RUKOBIA PR.TAB 600MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - RUKOBIA 600MG/TAB
Το Rukobia θα πρέπει να συνταγογραφείται από ιατρούς με εμπειρία στην αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον HIV.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 600 mg φοστεμσαβίρης δις ημερησίως.
Παραλειφθείσες δόσεις
Εάν ο ασθενής παραλείψει μία δόση φοστεμσαβίρης, ο ασθενής θα πρέπει να λάβει τη χαμένη δόση μόλις το θυμηθεί εκτός εάν είναι σχεδόν η ώρα για την επόμενη δόση. Σε αυτήν την περίπτωση, η χαμένη δόση θα πρέπει να παραλειφθεί και η επόμενη δόση θα πρέπει να λαμβάνεται σύμφωνα με το κανονικό πρόγραμμα. Ο ασθενής δεν θα πρέπει να λάβει διπλή δόση για να αναπληρώσει τη δόση που ξεχάστηκε.
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της φοστεμσαβίρης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Η φοστεμσαβίρη μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Το δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο μαζί με νερό και δεν πρέπει να μασάται, να συνθλίβεται ή να σπάζεται.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A συμπεριλαμβανομένων, αλλά όχι περιορισμένη μόνος σε αυτούς, των εξής: καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, μιτοτάνη, ενζαλουταμίδη, ριφαμπικίνη και υπερικόν το διάτρητο (βλ. παράγραφο 4.5).
Φλεγμονώδες σύνδρομο ανασύστασης του ανοσοποιητικού
Σε ασθενείς με λοίμωξη από τον HIV και σοβαρή ανοσοανεπάρκεια κατά την έναρξη αντιρετροϊικής θεραπείας (ART), ενδέχεται να εκδηλωθεί φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικές ή υπολειμματικές ευκαιριακές λοιμώξεις και να προκαλέσει σοβαρές κλινικές παθήσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Κατά κανόνα, τέτοιες αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί εντός των πρώτων λίγων εβδομάδων ή μηνών μετά την έναρξη της ART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδοπάθεια από κυτταρομεγαλοϊό, οι γενικευμένες και/ή οι εστιακές μυκοβακτηριακές λοιμώξεις και η πνευμονία από Pneumocystis jirovecii (παλαιότερα ονομαζόταν P. carinii).
Οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα θα πρέπει να αξιολογούνται χωρίς καθυστέρηση και να ξεκινά θεραπεία όταν απαιτείται. Επίσης έχουν αναφερθεί αυτοάνοσες διαταραχές (όπως νόσος Graves, αυτοάνοση ηπατίτιδα, πολυμυοσίτιδα και σύνδρομο Guillain-Barré) στο πλαίσιο της ανασύστασης του ανοσοποιητικού. Ωστόσο, ο χρόνος έως την εμφάνιση τους ποικίλλει περισσότερο και μπορούν να εμφανιστούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας και ορισμένες φορές μπορεί να είναι άτυπες.
Παράταση του διαστήματος QTc
Έχει αποδειχθεί ότι μία υπερθεραπευτική δόση φοστεμσαβίρης (σε Cmax περίπου 4,2 φορές μεγαλύτερη της θεραπευτικής δόσης) παρατείνει σημαντικά το διάστημα QTc στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (βλ. παράγραφο 5.1). Η φοστεμσαβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό παράτασης του διαστήματος QT, όταν συγχορηγείται με ένα φάρμακο το οποίο είναι γνωστό ότι ενέχει κίνδυνο για Torsade de Pointes (π.χ., αμιοδαρόνη, δισοπυραμίδη, ιβουτιλίδη, προκαϊναμίδη, κινιδίνη ή σοταλόλη) ή σε ασθενείς με σχετική προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς ενδέχεται να είναι περισσότερο επιρρεπείς σε φαρμακοεπαγόμενη παράταση του διαστήματος QT.
Ασθενείς με συλλοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας B ή C
Συνιστάται η παρακολούθηση των ηπατικών βιοχημικών εξετάσεων σε ασθενείς με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C. Οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα B ή C οι οποίοι λαμβάνουν συνδυασμένη αντιρετροϊική θεραπεία διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε περίπτωση ταυτόχρονης αντι-ιικής θεραπείας
για ηπατίτιδα Β ή C, ανατρέξτε επίσης στις αντίστοιχες πληροφορίες του προϊόντος για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.
Ευκαιριακές λοιμώξεις
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι η φοστεμσαβίρη ή οποιαδήποτε άλλη αντιρετροϊική θεραπεία δεν θεραπεύει τη λοίμωξη από τον HIV και ότι εξακολουθεί να υπάρχει το ενδεχόμενο να αναπτύξουν ευκαιριακές λοιμώξεις και άλλες επιπλοκές της λοίμωξης από τον HIV. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς θα πρέπει να παραμένουν υπό στενή κλινική παρακολούθηση από ιατρούς με εμπειρία στην αντιμετώπιση αυτών των νόσων που σχετίζονται με τον HIV.
Οστεονέκρωση
Παρότι η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, τα διφωσφονικά, η κατανάλωση οινοπνεύματος, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος), έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο HIV και/ή μακροχρόνια έκθεση σε συνδυασμένη αντιρετροϊική θεραπεία (CART). Στους ασθενείς θα πρέπει να δίδεται η οδηγία να ζητούν τη συμβουλή ιατρού εάν εμφανίσουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.
Περιορισμένο εύρος αντι-ιικής δράσης
In vitro δεδομένα δείχνουν ότι η αντι-ιική δράση της τεμσαβίρης περιορίζεται στα στελέχη HIV-1 της Ομάδας M. Το Rukobia δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση λοιμώξεων που οφείλονται σε στελέχη του HIV-1 εκτός εκείνων της Ομάδας M (βλ. παράγραφο 5.1).
Στην ομάδα Μ-HIV-1, υπάρχει σημαντικά μειωμένη αντιιική δραστηριότητα έναντι του ιού CRF01_AE. Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδεικνύουν ότι αυτός ο υποτύπος έχει φυσική αντοχή στη τεμσαβίρη (βλ. παράγραφο 5.1). Συνιστάται το Rukobia να μη χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση λοιμώξεων που οφείλονται σε στελέχη υποτύπου ΑΕ της Ομάδας M υποομάδας CRF01_AE του HIV-1.
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η συγχορήγηση φοστεμσαβίρης με ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη δεν συνιστάται καθώς οι αυξημένες συγκεντρώσεις γκραζοπρεβίρης μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο εμφάνισης αυξήσεων της ALT (βλ. παράγραφο 4.5).
Συνιστώνται τροποποιήσεις της δόσης και/ή προσεκτική τιτλοποίηση της δόσης για ορισμένες στατίνες που είναι υποστρώματα των OATP1B1/3 ή της BCRP (ροσουβαστατίνη, ατορβαστατίνη, πιταβαστατίνη, σιμβαστατίνη και φλουβαστατίνη), όταν αυτές συγχορηγούνται με φοστεμσαβίρη (βλ. παράγραφο 4.5).
Όταν η φοστεμσαβίρη συγχορηγήθηκε με από στόματος λαμβανόμενα αντισυλληπτικά, η τεμσαβίρη αύξησε τις συγκεντρώσεις της αιθινυλοιστραδιόλης. Οι δόσεις των βασιζόμενων σε οιστρογόνα θεραπειών, συμπεριλαμβανομένων των από στόματος χορηγούμενων αντισυλληπτικών, δεν πρέπει να περιέχουν πάνω από 30 µg αιθινυλοιστραδιόλης ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν φοστεμσαβίρη (βλ. παράγραφο 4.5). Επιπλέον, συνιστάται προσοχή ιδίως σε ασθενείς με πρόσθετους παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολικά επεισόδια.
Όταν η φοστεμσαβίρη συγχορηγείται με τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (TAF), η τεμσαβίρη αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της TAF στο πλάσμα μέσω αναστολής των OATP1B1/3 και/ή BCRP. Η συνιστώμενη δόση της TAF είναι 10 mg όταν συγχορηγείται με φοστεμσαβίρη (βλ. παράγραφο 4.5).
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της τεμσαβίρης
Η τεμσαβίρη είναι υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP), αλλά όχι των μεταφορέων οργανικών ανιόντων OATP1B1 ή OATP1B3. Ο βιομετασχηματισμός του σε δύο κυκλοφορούντες μεταβολίτες, τον BMS-646915 και τον BMS-930644, μεσολαβείται από μη ταυτοποιημένες εστεράσες (36,1%) και από το ένζυμο του κυτοχρώματος P450 (CYP)3A4 (21,2%), αντίστοιχα.
Όταν η φοστεμσαβίρη συγχορηγήθηκε με τον ισχυρό επαγωγέα του CYP3A ριφαμπικίνη, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων της τεμσαβίρης στο πλάσμα. Σημαντικές μειώσεις των συγκεντρώσεων της τεμσαβίρης στο πλάσμα μπορεί επίσης να εμφανιστούν όταν η φοστεμσαβίρη συγχορηγείται με άλλους ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A και αυτό ενδέχεται να οδηγήσει σε απώλεια της ιολογικής ανταπόκρισης (βλ. παράγραφο 4.3).
Η φοστεμσαβίρη μπορεί να συγχορηγηθεί με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, της BCRP και/ή της P-gp (π.χ., κλαριθρομυκίνη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη και βορικοναζόλη) χωρίς προσαρμογή της δόσης, με βάση τα αποτελέσματα κλινικών μελετών φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με κομπισιστάτη και ριτοναβίρη.
Επίδραση της τεμσαβίρης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
In vitro, η τεμσαβίρη ανέστειλε τον OATP1B1 και τον OATP1B3 (IC50 = 32 και 16 µM, αντίστοιχα). Επιπλέον, η τεμσαβίρη και οι δύο μεταβολίτες του (BMS-646915 και BMS-930644) ανέστειλαν την BCRP (IC50 = 12, 35 και 3,5 έως 6,3 µM, αντίστοιχα). Με βάση αυτά τα δεδομένα, η τεμσαβίρη αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική δραστικών ουσιών που είναι υποστρώματα των OATP1B1/3 ή της BCRP (π.χ., ροσουβαστατίνη, ατορβαστατίνη, σιμβαστατίνη, πιταβαστατίνη και φλουβαστατίνη). Ως εκ τούτου, συνιστώνται τροποποιήσεις της δόσης και/ή προσεκτική τιτλοποίηση για ορισμένες στατίνες.
Πίνακας αλληλεπιδράσεων
Επιλεγμένες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Οι συστάσεις βασίζονται είτε σε μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης, είτε σε προβλέψεις της αλληλεπίδρασης με βάση τον αναμενόμενο βαθμό αλληλεπίδρασης και την πιθανότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων συμβάντων ή απώλειας της αποτελεσματικότητας. (Συντμήσεις: ↑ = αύξηση, ↓
=μείωση, ↔ = μη σημαντική μεταβολή, AUC=περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου, Cmax=μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση, Cτ=συγκέντρωση στο τέλος του δοσολογικού μεσοδιαστήματος, *= με χρήση συγκρίσεων ανάμεσα στις μελέτες προς ιστορικά δεδομένα φαρμακοκινητικής).
