REYATAZ σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες και άλλες διαθέσιμες κλινικές δοκιμές (n = 2.321).

β Βλέπε περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών για περισσότερες λεπτομέρειες.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα. Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα συμβάντα μπορεί να εμφανιστούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με γνωστούς γενικά παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη λοίμωξη HIV ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας (CART). Η συχνότητα αυτών είναι άγνωστη (βλ. παράγραφο 4.4).

Μεταβολικές παράμετροι

Σωματικό βάρος και επίπεδα λιπιδίων στο αίμα και γλυκόζη μπορεί να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Εξάνθημα και σχετιζόμενα σύνδρομα

Εργαστηριακές ανωμαλίες

Η πιο συχνά αναφερθείσα εργαστηριακή ανωμαλία σε ασθενείς που λαμβάνουν δοσολογικά σχήματα που περιλαμβάνουν REYATAZ και έναν ή περισσότερους NRTI ήταν αυξημένη ολική χολερυθρίνη αναφερθείσα κατά κύριο λόγο ως αυξημένη έμμεση [μη συζευγμένη] χολερυθρίνη (87% Βαθμού 1, 2, 3 ή 4). Αύξηση Βαθμού 3 ή 4 της ολικής χολερυθρίνης σημειώθηκε στο 37% (6% Βαθμού 4). Μεταξύ των ασθενών με προηγούμενη θεραπεία, στους οποίους χορηγήθηκε REYATAZ 300 mg εφάπαξ ημερησίως με 100 mg ριτοναβίρη εφάπαξ ημερησίως, για διάμεση διάρκεια 95 εβδομάδων, το 53% παρουσίασαν αύξηση ολικής χολερυθρίνης Βαθμού 3-4. Μεταξύ των ασθενών χωρίς προηγούμενη θεραπεία στους οποίους χορηγήθηκε REYATAZ 300 mg εφάπαξ ημερησίως με 100 mg ριτοναβίρη εφάπαξ ημερησίως για διάμεση διάρκεια 96 εβδομάδων, το 48% παρουσίασαν αύξηση ολικής χολερυθρίνης Βαθμού 3-4 (βλέπε παράγραφο 4.4).

Άλλες χαρακτηριστικές κλινικές εργαστηριακές ανωμαλίες (Βαθμού 3 ή 4) που αναφέρθηκαν σε ≥ 2% των ασθενών που ελάμβαναν δοσολογικά σχήματα που περιελάμβαναν REYATAZ και έναν ή περισσότερους NRTI περιλαμβάνουν: αυξημένη κινάση της κρεατίνης (7%), αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης/γλουταμική-πυροσταφυλική τρανσαμινάση ορού (ALT/SGPT) (5%), χαμηλά ουδετερόφιλα (5%), αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση/γλουταμική-οξαλοξική αμινοτρανσφεράση ορού (AST/SGOT) (3%), και αυξημένη λιπάση (3%).

Στο δύο τοις εκατό των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε REYATAZ παρουσιάσθηκαν ταυτόχρονα αυξήσεις Βαθμού 3-4 ALT/AST και Βαθμού 3-4 ολικής χολερυθρίνης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μία κλινική μελέτη, τη μελέτη AI424-020, οι παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας από 3 μηνών έως κάτω των 18 ετών, οι οποίοι έλαβαν ή τη σύνθεση της πόσιμης κόνεως ή τη σύνθεση των καψακίων, είχαν μια μέση διάρκεια θεραπείας με REYATAZ 115 εβδομάδων. Το προφίλ ασφαλείας σε αυτή τη μελέτη μπορεί συνολικά να συγκριθεί με αυτό των ενηλίκων. Και οι δύο ασυμπτωματικοί πρώτου βαθμού (23%) και δευτέρου βαθμού (1%) κολποκοιλιακοί αποκλεισμοί αναφέρονταν σε παιδιατρικούς ασθενείς. Η συχνότερα αναφερόμενη εργαστηριακή ανωμαλία σε παιδιατρικούς ασθενείς που τους χορηγείτο REYATAZ ήταν η αύξηση της ολικής χολερυθρίνης (≥ 2,6 φορές ULN, Βαθμός 3-4) που εμφανίστηκε στο 45% των ασθενών.

Στις κλινικές μελέτες AI424-397 και AI424-451, οι παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας από 3 μηνών έως κάτω των 11 ετών είχαν μια μέση διάρκεια θεραπείας με πόσιμη κόνις REYATAZ 80 εβδομάδων. Δεν αναφέρθηκαν θάνατοι. Το προφίλ ασφαλείας σε αυτές τις μελέτες μπορεί συνολικά να συγκριθεί με αυτό που έχει παρατηρηθεί σε προηγούμενες μελέτες με παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς. Οι συχνότερα αναφερόμενες εργαστηριακές ανωμαλίες σε παιδιατρικούς ασθενείς που τους χορηγούνταν πόσιμη κόνις REYATAZ ήταν αυξημένη ολική χολερυθρίνη (≥ 2,6 φορές υψηλότερη από το ULN, Βαθμού 3-4, 16 %) και αυξημένη αμυλάση (Βαθμού 3-4, 33 %), η οποία γενικά ήταν μη παγκρεατικής προέλευσης. Αύξηση των επιπέδων ALT αναφέρθηκε πιο συχνά σε αυτές τις μελετες σε παιδιατρικούς ασθενείς από ότι σε ενήλικες.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με συνοδό λοίμωξη ηπατίτιδας Β και/ή ηπατίτιδας C

Μεταξύ 1.151 ασθενών που ελάμβαναν αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως, οι 177 ασθενείς είχαν συνοδό χρόνια ηπατίτιδα B ή C, και μεταξύ των 655 ασθενών που ελάμβαναν αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως, οι 97 ασθενείς είχαν συνοδό

