ROZLYTREK CAPS 200MG/CAP

ENTRECTINIB

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Φάρμακο υψηλού κόστους στον ασφαλιστικό κατάλογο

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ ΑΠΟ ΕΙΔΙΚΟ ΙΑΤΡΟ ΚΑΙ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ

Λίστα αλληλεπιδράσεων

109

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με

Τρόφιμα

Φυτά

Συμπληρώματα

Συνήθειες

Περιορισμοί

Νεφρικό

Ηπατικό

Κύηση

Θηλασμός

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

ROZLYTREK CAPS 200MG/CAP

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΚΑΨΑΚΙΟ, ΣΚΛΗΡΟ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

ROCHE REGISTRATION GMBH, GERMANY

Τελευταία ενημέρωση SmPC

15/7/2026

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - ROZLYTREK 200MG/CAP

Ενδείξεις

Σύντηξη γονιδίων της τυροσινικής κινάσης του νευροτροφικού υποδοχέα (NTRK, Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase)

Το Rozlytrek ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών ηλικίας άνω του 1 μηνός με συμπαγείς όγκους που φέρουν μία σύντηξη γονιδίων NTRK,

οι οποίοι έχουν νόσο που είναι τοπικά προχωρημένη, μεταστατική ή όπου η χειρουργική εκτομή είναι πιθανό να οδηγήσει σε σοβαρή νοσηρότητα, και
οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενο αναστολέα του NTRK
οι οποίοι δεν έχουν ικανοποιητικές θεραπευτικές επιλογές (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Σύντηξη γονιδίων ROS1

Το Rozlytrek ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με ROS1-θετικό, προχωρημένο μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ), οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς του ROS1.

Δοσολογία

Η θεραπεία με Rozlytrek θα πρέπει να ξεκινάει από ιατρό έμπειρο στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Επιλογή ασθενών

Σύντηξη γονιδίων NTRK

Μια επικυρωμένη εργαστηριακή δοκιμασία απαιτείται για την επιλογή των ασθενών με θετικούς στη σύντηξη γονιδίων NTRK συμπαγείς όγκους. Η θετικότητα για τη σύντηξη γονιδίων NTRK πρέπει να προσδιοριστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με Rozlytrek (βλ. παράγραφο 5.1).

Σύντηξη γονιδίων ROS1

Μια επικυρωμένη εργαστηριακή δοκιμασία απαιτείται για την επιλογή ενήλικων ασθενών με ROS1- θετικό ΜΜΚΠ. Η θετικότητα για ROS1- πρέπει να προσδιοριστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με Rozlytrek (βλ. παράγραφο 5.1).

Δοσολογία

Το Rozlytrek διατίθεται σε σκληρά καψάκια ή σε επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο κοκκία.

Ο ιατρός θα πρέπει να συνταγογραφήσει την καταλληλότερη φαρμακευτική μορφή σύμφωνα με την απαιτούμενη δόση και τις ανάγκες του ασθενούς.

Τα ολόκληρα καψάκια συνιστώνται για ασθενείς που μπορούν να καταπιούν ολόκληρα καψάκια και όπου η απαιτούμενη δόση είναι 100 mg ή πολλαπλάσια των 100 mg. Οι ασθενείς που δυσκολεύονται ή δεν μπορούν να καταπιούν καψάκια ή που χρειάζονται εντερική χορήγηση (π.χ. γαστρική ή ρινογαστρική) μπορούν να λάβουν θεραπεία με καψάκια Rozlytrek χορηγούμενα ως πόσιμο εναιώρημα. Ανατρέξτε στην παράγραφο Τρόπος χορήγησης παρακάτω και στην παράγραφο 6.6.
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο κοκκία Rozlytrek συνιστώνται για παιδιατρικούς ασθενείς που δυσκολεύονται ή δεν μπορούν να καταπιούν καψάκια αλλά μπορούν να καταπιούν μαλακή τροφή και όπου η απαιτούμενη δόση είναι 50 mg ή πολλαπλάσια των 50 mg. Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο κοκκία πρέπει να πασπαλίζονται πάνω σε μαλακή τροφή. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του Rozlytrek επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο κοκκία για συνταγογραφικές πληροφορίες.

Ενήλικες

Η συνιστώμενη δόση για τους ενήλικες είναι 600 mg entrectinib άπαξ ημερησίως.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Παιδιατρικός πληθυσμός ηλικίας > 6 μηνών

Η συνιστώμενη δόση για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας > 6 μηνών βασίζεται στην επιφάνεια σώματος (body surface area, BSA) (βλ. Πίνακα 1). Οι ασθενείς που δυσκολεύονται ή δεν μπορούν να καταπιούν καψάκια αλλά μπορούν να καταπιούν μαλακή τροφή, μπορούν να λάβουν θεραπεία με Rozlytrek επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο κοκκία. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του Rozlytrek επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο κοκκία για συνταγογραφικές πληροφορίες.

Πίνακας 1: Συνιστώμενη δοσολογία για παιδιατρικούς ασθενείς > 6 μηνών

Επιφάνεια σώματος (BSA) *	Δόση άπαξ ημερησίως
≤ 0.42 m²	250 mg/m²**
0.43 m² έως 0.50 m²	100 mg
0,51 m² έως 0,80 m²	200 mg
0,81 m² έως 1,10 m²	300 mg
1,11 m² έως 1,50 m²	400 mg
≥ 1,51 m²	600 mg

*Οι κατηγορίες BSA και η συνιστώμενη δοσολογία στον Πίνακα 1 βασίζονται σε εκθέσεις που ταιριάζουν στενά σε μία δόση στόχο 300 mg/m²

** Για να καταστούν δυνατές προσαυξήσεις της δόσης ανά 10 mg, μπορούν να χρησιμοποιηθούν καψάκια παρασκευασμένα ως πόσιμο εναιώρημα. Ανατρέξτε στην παράγραφο Τρόπος χορήγησης παρακάτω και στην παράγραφο 6.6.

Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας > 1 μηνός έως ≤ 6 μηνών

Η συνιστώμενη δόση για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας > 1 μηνός έως ≤ 6 μηνών είναι 250 mg/m² BSA entrectinib άπαξ ημερησίως, χρησιμοποιώντας καψάκια παρασκευασμένα ως πόσιμο εναιώρημα.

Τα καψάκια που χορηγούνται ως πόσιμο εναιώρημα (από του στόματος ή εντερική χρήση) επιτρέπουν αυξήσεις της δόσης ανά 10 mg. Η ημερήσια δόση που θα χορηγηθεί θα πρέπει να στρογγυλοποιείται στην πλησιέστερη προσαύξηση των 10 mg όπως περιγράφεται στην παράγραφο Τρόπος χορήγησης παρακάτω και στην παράγραφο 6.6.

Διάρκεια θεραπείας

Συνιστάται οι ασθενείς να υποβάλλονται σε θεραπεία με Rozlytrek έως την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Καθυστέρηση ή παράλειψη δόσεων

Εάν μια προγραμματισμένη δόση του Rozlytrek παραληφθεί, οι ασθενείς μπορούν να αναπληρώσουν αυτή τη δόση εκτός εάν η επόμενη δόση πρέπει να ληφθεί εντός 12 ωρών.

Για τα ολόκληρα καψάκια, σε περίπτωση εμέτου αμέσως μετά τη λήψη μιας δόσης του Rozlytrek, οι ασθενείς μπορούν να επαναλάβουν αυτή τη δόση.

Για τα καψάκια που χορηγούνται ως πόσιμο εναιώρημα από άτομα διαφορετικά από τον επαγγελματία υγείας (π.χ. φροντιστές ή γονείς) και παρουσιάζεται μερικός ή ολικός έμετος/φτύσιμο αμέσως μετά τη λήψη μιας χορηγούμενης δόσης, οι φροντιστές θα πρέπει να συμβουλευτούν τον επαγγελματία υγείας για τα επόμενα βήματα.

Προσαρμογές της δόσης

Η αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτεί προσωρινή διακοπή, μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας με Rozlytrek, σε περίπτωση καθορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. Πίνακα 3) ή βάσει της εκτίμησης του συνταγογράφου ιατρού σχετικά με την ασφάλεια ή ανεκτικότητα του ασθενούς.

Ενήλικες

Για τους ενήλικες, η δόση του Rozlytrek μπορεί να μειωθεί μέχρι και 2 φορές, βάσει της ανεκτικότητας (βλ. Πίνακα 2). Η θεραπεία με Rozlytrek θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση που οι ασθενείς δεν μπορούν να ανεχθούν τη δόση των 200 mg άπαξ ημερησίως.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας άνω του ενός μηνός, η δόση του Rozlytrek μπορεί να μειωθεί έως και 2 φορές, με βάση την ανεκτικότητα (βλ. Πίνακα 2).

Πίνακας 2: Πρόγραμμα μείωσης δόσης για ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς

Δόση έναρξης άπαξ ημερησίως	Πρώτη μείωση δόσης	Δεύτερη μείωση δόσης	Διακόψτε οριστικά το Rozlytrek σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν το Rozlytrek μετά από δύο μειώσεις της δόσης.
250mg/m²	Μειώστε την άπαξ ημερησίως δόση στα δύο τρίτα της δόσης έναρξης^*	Μειώστε την άπαξ ημερησίως δόση στο ένα τρίτο της δόσης έναρξης^*
100 mg	50 mg ή 100 mg άπαξ ημερησίως, σύμφωνα με το χρονοδιάγραμμα^**	50 mg άπαξ ημερησίως
200 mg	150 mg άπαξ ημερησίως	100 mg άπαξ ημερησίως
300 mg	200 mg άπαξ ημερησίως	100 mg άπαξ ημερησίως
400 mg	300 mg άπαξ ημερησίως	200 mg άπαξ ημερησίως
600 mg	400 mg άπαξ ημερησίως	200 mg άπαξ ημερησίως
Για να διευκολυνθούν τροποποιήσεις της δόσης κατά 10 mg, μπορούν να χρησιμοποιηθούν καψάκια παρασκευασμένα ως πόσιμο εναιώρημα. Ανατρέξτε στην παράγραφο Τρόπος χορήγησης παρακάτω και στην παράγραφο 6.6.*Δευτέρα (100 mg), Τρίτη (50 mg), Τετάρτη (100 mg), Πέμπτη (50 mg), Παρασκευή (100 mg), Σάββατο (50 mg) καιΚυριακή (100 mg).

Οι συστάσεις για τροποποιήσεις δόσης του Rozlytrek για ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς σε περίπτωση συγκεκριμένων ανεπιθύμητων ενεργειών παρέχονται στον Πίνακα 3 (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Πίνακας 3: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης του Rozlytrek για ανεπιθύμητες ενέργειες σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς

Ανεπιθύμητη Ενέργεια	Βαρύτητα*	Τροποποίηση δόσης
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια	Συμπτωματική σε μέτρια δραστηριότητα ή άσκηση, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων όπου ενδείκνυται παρέμβαση (Βαθμός 2 ή 3)
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια	Βαριά με συμπτώματα σε ηρεμία, ελάχιστη δραστηριότητα ή άσκηση ή σε περιπτώσεις όπου ενδείκνυται παρέμβαση (Βαθμός 4)

Διακόψτε προσωρινά το Rozlytrek μέχρι επανόδου της νόσου σε Βαθμό 1 ή μικρότερο
Συνεχίστε σε μειωμένη δόση

Διακόψτε προσωρινά το Rozlytrek μέχρι επανόδου σε Βαθμό 1 ή μικρότερο
Συνεχίστε σε μειωμένη δόση ή διακόψτε, όπως ενδείκνυται κλινικά

Ανεπιθύμητη Ενέργεια	Βαρύτητα*	Τροποποίηση δόσης
Γνωστικές Διαταραχές	Μη ανεκτές, αλλά μέτριες μεταβολές που επηρεάζουν τις καθημερινές δραστηριότητες (Μη Ανεκτές Βαθμού 2)
	Μεγάλης βαρύτητας μεταβολές που περιορίζουν στις δραστηριότητες της καθημερινότητας (Βαθμός 3)
	Ενδείκνυται επείγουσα παρέμβαση για το συμβάν (Βαθμός 4)
Υπερουριχαιμία	Συμπτωματική ή Βαθμός 4
Παράταση του διαστήματος QT	QTc 481 έως 500 ms
Παράταση του διαστήματος QT	QTc μεγαλύτερο από 500ms

Διακόψτε προσωρινά το Rozlytrek μέχρι επανόδου σε Βαθμό 1 ή μικρότερο ή στην αρχική κατάσταση
Συνεχίστε στην ίδια δόση ή σε μειωμένη δόση, όπως ενδείκνυται κλινικά

Διακόψτε προσωρινά το Rozlytrek μέχρι επανόδου σε Βαθμό 1 ή μικρότερο ή στην αρχική κατάσταση
Συνεχίστε σε μειωμένη δόση

Για παρατεταμένα, μεγάλης βαρύτητας, ή μη ανεκτά συμβάντα, διακόψτε το Rozlytrek, όπως ενδείκνυται κλινικά

Ξεκινήστε αγωγή μείωσης του ουρικού οξέος
Διακόψτε προσωρινά το Rozlytrek μέχρι να βελτιωθούν τα σημεία ή τα συμπτώματα
Συνεχίστε το Rozlytrek στην ίδια ή μειωμένη δόση

Διακόψτε προσωρινά το Rozlytrek μέχρι επανόδου στην αρχική κατάσταση
Συνεχίστε τη θεραπεία στην ίδια δόση.

