SCEMBLIX F.C.TAB 40MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - SCEMBLIX 40MG/TAB
Το Scemblix ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία σε χρόνια φάση (Ph+ CML-CP) (βλ. παράγραφο 5.1).
Το Scemblix ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με Ph+ CML-CP με τη μετάλλαξη T315I που είναι ανθεκτικοί, δυσανεκτικοί ή μη κατάλληλοι για την πονατινίμπη (βλ. παράγραφο 5.1).
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινάει από ιατρό με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με λευχαιμία.
Δοσολογία
Ph+ CML-CP
Η συνιστώμενη συνολική ημερήσια δόση της ασιμινίμπης είναι 80 mg. Η ασιμινίμπη μπορεί να λαμβάνεται από το στόμα είτε ως 80 mg άπαξ ημερησίως περίπου την ίδια ώρα κάθε μέρα, ή ως 40 mg δις ημερησίως σε μεσοδιαστήματα περίπου 12 ωρών (βλ. παράγραφο 4.4).
Οι ασθενείς που μεταβαίνουν από 40 mg δις ημερησίως σε 80 mg άπαξ ημερησίως θα πρέπει να ξεκινήσουν τη λήψη της ασιμινίμπης άπαξ ημερησίως περίπου 12 ώρες μετά την τελευταία δις ημερησίως δόση και στη συνέχεια να συνεχίσουν με 80 mg άπαξ ημερησίως.
Οι ασθενείς που μεταβαίνουν από 80 mg άπαξ ημερησίως σε 40 mg δις ημερησίως θα πρέπει να ξεκινήσουν τη λήψη της ασιμινίμπης δις ημερησίως περίπου 24 ώρες μετά την τελευταία άπαξ ημερησίως δόση και στη συνέχεια να συνεχίσουν με 40 mg δις ημερησίως σε μεσοδιαστήματα περίπου 12 ωρών.
Η απόφαση σχετικά με το κατάλληλο δοσολογικό σχήμα θα πρέπει να λαμβάνεται κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού όπως απαιτείται προς όφελος του ασθενή.
Ph+ CML-CP με τη μετάλλαξη T315I σε ασθενείς που είναι ανθεκτικοί, δυσανεκτικοί ή μη κατάλληλοι για την πονατινίμπη
Η συνιστώμενη δόση είναι 200 mg δις ημερησίως σε μεσοδιαστήματα περίπου 12 ωρών.
Η χρήση των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων των 100 mg περιορίζεται σε ασθενείς με
Ph+ CML-CP με τη μετάλλαξη T315I.
Παραληφθείσα δόση
Δοσολογικό σχήμα άπαξ ημερησίως:
Εάν μία δόση παραληφθεί για λιγότερo από 12 ώρες, πρέπει να λαμβάνεται και η επόμενη δόση πρέπει να λαμβάνεται σύμφωνα με το πρόγραμμα.
Εάν μία δόση παραληφθεί για περισσότερο από περίπου 12 ώρες, πρέπει να μην λαμβάνεται και η επόμενη δόση πρέπει να λαμβάνεται σύμφωνα με το πρόγραμμα.
Δοσολογικό σχήμα δις ημερησίως:
Εάν μια δόση παραληφθεί για λιγότερο από 6 ώρες, πρέπει να λαμβάνεται και η επόμενη δόση πρέπει να λαμβάνεται σύμφωνα με το πρόγραμμα.
Αν μια δόση παραληφθεί για περισσότερο από περίπου 6 ώρες, πρέπει να μην λαμβάνεται και η επόμενη δόση πρέπει να λαμβάνεται σύμφωνα με το πρόγραμμα.
Διάρκεια θεραπείας
Η θεραπεία με ασιμινίμπη πρέπει να συνεχίζεται όσο παρατηρείται κλινικό όφελος ή μέχρι να εμφανιστεί μη αποδεκτή τοξικότητα.
Προσαρμογές δόσης για ανεπιθύμητες αντιδράσεις
Ph+ CML-CP
Η δόση έναρξης είναι 80 mg άπαξ ημερησίως ή 40 mg δις ημερησίως, ενώ η μειωμένη δόση είναι
40 mg άπαξ ημερησίως ή 20 mg δις ημερησίως, αντίστοιχα. Η δόση μπορεί να τροποποιηθεί με βάση την ασφάλεια και την ανεκτικότητα του ατόμου όπως φαίνεται στον Πίνακα 1. Η ασιμινίμπη πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχτούν μια δόση των 40 mg άπαξ ημερησίως ή των 20 mg δις ημερησίως.
Ph+ CML-CP με τη μετάλλαξη T315I σε ασθενείς που είναι ανθεκτικοί, δυσανεκτικοί ή μη κατάλληλοι για την πονατινίμπη
Η δόση έναρξης είναι 200 mg δις ημερησίως, ενώ η μειωμένη δόση είναι 160 mg δις ημερησίως.
Η δόση μπορεί να τροποποιηθεί με βάση την ασφάλεια και την ανεκτικότητα του ατόμου όπως φαίνεται στον Πίνακα 1. Η ασιμινίμπη πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχτούν μια δόση των 160 mg δις ημερησίως.
Πίνακας 1 Πρόγραμμα τροποποίησης δόσης ασιμινίμπης για την αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων αντιδράσεων
| Ανεπιθύμητη αντίδραση | Τροποποίηση δόσης |
| Θρομβοπενία ή/και ουδετεροπενία | |
| ANC <1,0 x 109/l ή/και PLT<50 x 109/l | Διακόψτε την ασιμινίμπη έως ότου ANC ≥1 x 109/l ή/καιPLT ≥50 x 109/l.Αν επιλυθεί:Για σοβαρή θρομβοπενία ή/και ουδετεροπενία που επανεμφανίζεται, διακόψτε την ασιμινίμπη έως ότου ANC≥1 x 109/l και PLT ≥50 x 109/l, έπειτα συνεχίστε με τη μειωμένη δόση. |
| Ασυμπτωματική αύξηση αμυλάσης ή/και λιπάσης | |
| Αύξηση >2,0 x ULN | Διακόψτε την ασιμινίμπη μέχρι την υποχώρηση σε<1,5 x ULN. |
| Μη αιματολογικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις | |
| Ανεπιθύμητες αντιδράσεις βαθμού 3ή μεγαλύτερου1 | Διακόψτε την ασιμινίμπη μέχρι να υποχωρήσει σε βαθμό 1ή χαμηλότερο. |
| ANC: απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων, PLT: αιμοπετάλια, ULN: ανώτατο φυσιολογικό όριο1Με βάση τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα του National Cancer Institute (NCI CTCAE) v 4.03. | |
-
Εντός 2 εβδομάδων: συνεχίστε με τη δόση έναρξης.
-
Μετά από περισσότερες από 2 εβδομάδες: συνεχίστε με τη μειωμένη δόση.
-
Αν υποχωρήσει: συνεχίστε με την μειωμένη δόση. Αν τα συμβάντα συμβούν ξανά με τη μειωμένη δόση, διακόψτε οριστικά.
-
Αν δεν υποχωρήσει: διακόψτε οριστικά. Διενεργήστε διαγνωστικές εξετάσεις για να αποκλείσετε την παγκρεατίτιδα.
-
Αν υποχωρήσει: συνεχίστε με τη μειωμένη δόση.
-
Αν δεν υποχωρήσει: διακόψτε οριστικά.
Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία σε όλες τις συνιστώμενες δόσεις και σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία στη συνολική ημερήσια δόση των 80 mg. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία στη δόση των 200 mg ασιμινίμπης δις ημερησίως. Επομένως, δεν μπορούν να δοθούν συστάσεις για προσαρμογή της δόσης. Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που λαμβάνουν δόση 200 mg δις ημερησίως (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε όλες τις συνιστώμενες δόσεις και σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία στη συνολική ημερήσια δόση των 80 mg. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία στη δόση των 200 mg ασιμινίμπης δις ημερησίως. Επομένως, δεν μπορούν να δοθούν συστάσεις για προσαρμογή της δόσης. Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία που λαμβάνουν δόση 200 mg δις ημερησίως (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Scemblix σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των
18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Scemblix προορίζεται για από του στόματος χρήση. Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό και δεν πρέπει να σπάζονται, να συνθλίβονται ούτε να μασώνται.
Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται από του στόματος χωρίς φαγητό. Η κατανάλωση φαγητού πρέπει να αποφεύγεται για τουλάχιστον 2 ώρες πριν και 1 ώρα μετά τη λήψη ασιμινίμπης (βλ. παράγραφο 5.2).
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ph+ CML-CP με τη μετάλλαξη T315I σε ασθενείς που είναι ανθεκτικοί, δυσανεκτικοί ή μη κατάλληλοι για την πονατινίμπη
Σε ασθενείς με Ph+ CML-CP με τη μετάλλαξη T315I που λαμβάνουν τη δόση των 200 mg δις ημερησίως, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο στενής παρακολούθησης, καθώς υπάρχουν αβεβαιότητες σχετικά με την πιθανή αύξηση των κινδύνων για την ασφάλεια σε σύγκριση με τη συνολική ημερήσια δόση των 80 mg, λόγω του μικρού συνόλου δεδομένων των 48 ασθενών, εκ των οποίων οι 34 είχαν ένταση θεραπείας >90%.