χρόνια ηπατίτιδα Β ή C. Οι ασθενείς με συνοδό λοίμωξη ήταν πιο πιθανό να έχουν αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες κατά την έναρξη της θεραπείας από αυτούς χωρίς χρόνια ιογενή ηπατίτιδα. Καμιά διαφορά δεν παρατηρήθηκε στη συχνότητα των αυξήσεων της χολερυθρίνης μεταξύ αυτών των ασθενών και εκείνων χωρίς ιογενή ηπατίτιδα. Η συχνότητα της εμφανιζόμενης κατά τη θεραπεία ηπατίτιδας ή αυξήσεων των τρανσαμινασών στους ασθενείς με συνοδό λοίμωξη ήταν συγκρίσιμες μεταξύ του REYATAZ και των συγκρινόμενων με αυτό θεραπευτικών σχημάτων

(βλέπε παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Η εμπειρία σε ανθρώπους με οξεία λήψη υπερβολικής δοσολογίας του REYATAZ είναι περιορισμένη. Μεμονωμένες δόσεις έως 1.200 mg έχουν χορηγηθεί σε υγιείς εθελοντές χωρίς να εμφανισθούν συμπτωματικές δυσμενείς επιδράσεις. Σε υψηλές δόσεις που οδηγούν σε υψηλές εκθέσεις στο φάρμακο, μπορεί να εμφανισθούν ίκτερος, κυρίως οφειλόμενος στην έμμεση (μη συζευγμένη) υπερχολερυθριναιμία (χωρίς συνοδές αλλαγές στις εργαστηριακές εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας) ή επιμηκύνσεις του διαστήματος PR (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).

Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με REYATAZ πρέπει να περιλαμβάνει γενικά υποστηρικτικά μέτρα, περιλαμβανομένης της παρακολούθησης των ζωτικών σημείων και ηλεκτροκαρδιογραφήματος (ΗΚΓ), καθώς και της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Εάν ενδείκνυται, απομάκρυνση της μη απορροφηθείσας αταζαναβίρης μπορεί να επιτευχθεί με έμετο ή πλύση στομάχου. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί η χορήγηση ενεργού άνθρακα για να απομακρύνει το μη απορροφηθέν φάρμακο. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με REYATAZ. Αφού η αταζαναβίρη μεταβολίζεται σε σημαντικό βαθμό από το ήπαρ και είναι εκτεταμένα συνδεδεμένη με τις πρωτεΐνες, η αιμοκάθαρση είναι απίθανο να είναι ωφέλιμη στην απομάκρυνση κατά σημαντικό βαθμό αυτού του φαρμάκου.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - REYATAZ 200MG/CAP

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντι-ιικά για συστηματική χρήση, αναστολείς της πρωτεάσης, κωδικός ATC: J05A E08

Mηχανισμός δράσης:

Η αταζαναβίρη είναι ένας αναστολέας της πρωτεάσης (ΡΙ) του αζαπεπτιδίου του HIV-1. Η χημική ένωση εκλεκτικά αποκλείει την επεξεργασία των ιικών Gag-Pol πρωτεϊνών στα προσβεβλημένα από τον HIV-1 κύτταρα, εμποδίζοντας έτσι το σχηματισμό ώριμων σωματίων του ιού και την προσβολή άλλων κυττάρων.

Αντι-ιική δραστηριότητα in vitro: η αταζαναβίρη εμφανίζει αντι-HIV-1 (συμπεριλαμβανομένων όλων των κλάδων που εξετάστηκαν) και αντι-HIV-2 δραστικότητα σε κυτταρική καλλιέργεια.

Αντοχή

Αντιρετροϊκή θεραπεία σε ενήλικες ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία

Σε κλινικές μελέτες ασθενών χωρίς προηγούμενη αντιρετροϊκή θεραπεία που έλαβαν αταζαναβίρη χωρίς ενίσχυση, η υποκατάσταση Ι50L, μερικές φορές σε συνδυασμό με μια αλλαγή Α71V, είναι η

χαρακτηριστική υποκατάσταση αντοχής για την αταζαναβίρη. Τα επίπεδα αντοχής στην αταζαναβίρη κυμάνθηκαν από 3,5-πλάσια έως 29-πλάσια χωρίς ένδειξη φαινοτυπικής διασταυρούμενης αντοχής σε άλλους PI. Σε κλινικές μελέτες ασθενών χωρίς προηγούμενη αντιρετροϊκή θεραπεία που έλαβαν ενισχυμένη αταζαναβίρη, η υποκατάσταση Ι50L δεν εμφανίστηκε σε κανένα ασθενή χωρίς αρχικές υποκαταστάσεις PI. Η υποκατάσταση N88S έχει παρατηρηθεί σπάνια σε ασθενείς με ιολογική αποτυχία στην αταζαναβίρη (με ή χωρίς ριτοναβίρη). Ενώ θα μπορούσε να συμβάλλει στη μειωμένη ευαισθησία στην αταζαναβίρη όταν συμβαίνει με άλλες υποκαταστάσεις πρωτεασών, σε κλινικές μελέτες η N88S από μόνη της, δεν οδηγεί πάντοτε σε φαινοτυπική αντίσταση στην αταζαναβίρη ή δεν έχει μια συνεπή επίδραση στην κλινική αποτελεσματικότητα.

Πίνακας 3: De novo υποκαταστάσεις σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη αγωγή στους οποίους απέτυχε η θεραπεία αταζαναβίρης + ριτοναβίρης (Μελέτη 138, 96 εβδομάδες)

Συχνότητα de novo υποκατάσταση PI (n = 26)^α

> 20% καμιά

10-20% καμιά

α Αριθμός ασθενών με όμοιους γονότυπους που κατατάχθηκαν ως ιολογικές αποτυχίες (HIV RNA ≥ 400 αντίγραφα/mL).

Η υποκατάσταση M184I/V εμφανίστηκε σε 5/26 ασθενείς REYATAZ/ριτοναβίρης και 7/26 ασθενείς λοπιναβίρης/ριτοναβίρης, με ιολογική αποτυχία.

