RYDAPT SOFT.CAPS 25MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - RYDAPT 25MG/CAP
Το Rydapt ενδείκνυται:
-
σε συνδυασμό με καθιερωμένη χημειοθεραπεία εφόδου με δαουνορουβικίνη και κυταραβίνη και χημειοθεραπεία σταθεροποίησης με υψηλή δόση κυταραβίνης, και για ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση ακολουθούμενη από μονοθεραπεία συντήρησης Rydapt, για ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσμένη οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ) που είναι θετικοί στη μετάλλαξη FLT3 (βλ. παράγραφο 4.2),
-
ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με επιθετική συστηματική μαστοκυττάρωση (ASM), συστηματική μαστοκυττάρωση με συνοδό αιματολογικό νεόπλασμα (SM-AHN), ή μαστοκυτταρική λευχαιμία (MCL).
Η θεραπεία με Rydapt θα πρέπει να ξεκινά από ιατρό έμπειρο στη χρήση αντι-καρκινικών θεραπειών.
Πριν από τη λήψη της μιντοσταυρίνης, οι ασθενείς με ΟΜΛ πρέπει να έχουν επιβεβαίωση της μετάλλαξης FLT3 (εσωτερικός συζυγής διπλασιασμός [internal tandem duplication - ITD] ή στην περιοχή τυροσινικής κινάσης [tyrosine kinase domain - TKD]) χρησιμοποιώντας επικυρωμένη δοκιμασία.
Δοσολογία
Το Rydapt θα πρέπει να λαμβάνεται από στόματος δις ημερησίως με 12-ωρα μεσοδιαστήματα περίπου. Τα καψάκια θα πρέπει να λαμβάνονται μαζί με τροφή (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).
Θα πρέπει να χορηγείται προφυλακτική αντιεμετική αγωγή σύμφωνα με την τοπική ιατρική πρακτική και την ανοχή του ασθενούς.
ΟΜΛ
Η συνιστώμενη δόση του Rydapt είναι 50 mg από στόματος δις ημερησίως.
Η δόση του Rydapt χορηγείται στις ημέρες 8-21 των κύκλων χημειοθεραπείας εφόδου και χημειοθεραπείας σταθεροποίησης, και στη συνέχεια για ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση κάθε μέρα ως μονοθεραπεία συντήρησης έως την υποτροπή για μέχρι 12 κύκλους των 28 ημερών ο καθένας (βλ. παράγραφο 4.1). Σε ασθενείς που λαμβάνουν μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (SCT), το Rydapt πρέπει να διακόπτεται 48 ώρες πριν από το σχήμα προετοιμασίας για την SCT.
Τροποποιήσεις της δόσης στην ΟΜΛ
Οι συστάσεις για τις τροποποιήσεις της δόσης του Rydapt στους ασθενείς με ΟΜΛ παρέχονται στον Πίνακα 1.
Πίνακας 1 Συστάσεις για την προσωρινή διακοπή, μείωση και οριστική διακοπή της δόσης του Rydapt σε ασθενείς με ΟΜΛ
| Φάση | Κριτήρια | Δόση του Rydapt |
| Εφόδου, Σταθεροποίησης και συντήρησης | Βαθμού 3/4 πνευμονικές διηθήσεις | Προσωρινή διακοπή του Rydapt για το υπόλοιπο του κύκλου. Επανέναρξη του Rydapt στην ίδια δόσηόταν η διήθηση επανέλθει σε Βαθμό ≤1. |
| Άλλες μη-αιματολογικές τοξικότητες Βαθμού 3/4 | Προσωρινή διακοπή του Rydapt μέχρι οι τοξικότητες όπου θεωρούνται τουλάχιστον πιθανά σχετιζόμενεςμε το Rydapt έχουν επανέλθει σε Βαθμό ≤2, στη συνέχεια επανέναρξη του Rydapt. | |
| ΔιάστημαQTc >470 msecs και≤500 msecs | Μείωση του Rydapt σε 50 mg μία φορά ημερησίως για το υπόλοιπο του κύκλου. Επαναφορά στην αρχική δόση Rydapt στον επόμενο κύκλο εφόσον το διάστημα QTc βελτιωθεί σε ≤470 msecs κατά τηνέναρξη του κύκλου. Διαφορετικά διατήρηση του Rydapt σε 50 mg μία φορά ημερησίως. | |
| ΔιάστημαQTc >500 msecs | Προσωρινή διακοπή του Rydapt για το υπόλοιπο του κύκλου. Επανέναρξη του Rydapt στο αρχικό δοσολογικό σχήμα, αν το διάστημα QTc βελτιωθεί σε ≤470 msecs πριν τον επόμενο κύκλο. Αν το διάστημα QTc δεν βελτιωθεί μέχρι την έναρξη του επόμενου κύκλου μην χορηγήσετε Rydapt κατά την διάρκεια αυτού του κύκλου. Η διακοπή του Rydapt μπορεί να διαρκέσει για όσους κύκλους χρειάζεταιμέχρι να βελτιωθεί το διάστημα QTc. | |
| Συντήρησης μόνο | Βαθμού 4 ουδετεροπενία (ANC<0,5 x 109/l) | Προσωρινή διακοπή του Rydapt μέχρι ANC≥1,0 x 109/l, στη συνέχεια επανέναρξη στα 50 mg δις ημερησίως.Εάν η ουδετεροπενία (ANC <1,0 x 109/l) επιμείνει>2 εβδομάδες και πιθανολογείται ότι σχετίζεται με το Rydapt, διακόψτε το Rydapt. |
| Εμμένουσα τοξικότητα Βαθμού 1/2 | Εμμένουσα τοξικότητα Βαθμού 1 ή 2 που θεωρείται μη αποδεκτή από τους ασθενείς μπορεί να οδηγήσεισε διακοπή έως και 28 ημέρες. | |
| ANC: Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων | ||
ASM, SM-AHN και MCL
Η συνιστώμενη δόση έναρξης του Rydapt είναι 100 mg από στόματος δις ημερησίως.
Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα παρατηρείται κλινικό όφελος ή μέχρι να εμφανιστεί μη αποδεκτή τοξικότητα.
Τροποποιήσεις της δόσης στην ASM, SM-AHN και MCL
Οι συστάσεις για τις τροποποιήσεις της δόσης του Rydapt στους ασθενείς με ASM, SM AHN και MCL παρέχονται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2 Συστάσεις για την προσωρινή διακοπή, μείωση και οριστική διακοπή της δόσης του Rydapt σε ασθενείς με ASM, SM-AHN ή MCL
| Κριτήρια | Δόση του Rydapt |
| ANC <1,0 x 109/l που αποδίδεται στο Rydapt σε ασθενείς χωρίς MCL, ή ANC λιγότερο από0,5 x 109/l που αποδίδεται στο Rydapt σε ασθενείς με τιμή ANC 0,5-1,5 x 109/l κατά την αρχική εκτίμηση | Διακόψτε προσωρινά το Rydapt μέχρι ANC≥1,0 x 109/l, στη συνέχεια επανέναρξη στα 50 mg δις ημερησίως και, αν είναι ανεκτό, αύξηση στα 100 mg δις ημερησίως.Διακόψτε το Rydapt αν ο χαμηλός ANC επιμένει για >21 μέρες και πιθανολογείται ότι σχετίζεταιμε το Rydapt. |
| Αριθμός αιμοπεταλίων λιγότερο από 50 x 109/l που αποδίδεται στο Rydapt σε ασθενείς χωρίς MCL, ή αριθμός αιμοπεταλίων λιγότερο από25 x 109/l που αποδίδεται στο Rydapt σε ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων 25-75 x 109/l κατά την αρχική εκτίμηση | Διακόψτε προσωρινά το Rydapt μέχρι ο αριθμός των αιμοπεταλίων να είναι μεγαλύτερος ή ίσος με 50 x 109/l, στη συνέχεια επανέναρξη στα 50 mg δις ημερησίως και, αν είναι ανεκτό, αύξηση στα 100 mg δις ημερησίως.Διακόψτε το Rydapt αν ο χαμηλός αριθμόςαιμοπεταλίων επιμένει για >21 μέρες και πιθανολογείται ότι σχετίζεται με το Rydapt |
| Αιμοσφαιρίνη λιγότερο από 8 g/dl που αποδίδεται στο Rydapt σε ασθενείς χωρίς MCL, ή αναιμία απειλητική για τη ζωή που αποδίδεται στο Rydapt σε ασθενείς με τιμή αιμοσφαιρίνης 8-10 g/dl κατά την αρχική εκτίμηση | Διακόψτε προσωρινά το Rydapt μέχρι η αιμοσφαιρίνη να είναι μεγαλύτερη ή ίση με8 g/dl, στη συνέχεια επανέναρξη στα 50 mg δις ημερησίως και, αν είναι ανεκτό, αύξηση στα 100 mg δις ημερησίως.Διακόψτε το Rydapt αν η χαμηλή αιμοσφαιρίνη επιμένει για >21 μέρες και πιθανολογείται ότι σχετίζεται με το Rydapt |
| Ναυτία ή/και έμετος Βαθμού 3/4 παρά την βέλτιστη αντιεμετική θεραπεία | Διακόψτε προσωρινά το Rydapt για 3 μέρες (6 δόσεις), στη συνέχεια επανέναρξη στα 50 mg δις ημερησίως και, αν είναι ανεκτό, σταδιακήαύξηση στα 100 mg δις ημερησίως. |
| Άλλες μη αιματολογικές τοξικότητες Βαθμού 3/4 | Διακόψτε προσωρινά το Rydapt μέχρι το συμβάν να επανέλθει σε Βαθμού ≤2, στη συνέχεια επανέναρξη στα 50 mg δις ημερησίως και, αν είναι ανεκτό, αύξηση στα 100 mg δις ημερησίως. Διακόψτε το Rydapt αν η τοξικότητα δεν επανέλθει σε Βαθμού ≤2 σε 21 ημέρες ή αν επανεμφανιστεί σοβαρή τοξικότητα σε μειωμένεςδόσεις Rydapt. |
| ANC: Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλωνΒαρύτητα CTCAE: Βαθμού 1 = ήπια συμπτώματα, 2 = μέτρια συμπτώματα, 3 = σοβαρά συμπτώματα, 4 = απειλητικά για τη ζωή συμπτώματα. | |
Χαμένες δόσεις
Εάν μία δόση παραλειφθεί, ο ασθενής θα πρέπει να πάρει την επόμενη δόση στην προγραμματισμένη ώρα.
Σε περίπτωση εμέτου, ο ασθενής δεν θα πρέπει να πάρει επιπλέον δόση Rydapt, αλλά θα πρέπει να πάρει την επόμενη προγραμματισμένη δόση.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι (≥65 ετών)
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2). Σε ασθενείς ηλικίας ≥60 ετών, το Rydapt θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε ασθενείς που είναι επιλέξιμοι να λάβουν εντατική χημειοθεραπεία εφόδου με ικανοποιητική κατάσταση απόδοσης και χωρίς σημαντικές συννοσηρότητες.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η κλινική εμπειρία στους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι περιορισμένη και δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου. (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (σταδίου Α ή Β κατά Child-Pugh) (βλ. παράγραφο 5.2). Η έκθεση στη μιντοσταυρίνη και τον ενεργό μεταβολίτη της CGP62221 είναι σημαντικά χαμηλότερη σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία από αυτή σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Ωστόσο, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία που να υποδηλώνουν ότι απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία
Το Rydapt δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία και συνεπώς η χρήση του δεν συνιστάται σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το Rydapt δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με εντατικά παιδιατρικά σχήματα συνδυασμού χημειοθεραπείας για την ΟΜΛ συμπεριλαμβανομένων των ανθρακυκλινών, της φλουδαραβίνης και της κυταραβίνης λόγω του κινδύνου παρατεταμένης αιματολογικής ανάκαμψης (όπως παρατεταμένη σοβαρή ουδετεροπενία και θρομβοπενία) (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Τρόπος χορήγησης
Το Rydapt χρησιμοποιείται από στόματος.