Πίνακας 1: Αλληλεπιδράσεις
| Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτικό πεδίο | Επίδραση στη συγκέντρωση της τεμσαβίρης ή του συγχορηγούμενουφαρμακευτικού προϊόντος | Σύσταση όσον αφορά τη συγχορήγηση |
| HIV-1 Αντι-ιικοί παράγοντες | ||
| Μη νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης | ||
| Εφαβιρένζη (EFV) | Τεμσαβίρη ↓ (επαγωγή των CYP3A ενζύμων)1 | Αυτή η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Η εφαβιρένζη αναμένεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις της τεμσαβίρηςστο πλάσμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Ετραβιρίνη (ETR) χωρίς ενισχυμένους αναστολείς της πρωτεάσης | Τεμσαβίρη ↓AUC ↓ 50%Cmax ↓ 48%Cτ ↓ 52%(επαγωγή των CYP3A ενζύμων)1ETR ↔ | Η ετραβιρίνη μείωσε τις συγκεντρώσεις της τεμσαβίρης στο πλάσμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης των δύο φαρμακευτικών προϊόντων. |
| Νεβιραπίνη (NVP) | Τεμσαβίρη ↓ (επαγωγή των CYP3A ενζύμων)1 | Αυτή η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Η νεβιραπίνη αναμένεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις της τεμσαβίρης στο πλάσμα. Δεν απαιτείταιπροσαρμογή της δόσης. |
| Νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης | ||
| Τενοφοβίρη δισοπροξίλη(TDF) | Τεμσαβίρη ↔AUC ↔Cmax ↓ 1%Cτ ↑ 13%Τενοφοβίρη ↑AUC ↑ 19%Cmax ↑ 18%Cτ ↑ 28% | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης των φαρμακευτικών προϊόντων. |
| Τενοφοβίρη αλαφεναμίδη(TAF) | TAF ↑(αναστολή των OATP1B1/3 και/ή της BCRP) | Αυτή η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Η τεμσαβίρη αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης στο πλάσμα. Η συνιστώμενη δόση της TAF είναι 10 mg όταν συγχορηγείταιμε φοστεμσαβίρη. |
| Αναστολέας πρωτεάσης | ||
| Αταζαναβίρη (ATV)/ριτοναβίρη (RTV) | Τεμσαβίρη ↑AUC ↑ 54%Cmax ↑ 68%Cτ ↑ 57%(αναστολή των CYP3A ενζύμων και της P-gp)1ATV ↔RTV ↔ | Η αταζαναβίρη/ριτοναβίρη αύξησε τις συγκεντρώσεις της τεμσαβίρης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης των φαρμακευτικών προϊόντων. |
| Νταρουναβίρη (DRV)/κομπισιστάτη | Τεμσαβίρη ↑AUC ↑ 97%Cmax ↑ 79%Cτ ↑ 124%(αναστολή των CYP3A ενζύμων, της P-gp και/η τηςBCRP)1 | Η νταρουναβίρη/κομπισιστάτη αύξησε τις συγκεντρώσεις της τεμσαβίρης στο πλάσμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Νταρουναβίρη (DRV)/ριτοναβίρη | Τεμσαβίρη ↑AUC ↑ 63%Cmax ↑ 52%Cτ ↑ 88%(αναστολή των CYP3A ενζύμων και της P-gp)1 | Η νταρουναβίρη/ριτοναβίρη αύξησε τις συγκεντρώσεις της τεμσαβίρης στο πλάσμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κάποιου από τα φαρμακευτικά προϊόντα όταν συγχορηγούνται. |
| DRV ↔AUC ↓ 6%Cmax ↓ 2%Cτ ↓ 5%RTV ↔AUC ↑ 15%Cmax ↔Cτ ↑ 19% | ||
| Νταρουναβίρη (DRV)/ριτοναβίρη + ετραβιρίνη | Τεμσαβίρη ↑AUC ↑ 34%Cmax ↑ 53%Cτ ↑ 33%Δαρουναβίρη ↓AUC ↓ 6%Cmax ↓ 5%Cτ ↓ 12%Ριτοναβίρη ↑AUC ↑ 9%Cmax ↑ 14%Cτ ↑ 7%Ετραβιρίνη ↔AUC ↑ 28%Cmax ↑ 18%Cτ ↑ 28% | Η νταρουναβίρη/ριτοναβίρη συγχορηγούμενη με ετραβιρίνη αύξησε τις συγκεντρώσεις της τεμσαβίρης στο πλάσμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κάποιου από τα φαρμακευτικά προϊόντα όταν συγχορηγούνται. |
| Φαρμακοκινητικός ενισχυτής | ||
| Κομπισιστάτη (COBI) | Τεμσαβίρη ↑AUC ↑ 93%Cmax ↑ 71%Cτ ↑ 136%(αναστολή των CYP3A ενζύμων, της P-gp και/η τηςBCRP)1 | Η κομπισιστάτη αύξησε τις συγκεντρώσεις της τεμσαβίρης στο πλάσμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Ριτοναβίρη | Τεμσαβίρη ↑AUC ↑ 45%Cmax ↑ 53%Cτ ↑ 44%(αναστολή των CYP3A ενζύμων και της P-gp)1RTV ↔ | Η ριτοναβίρη αύξησε τις συγκεντρώσεις της τεμσαβίρης στο πλάσμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης των φαρμακευτικών προϊόντων. |
| Άλλα | ||
| Μαραβιρόκη (MVC) | Τεμσαβίρη ↔Cmax ↑ 13%AUC ↑ 10%Cτ ↓ 10%MVC ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης των φαρμακευτικών προϊόντων. |
| AUC ↑ 25%Cmax ↑ 1%Cτ ↑ 37% | ||
| Ραλτεγκραβίρη (RAL) | Τεμσαβίρη ↔*RAL ↔* | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης των φαρμακευτικών προϊόντων. |
| Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα | ||
| Βουπρενορφίνη/ναλοξόνη | Βουπρενορφίνη ↔AUC ↑ 30%Cmax ↑ 24%Νορβουπρενορφίνη ↔AUC ↑ 39%Cmax ↑ 24% | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Μεθαδόνη | Μεθαδόνη ↔R-Μεθαδόνη AUC ↑ 13%Cmax ↑ 15%S-Μεθαδόνη AUC ↑ 15%Cmax ↑ 15% | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Ανταγωνιστές υποδοχέα H2: Φαμοτιδίνη | Τεμσαβίρη ↔AUC ↑ 4%Cmax ↑ 1%Cτ ↓ 10% | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν συνδυάζεται με φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν το γαστρικό pH. |
| Από στόματος λαμβανόμενα αντισυλληπτικά: Αιθινυλοιστραδιόλη (EE)Οξική νορεθινδρόνη (NE) | EE ↑AUC ↑ 39%Cmax ↑ 40% (επαγωγή των CYPενζύμων και/ή της BCRP)1NE ↔AUC ↑ 8%Cmax ↑ 8% | Η EE δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 30 µg ημερησίως. Συνιστάται προσοχή, ιδίως σε ασθενείς μεπρόσθετους παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολικά επεισόδια (βλ. παράγραφο 4.4).Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης |
| Ριφαμπουτίνη | Τεμσαβίρη ↓AUC ↓ 30%Cmax ↓ 27%Cτ ↓ 41%(επαγωγή των CYP3A ενζύμων)1 | Η ριφαμπουτίνη μείωσε τις συγκεντρώσεις της τεμσαβίρης στο πλάσμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Ριφαμπουτίνη + Ριτοναβίρη | Τεμσαβίρη ↑AUC ↑ 66%Cmax ↑ 50%Cτ ↑ 158% | Η ριφαμπουτίνη συγχορηγούμενη με ριτοναβίρη αύξησε τις συγκεντρώσεις της τεμσαβίρης στο πλάσμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Ριφαμπικίνη | Τεμσαβίρη ↓AUC ↓ 82%Cmax ↓ 76% (επαγωγή ενζύμων του CYP3A) | Η συγχορήγηση με ριφαμπικίνη ενδέχεται να οδηγήσει σε απώλεια της ιολογικής ανταπόκρισης στη φοστεμσαβίρη λόγω σημαντικής μείωσης των συγκεντρώσεων της τεμσαβίρης στο πλάσμα που προκαλούνται από την ισχυρή επαγωγή του CYP3A4. Ως εκ τούτου, |
| η ταυτόχρονη χρήση φοστεμσαβίρης και ριφαμπικίνης αντενδείκνυται.Παρότι δεν έχει μελετηθεί, η ταυτόχρονη χρήση της φοστεμσαβίρης με άλλους ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). | ||
| Αναστολείς της HMG CO-A αναγωγάσης: Ροσουβαστατίνη Ατορβαστατίνη Πιταβαστατίνη Φλουβαστατίνη Σιμβαστατίνη | Ροσουβαστατίνη ↑AUC ↑ 69%Cmax ↑ 78%(αναστολή των ΟATP1B1/3 και/ή της BCRP) | Η συγχορήγηση της φοστεμσαβίρης αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα, η οποία προκαλείται από την αναστολή των OATP1B1/3 και/ή της BCRP από τη τεμσαβίρη. Ως εκ τούτου, πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη δυνατή αρχική δόση ροσουβαστατίνης παράλληλα με προσεκτική παρακολούθηση. |
| Πραβαστατίνη | Πραβαστατίνη ↑ | Παρότι δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες, πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη δυνατή αρχική δόση άλλων στατινών που είναι υποστρώματα των OATP1B1/3 και/ή της BCRP, παράλληλα με προσεκτική παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες που συσχετίζονται με τους αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA. |
| Παρότι δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες, δεν αναμένεται να παρατηρηθούν κλινικά σημαντικές αυξήσεις των συγκεντρώσεων της πραβαστατίνης στο πλάσμα καθώς δεν είναι υπόστρωμα της BCRP. Δεναπαιτείται προσαρμογή της δόσης. | ||
| Αντι-ιικά φάρμακα απευθείας δράσης κατά του ιού της ηπατίτιδας C (HCV DAA):Ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρηΣοφοσμπουβίρη Λεντιπασβίρη Βελπατασβίρη Βοξιλαπρεβίρη Ομπιτασβίρη Παριταπρεβίρη ΝτασαμπουβίρηΓκλεκαπρεβίρη | Γκραζοπρεβίρη ↑ (αναστολή των OATP1B1/3)HCV-DAA ↑ | Αυτή η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Η τεμσαβίρη ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της γκραζοπρεβίρης στο πλάσμα σε κλινικά σημαντικό βαθμό λόγω της αναστολής των OATP1B1/3 από τη τεμσαβίρη. Η συγχορήγηση φοστεμσαβίρης με ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη δεν συνιστάται καθώς οι αυξημένες συγκεντρώσεις γκραζοπρεβίρης μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο εμφάνισης αυξήσεων της ALT.Παρότι δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες, η τεμσαβίρη ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις άλλων HCV DAA στο πλάσμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Πιμπρεντασβίρη Ντακλατασβίρη |
1Δυνητικός μηχανισμός(οί) φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων Φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT
Δεν διατίθενται πληροφορίες σχετικά με την πιθανότητα φαρμακοδυναμικής αλληλεπίδρασης μεταξύ της φοστεμσαβίρης και φαρμακευτικών προϊόντων που παρατείνουν το διάστημα QT στο ΗΚΓ. Ωστόσο, με βάση μία μελέτη σε υγιή άτομα, στα οποία μία υπερθεραπευτική δόση φοστεμσαβίρης παράτεινε το διάστημα QTc, η φοστεμσαβίρη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν συγχορηγείται με ένα φαρμακευτικό προϊόν το οποίο είναι γνωστό ότι ενέχει κίνδυνο για Torsade de Pointes (βλ. παράγραφο 4.4).