Διακόψτε προσωρινά το Rozlytrek μέχρι αποκατάστασης του διαστήματος QTc στην αρχική μέτρηση
Συνεχίστε στην ίδια δόση εάν προσδιοριστούν και διορθωθούν οι παράγοντες που προκαλούν την παράταση του QT
Συνεχίστε σε μειωμένη δόση εάν δε διαπιστωθούν άλλοι παράγοντες που προκαλούν την παράταση του QT

Ανεπιθύμητη Ενέργεια	Βαρύτητα*	Τροποποίηση δόσης
	Torsade de pointes, πολυμορφική κοιλιακή ταχυκαρδία· σημεία/συμπτώματα σοβαρής αρρυθμίας	Rozlytrek
Αυξήσεις της τρανσαμινάσης	Βαθμός 3
	Βαθμός 4
	ALT ή AST μεγαλύτερη από 3 φορές το ULN με ταυτόχρονη ολική χολερυθρίνη μεγαλύτερη από 2 φορές το ULN (απουσία χολοστάσεως ή αιμόλυσης)	Rozlytrek
Αναιμία ή Ουδετεροπενία	Βαθμός 3 ή 4

Διακόψτε οριστικά το

Διακόψτε προσωρινά το Rozlytrek μέχρι αποκατάστασης σε Βαθμό 1 ή χαμηλότερο ή στην αρχική κατάσταση
Συνεχίστε στην ίδια δόση εάν η αποκατάσταση συμβεί εντός 4 εβδομάδων
Διακόψτε οριστικά εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν αποκατασταθεί εντός 4 εβδομάδων
Συνεχίστε σε μειωμένη δόση για υποτροπιάζοντα συμβάντα Βαθμού 3 που αποκαθίστανται εντός 4 εβδομάδων

Διακόψτε προσωρινά το Rozlytrek μέχρι αποκατάστασης σε Βαθμό 1 ή χαμηλότερο ή στην αρχική κατάσταση
Συνεχίστε σε μειωμένη δόση εάν η αποκατάσταση συμβεί εντός 4 εβδομάδων
Διακόψτε οριστικά εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν αποκατασταθεί εντός 4 εβδομάδων
Διακόψτε οριστικά για υποτροπιάζοντα συμβάντα Βαθμού 4

Διακόψτε οριστικά το

Διακόψτε προσωρινά το Rozlytrek μέχρι επανόδου σε Βαθμό 2 ή μικρότερο ή στην αρχική κατάσταση
Συνεχίστε τη θεραπεία στην ίδια δόση ή σε μειωμένη δόση, όπως ενδείκνυται κλινικά.

Ανεπιθύμητη Ενέργεια	Βαρύτητα*	Τροποποίηση δόσης
Άλλες κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες	Βαθμός 3 ή 4
* Βαρύτητα όπως ορίζεται από τα Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του National Cancer Institute (NCI CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) έκδοση 4.0

Διακόψτε προσωρινά το Rozlytrek μέχρι η ανεπιθύμητη ενέργεια να αποκατασταθεί ή να βελτιωθεί προς αποκατάσταση ή βελτίωση σε Βαθμό 1 ή στην αρχική κατάσταση
Συνεχίστε στην ίδια ή μειωμένη δόση, εάν η αποκατάσταση συμβεί εντός 4 εβδομάδων
Εξετάστε την οριστική διακοπή εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν αποκατασταθεί εντός 4 εβδομάδων
Διακόψτε οριστικά για υποτροπιάζοντα συμβάντα Βαθμού 4

Ισχυροί ή μέτριοι αναστολείς του CYP3A

Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών ή μέτριων αναστολέων του CYP3A σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας άνω του 1 μηνός θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.4).

Για ενήλικες, εάν η συγχορήγηση είναι αναπόφευκτη, η χρήση ισχυρών ή μέτριων αναστολέων του CYP3A με το Rozlytrek θα πρέπει να περιορίζεται στις 14 ημέρες και η δόση του Rozlytrek θα πρέπει να μειωθεί ως εξής:

100 mg άπαξ ημερησίως για χρήση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5)
200 mg άπαξ ημερησίως για χρήση με μέτριους αναστολείς του CYP3A.

Μετά τη διακοπή των συγχορηγούμενων ισχυρών ή μέτριων αναστολέων του CYP3A, η δόση του Rozlytrek που λαμβανόταν πριν από την έναρξη του ισχυρού ή μέτριου αναστολέα του CYP3A μπορεί να συνεχιστεί. Μπορεί να απαιτηθεί περίοδος έκπλυσης για τους αναστολείς του CYP3A4 με μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής (βλ. παράγραφο 4.5).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δε συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh A), μέτρια (Child-Pugh B) ή σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Οι ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά ως προς την ηπατική λειτουργία και τις ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Πίνακα 3).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Το

entrectinib δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του entrectinib σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 μηνός και κάτω δεν έχει τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8,

5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία. Τρόπος χορήγησης

Το Rozlytrek προορίζεται για χρήση από του στόματος ή εντερική χρήση (π.χ. γαστρική ή ρινογαστρική).

Το Rozlytrek μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2), αλλά δεν πρέπει να λαμβάνεται με γκρέιπφρουτ, χυμό γκρέιπφρουτ ή πορτοκάλια Σεβίλλης (βλ. παράγραφο 4.5).

Τα σκληρά καψάκια θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα. Μη διαλύετε ή μασάτε τα καψάκια.

Καψάκια χορηγούμενα ως πόσιμο εναιώρημα

Για λεπτομέρειες σχετικά με την παρασκευή των καψακίων ως πόσιμο εναιώρημα, δείτε την παράγραφο 6.6.

Το Rozlytrek πρέπει να λαμβάνεται αμέσως μετά την παρασκευή ως πόσιμο εναιώρημα. Απορρίψτε το εναιώρημα εάν δεν χρησιμοποιηθεί εντός 2 ωρών (βλ. παράγραφο 6.4).

Ο ασθενής πρέπει να πίνει νερό μετά τη λήψη του πόσιμου εναιωρήματος για να βεβαιωθεί ότι το φαρμακευτικό προϊόν έχει καταποθεί πλήρως. Εάν απαιτείται εντερική (π.χ. γαστρική ή ρινογαστρική) χορήγηση, χορηγήστε το πόσιμο εναιώρημα μέσω του σωλήνα. Ο σωλήνας θα πρέπει να ξεπλυθεί με νερό ή γάλα μετά τη χορήγηση του Rozlytrek. Ακολουθήστε τις οδηγίες του κατασκευαστή του εντερικού σωλήνα για τη χορήγηση του φαρμάκου, βλέπε παράγραφο 6.6.

Λεπτομερείς οδηγίες σχετικά με τη χορήγηση των καψακίων που παρασκευάζονται ως πόσιμο εναιώρημα παρέχονται στις Οδηγίες Χρήσης (IFU) στο τέλος του φύλλου οδηγιών χρήσης.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο

6.1.

Προειδοποιήσεις

Αποτελεσματικότητα σε διάφορους τύπους όγκου

Το όφελος του Rozlytrek έχει τεκμηριωθεί σε δοκιμές μονού σκέλους που περιέλαβαν ένα σχετικά μικρό δείγμα ασθενών, των οποίων οι όγκοι εμφάνιζαν συντήξεις του γονιδίου NTRK. Οι ευνοϊκές επιδράσεις του Rozlytrek έχουν αποδειχθεί με βάση το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης και τη διάρκεια της ανταπόκρισης σε έναν περιορισμένο αριθμό τύπων όγκου. Η επίδραση μπορεί να είναι ποσοτικά διαφορετική ανάλογα με τον τύπο του όγκου, καθώς και με τις συνυπάρχουσες γονιδιακές μεταλλάξεις (βλ. παράγραφο 5.1). Για τους λόγους αυτούς, το Rozlytrek θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν υπάρχουν ικανοποιητικές θεραπευτικές επιλογές (δηλαδή, για τις οποίες το κλινικό όφελος δεν έχει τεκμηριωθεί ή όπου αυτές οι θεραπευτικές επιλογές έχουν εξαντληθεί).

Γνωστικές διαταραχές

Γνωστικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της σύγχυσης, των μεταβολών της νοητικής κατάστασης, της διαταραχής της μνήμης και των ψευδαισθήσεων, αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες με το Rozlytrek (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών παρουσίασαν μεγαλύτερη επίπτωση αυτών των συμβάντων σε σχέση με τους νεότερους ασθενείς. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία γνωστικών μεταβολών.

Βάσει της βαρύτητας των γνωστικών διαταραχών, η θεραπεία με Rozlytrek θα πρέπει να τροποποιείται όπως περιγράφεται στον Πίνακα 3 στην παράγραφο 4.2.

Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται σχετικά με την πιθανότητα γνωστικών μεταβολών κατά τη θεραπεία με Rozlytrek. Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται, ώστε να μην οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα μέχρι να επιλυθούν τα συμπτώματα εάν παρουσιάσουν γνωστικές διαταραχές (βλ. παράγραφο 4.7).

Κατάγματα

Κατάγματα έχουν αναφερθεί στο 29,7% (27/91) των παιδιατρικών ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Rozlytrek στις κλινικές δοκιμές (βλ. παράγραφο 4.8). Κατάγματα των οστών εμφανίστηκαν κυρίως σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 12 ετών και ήταν εντοπισμένα στο κάτω άκρο (με μια προδιάθεση για το μηριαίο οστό, την κνήμη, το άκρο πόδι και την περόνη). Τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιατρικούς ασθενείς, κάποια κατάγματα εμφανίστηκαν στο πλαίσιο μιας πτώσης ή άλλου τραύματος στην πληγείσα περιοχή. Δεκατέσσερις παιδιατρικοί ασθενείς είχαν περισσότερα από ένα περιστατικά κατάγματος. Τα κατάγματα υποχώρησαν στην πλειοψηφία των παιδιατρικών ασθενών (βλ. παράγραφο 4.8). Πέντε παιδιατρικοί ασθενείς είχαν προσωρινή διακοπή στη θεραπεία με Rozlytrek λόγω κατάγματος. Έξι παιδιατρικοί ασθενείς διέκοψαν οριστικά τη θεραπεία λόγω καταγμάτων.

Οι ασθενείς με σημεία ή συμπτώματα καταγμάτων (π.χ. άλγος, μη φυσιολογικό βάδισμα, μεταβολές στην κινητικότητα, παραμόρφωση) θα πρέπει να αξιολογούνται αμέσως.

Υπερουριχαιμία

Υπερουριχαιμία έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν entectinib. Τα επίπεδα ουρικού οξέος στον ορό θα πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη του Rozlytrek και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα υπερουριχαιμίας. Η θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν το ουρικό οξύ πρέπει να ξεκινά όπως ενδείκνεται κλινικά και το Rozlytrek να διακόπτεται προσωρινά για σημεία και συμπτώματα υπερουριχαιμίας. Η δόση Rozlytrek θα πρέπει να τροποποιείται με βάση τη σοβαρότητα όπως περιγράφεται στον Πίνακα 3 στην παράγραφο 4.2.

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΚΑ) έχει αναφερθεί σε 5,4% των ασθενών στις κλινικές δοκιμές με το Rozlytrek (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτές οι αντιδράσεις παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό καρδιακής νόσου και επιλύθηκαν στο 63,0% αυτών των ασθενών κατόπιν εγκαθίδρυσης της κατάλληλης κλινικής διαχείρισης και/ή μείωσης/διακοπής της δόσης του Rozlytrek.

Για ασθενείς με συμπτώματα ή γνωστούς παράγοντες κινδύνου ΣΚΑ, το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) θα πρέπει να αξιολογείται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Rozlytrek. Οι ασθενείς που λαμβάνουν Rozlytrek πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και εκείνοι με κλινικά σημεία και συμπτώματα ΣΚΑ, συμπεριλαμβανομένης της δυσχέρειας στην αναπνοή ή του οιδήματος, θα πρέπει να αξιολογούνται και να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Με βάση τη βαρύτητα της ΣΚΑ, η θεραπεία με Rozlytrek πρέπει να τροποποιείται όπως περιγράφεται στον Πίνακα 3 στην παράγραφο 4.2.

Παράταση του διαστήματος QTc

Παράταση του διαστήματος QTc έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Rozlytrek σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.8).

Η χρήση του Rozlytrek θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με διάστημα QTc μεγαλύτερο από 450 ms κατά την έναρξη, σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο μακρού QTc, και σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊοντα τα οποία είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc.

Το Rozlytrek θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με ανωμαλίες ηλεκτρολυτών ή σημαντική καρδιακή νόσο, συμπεριλαμβανομένου του πρόσφατου εμφράγματος του μυοκαρδίου, της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, της ασταθούς στηθάγχης, και των βραδυαρρυθμιών. Εάν κατά τη γνώμη του θεράποντος ιατρού, τα πιθανά οφέλη του Rozlytrek σε έναν ασθενή με οποιαδήποτε από αυτές τις καταστάσεις υπερτερούν των πιθανών κινδύνων, θα πρέπει να πραγματοποιείται πρόσθετη παρακολούθηση και να λαμβάνεται υπόψη η διαβούλευση με ειδικό.

Συνιστάται η αξιολόγηση του ΗΚΓ και των ηλεκτρολυτών κατά την έναρξη και μετά από 1 μήνα θεραπείας με Rozlytrek. Συνιστάται επίσης περιοδική παρακολούθηση των ΗΚΓ και των ηλεκτρολυτών, όπως ενδείκνυνται κλινικά, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rozlytrek.

Βάσει της βαρύτητας της παράτασης του QTc, η θεραπεία με Rozlytrek θα πρέπει να τροποποιείται, όπως περιγράφεται στον Πίνακα 3 στην παράγραφο 4.2.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Το Rozlytrek μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν υψηλής αποτελεσματικότητας μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως και 5 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του Rozlytrek.

Οι άνδρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν μεθόδους αντισύλληψης υψηλής αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rozlytrek και για 3 μήνες μετά την τελευταία δόση (βλ. Παραγράφους 4.6 και 5.3).

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Η συγχορήγηση του Rozlytrek με έναν ισχυρό ή μέτριο αναστολέα του CYP3A αυξάνει τη συγκεντρώση του entrectinib στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.5), γεγονός που θα μπορούσε να αυξήσει τη συχνότητα ή τη βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών. Θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση του Rozlytrek με ισχυρό ή μέτριο αναστολέα του CYP3A. Για τους ενήλικες ασθενείς, εάν η συγχορήγηση είναι αναπόφευκτη, η δόση του Rozlytrek πρέπει να μειωθεί (βλ. παράγραφο 4.2).

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rozlytrek η κατανάλωση γκρέιπφρουτ, προϊόντων γκρέιπφρουτ και πορτοκαλιών Σεβίλλης θα πρέπει να αποφεύγεται.

Η συγχορήγηση του Rozlytrek με έναν ισχυρό ή μέτριο επαγωγέα του CYP3A ή της Ρ- γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) μειώνει τις συγκεντρώσεις του entrectinib στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.5), γεγονός που μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα του Rozlytrek, και θα πρέπει να αποφεύγεται.