Τα καψάκια θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό. Δεν θα πρέπει να ανοίγονται, να διασπώνται ή να μασώνται για να εξασφαλιστεί η κατάλληλη δόση και να αποφευχθεί η δυσάρεστη γεύση του περιεχομένου του καψακίου.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4, π.χ. ριφαμπικίνη, βότανο Υπερικόν το διάτρητον (St John’s wort) (Hypericum perforatum), καρβαμαζεπίνη, ενζαλουταμίδη, φαινυτοΐνη (βλ. παράγραφο 4.5).
Ουδετεροπενία και λοιμώξεις
Έχει παρατηρηθεί ουδετεροπενία σε ασθενείς που λαμβάνουν Rydapt ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Η σοβαρή ουδετεροπενία (ANC <0,5 x 109/l) ήταν γενικά αναστρέψιμη με αναστολή του Rydapt μέχρι την ανάκαμψη και διακοπή της θεραπείας στις μελέτες της ASM, SM-AHN και MCL. Ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων (WBC) θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά, ειδικά κατά την έναρξη της θεραπείας.
Στους ασθενείς που εμφανίζουν αναιτιολόγητη σοβαρή ουδετεροπενία, η θεραπεία με Rydapt θα πρέπει να διακόπτεται μέχρι ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων να γίνει ≥1,0 x 109/l, σύμφωνα με τις συστάσεις στους Πίνακες 1 και 2. Το Rydapt θα πρέπει να διακόπτεται στους ασθενείς που αναπτύσσουν υποτροπιάζουσα ή παρατεταμένη σοβαρή ουδετεροπενία, η οποία πιθανολογείται ότι σχετίζεται με το Rydapt (βλ. παράγραφο 4.2).
Τυχόν ενεργές σοβαρές λοιμώξεις θα πρέπει να ελεγχθούν πριν από την έναρξη της μονοθεραπείας με Rydapt. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης, συμπεριλαμβανομένων λοιμώξεων σχετιζόμενων με συσκευή, και εάν τεθεί διάγνωση της λοίμωξης, πρέπει να χορηγηθεί άμεσα κατάλληλη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης, ανάλογα με τις ανάγκες, της διακοπής του Rydapt.
Καρδιακή δυσλειτουργία
Ασθενείς με συμπτωματική συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια είχαν εξαιρεθεί από τις κλινικές μελέτες. Στις μελέτες της ASM, SM-AHN και MCL, παρατηρήθηκε καρδιακή δυσλειτουργία, όπως συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (CHF) (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων περιστατικών θανάτου) και παροδικές μειώσεις στο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF). Στην τυχαιοποιημένη μελέτη της ΟΜΛ δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (CHF) ανάμεσα στα σκέλη του Rydapt + χημειοθεραπεία και του εικονικού φαρμάκου + χημειοθεραπεία. Στους ασθενείς σε κίνδυνο, το Rydapt θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά αξιολογώντας το LVEF όταν ενδείκνυται από την κλινική εικόνα (στην αρχική εκτίμηση και κατά τη διάρκεια της θεραπείας).
Παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα επικύμηνσης του QTc στους ασθενείς που έλαβαν μιντοσταυρίνη (βλ. παράγραφο 4.8), εντούτοις, δεν βρέθηκε μηχανιστική εξήγηση αυτής της παρατήρησης. Προσοχή απαιτείται στους ασθενείς με κίνδυνο επικύμηνσης του QTc (π.χ. λόγω συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων ή/και διαταραχές ηλεκτρολυτών). Αν το Rydapt χορηγείται ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να επιμηκύνουν το διάστημα QT θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα ελέγχου του διαστήματος QT με ΗΚΓ.
Πνευμονική τοξικότητα
Σε ασθενείς που έχουν λάβει Rydapt ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έχει σημειωθεί διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD) και πνευμονίτιδα, τα οποία ήταν θανατηφόρα σε ορισμένες περιπτώσεις. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για πνευμονικά συμπτώματα που παραπέμπουν σε διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD) ή πνευμονίτιδα και το Rydapt θα πρέπει να διακοπεί στους ασθενείς που εμφανίζουν πνευμονικά συμπτώματα που παραπέμπουν σε διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD) ή πνευμονίτιδα χωρίς λοιμώδη αιτιολογία ≥3 βαθμού (NCI CTCAE).
Εμβρυϊκή τοξικότητα και θηλασμός
Οι έγκυες γυναίκες θα πρέπει να ενημερωθούν για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο. Στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να δίδεται συμβουλή να πραγματοποιήσουν ένα τεστ εγκυμοσύνης εντός διαστήματος 7 ημερών πριν από την έναρξη θεραπείας με Rydapt και να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rydapt και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά από τη διακοπή της θεραπείας.
Εξαιτίας της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στα θηλάζοντα βρέφη από το Rydapt, οι γυναίκες θα πρέπει να διακόπτουν τον θηλασμό κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Rydapt και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά από τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.6).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το Rydapt δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με εντατικά παιδιατρικά σχήματα συνδυασμού χημειοθεραπείας για την ΟΜΛ συμπεριλαμβανομένων των ανθρακυκλινών, της φλουδαραβίνης και της κυταραβίνης λόγω του κινδύνου παρατεταμένης αιματολογικής ανάκαμψης (όπως παρατεταμένη σοβαρή ουδετεροπενία και θρομβοπενία) (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
Προσοχή απαιτείται όταν εξετάζεται η χορήγηση της μιντοσταυρίνης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.2).
Αλληλεπιδράσεις
Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη συνταγογράφηση με μιντοσταυρίνη φαρμακευτικών προϊόντων που είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4, όπως είναι, μεταξύ άλλων, τα αντιμυκητιασικά φάρμακα (π.χ. κετοκοναζόλη), ορισμένα αντιϊικά φάρμακα (π.χ. ριτοναβίρη), μακρολιδικά αντιβιοτικά (π.χ. κλαρυθρομυκίνη) και νεφαζοδόνη επειδή μπορεί να αυξήσουν την συγκέντρωση της μιντοσταυρίνης στο πλάσμα ειδικά κατά την (επαν-)έναρξη της θεραπείας με μιντοσταυρίνη (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικά φαρμακευτικά προϊόντα που δεν αναστέλλουν ισχυρά τη δραστηριότητα του CYP3A4. Σε περιπτώσεις όπου δεν υπάρχουν ικανοποιητικές εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τοξικότητα σχετιζόμενη με την μιντοσταυρίνη.
Έκδοχα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει υδροξυστεατική μακρογλυκερόλη, η οποία μπορεί να προκαλέσει δυσφορία του στομάχου και διάρροια.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 666 mg αλκοόλης (αιθανόλης) σε κάθε 200 mg δόσης (μέγιστης ημερήσιας δόσης), που είναι ισοδύναμη με 14 vol. % άνυδρης αιθανόλης. Η ποσότητα ανά 200 mg δόσης αυτού του φαρμάκου είναι ισοδύναμη με 17 ml μπύρας ή 7 ml κρασιού. Η μικρή ποσότητα της αλκοόλης σε αυτό το φάρμακο δεν θα έχει αξιοσημείωτες επιδράσεις. Η αλκοόλη μπορεί να είναι επιβλαβής σε ασθενείς με προβλήματα σχετιζόμενα με το αλκοόλ, επιληψία ή ηπατικά προβλήματα ή κατά την διάρκεια της κύησης ή θηλασμού.
Η μιντοσταυρίνη υφίσταται εκτενή ηπατικό μεταβολισμό κυρίως μέσω των ενζύμων CYP3A4 τα οποία είτε επάγονται είτε αναστέλλονται από σημαντικό αριθμό συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων.
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο Rydapt
Τα φαρμακευτικά προϊόντα ή οι ουσίες που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν τη δραστηριότητα του CYP3A4 μπορεί να επηρεάσουν τις συγκεντρώσεις της μιντοσταυρίνης στο πλάσμα και επομένως την ασφάλεια ή/και την αποτελεσματικότητα του Rydapt.
Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4
Η ταυτόχρονη χρήση Rydapt με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, ενζαλουταμίδη, φαινυτοΐνη, βότανο Υπερικόν το διάτρητον (St John’s wort [Hypericum perforatum]) αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Οι ισχυροί επαγωγείς CYP3A4 μειώνουν την έκθεση της μιντοσταυρίνης και των ενεργών μεταβολιτών της (CGP52421 και CGP62221). Σε μία μελέτη σε υγιή άτομα, η συγχορήγηση του ισχυρού επαγωγέα CYP3A4 ριφαμπικίνη (600 mg ημερησίως) σε σταθερή κατάσταση με εφάπαξ δόση μιντοσταυρίνης 50 mg μείωσε τη Cmax της μιντοσταυρίνης κατά 73% και την AUCinf 96% κατά μέσο όρο, αντίστοιχα. Η CGP62221 εμφάνισε παρόμοιο μοτίβο. Η μέση
AUClast της CGP52421 μειώθηκε κατά 60%.
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4
Οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της μιντοσταυρίνης στο αίμα. Σε μία μελέτη με 36 υγιή άτομα, η συγχορήγηση του ισχυρού αναστολέα του CYP3A4 κετοκοναζόλη σε σταθερή κατάσταση μαζί με εφάπαξ δόση 50 mg μιντοσταυρίνης οδήγησε σε σημαντική αύξηση στην έκθεση της μιντοσταυρίνης (1,8-φορές αύξηση της Cmax και 10-φορές αύξηση της AUCinf) και 3,5-φορές αύξηση της AUCinf του CGP62221, ενώ η Cmax των ενεργών μεταβολιτών (CGP62221 και CGP52421) μειώθηκαν κατά το ήμισυ (βλ. παράγραφο 5.2). Κατά τη σταθερή κατάσταση μιντοσταυρίνης (50 mg δις ημερησίως για 21 ημέρες) μαζί με τον ισχυρό αναστολέα CYP3A4 ιτρακοναζόλη σε σταθερή κατάσταση σε ένα υποσύνολο ασθενών (N=7), η έκθεση σταθερής κατάστασης της μιντοσταυρίνης (Cmin) αυξήθηκε κατά 2,09-φορές. Η Cmin του CGP52421 αυξήθηκε κατά 1,3-φορές, ενώ δεν παρατηρήθηκε καμία σημαντική επίδραση στην έκθεση του CGP62221 (βλ. παράγραφο 4.4).
Επίδραση του Rydapt σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Υποστρώματα ενζύμων CYP
Σε υγιή άτομα, η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης βουπροπιόνης (υπόστρωμα του CYP2B6) με πολλαπλές δόσεις μιντοσταυρίνης (50 mg δύο φορές την ημέρα) σε σταθερή κατάσταση μείωσε την AUCinf και την AUClast της βουπροπιόνης κατά 48% και 49% αντίστοιχα και τη Cmax κατά 55% σε σύγκριση με χορήγηση μόνο βουπροπιόνης. Αυτό υποδεικνύει ότι η μιντοσταυρίνη είναι ένας ήπιος επαγωγέας του CYP2B6. Φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό εύρος που είναι υποστρώματα του CYP2B6 (π.χ. βουπροπιόνη ή εφαβιρένζη) θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με μιντοσταυρίνη και μπορεί να χρειάζεται προσαρμογή της δόσης τους για να διατηρηθεί η βέλτιστη έκθεση.
Με βάση δεδομένα in vitro, η μιντοσταυρίνη και οι ενεργοί μεταβολίτες της, CGP52421 και CGP62221, είναι αναστολείς του CYP1A2 και του CYP2E1 και επαγωγείς του CYP1A2. Ως εκ τούτου, τα φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό εύρος που είναι υποστρώματα του CYP1A2 (π.χ. τιζανιδίνη) και του CYP2E1 (π.χ. χλωροζοξαζόνη) θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με μιντοσταυρίνη και μπορεί να χρειάζεται προσαρμογή της δόσης τους για να διατηρηθεί η βέλτιστη έκθεση.
Υποστρώματα μεταφορέων
Σε υγιή άτομα, η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης ροσουβαστατίνης (υπόστρωμα BCRP) με μια εφάπαξ δόση μιντοσταυρίνης (100 mg) αύξησε το AUCinf και το AUClast της ροσουβαστατίνης κατά 37% και 48% αντίστοιχα. Η Cmax διπλασιάστηκε περίπου (2,01 φορές) σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο ροσουβαστατίνης. Αυτό δείχνει ότι η μιντοσταυρίνη έχει ήπια ανασταλτική δράση στα υποστρώματα BCRP. Φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό εύρος που είναι υποστρώματα του μεταφορέα BCRP (π.χ. ροσουβαστατίνη ή ατορβαστατίνη) θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με μιντοσταυρίνη και μπορεί να χρειάζεται προσαρμογή της δόσης τους για να διατηρηθεί η βέλτιστη έκθεση.