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης λιγότερες από 300) από τη χρήση της φοστεμσαβίρης στις έγκυες γυναίκες.
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα σε επίπεδα έκθεσης στη τεμσαβίρη που κυμαίνονται εντός του εύρους της συνιστώμενης δόσης στον άνθρωπο (RHD) (βλ. παράγραφο 5.3). Σε κυοφορούντες αρουραίους, η φοστεμσαβίρη και/ή οι μεταβολίτες του διαπερνούν τον πλακούντα και κατανέμονται σε όλους τους εμβρυϊκούς ιστούς.
Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Rukobia κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Θηλασμός
Συνιστάται οι γυναίκες που ζούν με τον HIV να μη θηλάζουν τα βρέφη τους προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV.
Δεν είναι γνωστό εάν η φοστεμσαβίρη/τεμσαβίρη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα τοξικοκινητικά δεδομένα σε αρουραίους έδειξαν απέκκριση της φοστεμσαβίρης/τεμσαβίρης στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3).
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της φοστεμσαβίρης στην ανδρική ή τη γυναικεία γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν δείχνουν επίδραση της φοστεμσαβίρης στη γονιμότητα του άρρενος ή του θήλεος στις κλινικά σχετικές δόσεις (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Η φοστεμσαβίρη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι έχουν αναφερθεί κεφαλαλγία, ζάλη και υπνηλία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φοστεμσαβίρη (βλ. παράγραφο 4.8). Η κλινική κατάσταση του ασθενούς και το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών της φοστεμσαβίρης θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όταν εξετάζεται η ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων του ασθενούς.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν το φλεγμονώδες σύνδρομο ανασύστασης του ανοσοποιητικού (βλ. παράγραφο 4.4). Οι εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν
συχνότερα ήταν διάρροια (24%), κεφαλαλγία (17%), ναυτία (15%), εξάνθημα (12%), κοιλιακό άλγος
(12%) και έμετος (11%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που διαπιστώθηκαν σε κλινικές μελέτες παρέχονται στον Πίνακα 2 ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως
<1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000).
Πίνακας 2: Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Συχνότητα1 | Ανεπιθύμητες ενέργειες |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Συχνές | Φλεγμονώδες σύνδρομο ανασύστασης του ανοσοποιητικού2 (βλ. παράγραφο 4.4) |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Συχνές | Αϋπνία |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές | Κεφαλαλγία |
| Συχνές | Ζάλη, υπνηλία, δυσγευσία | |
| Καρδιακές διαταραχές | Συχνές | Παρατεταμένο διάστημα QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (βλ. παράγραφο 4.4) |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Πολύ συχνές | Διάρροια, ναυτία, κοιλιακό άλγος3, έμετος |
| Συχνές | Δυσπεψία, μετεωρισμός | |
| Διαταραχές τουήπατος και των χοληφόρων | Συχνές | Τρανσαμινάσες αυξημένες4 |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Πολύ συχνές | Εξάνθημα5 |
| Συχνές | Κνησμός6 | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού | Συχνές | Μυαλγία |
| Γενικές διαταραχέςκαι καταστάσεις της οδού χορήγησης | Συχνές | Κόπωση |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Συχνές | Κρεατινίνη αίματος αυξημένη, κρεατινοφωσφοκινάση αίματος αυξημένη |
1 Υπολογίστηκε με βάση δεδομένα ασφάλειας από 570 άτομα (n=370 από τη μελέτη φάσης III [BRIGHTE] στις 144 εβδομάδες και n=200 από τη μελέτη φάσης IIb με μέση διάρκεια
174 εβδομάδες).
2Συμπεριλαμβάνει φλεγμονώδη αντίδραση ανασύστασης του ανοσοποιητικού στο κεντρικό νευρικό σύστημα και φλεγμονώδες σύνδρομο ανασύστασης του ανοσοποιητικού.
3Συμπεριλαμβάνει κοιλιακή δυσφορία, κοιλιακό άλγος και άλγος άνω κοιλιακής χώρας.
4Συμπεριλαμβάνει αυξήσεις της ALT, της AST, των ηπατικών ενζύμων και των τρανσαμινασών.
5Συμπεριλαμβάνει εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, γενικευμένο εξάνθημα, κηλιδώδες εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα και φλυκταινώδες εξάνθημα.
6Συμπεριλαμβάνει κνησμό και γενικευμένο κνησμό. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Μεταβολές στις βιοχημικές εργαστηριακές παραμέτρους
Παρατηρήθηκαν αυξήσεις στην κρεατινοφωσφοκινάση (CPK) μετά τη θεραπεία με τη φοστεμσαβίρη, οι οποίες ήταν κυρίως ήπιες ή μέτριες. Αυτές οι μεταβολές σπανίως συσχετίστηκαν με μυοσκελετικές ενοχλήσεις και δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.
Κλινικά σημαντικές αυξήσεις της κρεατινίνης ορού έχουν εμφανιστεί κυρίως σε ασθενείς με ταυτοποιήσιμους παράγοντες κινδύνου για μειωμένη νεφρική λειτουργία, συμπεριλαμβανομένου προϋπάρχοντος ιατρικού ιστορικού νεφροπάθειας και/ή συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι προκαλούν αυξήσεις της κρεατινίνης. Δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική συσχέτιση ανάμεσα στη φοστεμσαβίρη και στην αύξηση της κρεατινίνης ορού.
Οι ασυμπτωματικές αυξήσεις της κρεατινίνης, της κρεατινοφωσφοκινάσης και των ηπατικών ενζύμων ήταν κυρίως βαθμού 1 ή 2 και δεν κατέστησαν αναγκαία τη διακοπή της θεραπείας.
Έχουν παρατηρηθεί αυξήσεις της άμεσης (συζευγμένης) χολερυθρίνης μετά τη θεραπεία με τη φοστεμσαβίρη. Οι κλινικά σημαντικές περιπτώσεις δεν ήταν συχνές και περιπλέκονταν από την παρουσία ταυτόχρονα σοβαρών συννοσηροτήτων που δεν σχετίζονταν με τη χορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή της μελέτης (π.χ., σηψαιμία, χολαγγειοκαρκίνωμα ή άλλες επιπλοκές της συλλοίμωξης με ηπατίτιδα). Στις υπόλοιπες αναφορές, οι αυξήσεις της άμεσης χολερυθρίνης (χωρίς κλινικό ίκτερο) ήταν κατά κανόνα παροδικές, εμφανίστηκαν χωρίς αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών και απέδραμαν με τη συνέχιση της θεραπείας με τη φοστεμσαβίρη.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για την υπερδοσολογία με φοστεμσαβίρη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται παρακολούθηση του ασθενούς για τυχόν σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και χορήγηση κατάλληλης συμπτωματικής θεραπείας. Θα πρέπει να εφαρμόζονται συνήθη υποστηρικτικά μέτρα όπως απαιτείται, συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των ζωτικών σημείων και της παρατήρησης της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Καθώς η τεμσαβίρη συνδέεται σε υψηλό βαθμό σε πρωτεΐνες του πλάσματος, είναι απίθανο να απομακρυνθεί σε σημαντικό βαθμό με αιμοδιύλιση.
Η περαιτέρω αντιμετώπιση θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις ή τις συστάσεις του εθνικού κέντρου δηλητηριάσεων, εφόσον υπάρχουν.
ΦΑΡΜΟΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
Φαρμακολογικές ιδιότητες - RUKOBIA 600MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντι-ιικά για συστηματική χρήση, άλλα αντι-ιικά, κωδικός ATC:
J05AX29.
Μηχανισμός δράσης
Η φοστεμσαβίρη είναι ένα προφάρμακο χωρίς σημαντική αντι-ιική δράση, το οποίο υδρολύεται προς σχηματισμό του δραστικού τμήματος, της τεμσαβίρης, κατόπιν διάσπασης μίας φωσφονο-οξυμεθυλο-ομάδας in vivo (βλ. παράγραφο 5.2). Η τεμσαβίρη συνδέεται απευθείας στην υπομονάδα gp120 εντός της γλυκοπρωτεΐνης gp160 της κάψας του HIV-1 και αναστέλλει εκλεκτικά την αλληλεπίδραση ανάμεσα στον ιό και στον κυτταρικό υποδοχέα CD4, αποτρέποντας με αυτόν τον τρόπο την είσοδο του ιού στα κύτταρα του ξενιστή και τη επιμόλυνσή τους.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Αντι-ιική δράση σε καλλιέργεια κυττάρων
Η τεμσαβίρη επέδειξε μεταβλητή δράση έναντι των υποτύπων του HIV-1. Η τιμή IC50 της τεμσαβίρης κυμαινόταν από 0,01 έως >2000 nM έναντι κλινικών απομονωμένων στελεχών υποτύπου A, B, B', C, D, F, G και CRF01_AE σε PBMC. Η τεμσαβίρη δεν ήταν δραστική έναντι HIV-2. Λόγω των υψηλών συχνοτήτων του πολυμορφισμού S375H (98%) και S375M / M426L/M434I (100%) η τεμσαβίρη δεν είναι ενεργή έναντι της Ομάδας Ο και της Ομάδας Ν (βλ. παράγραφο 4.4).
Έναντι μίας ομάδας 1.337 κλινικά απομονωμένων στελεχών που ελέγχθηκαν με τη δοκιμασία PhenoSense Entry, η μέση τιμή IC50 ήταν 1,73 nM (εύρος 0,018 έως>5.000 nM). Στα απομονωμένα στελέχη που ελέγχθηκαν συμπεριλαμβάνονταν οι υποτύποι B (n=881), C (n=156), F1 (n=48), A (n=43), BF1 (n=29), BF (n=19), A1 (n=17) και CRF01_AE (n=5). Ο υποτύπος CRF01_AE
συσχετίστηκε με υψηλότερες τιμές IC50 (5/5 απομονωμένα στελέχη με τιμές IC50 της τεμσαβίρης
>100 nM). Το CRF01_AE θεωρείται φυσικά ανθεκτικό στη τεμσαβίρη βάσει των διαθέσιμων δεδομένων, λόγω της παρουσίας πολυμορφισμών στις θέσεις S375H και M475I (βλέπε παρακάτω).
Αντι-ιική δράση σε συνδυασμό με άλλους αντι-ιικούς παράγοντες
Όταν δοκιμάστηκαν με τεμσαβίρη in vitro δεν παρατηρήθηκε ανταγωνισμός με αβακαβίρη, διδανοσίνη, εμτρισιταβίνη, λαμιβουδίνη, σταβουδίνη, τενοφοβίρη δισοπροξίλη, ζιδοβουδίνη, εφαβιρένζη, νεβιραπίνη, αταζαναβίρη, ινδιναβίρη, λοπιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, ενφουβιρτίδη, μαραβιρόκη, ιμπαλιζουμάμπη, δελαβιρδίνη, ριλπιβιρίνη, νταρουναβίρη, ντολουτεγκραβίρη ή ραλτεγκραβίρη). Επιπλέον, τα αντι-ιικά χωρίς εγγενή δράση έναντι του HIV (εντεκαβίρη, ριμπαβιρίνη) δεν έχουν εμφανή επίδραση στη δράση της τεμσαβίρης.