Δυσανεξία στη λακτόζη

Το Rozlytrek περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, με ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή με δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Sunset yellow FCF (E110)

Τα σκληρά καψάκια Rozlytrek των 200 mg περιέχουν sunset yellow FCF (E110) το οποίο ενδέχεται να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

109

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Επιδράσεις του entrectinib σε άλλα φαρμακευτικά προϊοντα

Επίδραση του entrectinib στα υποστρώματα του CYP

Το entrectinib είναι ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A4. Η συγχορήγηση του entrectinib των

600mg άπαξ ημερισίως με από του στόματος μιδαζολάμη (ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A) σε

ασθενείς αύξησε την AUC της μιδαζολάμης κατά 50% αλλά μείωσε τη Cmax της μιδαζολάμης κατά 21%. Συνιστάται προσοχή όταν το entrectinib χορηγείται μαζί με ευαίσθητα υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. σισαπρίδη, κυκλοσπορίνη, εργοταμίνη, φαιντανύλη, πιμοζίδη, κινιδίνη, τακρόλιμους, αλφεντανύλη και σιρόλιμους), εξαιτίας του αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών.

Επίδραση του entrectinib στα υποστρώματα της P-gp

In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι το entrectinib έχει δυνατότητα αναστολής της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης

(P-gp).

Η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης entrectinib των 600mg με διγοξίνη (ευαίσθητο υπόστρωμα της P- gp) αύξησε τη Cmax της διγοξίνης κατά 28% και την AUC της κατά 18%. Η νεφρική κάθαρση της διγοξίνης ήταν παρόμοια μεταξύ των θεραπειών με μονοθεραπεία με διγοξίνη και με διγοξίνη συγχορηγούμενη με entrectinib, υποδεικνύοντας ελάχιστη επίδραση του entrectinib στην νεφρική κάθαρση της διγοξίνης.

Η επίδραση του entrectinib στην απορρόφηση της διγοξίνης δε θεωρείται κλινικά σημαντική, αλλά είναι άγνωστο εάν η επίδραση του entrectinib μπορεί να είναι μεγαλύτερη σε πιο ευαίσθητα, από του στόματος χορηγούμενα υποστρώματα της Ρ-gp, όπως η ετεξιλική δαβιγατράνη.

Επίδραση του entrectinib στα υποστρώματα της BCRP

Παρατηρήθηκε αναστολή της BCRP σε in vitro μελέτες.

Η κλινική σημασία αυτής της αναστολής δεν είναι γνωστή, αλλά συνιστάται προσοχή όταν από του στόματος ευαίσθητα υποστρώματα της BCRP (π.χ. μεθοτρεξάτη, μιτοξαντρόνη, τοποτεκάνη, λαπατινίμπη) συγχορηγούνται με entrectinib, λόγω του κινδύνου αυξημένης απορρόφησης.

Επίδραση του entrectinib στα άλλα υποστρώματα μεταφορέων

In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι το entrectinib έχει χαμηλή δυνατότητα αναστολής του Πολυπεπτιδίου Μεταφοράς Οργανικών Ανιόντων (OATP)1B1. Η κλινική σημασία αυτής της αναστολής δεν είναι γνωστή, αλλά συνιστάται προσοχή όταν από του στόματος ευαίσθητα υποστρώματα του OATP1B1 (π.χ. ατορβαστατίνη, πραβαστατίνη, ροσουβαστατίνη, ρεπαγλινίδη, βοσεντάνη) συγχορηγούνται με entrectinib, λόγω του κινδύνου αυξημένης απορρόφησης.

Επίδραση του entrectinib στα υποστρώματα των PXR ρυθμιζόμενων ενζύμων

Μελέτες in vitro δείχνουν ότι το entrectinib μπορεί να επάγει τα ρυθμιζόμενα από τον υποδοχέα πρεγνάνης X (PXR) ένζυμα (π.χ. οικογένεια CYP2C και UGT). Η συγχορήγηση του entrectinib με υποστρώματα των CYP2C8, CYP2C9 ή CYP2C19 (π.χ. ρεπαγλινίδη, βαρφαρίνη, τολβουταμίδη ή ομεπραζόλη) μπορεί να μειώσει την έκθεσή τους.

Από του στόματος αντισυλληπτικά

Επί του παρόντος είναι άγνωστο εάν το entrectinib μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών με συστηματική δράση. Επομένως, συνίσταται στις γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά με συστηματική δράση να προσθέσουν μια μέθοδο φραγμού (βλ. παράγραφο 4.6).

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο entrectinib

Βάσει των in vitro δεδομένων, το CYP3A4 είναι το επικρατέστερο ένζυμο που μεσολαβεί στον μεταβολισμό του entrectinib και στον σχηματισμό του κύριου ενεργού του μεταβολίτη M5.

Επίδραση των επαγωγέων του CYP3A ή της P-gp στο entrectinib

Η συγχορήγηση πολλαπλών από του στόματος δόσεων ριφαμπικίνης, η οποία είναι ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A, με μία εφάπαξ από του στόματος δόση entrectinib, μείωσε την AUCinf του entrectinib κατά 77% και τη Cmax κατά 56%.

Θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση του entrectinib με επαγωγείς των CYP3A/P-gp (που συμπεριλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται στην καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπουτίνη, ριφαμπικίνη, βαλσαμόχορτο [St. John’s Wort - Hypericum perforatum], απαλουταμίδη, ριτοναβίρη, δεξαμεθαζόνη).

Εάν η συγχορήγηση του Rozlytrek με δεξαμεθαζόνη δεν μπορεί να αποφευχθεί, οι συστάσεις για τη δόση της δεξαμεθαζόνης θα πρέπει να καθορίζονται από τον επαγγελματία υγείας.

Επίδραση των aναστολέων του CYP3A ή της P-gp στο entrectinib

Η συγχορήγηση της ιτρακοναζόλης, η οποία είναι ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, με μια εφάπαξ από του στόματος δόση entrectinib αύξησε την AUCinf κατά 600% και τη Cmax κατά 173%. Με βάση τη μοντελοποίηση φαρμακοκινητικής (PBPK) που βασίζεται σε φυσιολογική βάση, αναμένεται παρόμοιο μέγεθος της επίδρασης σε παιδιά ηλικίας από 2 ετών και άνω.

Η συγχορήγηση ισχυρών και μέτριων αναστολέων του CYP3A (που συμπεριλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται στη ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη, γκρέιπφρουτ ή πορτοκάλια Σεβίλλης) θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών ή μέτριων αναστολέων του CYP3A δεν μπορεί να αποφευχθεί, απαιτείται προσαρμογή της δόσης του entrectinib (βλ. παράγραφο 4.2).

Παρόλο που δεν αναμένεται αξιοσημείωτη επίδραση των ανασταλτικών φαρμακευτικών προϊόντων της P-gP στη φαρμακοκινητική του entrectinib, συνιστάται προσοχή όταν η θεραπεία με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς της P-gp (π.χ. βεραπαμίλη, νιφεδιπίνη, φελοδιπίνη, φλουβοξαμίνη, παροξετίνη) συγχορηγείται με το entrectininb λόγω του κινδύνου αυξημένης έκθεσης στο entrectinib. (βλ. παράγραφο 5.2).

Επίδραση των φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία αυξάνουν το γαστρικό pH στο entrectinib

Η συγχορήγηση τη λανσοπραζόλης, που είναι αναστολέας της αντλίας πρωτονίων (PPI, Proton Pump Inhibitor), με μια εφάπαξ δόση entrectinib των 600 mg μείωσε την AUC κατά 25% και τη Cmax κατά 23%.

Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης όταν το entrectinib συγχορηγείται με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (PPIs) ή άλλα φάρμακα που αυξάνουν το γαστρικό pH (π.χ. ανταγωνιστές υποδοχέων Η2 ή αντιόξινα).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Κύηση

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να έχουν υποβληθεί σε τεστ εγκυμοσύνης υπό ιατρική επίβλεψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Rozlytrek.

Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν μεθόδους αντισύλληψης υψηλής αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας και τουλάχιστον για 5 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του Rozlytrek.

Επί του παρόντος δεν είναι γνωστό εάν το entrectinib μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών με συστηματική δράση (βλ. παράγραφο 4.5). Επομένως, συνίσταται στις γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά με συστηματική δράση να προσθέσουν μια μέθοδο φραγμού.

Οι άντρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν μεθόδους αντισύλληψης υψηλής αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία δόση του Rozlytrek (βλ. παράγραφο 5.3).

Κύηση

Δεν διατίθενται διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση του entrectinib σε έγκυες γυναίκες. Με βάση τις μελέτες σε ζώα και τον μηχανισμό δράσης του, το entrectinib μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.3).

Το Rozlytrek δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Οι γυναίκες ασθενείς που λαμβάνουν το Rozlytrek θα πρέπει να ενημερώνονται για την δυνητική βλάβη στο έμβρυο. Οι γυναίκες ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να επικοινωνήσουν με το γιατρό τους σε περίπτωση εμφάνισης εγκυμοσύνης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό αν το entrectinib ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για τα παιδιά που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rozlytrek.

Γονιμότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας σε ζώα για να αξιολογηθεί η επίδραση του entrectinib (βλ. παράγραφο 5.3).

Οδήγηση

Το Rozlytrek έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να μην οδηγούν ή να μην χειρίζονται μηχανήματα μέχρι να εξαφανιστούν τα συμπτώματα, εάν παρουσιάσουν γνωστικές ανεπιθύμητες ενέργειες, συγκοπή, θαμπή όραση ή ζάλη, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rozlytrek (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 20%) ήταν η κόπωση, η δυσκοιλιότητα, η διάρροια, η ζάλη, η δυσγευσία, το οίδημα, το αυξημένο βάρος, η αναιμία, η αυξημένη κρεατινίνη αίματος, η ναυτία, η δυσαισθησία, το άλγος, ο έμετος, η πυρεξία, η αρθραλγία, η αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση και η δύσπνοια, οι γνωσιακές διαταραχές, ο βήχας και η αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥2%) ήταν η πνευμονική λοίμωξη (5,3%), τα κατάγματα (4,1%), η δύσπνοια (3,6%), η γνωστική δυσλειτουργία (2,9%), η υπεζωκοτική συλλογή (2,5%) και η πυρεξία (2,5%). Μόνιμη διακοπή λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας παρατηρήθηκε στο 6,0% των ασθενών.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

Ο Πίνακας 4 συνοψίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (ADRs, Adverse Drug Reactions) που παρατηρήθηκαν σε 762 ενήλικες και 91 παιδιατρικούς ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Rozlytrek σε τρεις κλινικές δοκιμές σε ενήλικες (ALKA, STARTRK-1 και STARTRK-2), μία κλινική δοκιμή σε παιδιατρικούς ασθενείς (STARTRK-NG) και μία κλινική δοκιμή σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς (TAPISTRY). Η διάμεση διάρκεια έκθεσης ήταν 8,6 μήνες.

Ο Πίνακας 5 περιλαμβάνει παιδιατρικούς ασθενείς από τρεις κλινικές μελέτες. Τις STARTRK NG, STARTRK 2 και TAPISTRY. Η διάμεση διάρκεια έκθεσης ήταν 11,1 μήνες. Τα παιδιατρικά δεδομένα στην περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών αντικατοπτρίζουν την έκθεση στο Rozlytrek σε αυτόν τον διευρυμένο πληθυσμό παιδιατρικής ασφάλειας (n=91). Το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στον διευρυμένο παιδιατρικό πληθυσμό ήταν σύμφωνο με το γνωστό προφίλ παιδιατρικής ασφάλειας από τον συνολικό πληθυσμό ασφάλειας του Πίνακα 4 παρακάτω.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος κατά MedDRA. Έχουν χρησιμοποιηθεί οι ακόλουθες κατηγορίες συχνότητας: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000). Σε κάθε κατηγορία οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας συχνότητας.

Πίνακας 4: Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου οι οποίες εμφανίζονται σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς υπό θεραπεία με το Rozlytrek σε κλινικές δοκιμές (N=853)

Κατηγορία οργανικού συστήματος	Ανεπιθύμητη ενέργεια	Όλοι οι βαθμοί (%)	Κατηγορία συχνότητας (όλοι οι βαθμοί)	Βαθμός ≥3(%)
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος	15,7	Πολύ συχνές	2,7
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Λοίμωξη του πνεύμονα¹	14,4	Πολύ συχνές	6,1^*
Διαταραχές του αιμοποιητικού και λεμφικού συστήματος	Αναιμία	33,4	Πολύ συχνές	9,7
Διαταραχές του αιμοποιητικού και λεμφικού συστήματος	Ουδετεροπενία²	15,8	Πολύ συχνές	6,1
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Σωματικό βάρος αυξημένο	34,1	Πολύ συχνές	10,6
	Υπερουριχαιμία	16,4	Πολύ συχνές	2,3
	Μειωμένη όρεξη	13,0	Πολύ συχνές	0,7
	Αφυδάτωση	6,6	Συχνές	1,1
	Σύνδρομο λύσης του όγκου	0,2	Όχι συχνές	0,2^*
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Ζάλη³	36,5	Πολύ συχνές	1,9
	Δυσγευσία	35,8	Πολύ συχνές	0,2
	Δυσαισθησία⁴	24,9	Πολύ συχνές	0,4
	Γνωστικές Διαταραχές⁵	23,3	Πολύ συχνές	3,6
	Περιφερική αισθητική νευροπάθεια⁶	16,2	Πολύ συχνές	1,1
	Κεφαλαλγία	16,1	Πολύ συχνές	0,6
	Αταξία⁷	15,1	Πολύ συχνές	1,5
	Διαταραχές του ύπνου⁸	12,8	Πολύ συχνές	0,4
	Διαταραχές της διάθεσης⁹	9,4	Συχνές	0,6
	Συγκοπή	5,0	Συχνές	3,5
Οφθαλμικές διαταραχές	Όραση θαμπή¹⁰	11,7	Πολύ συχνές	0,2