Ορμονικά αντισυλληπτικά
Δεν υπήρξε κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση σε υγιείς γυναίκες μεταξύ πολλαπλών δόσεων μιντοσταυρίνης (50 mg δύο φορές ημερησίως) σε σταθερή κατάσταση και από του στόματος αντισυλληπτικών που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη. Επομένως, δεν αναμένεται ότι η αξιοπιστία της αντισύλληψης αυτού του συνδυασμού διακυβεύεται από τη συγχορήγηση μιντοσταυρίνης.
Αλληλεπιδράσεις με τροφή
Σε υγιή άτομα η απορρόφηση της μιντοσταυρίνης (AUC) αυξήθηκε κατά μέσο όρο 22% όταν το Rydapt συγχορηγήθηκε με σύνηθες γεύμα και κατά μέσο όρο 59% όταν συγχορηγήθηκε με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά. Η μέγιστη συγκέντρωση μιντοσταυρίνης (Cmax) μειώθηκε κατά 20% με ένα σύνηθες γεύμα και κατά 27% με ένα πλούσιο σε λιπαρά γεύμα έναντι του άδειου στομάχου (βλ.
παράγραφο 5.2).
Το Rydapt συστήνεται να χορηγείται μαζί με τροφή.
Γυναίκες με αναπαραγωγική δυνατότητα
Οι γυναίκες με αναπαραγωγική δυνατότητα θα πρέπει να γνωρίζουν ότι οι μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι η μιντοσταυρίνη είναι επιβλαβής για το αναπτυσσόμενο έμβρυο. Οι σεξουαλικά δραστήριες γυναίκες με αναπαραγωγική δυνατότητα συνιστάται να υποβληθούν σε τεστ εγκυμοσύνης εντός
7 ημερών πριν από την έναρξη θεραπείας με Rydapt και να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (μεθόδους που οδηγούν σε ποσοστά εγκυμοσύνης κάτω του 1%) κατά τη χρήση του Rydapt και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά από τη διακοπή της θεραπείας με Rydapt.
Κύηση
Η μιντοσταυρίνη μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκή βλάβη όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες. Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες. Οι μελέτες αναπαραγωγής σε αρουραίους και κονίκλους έδειξαν ότι η μιντοσταυρίνη προκάλεσε εμβρυοτοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Το Rydapt δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς τη χρήση αντισύλληψης. Οι έγκυες γυναίκες θα πρέπει να ενημερώνονται για τον ενδεχόμενο κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό αν η μιντοσταυρίνη ή οι ενεργοί μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα δεδομένα σε ζώα έχουν δείξει ότι η μιντοσταυρίνη και οι ενεργοί μεταβολίτες της διέρχονται στο γάλα των αρουραίων σε κατάσταση γαλουχίας. Ο θηλασμός θα πρέπει να σταματά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rydapt και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά από τη διακοπή της θεραπείας.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση του Rydapt στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα με μιντοσταυρίνη έχουν δείξει διαταραχή της γονιμότητας (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Rydapt έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ζάλη και ίλιγγος έχουν αναφερθεί σε ασθενείς όπου παίρνουν το Rydapt και πρέπει να ληφθεί υπόψη όταν εκτιμάται η ικανότητα του ασθενούς να οδηγεί ή να χρησιμοποιεί μηχανήματα.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
ΟΜΛ
Η αξιολόγηση της ασφάλειας του Rydapt (50 mg δις ημερησίως) σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένη ΟΜΛ με μετάλλαξη FLT3- βασίζεται σε μία φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη με 717 ασθενείς. Η συνολική διάμεση διάρκεια της έκθεσης ήταν οι
42 ημέρες (εύρος 2 έως 576 ημέρες) για τους ασθενείς στο σκέλος του Rydapt συν καθιερωμένη χημειοθεραπεία έναντι 34 ημερών (εύρος 1 έως 465 ημέρες) για τους ασθενείς στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν καθιερωμένη χημειοθεραπεία. Για τους 205 ασθενείς (120 στο σκέλος του Rydapt και 85 στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου) που εντάχθηκαν στη φάση συντήρησης, η διάμεση διάρκεια της έκθεσης στη συντήρηση ήταν 11 μήνες και για τα δύο σκέλη (16 έως
520 ημέρες για τους ασθενείς στο σκέλος του Rydapt και 22 έως 381 ημέρες για το σκέλος του
εικονικού φαρμάκου).
Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕς) στο σκέλος του Rydapt ήταν η εμπύρετη ουδετεροπενία (83,4%), η ναυτία (83,4%), η αποφολιδωτική δερματίτιδα (61,6%), ο έμετος (60,7%), η κεφαλαλγία (45,9%), οι πετέχειες (35,8%) και η πυρεξία (34,5%). Οι συχνότερες ΑΕς Βαθμού 3/4 ήταν η εμπύρετη ουδετεροπενία (83,5%), η λεμφοπενία (20,0%), η λοίμωξη σχετιζόμενη με τεχνολογικό υλικό (15,7%), η αποφολιδωτική δερματίτιδα (13,6%), η υπεργλυκαιμία (7,0%) και η ναυτία (5,8%). Οι συχνότερες διαταραχές εργαστηριακών τιμών ήταν αιμοσφαιρίνη μειωμένη (97,3%), ANC μειωμένος (86,7%), ALT αυξημένη (84,2%), AST αυξημένη (73,9%) και υποκαλιαιμία (61,7%). Οι συχνότερες διαταραχές εργαστηριακών τιμών Βαθμού 3/4 ήταν ANC μειωμένος (85,8%), αιμοσφαιρίνη μειωμένη (78,5%), ALT αυξημένη (19,4%) και υποκαλιαιμία (13,9%).
Σοβαρές ΑΕς σημειώθηκαν σε παρόμοιο βαθμό στους ασθενείς στο σκέλος του Rydapt έναντι του σκέλους του εικονικού φαρμάκου. Η συχνότερη σοβαρή ΑΕ σε ασθενείς και στα δύο σκέλη ήταν η εμπύρετη ουδετεροπενία (16%).
Διακοπή λόγω οποιασδήποτε ανεπιθύμητης ενέργειας σημειώθηκε στο 3,1% των ασθενών στο σκέλος του Rydapt έναντι 1,3% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 3/4 που οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας στο σκέλος του Rydapt ήταν η αποφολιδωτική δερματίτιδα (1,2%).
Προφίλ ασφάλειας κατά τη διάρκεια της φάσης συντήρησης
Μολονότι ο Πίνακας 3 παρέχει την επίπτωση των ΑΕς για τη συνολική διάρκεια της μελέτης, όταν εκτιμήθηκε ξεχωριστά η φάση συντήρησης (μονοθεραπεία με Rydapt ή εικονικό φάρμακο), παρατηρήθηκε διαφορά στο είδος και τη βαρύτητα των ΑΕς. Η συνολική επίπτωση των ΑΕς κατά τη διάρκεια της φάσης συντήρησης ήταν γενικά μικρότερη από ότι κατά την διάρκεια φάσης εφόδου και σταθεροποίησης. Οι επιπτώσεις των ΑΕς ήταν, ωστόσο, υψηλότερες στο σκέλος του Rydapt από ότι στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου κατά τη διάρκεια της φάσης συντήρησης. Οι ΑΕς που σημειώθηκαν πιο συχνά στο σκέλος της μιντοσταυρίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου κατά την διάρκεια της συντήρησης συμπεριλάμβαναν: ναυτία (46,4% έναντι 17,9%), υπεργλυκαιμία (20,2% έναντι 12,5%), έμετο (19% έναντι 5,4%) και επιμήκυνση QT (11,9% έναντι 5,4%).
Οι περισσότερες αναφερθείσες αιματολογικές διαταραχές σημειώθηκαν κατά τη διάρκεια της φάσης εφόδου και σταθεροποίησης της θεραπείας όταν οι ασθενείς έλαβαν Rydapt ή εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Οι συχνότερες αιματολογικές διαταραχές Βαθμού 3/4 που αναφέρθηκαν σε ασθενείς κατά τη διάρκεια της φάσης συντήρησης με το Rydapt ήταν η μείωση του ANC (20,8% έναντι 18,8%) και η λευκοπενία (7,5% έναντι 5,9%).
Οι ΑΕς που αναφέρονται κατά τη διάρκεια της φάσης συντήρησης οδήγησαν σε διακοπές της θεραπείας στο 1,2% των ασθενών στο σκέλος του Rydapt και καμία στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.
ASM, SM-AHN και MCL
Η ασφάλεια του Rydapt (100 mg δις ημερησίως) ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με ASM, SM-AHN και MCL αξιολογήθηκε σε 142 ασθενείς σε δύο ενός σκέλους, ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρικές μελέτες. Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης στο Rydapt ήταν 11,4 μήνες (εύρος: 0 έως 81 μήνες).
Οι συχνότερες ΑΕς ήταν η ναυτία (82%), ο έμετος (68%), η διάρροια (51%), το περιφερικό οίδημα (35%) και η κόπωση (31%). Οι συχνότερες ΑΕς Βαθμού 3/4 ήταν η κόπωση (8,5%), η σήψη (7,7%), η πνευμονία (7%), η εμπύρετη ουδετεροπενία (7%) και η διάρροια (6,3%). Οι συχνότερες
μη-αιματολογικές διαταραχές εργαστηριακών τιμών ήταν η υπεργλυκαιμία (93,7%), η αυξημένη ολική χολερυθρίνη (40,1%), η αυξημένη λιπάση (39,4%), η αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) (33,8%) και η αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) (33,1%) ενώ οι συχνότερες αιματολογικές διαταραχές εργαστηριακών τιμών ήταν η μείωση του απόλυτου αριθμού λεμφοκυττάρων (73,2%) και μείωση του ANC (58,5%). Οι συχνότερες διαταραχές εργαστηριακών τιμών Βαθμού 3/4 ήταν ο μειωμένος απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων (45,8%), ο μειωμένος ANC (26,8%), η υπεργλυκαιμία (19%) και η αυξημένη λιπάση (17,6%).
Τροποποιήσεις της δόσης (διακοπή ή προσαρμογή) λόγω ΑΕς σημειώθηκαν στο 31% των ασθενών. Οι συχνότερες ΑΕς που οδήγησαν σε τροποποίηση της δόσης (επίπτωση ≥5%) ήταν η ναυτία και ο έμετος.
Οι ΑΕς που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας σημειώθηκαν στο 9,2% των ασθενών. Οι συχνότερες (επίπτωση ≥1%) ήταν η εμπύρετη ουδετεροπενία, η ναυτία, ο έμετος και η πλευριτική συλλογή.
Κατάλογοι ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Οι ΑΕς παρατίθενται σύμφωνα με την κατηγορία οργάνου συστήματος κατά MedDRA. Σε κάθε κατηγορία συστήματος οργάνων, οι ΑΕς κατατάσσονται ανά συχνότητα, με πρώτες τις πιο συχνές αντιδράσεις, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση (CIOMS III): πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται με σειρά μειωμένης σοβαρότητας εντός κάθε ομάδας ίδιας συχνότητας.
ΟΜΛ
Ο πίνακας 3 παρουσιάζει την κατηγορία συχνότητας των ΑΕς που έχουν αναφερθεί στη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένη ΟΜΛ και μετάλλαξη FLT3 και από την εμπειρία κατά την διάρκεια κυκλοφορίας του φαρμάκου.