Αντοχή in vitro
Η σειριακή διέλευση εργαστηριακών στελεχών LAI, NL4-3 ή Bal σε αυξανόμενες συγκεντρώσεις τεμσαβίρης (TMR) για διάστημα από 14 έως 49 ημέρες οδήγησε σε υποκαταστάσεις στην gp120 στις θέσεις L116, A204, M426, M434 και M475. Διερευνήθηκαν οι φαινότυποι ανασυνδυασμένων ιών LAI που περιείχαν επιλεγμένες για το TMR υποκαταστάσεις. Επίσης, αξιολογήθηκαν οι φαινότυποι ιών με υποκαταστάσεις στη θέση S375 οι οποίοι εντοπίστηκαν σε δείγματα προ της θεραπείας στο πλαίσιο κλινικών μελετών της φοστεμσαβίρης. Οι φαινότυποι εκείνων που θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικοί παρουσιάζονται στον πίνακα παρακάτω (Πίνακας 3).
Πίνακας 3: Φαινότυποι ανασυνδυασμένων ιών LAI που περιείχαν κλινικά σημαντικές υποκαταστάσεις της gp120
| Υποκαταστάσεις | Πολλαπλάσιο μεταβολήςέναντι της EC50 του φυσικού τύπου του ιού | Συχνότητα στη βάση δεδομένων2018 LANL% |
| Φυσικός τύπος | 1 | - |
| S375H | 48 | 10,71 |
| S375I | 17 | 1,32 |
| S375M | 47 | 1,17 |
| S375N | 1 | 1,96 |
| S375T | 1 | 8,86 |
| S375V | 5,5 | - |
| S375Y | >10000 | 0,04 |
| M426L | 81 | 5,33 |
| M426V | 3,3 | 0,31 |
| M434I | 11 | 10,19 |
| M434T | 15 | 0,55 |
| M475I | 4,8 | 8,84 |
| M475L | 17 | 0,09 |
| M475V | 9,5 | 0,12 |
Σημείωση: Ο φαινότυπος των υποκαταστάσεων στις θέσεις L116 και A204 δεν συμπεριλαμβάνεται στον πίνακα, καθώς αυτές οι υποκαταστάσεις δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.
Η τεμσαβίρη παρέμεινε δραστική έναντι εργαστηριακών ιών ανεξάρτητων από τα κύτταρα CD4.
Διασταυρούμενη αντοχή
Δεν υπήρχαν ενδείξεις διασταυρούμενης αντοχής σε αντιπροσωπευτικούς παράγοντες από άλλες κατηγορίες αντιρετροϊκών (ARVs). Η τεμσαβίρη διατήρησε την άγριου τύπου δραστικότητα έναντι ιών ανθεκτικών στην INSTI ραλτεγκραβίρη, την NNRTI ριλπιβιρίνη και εφαβιρένζη, τους NRTIs αβακαβίρη, λαμιβουδίνη, τενοφοβίρη, ζιδοβουδίνη και τους PI αταζαναβίρη και νταρουναβίρη.
Επιπλέον, η αβακαβίρη, τενοφοβίρη, εφαβιρένζη, ριλπινιβίρη, αταζαναβίρη, δαρουναβίρη και ραλτεγκραβίρη διατήρησαν τη δράση τους έναντι ιών με καθοδηγούμενες σημειακές μεταλλάξεις μειωμένης ευαισθησίας στη τεμσαβίρη (S375M, M426L ή M426L συν M475I).
Δεν παρατηρήθηκε διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ της τεμσαβίρης και της μαραβιρόκης ή της ενφουβιρτίδης. Η τεμσαβίρη ήταν δραστική έναντι ιών με αντοχή στην ενφουβιρτίδη. Ορισμένοι ιοί CCR5-τροπικοί, ανθεκτικοί στη μαραβιρόκη έδειξαν μειωμένη ευαισθησία στην τεμσαβίρη, ωστόσο, δεν υπήρχε απόλυτη συσχέτιση μεταξύ της αντοχής στη μαραβιρόκη και της μειωμένης ευαισθησίας στην τεμσαβίρη. Η μαραβιρόκη και η ενφουβιρτίδη διατήρησαν τη δράση τους έναντι των κλινικών φακέλων από τη μελέτη Φάσης ΙΙα (206267) που είχαν μειωμένη ευαισθησία στην τεμσαβίρη και περιείχαν υποκαταστάσεις S375H, M426L ή M426L και M475I.
Η τεμσαβίρη ήταν δραστική έναντι αρκετών ιών ανθεκτικών στην ιμπαλιζουμάμπη. Η ιμπαλιζουμάμπη διατήρησε τη δράση της έναντι ιών με καθοδηγούμενες σημειακές μεταλλάξεις μειωμένης ευαισθησίας στην τεμσαβίρη (S375M, M426L ή M426L και M475I). Το HIV-1 gp120 E202 αναγνωρίστηκε ως μια σπάνια επείγουσα θεραπεία υποκατάστασης στην BRIGHTE που μπορεί να μειώσει την ευαισθησία στην τεμσαβίρη και, ανάλογα με το πλαίσιο της αλληλουχίας του φακέλου, μπορεί επίσης να οδηγήσει σε μειωμένη ευαισθησία στην ιμπαλιζουμάμπη.
Ιολογική ανταπόκριση την Ημέρα 8 με βάση τον γονότυπο και τον φαινότυπο στη μελέτη BRIGHTE
Η επίδραση των πολυμορφισμών σχετιζόμενων με την αντοχή στην gp120 (RAPs) στην ανταπόκριση στη λειτουργική μονοθεραπεία της φοστεμσαβίρης την Ημέρα 8 αξιολογήθηκε στη μελέτη Φάσης III (BRIGHTE [205888]) σε ενήλικες βαριά θεραπευμένους. Η παρουσία gp120 RAPs σε βασικές θέσεις S375, M426, M434 ή M475 συσχετίστηκε με χαμηλότερη συνολική μείωση του HIV-1 RNA και με λιγότερα άτομα να επιτυγχάνουν μείωση > 0,5 log10 στο HIV-1 RNA σε σύγκριση με άτομα χωρίς αλλαγές σε αυτές τις θέσεις (Πίνακας 4).
Το πολλαπλάσιο μεταβολής στην ευαισθησία στην τεμσαβίρη για απομονωμένα άτομα κατά την εξέταση ήταν πολλαπλά μεταβλητό και κυμαίνονταν από 0,06 έως 6,651. Η επίδραση της εξέτασης του φαινοτύπου φοστεμσαβίρης στην ανταπόκριση της μείωσης> 0,5 log10 κατά την Ημέρα 8 αξιολογήθηκε στον πληθυσμό ITT-E (Πίνακας 5). Ενώ φαίνεται να υπάρχει μία τάση για μειωμένη κλινική ανταπόκριση σε υψηλότερες τιμές TMR IC50, αυτή η μεταβλητή αναφοράς δεν προβλέπει αξιόπιστα τις εκβάσεις ως προς την αποτελεσματικότητα στον πληθυσμό για τον οποίο προορίζεται να χρησιμοποιηθεί το φάρμακο.
Πίνακας 4: Κατηγορία ιολογικής ανταπόκρισης την Ημέρα 8 (Τυχαιοποιημένη Κοόρτη) με παρουσία πολυμορφισμών που σχετίζονται με την αντοχή στην gp120 (RAPs) κατά την έναρξη - Πληθυσμός ITT-E Κοόρτη
| n | Τυχαιοποιημένη Κοόρτη FTR 600 mg BID(N=203) n (%) | ||||
| Κατηγορία ανταπόκρισηςα | Ελλειπή δεδομέναβ | ||||
| >1,0 log10 | >0,5 έως ≤1,0 log10 | ≤0,5 log10 | |||
| n | 203 | 93 | 38 | 64 | 8 |
| Αλληλουχία | 194 | ||||
| Χωρίς gp120 RAPs (σε προκαθορισμένεςθέσεις) | 106 | 54 (51) | 25 (24) | 24 (23) | 3 (3) |
| Προκαθορισμένεςgp120 RAPs (S375H/I/M/N/T, M426L, M434I, M475I) | 88 | 36 (41) | 12 (14) | 37 (42) | 3 (3) |
| S375H/I/M/N/T S375HS375M S375N | 641522 | 29 (45)01 (20)10 (45) | 9 (14)003 (14) | 23 (36)1 (100)4 (80)8 (36) | 3 (5)001 (5) |
| M426L | 22 | 7 (32) | 3 (14) | 12 (55) | 0 |
| M434I | 9 | 5 (56) | 0 | 4 (44) | 0 |
| M475I | 1 | 0 | 0 | 1 (100) | 0 |
| 1 gp120 RAP | 80 | 31 (39) | 12 (15) | 34 (43) | 3 (4) |
| 2 gp120 RAPs | 8 | 5 (63) | 0 | 3 (38) | 0 |
α, Μεταβολή στον HIV-1 RNA (log10 c/ml) από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 8, n (%)
β. Συμμετέχοντες με μη αξιολογήσιμη Κατηγορία Ιολογικής Ανταπόκρισης την Ημέρα 8 λόγω ελλειπών δεδομένων HIV-1 RNA την Ημέρα 1 ή την Ημέρα 8, n (%)
Σημείωση: Η S375Y δεν συμπεριλήφθηκε στον κατάλογο των προκαθορισμένων υποκαταστάσεων προς ανάλυση στη μελέτη φάσης ΙΙΙ, παρότι στη συνέχεια ταυτοποιήθηκε ως νέος πολυμορφισμός και καταδείχθηκε ότι μειώνει σημαντικά την ευαισθησία στο TMR στην κάψα του LAI in vitro.
RAPs = Πολυμορφισμοί σχετιζόμενη με αντοχή (Resistance-associated polymorphisms)
Πίνακας 5: Κατηγορία ιολογικής ανταπόκρισης την Ημέρα 8 (Τυχαιοποιημένη Κοόρτη) ανά φαινότυπο κατά την έναρξη - Πληθυσμός ITT-E
| Κατηγορία IC50 πολλαπλάσιο μεταβολής τεμσαβίρης κατά την έναρξη | Ιολογική ανταπόκριση την Ημέρα 8(>0.5 log10 μείωση σε HIV-1 RNA από Ημέρα 1 σε Ημέρα 8)n=203 |
| IC50 FC τιμή δεν αναφέρθηκε | 5/9 (56%) |
| 0-3 | 96/138 (70%) |
| >3-10 | 11/13 (85%) |
| >10-200 | 12/23 (52%) |
| >200 | 7/20 (35%) |
Αντι-ιική δράση έναντι του υποτύπου AE
Στην Ομάδα Μ HIV-1 η τεμσαβίρη έδειξε σημαντικά μειωμένη αντιική δράση έναντι των απομονωμένων υποτύπων ΑΕ. Το Rukobia δεν συνιστάται για χρήση ως θεραπεία λοιμώξεων λόγω στελεχών CRF01_AE του υποτύπου Ομάδας M του HIV-1. Ο γονοτυπικός έλεγχος των ιών του υποτύπου ΑΕ ταυτοποίησε πολυμορφισμούς στις θέσεις αμινοξέων S375H και M475I στην gp120, οι
οποίοι έχουν συσχετιστεί με μειωμένη ευαισθησία στη φοστεμσαβίρη. Ο υποτύπος ΑΕ είναι ένας κυρίαρχος υποτύπος στη Νοτιοανατολική Ασία, αλλά δεν βρίσκεται συχνά αλλού.