Αντιρετροϊκή θεραπεία σε ενήλικες ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία

Στους ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία αντιρετροϊκής θεραπείας από τις Μελέτες 009, 043 και 045, 100 στελέχη ασθενών χαρακτηριζόμενων ως ιολογικές αποτυχίες σε θεραπεία που περιελάμβανε είτε αταζαναβίρη, αταζαναβίρη + ριτοναβίρη ή αταζαναβίρη + σακουιναβίρη προσδιορίσθηκαν να έχουν αναπτύξει αντοχή στην αταζαναβίρη. Από τα 60 στελέχη ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε είτε αταζαναβίρη ή αταζαναβίρη + ριτοναβίρη, 18 (30%) έδειξαν τον φαινότυπο I50L που περιγράφηκε προηγουμένως σε ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία.

Πίνακας 4: De novo υποκαταστάσεις σε ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία στους οποίους απέτυχε η θεραπεία αταζαναβίρης + ριτοναβίρης (Μελέτη 045, 48 εβδομάδες)

Συχνότητα de novo υποκατάσταση PI (n = 35)^α,β

> 20% M36, M46, I54, A71, V82

10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

^α Αριθμός ασθενών με όμοιους γονότυπους που κατατάχθηκαν ως ιολογικές αποτυχίες (HIV RNA ≥ 400 αντίγραφα/mL). ^β Δέκα ασθενείς είχαν αρχική φαινοτυπική αντοχή στην αταζαναβίρη + ριτοναβίρη (μεταβολή κατά φορές [FC] > 5,2). Η ευαισθησία FC στην κυτταροκαλλιέργεια σε σχέση με την αναφορά του φυσικού τύπου προσδιορίστηκε με χρήση PhenoSense^TM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, Η.Π.Α.)

Καμιά από τις de novo υποκαταστάσεις (βλέπε Πίνακα 4) δεν είναι ειδικές για την αταζαναβίρη και πιθανόν να αντανακλούν επανεμφάνιση συσσωρευμένης αντοχής στην αταζαναβίρη + ριτοναβίρη του πληθυσμού με προηγούμενη θεραπεία της Μελέτης 045.

Η αντοχή στους ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία αντιρετροϊκής θεραπείας εμφανίζεται κυρίως δια της συσσώρευσης των κύριων και δευτερευόντων υποκαταστάσεων αντοχής που περιγράφηκαν προηγουμένως ότι ενέχονται στην αντοχή των αναστολέων της πρωτεάσης.

Κλινικά αποτελέσματα

Σε ενήλικες ασθενείς χωρίς προηγούμενη εμπειρία αντιρετροϊκής θεραπείας

Η μελέτη 138 είναι μια διεθνής τυχαιοποιημένη, ανοικτή, πολυκεντρική, προοπτική μελέτη ασθενών χωρίς προηγούμενη εμπειρία θεραπείας, που συνέκρινε το REYATAZ/ριτοναβίρη (300 mg/100 mg εφάπαξ ημερησίως) με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη (400 mg/100 mg δύο φορές ημερησίως), το καθένα σε συνδυασμό με σταθερή δόση τενοφοβίρης δισοπροξίλης φουμαρικής /εμτρισιταβίνης (δισκία

300 mg/200 mg ημερησίως). Το σκέλος REYATAZ/ριτοναβίρης έδειξε παρόμοια (όχι κατώτερη) αντι-ιική αποτελεσματικότητα, συγκρινόμενος με τον βραχίονα λοπιναβίρης/ριτοναβίρης, όπως

αξιολογήθηκε από την αναλογία των ασθενών με HIV RNA < 50 αντίγραφα/mL την Εβδομάδα 48 (Πίνακας 5).

Η ανάλυση των δεδομένων από 96 εβδομάδες θεραπείας κατέδειξε τη διάρκεια της αντι-ιικής δραστικότητας (Πίνακας 5).

Πίνακας 5: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας στη Μελέτη 138 ^α

Παράμετρος	REYATAZ/ριτοναβίρηβ (300 mg/100 mg εφάπαξ ημερησίως)n = 440		Λοπιναβίρη/ριτοναβίρηγ (400 mg/100 mg δύο φορές ημερησίως)n = 443
	Εβδομάδα 48	Εβδομάδα 96	Εβδομάδα 48	Εβδομάδα 96
HIV RNA < 50 αντίγραφα/mL, %
Όλοι οι ασθενείς^δ	78	74	76	68
Εκτίμηση διαφοράς [95% CI]^δ	Εβδομάδα 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]Εβδομάδα 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Ανάλυση κατά το πρωτόκολλο^ε	86 (n = 392^στ)	91 (n = 352)	89 (n = 372)	89 (n = 331)
Εκτίμηση διαφοράς^ε [95% CI]	Εβδομάδα 48: -3% [-7,6%, 1,5%]Εβδομάδα 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
HIV RNA < 50 αντίγραφα/mL, % ανά Χαρακτηριστικό Αναφοράςδ
HIV RNA< 100.000 αντίγραφα/mL	82 (n = 217)	75 (n = 217)	81 (n = 218)	70 (n = 218)
≥ 100.000 αντίγραφα/mL	74 (n = 223)	74 (n = 223)	72 (n = 225)	66 (n = 225)
Μέτρηση CD4< 50 κύτταρα/mm³	78 (n = 58)	78 (n = 58)	63 (n = 48)	58 (n = 48)
50 έως< 100 κύτταρα/mm³	76 (n = 45)	71 (n = 45)	69 (n = 29)	69 (n = 29)
100 έως< 200 κύτταρα/mm³	75 (n = 106)	71 (n = 106)	78 (n = 134)	70 (n = 134)
≥ 200 κύτταρα/mm³	80 (n = 222)	76 (n = 222)	80 (n = 228)	69 (n = 228)
Μέση Μεταβολή HIV RNA από την Αρχική Τιμή, log10 αντίγραφα/mL
Όλοι οι ασθενείς	-3,09 (n = 397)	-3,21 (n = 360)	-3,13 (n = 379)	-3,19 (n = 340)
Μέση Μεταβολή CD4 από την Αρχική Τιμή, κύτταρα/mm3
Όλοι οι ασθενείς	203 (n = 370)	268 (n = 336)	219 (n = 363)	290 (n = 317)
Μέση Μεταβολή CD4 από την Αρχική Τιμή, κύτταρα/mm3 ανά Χαρακτηριστικό Αναφοράς
HIV RNA< 100.000 αντίγραφα/mL	179 (n = 183)	243 (n = 163)	194 (n = 183)	267 (n = 152)
≥ 100.000 αντίγραφα/mL	227 (n = 187)	291 (n = 173)	245 (n = 180)	310 (n = 165)