Πίνακας 3 Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στην ΟΜΛ
| Ανεπιθύμητη ενέργεια | Όλοι οι βαθμοί | Βαθμού 3/4 | Κατηγορία συχνότητας |
| Rydapt + χημειοθεραπεία n=2291% | Rydapt + χημειοθεραπεία n=3451% | ||
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |||
| Λοίμωξη σχετιζόμενη με τεχνολογικό υλικόΛοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδούΟυδετεροπενική σηψαιμία | 245,20,9 | 15,70,63,5 | Πολύ συχνή ΣυχνήΌχι συχνή |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | |||
| Εμπύρετη ουδετεροπενία ΠετέχειεςΛεμφοπενία | 83,435,816,6 | 83,51,220 | Πολύ συχνή Πολύ συχνήΠολύ συχνή |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |||
| Υπερευαισθησία | 15,7 | 0,6 | Πολύ συχνή |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | |||
| Υπερουριχαιμία | 8,3 | 0,6 | Συχνή |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | |||
| Αϋπνία | 12,2 | 0 | Πολύ συχνή |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |||
| ΚεφαλαλγίαΣυγκοπή Τρόμος | 45,95,23,9 | 2,64,60 | Πολύ συχνήΣυχνή Συχνή |
| Οφθαλμικές διαταραχές | |||
| Οίδημα βλεφάρου | 3,1 | 0 | Συχνή |
| Καρδιακές διαταραχές | |||
| ΥπότασηΦλεβοκομβική ταχυκαρδία ΥπέρτασηΠερικαρδιακή συλλογή | 14,49,67,93,5 | 5,51,22,30,6 | Πολύ συχνή ΣυχνήΣυχνή Συχνή |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου | |||
| Επίσταξη Άλγος λάρυγγαΔιάμεση πνευμονοπάθεια/Πνευμονίτιδα2 ΔύσπνοιαΠλευριτική συλλογή ΡινοφαρυγγίτιδαΣύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας | 27,511,811,410,95,78,72,2 | 2,60,64,95,50,902,3 | Πολύ συχνή Πολύ συχνή Πολύ συχνή Πολύ συχνή Συχνή Συχνή Συχνή |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος | |||
| Ναυτία΄Εμετος ΣτοματίτιδαΆλγος άνω κοιλιακής χώρας ΑιμορροϊδεςΟρθοπρωκτική δυσφορία Κοιλιακή δυσφορία | 83,460,721,816,615,373,5 | 5,82,93,501,40,90 | Πολύ συχνή Πολύ συχνή Πολύ συχνή Πολύ συχνή Πολύ συχνή ΣυχνήΣυχνή |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |||
| Αποφολιδωτική δερματίτιδα ΥπεριδρωσίαΔέρμα ξηρό ΚερατίτιδαΟξεία εμπύρετη ουδετεροφιλική δερμάτωση3 | 61,614,476,6- | 13,6000,3- | Πολύ συχνή Πολύ συχνή Συχνή ΣυχνήΜη γνωστή |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |||
| Πόνος σε ράχη Αρθραλγία Οστικό άλγοςΆλγος σε άκρο Αυχεναλγία | 21,8149,69,67,9 | 1,40,31,41,40,6 | Πολύ συχνή Πολύ συχνή ΣυχνήΣυχνή Συχνή |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | |||
| ΠυρεξίαΘρόμβωση σχετιζόμενη με καθετήρα | 34,53,5 | 3,22 | Πολύ συχνή Συχνή |
| Παρακλινικές εξετάσεις | |||
| Μειωμένη αιμοσφαιρίνη* | 97,3 | 78,5 | Πολύ συχνή |
| Μειωμένος ANC* | 86,7 | 85,8 | Πολύ συχνή |
| Αυξημένη ALT* | 84,2 | 19,4 | Πολύ συχνή |
| Αυξημένη AST* | 73,9 | 6,4 | Πολύ συχνή |
| Υποκαλιαιμία* | 61,7 | 13,9 | Πολύ συχνή |
| Υπεργλυκαιμία | 20,1 | 7 | Πολύ συχνή |
| Υπερνατριαιμία* | 20 | 1,2 | Πολύ συχνή |
| Ηλεκτροκαρδιογράφημα με παρατεταμένο | 19,7 | 5,8 | Πολύ συχνή |
| QT3 | |||
| Παρατεταμένος χρόνος ενεργοποιημένης | 12,7 | 2,6 | Πολύ συχνή |
| μερικής θρομβοπλαστίνης | |||
| Υπερασβεστιαιμία* | 6,7 | 0,6 | Συχνή |
| Αυξημένο σωματικό βάρος | 6,6 | 0,6 | Συχνή |
| 1Για τα ερευνητικά κέντρα στην Βόρειο Αμερική, συλλέχθηκαν όλοι οι βαθμοί για13 προκαθορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες. Για όλες τις άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες, μόνο οι βαθμού 3 και 4 συλλέχθηκαν. Συνεπώς, οι ΑΕς όλων των βαθμών συνοψίζονται μόνο για τους ασθενείς σε ερευνητικά κέντρα εκτός Βορείου Αμερικής, ενώ οι Βαθμού 3 και 4 συνοψίζονται για τους ασθενείς σε όλα τα ερευνητικά κέντρα2Αυτή η ΑΕ συμπεριλήφθηκε μετά από αναγνώριση κατά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Η διάμεση πνευμονοπάθεια προήλθε από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του Rydapt μέσω αυθόρμητων αναφορών και περιπτώσεων βιβλιογραφίας. Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας στη μελέτη φάσης III.3Αυτές οι ΑΕς συμπεριλήφθηκαν μετά από αναγνώριση κατά την κυκλοφορία του φαρμάκου.* Η συχνότητα βασίζεται σε εργαστηριακές τιμές. | |||
ASM, SM-AHN και MCL
Ο πίνακας 4 παρουσιάζει την κατηγορία συχνότητας των ΑΕς βάσει συγκεντρωτικών δεδομένων από δύο μελέτες σε ασθενείς με ASM, SM-AHN και MCL.
Πίνακας 4 Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ASM, SM-AHN και MCL
| Ανεπιθύμητες ενέργειες | Rydapt (100 mg δις ημερησίως)N=142 | Κατηγορία συχνότητας | |
| Όλοι οι βαθμοί% | Βαθμού 3/4% | ||
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |||
| Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος | 13 | 2,8 | Πολύ συχνή |
| Λοίμωξη της ανώτερης | 11 | 1,4 | Πολύ συχνή |
| αναπνευστικής οδού | |||
| Πνευμονία | 8,5 | 7,0 | Συχνή |
| Σηψαιμία | 7,7 | 7,7 | Συχνή |
| Βρογχίτιδα | 5,6 | 0 | Συχνή |
| Στοματικός έρπης | 4,9 | 0 | Συχνή |
| Κυστίτιδα | 4,2 | 0 | Συχνή |
| Παραρρινοκολπίτιδα | 4,2 | 0,7 | Συχνή |
| Ερυσίπελας | 3,5 | 1,4 | Συχνή |
| Έρπης ζωστήρας | 3,5 | 0,7 | Συχνή |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | |||
| Εμπύρετη ουδετεροπενία | 7,7 | 7,0 | Συχνή |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |||
| Υπερευαισθησία | 2,1 | 0 | Συχνή |
| Αναφυλακτική καταπληξία [shock] | 0,7 | 0,7 | Όχι συχνή |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |||
| Κεφαλαλγία | 26 | 1,4 | Πολύ συχνή |
| Ζάλη | 13 | 0 | Πολύ συχνή |
| Διαταραχή της προσοχής | 7 | 0 | Συχνή |
| Τρόμος | 6,3 | 0 | Συχνή |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | |||
| Ίλιγγος | 4,9 | 0 | Συχνή |
| Αγγειακές διαταραχές | |||
| Υπόταση | 9,2 | 2,1 | Συχνή |
| Αιμάτωμα | 6,3 | 0,7 | Συχνή |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου | |||
| Δύσπνοια ΒήχαςΠλευριτική συλλογή Επίσταξη Στοματοφαρυγγικό άλγος Διάμεσηπνευμονοπάθεια/Πνευμονίτιδα1 | 181613124,22,1 | 5,60,74,22,800 | Πολύ συχνή Πολύ συχνή Πολύ συχνή Πολύ συχνή Συχνή Συχνή |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος | |||
| Ναυτία | 82 | 5,6 | Πολύ συχνή |
| ΄Εμετος | 68 | 5,6 | Πολύ συχνή |
| Διάρροια | 51 | 6,3 | Πολύ συχνή |
| Δυσκοιλιότητα | 29 | 0,7 | Πολύ συχνή |
| Δυσπεψία | 5,6 | 0 | Συχνή |
| Αιμορραγία γαστρεντερικού | 4,2 | 3,5 | Συχνή |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | |||
| Οίδημα περιφερικό | 35 | 3,5 | Πολύ συχνή |
| Κόπωση | 31 | 8,5 | Πολύ συχνή |
| Πυρεξία | 27 | 4,2 | Πολύ συχνή |
| Εξασθένιση | 4,9 | 0,7 | Συχνή |
| Ρίγη | 4,9 | 0 | Συχνή |
| Οίδημα | 4,2 | 0,7 | Συχνή |
| Παρακλινικές εξετάσεις | |||
| Υπεργλυκαιμία (σε κατάσταση μη- | 93,7 | 19,0 | Πολύ συχνή |
| νηστείας)* | |||
| Απόλυτα λεμφοκύτταρα μειωμένα* | 73,2 | 45,8 | Πολύ συχνή |
| Μειωμένος ANC* | 58,5 | 26,8 | Πολύ συχνή |
| Ολική χολερυθρίνη αυξημένη* | 40,1 | 4,9 | Πολύ συχνή |
| Λιπάση αυξημένη* | 39,4 | 17,6 | Πολύ συχνή |
| Αυξημένη AST* | 33,8 | 2,8 | Πολύ συχνή |
| Αυξημένη ALT* | 33,1 | 3,5 | Πολύ συχνή |
| Αμυλάση αυξημένη* | 20,4 | 7,0 | Πολύ συχνή |
| Ηλεκτροκαρδιογράφημα με | 10,6 | 0,7 | Πολύ συχνή |
| παρατεταμένο QT1 | |||
| Αυξημένο σωματικό βάρος | 5,6 | 2,8 | Συχνή |
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών | |||
| Θλάση | 6,3 | 0 | Συχνή |
| Καθοδική κίνηση | 4,2 | 0,7 | Συχνή |
| * Η συχνότητα βασίζεται σε εργαστηριακές τιμές.1Αυτές οι ΑΕ συμπεριλήφθηκαν μετά από αναγνώριση κατά την κυκλοφορία του φαρμάκου. | |||
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Ναυτία, έμετος και διάρροια έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με ΟΜΛ, ASM, SM-AHN και MCL. Σε ασθενείς με ASM, SM-AHN και MCL αυτά τα συμβάντα οδήγησαν σε προσαρμογή της δόσης ή αναστολή της θεραπείας στο 26% και διακοπή στο 4,2% των ασθενών. Τα περισσότερα συμβάντα
σημειώθηκαν μέσα στους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας και αντιμετωπίστηκαν με υποστηρικτική προφυλακτική φαρμακευτική αγωγή.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Η αναφερόμενη εμπειρία με την υπερβολική δόση στους ανθρώπους είναι πολύ περιορισμένη. Εφάπαξ δόσεις μέχρι και 600 mg έχουν δοθεί με αποδεκτή οξεία ανεκτικότητα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν διάρροια, κοιλιακό άλγος και έμετος.
Δεν υπάρχει γνωστό ειδικό αντίδοτο για τη μιντοσταυρίνη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και να ξεκινήσει η κατάλληλη συμπτωματική και υποστηρικτική θεραπεία.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - RYDAPT 25MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EX10
Μηχανισμός δράσης
Η μιντοσταυρίνη αναστέλλει πολλούς υποδοχείς τυροσινικών κινασών, συμπεριλαμβανομένων των κινασών FLT3 και KIT. Η μιντοσταυρίνη αναστέλλει τη σηματοδότηση του FLT3 υποδοχέα και προκαλεί τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου και την απόπτωση στα λευχαιμικά κύτταρα που εκφράζουν τους μεταλλαγμένους υποδοχείς FLT3 ITD ή TKD ή υπερεκφράζουν τους FLT3 μη μεταλλαγμένους υποδοχείς. Δεδομένα in vitro δείχνουν ότι η μιντοσταυρίνη αναστέλλει τους μεταλλαγμένους υποδοχείς KIT D816V στα επίπεδα έκθεσης που επιτυγχάνονται σε ασθενείς (μέση επιτευχθείσα έκθεση μεγαλύτερη από IC50). Δεδομένα in vitro δείχνουν ότι οι μη-μεταλλαγμένοι KIT υποδοχείς αναστέλλονται σε πολύ μικρότερο βαθμό σε αυτές τις συγκεντρώσεις (μέση επιτευχθείσα έκθεση χαμηλότερη από IC50). Η μιντοσταυρίνη παρεμβαίνει στην αποκλίνουσα σηματοδότηση μέσω των KIT D816V και αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των μαστοκυττάρων, την επιβίωση και την απελευθέρωση της ισταμίνης.