Δύο συμμετέχοντες στην Τυχαιοποιημένη Κοόρτη είχαν ιό υποτύπου ΑΕ στην προκαταρκτική αξιολόγηση. Ένας συμμετέχων (πολλαπλάσιο μεταβολής EC50 >4,747 και υποκαταστάσεις gp120 στις θέσεις S375H και M475I στην έναρξη) δεν ανταποκρίθηκε στη φοστεμσαβίρη έως την Ημέρα 8. Ο δεύτερος συμμετέχων (πολλαπλάσιο μεταβολής EC50 298 και υποκατάσταση gp120 στη θέση S375N στην έναρξη) έλαβε εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια της λειτουργικής μονοθεραπείας. Και οι δύο συμμετέχοντες είχαν HIV RNA <40 αντίγραφα/ml την Εβδομάδα 96 ενώ λάμβαναν φοστεμσαβίρη συν OBT που περιλάμβανε ντολουτεγκραβίρη.
Εμφάνιση αντοχής in vivo
Το ποσοστό των συμμετεχόντων που παρουσίασαν ιολογική αποτυχία έως την ανάλυση της Εβδομάδας 96 ήταν 25% (69/272) στην Τυχαιοποιημένη Κοόρτη (Πίνακας 6). Συνολικά, το 50% (26/52) των ιών των ατόμων που αξιολογήθηκαν που είχαν ιολογική αποτυχία στην Τυχαιοποιημένη Κοόρτη εμφάνισαν γονοτυπικές υποκαταστάσεις gp120 σε 4 βασικές θέσεις S375, M426, M434 και M475) κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Το διάμεσο πολλαπλάσιο μεταβολής της EC50 για τη τεμσαβίρη κατά την αποτυχία σε απομονωμένα στελέχη τυχαιοποιημένων αξιολογήσιμων ατόμων με νεοεμφανιζόμενες υποκαταστάσεις gp120 στις θέσεις 375, 426, 434 ή 475 (n = 26) ήταν 1.755, έναντι 3,6 για απομονωμένα στελέχη χωρίς νεοεμφανιζόμενες υποκαταστάσεις gp120 σε αυτές τις θέσεις (n = 26).
Από τα 25 αξιολογήσιμα άτομα στην Τυχαιοποιημένη Κοόρτη με ιολογική αποτυχία και αναδυόμενες υποκαταστάσεις S375N και M426L και (λιγότερο συχνά) S375H / M, M434I και M475I, το 88% (22/25) είχε αναλογία IC50 FC τεμσαβίρης > 3 φορές (αναλογία FC είναι η IC50 FC της τεμσαβίρης κατά τη θεραπεία σε σύγκριση με την έναρξη της μελέτης).
Συνολικά, 21/69 (30%) των απομονωμένων ιών ασθενών με ιολογική αποτυχία στην τυχαιοποιημένη κοόρτη είχαν γονοτυπική ή φαινοτυπική αντοχή σε τουλάχιστον ένα φάρμακο στην OBT κατά τον αρχικό έλεγχο και στο 48% (31/64) των ιολογικών αποτυχιών με δεδομένα μετά την έναρξη της μελέτης οι απομονωμένοι ιοί είχαν αναδυόμενη αντοχή σε τουλάχιστον ένα φάρμακο στην OBT.
Στις μη τυχαιοποιημένες κοορτές παρατηρήθηκαν ιολογικές αποτυχίες στο 51% (50/99) έως την Εβδομάδα 96 (Πίνακας 6). Ενώ το ποσοστό ιών με υποκαταστάσεις που σχετίζονται με την αντοχή στην gp120 κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση ήταν παρόμοιο μεταξύ των ασθενών στις Τυχαιοποιημένες και Μη Τυχαιοποιημένες Κοορτές, το ποσοστό των απομονωμένων ιών με αναδυόμενες αντικαταστάσεις που σχετίζονται με την αντοχή σε gp120 τη στιγμή της αποτυχίας ήταν υψηλότερη μεταξύ των Μη τυχαιοποιημένων ασθενών (75% έναντι 50%). Η διάμεση πολλαπλάσια μεταβολή EC50 για την τεμσαβίρη κατά την αποτυχία σε Μη Τυχαιοποιημένες αποτιμήσεις υποκειμένων με αναδυόμενες υποκαταστάσεις στις θέσεις 375, 426, 434 ή 475 (n = 33) ήταν 4.216 φορές συγκριτικά με 402 φορές για απομονώσεις χωρίς αντικαταστάσεις σε αυτές τις θέσεις (η = 11).
Από τις 32 αξιολογήσιμες ιολογικές αποτυχίες στη Μη Τυχαιοποιημένη Κοόρτη με αναδυόμενες υποκαταστάσεις S375N και M426L και (λιγότερο συχνά) S375H/M, M434I και M475I, το 91% (29/32) είχε αναλογία IC50 FC τεμσαβίρης > 3 φορές.
Συνολικά, 45/50 (90%) των ιών ασθενών με ιολογική αποτυχία στη Μη Τυχαιοποιημένη Κοόρτη είχαν γονοτυπική ή φαινοτυπική αντοχή σε τουλάχιστον ένα φάρμακο στην OBT κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση και στο 55% (27/49) των ιολογικών αποτυχιών με δεδομένα μετά την έναρξη των απομονωμένων ιών είχαν εμφανιζόμενη αντοχή σε τουλάχιστον ένα φάρμακο στην OBT.
Πίνακας 6: Ιολογικές Αποτυχίες στη Δοκιμή BRIGHTE
| Τυχαιοποιημένη Κοόρτη | Μη τυχαιοποιημένη Κοόρτη |
| Συνολικά | Συνολικά | |
| Αριθμός ιολογικών αποτυχιών | 69/272 (25%) | 50/99 (51%) |
| Ιολογικές αποτυχίες με διαθέσιμα δεδομένα gp120 κατά την έναρξη | 68/272 (25%) | 48/99 (48%) |
| Με EN RAPs κατά την έναρξη | 42/68 (62%) | 26/48 (54%) |
| Ιολογικές αποτυχίες με δεδομένα gp120 μετά την έναρξη | 52 | 44 |
| Με οποιοδήποτε αναδυόμενη EN RASαμετάλλαξη | 26/52 (50%) | 33/44 (75%) |
| Με αναδυόμενη EN RASβ μετάλλαξη | 25/52 (48%) | 32/44 (73%) |
| S375H | 1/52 (2%) | 2/44 (5%) |
| S375M | 1/52 (2%) | 3/44 (7%) |
| S375N | 13/52 (25%) | 17/44 (39%) |
| M426L | 17/52 (33%) | 21/44 (48%) |
| M434I | 5/52 (10%) | 4/44 (9%) |
| M475I | 6/52 (12%) | 5/44 (11) |
| Με EN RAS και με αναλογία πολλαπλάσιουμεταβολής IC50 τεμσαβίρης > 3 φορέςβ,γ | 22/52 (42%) | 29/44 (66%) |
| Χωρίς EN RAS και με αναλογία πολλαπλάσιουμεταβολής IC50 τεμσαβίρης > 3 φορέςγ | 3/52 (6%) | 2/44 (5%) |
| EN RAPs = Πολυμορφισμοί που σχετίζονται με την αντοχή του φακέλου. EN RAS =Αντικαταστάσεις που σχετίζονται με αντοχή φακέλου.α. Αντικαταστάσεις στις θέσεις: S375, M426, M434, M475.β. Αντικαταστάσεις: S375H, S375M, S375N, M426L, M434I, M475I.γ. Αναλογία πολλαπλάσιας μεταβολής IC50 τεμσαβίρης >3-φορές κυμαίνεται εκτός της συνήθους διακύμανσης που παρατηρήθηκε στον προσδιορισμό PhenoSense Entry. | ||
Επιδράσεις στο ηλεκτροκαρδιογράφημα
Σε μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό και με δραστικό φάρμακο, διπλά τυφλή, διασταυρούμενη ενδελεχή μελέτη του QT, 60 υγιή άτομα έλαβαν από στόματος εικονικό φάρμακο, φοστεμσαβίρη 1 200 mg άπαξ ημερησίως, φοστεμσαβίρη 2 400 mg δις ημερησίως και μοξιφλοξασίνη 400 mg (δραστικό φάρμακο ελέγχου) με τυχαία σειρά. Η φοστεμσαβίρη χορηγούμενη στη δόση των 1 200 mg άπαξ ημερησίως, δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στο διάστημα QTc καθώς η μέγιστη μέση, χρονικά αντιστοιχισμένη (αμφίπλευρο ανώτατο όριο εμπιστοσύνης 90%) και προσαρμοσμένη ως προς το εικονικό φάρμακο μεταβολή του QΤc από την αρχική τιμή βάσει της μεθόδου διόρθωσης Fridericia (QTcF) ήταν 4,3 (6,3) χιλιοστοδευτερόλεπτα (κάτω από το κλινικά σημαντικό όριο των 10 χιλιοστοδευτερολέπτων). Ωστόσο, η φοστεμσαβίρη χορηγούμενη στη δόση των 2 400 mg δις ημερησίως, για 7 ημέρες συσχετίστηκε με κλινικά σημαντική παράταση του διαστήματος QTc, καθώς η μέγιστη μέση, χρονικά αντιστοιχισμένη (αμφίπλευρο ανώτερο όριο εμπιστοσύνης 90%) και προσαρμοσμένη ως προς το εικονικό φάρμακο μεταβολή του διαστήματος QTcF από την αρχική τιμή ήταν 11,2 (13,3) χιλιοστοδευτερόλεπτα. Η χορήγηση φοστεμσαβίρης 600 mg δις ημερησίως σε σταθεροποιημένη κατάσταση οδήγησε σε μέση Cmax για τη τεμσαβίρη περίπου κατά 4,2 φορές χαμηλότερη από τη συγκέντρωση της τεμσαβίρης που προβλέπεται ότι θα αυξήσει το διάστημα QTcF κατά 10 χιλιοστοδευτερόλεπτα (βλ. παράγραφο 4.4).
Κλινική αποτελεσματικότητα
Η αποτελεσματικότητα της φοστεμσαβίρης σε πολυθεραπευμένους ενήλικες με λοίμωξη από τον HIV βασίζεται σε δεδομένα από μία Φάσης ΙΙΙ, μερικώς τυχαιοποιημένη, διεθνή, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη BRIGHTE (205888) που διεξήχθη σε 371 πολυθεραπευμένους συμμετέχοντες με λοίμωξη από τον HIV-1 και αντοχή σε πολλαπλές κατηγορίες φαρμάκων. Όλοι οι συμμετέχοντες έπρεπε να έχουν ιικό φορτίο μεγαλύτερο από ή ίσο με 400 αντίγραφα/ml και ≤2 εναπομένουσες κατηγορίες αντιρετροϊικών (ARV) στην έναρξη της μελέτης λόγω αντοχής, δυσανεξίας, αντενδείξεων ή άλλων ανησυχιών που σχετίζονται με την ασφάλεια.