Μυελοκαταστολή
Θρομβοπενία, ουδετεροπενία και αναιμία παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν ασιμινίμπη. Σοβαρή (NCI CTCAE βαθμού 3 ή 4) θρομβοπενία και ουδετεροπενία αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ασιμινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Η μυελοκαταστολή ήταν γενικά αναστρέψιμη και αντιμετωπίστηκε με προσωρινή διακοπή της θεραπείας. Πρέπει να διενεργείται πλήρης αιματολογικός έλεγχος κάθε δύο εβδομάδες για τους πρώτους 3 μήνες θεραπείας και έπειτα μηνιαίως ή όπως ενδείκνυται κλινικά. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα μυελοκαταστολής.
Με βάση τη βαρύτητα της θρομβοπενίας ή/και της ουδετεροπενίας η δόση πρέπει να διακόπτεται προσωρινά, να μειώνεται ή να διακόπτεται οριστικά όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1 (βλ. παράγραφο 4.2).
Παγκρεατική τοξικότητα
Σε ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη εμφανίστηκαν παγκρεατίτιδα και ασυμπτωματικές αυξήσεις λιπάσης και αμυλάσης στον ορό, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών αντιδράσεων (βλ.παράγραφο 4.8).
Τα επίπεδα λιπάσης και αμυλάσης στον ορό πρέπει να αξιολογούνται μηνιαίως κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ασιμινίμπη ή όπως ενδείκνυται κλινικά. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα παγκρεατικής τοξικότητας. Πρέπει να διενεργείται πιο συχνή παρακολούθηση σε ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας. Αν οι αυξήσεις λιπάσης και αμυλάσης στον ορό συνοδεύονται από κοιλιακά συμπτώματα, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και να εξετάζεται το ενδεχόμενο διενέργειας κατάλληλων διαγνωστικών εξετάσεων για τον αποκλεισμό της παγκρεατίτιδας (βλ. παράγραφο 4.2).
Με βάση τη βαρύτητα των αυξήσεων της λιπάσης και της αμυλάσης στον ορό, η δόση πρέπει να διακόπτεται προσωρινά, να μειώνεται ή να διακόπτεται οριστικά όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1 (βλ. παράγραφο 4.2).
Παράταση του διαστήματος QT
Παρατηρήθηκε παράταση του διαστήματος QT σε ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη (βλ.
παράγραφο 4.8).
Συνιστάται η διενέργεια ενός ηλεκτροκαρδιογραφήματος πριν από την έναρξη της θεραπείας με ασιμινίμπη και η παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας όπως ενδείκνυται κλινικά. Η υποκαλιαιμία και η υπομαγνησιαιμία πρέπει να διορθώνονται πριν από τη χορήγηση ασιμινίμπης και να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας όπως ενδείκνυται κλινικά.
Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την χορήγηση ασιμινίμπης σε συνολική ημερήσια δόση 80 mg ταυτοχρόνως με φαρμακευτικά προϊόντα με γνωστό κίνδυνο για κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes).
Θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χορήγηση ασιμινίμπης 200 mg δις ημερησίως με φαρμακευτικά προϊόντα με γνωστό κίνδυνο για κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
Υπέρταση
Υπέρταση, συμπεριλαμβανομένης σοβαρής υπέρτασης, εμφανίστηκε σε ασθενείς που έλαβαν ασιμινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8).
Η υπέρταση και άλλοι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά και να αντιμετωπίζονται με τη χρήση καθιερωμένων θεραπειών κατά την θεραπεία με ασιμινίμπη.
Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας B
Έχει εμφανιστεί επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας B (HBV) σε ασθενείς που είναι χρόνιοι φορείς του ιού μετά τη χορήγηση άλλων αναστολέων τυροσινικής κινάσης (TKIs) της BCR::ABL1. Οι ασθενείς πρέπει να εξετάζονται για λοίμωξη από HBV πριν από την έναρξη της θεραπείας με ασιμινίμπη. Οι φορείς του HBV που χρειάζονται θεραπεία με ασιμινίμπη πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργής λοίμωξης από HBV καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας και για αρκετούς μήνες μετά τον τερματισμό της θεραπείας.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Λόγω έλλειψης κλινικών δεδομένων, συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν η ασιμινίμπη χορηγείται σε δόση 200 mg δις ημερησίως σε ασθενείς που έχουν σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Λόγω έλλειψης κλινικών δεδομένων, συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν η ασιμινίμπη χορηγείται σε δόση 200 mg δις ημερησίως σε ασθενείς που έχουν σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Πιθανότητα χαμηλότερης αποτελεσματικότητας με το σχήμα των 80 mg άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με το σχήμα των 40 mg δις ημερησίως
Η ισοδύναμη αποτελεσματικότητα των διαφορετικών δοσολογικών σχημάτων δεν έχει τεκμηριωθεί επίσημα σε κλινικές μελέτες. Κλινικά, φαρμακοκινητικά και δεδομένα μοντελοποίησης έκθεσης-απόκρισης σε ασθενείς με Ph+ CML-CP που είχαν προηγουμένως λάβει δύο ή περισσότερους TKIs υποδεικνύουν ότι το δοσολογικό σχήμα των 40 mg δις ημερησίως ενδέχεται να είναι πιο αποτελεσματικό από το δοσολογικό σχήμα των 80 mg άπαξ ημερησίως (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).
Λακτόζη
Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Νάτριο
Το φαρμακευτικό προϊόν αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Φαρμακευτικά προϊόντα με γνωστό κίνδυνο για torsades de pointes
Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την παράλληλη χορήγηση ασιμινίμπης σε συνολική ημερήσια δόση 80 mg και φαρμακευτικών προϊόντων με γνωστό κίνδυνο για torsades de pointes, συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, των βεπριδίλη, χλωροκίνη, κλαριθρομυκίνη, αλοφαντρίνη, αλοπεριδόλη, μεθαδόνη, μοξιφλοξασίνη ή πιμοζίδη.
Η ταυτόχρονη χορήγηση της ασιμινίμπης σε δόση 200 mg δις ημερησίως με φαρμακευτικά προϊόντα με γνωστό κίνδυνο πρόκλησης torsades de pointes θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 5.1).
Φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ασιμινίμπης στο πλάσμα
Ισχυροί αναστολείς CYP3A4
Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την παράλληλη χορήγηση ασιμινίμπης σε δόση 200 mg δις ημερησίως με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, της κλαριθρομυκίνης, τελιθρομυκίνης, τρολεανδομυκίνης, ιτρακοναζόλης, κετοκοναζόλης, βορικοναζόλης, ριτοναβίρης, ινδιναβίρης, νελφιναβίρης ή σακιναβίρης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της ασιμινίμπης.
Φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις ασιμινίμπης στο πλάσμα
Ισχυροί επαγωγείς CYP3A4
Η συγχορήγηση ισχυρού επαγωγέα CYP3A4 (ριφαμπικίνη) μείωσε την AUCinf της ασιμινίμπης κατά 15% και αύξησε την Cmax κατά 9% σε υγιή άτομα που έλαβαν εφάπαξ δόση ασιμινίμπης 40 mg. Η συγχορήγηση ενός ισχυρού επαγωγέα CYP3A4 (φαινυτοΐνη) μείωσε την AUCinf και την Cmax της ασιμινίμπης κατά 34% και 22%, αντίστοιχα, σε υγιή άτομα που έλαβαν εφάπαξ δόση ασιμινίμπης 200 mg.
Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την παράλληλη χορήγηση ασιμινίμπης σε όλες τις συνιστώμενες δόσεις με ισχυρούς επαγωγείς CYP3A4, συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, της καρβαμαζεπίνης, της φαινοβαρβιτάλης, της φαινυτοΐνης ή του βαλσαμόχορτου (Hypericum perforatum), τα οποία μπορεί να οδηγήσουν σε μειωμένη αποτελεσματικότητα της ασιμινίμπης.
Φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να μεταβληθούν από την ασιμινίμπη
Υποστρώματα CYP3A4 με στενό θεραπευτικό δείκτη
Η συγχορήγηση ασιμινίμπης με υπόστρωμα CYP3A4 (μιδαζολάμη) αύξησε την AUCinf και Cmax της μιδαζολάμης κατά 28% και 11%, αντίστοιχα, σε υγιή άτομα που λάμβαναν ασιμινίμπη 40 mg δις ημερησίως.
Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την παράλληλη χορήγηση ασιμινίμπης σε όλες τις συνιστώμενες δόσεις με υποστρώματα CYP3A4 που είναι γνωστό ότι έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη, συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, των υποστρώματων CYP3A4 φαιντανύλη, αλφεντανίλη,
διυδροεργοταμίνη ή εργοταμίνη (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της ασιμινίμπης.
Υποστρώματα CYP2C9
Η συγχορήγηση ασιμινίμπης με υπόστρωμα CYP2C9 (βαρφαρίνη) αύξησε την AUCinf και Cmax της S-βαρφαρίνης κατά 41% and 8%, αντίστοιχα, σε υγιή άτομα που λάμβαναν ασιμινίμπη 40 mg δις ημερησίως.
Προσοχή πρέπει να δίνεται κατά την παράλληλη χορήγηση ασιμινίμπης σε συνολική ημερήσια δόση 80 mg με υποστρώματα CYP2C9 που είναι γνωστό ότι έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη, συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, των φαινυτοΐνη ή βαρφαρίνη (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης της ασιμινίμπης.