Επιπρόσθετα, η μιντοσταυρίνη αναστέλλει αρκετούς άλλους υποδοχείς τυροσινικής κινάσης όπως είναι ο PDGFR (υποδοχέας του αυξητικού παράγοντα προερχόμενου από τα αιμοπετάλια) ή ο VEGFR2 (υποδοχέας 2 του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα), καθώς και μέλη της οικογένειας κινασών σερίνης/θρεονίνης PKC (πρωτεϊνική κινάση C). Η μιντοσταυρίνη προσδένεται στην καταλυτική περιοχή αυτών των κινασών και αναστέλλει τη μιτογόνο σηματοδότηση των αντίστοιχων αυξητικών παραγόντων στα κύτταρα, με αποτέλεσμα τη διακοπή της ανάπτυξης.
Η μιντοσταυρίνη σε συνδυασμό με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες (κυταραβίνη, δοξορουβικίνη, ιδαρουβικίνη και δαουνορουβικίνη) οδήγησε σε συνεργική αναστολή της ανάπτυξης στις κυτταρικές σειρές ΟΜΛ που εκφράζουν τις FLT3-ITD μεταλλάξεις.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε μοντέλα μυών και ανθρώπων έχουν εντοπιστεί δύο κύριοι μεταβολίτες, δηλαδή CGP62221 και CGP52421. Σε δοκιμασίες πολλαπλασιασμού σε κύτταρα που εκφράζουν την FLT3-ITD μετάλλαξη, το CGP62221 έδειξε παρόμοια δραστικότητα συγκριτικά με τη γονική ουσία. Ωστόσο, το CGP52421 ήταν περίπου 10-φορές λιγότερο δραστικό.
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Μία ειδική μελέτη του QT σε 192 υγιή άτομα με δόση 75 mg δις ημερησίως δεν αποκάλυψε κλινικά σημαντική παράταση του διαστήματος QT με τη μιντοσταυρίνη και το CGP62221 αλλά η διάρκεια της μελέτης δεν ήταν αρκετή για να εκτιμηθούν οι επιδράσεις του μακράς διάρκειας δράσης μεταβολίτη CGP52421 στην παράταση του διαστήματος QTc. Επομένως, η μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στο QTcF με τη συγκέντρωση της μιντοσταυρίνης και αμφότερων των μεταβολιτών διερευνήθηκε περαιτέρω σε μία μελέτη φάσης ΙΙ σε 116 ασθενείς με ASM, SM-AHN ή MCL. Στις διάμεσες μέγιστες συγκεντρώσεις Cmin που επιτεύχθηκαν σε δόση 100 mg δις ημερησίως, ούτε η μιντοσταυρίνη ούτε τα CGP62221 και CGP52421 έδειξαν δυνατότητα πρόκλησης κλινικά σημαντικής παράτασης του QTcF, καθώς τα ανώτερα όρια της προβλεπόμενης μεταβολής σε αυτά τα επίπεδα συγκέντρωσης ήταν μικρότερα από 10 msecs (5,8, 2,4, και 4,0 msecs, αντίστοιχα). Στον πληθυσμό με ASM, SM-AHN ή MCL, 25,4% των ασθενών είχαν τουλάχιστον μία μέτρηση ΗΚΓ με QTcF μεγαλύτερο από 450 ms και 4,7% μεγαλύτερο από 480 ms.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
ΟΜΛ
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μιντοσταυρίνης σε συνδυασμό με καθιερωμένη χημειοθεραπεία έναντι του εικονικού φαρμάκου συν καθιερωμένη χημειοθεραπεία και ως μονοθεραπεία συντήρησης διερευνήθηκε σε 717 ασθενείς (ηλικίας 18 έως 60 ετών) σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή μελέτη φάσης ΙΙΙ. Οι ασθενείς με νεοδιαγνωσμένη ΟΜΛ και μετάλλαξη FLT3 όπως καθορίστηκε από δοκιμασία κλινικής μελέτης τυχαιοποιήθηκαν (1:1) στη λήψη μιντοσταυρίνης 50 mg δις ημερησίως (n=360) ή εικονικού φαρμάκου (n=357) διαδοχικά σε συνδυασμό με καθιερωμένη θεραπεία εφόδου με δαουνορουβικίνη (60 mg/m2 ημερησίως στις
ημέρες 1-3) / κυταραβίνη (200 mg/m2 ημερησίως στις ημέρες 1-7) και θεραπεία σταθεροποίησης με υψηλή δόση κυταραβίνης (3 g/m2 κάθε 12 ώρες στις ημέρες 1, 3, 5), ακολουθούμενη από συνεχή θεραπεία με μιντοσταυρίνη ή εικονικό φάρμακο ανάλογα με την αρχική ανάθεση για έως και
12 επιπλέον κύκλους (28 ημέρες/κύκλο). Παρόλο που η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς με διάφορες κυτταρογενετικές ανωμαλίες σχετιζόμενες με την ΟΜΛ, οι ασθενείς με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (M3) ή σχετιζόμενη με τη θεραπεία ΟΜΛ αποκλείστηκαν. Οι ασθενείς διαστρωματώθηκαν ανά κατάσταση μετάλλαξης FLT3: TKD, ITD με λόγο αλληλόμορφων <0,7, και ITD με λόγο αλληλόμορφων ≥0,7.
Οι δύο ομάδες θεραπείας ήταν γενικά ισορροπημένες όσον αφορά τα αρχικά δημογραφικά στοιχεία των χαρακτηριστικών της νόσου. Η διάμεση τιμή ηλικίας των ασθενών ήταν 47 ετών (εύρος: 18 έως 60 ετών), η πλειοψηφία των ασθενών είχαν κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 0 ή 1 (88,3%) και οι περισσότεροι ασθενείς είχαν de novo ΟΜΛ (95%). Από τους ασθενείς που αναφέρθηκαν φυλετικές πληροφορίες, το 88,1% ήταν Καυκάσιοι. Η πλειοψηφία των ασθενών (77,4%) είχαν FLT3-ITD μεταλλάξεις, οι περισσότεροι από αυτούς (47,6%) με χαμηλή αναλογία αλληλόμορφων
(<0,7), και 22,6% των ασθενών είχαν FLT3-TKD μεταλλάξεις. Σαράντα-οκτώ τοις εκατό στο σκέλος της μιντοσταυρίνης ήταν άντρες και 41% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.
Οι ασθενείς που προχώρησαν σε μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (SCT) σταμάτησαν να λαμβάνουν την υπό μελέτη θεραπεία πριν από την έναρξη του σχήματος προετοιμασίας για την SCT. Το συνολικό ποσοστό μεταμόσχευσης αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (SCT) των ασθενών στο σκέλος της μιντοσταυρίνης συν καθιερωμένη χημειοθεραπεία ήταν 59,4% (214/360) έναντι 55,2% (197/357) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν καθιερωμένη χημειοθεραπεία. Όλοι οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν ως προς την επιβίωση.
Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση (OS), η οποία μετράται από την
ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία. Η κύρια ανάλυση πραγματοποιήθηκε μετά από ελάχιστη παρακολούθηση περίπου 3,5 ετών μετά από την τυχαιοποίηση του τελευταίου ασθενούς. Η μελέτη έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στη συνολική επιβίωση (OS) με 23% μείωση του κινδύνου θανάτου για το σκέλος της μιντοσταυρίνης συν καθιερωμένη χημειοθεραπεία έναντι του σκέλους του εικονικού φαρμάκου συν καθιερωμένη χημειοθεραπεία (βλ. Πίνακα 6 και Εικόνα 1).
Εικόνα 1 Καμπύλη Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση, χωρίς αποκοπή για SCT
Μιντοσταυρίνη (n=360) Διάμεση τιμή: 74,7 μήνες
Εικονικό φάρμακο (n=357)
Διάμεση τιμή: 25,6 μήνες
HR: 0,774 (95% ΔΕ, 0,629-0,953)
P=0,0078
40
60
80
100
Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης, %20
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84
Μήνες Ασθενείς σε κίνδυνο| Μήνες | 0 | 6 | 12 | 18 | 24 | 30 | 36 | 42 | 48 | 54 | 60 | 66 | 72 | 78 | 84 |
| Μιντοσταυρίνη | 360 | 314 | 269 | 234 | 208 | 189 | 181 | 174 | 133 | 120 | 77 | 50 | 22 | 1 | 0 |
| Εικονικό φάρμακο | 357 | 284 | 221 | 179 | 163 | 152 | 148 | 141 | 110 | 95 | 71 | 45 | 20 | 1 | 0 |
Το κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς συμβάντα (EFS, το συμβάν EFS ορίζεται ως αποτυχία επίτευξης πλήρους ύφεσης (CR) σε διάστημα 60 ημερών από την έναρξη της θεραπείας του πρωτοκόλλου, ή την υποτροπή, ή τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία). Η EFS έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση για τη μιντοσταυρίνη συν καθιερωμένη χημειοθεραπεία έναντι του εικονικού φαρμάκου συν καθιερωμένη χημειοθεραπεία (HR: 0,78 [95% ΔΕ, 0,66 έως 0,93]
p = 0,0024), και μία διάμεση EFS 8,2 μηνών και 3,0 μηνών, αντίστοιχα, βλ. Πίνακα 5.
Πίνακας 5 Αποτελεσματικότητα της μιντοσταυρίνης στην ΟΜΛ
| Παράμετρος αποτελεσματικότητας | Μιντοσταυρίνη n=360 | Εικονικόφάρμακο n=357 | HR* (95% ΔΕ) | Τιμή Ρ¥ |
| Συνολική επιβίωση (OS)1 | ||||
| Διάμεση OS σε μήνες (95% ΔΕ) | 74,7 (31,5-NE) | 25,6 (18,6-42,9) | 0,77 (0,63-0,95) | 0,0078 |
| Εκτίμηση Kaplan-Meier στα 5 χρόνια (95% ΔΕ) | 0,51 (0,45-0,56) | 0,43 (0,38-0,49) | ||
| Επιβίωση χωρίς συμβάντα (EFS)2 | ||||
| Διάμεση EFS σε μήνες, λαμβάνοντας υπόψη CRs εντός 60 ημερών από την έναρξη τηςθεραπείας (95% ΔΕ) | 8,2 (5,4-10,7) | 3,0 (1,9-5,9) | 0,78 (0,66-0,93) | 0,0024 |
| Διάμεση EFS σε μήνες, λαμβάνοντας υπόψη CRs οποιαδήποτε στιγμή κατά τηδιάρκεια της θεραπείας εφόδου (95% ΔΕ) | 10,2 (8,1-13,9) | 5,6 (2,9-6,7) | 0,73 (0,61-0,87) | 0,0001 |
| Ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) | ||||
| Διάμεση DFS σε μήνες (95% ΔΕ) | 26,7 (19,4-NE) | 15,5 (11,3-23,5) | 0,71 (0,55-0,92) | 0,0051 |
| Πλήρης ύφεση (CR) | ||||
| εντός 60 ημερών από την έναρξη της θεραπείας (%) | 212 (58,9) | 191 (53,5) | NE | 0,073§ |
| οποιαδήποτε στιγμή κατά τηδιάρκεια της θεραπείας εφόδου (%) | 234 (65,0) | 207 (58,0) | NE | 0,027§ |
| Αθροιστική επίπτωση της υποτροπής (CIR) | ||||
| Διάμεση (95% ΔΕ) | NE (25,7-NE) | 17,6 (12,7-46,3) | 0,68 (0,52-0,89) | 0,0023 |
| 1πρωτεύον καταληκτικό σημείο, 2κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο, NE: Δεν έχει εκτιμηθεί*Λόγος κινδύνου (HR), ο οποίος εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας μοντέλο παλινδρόμησης Cox με διαστρωμάτωση ανάλογα με τον παράγοντα μετάλλαξης FLT3 για την τυχαιοποίηση.¥1-πλευρη τιμή-p, η οποία υπολογίζεται χρησιμοποιώντας διαστρωματωμένο έλεγχο λογαριθμικής ταξινόμησης (log-rank) σύμφωνα με τον παράγοντα μετάλλαξης FLT3 για την τυχαιοποίηση.§Μη σημαντικό | ||||
Υπήρξε τάση υπέρ της μιντοσταυρίνης για το ποσοστό CR έως την ημέρα 60 για το σκέλος της μιντοσταυρίνης (58,9% έναντι 53,5%, p = 0,073), το οποίο συνεχίστηκε όταν εξετάστηκαν όλες οι CR κατά τη διάρκεια της θεραπείας εφόδου (65,0% έναντι 58,0%, p = 0,027). Επιπρόσθετα, στους ασθενείς που πέτυχαν πλήρη ύφεση κατά τη διάρκεια της θεραπείας εφόδου, η αθροιστική επίπτωση της υποτροπής στους 12 μήνες ήταν 26% στο σκέλος της μιντοσταυρίνης έναντι 41% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.