^α Η μέση τιμή αναφοράς των κυττάρων CD4 ήταν 214 κύτταρα/mm³ (εύρος 2 έως 810 κύτταρα/mm³) και η μέση τιμή αναφοράς του HIV-1 RNA πλάσματος ήταν 4,94 log10 αντίγραφα/mL (εύρος 2,6 έως 5,88 log10 αντίγραφα/mL)

β REYATAZ/RTV με τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική /εμτρισιταβίνη (σταθερή δόση δισκίων 300 mg/200 mg εφάπαξ ημερησίως).

γ Λοπιναβίρη/RTV με τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική /εμτρισιταβίνη (σταθερή δόση δισκίων 300 mg/200 mg εφάπαξ ημερησίως).

δ Ανάλυση πρόθεσης θεραπείας, όπου οι ελλείπουσες τιμές θεωρήθηκαν ως αποτυχίες.

ε Ανάλυση κατά το πρωτόκολλο: Αποκλειομένων των ασθενών που δεν ολοκλήρωσαν τη μελέτη και εκείνων με μείζονες αποκλίσεις από το πρωτόκολλο.

στ Αριθμός αξιολογήσιμων ασθενών.

Δεδομένα από την απόσυρση της ριτοναβίρης από το συνιστώμενο ενισχυμένο σχήμα της αταζαναβίρης (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4)

Μελέτη 136 (INDUMA)

Σε μία ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, συγκριτική μελέτη μετά από μία φάση επαγωγής διάρκειας 26 έως 30 εβδομάδων με REYATAZ 300 mg + ριτοναβίρη 100 mg άπαξ ημερησίως και δύο NRTI, το μη ενισχυμένο REYATAZ 400 mg άπαξ ημερησίως και δύο NRTI χορηγούμενα κατά τη διάρκεια μίας φάσης συντήρησης 48 εβδομάδων (n = 87) επέδειξε παρόμοια αντι-ιική αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με το REYATAZ + ριτοναβίρη και δύο NRTI (n = 85) σε άτομα με λοίμωξη από HIV με πλήρη καταστολή της αντιγραφής του HIV, όπως αξιολογήθηκε από το ποσοστό των ατόμων με HIV RNA < 50 αντίγραφα/mL: 78% των ατόμων που έλαβαν μη ενισχυμένο REYATAZ και δύο NRTI συγκριτικά με 75% των ατόμων που έλαβαν REYATAZ + ριτοναβίρη και δύο NRTI.

Σε έντεκα άτομα (13%) από την ομάδα που έλαβε μη ενισχυμένο REYATAZ και 6 άτομα (7%) από την ομάδα που έλαβε REYATAZ + ριτοναβίρη παρατηρήθηκε ιολογική υποτροπή. Τέσσερα άτομα από την ομάδα που έλαβε μη ενισχυμένο REYATAZ και 2 άτομα από την ομάδα που έλαβε REYATAZ + ριτοναβίρη είχαν HIV RNA > 500 αντίγραφα/mL κατά τη διάρκεια της φάσης συντήρησης. Σε κανένα άτομο από καμία ομάδα δεν εμφανίστηκε αντοχή στους αναστολείς της πρωτεάσης. Σε 2 άτομα από την ομάδα που έλαβε μη ενισχυμένο REYATAZ και 1 άτομο από την ομάδα που έλαβε REYATAZ + ριτοναβίρη ανιχνεύθηκε η υποκατάσταση M184V στην ανάστροφη μεταγραφάση, η οποία σχετίζεται με αντοχή στη λαμιβουδίνη και την εμτρισιταβίνη.

Τα περιστατικά διακοπής της θεραπείας στην ομάδα που έλαβε μη ενισχυμένο REYATAZ ήταν λιγότερα (1 έναντι 4 ατόμων στην ομάδα που έλαβε REYATAZ + ριτοναβίρη). Υπήρχαν λιγότερα περιστατικά υπερχολερυθριναιμίας και ίκτερου στην ομάδα που έλαβε μη ενισχυμένο REYATAZ σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε REYATAZ + ριτοναβίρη (18 και 28 άτομα, αντίστοιχα).

Σε ενήλικες ασθενείς με προηγούμενη αντιρετροϊκή θεραπεία

Η μελέτη 045 είναι μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη που συγκρίνει το συνδυασμό REYATAZ /ριτοναβίρης (300/100 mg εφάπαξ ημερησίως) και REYATAZ / σακουιναβίρης (400/1.200 mg εφάπαξ ημερησίως), προς το συνδυασμό λοπιναβίρη + ριτοναβίρη (400/100 mg συνδυασμού σταθερής δόσης δύο φορές ημερησίως), κάθε ένα σε συνδυασμό με τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική (βλέπε παραγράφους 4.5 και 4.8) και έναν NRTI, σε ασθενείς με ιολογική αποτυχία σε δύο ή περισσότερα προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα που περιελάμβαναν τουλάχιστον έναν PI, NRTI και NNRTI. Για τους τυχαιοποιημένους ασθενείς, ο μέσος χρόνος προηγούμενης έκθεσης σε αντιρετροϊκή θεραπεία ήταν 138 εβδομάδες για τους PI, 281 εβδομάδες για τους NRTI και 85 εβδομάδες για τους NNRTI. Κατά την έναρξη, το 34% των ασθενών ελάμβαναν έναν PI και το 60% έναν NNRTI. Δέκα πέντε από τους 120 (13%) ασθενείς στο σκέλος θεραπείας με