Στην προκαταρκτική αξιολόγηση, οι συμμετέχοντες από την Τυχαιοποιημένη Κοόρτη είχαν ένα, αλλά όχι περισσότερα από δύο πλήρως δραστικά και διαθέσιμα ARV, τα οποία μπορούσαν να συνδυαστούν στα πλαίσια ενός αποτελεσματικού βασικού σχήματος. 272 συμμετέχοντες έλαβαν τυχαιοποιημένα φοστεμσαβίρη, 600 mg δις ημερησίως (n= 203) ή εικονικό φάρμακο (n= 69), επιπρόσθετα στο τρέχον αποτυγχάνον σχήμα, για 8 ημέρες λειτουργικής μονοθεραπείας. Μετά την Ημέρα 8, οι τυχαιοποιημένοι συμμετέχοντες έλαβαν ανοικτή θεραπεία με φοστεμσαβίρη, 600 mg δις ημερησίως, συν βελτιστοποιημένη βασική θεραπεία (OBT). Η Τυχαιοποιημένη Κοόρτη παρέχει βασικά στοιχεία για την αποτελεσματικότητα της φοστεμσαβίρης.
Στη Μη Τυχαιοποιημένη Κοόρτη, 99 συμμετέχοντες χωρίς πλήρως δραστικούς, εγκεκριμένους ARV
διαθέσιμους κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση, έλαβαν ανοικτή θεραπεία με φοστεμσαβίρη, 600 mg δις ημερησίως, συν OBT από την Ημέρα 1 και μετά. Επιτρεπόταν η χρήση ερευνητικού φαρμάκου(ων) ως συστατικού της ΟΒΤ.
Πίνακας 7: Σύνοψη των δημογραφικών στοιχείων και των χαρακτηριστικών αναφοράς στη μελέτη BRIGHTE- ITT-E Πληθυσμός
| Τυχαιοποιημένη Κοόρτη | Μη Τυχαιοποιημένη ΚοόρτηFTR 600 mg BID(N=99) | ΣΥΝΟΛΟ(N=371) | |||
| Εικονικό φάρμακοα (N=69) | FTR 600 mg BID(N=203) | Σύνολο(N=272) | |||
| Φύλο, n (%) | |||||
| Άνδρες | 57 (83) | 143 (70) | 200 (74) | 89 (90) | 289 (78) |
| Ηλικία (έτηβ) | |||||
| Διάμεση | 45,0 | 48,0 | 48,0 | 50,0 | 49,0 |
| ≥ 65, n (%) | 1(1) | 9(4) | 10(4) | 2(2) | 12(3) |
| Φυλή, n (%) | |||||
| Λευκοί | 48 (70) | 137 (67) | 185 (68) | 74 (75) | 259 (70) |
| Αρχική τιμή HIV-1 RNA (log10 c/ml) | |||||
| Διάμεση τιμή | 4,6 | 4,7 | 4,7 | 4,3 | 4,6 |
| Αρχική τιμή CD4+ (κύτταρα/mm3) | |||||
| Διάμεση τιμή | 100,0 | 99,0 | 99,5 | 41,0 | 80,0 |
| Αρχική τιμή CD4+ (κύτταρα/mm3), n (%) | |||||
| <20 | 17 (25) | 55 (27) | 72 (26) | 40 (40) | 112 (30) |
| <200 | 49(71) | 150(73) | 199(72) | 79(79) | 278(75) |
| Ιστορικό AIDS, n(%)c | |||||
| Ναι | 61 (88) | 170 (84) | 231 (85) | 89 (90) | 320 (86) |
| Αριθμός ετών θεραπείας για HIV λοίμωξη, n (%) | |||||
| >15 | 40 (58) | 142 (69) | 182 (67) | 80 (81) | 262 (70) |
| Αριθμός προηγούμενων σχημάτων ART (συμπεριλαμβανομένου του τρέχοντος αποτυγχάνοντος σχήματος) n (%) | |||||
| 5 ή περισσότερα | 57 (83) | 169 (83) | 226 (83) | 90 (91) | 316 (85) |
| Αριθμός πλήρως δραστικών παραγόντων στην αρχική τους OBT n (%) | |||||
| 0 | 1 (1) | 15 (7) | 16 (6) | 80 (81) | 96 (26) |
| 1 | 34 (49) | 108 (53) | 142 (52) | 19 (19)δ | 161 (43) |
| 2 | 34 (49) | 80 (39) | 114 (42) | 0 | 114 (31) |
| Αριθμός συμμετεχόντων με ιστορικό συλλοίμωξης με ηπατίτιδα B και/ή C | |||||
| n (%) | 6 (9) | 15 (7) | 21 (8) | 8 (9) | 29 (8) |
α. Οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έλαβαν φοστεμσαβίρη
600 mg BID κατά τη διάρκεια της φάσης ανοιχτής θεραπείας.
β. Η ηλικία συμπληρώνεται με κοντινή προσέγγιση όταν δεν παρέχεται η πλήρης ημερομηνία γέννησης. γ. Ιστορικό AIDS = Ναι, εάν ο συμμετέχων έχει ναδίρ CD4+ <200 κύτταρα/mm3 ή εάν η απάντηση στην
ερώτηση «Ο συμμετέχων έχει AIDS;» στο CRF Ιστορικού της Νόσου είναι Ναι.
δ. N=15 (15 %) συμμετέχοντες έλαβαν ibalizumab, που ήταν ένας ερευνητικός παράγοντας κατά την έναρξη της μελέτης BRIGHTE
Η ανάλυση του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου, με βάση την προσαρμοσμένη μέση μείωση του HIV-1 RNA από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 8 στην Τυχαιοποιημένη Κοόρτη, κατέδειξε ανωτερότητα της φοστεμσαβίρης έναντι του εικονικού φαρμάκου (μείωση 0,79 έναντι 0,17 log10, αντίστοιχα, p<0,0001, πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας που εκτέθηκε στη θεραπεία [ITT-E]) (Πίνακας 8).
Πίνακας 8: Μεταβολή HIV-1 RNA Log10 (αντίγραφα/ml) στο πλάσμα από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 8 (Τυχαιοποιημένη Κοόρτη) στη μελέτη BRIGHTE – Πληθυσμός ITT-E
| Τυχαιοποιημένη θεραπεία | n | Προσαρμοσμένη μέση τιμήα(95% CI) | Διαφοράβ(95% CI) | Τιμή pγ |
| Εικονικό φάρμακο | 69 | -0,166(-0,326, -0,007) | - | - |
| Φοστεμσαβίρη 600 mgδις ημερησίως | 201δ | -0,791(-0,885, -0,698) | -0,625(-0,810, -0,441) | <0,0001 |
α. Μέση προσαρμοσμένη τιμή με βάση την τιμή log10 HIV-1 RNA την Ημέρα 1.
β. Διαφορά: Φοστεμσαβίρη - Εικονικό φάρμακο.
γ. Μέση τιμή της μεταβολής του ιικού φορτίου από την έναρξη της μελέτης (Φοστεμσαβίρη = Εικονικό φάρμακο).
Σημείωση: τιμή p 0,2082 με βάση τον έλεγχο ομοιογένειας της διακύμανσης του Levene.
δ. Δύο συμμετέχοντες (αμφότεροι στο σκέλος της φοστεμσαβίρης) που είχαν ελλείπουσες τιμές HIV-1 RNA
την Ημέρα 1 δεν συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση.
Την Ημέρα 8, το 65% (131/203) και το 46% (93/203) των συμμετεχόντων είχαν μείωση του ιικού φορτίου σε σχέση με την έναρξη της μελέτης> 0,5 log10 c/ml και > 1 log10 c/ml, αντίστοιχα, στην ομάδα της φοστεμσαβίρης, έναντι 19% (13/69) και 10% (7/69) των συμμετεχόντων, αντίστοιχα, στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Με βάση την ανάλυση υποομάδων, οι τυχαιοποιημένοι συμμετέχοντες που έλαβαν φοστεμσαβίρη και είχαν αρχική τιμή HIV-1 RNA >1.000 c/ml πέτυχαν διάμεση μείωση του ιικού φορτίου κατά 1,02 log10 c/ml την Ημέρα 8, έναντι μείωσης κατά 0,00 log10 c/ml στους συμμετέχοντες που έλαβαν τυχαιοποιημένο εικονικό φάρμακο.
Η διάμεση μεταβολή στην τιμή HIV-1 RNA log10 c/ml από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 8 της λειτουργικής μονοθεραπείας με FTR ήταν παρόμοια ανάμεσα στους συμμετέχοντες με ιό υποτύπου Β και ιό υποτύπου μη Β (F1, BF1 και C). Παρατηρήθηκε μειωμένη διάμεση ανταπόκριση την Ημέρα 8 στους υποτύπους A1 (n=2) και AE (n=1), αλλά το μέγεθος δείγματος ήταν περιορισμένο (Πίνακας 9).
Πίνακας 9: Μεταβολή στο HIV-1 RNA (log10 c/ml) από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 8 με βάση τον υποτύπο του HIV στην έναρξη της μελέτης
| Τυχαιοποιημένη Κοόρτη FTR 600 mg BID (N=203) | ||||||||
| Μεταβολή του HIV-1 RNA στο πλάσμα (log10 αντίγραφα/ml) από την Ημέρα 1έως την Ημέρα 8 | ||||||||
| Υποτύπος HIV στην έναρξη τηςμελέτης | n | Μέση τιμή | SD | Διάμεση τιμή | Q1 | Q3 | Min. | Max. |
| n | 199α | -0,815 | 0,7164 | -0,877 | -1,324 | -0,317 | -2,70 | 1,25 |
| B | 159α | -0,836 | 0,7173 | -0,923 | -1,360 | -0,321 | -2,70 | 1,25 |
| F1 | 14 | -0,770 | 0,6478 | -0,760 | -1,287 | -0,417 | -1,61 | 0,28 |
| BF1 | 10 | -0,780 | 0,5515 | -0,873 | -1,074 | -0,284 | -1,75 | -0,01 |
| C | 6 | -0,888 | 0,6861 | -0,823 | -1,155 | -0,558 | -2,02 | 0,05 |
| A1 | 2 | -0,095 | 0,3155 | -0,095 | -0,318 | 0,128 | -0,32 | 0,13 |
| AE | 1 | 0,473 | 0,473 | 0,473 | 0,473 | 0,47 | 0,47 | |
| Άλλοβ | 7 | -0,787 | 1,0674 | -1,082 | -1,529 | -0,034 | -2,11 | 1,16 |
Σημείωση: Ο όρος μονοθεραπεία FTR αναφέρεται στη λειτουργική μονοθεραπεία κατά την οποία χορηγείται FTR μαζί με μία βασική ARV θεραπεία που αποτυγχάνει.
α. Αριθμός συμμετεχόντων με διαθέσιμα δεδομένα για την Ημέρα 1 και την Ημέρα 8
β. Το «Άλλο» περιλαμβάνει (n): Δεν ήταν δυνατό να αναλυθεί/Δεν αναφέρθηκε (1), G (2), Ανασυνδυασμένος ιός/Μεικτοί τύποι (4).
Οι ιολογικές εκβάσεις με βάση την ανάλυση ITT-E Snapshot τις Εβδομάδες 24, 48 και 96 παρουσιάζονται στους Πίνακες 10 και 11 για την Τυχαιοποιημένη Κοόρτη και τη Μη Τυχαιοποιημένη Κοόρτη, αντίστοιχα.