Οι αναλύσεις ευαισθησίας για την OS και την EFS όταν αποκόπηκαν στο χρονικό σημείο της SCT υποστήριξαν επίσης το κλινικό όφελος με μιντοσταυρίνη συν καθιερωμένη χημειοθεραπεία έναντι του εικονικού φαρμάκου.
Τα αποτελέσματα για την OS ανά κατάσταση SCT φαίνονται στην Εικόνα 2. Για την EFS, λαμβάνοντας υπόψη πλήρη ύφεση μέσα σε 60 μέρες από την έναρξη της θεραπείας, ο HR ήταν 0,602 (95% ΔΕ: 0,372-0,974) για τους ασθενείς με SCT και 0,827 (95% ΔΕ: 0,689-0,993) για τους ασθενείς χωρίς SCT, υπέρ της μιντοσταυρίνης.
Εικόνα 2 Καμπύλη Kaplan Meier για την συνολική επιβίωση σύμφωνα με την κατάσταση SCT στην ΟΜΛ
100%
ΜΙΝΤΟΣΤΑΥΡΙΝΗ – SCT
Άτομα Συμβάντα
Διάμεση Επιβίωση (μήνες)
95% ΔΕ
Πιθανότητα επιβίωσης (%)
80%
ΕΙΚΟΝΙΚΟ ΦΑΡΜΑΚΟ – SCT ΜΙΝΤΟΣΤΑΥΡΙΝΗ – όχι SCT ΕΙΚΟΝΙΚΟ ΦΑΡΜΑΚΟ – όχι SCT
214
197
146
160
100
105
71
81
74,7
35,9
31,7
14,7
37,3
22,6
16,9
10,0
N.E.
N.E.
N.E. 36,9
60%
40%
20%
0%
1: ΜΙΝΤΟΣΤΑΥΡΙΝΗ – SCT
2: ΕΙΚΟΝΙΚΟ ΦΑΡΜΑΚΟ – SCT
3: ΜΙΝΤΟΣΤΑΥΡΙΝΗ – όχι SCT
4: ΕΙΚΟΝΙΚΟ ΦΑΡΜΑΚΟ – όχι SCT
Αποκομμένα
HR (95% ΔΕ) – SCT HR (95% ΔΕ) – όχι SCT
0,780 (0,593-1,026)
0,798 (0,580-1,098)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84
Συνολική επιβίωση (μήνες)
Αρ. ασθενών που παραμένουν σε κίνδυνο
| 1 | 214 | 207 | 178 | 154 | 137 | 122 | 117 | 112 | 84 | 76 | 50 | 33 | 12 | 1 | 0 |
| 2 | 197 | 184 | 151 | 118 | 105 | 97 | 93 | 90 | 67 | 58 | 42 | 28 | 12 | 1 | 0 |
| 3 | 146 | 107 | 91 | 80 | 71 | 67 | 64 | 62 | 49 | 44 | 27 | 17 | 10 | 0 | |
| 4 | 160 | 100 | 70 | 61 | 58 | 55 | 55 | 51 | 43 | 37 | 29 | 17 | 8 | 0 |
Σε μία ανάλυση υπο-ομάδας δεν παρατηρήθηκε εμφανές όφελος στην OS στις γυναίκες, εντούτοις, παρατηρήθηκε όφελος της θεραπείας στις γυναίκες σε όλα τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία για την αποτελεσματικότητα (βλ. Πίνακα 6).
Πίνακας 6 Επισκόπηση της OS, EFS, CR, DFS και CIR ανά φύλο στην ΟΜΛ
| Καταληκτικό σημείο | Συνολικά 95% ΔΕ | Άνδρες 95% ΔΕ | Γυναίκες 95% ΔΕ |
| OS (HR) | 0,774 | 0,533 | 1,007 |
| (0629-0,953) | (0,392-0,725) | (0,757-1,338) | |
| EFS (CR κατά την | 0,728 | 0,660 | 0,825 |
| έφοδο) (HR) | (0,613-0,866) | (0,506-0,861) | (0,656-1,037) |
| CR κατά την | 0,743* | 0,675* | 0,824* |
| έφοδο(OR) | (0,550-1,005) | (0,425-1,072) | (0,552-1,230) |
| DFS (CR κατά την | 0,663 | 0,594 | 0,778 |
| έφοδο) (HR) | (0,516-0,853) | (0,408-0,865) | (0,554-1,093) |
| CIR (CR κατά την | 0,676 | 0,662 | 0,742 |
| έφοδο) (HR) | (0,515-0,888) | (0,436-1,006) | (0,516-1,069) |
| *Ο σχετικός κίνδυνος υπολογίζεται ως (Όχι πλήρης ύφεση στη θεραπεία/Πλήρης ύφεση στην θεραπεία) / (Όχι πλήρης ύφεση στο εικονικό φάρμακο/πλήρης ύφεση στο εικονικό φάρμακο)HR= Λόγος κινδύνου, OR= σχετικός κίνδυνος | |||
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια σε ασθενείς ηλικίας >60-70 ετών αξιολογήθηκαν στα πλαίσια μίας φάσης II, με ένα σκέλος, διεξαγόμενη από ερευνητή κλινική μελέτη της μιντοσταυρίνης σε συνδυασμό με εντατική θεραπεία εφόδου και θεραπεία σταθεροποίησης συμπεριλαμβανομένης της αλλογενούς SCT και τη μονοθεραπεία συντήρησης σε ασθενείς με ΟΜΛ με μετάλλαξη FLT3-ITD. Βάσει της τελικής ανάλυσης, το ποσοστό EFS στα 2 χρόνια (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) ήταν 34% (95% ΔΕ: 27, 44) και η διάμεση OS ήταν 22,7 μήνες σε ασθενείς μεγαλύτερους των 60 ετών
(128 από 440 ασθενείς).
ASM, SM-AHN και MCL
Η αποτελεσματικότητα της μιντοσταυρίνης σε ασθενείς με ASM, SM-AHN και MCL, η οποία αναφέρεται συνολικά ως προχωρημένη συστηματική μαστοκυττάρωση (ΣΜ), αξιολογήθηκε σε δύο ανοιχτού σχεδιασμού, ενός σκέλους, πολυκεντρικές μελέτες (142 ασθενείς συνολικά).
Η κεντρική μελέτη ήταν μία πολυκεντρική, ενός σκέλους μελέτη φάσης ΙΙ σε 116 ασθενείς με προχωρημένη ΣΜ (Μελέτη CPKC412D2201). Η μιντοσταυρίνη χορηγήθηκε από στόματος στα 100 mg δις ημερησίως μέχρι να εμφανιστεί εξέλιξη της νόσου ή μη ανεκτή τοξικότητα. Από τους 116 ασθενείς που εισήχθησαν, 89 θεωρήθηκαν επιλέξιμοι για εκτίμηση της ανταπόκρισης και
αποτέλεσαν τον κύριο πληθυσμό αποτελεσματικότητας. Από αυτούς, 73 ασθενείς είχαν ASM (57 με AHN) και 16 ασθενείς είχαν MCL (6 με AHN). Η διάμεση ηλικία στον κύριο πληθυσμό αποτελεσματικότητας ήταν τα 64 έτη με σχεδόν τους μισούς ασθενείς να έχουν ηλικία ≥65 ετών.
Περίπου το ένα τρίτο (36%) έλαβε προηγούμενη αντι-νεοπλασματική θεραπεία για ASM, SM-AHN ή MCL. Στην αρχική εκτίμηση στον κύριο πληθυσμό αποτελεσματικότητας, το 65% των ασθενών είχε
>1 μετρήσιμο εύρημα C (θρομβοπενία, υπολευκωματιναιμία, αναιμία, υψηλή ολική χολερυθρίνη, εξαρτώμενη από μετάγγιση αναιμία, απώλεια βάρους, ουδετεροπενία, υψηλή ALT ή υψηλή AST). Η μετάλλαξη KIT D816V εντοπίστηκε στο 82% των ασθενών.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR). Τα ποσοστά ανταπόκρισης εκτιμήθηκαν βάσει των τροποποιημένων κριτηρίων Valent και Cheson και οι ανταποκρίσεις επικυρώθηκαν από τη συντονιστική επιτροπή της μελέτης. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τη διάρκεια της ανταπόκρισης, το χρόνο έως την ανταπόκριση και τη συνολική επιβίωση. Οι ανταποκρίσεις στη μιντοσταυρίνη εμφανίζονται στον Πίνακα 7.
Παρατηρήθηκε δραστηριότητα ανεξαρτήτως αριθμού προηγούμενων θεραπειών, και παρουσίας ή απουσίας AHN. Επιβεβαιωμένες ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν τόσο σε ασθενείς θετικούς σε μετάλλαξη KIT D816V (ORR=63%) όσο και σε ασθενείς χωρίς μετάλλαξη KIT D816V ή άγνωστη (ORR=43,8%). Εντούτοις, η διάμεση επιβίωση για τους ασθενείς θετικούς σε μετάλλαξη KIT D816V ήταν μεγαλύτερη, δηλαδή 33,9 μήνες (95% ΔΕ: 20,7-42), από ότι για τους ασθενείς χωρίς μετάλλαξη KIT D816V ή άγνωστη, δηλαδή 10 μήνες (95% ΔΕ: 6,9-17,4). Σαράντα-έξι επί τοις εκατό (46%) των ασθενών είχαν μείωση στη διήθηση του μυελού των οστών όπου υπερέβη το 50% και 58% είχαν μείωση στα επίπεδα τρυπτάσης ορού όπου υπερέβη το 50%. Ο όγκος του σπλήνα μειώθηκε κατά
≥10% στο 68,9% των ασθενών με τουλάχιστον 1 εκτίμηση μετά από την αρχική εκτίμηση (26,7% των ασθενών είχε μείωση ≥35%, η οποία σχετίζεται με 50% μείωση με ψηλάφηση).
Ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση ήταν 0,3 μήνες (εύρος: 0,1 έως 3,7 μήνες). Η διάμεση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 43 μήνες.