Η συγχορήγηση ασιμινίμπης σε δόση 200 mg δις ημερησίως με υποστρώματα ευαίσθητα στο CYP2C9 και με υποστρώματα του CYP2C9 που είναι γνωστό ότι έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη θα πρέπει να αποφεύγεται και να εξετάζεται η χρήση εναλλακτικών φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 5.2). Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, θα πρέπει να μειώνεται η δόση του υποστρώματος του CYP2C9. Εάν η συγχορήγηση με βαρφαρίνη δεν μπορεί να αποφευχθεί, η συχνότητα παρακολούθησης του Διεθνούς Ομαλοποιημένου Λόγου (INR) θα πρέπει να αυξάνεται, καθώς η αντιπηκτική δράση της βαρφαρίνης ενδέχεται να ενισχυθεί.
Υποστρώματα του BCRP ή του OATP1B
Η συγχορήγηση ασιμινίμπης με ένα υπόστρωμα BCRP και OATP1B (ροσουβαστατίνη) αύξησε την AUCinf της ροσουβαστατίνης 2,18 φορές και την Cmax της ροσουβαστατίνης 2,82 φορές σε υγιή άτομα που λάμβαναν δόση 80 mg άπαξ ημερησίως.
Η συγχορήγηση ασιμινίμπης σε δόση 80 mg άπαξ ημερησίως με ένα υπόστρωμα OATP1B, CYP3A4 και P-gp (ατορβαστατίνη) αύξησε την AUCinf της ατορβαστατίνης 1,14 φορές και την Cmax της ατορβαστατίνης 1,24 φορές σε υγιή άτομα. Κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ασιμινίμπης και των υποστρωμάτων OATP1B είναι απίθανο να συμβούν.
Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την παράλληλη χορήγηση ασιμινίμπης σε όλες τις συνιστώμενες δόσεις με υποστρώματα BCRP, συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, της σουλφασαλαζίνης, της μεθοτρεξάτης και της ροσουβαστατίνης. Για συστάσεις μείωσης της δόσης, θα πρέπει να συμβουλεύεστε την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος (ΠΧΠ) των σχετικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Υποστρώματα της P-gp με στενό θεραπευτικό δείκτη
Η συγχορήγηση ασιμινίμπης με ένα υπόστρωμα της P-gp (διγοξίνη) αύξησε την Cmax της διγοξίνης 1,30 φορές και την AUCinf της διγοξίνης 1,18 φορές σε υγιή άτομα που λάμβαναν δόση 80 mg άπαξ ημερησίως.
Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την συγχορήγηση ασιμινίμπης στη δόση των 200 mg δις ημερησίως με υποστρώματα P-gp που είναι γνωστό ότι έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη, συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, της διγοξίνης, της δαμπιγκατράνης και της κολχικίνης. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης της ασιμινίμπης. Για συστάσεις μείωσης της δόσης, θα πρέπει να συμβουλεύεστε την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος (ΠΧΠ) των σχετικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη
Η κατάσταση εγκυμοσύνης των γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να εξακριβώνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με ασιμινίμπη.
Οι σεξουαλικά ενεργές γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (μέθοδοι που έχουν ως αποτέλεσμα ποσοστά εγκυμοσύνης χαμηλότερα του 1%) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ασιμινίμπη και για τουλάχιστον 3 μέρες μετά την διακοπή της θεραπείας.
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση ασιμινίμπης στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Η ασιμινίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση αντισύλληψης. Η ασθενής πρέπει να ενημερώνεται για το δυνητικό κίνδυνο προς το έμβρυο αν η ασιμινίμπη χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή αν η ασθενής μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια λήψης ασιμινίμπης.
Γαλουχία
Δεν είναι γνωστό εάν η ασιμινίμπη/οι μεταβολίτες απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση της ασιμινίμπης στο θηλάζον νεογέννητο/βρέφος ή στην παραγωγή γάλακτος. Εξαιτίας της πιθανότητας για σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στο θηλάζον νεογέννητο/βρέφος, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 3 μέρες μετά την διακοπή της θεραπείας με ασιμινίμπη.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση της ασιμινίμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Σε μελέτες γονιμότητας σε επίμυες η ασιμινίμπη δεν επηρέασε την αναπαραγωγική λειτουργία σε αρσενικούς και θηλυκούς επίμυες. Ωστόσο, ανεπιθύμητες ενέργειες στην κινητικότητα και τον αριθμό των σπερματοζωαρίων παρατηρήθηκαν σε επίμυες σε δόσεις των 200 mg/kg/ημέρα (βλ.παράγραφο 5.3). Οι επιπτώσεις για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστές.
ν
Η ασιμινίμπη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, συνιστάται οι ασθενείς που εμφανίζουν ζάλη, κόπωση ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.8) με πιθανό αντίκτυπο στην ικανότητα ασφαλούς οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων να απέχουν από αυτές τις δραστηριότητες για όσο χρονικό διάστημα συνεχίζονται αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες.
Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας
Ph+ CML (μελέτες ASCEMBL, X2101, ASC4FIRST)
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις όλων των βαθμών (επίπτωση ≥20%) σε ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη ήταν μυοσκελετικός πόνος (34,4%), θρομβοπενία (28,1%), κόπωση (25,4%), λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (24,8%), κεφαλαλγία (22,8%), ουδετεροπενία (21,8%), αρθραλγία (20,7%) και διάρροια (20,7%).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις ≥ βαθμού 3 (επίπτωση ≥5%) σε ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη ήταν θρομβοπενία (16,5%), ουδετεροπενία (13,8%), αυξημένα παγκρεατικά ένζυμα (9,4%) και υπέρταση (9,2%).
Σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατηρήθηκαν στο 9,9% των ασθενών που λάμβαναν ασιμινίμπη. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (επίπτωση ≥1%) ήταν πλευριτική συλλογή (1,6%), λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος (1,6%), θρομβοπενία (1,3%), παγκρεατίτιδα (1,1%) και πυρεξία (1,1%).
Ph+ CML-CP με τη μετάλλαξη T315I σε ασθενείς που είναι ανθεκτικοί, δυσανεκτικοί ή μη κατάλληλοι για την πονατινίμπη (μελέτη X2101)
Το σύνολο δεδομένων ασφάλειας για τη δόση των 200 mg δις ημερησίως περιορίζεται σε 48 ασθενείς, εκ των οποίων οι 34 είχαν ένταση θεραπείας >90%.
Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού (επίπτωση ≥20%) σε ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη ήταν μυοσκελετικός πόνος (41,7%), κόπωση (35,4%), αυξημένα παγκρεατικά ένζυμα (31,3%), διάρροια (27,1%), ναυτία (27,1%), αυξημένα ηπατικά ένζυμα (25,0%), αρθραλγία
(25,0%), βήχας (22,9%), θρομβοπενία (20,8%), έμετος (20,8%) και κεφαλαλγία (20,8%).
Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού ≥3 (επίπτωση ≥5%) σε ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη ήταν αυξημένα παγκρεατικά ένζυμα (22,9%), θρομβοπενία (16,7%), ουδετεροπενία (12,5%), αυξημένα ηπατικά ένζυμα (10,4%), υπέρταση (8,3%), αναιμία (6,3%), έμετος (6,3%) και
κοιλιακό άλγος (6,3%).
Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 12,5% των ασθενών που λάμβαναν ασιμινίμπη. Οι συχνότερες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση ≥1%) ήταν κοιλιακό άλγος (4,2%), έμετος (4,2%), λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού (4,2%), δυσκοιλιότητα (2,1%), κεφαλαλγία (2,1%), μη καρδιακός θωρακικός πόνος (2,1%) και πλευριτική συλλογή (2,1%).
Κατάλογος των ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα
Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της ασιμινίμπης έχει αξιολογηθεί σε 556 ασθενείς με Ph+ CML στη χρόνια (CP) και στην επιταχυνόμενη (AP) φάση στη βασική μελέτη φάσης III A2301 (ASCEMBL) και στη μελέτη φάσης I X2101, και με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ CML-CP στη βασική μελέτη φάσης III J12301 (ASC4FIRST). Στην ASCEMBL (N=156), οι ασθενείς έλαβαν ασιμινίμπη ως μονοθεραπεία σε δόση 40 mg δις ημερησίως. Στην X2101 (N=200), οι ασθενείς έλαβαν ασιμινίμπη ως μονοθεραπεία σε δόσεις που κυμαίνονταν από 10 ως 200 mg δις ημερησίως και 80 ως 200 mg άπαξ ημερησίως. Από αυτούς τους ασθενείς, 48 με τη μετάλλαξη T315I έλαβαν ασιμινίμπη 200 mg δις ημερησίως. Στην ASC4FIRST (N=200), οι ασθενείς έλαβαν ασιμινίμπη ως μονοθεραπεία σε δόση 80 mg άπαξ ημερησίως Στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων, η διάμεση διάρκεια έκθεσης στην ασιμινίμπη ήταν 123,29 βδομάδες (εύρος: 0,1 ως 439 εβδομάδες).
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις από τις κλινικές μελέτες (Πίνακας 2) παρατίθενται με βάση την κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA. Εντός κάθε κατηγορίας/οργανικού συστήματος οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ταξινομούνται κατά συχνότητα και οι πιο συχνές αντιδράσεις είναι πρώτες. Εντός κάθε ομαδοποίησης συχνότητας οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας βαρύτητας. Επιπλέον, η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη αντίδραση βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως
<1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000).