REYATAZ + ριτοναβίρη και 17 από τους 123 (14%) των ασθενών στο σκέλος θεραπείας με λοπιναβίρη + ριτοναβίρη είχαν τέσσερις ή περισσότερες από τις PI υποκαταστάσεις L10, M46, I54, V82, I84 και L90. Τριάντα δύο τοις εκατό των ασθενών στη μελέτη αυτή είχαν ένα ιικό στέλεχος με λιγότερες από δύο υποκαταστάσεις NRTI.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο χρονικά μεσοσταθμισμένος μέσος όρος της διαφοράς της μεταβολής από την έναρξη του HIV RNA σε διάστημα 48 εβδομάδων (Πίνακας 6).

Πίνακας 6: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας στην Εβδομάδα 48^α και την Εβδομάδα 96 (Μελέτη 045)

Παράμετρος	ATV/RTVβ (300 mg/ 100 mg εφάπαξ ημερησίως)n = 120		LPV/RTVγ (400 mg/ 100 mg δύο φορές ημερησίως)n = 123		Χρονικά μεσοσταθμισμένη διαφοράATV/RTV-LPV/RTV [97,5% CIδ]
	Εβδομάδα 48	Εβδομάδα 96	Εβδομάδα 48	Εβδομάδα 96	Εβδομάδα 48	Εβδομάδα 96
Μέση Μεταβολή HIV RNA από την Αρχική Τιμή, log10 αντίγραφα/mL
Όλοι οι ασθενείς	-1,93 (n = 90^ε)	-2,29(n = 64)	-1,87(n = 99)	-2,08(n = 65)	0,13[-0,12, 0,39]	0,14[-0,13, 0,41]
HIV RNA < 50 αντίγραφα/mL, %ζ (ανταποκρινόμενοι/αξιολογήσιμοι)
Όλοι οι ασθενείς	36 (43/120)	32 (38/120)	42 (52/123)	35 (41/118)	NA	NA
HIV RNA < 50 αντίγραφα/mL ανά επιλεγμένες αρχικές υποκαταστάσεις PI,ζ, η % (ανταποκρινόμενοι/αξιολογήσιμοι)
0-2	44 (28/63)	41 (26/63)	56 (32/57)	48 (26/54)	NA	NA
3	18 (2/11)	9 (1/11)	38 (6/16)	33 (5/15)	NA	NA
≥ 4	27 (12/45)	24 (11/45)	28 (14/50)	20 (10/49)	NA	NA
Μέση Μεταβολή CD4 από την Αρχική Τιμή, κύτταρα/mm3
Όλοι οι ασθενείς	110 (n = 83)	122 (n = 60)	121 (n = 94)	154 (n = 60)	NA	NA

^α Η μέση τιμή αναφοράς των CD4 κυττάρων κατά την έναρξη, ήταν 337 κύτταρα/mm³ (εύρος: 14 έως 1.543 κύτταρα/mm³) και το μέσο επίπεδο HIV-1 RNA στο πλάσμα κατά την έναρξη ήταν 4,4 log10 αντίγραφα/mL (εύρος: 2,6 έως

5,88 log10 αντίγραφα/mL).

β ATV/RTV με τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική /εμτρισιταβίνη (σταθερή δόση δισκίων 300 mg/200 mg εφάπαξ ημερησίως).

γ LPV/RTV με τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική /εμτρισιταβίνη (σταθερή δόση δισκίων 300 mg/200 mg εφάπαξ ημερησίως).

δ Διάστημα εμπιστοσύνης.

ε Αριθμός αξιολογήσιμων ασθενών.

στ Ανάλυση πρόθεσης θεραπείας, όπου οι ελλείπουσες τιμές θεωρήθηκαν ως αποτυχίες. Οι ανταποκρινόμενοι υπό LPV/RTV που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία πριν την Εβδομάδα 96 αποκλείονται από την ανάλυση της Εβδομάδας 96. Το ποσοστό των ασθενών με HIV RNA < 400 αντίγραφα/mL ήταν 53% και 43% για ATV/RTV και 54% και 46% για LPV/RTV στις Εβδομάδες 48 και 96 αντίστοιχα.

η Επιλεγμένες υποκαταστάσεις περιλαμβάνουν κάθε μεταβολή στις θέσεις L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, και L90 (0-2, 3, 4 ή περισσότερο) στην αρχική κατάσταση.

NA = μη εφαρμόσιμο.

Κατά τις 48 εβδομάδες θεραπείας, οι μέσες μεταβολές των επιπέδων HIV RNA από την αρχική κατάσταση για τους συνδυασμούς REYATAZ + ριτοναβίρη και λοπιναβίρη + ριτοναβίρη ήταν παρόμοιες (μη κατωτερότητα). Ελήφθησαν συγκλίνοντα αποτελέσματα με την μέθοδο ανάλυσης της μεταφοράς της τελευταίας παρατήρησης (χρονικά μεσοσταθμισμένη διαφορά της μεταβολής 0,11, 97,5% διάστημα εμπιστοσύνης [-0,15, 0,36]). Με ανάλυση με βάση τη χορηγηθείσα θεραπεία, αποκλείοντας τις τιμές που έλειπαν, οι αναλογίες των ασθενών με HIV RNA < 400 αντίγραφα/mL (< 50 αντίγραφα/mL) στο βραχίονα του σχήματος REYATAZ + ριτοναβίρη και στο σκέλος του σχήματος λοπιναβίρη + ριτοναβίρη ήταν 55% (40%) και 56% (46%), αντιστοίχως.