Κατηγορία οργανικού συστήματος	Ανεπιθύμητη ενέργεια	Όλοι οι βαθμοί (%)	Κατηγορία συχνότητας (όλοι οι βαθμοί)	Βαθμός ≥3(%)
Καρδιακές διαταραχές	Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια¹¹	5,4	Συχνές	2,5^*
	Παράταση του διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημ α	3,6	Συχνές	0,9
	Μυοκαρδίτιδα	0,2	Όχι συχνές	0,1
Αγγειακές διαταραχές	Υπόταση¹²	15,9	Πολύ συχνές	2,3
Διαταραχές του αναπνευστικού, του θώρακα και του μεσοθωρακίου	Δύσπνοια	23,8	Πολύ συχνές	4,9^*
	Βήχας	21,1	Πολύ συχνές	0,4
	Υπεζωκοτική συλλογή	6,0	Συχνές	2,2
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος	Δυσκοιλιότητα	42,3	Πολύ συχνές	0,4
	Διάρροια	37,9	Πολύ συχνές	2,2
	Ναυτία	30,0	Πολύ συχνές	0,6
	Έμετος	25,1	Πολύ συχνές	1,1
	Κοιλιακό άλγος	11,6	Πολύ συχνές	0,6
	Δυσφαγία	10,7	Πολύ συχνές	0,6
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων	Αυξημένη AST	21,1	Πολύ συχνές	2,9
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων	Αυξημένη ALT	20,2	Πολύ συχνές	3,2
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Εξάνθημα¹³	13,4	Πολύ συχνές	1,2
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Αντίδραση φωτοευαισθησίας	1,9	Συχνές	0
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Αρθραλγία	21,0	Πολύ συχνές	0,7
	Μυαλγία	19,7	Πολύ συχνές	0,8
	Κατάγματα¹⁴	11,3	Πολύ συχνές	3,4
	Μυϊκή αδυναμία	10,4	Πολύ συχνές	1,3
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών	Αυξημένη κρεατινίνη αίματος	31,5	Πολύ συχνές	1,2
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών	Κατακράτηση ούρων¹⁵	10,4	Πολύ συχνές	0,6

Κατηγορία οργανικού συστήματος	Ανεπιθύμητη ενέργεια	Όλοι οι βαθμοί (%)	Κατηγορία συχνότητας (όλοι οι βαθμοί)	Βαθμός ≥3(%)
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Κόπωση ¹⁶	43,5	Πολύ συχνές	5,0
	Oίδημα¹⁷	34,3	Πολύ συχνές	1,8
	Άλγος ¹⁸	25,6	Πολύ συχνές	1,5
	Πυρεξία	23,8	Πολύ συχνές	0,9
* Βαθμοί 3 έως 5, συμπεριλαμβανομένων των θανατηφόρων ανεπιθύμητων ενεργειών (συμπεριλαμβανομένων 4 αντιδράσεων πνευμονίας, 3 αντιδράσεων δύσπνοιας, 1 αντίδρασης καρδιακής ανεπάρκειας και 1 αντίδρασης σύνδρομου λύσης όγκου).1 Λοίμωξη του πνεύμονα (βρογχίτιδα, λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, λοίμωξη του πνεύμονα, πνευμονία, λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος)2 Ουδετεροπενία (ουδετεροπενία, μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων)3 Ζάλη (ζάλη, ίλιγγος, ίλιγγος θέσης)4 Δυσαισθησία (παραισθησία, υπεραισθησία, υπαισθησία, δυσαισθησία)5 Γνωστικές διαταραχές (γνωστική διαταραχή, κατάσταση σύγχυσης, διαταραχή μνήμης, διαταραχή στην προσοχή, αμνησία, μεταβολές της νοητικής κατάστασης, ψευδαίσθηση, παραλήρημα, αποπροσανατολισμός, ομίχλη εγκεφάλου, διαταραχή ελλειμματικής προσοχής υπερδραστηριότητας, «οπτική ψευδαίσθηση», «ακουστική ψευδαίσθηση», επηρεασμένη διανοητική κατάσταση και νοητική διαταραχή)6 Περιφερική αισθητική νευροπάθεια (νευραλγία, περιφερική νευροπάθεια, περιφερική κινητική νευροπάθεια, περιφερική αισθητική νευροπάθεια)7 Αταξία (αταξία, διαταραχή ισορροπίας, διαταραχές στο βάδισμα)8 Διαταραχές του ύπνου (υπερυπνία, αϋπνία, διαταραχή ύπνου, υπνηλία)9 Διαταραχές της διάθεσης (άγχος, συναισθηματική αστάθεια, συναισθηματική διαταραχή, διέγερση, καταθλιπτική διάθεση, ευφορία, αλλαγή διάθεσης, μεταβολές της διάθεσης, ευερεθιστότητα, κατάθλιψη, επίμονη καταθλιπτική διαταραχή, ψυχοκινητική καθυστέρηση)10 Θαμπή όραση (διπλωπία, θαμπή όραση, διαταραχή όρασης)11 Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (οξεία ανεπάρκεια της δεξιάς κοιλίας, καρδιακή ανεπάρκεια, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, χρόνια ανεπάρκεια δεξιάς κοιλίας, μειωμένο κλάσμα εξώθησης, πνευμονικό οίδημα)12 Υπόταση (υπόταση, ορθοστατική υπόταση)13 Εξάνθημα (εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα)14 Κατάγματα (κάταγμα κοτύλης, κάταγμα του αστραγάλου, αποσπαστικό κάταγμα, θυλακίτιδα, κάκωση χόνδρου, κάταγμα κλείδας, συμπιεστικό κάταγμα, κάταγμα του αυχένα του μηριαίου, κάταγμα του μηριαίου οστού, κάταγμα περόνης, κάταγμα του ποδιού, κάταγμα, κάταγμα ιερού οστού, κάταγμα άκρας χειρός, κάταγμα του ισχίου, κάταγμα του βραχιονίου, κάταγμα λαγόνιου οστού, κάταγμα της σιαγόνας, κάκωση άρθρωσης, κάταγμα άκρου, κάταγμα κάτω άκρου, κάταγμα οσφυϊκού σπονδύλου, οστεοπορωτικό κάταγμα, παθολογικό κάταγμα, κάταγμα πυέλου, κάταγμα πλευρών, κατάγματα συμπίεσης της σπονδυλικής στήλης, κάταγμα της σπονδυλικής στήλης, σπονδυλολίσθηση, κάταγμα του στέρνου κάταγμα καταπόνησης, ρήξη του αρθρικού υμένα, κάταγμα θωρακικού σπονδύλου, κάταγμα της κνήμης, κάταγμα της ωλένης, κάταγμα του καρπού) 15Κατακράτηση ούρων (κατακράτηση ούρων, ακράτεια ούρων, δισταγμός στην ούρηση, διαταραχή ούρησης, επείγουσα ούρηση)16 Κόπωση (κόπωση, εξασθένιση)17 Οίδημα (οίδημα προσώπου, κατακράτηση υγρών, γενικευμένο οίδημα, εντοπισμένο οίδημα, οίδημα, περιφερικό οίδημα, περιφερική διόγκωση)18 Άλγος (οσφυαλγία, αυχεναλγία, μυοσκελετικός πόνος του θώρακα, μυοσκελετικός πόνος, πόνος σε άκρο)

Πίνακας 5: Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου οι οποίες εμφανίζονται σε παιδιατρικούς ασθενείς υπό θεραπεία με το Rozlytrek σε κλινικές δοκιμές (n=91)

Κατηγορία οργανικού συστήματος	Συχνότητα	Βρέφη και νήπια1 (n=21)	Παιδιά2 (n=55)	Έφηβοι3(n=15)	Όλοι οι παιδιατρικοί ασθενείς (n=91)
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Πολύ συχνές	Λοίμωξη του πνεύμονα (28,6%),Λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος (23,8%)	Λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος (23,6%),Λοίμωξη του πνεύμονα (16,4%)		Λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος (19,8%),Λοίμωξη του πνεύμονα (17,6%)
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Συχνές			Λοίμωξη του πνεύμονα (6,7%)
Διαταραχές του αιμοποιητικού και λεμφικού συστήματος	Πολύ συχνές	Αναιμία(61,9%),Ουδετεροπενία(47,6%)	Αναιμία(34,5%),Ουδετεροπενία(27,3%)	Αναιμία(33,3%),Ουδετεροπενία(33,3%)	Αναιμία(40,7%),Ουδετεροπενία(33%)
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Πολύ συχνές	Αύξηση βάρους(23,8%),Μειωμένη όρεξη (14,3%),	Αύξηση βάρους(38,5%),Μειωμένη όρεξη(29,1%),Αφυδάτωση(12.7%)	Αύξηση βάρους(53,3%),Μειωμένη όρεξη (13,3%), Υπερουριχαιμία (13,3%)	Αύξηση βάρους (38,5%),Μειωμένη όρεξη (23,1%)
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Συχνές	Αφυδάτωση(4.8%),Υπερουριχαιμία(4,8%)	Υπερουριχαιμία(3,6%)		Αφυδάτωση(8.8%),Υπερουριχαιμί α (5,5%)
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Πολύ συχνές		Κεφαλαλγία(32,7%),Διαταραχές της διάθεσης (16,4%),Διαταραχές του ύπνου (16,4%),Ζάλη (14,5%),Αταξία (10,9%),	Δυσγευσία(20%),Διαταραχές της διάθεσης (13,3%),Γνωστικές Διαταραχές (13,3%),Δυσαισθησία(13,3%)	Κεφαλαλγία(20,9%),Διαταραχές της διάθεσης (14,3%),Διαταραχές του ύπνου (13,2%)

Κατηγορία οργανικού συστήματος	Συχνότητα	Βρέφη και νήπια1 (n=21)	Παιδιά2 (n=55)	Έφηβοι3(n=15)	Όλοι οι παιδιατρικοί ασθενείς (n=91)
	Συχνές	Διαταραχές της διάθεσης (9,5%),Διαταραχές του ύπνου (9,5%), Γνωστικές Διαταραχές (9,5%), Αταξία(4,8%),Περιφερική αισθητική νευροπάθεια (4,8%),Συγκοπή (4,8%)	Γνωστικές Διαταραχές (9,1%),Δυσγευσία(9,1%),Δυσαισθησία(5,5%), Συγκοπή(5,5%),Περιφερική αισθητική νευροπάθεια (5,5%)	Κεφαλαλγία(6,7%),Διαταραχές του ύπνου (6,7%), Περιφερική αισθητική νευροπάθεια (6,7%),Συγκοπή (6,7%)	Γνωστικές Διαταραχές (9,9%), Ζάλη(8,8%),Δυσγευσία(8,8%), Αταξία(7,7%),Δυσαισθησία(5,5%),Περιφερική αισθητική νευροπάθεια (5,5%),Συγκοπή(5,5%)
Οφθαλμικές διαταραχές	Συχνές		Όραση θαμπή(7,3%)	Όραση θαμπή(6,7%)	Όραση θαμπή(5,5%)
Καρδιακές διαταραχές	Συχνές	Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (9,5%),Ηλεκτροκαρδιο γράφημα με παρατεταμένο QT (9,5%)	Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (5,5%),Ηλεκτροκαρδιογ ράφημα με παρατεταμένο QT (5,5%)		Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (5,5%),Ηλεκτροκαρδιο γράφημα με παρατεταμένο QT (5,5%)
Αγγειακές διαταραχές	Συχνές	Υπόταση(9,5%)	Υπόταση (7,3%)	Υπόταση(6,7%)	Υπόταση(7,7%)
Διαταραχές του αναπνευστικού, του θώρακα και του μεσοθωρακίου	Πολύ συχνές	Βήχας (42,9%)	Βήχας (40%)	Βήχας (20%), Δύσπνοια (13,3%)	Βήχας (37,4%)
	Συχνές	Δύσπνοια(4,8%)	Δύσπνοια(9,1%),Υπεζωκοτική συλλογή (5,5%)	Υπεζωκοτική συλλογή (6,7%)	Δύσπνοια(8,8%),Υπεζωκοτική συλλογή (4,4%)
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος	Πολύ συχνές	Έμετος (47,6%), Διάρροια (42,9%),Δυσκοιλιότητα(42,9%)	Έμετος (43,6%), Διάρροια (43,6%),Δυσκοιλιότητα(36,4%), Ναυτία(34,5%),Κοιλιακό άλγος(25,5%)	Ναυτία (40%), Δυσκοιλιότητα (33,3%), Έμετος(20%),Διάρροια (20%) Κοιλιακό άλγος (13,3%),	Έμετος(40,7%),Διάρροια(39,6%),Δυσκοιλιότητα(37,4%),Ναυτία(28,6%),

Κατηγορία οργανικού συστήματος	Συχνότητα	Βρέφη και νήπια1 (n=21)	Παιδιά2 (n=55)	Έφηβοι3(n=15)	Όλοι οι παιδιατρικοί ασθενείς (n=91)
					Κοιλιακό άλγος (19,8%)
	Συχνές	Κοιλιακό άλγος(9,5%), Ναυτία(4,8%)
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων	Πολύ συχνές	Αυξημένη ALT(47,6%),Αυξημένη AST(42,9%)	Αυξημένη AST(29,1%),Αυξημένη ALT(25,5%)	Αυξημένη AST(53,3%),Αυξημένη ALT(46,7%)	Αυξημένη AST(36,3%),ΑυξημένηALT (34,1%)
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Πολύ συχνές	Εξάνθημα(38.1%)	Εξάνθημα(21,8%)		Εξάνθημα(22%)
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Πολύ συχνές		Κατάγματα(40%),Αρθραλγία(16,4%)	Κατάγματα(20%),Μυϊκή αδυναμία (13,3%)Μυαλγία(13,3%)	Κατάγματα(29,7%),Αρθραλγία(11%)
	Συχνές	Κατάγματα(9,5%)	Μυϊκή αδυναμία(7,3%)Μυαλγία (7,3%)	Αρθραλγία(6,7%)	Μυϊκή αδυναμία (6,6%),Μυαλγία(6,6%)
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών	Πολύ συχνές	Αυξημένη κρεατινίνη αίματος (19%)	Αυξημένη κρεατινίνη αίματος (34,5%), Κατακράτηση ούρων (18,2%)	Αυξημένη κρεατινίνη αίματος (46,7%)	Αυξημένη κρεατινίνη αίματος (33%), Κατακράτηση ούρων (14,3%)
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών	Συχνές	Κατακράτηση ούρων (9,5%)		Κατακράτηση ούρων (6,7%)
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Πολύ συχνές	Πυρεξία(61,9%)	Πυρεξία(50,9%),Κόπωση (40%),Άλγος (30,9%),Oίδημα (14,5%)	Άλγος (33,3%), Πυρεξία (33,3%),Κόπωση (20%),	Κόπωση(28,6%),Άλγος (26,4%), Πυρεξία (50,5%),Oίδημα (11%)
	Συχνές	Άλγος (9,5%),Oίδημα (9,5%),Κόπωση (4,8%)