Πίνακας 10: Ιολογικές εκβάσεις (HIV-1 RNA <40 αντίγραφα/ml) τις Εβδομάδες 24, 48 και 96 με Φοστεμσαβίρη (600 mg δις ημερησίως) συν βελτιστοποιημένη βασική θεραπεία (Τυχαιοποιημένη Κοόρτη) στη μελέτη BRIGHTE (πληθυσμός ITT-E, αλγόριθμος Snapshot)
| Φοστεμσαβίρη 600 mg δις ημερησίως | |||
| Εβδομάδα 24(N = 272) | Εβδομάδα 48(N = 272) | Εβδομάδα 96(N = 272) | |
| HIV-1 RNA <40 αντίγραφα/ml | 53% | 54% | 60% |
| HIV-1 RNA ≥40 αντίγραφα/ml | 40% | 38% | 30% |
| Δεδομένα στο χρονικό περιθώριο που δεν είναι <40 αντίγραφα/mlΔιακοπή λόγω έλλειψης αποτελεσματικότηταςΔιακοπή για άλλους λόγους χωρίς να έχει επιτευχθεί καταστολήΑλλαγή στο σχήμα ART | 32%<1%1%6% | 26%2%3%7% | 12%4%6%8% |
| Χωρίς ιολογικά δεδομένα | 7% | 8% | 10% |
| ΛόγοιΔιακοπή της συμμετοχής στη μελέτη/του φαρμάκου της μελέτης λόγω ανεπιθύμητου συμβάματος ή θανάτουΔιακοπή της συμμετοχής στη μελέτη/του φαρμάκου της μελέτης για άλλους λόγους Ελλειπή δεδομένα κατά τη διάρκεια τουχρονικού περιθωρίου αλλά ο ασθενής παραμένει στη μελέτη | 4%2%1% | 5%3%<1% | 6%3%2% |
| HIV-1 RNA <40 αντίγραφα/ml με βάση τις αρχικές συμμεταβλητές n/N (%) | |||
| Αρχικό ιικό φορτίο στο πλάσμα (αντίγραφα/ml)<100.000≥100.000 | 116 / 192 (60%)28 / 80 (35%) | 118 / 192 (61%)28 / 80 (35%) | 124 / 192 (65%)39 / 80 (49%) |
| Αρχική τιμή CD4+ (κύτταρα/ mm3)<2020 έως <5050 έως <200≥200 | 23 / 72 (32%)12 / 25 (48%)59 / 102 (58%)50 / 73 (68%) | 25 / 72 (35%)12 / 25 (48%)59 / 102 (58%)50 / 73 (68%) | 33 / 72 (46%)14 / 25 (56%)62 / 102 (61%)54 / 73 (74%) |
| Αριθμός πλήρως δραστικών και διαθέσιμων κατηγοριών αντιρετροϊικών (ARV) στην αρχική OBT0*12 | 5 / 16 (31%)80 / 142 (56%)59 / 114 (52%) | 5 / 16 (31%)82 / 142 (58%)59 / 114 (52%) | 3 / 16 (19%)92 / 142 (65%)68 / 114 (60%) |
| Ανταπόκριση με βάση την DTG ως συστατικό της OBT | |||
| DTG | 129/229 (56%) | 127/229 (55%) | 146/229 (64%) |
| DTG (άπαξ ημερησίως) | 35/58 (60%) | 34/58 (59%) | 40/58 (69%) |
| DTG (δις ημερησίως) | 94/171 (55%) | 93/171 (54%) | 106/171 (62%) |
| Χωρίς DTG | 15/43 (35%) | 19/43 (44%) | 17/43 (40%) |
| Φοστεμσαβίρη 600 mg δις ημερησίως | |||
| Εβδομάδα 24(N = 272) | Εβδομάδα 48(N = 272) | Εβδομάδα 96(N = 272) | |
| Ανταπόκριση ανά DTG και DRV ως συστατικό της OBT | |||
| DTG και DRV | 68/117 (58%) | 60/117 (51%) | 75/117 (64%) |
| Με DTG, χωρίς DRV | 61/112 (54%) | 67/112 (60%) | 71/112 (63%) |
| Χωρίς DTG, με DRV | 5/17 (29%) | 8/17 (47%) | 8/17 (47%) |
| Χωρίς DTG, χωρίς DRV | 10/26 (38%) | 11/26 (42%) | 9/26 (35%) |
| Φύλο Άνδρες Γυναίκες | 104 / 200 (52%)40 / 72 (56%) | 102 / 200 (51%)44 / 72 (61%) | 118 / 200 (59%)45 / 72 (63%) |
| ΦυλήΛευκοίΜαύροι ή Αφροαμερικανοί/Άλλο | 90 / 185 (49%)54 / 87 (62%) | 92 / 185 (50%)54 / 87 (62%) | 103 / 185 (56%)60 / 87 (69%) |
| Ηλικία (έτη)<5050 | 81 / 162 (50%)63 / 110 (57%) | 81 / 162 (50%)65 / 110 (59%) | 96 / 162 (59%)67 / 110 (61%) |
N = Αριθμός συμμετεχόντων στην Τυχαιοποιημένη Κοόρτη.
OBT = Βελτιστοποιημένη βασική θεραπεία. DRV= Νταρουναβίρη, DTG = Ντολουτεγκραβίρη
* Συμπεριλαμβάνονται συμμετέχοντες οι οποίοι δεν ξεκίνησαν ποτέ ΟΒΤ, τοποθετήθηκαν εσφαλμένα στην Τυχαιοποιημένη Κοόρτη ή είχαν έναν ή περισσότερους δραστικούς ARV παράγοντες διαθέσιμους κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση αλλά δεν τους χρησιμοποίησαν στο πλαίσιο της αρχικής OBT.
Στην ΤυχαιοποιημένηΚοόρτη, ιικό φορτίο <200 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml επιτεύχθηκε σε 68%, 69% και 64% των συμμετεχόντων τις Εβδομάδες 24, 48 και 96, αντίστοιχα. Σε αυτά τα χρονικά σημεία, το ποσοστό των συμμετεχόντων με ιικό φορτίο <400 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml ήταν 75%, 70% και 64%, αντίστοιχα (ITT-E, αλγόριθμος Snapshot). Οι μέσες μεταβολές στον αριθμό των CD4+ T-κυττάρων από την έναρξη εξακολούθησαν να αυξάνονται συν τω χρόνω (δηλ., 90 κύτταρα/mm3 την Εβδομάδα 24, 139 κύτταρα/mm3 την Εβδομάδα 48 και 205 κύτταρα/mm3 την Εβδομάδα 96). Με βάση μία υποανάλυση στην Τυχαιοποιημένη Κοόρτη, οι συμμετέχοντες με τους πιο χαμηλούς αρχικούς αριθμούς CD4+ T-κυττάρων (<20 κύτταρα/mm3) είχαν παρόμοια αύξηση του αριθμού των CD4+ T-κυττάρων συν τω χρόνω, σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες με τους πιο αρχικούς υψηλούς αριθμούς CD4+ T-κυττάρων (>50, >100, >200 κύτταρα/mm3).
Πίνακας 11: Ιολογικές εκβάσεις (HIV-1 RNA <40 αντίγραφα/ml) τις Εβδομάδες 24, 48 και 96 με Φοστεμσαβίρη (600 mg δις ημερησίως) συν βελτιστοποιημένη βασική θεραπεία (Μη Τυχαιοποιημένη Κοόρτη) στη μελέτη BRIGHTE (πληθυσμός ITT-E, αλγόριθμος Snapshot)
| Φοστεμσαβίρη 600 mg δις ημερησίως | |||
| Εβδομάδα 24(N = 99) | Εβδομάδα48(N = 99) | Εβδομάδα96(N = 99) | |
| HIV-1 RNA <40 αντίγραφα/ml | 37% | 38% | 37% |
| HIV-1 RNA ≥40 αντίγραφα/ml | 55% | 53% | 43% |
| Δεδομένα στο χρονικό περιθώριο που δεν είναι <40 αντίγραφα/mlΔιακοπή λόγω έλλειψης αποτελεσματικότηταςΔιακοπή για άλλους λόγους χωρίς να έχει επιτευχθεί καταστολήΑλλαγή στο σχήμα ART | 44%0%2%8% | 33%2%3%14% | 15%3%6%19% |
| Χωρίς ιολογικά δεδομένα | 8% | 9% | 19% |
| ΛόγοιΔιακοπή της συμμετοχής στη μελέτη/του φαρμάκου της μελέτης λόγω ανεπιθύμητου συμβάντος ή θανάτουΔιακοπή της συμμετοχής στη μελέτη/του φαρμάκου της μελέτης για άλλους λόγους Ελλειπή δεδομένα κατά τη διάρκεια του χρονικού περιθωρίου αλλά ο ασθενήςπαραμένει στη μελέτη | 4%0%4% | 7%2%0% | 14%4%1% |
Στη Μη Τυχαιοποιημένη Κοόρτη (συμμετέχοντες χωρίς πλήρως δραστικούς και εγκεκριμένους ARV
διαθέσιμους κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση), το ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA
<200 αντίγραφα/ml ήταν 42%, 43% και 39% και το ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA
<400 αντίγραφα/ml ήταν 44%, 44% και 40%, τις Εβδομάδες 24, 48 και 96, αντίστοιχα (ITT-E, αλγόριθμος Snapshot). Οι μέσες μεταβολές στον αριθμό των CD4+ κυττάρων από την έναρξη της μελέτης αυξήθηκαν συν τω χρόνω: 41 κύτταρα/mm3 την Εβδομάδα 24, 64 κύτταρα/mm3 την Εβδομάδα 48 και 119 κύτταρα/mm3 την Εβδομάδα 96.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών του Rukobia σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη λοίμωξη από HIV (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Η φαρμακοκινητική της τεμσαβίρης μετά τη χορήγηση φοστεμσαβίρης είναι παρόμοια ανάμεσα σε υγιή άτομα και άτομα με λοίμωξη από τον HIV-1. Σε άτομα με λοίμωξη από τον HIV-1, η διακύμανση μεταξύ των ατόμων (%CV) όσον αφορά την Cmax στο πλάσμα και την AUC της τεμσαβίρης κυμαινόταν από 20,5 έως 63% και η Cτ από 20 έως 165%. Η διακύμανση μεταξύ των ατόμων αναφορικά με την από στόματος κάθαρση και τον από στόματος κεντρικό όγκο κατανομής που εκτιμήθηκαν μέσω ανάλυσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού υγιών συμμετεχόντων από επιλεγμένες μελέτες Φάσης Ι και ασθενών με λοίμωξη από τον HIV-1, ήταν 43% και 48%, αντίστοιχα.
Απορρόφηση
Η φοστεμσαβίρη είναι ένα προφάρμακο το οποίο μεταβολίζεται σε τεμσαβίρη από την αλκαλική φωσφατάση στην επιφάνεια του αυλού του λεπτού εντέρου και, γενικά, δεν είναι ανιχνεύσιμο στο πλάσμα μετά τη χορήγηση από στόματος. Το δραστικό τμήμα, της τεμσαβίρης, απορροφάται άμεσα με διάμεσο χρονικό διάστημα έως την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα (Tmax)
2 ώρες μετά τη δόση (σε κατάσταση νηστείας). Η τεμσαβίρη απορροφάται στο λεπτό έντερο και στο τυφλό/εγγύς ανιόν κόλον.