Πίνακας 2 Ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατηρήθηκαν με την ασιμινίμπη σε κλινικές μελέτες
| Κατηγορία/Οργανικό σύστημα | Κατηγορία συχνότητας | Ανεπιθύμητη αντίδραση |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Πολύ συχνές | Λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού1 |
| Συχνές | Λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού2, γρίπη | |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Πολύ συχνές | Θρομβοπενία3, ουδετεροπενία4, αναιμία5 |
| Όχι συχνές | Εμπύρετη ουδετεροπενία, πανκυτταροπενία | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικούσυστήματος | Όχι συχνές | Υπερευαισθησία |
| Ενδοκρινικές διαταραχές | Συχνές | Υποθυρεοειδισμός6 |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Δυσλιπιδαιμία7 |
| Συχνές | Μειωμένη όρεξη, υπεργλυκαιμία | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές | Κεφαλαλγία, ζάλη |
| Διαταραχές του οφθαλμού | Συχνές | Ξηρός οφθαλμός, όραση θαμπή |
| Καρδιακές διαταραχές | Συχνές | Αίσθημα παλμών |
| Αγγειακές διαταραχές | Πολύ συχνές | Υπέρταση8 |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Πολύ συχνές | Βήχας |
| Συχνές | Πλευριτική συλλογή, δύσπνοια, μη καρδιακό θωρακικό άλγος | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Αυξημένα παγκρεατικά ένζυμα9, έμετος, διάρροια, ναυτία, κοιλιακό άλγος10, δυσκοιλιότητα |
| Συχνές | Παγκρεατίτιδα11 | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Αυξημένα ηπατικά ένζυμα12 |
| Συχνές | Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος13 | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Πολύ συχνές | Εξάνθημα14, κνησμός |
| Συχνές | Κνίδωση | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Πολύ συχνές | Μυοσκελετικό άλγος15, αρθραλγία |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πολύ συχνές | Κόπωση16 |
| Συχνές | Οίδημα17, πυρεξία18 | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Συχνές | Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος |
| Όχι συχνές | Ηλεκτροκαρδιογράφημα με παρατεταμένο QT | |
| 1 Η λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού περιλαμβάνει: λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού, ρινοφαρυγγίτιδα, φαρυγγίτιδα και ρινίτιδα.2 Η λοίμωξη κατώτερου αναπνευστικού περιλαμβάνει: πνευμονία, βρογχίτιδα και τραχειοβρογχίτιδα.3 Η θρομβοπενία περιλαμβάνει: θρομβοπενία και μειωμένο αριθμό αιμοπεταλίων.4 Η ουδετεροπενία περιλαμβάνει: ουδετεροπενία και μειωμένο αριθμό ουδετερόφιλων.5 Η αναιμία περιλαμβάνει: αναιμία, μειωμένη αιμοσφαιρίνη και ορθοκυτταρική αναιμία.6 Ο υποθυρεοειδισμός περιλαμβάνει: υποθυρεοειδισμό, αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα, αυξημένη θυρεοειδοτρόπο ορμόνη αίματος, αυτοάνοσο υποθυρεοειδισμό και πρωτοπαθή υποθυρεοειδισμό.7 Η δυσλιπιδαιμία περιλαμβάνει: υπερτριγλυκεριδαιμία, αυξημένη χοληστερόλη αίματος, υπερχοληστερολαιμία, αυξημένα τριγλυκερίδια αίματος, υπερλιπιδαιμία και δυσλιπιδαιμία.8 Η υπέρταση περιλαμβάνει: υπέρταση και αυξημένη αρτηριακή πίεση του αίματος.9 Τα αυξημένα παγκρεατικά ένζυμα περιλαμβάνουν: αυξημένη λιπάση, αυξημένη αμυλάση και υπερλιπιδαιμία.10 Το κοιλιακό άλγος περιλαμβάνει: κοιλιακό άλγος και άλγος άνω κοιλιακής χώρας.11 Η παγκρεατίτιδα περιλαμβάνει: παγκρεατίτιδα και παγκρεατίτιδα οξεία.12 Τα αυξημένα ηπατικά ένζυμα περιλαμβάνουν: αυξημένη αλανινική αμινοτρανσφεράση, αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, αυξημένη γ-γλουταμυλοτρανσφεράση, αυξημένες τρανσαμινάσες και υπερτρανσαμινασαιμία.13 Η αυξημένη χολερυθρίνη αίματος περιλαμβάνει: αυξημένη χολερυθρίνη αίματος, αυξημένη συζευγμένη χολερυθρίνη και υπερχολερυθριναιμία.14 Το εξάνθημα περιλαμβάνει: εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα και κνησμώδες εξάνθημα.15 Το μυοσκελετικό άλγος περιλαμβάνει: άλγος σε άκρο, πόνο σε ράχη, μυαλγία, οστικό άλγος, μυοσκελετικό άλγος, αυχεναλγία, μυοσκελετικό πόνο του θώρακα και μυοσκελετική δυσφορία.16 Η κόπωση περιλαμβάνει: κόπωση και εξασθένιση.17 Το οίδημα περιλαμβάνει: οίδημα και οίδημα περιφερικό.18 Η πυρεξία περιλαμβάνει: πυρεξία και αυξημένη θερμοκρασία σώματος. | ||
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Μυελοκαταστολή
Θρομβοπενία παρατηρήθηκε στο 28,1% των ασθενών που λάμβαναν ασιμινίμπη, και αναφέρθηκαν αντιδράσεις βαθμού 3 και 4 στο 7% και 9,5% των ασθενών, αντίστοιχα. Μεταξύ των ασθενών με θρομβοπενία ≥ βαθμού 3, ο διάμεσος χρόνος ως την πρώτη εμφάνιση αντιδράσεων ήταν 6 εβδομάδες (εύρος: 0,14 ως 64,14 εβδομάδες), με διάμεση διάρκεια οποιασδήποτε εμφανιζόμενης αντίδρασης 1,57 εβδομάδες (95% CI, εύρος: 1,14 ως 2 εβδομάδες). 2% των ασθενών που έλαβαν ασιμινίμπη
διέκοψαν οριστικά λόγω θρομβοπενίας, ενώ η ασιμινίμπη διακόπηκε προσωρινά στο 12,6% των ασθενών λόγω της ανεπιθύμητης αντίδρασης.
Θρομβοπενία παρατηρήθηκε στο 20,8% των ασθενών με τη μετάλλαξη T315I που λάμβαναν ασιμινίμπη, και αναφέρθηκαν αντιδράσεις βαθμού 3 και 4 στο 16,7% των ασθενών. Μεταξύ των ασθενών με θρομβοπενία ≥ βαθμού 3, ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση των αντιδράσεων ήταν 8,36 εβδομάδες (εύρος: 1,43 ως 38,43 εβδομάδες), με διάμεση διάρκεια οποιασδήποτε εμφανιζόμενης αντίδρασης 4,29 εβδομάδες (95% CI, εύρος: 1,71 ως 5,71 εβδομάδες). 2,1% των ασθενών με τη μετάλλαξη T315I που έλαβαν ασιμινίμπη διέκοψαν οριστικά λόγω θρομβοπενίας, ενώ η ασιμινίμπη διακόπηκε προσωρινά στο 6,3% των ασθενών λόγω της ανεπιθύμητης αντίδρασης.
Ουδετεροπενία παρατηρήθηκε στο 21,8% των ασθενών που λάμβαναν ασιμινίμπη, και αναφέρθηκαν αντιδράσεις βαθμού 3 και 4 στο 7,6% και 6,3% των ασθενών, αντίστοιχα. Μεταξύ των ασθενών με ουδετεροπενία ≥ βαθμού 3, ο διάμεσος χρόνος ως την πρώτη εμφάνιση αντιδράσεων ήταν
7,14 εβδομάδες (εύρος: 0,14 ως 180,14 εβδομάδες), με διάμεση διάρκεια οποιασδήποτε εμφανιζόμενης αντίδρασης 1,86 εβδομάδες (95% CI, εύρος: 1,29 ως 2 εβδομάδες). 1,3% των ασθενών που έλαβαν ασιμινίμπη διέκοψαν οριστικά λόγω ουδετεροπενίας, ενώ η ασιμινίμπη διακόπηκε προσωρινά στο 9,4% των ασθενών λόγω της ανεπιθύμητης αντίδρασης.
Ουδετεροπενία παρατηρήθηκε στο 16,7% των ασθενών με τη μετάλλαξη T315I που λάμβαναν ασιμινίμπη, και αναφέρθηκαν αντιδράσεις βαθμού 3 και 4 στο 12,5% των ασθενών. Μεταξύ των ασθενών με ουδετεροπενία ≥ βαθμού 3, ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση αντιδράσεων ήταν 4,14 εβδομάδες (εύρος: 0,14 ως 16,57 εβδομάδες), με διάμεση διάρκεια οποιασδήποτε εμφανιζόμενης αντίδρασης 2,86 εβδομάδες (95% CI, εύρος: 1,57 ως 4,57 εβδομάδες). 2,1% των ασθενών με τη μετάλλαξη T315I που έλαβαν ασιμινίμπη διέκοψαν οριστικά λόγω ουδετεροπενίας, ενώ η ασιμινίμπη διακόπηκε προσωρινά στο 2,1% των ασθενών λόγω της ανεπιθύμητης αντίδρασης.
Αναιμία παρατηρήθηκε στο 12,9% των ασθενών που έλαβαν ασιμινίμπη, και αντιδράσεις βαθμού 3 παρατηρήθηκαν στο 4,1% των ασθενών. Μεταξύ των ασθενών με αναιμία ≥ βαθμού 3, ο διάμεσος χρόνος ως την πρώτη εμφάνιση των αντιδράσεων ήταν 24,14 εβδομάδες (εύρος: 0,14 ως
207 εβδομάδες), με διάμεση διάρκεια οποιασδήποτε εμφανιζόμενης αντίδρασης 0,86 εβδομάδες (95% CI, εύρος: 0,29 ως 1,71 εβδομάδες). Η ασιμινίμπη διακόπηκε προσωρινά στο 0,5% των ασθενών λόγω της ανεπιθύμητης αντίδρασης.