Πίνακας 7 Αποτελεσματικότητα της μιντοσταυρίνης σε ASM, SM-AHN και MCL: κύριος πληθυσμός αποτελεσματικότητας
| Όλοι N=89 | ASM N=16 | SM-AHN N=57 | MCL N=16 | |
| Κύριο καταληκτικό σημείοΣυνολική | 53 (59,6) | 12 (75,0) | 33 (57,9) | 8 (50,0) |
| ανταπόκριση, n (%) | ||||
| (95% ΔΕ) | (48,6-69,8) | (47,6-92,7) | (44,1-70,9) | (24,7-75,3) |
| Μείζων ανταπόκριση, n (%)Μερική | 40 (44,9)13 (14,6) | 10 (62,5)2 (12,5) | 23 (40,4)10 (17,5) | 7 (43,8)1 (6,3) |
| ανταπόκριση, n (%)Σταθερή νόσος, n | 11 (12,4) | 1 (6,3) | 7 (12,3) | 3 (18,8) |
| (%)Εξελισσόμενη | 10 (11,2) | 1 (6,3) | 6 (10,5) | 3 (18,8) |
| νόσος, n (%) Δευτερεύοντα καταληκτικά σημείαΔιάμεση διάρκεια | 18,6 (9,9-34,7) | 36,8 (5,5-NE) | 10,7 (7,4-22,8) | NR (3,6-NE) |
| ανταπόκρισης, μήνες (95% ΔΕ)Διάμεση συνολική | 26,8 (17,6-34,7) | 51,1 (28,7-NE) | 20,7 (16,3-33,9) | 9,4 (7,5-NE) |
| επιβίωση, μήνες (95% ΔΕ)Εκτίμηση | 26,1 (14,6-39,2) | 34,8 (1,7-76.2) | 19,9 (8,6-34,5) | 33,7 (12,3-56,8) |
| Kaplan-Meier στα5 χρόνια (95% ΔΕ) |
NE: Δεν έχει εκτιμηθεί, NR: Δεν έχει επιτευχθεί
Οι ασθενείς που έλαβαν μη-μελετώμενη αντινεοπλασματική θεραπεία θεωρήθηκαν ότι εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου την ώρα της νέας θεραπείας.
Παρότι η μελέτη είχε σχεδιαστεί ώστε να εκτιμηθεί βάσει των τροποποιημένων κριτηρίων Valent και Cheson, ως διερευνητική post-hoc ανάλυση, η αποτελεσματικότητα εκτιμήθηκε επίσης βάσει των συναινετικών κριτηρίων του 2013 International Working Group - Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment - European Competence Network on Mastocytosis (IWG-MRT-ECNM). Η ανταπόκριση του Rydapt καθορίστηκε με την χρήση ενός υπολογιστικού αλγόριθμου χωρίς καμία επικύρωση. Από τους 116 ασθενείς, οι 113 είχαν μετρήσιμο εύρημα C όπως καθορίζεται από τα IWG κριτήρια ανταπόκρισης (εξαιρέθηκε ο ασκίτης ως μετρήσιμο εύρημα C). Όλες οι ανταποκρίσεις εξετάστηκαν και απαιτήθηκε επιβεβαίωση 12-εβδομάδων (βλ. Πίνακα 8).
Πίνακας 8 Αποτελεσματικότητα της μιντοσταυρίνης σε ASM, SM-AHN και MCL βάσει των συναινετικών κριτηρίων IWG-MRT-ECNM χρησιμοποιώντας αλγοριθμική προσέγγιση
| Αξιολόγηση όλων των ασθενών | ASM | SM-AHN | MCL | Άγνωστος Υπο-τύπος | |
| N=113 | N=15 | N=72 | N=21 | N=5 | |
| Ποσοστό συνολικής | 32 (28,3) | 9 (60,0) | 15 (20,8) | 7 (33,3) | 1 (20,0) |
| ανταπόκρισης, n (%) | |||||
| (95% ΔΕ) | (20,2-37,6) | (32,3-83,7) | (12,2-32,0) | (14,6-57,0) | (0,5-71,6) |
| Βέλτιστη συνολική | |||||
| ανταπόκριση, n (%) | |||||
| Πλήρης ύφεση | 1 (0,9) | 0 | 0 | 1 (4,8) | 0 |
| Μερική ύφεση | 17 (15,0) | 5 (33,3) | 8 (11,1) | 3 (14,3) | 1 (20,0) |
| Κλινική βελτίωση | 14 (12,4) | 4 (26,7) | 7 (9,7) | 3 (14,3) | 0 |
| Διάρκεια Ανταπόκρισης* | |||||
| n/N (%) | 11/32 (34,4) | 4/9 (44,4) | 4/15 (26,7) | 3/7 (42,9) | 0/1 (0,0) |
| διάμεση (95% ΔΕ) | NE | 36,8 | NE | NE | NE |
| (27,0-NE) | (10,3-36,8) | (17,3-NE) | (4,1-ΝΕ) | ||
| Συνολική επιβίωση | |||||
| n/N (%) | 65/113 | 4/15 (26,7) | 49/72 | 12/21 | 0/5 (0,0) |
| (57,5) | (68,1) | (57,1) | |||
| διάμεση (95% ΔΕ) | 29,9 | 51,1 | 22,1 | 22,6 | NE |
| (20,3-42,0) | (34,7-NE) | (16,8-32,2) | (8,3-NE) | ||
*Περίοδος επιβεβαίωσης ανταπόκρισης: 12 εβδομάδες Η ανάλυση εξαιρεί τον ασκίτη ως μετρήσιμο εύρημα C.
Οι ασθενείς που έλαβαν μη-μελετώμενη αντινεοπλασματική θεραπεία θεωρήθηκαν ότι εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου την ώρα της νέας θεραπείας.
Η υποστηρικτική μελέτη ήταν μία ενός σκέλους, πολυκεντρική, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη φάσης ΙΙ σε 26 ασθενείς με ASM, SM-AHN και MCL (Μελέτη CPKC412A2213). Η μιντοσταυρίνη χορηγήθηκε από στόματος στα 100 mg δις ημερησίως σε κύκλους 28 ημερών. Η έλλειψη μείζονος ανταπόκρισης (MR) ή μερικής ανταπόκρισης (PR) έως το τέλος του δεύτερου κύκλου απαιτούσε τη διακοπή της υπό μελέτη θεραπείας. Είκοσι (76,9%) ασθενείς είχαν ASM (17 [85%] με AHN) και
6 ασθενείς (23,1%) είχαν MCL (2 [33,3%] με AHNMD). Η διάμεση ηλικία ήταν τα 64,5 έτη με τους μισούς ασθενείς να έχουν ηλικία ≥65 ετών). Στην αρχική εκτίμηση, το 88,5% είχε >1 C εύρημα και το 69,2% είχε λάβει τουλάχιστον ένα προηγούμενο αντινεοπλασματικό σχήμα.
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ORR, το οποίο αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια Valent κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο κύκλων της θεραπείας. Δεκαεννέα ασθενείς (73,1%, 95% ΔΕ=[52,2-88,4]) πέτυχαν ανταπόκριση κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο κύκλων θεραπείας (13 MR, 6 PR). Η διάμεση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 73 μήνες και η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης δεν έχει επιτευχθεί. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 40,0 μήνες (οι ασθενείς παρακολουθούνταν μόνο για ένα χρόνο μετά από τη διακοπή της θεραπείας για επιβίωση).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μια μελέτη φάσης II, η μιντοσταυρίνη μελετήθηκε σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε νεοδιαγνωσθέντες παιδιατρικούς ασθενείς με ΟΜΛ και μετάλλαξη FLT3. Μεταξύ των τριών ασθενών με ΟΜΛ και μετάλλαξη FLT3 που συμμετείχαν στη μελέτη, δύο ασθενείς (10 και 14 ετών) βίωσαν δοσοπεριοριστικές τοξικότητες (DLTs) μετά τον δεύτερο κύκλο εφόδου με μιντοσταυρίνη (στα
30 mg/m2 δύο φορές την ημέρα) σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (που περιείχε κυταραβίνη
2 g/m2/μέρα, ημέρα 1-5; φλουδαραβίνη 30 mg/m2/μέρα, ημέρα 1-5 και ιδαρουβικίνη 12 mg/m2/μέρα, ημέρα 2, 4 και 6). Και οι δύο ασθενείς παρουσίασαν σημαντική καθυστέρηση στην αιματολογική ανάκαμψη (δηλ. παρατεταμένη θρομβοκυτταροπενία βαθμού 4 που διήρκησε 44 ημέρες στον πρώτο
ασθενή και 51 ημέρες στον δεύτερο ασθενή και ουδετεροπενία βαθμού 4 που διήρκησε 46 ημέρες στον δεύτερο ασθενή). Στον πρώτο κύκλο εφόδου και οι δύο ασθενείς έλαβαν μιντοσταυρίνη σε συνδυασμό με κυταραβίνη, ετοποσίδη και ιδαρουβικίνη.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Rydapt σε όλες τις υποκατηγορίες παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία κακοήθους μαστοκυττάρωσης και μαστοκυτταρικής λευχαιμίας (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Rydapt σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Η μιντοσταυρίνη είναι ουσία με καλή απορρόφηση και χαμηλή διαλυτότητα. Δύο από τους μεταβολίτες της παρουσίασαν φαρμακολογικές δραστηριότητες (CGP52421 και CGP62221). Μετά από πολλαπλές δόσεις, η φαρμακοκινητική της μιντοσταυρίνης και του CGP62221 ήταν χρονο-εξαρτώμενη, με μία αρχική αύξηση όπου παρατηρήθηκε την πρώτη εβδομάδα την οποία ακολούθησε μία μείωση στις συγκεντρώσεις ώσπου επιτεύχθηκαν σταθερά επίπεδα την ημέρα 28. Οι συγκεντρώσεις του CGP52421 δεν φαίνεται να μειώθηκαν τόσο σημαντικά όσο της μιντοσταυρίνης και του CGP62221.
Απορρόφηση
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της μιντοσταυρίνης μετά από την από στόματος χορήγηση δεν είναι γνωστή.
Στους ανθρώπους, η απορρόφηση της μιντοσταυρίνης ήταν ταχεία μετά από την από στόματος χορήγηση, με Tmax ολικής ραδιενέργειας να παρατηρείται στις 1-3 ώρες μετά από τη δόση. Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση υπέδειξε ότι η απορρόφηση στους ασθενείς ήταν λιγότερο από αναλογική προς τη δόση σε δόσεις >50 mg δις ημερησίως.
Στα υγιή άτομα, μετά την χορήγηση εφάπαξ δόσης 50 mg μιντοσταυρίνης με τροφή, η AUC της μιντοσταυρίνης αυξήθηκε σε 20.800 ng*h/ml και η Cmax μειώθηκε σε 963 ng/ml (βλ. παράγραφο 4.5). Παρομοίως, για τα CGP52421 και CGP62221 η AUC αυξήθηκε σε 19.000 και 29.200 ng*h/ml και η Cmax μειώθηκε σε 172 και 455 ng/ml, αντίστοιχα. Ο χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση καθυστέρησε επίσης κατά την παρουσία πλούσιου σε λιπαρά γεύματος. H Tmax καθυστέρησε σε όλες τις ουσίες, η διάμεση Tmaxγια την μιντοσταυρίνη ήταν 3 ώρες και για τα CGP52421 και CGP62221 η Tmax καθυστέρησε σε 6 και 7 ώρες αντίστοιχα.
Στις κλινικές μελέτες, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Rydapt μελετήθηκαν μετά τη χορήγηση μαζί με ελαφρύ γεύμα. Μετά την από στόματος χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 100 mg μιντοσταυρίνης σε συνθήκες λήψης τροφής σε ασθενείς με ASM, SM-AHN και MCL, η AUCinf, η Cmax και η Tmax για την μιντοσταυρίνη ήταν 49.600 ng*h/ml, 2.940 ng/ml και 3 h, αντίστοιχα. Για το CGP52421, η AUC0-12h και η Cmax ήταν 2.770 ng*h/ml και 299 ng/ml, αντίστοιχα. Η AUC0-12h και η Cmax για το CGP62221 ήταν 8.700 ng*h/ml και 931 ng/ml, αντίστοιχα. Μετά από πολλαπλές δόσεις μιντοσταυρίνης 100 mg δις ημερησίως η Cmin,ss μιντοσταυρίνης στο πλάσμα σε ασθενείς με ΟΜΛ και ASM, SM-AHN, MCL ήταν 919 και 1.060 ng/ml, αντίστοιχα. Η Cmin, ss του CGP62221 στον πληθυσμό με ΟΜΛ και ASM, SM-AHN, MCL ήταν 1.610 ng/ml και 2.020 ng/ml, αντίστοιχα. Η Cmin, ss του CGP52421στον πλυθησμό με ΟΜΛ και ASM, SM-AHN, MCL ήταν 8.630 ng/ml και
2.860 ng/ml, αντίστοιχα.