Κατηγορία οργανικού συστήματος	Συχνότητα	Βρέφη και νήπια1 (n=21)	Παιδιά2 (n=55)	Έφηβοι3(n=15)	Όλοι οι παιδιατρικοί ασθενείς (n=91)
% αναφέρεται σε όλους τους βαθμούς1Βρέφη/νήπια (≥ 28 ημερών έως < 24 μηνών): Οι αντιδράσεις Βαθμού ≥3 που αναφέρθηκαν ήταν η ουδετεροπενία, η αύξηση βάρους, η λοίμωξη του πνεύμονα, η αυξημένη AST, το κοιλιακό άλγος και η λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος2Παιδιά (≥ 24 μηνών έως < 12 ετών): Οι αντιδράσεις Βαθμού ≥3 που αναφέρθηκαν ήταν η ουδετεροπενία, η αύξηση βάρους, τα κατάγματα, η λοίμωξη του πνεύμονα, η αναιμία, η αυξημένη ALT, η συγκοπή, η αυξημένη AST, η αταξία, η δύσπνοια, το κοιλιακό άλγος, η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, η κόπωση, η κεφαλαλγία, το άλγος, η πυρεξία, η λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος, η αρθραλγία, οι γνωστικές διαταραχές, η δυσκοιλιότητα, ο βήχας, η μειωμένη όρεξη, η αφυδάτωση, η υπόταση, η μυϊκή αδυναμία, το οίδημα και ο έμετος3Έφηβοι (Ηλικίας ≥12 έως <18 ετών): Οι αντιδράσεις Βαθμού ≥3 που αναφέρθηκαν ήταν η ουδετεροπενία, η αύξηση βάρους, το κάταγμα, η λοίμωξη του πνεύμονα και η κεφαλαλγία

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Γνωστικές διαταραχές

Ποικίλα γνωστικά συμπτώματα αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.4). Αυτά συμπεριλάμβαναν συμβάντα που αναφέρθηκαν ως γνωστικές διαταραχές (6,4%), κατάσταση σύγχυσης (6,2%), εξασθένηση της μνήμης (4,9%), διαταραχή της προσοχής (4,1%), αμνησία (2,3%),

μεταβολές της νοητικής κατάστασης (0,9%), ψευδαίσθηση (0,8%), παραλήρημα (0,8%), αποπροσανατολισμός (0,5%), ομίχλη εγκεφάλου (0,4%), διαταραχή ελλειμματικής προσοχής υπερδραστηριότητας (0,2%), οπτική ψευδαίσθηση (0,2% ), ακουστική ψευδαίσθηση (0,1% ), επηρεασμένη διανοητική κατάσταση (0,1%) και νοητική διαταραχή (0,1%). Γνωστικές διαταραχές βαθμού 3 αναφέρθηκαν στο 3,6% των ασθενών. Οι ενήλικες ασθενείς οι οποίοι είχαν νόσο του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) κατά την αρχική μέτρηση είχαν υψηλότερη συχνότητα αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών (30,0%) σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς νόσο του ΚΝΣ (22,6%). Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης για γνωστικές διαταραχές ήταν 0,95 μήνες. Στον παιδιατρικό πληθυσμό, το 2,2% (2/91) των ασθενών παρουσίασαν διαταραχή της προσοχής με βαρύτητα Βαθμού 1 και το 2,2% (2/91) των ασθενών παρουσίασαν διαταραχή της προσοχής με βαρύτητα Βαθμού 2.

Κατάγματα

Τα κατάγματα παρουσιάστηκαν στο 9,1% (69/762) των ενήλικων ασθενών και στο 29,7% (27/91) των παιδιατρικών ασθενών. Γενικά, υπήρξε ανεπαρκής αξιολόγηση της εμπλοκής του όγκου στη θέση του κατάγματος. Ωστόσο, ακτινολογικές ανωμαλίες ενδεχομένως ενδεικτικές της εμπλοκής του όγκου αναφέρθηκαν σε μερικούς ενήλικες ασθενείς. Και στους ενήλικες και τους παιδιατρικούς ασθενείς, τα περισσότερα κατάγματα ήταν κατάγματα του ισχίου ή άλλα κατάγματα των κάτω άκρων (π.χ. μηριαία ή κνημιαίου άξονα) και κάποια κατάγματα προέκυψαν στο πλαίσιο μιας πτώσης ή άλλου τραύματος.

Ο διάμεσος χρόνος έως το κάταγμα ήταν 8,11 μήνες (εύρος: 0,26 μήνες έως 45,34 μήνες) στους ενήλικες. Το Rozlytrek διακόπηκε προσωρινά στο 26,1% των ενηλίκων που εμφάνισαν κατάγματα. Σε δεκαοκτώ ενήλικες ασθενείς διακόπηκε προσωρινά η θεραπεία με Rozlytrek και δύο ενήλικες ασθενείς διέκοψαν το Rozlytrek οριστικά λόγω καταγμάτων. Η δόση του Rozlytrek μειώθηκε σε 2 ενήλικες ασθενείς λόγω καταγμάτων.

Ένα σύνολο 52 συμβάντων κατάγματος αναφέρθηκαν σε 27 παιδιατρικούς ασθενείς, με 14 ασθενείς που παρουσίασαν περισσότερα από ένα περιστατικά κατάγματος. Στους παιδιατρικούς ασθενείς, τα κατάγματα εμφανίστηκαν κυρίως σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 12 ετών. Τα κατάγματα επιλύθηκαν στο 85,2% (23/27) των παιδιατρικών ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι το κάταγμα ήταν 4,3 μήνες (εύρος: 2,0 μήνες έως 28,65 μήνες) στους παιδιατρικούς ασθενείς. Δώδεκα ασθενείς εμφάνισαν κατάγματα Βαθμού 2 και 10 ασθενείς εμφάνισαν κατάγματα Βαθμού 3. Επτά από τα κατάγματα Βαθμού 3 ήταν σοβαρά. Το Rozlytrek διακόπηκε προσωρινά στο 18,5% (5/27) των παιδιατρικών ασθενών που παρουσίασαν κατάγματα. Έξι παιδιατρικοί ασθενείς διέκοψαν το Rozlytrek οριστικά λόγω καταγμάτων. Η δόση του Rozlytrek μειώθηκε σε έναν παιδιατρικό ασθενή.

Αταξία

Η αταξία (συμπεριλαμβανομένων περιστατικών αταξίας, διαταραχής ισορροπίας και διαταραχών στη βάδιση) αναφέρθηκε στο 15,1% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης της αταξίας ήταν 0,5

μήνες (εύρος: 0,03 μήνες έως 65,48 μήνες) και η διάμεση διάρκεια της ήταν 0,7 μήνες (εύρος: 0,03 μήνες έως 11,99 μήνες). Η πλειοψηφία (55,8%) των ασθενών ανάρρωσαν από την αταξία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την αταξία παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε ηλικιωμένους ασθενείς (24,2%) σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών (11,8%).

Συγκοπή

Συγκοπή αναφέρθηκε στο 5,0% των ασθενών. Σε μερικούς ασθενείς, αναφέρθηκε συγκοπή με ταυτόχρονη υπόταση, αφυδάτωση ή παράταση του QTc και σε άλλους ασθενείς δεν αναφέρθηκαν άλλες ταυτόχρονες σχετικές καταστάσεις.

Παράταση του διαστήματος QTc

Μεταξύ των 853 ασθενών που έλαβαν entrectinib σε κλινικές μελέτες, 47 (7,2%) ασθενείς με τουλάχιστον μία αξιολόγηση ηλεκτροκαρδιογραφήματος (ΗΚΓ) μετά την έναρξη παρουσίασαν παράταση του διαστήματος QTcF > 60 ms μετά την έναρξη του entrectinib, και 27 (4,1%) ασθενείς είχαν διάστημα QTcF > 500 ms (βλ. παράγραφο 4.4).

Περιφερική αισθητική νευροπάθεια

Η περιφερική αισθητική νευροπάθεια αναφέρθηκε στο 16,2% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης ήταν 0,71 μήνες (εύρος 0,03 μήνες έως 81,97 μήνες) και η διάμεση διάρκεια ήταν 0,9 μήνες (εύρος: 0,07 μήνες έως 41 μήνες). Το 48,6% των ασθενών ανάρρωσε από την περιφερική νευροπάθεια.

Οφθαλμικές διαταραχές

Οι οφθαλμικές διαταραχές που αναφέρθηκαν στις κλινικές δοκιμές περιλάμβαναν θαμπή όραση (9%), διαταραχή όρασης (1,9%) και διπλωπία (1,8%). Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης για τις οφθαλμικές διαταραχές ήταν 1,9 μήνες (εύρος: 0,03 μήνες έως 49,61 μήνες). Η διάμεση διάρκεια των οφθαλμικών διαταραχών ήταν 1,2 μήνες (εύρος 0,03 μήνες έως 14,98 μήνες). Το 54% των ασθενών ανάρρωσε από τις ανεπιθύμητες ενέργειες της οφθαλμικής διαταραχής.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του Rozlytrek στον παιδιατρικό πληθυσμό είναι γενικώς παρόμοιο με το προφίλ ασφάλειας στους ενήλικες.

Η ασφάλεια του Rozlytrek σε παιδιατρικούς ασθενείς τεκμηριώθηκε με βάση δεδομένα από 91 παιδιατρικούς ασθενείς σε 3 κλινικές δοκιμές (STARTRK-NG, STARTRK-2 και TAPISTRY). Από αυτούς, οι 21 ασθενείς ήταν ηλικίας 28 ημερών έως < 2 ετών, 55 ασθενείς ήταν ηλικίας ≥ 2 έως < 12 ετών, 15 ασθενείς ήταν ηλικίας ≥12 έως <18 ετών.

Ανεπιθύμητες ενέργειες και εργαστηριακές ανωμαλίες βαρύτητας Βαθμού 3 ή 4 που εμφανίζονται πιο συχνά (σε τουλάχιστον 5% αυξημένη επίπτωση) σε παιδιατρικούς ασθενείς σε σύγκριση με ενήλικες ασθενείς ήταν η ουδετεροπενία (19,8% έναντι 4,5%), το αυξημένο βάρος (18,7% έναντι 9,6%), τα οστικά κατάγματα (11,0% έναντι 2,5%) και η λοίμωξη του πνεύμονα (11,0% έναντι 5,5%). Δεν παρατηρήθηκαν συμβάντα Βαθμού 5 στους 91 ασθενείς στον διευρυμένο πληθυσμό της παιδιατρικής ασφάλειας. Συμβάντα Βαθμού 3 έως 4 που εμφανίστηκαν σε συχνότητα ≥5% ήταν η ουδετεροπενία (19,8%), η αύξηση βάρους (18,7%), τα κατάγματα (11%), η λοίμωξη του πνεύμονα (11%) και η αναιμία (8,8%).

Το προφίλ ασφάλειας σε κάθε ηλικιακή ομάδα (βρέφη και νήπια, παιδιά και έφηβοι) είναι παρόμοιο με το συνολικό προφίλ ασφάλειας του Rozlytrek σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Ηλικιωμένοι

Από τους 853 ασθενείς που έλαβαν entrectinib σε κλινικές δοκιμές, οι 227 (26,6%) ασθενείς ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και 53 (6,2%) ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του entrectinib στους ηλικιωμένους ασθενείς είναι παρόμοιο με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 65 ετών. Ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν πιο συχνά (σε τουλάχιστον 5% αυξημένη επίπτωση) στους ηλικιωμένους σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών ήταν η ζάλη (44,9% έναντι 33,4%), η αυξημένη κρεατινίνη αίματος (35,7% έναντι 30%), η υπόταση (19,8% έναντι 14,5%) και η αταξία (24,2% έναντι 11,8%).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Οι ασθενείς που θα λάβουν υπερβολική δόση θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να τους παρέχεται υποστηρικτική φροντίδα. Δεν υπάρχουν γνωστά αντίδοτα για το entrectinib.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - ROZLYTREK 200MG/CAP

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EX14

Μηχανισμός δράσης

Το entrectinib είναι ένας αναστολέας των τυροσινικών κινασών των υποδοχέων τροπομυοσίνης TRKA, TRKB και TRKC (που κωδικοποιούνται από τα γονίδια της κινάσης νευροτροφικών υποδοχέων τυροσίνης [NTRK] NTRK1, NTRK2 και NTRK3 αντίστοιχα), της πρωτοογκογονικής πρωτεϊνικής τυροσινικής κινάσης ROS (ROS1) και της κινάσης αναπλαστικού λεμφώματος (ALK), με τιμές IC50 0,1 έως 2 nM. Ο κύριος ενεργός μεταβολίτης του entrectinib, ο M5, έδειξε παρόμοια in vitro ισχύ και δράση κατά των TRK, ROS1, και ALK.

Οι πρωτεΐνες σύντηξης που περιλαμβάνουν περιοχές κινάσης των TRK, ROS1 ή ALK επάγουν τη δυνατότητα ογκογένεσης μέσω της αυξημένης ενεργοποίησης ακόλουθων μονοπατιών σηματοδότησης, που οδηγούν στον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Το entrectinib κατέδειξε in vitro και in vivo αναστολή καρκινικών κυτταρικών σειρών, προερχόμενων από πολλαπλούς τύπους όγκων, συμπεριλαμβανομένων υποδόριων και ενδοκρανιακών όγκων, που φέρουν τα γονίδια σύντηξης NTRK, ROS1 και ALK.

Προηγούμενες θεραπείες με άλλα φάρμακα που αναστέλλουν τις ίδιες κινάσες μπορούν να προκαλέσουν αντίσταση στο entrectinib. Οι μεταλλάξεις αντίστασης στην περιοχή της TRK κινάσης που εντοπίστηκαν έπειτα από οριστική διακοπή του entrectinib περιλαμβάνουν τις NTRK1 (G595R, G667C) και NTRK3 (G623R, G623E και G623K). Μεταλλάξεις αντίστασης στην περιοχή της κινάσης του ROS1 που εντοπίστηκαν μετά τη διακοπή του entrectinib περιλαμβάνουν τις G2032R, F2004C και F2004I.