Αναιμία παρατηρήθηκε στο 10,4% των ασθενών με τη μετάλλαξη T315I που λάμβαναν ασιμινίμπη, και αναφέρθηκαν αντιδράσεις βαθμού 3 και 4 στο 6,3% των ασθενών. Μεταξύ των ασθενών με αναιμία ≥ βαθμού 3, ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση των αντιδράσεων ήταν
38,43 εβδομάδες (εύρος: 24,14 ως 131 εβδομάδες), με διάμεση διάρκεια οποιασδήποτε εμφανιζόμενης αντίδρασης 0,86 εβδομάδες (95% CI, εύρος: 0,14 ως ΜΕ [μη εκτιμήσιμο] εβδομάδες).
Παγκρεατική τοξικότητα
Παγκρεατίτιδα εμφανίστηκε στο 2% των ασθενών που έλαβαν ασιμινίμπη, ενώ αντιδράσεις βαθμού 3 εμφανίστηκαν στο 1,1% των ασθενών. 0,5% των ασθενών που έλαβαν ασιμινίμπη διέκοψε οριστικά λόγω παγκρεατίτιδας, ενώ η ασιμινίμπη διακόπηκε προσωρινά στο 1,1% των ασθενών λόγω της ανεπιθύμητης αντίδρασης. Εμφανίστηκαν ασυμπτωματικές αυξήσεις της λιπάσης και της αμυλάσης στον ορό στο 19,8% των ασθενών που έλαβαν ασιμινίμπη, με τις αντιδράσεις βαθμού 3 και 4 να εμφανίζονται στο 7,4% και 2% των ασθενών, αντίστοιχα. Από τους ασθενείς με αύξηση των παγκρεατικών ενζύμων, η ασιμινίμπη διακόπηκε οριστικά στο 2% των ασθενών λόγω της ανεπιθύμητης αντίδρασης.
Παγκρεατίτιδα εμφανίστηκε στο 2,1% των ασθενών με τη μετάλλαξη T315I που λάμβαναν ασιμινίμπη. Αυξήσεις της λιπάσης και της αμυλάσης ορού εμφανίστηκαν στο 31,3% των ασθενών με τη μετάλλαξη T315I που έλαβαν ασιμινίμπη, με τις αντιδράσεις βαθμού 3 και 4 να εμφανίζονται στο 22,9% των ασθενών. 2,1% των ασθενών με τη μετάλλαξη T315I που έλαβαν ασιμινίμπη διέκοψαν μόνιμα τη θεραπεία λόγω αύξησης των παγκρεατικών ενζύμων, ενώ η ασιμινίμπη διακόπηκε προσωρινά στο 16,7% των ασθενών λόγω της ανεπιθύμητης αντίδρασης.
Παράταση του διαστήματος QT
Παράταση του διαστήματος QT εμφανίστηκε στο 0,9% των ασθενών που έλαβαν ασιμινίμπη. Στην κλινική μελέτη ASCEMBL ένας ασθενής είχε παρατεταμένο διάστημα QTcF μεγαλύτερο από
500 χιλιοστά του δευτερολέπτου (ms) μαζί με αύξηση του QTcF μεγαλύτερη από 60 ms σε σχέση με το σημείο αναφοράς, και ένας ασθενής είχε παρατεταμένο διάστημα QTcF με αύξηση του QTcF μεγαλύτερη από 60 ms από το σημείο αναφοράς.
Υπέρταση
Υπέρταση εμφανίστηκε στο 17,1% των ασθενών που έλαβαν ασιμινίμπη, ενώ αντιδράσεις βαθμού 3
και 4 αναφέρθηκαν στο 9% και το 0,2% των ασθενών, αντίστοιχα. Μεταξύ των ασθενών με υπέρταση
≥ βαθμού 3, ο διάμεσος χρόνος ως την πρώτη εμφάνιση αντιδράσεων ήταν 40,14 εβδομάδες (εύρος: 0,14 ως 365 εβδομάδες). Η ασιμινίμπη διακόπηκε προσωρινά στο 0,9% των ασθενών λόγω της ανεπιθύμητης αντίδρασης.
Υπέρταση εμφανίστηκε στο 14,6% των ασθενών με τη μετάλλαξη T315I που έλαβαν ασιμινίμπη, ενώ αντιδράσεις βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκαν στο 8,3% των ασθενών. Μεταξύ των ασθενών με υπέρταση
≥ βαθμού 3, ο διάμεσος χρόνος ως την πρώτη εμφάνιση αντιδράσεων ήταν 32,64 εβδομάδες (εύρος: 11,14 ως 277,3 εβδομάδες), με διάμεση διάρκεια οποιασδήποτε εμφανιζόμενης αντίδρασης 7,57 εβδομάδες (95% CI, εύρος: 2,14 ως ΜΕ εβδομάδες).
Μη φυσιολογικά εργαστηριακά ευρήματα
Στην μελέτη ASCEMBL, μείωση στα επίπεδα φωσφορικών ως μη φυσιολογικό εργαστηριακό εύρημα εμφανίστηκε στο 17,9% (όλοι οι βαθμοί) και στο 7,1% (βαθμού 3/4) των 156 ασθενών που έλαβαν ασιμινίμπη στα 40 mg δις ημερησίως. Στην μελέτη ASC4FIRST, μείωση στα επίπεδα φωσφορικών βάσει των φυσιολογικών ορίων εμφανίστηκε ως μη φυσιολογικό εργαστηριακό εύρημα στο 20,5% (όλοι οι βαθμοί) των 200 ασθενών που έλαβαν ασιμινίμπη στα 80 mg άπαξ ημερησίως.
Στη μελέτη X2101, μείωση στα επίπεδα φωσφορικών ως μη φυσιολογικό εργαστηριακό εύρημα εμφανίστηκε στο 47,9% (όλοι οι βαθμοί) και στο 8,3% (βαθμού 3/4) των 48 ασθενών που έλαβαν ασιμινίμπη στα 200 mg δις ημερησίως.
Αυξήσεις των επιπέδων ALT, AST και χολερυθρίνης εμφανίστηκαν ως μη φυσιολογικά εργαστηριακά ευρήματα στο 50%, 37,5% και 25% (όλοι οι βαθμοί), αντίστοιχα, των 48 ασθενών που έλαβαν ασιμινίμπη στα 200 mg δις ημερησίως. Μεταξύ αυτών των ασθενών, συμβάντα αυξημένης ALT
≥ βαθμού 3 και αυξημένης AST ≥ βαθμού 3 αναφέρθηκαν στο 8,3% και 2,1% των ασθενών, αντίστοιχα.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - SCEMBLIX 40MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EA06
Μηχανισμός δράσης
Η ασιμινίμπη είναι ισχυρός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης ABL/BCR::ABL1. Η ασιμινίμπη αναστέλλει την δραστηριότητα της κινάσης ABL1 της πρωτεΐνης σύντηξης BCR::ABL1 στοχεύοντας ειδικά τον μυριστοϋλικό θύλακα της ABL.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
In vitro, η ασιμινίμπη αναστέλλει τη δραστηριότητα της τυροσινικής κινάσης της ABL1 σε τιμές μέσης IC50 κάτω των 3 nanomolar. Σε καρκινικά κύτταρα που προέρχονται από ασθενείς η ασιμινίμπη στοχεύει ειδικά τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων που φέρουν την BCR::ABL1 με τιμές IC50 μεταξύ 1 και 25 nanomolar. Σε κύτταρα σχεδιασμένα να εκφράζουν είτε τον άγριο τύπο ή τη μεταλλαγμένη μορφή T315I του BCR::ABL1, η ασιμινίμπη αναστέλλει την κυτταρική ανάπτυξη με μέσες τιμές IC50 0,61 ± 0,21 και 7,64 ± 3,22 nanomolar, αντίστοιχα.
Σε μοντέλα ξενομοσχευμάτων ποντικών για χρόνια μυελογενή λευχαιμία, η ασιμινίμπη με δοσο-εξαρτώμενο τρόπο ανέστειλε την ανάπτυξη των όγκων που περιείχαν είτε τον άγριο τύπο ή την μεταλλαγμένη μορφή T315I του BCR::ABL1, και η υποχώρηση του όγκου παρατηρήθηκε σε δόσεις πάνω από 7,5 mg/kg ή 30 mg/kg δις ημερησίως, αντίστοιχα.
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Η θεραπεία με ασιμινίμπη συσχετίζεται με σχετιζόμενη με την έκθεση παράταση του διαστήματος
QT.
Η συσχέτιση μεταξύ συγκέντρωσης ασιμινίμπης και εκτιμώμενης μέσης μεταβολής από το σημείο αναφοράς του διαστήματος QT με διόρθωση Fridericia (ΔQTcF) αξιολογήθηκε σε 239 ασθενείς με Ph+ CML ή Ph+ οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ALL) που λάμβαναν ασιμινίμπη σε δόσεις που κυμαίνονταν από 10 ως 280 mg δις ημερησίως και 80 ως 200 mg άπαξ ημερησίως. Το εκτιμώμενο μέσο ΔQTcF ήταν 3,35 ms (ανώτερο όριο του 90% CI: 4,43 ms) για την ασιμινίμπη 40 mg σε δόση δις ημερησίως, 3,64 ms (ανώτερο όριο του 90% CI: 4,68 ms) για τη δόση των 80 mg άπαξ ημερησίως και 5,37 ms (ανώτερο όριο του 90% CI: 6,77 ms) για τη δόση των 200 mg δις ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.4).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Νεοδιαγνωσθείσα Ph+ CML-CP
Η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της ασιμινίμπης στη θεραπεία των ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας μυελογενή λευχαιμία σε χρόνια φάση
(Ph+ CML-CP) αξιολογήθηκαν στην πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ενεργά ελεγχόμενη και ανοικτής επισήμανσης μελέτη φάσης III ASC4FIRST.