Κατά τις 96 εβδομάδες θεραπείας, οι μέσες μεταβολές του HIV RNA από την έναρξη για τους συνδυασμούς REYATAZ + ριτοναβίρη και λοπιναβίρη + ριτοναβίρη πληρούσαν τα κριτήρια για

μη-κατωτερότητα με βάση τις παρατηρηθείσες περιπτώσεις. Ελήφθησαν συνεπή αποτελέσματα με τη μέθοδο ανάλυσης της προώθησης της τελευταίας παρατήρησης. Με ανάλυση με βάση τη χορηγηθείσα θεραπεία, εξαιρώντας τις τιμές που λείπουν, τα ποσοστά των ασθενών με HIV RNA

< 400 αντίγραφα/mL (< 50 αντίγραφα/mL) για το συνδυασμό REYATAZ + ριτοναβίρη ήταν 84% (72%) και για το συνδυασμό λοπιναβίρη + ριτοναβίρη ήταν 82% (72%). Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι κατά τη στιγμή της ανάλυσης των 96 εβδομάδων, το 48% συνολικά των ασθενών παρέμεναν στη μελέτη.

Το σχήμα REYATAZ + σακουιναβίρη απεδείχθη υποδεέστερο του σχήματος λοπιναβίρη +

ριτοναβίρη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής, ασφάλειας, ανοχής και αποτελεσματικότητας του REYATAZ βασίζεται σε δεδομένα από την ανοικτού τύπου πολυκεντρική κλινική δοκιμή AI424-020 που διεξήχθη σε ασθενείς ηλικίας από 3 μηνών έως 21 ετών. Συνολικά σε αυτή τη μελέτη,

182 παιδιατρικοί ασθενείς (81 που δεν έχουν λάβει αντιρετροϊκή αγωγή και 101 που έχουν λάβει αντιρετροϊκή αγωγή) έλαβαν εφάπαξ ημερησίως REYATAZ (σε μορφή καψακίου ή κόνεως), με ή χωρίς ριτοναβίρη, σε συνδυασμό με δύο NRTI.

Τα κλινικά δεδομένα που προέκυψαν από αυτή τη μελέτη είναι ανεπαρκή για να υποστηρίξουν τη χρήση της αταζαναβίρης (με ή χωρίς ριτοναβίρη) σε παιδιατρικούς ασθενείς κάτω των 6 ετών.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας που παρατηρήθηκαν στους 41 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 6 ετών έως κάτω των 18 ετών που έλαβαν καψάκια REYATAZ με ριτοναβίρη παρουσιάζονται στον Πίνακα 7. Για παιδιατρικούς ασθενείς που λαμβάνουν πρώτη φορά αγωγή, η μέτρηση της μέσης τιμής αναφοράς των CD4 κυττάρων ήταν 344 κύτταρα/mm³ (εύρος: 2 έως 800 κύτταρα/ mm³) και η μέση τιμή αναφοράς του HIV - 1 RNA στο πλάσμα ήταν 4,67 log¹⁰ αντίγραφα/mL (εύρος: 3,70 έως

5,00 log¹⁰ αντίγραφα/mL). Για παιδιατρικούς ασθενείς που ήδη έχουν λάβει αγωγή, η μέτρηση της μέσης τιμής αναφοράς των CD4 κυττάρων ήταν 522 κύτταρα/m³ (εύρος: 100 έως 1.157 κύτταρα/ mm³) και η μέση τιμή αναφοράς του πλάσματος HIV-1 RNA ήταν 4,09 log¹⁰ αντίγραφα/ml (εύρος: 3,28 έως 5,00 log¹⁰ αντίγραφα/mL).

Πίνακας 7: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας (παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας από 6 ετών έως κάτω των 18 ετών) στην Εβδομάδα 48 (Μελέτη AI424-020)

Παράμετρος	Ασθενείς που δεν έχουν λάβει ξανά αγωγή Καψάκια REYATAZ/ριτοναβίρη(300 mg/100 mg εφάπαξ ημερησίως)n = 16	Ασθενείς που έχουν ήδη λάβει αγωγήΚαψάκια REYATAZ/ριτοναβίρη(300 mg/100 mg εφάπαξ ημερησίως)n = 25
HIV RNA < 50 αντίγραφα/mL, %α
Όλοι οι ασθενείς	81 (13/16)	24 (6/25)
HIV RNA < 400 αντίγραφα/mL, %α
Όλοι οι ασθενείς	88 (14/16)	32 (8/25)
Μέση Μεταβολή CD4 από την Αρχική Τιμή, κύτταρα/mm3
Όλοι οι ασθενείς	293 (n = 14^β)	229 (n = 14^β)
HIV RNA < 50 αντίγραφα/mL ανά επιλεγμένες αρχικές υποκαταστάσεις ΡΙ,γ % (ανταποκρινόμενοι/αξιολογήσιμοιδ)
0-2	ΝΑ	27 (4/15)
3	NA	-
≥ 4	NA	0 (0/3)

α ΙΤΤ ανάλυση, όπου οι ελλείπουσες τιμές θεωρήθηκαν ως αποτυχίες

β Αριθμός αξιολογηθέντων ασθενών.

γ PI μείζων L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI ελάσσων: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

δ Περιλαμβάνει ασθενείς με στοιχεία για την αντίσταση στην έναρξη της μελέτης NA = μη εφαρμόσιμο.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική της αταζαναβίρης αξιολογήθηκε σε υγιείς ενήλικες εθελοντές και σε ασθενείς με λοίμωξη HIV. Σημαντικές διαφορές παρατηρήθηκαν μεταξύ των δύο ομάδων. Η φαρμακοκινητική της αταζαναβίρης δείχνει μια μη γραμμική κατανομή.

Απορρόφηση: σε ασθενείς με λοίμωξη HIV (n = 33, συνδυασμένες μελέτες), πολλαπλές δόσεις REYATAZ 300 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως και με φαγητό έδωσαν μια γεωμετρική μέση (CV%) τιμή C^max της αταζαναβίρης 4466 (42%) ng/mL, με χρόνο για το C^max περίπου 2,5 ώρες. Η γεωμετρική μέση τιμή (CV%) C^min και AUC της αταζαναβίρης ήταν

654 (76%) ng/mL και 44.185 (51%) ng•h/mL, αντίστοιχα.

Σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV (n = 13), πολλαπλές δόσεις REYATAZ 400 mg (χωρίς ριτοναβίρη) άπαξ ημερησίως με τροφή έδωσαν μια γεωμετρική μέση τιμή (CV%) C^max για την αταζαναβίρη

2.298 (71) ng/mL, με χρόνο έως τη C^max περίπου 2,0 ώρες. Η γεωμετρική μέση τιμή (CV%) των C^min και AUC για την αταζαναβίρη ήταν 120 (109) ng/mL και 14.874 (91) ng•h/mL, αντίστοιχα.

Επίδραση τροφής: η συγχορήγηση REYATAZ και ριτοναβίρης με φαγητό βελτιστοποιεί τη βιοδιαθεσιμότητα της αταζαναβίρης. Η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 300 mg REYATAZ και δόσης 100 mg ριτοναβίρης με ένα ελαφρύ γεύμα είχε ως αποτέλεσμα 33% αύξηση της AUC και 40% αύξηση της C^max και της συγκέντρωσης 24 ώρου της αταζαναβίρης σε σύγκριση με τη κατάσταση νηστείας. Η συγχορήγηση με γεύμα υψηλό σε λιπαρά, δεν επηρέασε την AUC της αταζαναβίρης σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας και η C^max ήταν εντός του 11% των τιμών νηστείας. Η συγκέντρωση 24-ώρου μετά από γεύμα υψηλό σε λιπαρά αυξήθηκε κατά περίπου 33% λόγω καθυστερημένης απορρόφησης. Η διάμεση T^max αυξήθηκε από 2,0 σε 5,0 ώρες. Η χορήγηση REYATAZ με ριτοναβίρη είτε με ελαφρύ γεύμα ή με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μείωσε το συντελεστή διακύμανσης για την AUC και την C^max κατά περίπου 25% σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Για να ενισχυθεί η βιοδιαθεσιμότητα και να ελαχιστοποιηθεί η διακύμανση, το REYATAZ πρέπει να λαμβάνεται με τροφή.

Κατανομή: η αταζαναβίρη δεσμευόταν περίπου κατά 86% από τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου ορού, για εύρος συγκεντρώσεων από 100 έως 10.000 ng/mL. Η αταζαναβίρη δεσμεύεται και από το άλφα-1-γλυκοπρωτεϊνικό οξύ (alpha-1-acid glycoprotein -AAG) και την λευκωματίνη σε παρόμοιο

βαθμό (89% και 86%, αντίστοιχα, στα 1.000 ng/mL). Σε μια μελέτη πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς με λοίμωξη HIV, στους οποίους χορηγήθηκε αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως μαζί με ένα ελαφρύ γεύμα για 12 εβδομάδες, η αταζαναβίρη ανιχνεύθηκε στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και το σπέρμα.

Μεταβολισμός: μελέτες σε ανθρώπους και μελέτες in vitro που χρησιμοποίησαν μικροσώμια ανθρώπινου ήπατος έδειξαν ότι η αταζαναβίρη μεταβολίζεται κυρίως από το ισοένζυμο CYP3A4 σε οξυγονωμένους μεταβολίτες.Οι μεταβολίτες στη συνέχεια απεκκρίνονται στη χολή είτε ελεύθεροι είτε σαν γλυκουρονιδιωμένοι μεταβολίτες. Συμπληρωματικές, μικρότερης σημασίας μεταβολικές οδοί ήταν η Ν-απαλκυλίωση και η υδρόλυση. Δύο ελάσσονος σημασίας μεταβολίτες της αταζαναβίρης στο πλάσμα έχουν χαρακτηρισθεί. Κανένας μεταβολίτης δεν έδειξε αντι-ιική δράση in vitro.

Αποβολή: μετά από μία μόνη δόση 400-mg ¹⁴C-αταζαναβίρης, το 79% και το 13% της συνολικής ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα αντίστοιχα. Το αναλλοίωτο φάρμακο αντιστοιχεί περίπου στο 20% και το 7% της χορηγηθείσας δόσης στα κόπρανα και στα ούρα αντίστοιχα. Η μέση απέκκριση του αναλλοίωτου φαρμάκου στα ούρα ήταν 7% μετά από 2 εβδομάδες χορήγησης 800 mg εφάπαξ ημερησίως. Στους ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη HIV (n = 33, συνδυασμένες μελέτες) η μέση τιμή ημιζωής εντός του δοσολογικού διαστήματος για την αταζαναβίρη ήταν 12 ώρες στη σταθερή κατάσταση μετά από δόση 300 mg καθημερινά με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως μαζί με ένα ελαφρύ γεύμα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία: σε υγιή άτομα, η νεφρική απέκκριση της αμετάβλητης αταζαναβίρης ήταν περίπου το 7% της χορηγηθείσης δόσης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για REYATAZ με ριτοναβίρη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Το REYATAZ (χωρίς ριτοναβίρη) έχει μελετηθεί σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (n = 20), περιλαμβανομένων εκείνων σε αιμοδιύλιση, σε πολλαπλές δόσεις των 400 mg εφάπαξ ημερησίως. Παρόλο που αυτή η μελέτη είχε κάποιους περιορισμούς (π.χ. δεν μελετήθηκαν οι συγκεντρώσεις του αδέσμευτου

φαρμάκου), τα αποτελέσματα υπέδειξαν ότι οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της αταζαναβίρης μειώθηκαν κατά 30% έως 50% σε ασθενείς που υπόκειντο σε αιμοδιύλιση, έναντι ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ο μηχανισμός αυτής της μείωσης δεν είναι γνωστός. (Βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία: η αταζαναβίρη μεταβολίζεται και απεκκρίνεται κυρίως από το ήπαρ. Το REYATAZ (χωρίς ριτοναβίρη) έχει μελετηθεί σε ενήλικα άτομα με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (14 άτομα Κατηγορίας B κατά Child-Pugh και 2 άτομα Κατηγορίας C κατά

Child-Pugh) μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης 400 mg. Η μέση AUC^(0-∞) ήταν κατά 42% μεγαλύτερη σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία από ότι σε υγιή άτομα. Η μέση ημιζωή της αταζαναβίρης σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία ήταν 12,1 ώρες έναντι 6,4 ωρών σε υγιή άτομα. Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της αταζαναβίρης μετά από δόση 300 mg με ριτοναβίρη δεν έχει μελετηθεί. Οι συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης με ή χωρίς ριτοναβίρη αναμένεται να αυξηθούν σε ασθενείς με μέτρια ή βαριά διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας

(βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4).