Τα μοριακά αίτια της πρωτοπαθούς αντίστασης στο entrectinib δεν είναι γνωστά. Συνεπώς, δεν είναι γνωστό αν η παρουσία ενός συνυπάρχοντος ογκογόνου οδηγού εκτός από τη σύντηξη γονιδίων NTRK επηρεάζει την αποτελεσματικότητα της αναστολής της TRK.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Θετικοί στη σύντηξη γονιδίων NTRK συμπαγείς όγκοι Αποτελεσματικότητα σε ενήλικες ασθενείς

Η αποτελεσματικότητα του Rozlytrek αξιολογήθηκε σε μια συγκεντρωτική υποομάδα ενηλίκων ασθενών με μη εγχειρήσιμους ή μεταστατικούς συμπαγείς όγκους, θετικούς στη σύντηξη γονιδίων NTRK, οι οποίοι εντάχθηκαν σε μία από τις τρεις πολυκεντρικές κλινικές μελέτες, μονού σκέλους, ανοιχτής επισήμανσης (ALKA, STARTRK-1 και STARTRK-2) ή στην πολυκεντρική πολλαπλών- κοορτών, ανοιχτής επισήμανσης κλινική δοκιμή, TAPISTRY . Για να συμπεριληφθούν στη συγκεντρωτική υποομάδα, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν επιβεβαιωμένους θετικούς στη σύντηξη γονιδίων NTRK συμπαγείς όγκους· μετρήσιμη νόσο σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1· τουλάχιστον 12 μήνες παρακολούθησης από την πρώτη εκτίμηση του όγκου μετά την έναρξη της θεραπείας, και καμία προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα TRK (οι ασθενείς με συνυπάρχουσες μεταλλάξεις-οδηγούς, εφόσον αυτές ήταν γνωστές, αποκλείστηκαν). Οι ασθενείς με πρωτοπαθείς όγκους του ΚΝΣ αξιολογήθηκαν ξεχωριστά χρησιμοποιώντας τα νευρο-ογκολογικά κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκρισης (RANO). Οι ασθενείς έλαβαν Rozlytrek 600 mg από του στόματος, άπαξ ημερησίως, έως μη αποδεκτή τοξικότητα ή την εξέλιξη της νόσου. Τα κύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR, objective response rate) και η διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR, duration of response) αξιολογούμενα μέσω Τυφλοποιημένης Ανεξάρτητης Κεντρικής Αξιολόγησης (BICR) σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST) v1.1.

Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε 242 ενήλικες ασθενείς με συμπαγείς όγκους με σύντηξη γονιδίων NTRK, οι οποίοι εντάχθηκαν σε αυτές τις δοκιμές. Τα βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν: 47,5% άνδρες, διάμεσης ηλικίας 58 ετών (εύρος 19 ετών έως 92 ετών), 37,2% και 9,9% ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτερης και 75 ετών ή μεγαλύτερης,

αντίστοιχα, 49,4% λευκoί Καυκάσιοι, 36,5% Ασιάτες, 3,3% Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι και 61,9% που δεν υπήρξαν ποτέ καπνιστές. Η κατάσταση λειτουργικής ικανότητας βάσει ECOG (Συνεργαζόμενη Ογκολογική Ομάδα Ανατολικής Ακτής, Eastern Cooperative Oncology Group) κατά την έναρξη ήταν 0 (42,1%), 1 (50%), ή 2 (7,9%). Οι περισσότεροι ασθενείς (95,5%) είχαν μεταστατική νόσο [με τις συχνότερες θέσεις να είναι στους πνεύμονες (62,8%), στους λεμφαδένες (49,2%), στο ήπαρ (33,1%) στα οστά (31%) και στον εγκέφαλο (16,5%)], 4,5% των ασθενών είχαν τοπικά προχωρημένη νόσο.

76,9% και 52,5% των ασθενών είχαν υποβληθεί σε χειρουργείο και ακτινοθεραπεία για τον καρκίνο τους, αντίστοιχα. 71,5% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία για τον καρκίνο τους, συμπεριλαμβανομένης της χημειοθεραπείας (61,6%) και 37,2% των ασθενών δεν είχαν λάβει προηγούμενες συστηματικές θεραπείες για μεταστατική νόσο. Οι πιο συχνές μορφές καρκίνου ήταν ο καρκίνος του πνεύμονα (24,8%), το σάρκωμα (19%), οι όγκοι των σιελογόνων αδένων (15,7%), ο καρκίνος του θυρεοειδούς (13,6%), ο ορθοκολικός καρκίνος (7%) και ο καρκίνος του μαστού (7%). Η συνολική διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 35,1 μήνες.

Τα αποτελέσματα που αφορούν στην αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με θετικούς στη σύντηξη γονιδίων NTRK συμπαγείς όγκους συνοψίζονται στον Πίνακα 6.

Πίνακας 6: Συνολική αποτελεσματικότητα εκτιμώμενη από τη BICR σε ενήλικες με θετικούς στη σύντηξη NTRK γονιδίων συμπαγείς όγκους

Καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας	Rozlytrek N = 242
Κύρια καταληκτικά σημεία (εκτιμώμενα από τη BICR, RECIST 1.1)
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης
Αριθμός ανταποκρίσεων	152/242
ORR% (95% ΔΕ^*)	62,8% (56,4, 68,9)
Πλήρης ανταπόκριση, n (%)	41 (16,9%)
Μερική ανταπόκριση, n (%)	111 (45,9%)
Διάρκεια ανταπόκρισης**
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάντα	86/152 (56,6%)
Διάμεση, μήνες (95% ΔΕ)	22 (16,6, 30,4)
Σταθερή ανταπόκριση στους 6 μήνες % (95% ΔΕ)	85% (80, 91)
Σταθερή ανταπόκριση στους 9 μήνες % (95% ΔΕ)	78% (71, 84)
Σταθερή ανταπόκριση στους 12 μήνες % (95% ΔΕ)	69% (62, 77)
Τα διαστήματα εμπιστοσύνης (ΔΕ) υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας την μέθοδο Clopper-Pearson.Διάμεσες τιμές και ποσοστά χωρίς συμβάντα βάσει εκτιμήσεων Kaplan-Meier.

Το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης και η διάρκεια της ανταπόκρισης ανά τύπο όγκου στους ενήλικες ασθενείς με θετικούς στη σύντηξη γονιδίων NTRK συμπαγείς όγκους, παρουσιάζεται στον Πίνακα 7 παρακάτω.

Πίνακας 7: Αποτελεσματικότητα ανά τύπο όγκου, σε ενήλικες με θετικούς στη σύντηξη γονιδίων

NTRK συμπαγείς όγκους

Τύπος του όγκου	Ασθενείς(N = 242)	ORR		DOR
Τύπος του όγκου	Ασθενείς(N = 242)	n (%)	95% CI	Εύρος (μήνες)
Σάρκωμα	46	29 (63)	(47,6, 76,8)	2,8, 68,6*
Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα	60	38 (63,3)	(49,9, 75,4)	3,1, 71,6
Σιελογόνοι αδένες (MASC)	38	32 (84,2)	(68,8, 94)	2,8, 73,5*
Καρκίνος του μαστού (εκκριτικός)	12	10 (83,3)	(51,6, 97,9)	5,5, 69,9*
Καρκίνος του μαστού (μη εκκριτικός)	2	NE, PR	ΔΕ	4,2
Καρκίνος του μαστού (NOS)	2	NE, NE	ΔΕ	ΔΕ
Καρκίνος του μαστού (πορογενής)	1	PD	ΔΕ	ΔΕ
Καρκίνος θυροειδούς	33	20 (60,6)	(42,1, 77,1)	5,6, 60,7
Ορθοκολικός καρκίνος	17	6 (35,3)	(14,2, 61,7)	5,6, 24
Νευροενδοκρινείς καρκίνοι	8	5 (62,5)	(24,5, 91,5)	7,4, 31,1
Κεφαλής και τραχήλου	5	3 (60,0)	(14,7, 94,7)	4,0, 56,5*
Καρκίνος του παγκρέατος	6	4 (66,7)	(22,3, 95,7)	5,6*, 12,9
Άγνωστος πρωτοπαθής καρκίνος	3	1 (33,3)	(0,8, 90,6)	9,1
Καρκίνος των ωοθηκών	1	Non CR/PD	ΔΕ	ΔΕ
Καρκίνος του ενδομητρίου	1	PR	ΔΕ	38,2
Χολαγγειοκαρκίνωμα	1	PR	ΔΕ	9,3
Γαστρεντερικός καρκίνος (άλλος)	1	CR	ΔΕ	30,4
Γαστρεντερικός καρκίνος (μη- ορθοκολικός)	1	PD	ΔΕ	ΔΕ
Νευροβλάστωμα	1	NE	ΔΕ	ΔΕ
Καρκίνος του προστάτη	1	PD	ΔΕ	ΔΕ
Καρκίνος του πέους	1	PD	ΔΕ	ΔΕ
Καρκίνος των επινεφριδίων	1	PD	ΔΕ	ΔΕ
*ΛογοκριμέναORR: Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, DOR: Διάρκεια της ανταπόκρισης; MASC: εκκριτικό καρκίνωμα ομοιάζον του μαστού; ΔΕ (NA, not applicable): δεν εφαρμόζεται λόγω του μικρού αριθμού ή της έλλειψης ανταπόκρισης. NOS: μη αλλιώς προσδιοριζόμενος. CRC: καρκίνος του παχέος εντέρου. CR: πλήρης ανταπόκριση. PR: μερική ανταπόκριση. PD: προοδευτική νόσος. NΕ (not estimable) = μη εκτιμώμενη

Λόγω της σπανιότητας των θετικών σε σύντηξη γονιδίων NTRK καρκίνων, οι ασθενείς μελετήθηκαν σε πολλαπλούς τύπους όγκων με περιορισμένο αριθμό ασθενών σε ορισμένους τύπους όγκων,

προκαλώντας αβεβαιότητα στην εκτίμηση του ORR ανά τύπο όγκου. Το ORR στον συνολικό πληθυσμό μπορεί να μην αντανακλά την αναμενόμενη ανταπόκριση σε ένα συγκεκριμένο τύπο όγκου.

Το ORR σε 122 ασθενείς που είχαν ευρύ μοριακό χαρακτηρισμό πριν τη θεραπεία με Rozlytrek ήταν 59,8% [95% CI: 50,6, 68,6]˙ από αυτούς, το ORR σε 97 ασθενείς που είχαν άλλες γενετικές αλλοιώσεις επιπλέον της σύντηξης του γονιδίου NTRK ήταν 55,7% [95% CI: 45,2, 65,8] και το ORR σε 25 ασθενείς χωρίς άλλες γενετικές αλλοιώσεις ήταν 76% [95% CI: 54,9, 90,6].

Ενδοκρανιακή ανταπόκριση

Μια αξιολόγηση από τη BICR κατέληξε σε μια υποομάδα 36 ενηλίκων ασθενών με μεταστάσεις στο ΚΝΣ κατά την έναρξη, συμπεριλαμβανομένων 20 ασθενών με μετρήσιμες βλάβες στο ΚΝΣ. H ενδοκρανιακή (IC) ανταπόκριση, εκτιμώμενη από τη BICR, σύμφωνα με τα RECIST v1.1 αναφέρθηκε σε 14 από αυτούς τους 20 ασθενείς (7 CR και 7 PR), ως ORR 70% (95% CI: 45,7, 88,1) και διάμεση DOR 19,7 μήνες (95% CI: 7,4, 26,6). Πέντε από αυτούς τους 20 ασθενείς είχαν λάβει ενδοκρανιακή ακτινοθεραπεία στον εγκέφαλο εντός 2 μηνών πριν από την έναρξη της θεραπείας με Rozlytrek.

Πρωτοπαθής όγκος του ΚΝΣ

Στις τρεις μελέτες, 16 ενήλικες ασθενείς, με πρωτοπαθείς όγκους του ΚΝΣ, υπεβλήθησαν σε θεραπεία με Rozlytrek με τουλάχιστον 12 μήνες παρακολούθησης. Δύο από τους 16 ενήλικες ασθενείς είχαν αντικειμενική ανταπόκριση αξιολογημένη βάσει BICR σύμφωνα με τα κριτήρια RANO.

Αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς

Η αποτελεσματικότητα του Rozlytrek αξιολογήθηκε σε 44 παιδιατρικούς ασθενείς με συμπαγείς όγκους που φέρουν μία σύντηξη γονιδίου NTRK, ενταγμένους στις STARTRK-NG ή TAPISTRY.

Για να συμπεριληφθούν στην ανάλυση, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν επιβεβαιωμένους συμπαγείς όγκους θετικούς στη σύντηξη γονιδίου NTRK, τουλάχιστον 6 μήνες παρακολούθησης, καμία προηγούμενη θεραπεία με κάποιον αναστολέα TRK, να έχουν λάβει τουλάχιστον μία δόση entrectinib και να παρουσιάζουν μετρήσιμη ή αξιολογήσιμη νόσο στην αρχική μέτρηση. Οι ασθενείς έλαβαν δόσεις Rozlytrek από 20 mg έως 600 mg άπαξ ημερησίως. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το επιβεβαιωμένο ORR, όπως αξιολογήθηκε βάσει BICR, σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1 για εξωκρανιακούς όγκους και σύμφωνα με τα κριτήρια RANO για τους πρωτοπαθείς όγκους του ΚΝΣ. Τα δευτερεύοντα μέτρα έκβασης αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν τη διάρκεια της επιβεβαιωμένης ανταπόκρισης όπως αξιολογήθηκε βάσει BICR και τον χρόνο έως την πρώτη επιβεβαιωμένη αντικειμενική ανταπόκριση (CR ή PR).

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά της νόσου στην αρχική μέτρηση ήταν: 45,5% άνδρες, διάμεση ηλικία 4 ετών (εύρος: 2 μηνών έως 15 ετών), 52,3% λευκοί Καυκάσιοι, 34,1% Ασιάτες και 9,1% Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι, με διάμεση BSA 0,73 m² (εύρος: 0,2-1,9 m²). Στην αρχική μέτρηση, το 23,8% των ασθενών είχαν μεταστατική νόσο, το 76,2% των ασθενών είχαν τοπικά προχωρημένη νόσο και το 43,2% των ασθενών δεν είχαν λάβει προηγούμενες συστηματικές θεραπείες για τον καρκίνο τους. Η πλειοψηφία των ασθενών είχε λάβει θεραπεία για τον καρκίνο τους, συμπεριλαμβανομένου του χειρουργείου (n=24), της ακτινοθεραπείας (n=8) ή/και της συστηματικής θεραπείας (n=25). Οι θέσεις για τη μεταστατική νόσο περιελάμβαναν άλλες (4 ασθενείς), τον εγκέφαλο (3 ασθενείς) και τον πνεύμονα (3 ασθενείς). Το 45,5% των ασθενών είχαν πρωτοπαθείς όγκους του ΚΝΣ. Η συνολική διάμεση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 24,2 μήνες.

Οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας από ασθενείς με συμπαγείς όγκους θετικούς στη σύντηξη γονιδίου

NTRK συνοψίζονται στον Πίνακα 8.