Σε αυτή τη μελέτη συνολικά 405 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν είτε ασιμινίμπη είτε επιλεγμένους από τον ερευνητή αναστολείς τυροσινικής κινάσης (IS TKIs). Πριν από την τυχαιοποίηση, ο ερευνητής επέλεξε τον TKI (ιματινίμπη ή δεύτερης γενιάς [2G] TKI) που θα χρησιμοποιούνταν σε περίπτωση τυχαιοποίησης στο σκέλος σύγκρισης, βάσει των χαρακτηριστικών και των συννοσηροτήτων του ασθενή. Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν σύμφωνα με την ομάδα κινδύνου μακροχρόνιας επιβίωσης (ELTS) της Ευρωπαϊκής Μελέτης Θεραπείας και Έκβασης (EUTOS) (χαμηλού, ενδιάμεσου, υψηλού κινδύνου) και την προ-τυχαιοποίησης επιλογή TKI (στρώμα ιματινίμπης ή 2G TKI). Οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία έως ότου παρουσιαστεί μη αποδεκτή τοξικότητα ή αποτυχία της θεραπείας.
Οι ασθενείς ήταν 36,8% γυναίκες και 63,2% άντρες, με διάμεση ηλικία τα 51 έτη (εύρος:
18 ως 86 έτη). Από τους 405 ασθενείς, 23,5% ήταν 65 ετών ή μεγαλύτεροι, ενώ το 6,2% ήταν 75 ετών
ή μεγαλύτεροι. Οι ασθενείς ήταν Καυκάσιοι (53,8%), Ασιάτες (44,4%), Μαύροι (1%) και 0,7% άγνωστο. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά εντός των στρωμάτων ιματινίμπης (Ν=203) και 2G TKI (Ν=202) ήταν τα εξής:
-
Διάμεση ηλικία: 55 έτη και 43 έτη, αντίστοιχα.
-
ELTS ομάδα υψηλού κινδύνου: 8,4% και 13,9%, αντίστοιχα.
-
Ομάδα Framingham με υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακά νοσήματα: 35,5% και 17,8%, αντίστοιχα.
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά ήταν ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων ασιμινίμπης και IS TKIs,
καθώς και μεταξύ των δύο σκέλων εντός των στρωμάτων ιματινίμπης και 2G TKI.
Από τους 405 ασθενείς, 200 έλαβαν ασιμινίμπη, ενώ 201 έλαβαν IS TKIs. Από τους 201 ασθενείς που λάμβαναν IS TKIs, 99 θεραπεύτηκαν με ιματινίμπη, 49 με νιλοτινίμπη, 42 με ντασατινίμπη και 11 με μποσουτινίμπη. Τέσσερις ασθενείς δεν έλαβαν καμία θεραπεία.
Η διάμεση διάρκεια της τυχαιοποιημένης θεραπείας ήταν 26,6 μήνες (εύρος: 0,16 ως 35,58 μήνες) για ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη και 25 μήνες (εύρος: 0,3 ως 34,53 μήνες) για ασθενείς που λάμβαναν IS TKIs. Στις 96 εβδομάδες, το 81,6% των ασθενών που λάμβαναν ασιμινίμπη και το 60,3% των ασθενών που λάμβαναν IS TKIs συνέχιζαν τη θεραπεία.
Αποτελέσματα
Η μελέτη είχε πολλαπλούς κύριους στόχους αξιολογώντας τη μείζονα μοριακή ανταπόκριση (MMR) στις 48 εβδομάδες. Ένας κύριος στόχος αξιολόγησε την ασιμινίμπη σε σύγκριση με τους IS TKIs.
Ο άλλος κύριος στόχος αξιολόγησε την ασιμινίμπη σε σύγκριση με τους IS TKIs εντός του στρώματος της ιματινίμπης. Ο βασικός δευτερεύων στόχος αξιολόγησε την MMR στις 96 εβδομάδες για την ασιμινίμπη, σε σύγκριση τόσο με τους IS-TKIs όσο και με τους IS-TKIs εντός του στρώματος της ιματινίμπης. Οι δευτερεύοντες στόχοι αξιολόγησαν την MMR στις 48 και 96 εβδομάδες για την ασιμινίμπη σε σύγκριση με τους IS TKIs εντός του στρώματος 2G TKI.
Οι βασικές εκβάσεις αποτελεσματικότητας από τη μελέτη ASC4FIRST συνοψίζονται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3 Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ CML-CP (ASC4FIRST)
Ποσοστό MMR, % (95% CI) στις 48 εβδομάδεςΑσιμινίμπη 80 mgάπαξ ημερησίως IS TKIs1100-400 mg άπαξ ή δις ημερησίως Διαφορά(95% CI)2 p-τιμή Σύνολο ασθενών (N=204) Στρώμα ιματινίμπης (N=102) Στρώμα 2G TKIs (N=102) Ποσοστό MMR, % (95% CI) στις 96 εβδομάδεςΣύνολο ασθενών(N=201) 67,66(60,72, 74,07) 49,02(41,97, 56,10) 18,88(9,59, 28,17) <0,0013 Στρώμα ιματινίμπης (N=101) 69,31(59,34, 78,10) 40,2(30,61, 50,37) 29,55(16,91, 42,18) <0,0014 Στρώμα 2G TKIs (N=100) 66(55,85, 75,18) 57,84(47,66, 67,56) 8,17(-5,14, 21,47) Δεν εξετάστηκεεπίσημα Σύνολο ασθενών(N=201) 74,13(67,50, 80,03) 51,96(44,87, 58,99) 22,42(13,55, 31,29) <0,0013 Στρώμα ιματινίμπης(N=101) 76,24(66,74, 84,14) 47,06(37,10, 57,20) 29,68(17,57, 41,79) <0,0014 Στρώμα 2G TKIs (N=100) 72(62,13, 80,52) 56,86(46,68, 66,63) 15,14(2,32, 27,95) Δεν εξετάστηκε επίσημα Συντομογραφίες: MMR, μείζων μοριακή ανταπόκριση (BCR::ABL1IS ≤0,1%), IS TKIs, αναστολείς τυροσινικής κινάσης επιλεγμένοι από τον ερευνητή, 2G TKIs, δεύτερης γενιάς αναστολείς τυροσινικής κινάσης, PRS TKI, προ-τυχαιοποίησης επιλογή TKI.
1 IS TKIs περιλαμβάνει ιματινίμπη (400 mg άπαξ ημερησίως) και 2G TKIs, δηλαδή νιλοτινίμπη (300 mg δις ημερησίως), ντασατινίμπη (100 mg άπαξ ημερησίως) ή μποσουτινίμπη (400 mg άπαξ ημερησίως).
2 Εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας κοινή διαφορά κινδύνου με στρωματοποίηση με βάση την PRS TKI και των ομάδων κινδύνου ELTS κατά την έναρξη.
3 Προσαρμοσμένη p- τιμή με χρήση Cochran-Mantel-Haenszel μονόπλευρου ελέγχου με στρωματοποίηση με βάση την
PRS TKI και των ομάδων κινδύνου ELTS κατά την έναρξη.
4 Προσαρμοσμένη p- τιμή με χρήση Cochran-Mantel-Haenszel μονόπλευρου ελέγχου με στρωματοποίηση με βάση τις
ομάδες κινδύνου ELTS κατά την έναρξη.
Ο διάμεσος χρόνος επίτευξης MMR σε ασθενείς που έλαβαν ασιμινίμπη, IS TKIs, IS TKIs εντός του στρώματος ιματινίμπης και IS TKIs εντός του στρώματος 2G TKI ήταν: 24,3 εβδομάδες (95% CI: 24,1 ως 24,6 εβδομάδες), 36,4 εβδομάδες (95% CI: 36,1 ως 48,6 εβδομάδες), 48,6 εβδομάδες (95%
CI: 36 ως 60,0 εβδομάδες) και 36,1 εβδομάδες (95% CI: 24,4 ως 48,1 εβδομάδες), αντίστοιχα.
Τα ποσοστά MMR στις 96 εβδομάδες ανά ομάδα κινδύνου ELTS σε ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη, IS TKIs, IS TKIs εντός του στρώματος ιματινίμπης και IS TKIs εντός του στρώματος 2G TKIs ήταν: 80,3%, 64,8%, 62,5% και 67,2% για χαμηλού κινδύνου, αντίστοιχα·66,1%, 35,1%,
23,3% και 48,2% για ενδιάμεσου κινδύνου, αντίστοιχα·60,9%, 22,7%, 12,5% και 28,6% για υψηλού κινδύνου, αντίστοιχα.
Έως τις 96 εβδομάδες, η MR4.0 που επιτεύχθηκε από ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη, IS TKIs, IS TKIs εντός του στρώματος ιματινίμπης και IS TKIs εντός του στρώματος 2G TKIs ήταν: 52,7%, 34,3%, 28,4% και 40,2%, αντίστοιχα. Έως τις 96 εβδομάδες, η MR4.5 που επιτεύχθηκε από ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη, IS TKIs, IS TKIs εντός του στρώματος ιματινίμπης και IS TKIs εντός του στρώματος 2G TKIs ήταν: 36,3%, 21,6%, 15,7% και 27,5%, αντίστοιχα.