Κατανομή
Η μιντοσταυρίνη έχει κατανομή στον ιστό γεωμετρικού μέσου όρου 95,2 l (Vz/F). Η μιντοσταυρίνη και οι μεταβολίτες της κατανέμονται κυρίως στο πλάσμα αντί των ερυθρών αιμοσφαιρίων. In vitro δεδομένα έδειξαν ότι η μιντοσταυρίνη δεσμεύεται κατά περισσότερο από 98% στις πρωτεΐνες του πλάσματος, όπως στη λευκωματίνη, στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη (AGP) και στην λιποπρωτεΐνη.
Βιομετασχηματισμός
Η μιντοσταυρίνη μεταβολίζεται από το CYP3A4 κυρίως μέσω οξειδωτικών οδών. Τα μείζονα συστατικά στο πλάσμα περιελάμβαναν τη μιντοσταυρίνη και δύο μείζονες ενεργούς μεταβολίτες, τους CGP62221 (μέσω Ο-απομεθυλίωσης) και CGP52421 (μέσω υδροξυλίωσης), αντιπροσωπεύοντας το 27,7±2,7% και 38,0±6,6%, αντίστοιχα, της συνολικής έκθεσης στο πλάσμα στις 96 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση δόσης 50 mg μιντοσταυρίνης.
Αποβολή
Οι διάμεσες τελικές ημίσειες ζωές της μιντοσταυρίνης, του CGP62221 και του CGP52421 στο πλάσμα είναι περίπου 20,9, 32,3 και 471 ώρες. Η μέση εμφανής πλασματική κάθαρση (CL/F) ήταν 2,4-3,1 l/h σε υγιή άτομα. Η εκτίμηση της πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής της κάθαρσης μιντοσταυρίνης σε ασθενείς με ΟΜΛ και ASM, SM-AHN και MCL, σε σταθερή κατάσταση ήταν 5,9 l/h και 4,4 l/h, αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα της μελέτης Ανθρώπινης Ισορροπίας Μάζας υπέδειξαν ότι η απέκκριση στα κόπρανα αποτελεί τη μείζονα οδό απέκκρισης (78% της δόσης), και κυρίως ως μεταβολίτες (73% της δόσης), ενώ η αμετάβλητη μιντοσταυρίνη αντιστοιχεί στο 3% της δόσης. Μόνο το 4% της δόσης αποβάλλεται στα ούρα.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Σε γενικές γραμμές, η μιντοσταυρίνη και οι μεταβολίτες της δεν έδειξαν κάποια μείζονα απόκλιση από την αναλογικότητα προς τη δόση μετά από εφάπαξ δόση στο εύρος των 25 mg έως 100 mg.
Ωστόσο, υπήρξε λιγότερο από αναλογική προς τη δόση αύξηση στην έκθεση μετά από πολλαπλές δόσεις στο δοσολογικό εύρος των 50 mg έως 225 mg ημερησίως.
Μετά από πολλές από στόματος λαμβανόμενες δόσεις, η μιντοσταυρίνη εμφάνισε εξαρτώμενη από το χρόνο φαρμακοκινητική με αρχική αύξηση στις συγκεντρώσεις πλάσματος κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας (μέγιστη Cmin) ακολουθούμενη από μείωση με το χρόνο σε σταθερή κατάσταση μετά από περίπου 28 ημέρες (2,5-φορές μείωση). Ενώ ο ακριβής μηχανισμός για τη μειούμενη συγκέντρωση της μιντοσταυρίνης δεν είναι σαφής, είναι πιθανό να οφείλεται στην αυτο-επαγωγική ιδιότητα της μιντοσταυρίνης και στους δύο ενεργούς μεταβολίτες της CGP52421 και CGP62221 στο CYP3A4. Η φαρμακοκινητική του μεταβολίτη CGP62221 έδειξε παρόμοια τάση. Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις CGP52421 αυξήθηκαν έως και 2,5-φορές για την ASM, SM-AHN και MCL και έως
9-φορές για την ΟΜΛ, συγκριτικά με τη μιντοσταυρίνη μετά από ένα μήνα θεραπείας.
In vitro αξιολόγηση της δυνατότητας φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων
Βάσει in vitro δεδομένων, η μιντοσταυρίνη και οι ενεργοί μεταβολίτες της, CGP52421 και CGP62221, θεωρούνται αναστολείς των CYP1A2 και CYP2E1 και επαγωγείς των CYP2B6 (επαγωγή με τη μεσολάβηση CAR) και CYP1A2 (επαγωγή με τη μεσολάβηση AhR).
Πειράματα in vitro απέδειξαν ότι η μιντοσταυρίνη, το CGP52421 και το CPG62221 μπορούν δυνητικά να αναστέλλουν τους BCRP και BSEP. Προσομοιώσεις που χρησιμοποιούν μοντέλα φαρμακοκινητικής βασισμένα στη φυσιολογία (PBPK) προέβλεψαν ότι η μιντοσταυρίνη χορηγούμενη σε δόση 50 mg ή 100 mg δύο φορές την ημέρα σε σταθερή κατάσταση είναι απίθανο να προκαλέσει κλινικά σχετική αναστολή του OATP1B.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Βάσει αναλύσεων της φαρμακοκινητικής πληθυσμού δεν αναγνωρίστηκε σημαντική επίδραση της ηλικίας στην φαρμακοκινητική της μιντοσταυρίνης και των δύο ενεργών μεταβολιτών της για τους ασθενείς μεταξύ 65 και 85 ετών. Στους ενήλικες ασθενείς με ASM, SM-AHN και MCL ή ΟΜΛ, δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης της μιντοσταυρίνης βάσει της ηλικίας.
Παιδιατρικοί ασθενείς
Το Rydapt δε συστήνεται για χρήση σε παιδιά και εφήβους (βλ. παράγραφο 4.2). Η φαρμακοκινητική της μιντοσταυρίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς διερευνήθηκε σε μία μελέτη φάσης Ι μονοθεραπείας με κλιμάκωση της δόσης με 22 ασθενείς (12 ηλικίας 0-2 ετών και 10 ηλικίας 10-17 ετών) με ΟΜΛ ή ΟΛΛ με αναδιάταξη MLL χρησιμοποιώντας προσέγγιση φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Η φαρμακοκινητική της μιντοσταυρίνης ήταν λιγότερο από αναλογική προς τη δόση με τις δόσεις
30 mg/m2 και 60 mg/m2 μετά από εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις. Λόγω των περιορισμένων φαρμακοκινητικών δεδομένων σε παιδιατρικούς ασθενείς, καμία σύγκριση δεν μπορεί να γίνει με την φαρμακοκινητική της μιντοσταυρίνης στους ενήλικες.
Φύλο
Βάσει αναλύσεων του μοντέλου φαρμακοκινητικής πληθυσμού για την επίδραση του φύλου στην κάθαρση της μιντοσταυρίνης και των ενεργών μεταβολιτών της, δεν υπήρξε στατιστικά σημαντικό εύρημα και οι αναμενόμενες μεταβολές στην έκθεση (<20%) δεν κρίθηκαν ως κλινικά σχετικές. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της μιντοσταυρίνης με βάση το φύλο.
Φυλή/εθνικότητα
Δεν υπάρχουν διαφορές στο προφίλ φαρμακοκινητικής ανάμεσα στα άτομα Καυκάσιας και Μαύρης φυλής. Βάσει μελέτης φάσης Ι σε υγιείς Ιάπωνες εθελοντές, τα φαρμακοκινητικά προφίλ της μιντοσταυρίνης και των μεταβολιτών της (CGP62221 και CGP52421) είναι παρόμοια συγκριτικά με αυτά που παρατηρήθηκαν σε άλλες μελέτες φαρμακοκινητικής που εκπονήθηκαν σε Καυκάσιους και Μαύρους ασθενείς. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της μιντοσταυρίνης με βάση την εθνικότητα.
Ηπατική δυσλειτουργία
Μία ειδική μελέτη ηπατικής δυσλειτουργίας εκτίμησε τη συστηματική έκθεση της μιντοσταυρίνης μετά την από στόματος χορήγηση 50 mg δις ημερησίως για 6 μέρες και μία εφάπαξ δόση 50 mg την ημέρα 7 σε άτομα με αρχική ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (σταδίου Α ή Β κατά Child-Pugh, αντίστοιχα) και μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 50 mg σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh Κατηγορία C) σε σύγκριση με άτομα ελέγχου με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η μέγιστη συγκέντρωση μιντοσταυρίνης επιτεύχθηκε ανάμεσα σε 2 και 3 ώρες μετά την χορήγηση μετά από εφάπαξ ή επαναλαμβανόμενων δόσεων σε όλες τις ομάδες. Την ημέρα 1 η AUC0-12 και η Cmax ήταν 8.130 ng*h/ml και 1.206 ng/ml, αντίστοιχα, για τα υγιή άτομα. Η AUC0-12 μειώθηκε κατά 39% και 36% σε άτομα με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Την ημέρα 7 η AUCCtrough (η έκθεση κάτω από την καμπύλη της Ctrough από την ημέρα 1 έως την ημέρα 7) ήταν 5.410 ng*h/ml σε υγιή άτομα και μειώθηκε κατά 35% και 20% σε άτομα με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Η AUCtau μειώθηκε κατά 28% και 20% την ημέρα 7, αντίστοιχα.
Τα άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είχαν χαμηλότερο γεωμετρικό μέσο όρο Cmax και AUCinf της μιντοσταυρίνης σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (Cmax: 1.360 ng/ml, AUCinf: 30.100 ng.h/ml). Η Cmax και η AUCinf της μιντοσταυρίνης μειώθηκαν κατά μέσο όρο κατά 78% και 59% αντίστοιχα σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Τέλος, τα μακροχρόνια δεδομένα από ασθενείς αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας προσέγγιση φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Δεν αναγνωρίστηκε καμία επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε πληθυσμούς με ASM, SM-AHN, MCL και ΟΜΛ.
Συνολικά, δεν υπήρχε αύξηση στην έκθεση (AUC) στη μιντοσταυρίνη πλάσματος και στους
μεταβολίτες της (CGP62221 και CGP52421) στα άτομα με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία συγκριτικά με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με αρχική ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η έκθεση στη μιντοσταυρίνη και τον ενεργό μεταβολίτη της CGP62221 είναι σημαντικά χαμηλότερη σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία από αυτή σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). Ωστόσο, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία που να υποδηλώνουν ότι απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η νεφρική απέκκριση είναι μία δευτερεύουσα οδός απέκκρισης της μιντοσταυρίνης. Δεν έχει πραγματοποιηθεί ειδική μελέτη νεφρικής δυσλειτουργίας για τη μιντοσταυρίνη. Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού χρησιμοποιώντας δεδομένα από κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ΟΜΛ (n=180) και ASM, SM-AHN και MCL (n=141). Από τους 321 ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν, 177 ασθενείς εμφάνισαν προϋπάρχουσα ήπια (n=113), μέτρια (n=60) ή σοβαρή (n=4) νεφρική δυσλειτουργία (15 ml/λεπτό ≤κάθαρση κρεατινίνης [CrCL] <90 ml/λεπτό).
144 ασθενείς εμφάνισαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCL >90 ml/λεπτό) στην αρχική εκτίμηση. Βάσει των αναλύσεων φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η κάθαρση της μιντοσταυρίνης δεν επηρεάστηκε σημαντικά από τη νεφρική δυσλειτουργία και επομένως δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - RYDAPT 25MG/CAP
Περιεχόμενο των καψακίων
Υδροξυστεατική μακρογλυκερόλη Πολυαιθυλενογλυκόλη
Αιθανόλη άνυδρη
Αραβoσιτελαίoυ μoνo-δι-τριγλυκερίδια All-rac-α-τοκοφερόλη
Περίβλημα του καψακίου
Ζελατίνη Γλυκερόλη
Τιτανίου διοξείδιο (E171) Σιδήρου οξείδιο, κίτρινο (E172) Σιδήρου οξείδιο, ερυθρό (E172) Ύδωρ κεκαθαρμένο
Μελάνι εκτύπωσης
Καρμίνιο (E120) Υπρομελλόζη Προπυλενογλυκόλη
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
Blisters PA/Al/PVC/Al. Ένα blister περιέχει 4 μαλακά καψάκια.
Συσκευασίες που περιέχουν 56 (2 συσκευασίες των 28) ή 112 (4 συσκευασίες των 28) μαλακά καψάκια.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.