Πίνακας 8: Συνολική αποτελεσματικότητα βάσει BICR σε παιδιατρικούς ασθενείς με συμπαγείς όγκους θετικούς στη σύντηξη γονιδίου NTRK

Καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας	Rozlytrek n = 44
Κύρια καταληκτικά σημεία**
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης
Αριθμός ανταποκρίσεων	32/44
ORR% (95% ΔΕ***)	72,7% (57,21, 85,04)
Πλήρης ανταπόκριση, n (%)	20 (45,5%)
Μερική ανταπόκριση, n (%)	12 (27,3%)
Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία **
DOR*
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάντα	6/32 (18,8%)
Διάμεση, μήνες (95% ΔΕ)	NE (25,4, NE)
Σταθερή ανταπόκριση στους 6 μήνες % (95% ΔΕ)	97% (90, 100)
Σταθερή ανταπόκριση στους 9 μήνες % (95% ΔΕ)	97% (90, 100)
Σταθερή ανταπόκριση στους 12 μήνες % (95% ΔΕ)	84% (70, 99)
NΕ (not estimable) = μη εκτιμώμενηΔιάμεσες τιμές και ποσοστά χωρίς συμβάντα βάσει εκτιμήσεων Kaplan-Meier.Περιλαμβάνει ασθενείς με μετρήσιμη ή αξιολογήσιμη νόσο. Ανάλυση BICR βάσει RECIST v1.1 για συμπαγείς όγκους (24 ασθενείς) και βάσει κριτηρίων RANO για πρωτοπαθείς όγκους του ΚΝΣ (20 ασθενείς).**Τα διαστήματα εμπιστοσύνης (ΔΕ) υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας την μέθοδο Clopper-Pearson.

Το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης και η διάρκεια της ανταπόκρισης ανά τύπο όγκου σε παιδιατρικούς ασθενείς με συμπαγείς όγκους θετικούς σε σύντηξη γονιδίου NTRK παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.

Πίνακας 9: Αποτελεσματικότητα ανά τύπο όγκου σε παιδιατρικούς ασθενείς με συμπαγείς όγκους θετικούς στη σύντηξη γονιδίου NTRK

Τύπος όγκου	Ασθενείς(n=44)	ORR		DOR
Τύπος όγκου	Ασθενείς(n=44)	n (%)	95% CI	Εύρος(μήνες)
Πρωτοπαθής του ΚΝΣ	20	10 (50)	(27,2,72,8)	5,5, 42,3^*
Βρεφικό ινοσάρκωμα	11	10 (90,9)	(58,7,99,8)	5,7^, 24^
Ατρακτοειδών κυττάρων	8	8 (100,0)	(63,1,100)	5,4^, 23^
Σάρκωμα (άλλο)	2	PR; Non-CR/Non-PD	ΔΕ	3,7^*
ΜελάνωμαΚαρκίνος του νεφρού Καρκίνος θυροειδούς	111	CR PRCR	ΔΕ ΔΕΔΕ	42,4^9,2^11,1^*
*Λογοκριμένα

Τύπος όγκου	Ασθενείς(n=44)	ORR		DOR
		n (%)	95% CI	Εύρος(μήνες)
ORR: Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, DOR: Διάρκεια της ανταπόκρισης, ΔΕ (NA, not applicable): δεν εφαρμόζεται λόγω του μικρού αριθμού ή της έλλειψης ανταπόκρισης, CR: πλήρης ανταπόκριση, PR: μερικήανταπόκριση, PD: προοδευτική νόσος

Λόγω της σπανιότητας των θετικών στη σύντηξη γονιδίου NTRK καρκίνων, οι ασθενείς μελετήθηκαν σε πολλαπλούς τύπους όγκων, με περιορισμένο αριθμό ασθενών σε ορισμένους τύπους όγκων, προκαλώντας αβεβαιότητα στην εκτίμηση ORR ανά τύπο όγκου. Η ORR στο συνολικό πληθυσμό μπορεί να μην αντικατοπτρίζει την αναμενόμενη απόκριση σε έναν συγκεκριμένο τύπο όγκου.

ROS1-θετικός ΜΜΚΠ

Η αποτελεσματικότητα του Rozlytrek αξιολογήθηκε σε μια συγκεντρωτική υποομάδα ενηλίκων ασθενών με ROS1-θετικό μεταστατικό ΜΜΚΠ οι οποίοι λάμβαναν Rozlytrek των 600 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως και εγγράφηκαν σε μία από τις τρεις πολυκεντρικές μονού σκέλους, ανοιχτής επισήμανσης κλινικές δοκιμές (ALKA, STARTRK-1 και STARTRK-2). Για να συμπεριληφθούν στην συγκεντρωτική υποομάδα, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν ιστολογικά επιβεβαιωμένο, υποτροπιάζων ή μεταστατικό, ROS1-θετικό ΜΜΚΠ, κατάσταση λειτουργικής ικανότητας ECOG ≤2, μετρήσιμη νόσο βάσει RECIST v1.1, ≥ 6 μήνες παρακολούθησης, και καμία προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα ROS1. Όλοι οι ασθενείς αξιολογήθηκαν για βλάβες του ΚΝΣ κατά την έναρξη της μελέτης.

Τα κύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν το ORR και η DOR, όπως αξιολογήθηκαν από τη BICR, σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν την PFS, την OS, και σε ασθενείς που παρουσίασαν μεταστάσεις στο ΚΝΣ κατά την έναρξη το IC-ORR και την IC-DOR (επίσης αξιολογούμενα από τη BICR χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST v1.1) .

Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε 161 ασθενείς με ROS1-θετικό ΜΜΚΠ. Τα βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν: 35,4% άνδρες, μέσης ηλικίας 54 ετών (εύρος 20 ετών έως 86 ετών), 24,2% και 4,3% ήταν ηλικίας άνω των 65 ετών και 75 ετών,

αντίστοιχα, 44,1% λευκoί Καυκάσιοι, 45,3% Ασιάτες, 4,3% Μαύροι, 2,6% Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι και 62,7% που δεν υπήρξαν ποτέ καπνιστές. Η κατάσταση λειτουργικής ικανότητας βάσει ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) κατά την έναρξη ήταν 0 (41%), 1 (49,1%) ή 2 (9,9%). Οι περισσότεροι ασθενείς (98,1%) είχαν μεταστατική νόσο [με τις πιο συχνές θέσεις να είναι οι λεμφαδένες (69,6%), οι πνεύμονες (50,3%) και ο εγκέφαλος (32,9%)], 1,9% των ασθενών είχαν τοπικά προχωρημένη νόσο και 37,3% των ασθενών δεν είχαν λάβει προηγούμενες συστηματικές θεραπείες για μεταστατική νόσο. Η ROS1 θετικότητα προσδιορίστηκε μέσω NGS στο 83% των ασθενών, μέσω FISH στο 9% των ασθενών, και μέσω RT-PCR στο 8% των ασθενών. Η συνολική διάμεση διάρκεια παρακολούθησης από τη λήψη της πρώτης δόσης ήταν 15,8 μήνες.

Τα αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα από ασθενείς με ROS1-θετικό ΜΜΚΠ συνοψίζονται στον Πίνακα 10.

Πίνακας 10: Συνολική αποτελεσματικότητα εκτιμώμενη από τη BICR σε ασθενείς με ROS1-

θετικό ΜΜΚΠ

Καταληκτικό Σημείο Αποτελεσματικότητας	Rozlytrek n= 161
Κύρια καταληκτικά σημεία (εκτιμώμενα από τη BICR, RECIST 1.1)
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης
Αριθμός ανταποκρίσεων	108/161
ORR% (95% ΔΕ***)	67,1% (59,25, 74,27)
Πλήρης ανταπόκριση, n (%)	14 (8,7%)
Μερική ανταπόκριση, n (%)	94 (58,4%)
Διάρκεια ανταπόκρισης*
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάντα	48/108 (44,4%)
Εύρος (μήνες)	1,8^, 42,3^
Σταθερή ανταπόκριση στους 6 μήνες % (95% ΔΕ)	83% (76, 90)
Σταθερή ανταπόκριση στους 9 μήνες % (95% ΔΕ)	75% (67, 84)
Σταθερή ανταπόκριση στους 12 μήνες % (95% ΔΕ)	63% (53, 73)
Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (εκτιμώμενα από BICR, RECIST 1.1)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS)
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάντα	82/161 (50,9%)
PFS στους 6 μήνες % (95% CI)	77% (70, 84)
PFS στους 9 μήνες % (95% CI)	66% (58, 74)
PFS στους 12 μήνες % (95% CI)	55% (47, 64)
Συνολική επιβίωση ^*
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάντα	38/161 (23,6%)
OS στους 6 μήνες % (95% CI)	91% (87, 96)
OS στους 9 μήνες % (95% CI)	86% (81, 92)
OS στους 12 μήνες % (95% CI)	81% (74, 87)
Ποσοστά ελεύθερα συμβάντων βάσει εκτιμήσεων Kaplan-Meier.Λογοκριμένα** Τα Διαστήματα Εμπιστοσύνης (ΔΕ) υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Clopper-Pearson.

Στους αξιολογήσιμους ως προς την αποτελεσματικότητα ασθενείς με ROS1 θετικό ΜΜΚΠ με ≥12 μήνες παρακολούθησης (n = 94), το ORR ήταν 73,4% (95% CI: 63,3, 82), η διάμεση DOR ήταν 16,5

μήνες (95% CI: 14,6, 28,6) και η διάμεση PFS ήταν 16,8 μήνες, (95% CI: 12, 21,4).

Ενδοκρανιακή ανταπόκριση

Μια αξιολόγηση από τη BICR εντόπισε μια υποομάδα 46 ROS1-θετικών ασθενών με ΜΜΚΠ με μεταστάσεις στο ΚΝΣ κατά την έναρξη, συμπεριλαμβανομένων 24 ασθενών με μετρήσιμες βλάβες στο ΚΝΣ. Η ενδοκρανιακή ανταπόκριση, όπως εκτιμήθηκε από τη BICR, σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1, αναφέρθηκε σε 19 από αυτούς τους 24 ασθενείς (3 CR και 16 PR) ως ORR 79,2% (95% CI 57,8, 92,9). Το ποσοστό των ασθενών (95% CI) με DOR ≥6 μήνες, ≥9 μήνες και ≥12 μήνες ήταν 76% (56, 97), 62% (38, 86), και 55% (29, 80), αντίστοιχα (εκτιμήσεις Kaplan-Meier). Εννιά από αυτούς τους 24 ασθενείς είχαν λάβει ενδοκρανιακή ακτινοθεραπεία στον εγκέφαλο εντός 2 μηνών πριν από την έναρξη της θεραπείας με Rozlytrek.

Έγκριση υπό όρους

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τις νέες πληροφορίες σχετικά με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν τουλάχιστον κάθε χρόνο και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών θα επικαιροποιείται, όπως κρίνεται απαραίτητο.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι για το entrectinib και τον κύριο ενεργό του μεταβολίτη (M5), έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με θετικούς για σύντηξη γονιδίων NRTK συμπαγείς όγκους και ROS1-θετικό ΜΜΚΠ και σε υγιή άτομα. Η φαρμακοκινητική του entretinib και του M5 είναι γραμμική και δεν εξαρτάται από τη δόση ή από το χρόνο. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται εντός μιας εβδομάδας για το entrectinib και εντός δύο εβδομάδων για το M5, με ημερήσια χορήγηση του Rozlytrek.

Το entrectinib είναι ένα ασθενές υπόστρωμα της P-gp με βάση τα in vitro δεδομένα. Η ακριβής in vivo συνεισφορά της P-gp είναι άγνωστη. Το M5 είναι ένα υπόστρωμα της P-gp. Το entrectinib δεν είναι υπόστρωμα της BCRP αλλά το M5 είναι υπόστρωμα της BCRP. Το entrectinib και το M5 δεν είναι υποστρώματα των OATP1B1 ή OATP1B3.

Απορρόφηση

Μετά από μία εφάπαξ, από του στόματος χορήγηση 600 mg Rozlytrek σε ασθενείς με θετικό στη σύντηξη γονιδίων NTRK και ROS1-θετικό ΜΜΚΠ, υπό συνθήκες σίτισης, το entrectinib ^{απορροφήθηκε ταχέως φθάνοντας το χρόνο μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (T}max^{) μετά από} περίπου 4 έως 6 ώρες. Βάσει πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής ανάλυσης, η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε εντός 5 ημερών για το entrectinib με δοσολογία 600 mg άπαξ ημερησίως.

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση της τροφής στη βιοδιαθεσιμότητα του entrectinib.

Σε υγιή ενήλικα άτομα, η AUC και η Cmax του Rozlytrek στη μορφή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο κοκκίων ήταν παρόμοιες με αυτές των καψακίων. Τα καψάκια Rozlytrek χορηγούμενα ως εναιώρημα με νερό ή γάλα, χορηγούμενα από το στόμα ή μέσω γαστρικού ή ρινογαστρικού σωλήνα, οδηγούν σε παρόμοιες AUC και Cmax όπως τα καψάκια που καταπίνονται ολόκληρα.

Κατανομή

Το entrectinib και ο κύριος δραστικός μεταβολίτης του M5 δεσμεύονται ισχυρά στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ανεξάρτητα από τις συγκεντρώσεις του φαρμάκου. Στο ανθρώπινο πλάσμα, το entrectinib και το M5 είχαν παρόμοια πρόσδεση σε πρωτεΐνες με > 99% δεσμευμένο σε κλινικά σημαντική συγκέντρωση.

Κατόπιν μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης entrectinib, ο γεωμετρικός μέσος όγκος κατανομής (Vz/F) ήταν 600 L, που υποδηλώνει εκτεταμένη κατανομή του φαρμάκου. Το entrectinib έδειξε σταθερή κατάσταση αναλογίας συγκέντρωσης εγκεφάλου προς πλάσμα 0,4 έως 2,2 σε πολλαπλά ζωϊκά είδη (μύς, επίμυς και σκύλους) σε κλινικά σημαντικές συστηματικές εκθέσεις.

Βιομετασχηματισμός

Το entrectinib μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 (~ 76%). Οι μικρές συνεισφορές από διάφορα άλλα CYPs και UGT1A4 εκτιμήθηκαν σε ποσοστό <25% συνολικά. Ο ενεργός μεταβολίτης Μ5 (που σχηματίζεται από το CYP3A4) και το άμεσο συζυγές του Ν-γλυκουρονιδίου, το M11 (που σχηματίζεται από το UGT1A4) είναι οι δύο κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες που εντοπίστηκαν.