Ο λόγος επικινδυνότητας για τον χρόνο ως τη διακοπή της θεραπείας της μελέτης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών (TTDAE) για ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη έναντι 2G TKIs και ασιμινίμπη έναντι ιματινίμπης είναι 0,46 (95% CI: 0,215, 0,997) και 0,38 (95% CI: 0,178, 0,818), αντίστοιχα. Η πιθανότητα διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τους πρώτους 24 μήνες θεραπείας ήταν
5,5% (95% CI: 2,9, 9,3), 13,1% (95% CI: 7,4, 20,6) και 12,7% (95% CI: 7,1, 20) για ασθενείς που
λάμβαναν ασιμινίμπη, ιματινίμπη και 2G TKIs, αντίστοιχα.
Ph+ CML-CP που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με δύο ή περισσότερους TKIs
ASCEMBL
Η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της ασιμινίμπης στη θεραπεία των ασθενών με Ph+ CML-CP με αποτυχία θεραπείας ή δυσανεξία σε δύο ή περισσότερους αναστολείς τυροσινικής κινάσης αξιολογήθηκαν στην πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ενεργά ελεγχόμενη και ανοικτής επισήμανσης μελέτη φάσης III ASCEMBL. Η αντίσταση στον τελευταίο αναστολέα τυροσινικής κινάσης ορίστηκε ως οποιοδήποτε από τα ακόλουθα: αποτυχία επίτευξης είτε αιματολογικής είτε κυτταρογενετικής ανταπόκρισης στους 3 μήνες, BCR::ABL1 (στη Διεθνή Κλίμακα, IS) >10% στους 6 μήνες ή αργότερα, >65% Ph+ μεταφάσεις στους 6 μήνες ή >35% στους 12 μήνες ή αργότερα, απώλεια πλήρους αιματολογικής ανταπόκρισης (CHR), μερικής κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (PCyR), πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (CCyR) ή μείζονος μοριακής ανταπόκρισης (MMR) οποιαδήποτε χρονική στιγμή, νέες μεταλλάξεις BCR::ABL1 που δυνητικά προκαλούν αντίσταση στο υπό μελέτη φαρμακευτικό προϊόν ή κλωνική εξέλιξη σε Ph+ μεταφάσεις οποιαδήποτε χρονική στιγμή. Η δυσανεξία στον τελευταίο TKI ορίστηκε ως μη αιματολογικές τοξικότητες μη ανταποκρινόμενες στη βέλτιστη αντιμετώπιση ή ως αιματολογικές τοξικότητες που επανεμφανίζονται μετά από τη μείωση δόσης στη χαμηλότερη συνιστώμενη δόση.
Σε αυτή τη μελέτη συνολικά 233 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 και στρωματοποιήθηκαν σύμφωνα με την κατάσταση μείζονος κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (MCyR) κατά την έναρξη ώστε να λάβουν είτε ασιμινίμπη 40 mg δις ημερησίως (N=157) ή βοσουτινίμπη 500 mg άπαξ ημερησίως (N=76). Οι ασθενείς με γνωστή παρουσία των μεταλλάξεων T315I ή/και V299L σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή πριν από την ένταξη στη μελέτη δεν συμπεριλήφθηκαν στην ASCEMBL. Οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία μέχρι να εμφανιστεί μη αποδεκτή τοξικότητα ή αποτυχία θεραπείας.
Οι ασθενείς με Ph+ CML-CP που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με δύο ή περισσότερους TKIs ήταν στο 51,5% γυναίκες και 48,5% άντρες, με διάμεση ηλικία τα 52 έτη (εύρος: 19 ως 83 έτη). Από τους 233 ασθενείς, 18,9% ήταν 65 ετών ή μεγαλύτεροι, ενώ το 2,6% ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Οι ασθενείς ήταν Καυκάσιοι (74,7%), Ασιάτες (14,2%) και Μαύροι (4,3%). Από τους 233 ασθενείς, το 80,7% και το 18% είχαν κατάσταση λειτουργικότητας 0 ή 1 αντίστοιχα κατά ECOG (Easten Cooperative Oncology Group). Οι ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει 2, 3, 4, 5 ή περισσότερες γραμμές θεραπείας με TKIs ήταν 48,1%, 31,3%, 14,6% και 6%, αντίστοιχα.
Η διάμεση διάρκεια της τυχαιοποιημένης θεραπείας ήταν 156 εβδομάδες (εύρος: 0,1 ως 256,3 εβδομάδες) για ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη και 30,5 εβδομάδες (εύρος: 1 ως 239,3 εβδομάδες) για τους ασθενείς που λάμβαναν βοσουτινίμπη.
Αποτελέσματα
Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν το ποσοστό MMR στις 24 εβδομάδες και το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν το ποσοστό MMR στις 96 εβδομάδες. Η MMR ορίζεται ως BCR::ABL1 IS αναλογία ≤0,1%. Άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν το ποσοστό CCyR στις 24 και 96 εβδομάδες, οριζόμενο ως απουσία Ph+ μετάφασης στο μυελό των οστών κατά την εξέταση ελάχιστου αριθμού 20 μεταφάσεων.
Οι βασικές εκβάσεις αποτελεσματικότητας από την μελέτη ASCEMBL συνοψίζονται στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4 Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με Ph+ CML-CP που έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με δύο ή περισσότερους αναστολείς τυροσινικής κινάσης (ASCEMBL)
Ασιμινίμπη40 mgδις ημερησίως Βοσουτινίμπη500 mgάπαξ ημερησίως Διαφορά(95% CI)1 p-τιμή Ποσοστό MMR, % (95% CI) στις 24 εβδομάδες N=15725,48(18,87, 33,04) N=7613,16(6,49, 22,87) 12,24(2,19, 22,30) 0,0292 Ποσοστό MMR, % (95% CI) στις 96 εβδομάδες 37,58(29,99, 45,65) 15,79(8,43, 25,96) 21,74(10,53,32,95) 0,0012 Ποσοστό CCyR, % (95% CI) στις 24 εβδομάδες N=103340,78(31,20, 50,90) N=62324,19(14,22, 36,74) 17,30(3,62, 30,99) Δεν εξετάστηκε επίσημα Ποσοστό CCyR, % (95% CI) στις 96 εβδομάδες 39,81(30,29, 49,92) 16,13(8,02, 27,67) 23,87(10,3, 37,43) Δεν εξετάστηκε επίσημα 1 Με προσαρμογή ως προς την κατάσταση μείζονος κυτταρογενετικής ανταπόκρισης κατά την έναρξη2 Cochran-Mantel-Haenszel αμφίπλευρος έλεγχος με στρωματοποίηση με βάση την κατάσταση μείζονος κυτταρογενετικής ανταπόκρισης κατά την έναρξη3 Ανάλυση CCyR με βάση τους ασθενείς που δεν ήταν σε CCyR κατά την έναρξη Τα κύρια και βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν τα μόνα που ελέγχθηκαν επίσημα για στατιστική σημαντικότητα σύμφωνα με το πρωτόκολλο.
Στην ASCEMBL, στο 12,7% των ασθενών που έλαβαν ασιμινίμπη και στο 13,2% των ασθενών που έλαβαν βοσουτινίμπη εντοπίστηκαν μία ή περισσότερες μεταλλάξεις BCR::ABL1 κατά την έναρξη. MMR στις 24 εβδομάδες παρατηρήθηκε στο 35,3% και το 24,8% των ασθενών που έλαβαν ασιμινίμπη με ή χωρίς καμία μετάλλαξη BCR::ABL1 κατά την έναρξη, αντίστοιχα. MMR στις
24 εβδομάδες παρατηρήθηκε στο 25% και το 11,1% των ασθενών που έλαβαν βοσουτινίμπη με ή χωρίς μετάλλαξη κατά την έναρξη, αντίστοιχα. Το ποσοστό MMR στις 24 εβδομάδες σε ασθενείς στους οποίους η τυχαιοποιημένη θεραπεία αντιπροσώπευε την τρίτη, τέταρτη ή πέμπτη γραμμή TKI ήταν 29,3%, 25%, και 16,1% σε ασθενείς που έλαβαν ασιμινίμπη και 20%, 13,8%, και 0% σε ασθενείς που έλαβαν βοσουτινίμπη, αντίστοιχα.
Το εκτιμώμενο ποσοστό Kaplan-Meier των ασθενών που λάμβαναν ασιμινίμπη και διατήρησαν την
MMR για τουλάχιστον 120 εβδομάδες ήταν 97% (95% CI: 88,6, 99,2).
ASC4OPT
Η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της ασιμινίμπης 40 mg δις ημερησίως και 80 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με Ph+ CML-CP που έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με δύο ή περισσότερους TKIs αξιολογήθηκαν σε μία πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης φάσης III, μελέτη βελτιστοποίησης θεραπείας A2302 (ASC4OPT). Σε αυτή τη μελέτη 169 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 είτε στο 40 mg δις ημερησίως (n=85) είτε στο 80 mg άπαξ ημερησίως (n=84). Ο κύριος στόχος ήταν η εκτίμηση της συνολικής MMR της ασιμινίμπης στις 48 εβδομάδες. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον
Πίνακα 5.