Οι παράμετροι φαρμακοκινητικής μετά από πολλαπλές από του στόματος δόσεις φοστεμσαβίρης
600 mg δις ημερησίως σε ενήλικες με λοίμωξη από τον HIV-1 παρουσιάζονται στον Πίνακα 12.
Πίνακας 12: Παράμετροι φαρμακοκινητικής πολλαπλών δόσεων του Temsavir μετά τη χορήγηση Φοστεμσαβίρη 600 mg δις ημερησίως από στόματος
| Παράμετροιφαρμακοκινητικής | Γεωμετρική μέση τιμή (CV%)α |
| Cmax (µg/ml) | 1,77 (39,9) |
| AUC (µg.hr/ml) | 12,90 (46,4) |
| C12 (µg/ml) | 0.478 (81,5) |
α. Βάσει αναλύσεων φαρμακοκινητικής πληθυσμού με ή χωρίς τροφή, σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊικά φάρμακα.
CV = Συντελεστής διακύμανσης.
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της τεμσαβίρης ήταν 26,9% μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης φοστεμσαβίρης 600 mg από στόματος.
Επίδραση της τροφής
Η βιοδιαθεσιμότητα (AUC) της τεμσαβίρης δεν επηρεάστηκε από ένα συνηθισμένο γεύμα (περίπου 423 kcal, 36% λιπαρά) αλλά αυξήθηκε κατά 81% με ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (περίπου 985 kcal, 60% λιπαρά) και αυτό δεν θεωρείται κλινικά σημαντικό. Ανεξάρτητα από την περιεκτικότητα σε θερμίδες και λιπαρά, η τροφή δεν είχε επίδραση στην Cmax της τεμσαβίρης στο πλάσμα.
Κατανομή
Η τεμσαβίρη συνδέεται σε ποσοστό περίπου 88% με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος σύμφωνα με δεδομένα in vivo. H λευκωματίνη του ανθρώπινου ορού είναι ο σημαντικότερος παράγοντας που συμβάλλει στη σύνδεση με πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο. Ο όγκος κατανομής της τεμσαβίρης σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss) μετά από ενδοφλέβια χορήγηση εκτιμάται σε 29,5 l. Ο λόγος των Cmax αίματος/πλάσματος του συνολικού ραδιενεργού άνθρακα ήταν περίπου 0,74, που υποδηλώνει ελάχιστη συσχέτιση της τεμσαβίρης ή των μεταβολιτών του με τα ερυθρά αιμοσφαίρια. Το ελεύθερο κλάσμα της τεμσαβίρης στο πλάσμα ήταν περίπου 12 έως 18% σε υγιή άτομα, 23% σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και 19% σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και 12% σε ασθενείς με λοίμωξη από τον HIV-1.
Βιομετασχηματισμός
In vivo, η τεμσαβίρη μεταβολίζεται κυρίως μέσω υδρόλυσης με εστεράσες (36,1% της χορηγούμενης δόσης) και δευτερευόντως μέσω εξαρτώμενων από το CYP3A4 οξειδωτικών οδών (21,2% της χορηγούμενης δόσης). Άλλοι μεταβολίτες μη-CYP3A4 αντιστοιχούν στο 7,2% της χορηγούμενης δόσης. Η γλυκουρονιδίωση αποτελεί ελάσσονα μεταβολική οδό (<1% της χορηγούμενης δόσης).
Η τεμσαβίρη μεταβολίζεται εκτενώς και αυτό εξηγεί το γεγονός ότι μόνο το 3% της χορηγούμενης δόσης ανακτάται στα ανθρώπινα ούρα και κόπρανα. Η τεμσαβίρη βιομετασχηματίζεται σε δύο
κυρίαρχους κυκλοφορούντες ανενεργούς μεταβολίτες, τον BMS-646915 (προϊόν υδρόλυσης) και τον
BMS-930644 (προϊόν N-απαλκυλίωσης). Αλληλεπιδράσεις
Δεν αναμένονται σημαντικές αλληλεπιδράσεις όταν η φοστεμσαβίρη συγχορηγείται με υποστρώματα CYP, γλυκουρονοσυλτρανσφεράσες της διφωσφορικής ουριδίνης (UGT), P-gp, πρωτεΐνη αντίστασης σε πολλαπλά φάρμακα (MRP)2, αντλία εξαγωγής χολικών αλάτων (BSEP), πολυπεπτίδιο συμμεταφοράς ταυροχολικού νατρίου (NTCP), OAT1, OAT3, μεταφορείς οργανικών κατιόντων (OCT)1 και OCT2 με βάση in vitro και κλινικά δεδομένα φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων. Με βάση in vitro δεδομένα, η τεμσαβίρη και οι δύο μεταβολίτες του (BMS-646915 και BMS-930644) ανέστειλαν την πρωτεΐνη εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE)1/2K. Αυτή η αλληλεπίδραση είναι απίθανο να έχει κλινική σημασία.
Αποβολή
Η τεμσαβίρη έχει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 11 ώρες. Η κάθαρση της τεμσαβίρης από το πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν 17,9 l/hr και η φαινόμενη κάθαρση (CL/F) μετά τη χορήγηση από στόματος ήταν 66,4 l/hr. Μετά την από στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 300 mg σημασμένου με 14C φοστεμσαβίρη σε μία μελέτη ισοζυγίου μάζας στον άνθρωπο, το 51% και το 33% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και στα κόπρανα, αντίστοιχα. Με βάση την περιορισμένη συλλογή χολής σε αυτή τη μελέτη (3 έως 8 ώρες μετά τη δόση), η χολική κάθαρση αντιπροσώπευε το 5% της ραδιενεργής δόσης, γεγονός που υποδηλώνει ότι ένα μέρος της απέκκρισης στα κόπρανα προέρχεται από χολική απέκκριση.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενη χορήγηση δισκίων φοστεμσαβίρης ER, οι αυξήσεις της έκθεσης στη τεμσαβίρη στο πλάσμα (Cmax και AUC) φάνηκε ότι ήταν ανάλογες της δόσης ή ελαφρώς μεγαλύτερες από ανάλογες της δόσης, σε άτομα με λοίμωξη από τον HIV-1.
Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική της τεμσαβίρης δεν έχει αξιολογηθεί σε παιδιά και έφηβους ηλικίας κάτω των
18 ετών.
Ηλικιωμένοι
Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού της τεμσαβίρης με χρήση δεδομένων από ενήλικες με λοίμωξη από HIV-1 έδειξε ότι δεν υπάρχει κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας στην έκθεση στη τεμσαβίρη.
Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής για τη τεμσαβίρη σε άτομα ηλικίας άνω των 65 ετών είναι περιορισμένα. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς ενδέχεται να είναι περισσότερο επιρρεπείς σε φαρμακοεπαγόμενη παράταση του διαστήματος QT (βλ. παράγραφο 4.4).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στην έκθεση στη τεμσαβίρη μετά από εφάπαξ δόση 600 mg φοστεμσαβίρης αξιολογήθηκε σε μία ανοιχτή μελέτη που διεξήχθη σε 30 ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, και ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, καθώς και σε άτομα με ESRD που υποβάλλονταν σε αιμοδιύλιση (n=6 ανά ομάδα). Βάσει της κάθαρσης κρεατινίνης (CLcr), ως εξής: 60 ≤ CLcr ≤89 (ήπια), 30 ≤ CLcr <60 (μέτρια), CLcr <30 (σοβαρή και ESRD υπό αιμοδιύλιση) ml/min, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σχετική επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στις παραμέτρους φαρμακοκινητικής (Cmax και AUC) της τεμσαβίρης (ολική και μη συζευγμένή). Το μέσο ελεύθερο κλάσμα (fu) TMR για την ομάδα σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας ήταν περίπου 58% υψηλότερο σε σύγκριση με την ομάδα φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας. Το μοντέλο παλινδρόμησης που προέβλεπε ο μέσος όρος αυξήσεων στο πλάσμα TMR (μη δεσμευμένο κλάσμα)
Cmax και AUC ήταν ≤15% και για AUC ≤30% για τις ήπιες, μέτριες και σοβαρές ομάδες RI. Το Cmax (δεσμευμένο και μη δεσμευμένο) ήταν χαμηλότερο από το όριο Cmax μιας κατά προσέγγιση 4,2 φορές αύξησης (7500 ng/ml) που καθορίστηκε με βάση την απόκριση έκθεσης στην τεμσαβίρη. Η τεμσαβίρη δεν αποβλήθηκε άμεσα με αιμοδιύλιση, με περίπου 12,3% της χορηγούμενης δόσης να απομακρύνεται κατά τη διάρκεια της 4ωρης συνεδρίας αιμοδιύλισης. Η έναρξη αιμοδιύλισης 4 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης της τεμσαβίρης συσχετίστηκε με μέση αύξηση 46% της συνολικής Cmax της τεμσαβίρης στο πλάσμα και μέση μείωση 11% της AUC σε σχέση με τη φαρμακοκινητική χωρίς αιμοδιύλιση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στην έκθεση στη τεμσαβίρη μετά από εφάπαξ δόση 600 mg φοστεμσαβίρης αξιολογήθηκε σε μία ανοιχτή μελέτη που διεξήχθη σε 30 ενήλικες με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (n=12) και ήπια (Βαθμολογία Α κατά Child-Pugh, n=6), μέτρια (Βαθμολογία Β κατά Child-Pugh, n=6) και σοβαρή (Βαθμολογία C κατά Child-Pugh, n=6) ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η μη συζευγμένη και η ολική Cmax και AUC με αυξημένη έκθεση ήταν κατά 1,2 έως 2,2 φορές μεγαλύτερες. Ωστόσο, τα ανώτερα όρια του αμφίπλευρου 90% CI για την επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στην Cmax του ολικού και του μη συζευγμένης τεμσαβίρης στο πλάσμα ήταν χαμηλότερη από την κατώτατη τιμή Cmax κατά προσέγγιση 4,2 φορές αύξηση (7500 ng/ml) που έχει τεκμηριωθεί με βάση τη σχέση έκθεσης-ανταπόκρισης για τη τεμσαβίρη (βλ. παράγραφο 5.1- Επιδράσεις στο ηλεκτροκαρδιογράφημα).
Φύλο
Οι αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού δεν έδειξαν κλινικά σημαντική επίδραση του φύλου στην έκθεση στη τεμσαβίρη. Από τα 764 άτομα που συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση, 216 (28%) ήταν γυναίκες.
Φυλή
Οι αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού δεν έδειξαν κλινικά σημαντική επίδραση της φυλής στην έκθεση στη τεμσαβίρη.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - RUKOBIA 600MG/TAB
Πυρήνας του δισκίου
Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Υπρομελλόζη
Κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη του δισκίου
Πολυβινυλαλκοόλη Τιτανίου διοξείδιο (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 Τάλκης
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Λευκές φιάλες από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με βιδωτά καπάκια ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο, σφραγισμένες μέσω θερμικής επαγωγής με μεμβράνη επενδεδυμένη με πολυαιθυλένιο. Κάθε συσκευασία περιλαμβάνει μία ή τρεις φιάλες που η κάθε μία περιέχει 60 δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.