Αποβολή

Το μοντέλο πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής (PK) υπολόγισε πως η διάμεση συσσώρευση σε σταθερή κατάσταση, κατόπιν χορήγησης 600 mg entrectinib άπαξ ημερησίως ήταν 1,89 (± 0,381) και 2,01 (± 0,437%) για το M5. Κατόπιν χορήγησης μίας εφάπαξ, από του στόματος δόσης [¹⁴C]- επισημασμένου entrectinib, 83% της ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα κόπρανα (36% της δόσης ως αμετάβλητο entrectinib και 22% ως M5) με ελάχιστη απέκκριση στα ούρα (3%).

Το entrectinib και το M5 αντιπροσωπεύουν περίπου το 73% της ραδιενέργειας στη συστηματική κυκλοφορία στη Cmax και περίπου το ήμισυ της συνολικής ραδιενέργειας της AUCinf.

Πληθυσμιακή φαρμακοκινητική (PK) ανάλυση υπολόγισε πως η εμφανής κάθαρση CL/F ήταν 19,6 L/ h και 52,4 L/ h για το entrectinib και το M5 αντίστοιχα. Οι χρόνοι ημίσειας ζωής της αποβολής του entrectinib και του Μ5 εκτιμήθηκαν πως είναι 20 ώρες και 40 ώρες αντίστοιχα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Το entrectinib έχει γραμμική φαρμακοκινητική σε εύρος δόσης από 100 mg έως 600 mg.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική του entrectinib έχει αξιολογηθεί σε 78 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας άνω του ενός μηνός. Σε ασθενείς από > 1 μηνός έως ≤ 6 μηνών η χορηγούμενη δόση ήταν 250 mg/m². Σε ασθενείς > 6 μηνών, η χορηγούμενη δόση ήταν 300 mg/m² με βάση πέντε κατηγορίες BSA, με μέγιστη δόση 600 mg για παιδιά με σωματική επιφάνεια (BSA) ≥ 1,51 m².

Τα δεδομένα που ελήφθησαν από φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού δείχνουν ότι σε παιδιατρικούς ασθενείς 6 ετών και άνω, δόση 300 mg Rozlytrek άπαξ ημερησίως για BSA εύρους 0,81 m² έως 1,10 m², δόση 400 mg Rozlytrek άπαξ ημερησίως για BSA εύρους 1,11 m² έως 1,50 m², και δόση 600 mg Rozlytrek άπαξ ημερησίως για εύρος BSA ≥ 1,51 m² έχει ως αποτέλεσμα παρόμοια συστηματική έκθεση με ενήλικες που έλαβαν 600 mg Rozlytrek άπαξ ημερησίως.

Δεδομένα από μη-διαμερισματική ανάλυση σε ασθενείς ηλικίας από 1 μηνός έως < 6 ετών έδειξαν ότι η συστηματική έκθεση στο άθροισμα του entrectinib και του Μ5 σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν 250 mg/m² ή 300 mg/m² Rozlytrek άπαξ ημερησίως ήταν γενικά χαμηλότερη από τη μέση συστηματική έκθεση ενηλίκων ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 600 mg Rozlytrek άπαξ ημερησίως. Η συνιστώμενη δόση σε αυτήν την ηλικιακή κατηγορία βασίζεται στα διαθέσιμα δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας.

Ηλικιωμένοι

Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην έκθεση του entrectinib σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών και νεότερους ενήλικες, βάσει φαρμακοκινητικής ανάλυσης.

Νεφρική δυσλειτουργία

Αμελητέες ποσότητες entrectinib και του ενεργού μεταβολίτη M5 απεκκρίνονται αμετάβλητα στα ούρα (~ 3% της δόσης) υποδεικνύοντας ότι η νεφρική κάθαρση παίζει ελάσσονα ρόλο στην αποβολή του entrectinib. Βάσει πληθυσμιακών φαρμακοκινητικών αναλύσεων, η φαρμακοκινητική του

entrectinib δεν επηρεάζεται σημαντικά από τη νεφρική δυσλειτουργία. Η επίδραση της βαριάς νεφρικής δυσλειτουργίας στην φαρμακοκινητική του entrectinib είναι άγνωστη.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική του entrectinib μελετήθηκε σε άτομα με ήπια (Child-Pugh A), μέτρια (Child- Pugh B) και σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία, σε σχέση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Μετά τη χορήγηση εφάπαξ από του στόματος δόσης 100 mg entrectinib, η συνδυασμένη AUClast του entrectinib και του M5 δεν έδειξε σημαντική αλλαγή στις ομάδες με ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με την ομάδα με φυσιολογική λειτουργία. Η μέση γεωμετρική αναλογία AUClast (90% CI) ήταν 1,30 (0,889, 1,89) για τις ομάδες με ήπια, 1,24 (0,886, 1,73) με μέτρια και 1,39 (0,988, 1,95) με βαριά ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με την ομάδα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Για το μη δεσμευμένο entrectinib και M5, η μέση γεωμετρική αναλογία AUClast (fu) (90% CI) ήταν 1,91 (1,21, 3,02) για τις ομάδες με ήπια, 1,57 (1,06, 2,31) με μέτρια και 2,34 (1,57, 3,48) με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με την ομάδα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Αν και η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στις μη δεσμευμένες παραμέτρους φαρμακοκινητικής γενικά ακολουθούσε παρόμοια κατεύθυνση με τις ολικές παραμέτρους φαρμακοκινητικής, λόγω της υψηλής μη ειδικής δέσμευσης στο ρυθμιστικό διάλυμα και της υψηλής μεταβλητότητας, τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.

Επιπλέον, παρατηρήθηκε επίσης ότι η μεταβλητότητα της συστηματικής έκθεσης ήταν υψηλή και οι παρατηρούμενες εκθέσεις αλληλεπικαλύπτονταν σε όλες τις ομάδες της μελέτης (βλ. παράγραφο 4.2).

Επιδράσεις του σωματικού βάρους, της φυλής και του φύλου

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του entrectinib με βάση το φύλο, τη φυλή (Ασιάτες, Μαύροι και Λευκοί) και το σωματικό βάρος (4 kg έως 130 kg).

Φαρμακευτικές πληροφορίες - ROZLYTREK 200MG/CAP

Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου

Τρυγικό οξύ (E334) Λακτόζη Υπρομελλόζη (E464)

Κροσποβιδόνη (E1202) Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460) Πυρίτιο, κολλοειδές άνυδρο (E551) Μαγνήσιο στεατικό (E470b)

Περίβλημα καψακίων

Υπρομελλόζη (E464)

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172 – 100 mg σκληρό καψάκιο)

Sunset yellow FCF (E110 – 200 mg σκληρό καψάκιο) Μελάνι εκτύπωσης

Κόμμεα λάκκας (E904)

Προπυλενογλυκόλη (E1520)

Indigo carmine λάκκα αλουμινίου (E132)

Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

Διάρκεια ζωής

4 χρόνια.

Μετά την παρασκευή ως πόσιμο εναιώρημα, χρησιμοποιήστε αμέσως. Απορρίψτε το πόσιμο εναιώρημα εάν δεν χρησιμοποιηθεί εντός 2 ωρών.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία και κρατήστε τη φιάλη καλά κλεισμένη για να προστατεύεται από την υγρασία.

Μετά την παρασκευή ως πόσιμο εναιώρημα, μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C και χρησιμοποιήστε το εντός 2 ωρών.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Rozlytrek 100 mg σκληρά καψάκια

Φιάλες HDPE που περιέχουν 30 σκληρά καψάκια, σφραγισμένες με πώμα ασφαλείας για παιδιά και αφυγραντική γέλη πυριτίου ενσωματωμένη στο καπάκι.

Rozlytrek 200 mg σκληρά καψάκια

Φιάλες HDPE που περιέχουν 90 σκληρά καψάκια, σφραγισμένες με πώμα ασφαλείας για παιδιά και αφυγραντική γέλη πυριτίου ενσωματωμένη στο καπάκι.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

και άλλος χειρισμός

Παρασκευή ως πόσιμο εναιώρημα

Το(α) καψάκιο(α) θα πρέπει να ανοίγεται(ονται) προσεκτικά και το περιεχόμενο να αναμιγνύεται με πόσιμο νερό ή γάλα σε θερμοκρασία δωματίου για την παρασκευή ενός πόσιμου εναιωρήματος (βλ. Πίνακα 11). Μην αγγίζετε τα μάτια, τη μύτη ή το στόμα σας κατά την παρασκευή του πόσιμου εναιωρήματος.

Πριν από τη χορήγηση της πρώτης δόσης, ο επαγγελματίας υγείας πρέπει να υποδεικνύει στον ασθενή ή τον φροντιστή τον ακριβή όγκο του νερού ή του γάλακτος που πρέπει να προστεθεί στο περιεχόμενο του(ων) καψακίου(ων) για την παρασκευή του πόσιμου εναιωρήματος και τον ακριβή όγκο του πόσιμου εναιωρήματος προς αναρρόφηση για να φτάσει τη συνιστώμενη δόση με βάση την παράγραφο 4.2 και τον Πίνακα 11.

Παρέχετε στον ασθενή ή τον φροντιστή μια συσκευή μέτρησης (π.χ. σύριγγα για χορήγηση από το στόμα). Η σύριγγα (με ενδείξεις διαβάθμισης 0,5 mL) και ένα κύπελλο (άδειο και καθαρό) με επαρκή χωρητικότητα για να χωράει τον όγκο του εναιωρήματος που θα παρασκευαστεί θα πρέπει να είναι διαθέσιμα. Η σύριγγα και το κύπελλο δεν περιλαμβάνονται στη συσκευασία.

Η σύριγγα και το κύπελλο θα μπορούσαν να επαναχρησιμοποιηθούν σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Ο επαγγελματίας υγείας θα πρέπει να υποδεικνύει στον ασθενή ή τον φροντιστή ότι η σύριγγα και το κύπελλο θα πρέπει να χρησιμοποιούνται αποκλειστικά για την παρασκευή του εναιωρήματος Rozlytrek και θα πρέπει να φυλάσσονται σε μέρη που δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν παιδιά ή άλλα άτομα που δεν είναι φροντιστές ή γονείς.

Το πόσιμο εναιώρημα θα πρέπει να λαμβάνεται αμέσως. Απορρίψτε το εναιώρημα εάν δεν χρησιμοποιηθεί εντός 2 ωρών.

Πίνακας 11: Παρασκευή των καψακίων Rozlytrek ως πόσιμο εναιώρημα

Συνταγογραφημένη δόση Rozlytrek προς χορήγηση	Αριθμός καψακίων των 100 mg ή 200 mg που απαιτείται	Ποσότητα νερού ή γάλακτος που πρέπει να αναμειχθεί με το περιεχόμενο του(ων) καψακίου(ών) για την παρασκευή του εναιωρήματος	Ποσότητα του εναιωρήματος προς αναρρόφηση ώστε να επιτευχθεί η συνταγογραφημένη δόση
20 mg	Ένα των 100 mg	5 mL	1 mL
30 mg	Ένα των 100 mg	5 mL	1,5 mL
40 mg	Ένα των 100 mg	5 mL	2 mL
50 mg	Ένα των 100 mg	5 mL	2,5 mL
60 mg	Ένα των 100 mg	5 mL	3 mL
70 mg	Ένα των 100 mg	5 mL	3,5 mL
80 mg	Ένα των 100 mg	5 mL	4 mL
90 mg	Ένα των 100 mg	5 mL	4,5 mL
100 mg	Ένα των 100 mg	5 mL	5 mL
110 mg	Ένα των 200 mg	10 mL	5,5 mL
120 mg	Ένα των 200 mg	10 mL	6 mL
130 mg	Ένα των 200 mg	10 mL	6,5 mL
140 mg	Ένα των 200 mg	10 mL	7 mL
150 mg	Ένα των 200 mg	10 mL	7,5 mL
200 mg	Ένα των 200 mg	10 mL	10 mL
300 mg	Τρία των 100 mg	15 mL	15 mL
400 mg	Δύο των 200 mg	20 mL	20 mL
600 mg	Τρία των 200 mg	30 mL	30 mL

Λεπτομερείς οδηγίες για την παρασκευή και τη χορήγηση των καψακίων ως πόσιμο εναιώρημα δίνονται στις Οδηγίες Χρήσης στο τέλος του φύλλου οδηγιών χρήσης.

Οδηγίες χρήσης του εντερικού σωλήνα

Ελέγξτε τις οδηγίες του κατασκευαστή για το μέγεθος και τις διαστάσεις του εντερικού σωλήνα.
Για χορήγηση μέσω εντερικού σωλήνα, αναρροφήστε το εναιώρημα με μία σύριγγα.
Δοσολογικοί όγκοι των 3 mL ή μεγαλύτεροι θα πρέπει να χωρίζονται σε τουλάχιστον δύο επιμέρους δόσεις και ο σωλήνας θα πρέπει να ξεπλένεται μετά από κάθε χορήγηση.
- Mέγεθος εντερικού σωλήνα 8 FR ή μεγαλύτερο θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη χορήγηση επιμέρους δόσεων 3 mL ή μεγαλύτερων.
- Μετά από κάθε επιμέρους δόση, ξεπλύνετε το σωλήνα με όγκο νερού ή γάλακτος ίσο με την επιμέρους δόση που χορηγήθηκε.
- Τα νεογνά και τα παιδιά με περιορισμούς υγρών μπορεί να χρειάζονται ελάχιστους όγκους έκπλυσης 1 mL έως 3 mL για τη χορήγηση του Rozlytrek. Οι επιμέρους δόσεις πρέπει να προσαρμοστούν αναλόγως.
Για όγκο δόσης 30 mL, διαιρέστε σε τουλάχιστον τρεις (10 mL) επιμέρους δόσεις. Μετά από κάθε επιμέρους δόση, ξεπλύνετε το σωλήνα με 10 mL νερό ή γάλα.
Ο σωλήνας θα πρέπει να ξεπλυθεί με νερό ή γάλα μετά την χορήγηση του Rozlytrek.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα, συμπεριλαμβανομένου του εναιωρήματος που έχει απομείνει (που δεν χορηγήθηκε) θα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. Το υπόλοιπο εναιώρημα (που δεν χορηγήθηκε) δεν πρέπει να απορρίπτεται στο νερό της αποχέτευσης. Αυτά τα μέτρα θα βοηθήσουν στην προστασία του περιβάλλοντος.