Ηλικία/Φύλο: μια μελέτη της φαρμακοκινητικής της αταζαναβίρης διεξήχθη σε 59 υγιείς άνδρες και γυναίκες (29 νεαρής ηλικίας, 30 ηλικιωμένους). Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην φαρμακοκινητική βασιζόμενες στην ηλικία ή το φύλο.

Φυλή: μια φαρμακοκινητική ανάλυση των δειγμάτων του πληθυσμού των κλινικών μελετών της Φάσης ΙΙ έδειξε ότι δεν υπάρχει επίδραση της φυλής στη φαρμακοκινητική της αταζαναβίρης.

Κύηση:

Τα στοιχεία φαρμακοκινητικής από έγκυες γυναίκες με λοίμωξη ΗΙV που λαμβάνουν REYATAZ καψάκια με ριτοναβίρη παρουσιάζονται στον Πίνακα 8.

Πίνακας 8: Σταθερή κατάσταση της Φαρμακοκινητικής της Αταζαναβίρης με ριτοναβίρη σε Έγκυες Γυναίκες με λοίμωξη HIV σε μεταγευματική κατάσταση

	αταζαναβίρη 300 mg με ριτοναβίρη 100 mg
Φαρμακοκινητική Παράμετρος	2ο Tρίμηνο(n = 9)	3ο Tρίμηνο(n = 20)	Μετά τον τοκετόα(n = 36)
C^max ng/mLΓεωμετρικός μέσος όρος (CV%)	3729,09(39)	3291,46(48)	5649,10(31)
AUC ng•h/mLΓεωμετρικός μέσος όρος (CV%)	34399,1(37)	34251,5(43)	60532,7(33)
C^min ng/mL^βΓεωμετρικός μέσος όρος (CV%)	663,78(36)	668,48(50)	1420,64(47)

α Οι μέγιστες συγκεντρώσεις και AUC της αταζαναβίρης βρέθηκαν να είναι περίπου 26-40% ψηλότερες κατά τη διάρκεια της περιόδου μετά τον τοκετό (4-12 εβδομάδες) από εκείνες που παρατηρήθηκαν στο παρελθόν σε μη εγκυμονούσες ασθενείς με λοίμωξη HIV. Οι κατώτατες συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης στο πλάσμα ήταν περίπου δύο φορές ψηλότερες κατά τη διάρκεια της περιόδου μετά τον τοκετό συγκρινόμενες με εκείνες που παρατηρήθηκαν στο παρελθόν σε μη εγκυμονούσες ασθενείς με λοίμωξη HIV.

^β Cmin είναι η συγκέντρωση 24 ώρες μετά τη δόση.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Υπάρχει μια τάση προς μια υψηλότερη κάθαρση στα μικρότερα παιδιά ύστερα από κανονικοποίηση ως προς το βάρος του σώματος. Ως αποτέλεσμα παρατηρείται μεγαλύτερη αναλογία μέγιστης προς κατώτατη τιμή, ωστόσο στις συνιστώμενες δόσεις, οι τιμές γεωμετρικού μέσου έκθεσης στην αταζαναβίρη (C^min, C^max και AUC) στους παιδιατρικούς ασθενείς αναμένεται να είναι παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν στους ενήλικες.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - REYATAZ 200MG/CAP

Κατάλογος εκδόχων

REYATAZ 200 mg σκληρά καψάκια

Περιεχόμενο καψακίου: κροσποβιδόνη, μονοϋδρική λακτόζη και στεατικό μαγνήσιο Κέλυφος καψακίου: ζελατίνη, ινδικοκαρμίνιο (E132) και διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)

Λευκό μελάνι που περιέχει: κόμμεα λάκκας, διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), υδροξείδιο του αμμωνίου, προπυλενογλυκόλη και σιμεθικόνη

REYATAZ 300 mg σκληρά καψάκια

Περιεχόμενο καψακίου: κροσποβιδόνη, μονοϋδρική λακτόζη και στεατικό μαγνήσιο

Κέλυφος καψακίου: ζελατίνη, ερυθρό οξείδιο του σιδήρου, μέλαν οξείδιο του σιδήρου, κίτρινο οξείδιο του σιδήρου, ινδικοκαρμίνιο (E132) και διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)

Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

REYATAZ 200 mg σκληρά καψάκια

Κάθε κουτί περιέχει μια φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE), ή τρεις φιάλες πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας (HDPE) που κλείνει με πώμα ασφαλείας για τα παιδιά από πολυπροπυλένιο. Κάθε φιάλη περιέχει 60 σκληρά καψάκια.

Κάθε κουτί περιέχει 60 x 1 καψάκια: 10 κάρτες κυψελών των 6 x 1 καψακίων η κάθε μια σε διάτρητη κυψέλη Alu/Alu μιας μονάδας δόσης.

REYATAZ 300 mg σκληρά καψάκια

Κάθε κουτί περιέχει 30 x 1 καψάκια: 5 κάρτες κυψελών των 6 x 1 καψακίων η κάθε μια σε διάτρητη κυψέλη Alu/Alu μιας μονάδας δόσης.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.