Πίνακας 5 Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με Ph+ CML-CP που έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με δύο ή περισσότερους αναστολείς τυροσινικής κινάσης (ASC4OPT)
Aσιμινίμπη 40 mg διςημερησίως και80 mg άπαξ ημερησίως Aσιμινίμπη40 mgδις ημερησίως Aσιμινίμπη80 mgάπαξ ημερησίως Διαφορά(95%CI)2 p-τιμή Ποσοστό MMR, % (95% CI)1 στις48 εβδομάδες N=16938,46(31,09, 46,24) N=8542,35(31,70, 53,55) N=8434,52(24,48, 45,69) -7,83(-22,45, 6,79) Δεν εξετάστηκεεπίσημα 1 95% CI κατά Clopper-Pearson για τα ποσοστά ανταπόκρισης2 Μη στρωματοποιημένο 95% CI κατά Wald Ph+ CML-CP με τη μετάλλαξη T315I σε ασθενείς που είναι ανθεκτικοί, δυσανεκτικοί ή μη κατάλληλοι για την πονατινίμπη
Η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της ασιμινίμπης στη θεραπεία ασθενών με Ph+ CML-CP με τη μετάλλαξη T315I αξιολογήθηκαν στην μελέτη πρώτης χορήγησης σε ανθρώπους, πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης, μελέτη Φάσης Ι (X2101).
Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με Ph+ CML-CP με τη μετάλλαξη T315I και έλαβαν ασιμινίμπη σε διαφορετικά δοσολογικά σχήματα. Οι ασθενείς (N=48) με Ph+ CML-CP με τη μετάλλαξη T315I έλαβαν ασιμινίμπη σε δόση 200 mg δις ημερησίως. Από αυτούς τους 48 ασθενείς, 29 είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με πονατινίμπη, ενώ 19 ήταν χωρίς προηγούμενη έκθεση σε πονατινίμπη. Οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία έως την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας ή αποτυχίας της θεραπείας.
Οι ασθενείς με Ph+ CML-CP με τη μετάλλαξη T315I που έλαβαν ασιμινίμπη στη δόση των 200 mg δις ημερησίως (N=48) ήταν κατά 77,1% άνδρες και κατά 22,9% γυναίκες, με διάμεση ηλικία 57 έτη (εύρος: 26 ως 86 έτη). Από αυτούς τους 48 ασθενείς, το 33,3% ήταν 65 ετών ή μεγαλύτεροι, ενώ το 8,3% ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Οι ασθενείς ήταν Καυκάσιοι (47,9%), Ασιάτες (25%) και Μαύροι (2,1%). Το εβδομηνταπέντε τοις εκατό και το 25% των ασθενών είχαν κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 0 και 1, αντίστοιχα. Οι ασθενείς που είχαν λάβει 1, 2, 3, 4 και 5 ή περισσότερες
προηγούμενες γραμμές θεραπείας με TKIs ήταν 16,7%, 31,3%, 35,4%, 14,6% και 2,1%, αντίστοιχα. Η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν 181,7 εβδομάδες (εύρος: 2 ως 312 εβδομάδες).
Αποτελέσματα
Η μείζων μοριακή ανταπόκριση (MMR) ορίζεται ως λόγος BCR::ABL1 IS ≤0,1%. Το ποσοστό MMR στους αξιολογήσιμους ασθενείς (N=45) που έλαβαν ασιμινίμπη έως την εβδομάδα 24 ήταν 30,8% (90% CI: 16,3%, 48,7%) στους ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με πονατινίμπη (N=26). Η MMR έως την εβδομάδα 96 επιτεύχθηκε στο 34,6% των ασθενών που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με πονατινίμπη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Scemblix σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην χρόνια μυελογενή λευχαιμία (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Η ασιμινίμπη απορροφάται ταχέως ενώ το διάμεσο μέγιστο επίπεδο πλάσματος (Tmax) επιτυγχάνεται 2 ως 3 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση, ανεξαρτήτως της δόσης. Ο γεωμετρικός μέσος (geoCV%) της Cmax, της AUCtau και της Cmin σε σταθερή κατάσταση είναι 793 ng/ml (49%),
5.262 ng*h/ml (48%) και 263 ng/ml (68%), αντίστοιχα, μετά τη χορήγηση ασιμινίμπης στη δόση των 40 mg δις ημερησίως. Ο γεωμετρικός μέσος (geoCV%) της Cmax, της AUCtau και Cmin σε σταθερή κατάσταση είναι 1.781 ng/ml (23%), 15.112 ng*h/ml (28%) και 193 ng/ml (40%), αντίστοιχα, μετά τη χορήγηση ασιμινίμπης στη δόση των 80 mg άπαξ ημερησίως. Ο γεωμετρικός μέσος (geoCV%) της Cmax, της AUCtau και της Cmin σε σταθερή κατάσταση είναι 5.642 ng/ml (40%), 37.547 ng*h/ml (41%) και 2.715 ng/ml (58%), αντίστοιχα, μετά από χορήγηση ασιμινίμπης στη δόση των 200 mg δις ημερησίως. Τα μοντέλα PBPK προβλέπουν ότι η απορρόφηση της ασιμινίμπης είναι περίπου 100%, ενώ η βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 73%.
Η βιοδιαθεσιμότητα της ασιμινίμπης μπορεί να μειωθεί κατά τη συγχορήγηση από του στόματος φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνη ως έκδοχο. Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ενός πόσιμου διαλύματος ιτρακοναζόλης που περιέχει υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνη σε σύνολο 8 g ανά δόση με δόση 40 mg ασιμινίμπης μείωσε την AUCinf της ασιμινίμπης κατά 40,2% σε υγιή άτομα.
Επίδραση της τροφής
Η κατανάλωση φαγητού μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα της ασιμινίμπης και ένα γεύμα με υψηλά λιπαρά να έχει υψηλότερο αντίκτυπο στην φαρμακοκινητική της ασιμινίμπης από ό,τι ένα γεύμα με χαμηλά λιπαρά. Το AUC της ασιμινίμπης μειώνεται κατά 62,3% με ένα γεύμα με υψηλά λιπαρά και κατά 30% με ένα γεύμα με χαμηλά λιπαρά σε σύγκριση με κατάσταση νηστείας (βλ. παράγραφο 4.2).
Κατανομή
Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της ασιμινίμπης σε σταθερή κατάσταση είναι 111 λίτρα με βάση την φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού. Η ασιμινίμπη διανέμεται κυρίως στο πλάσμα με μέση αναλογία αίμα-προς-πλάσμα 0,58, ανεξάρτητα από τη δόση με βάση in vitro δεδομένα. Η ασιμινίμπη δεσμεύεται κατά 97,3% στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, ανεξάρτητα από τη δόση.
Βιομετασχηματισμός
Η ασιμινίμπη μεταβολίζεται κυρίως μέσω της διαμεσολαβούμενης μέσω του CYP3A4 οξείδωσης, και της διαμεσολαβούμενης μέσω των UGT2B7 και UGT2B17 γλυκουρονιδίωσης. Η ασιμινίμπη είναι το βασικό συστατικό που κυκλοφορεί στο πλάσμα (92,7% της χορηγούμενης δόσης).
Αποβολή
Η ασιμινίμπη απεκκρίνεται κυρίως μέσω των κοπράνων με ελάχιστη συνεισφορά στη νεφρική οδό. Ογδόντα και 11% της δόσης ασιμινίμπης εντοπίστηκαν στα κόπρανα και στα ούρα στα υγιή άτομα, αντίστοιχα, μετά την από του στόματος χορήγηση άπαξ δόσης 80 mg ασιμινίμπης σεσημασμένης με [14C]. Η αποβολή στα κόπρανα της αμετάβλητης ασιμινίμπης αντιπροσωπεύει το 56,7% της χορηγούμενης δόσης.
Η ασιμινίμπη απεκκρίνεται με χολική έκκριση μέσω της πρωτεΐνης BCRP (πρωτεΐνη αντίστασης στον καρκίνο του μαστού).
Η από του στόματος συνολική κάθαρση (CL/F) ασιμινίμπης είναι 7 l/ώρα μετά από συνολική ημερήσια δόση των 80 mg, με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της ασιμινίμπης είναι μεταξύ 7 και 15 ώρες στα 80 mg συνολικής ημερήσιας δόσης.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η ασιμινίμπη επιδεικνύει μια ελαφριά υπερβολικά δυσανάλογη αύξηση δόσης στην έκθεση σε σταθερή κατάσταση (AUC και Cmax) στο εύρος δόσης των 10 ως 200 mg που χορηγούνται άπαξ ή δις ημερησίως.
Το γεωμετρικό ποσοστό μέσης συσσώρευσης είναι περίπου διπλάσιο. Οι συνθήκες σταθερής κατάστασης επιτυγχάνονται εντός 3 ημερών στη δις ημερησίως δόση των 40 mg.
Αξιολόγηση της σχέσης έκθεσης-απόκρισης για τα δοσολογικά σχήματα 40 mg δις ημερησίως και
80 mg άπαξ ημερησίως
Με βάση την μοντελοποίηση της σχέσης έκθεσης-απόκρισης από την μελέτη A2302 (ASC4OPT) σε ασθενείς με Ph+ CML-CP που έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με δύο ή περισσότερους TKIs, προβλέφθηκε 3% αριθμητικά υψηλότερο ποσοστό MMR στις 48 εβδομάδες για 40 mg δις ημερησίως (42,6% [95% CI: 38,4, 46]) σε σχέση με τα 80 mg άπαξ ημερησίως (39,6% [95% CI: 35,4, 43]) (βλ.
In vitro αξιολόγηση της πιθανότητας αλληλεπίδρασης φαρμάκων
Η ασιμινίμπη μεταβολίζεται από αρκετά μονοπάτια, συμπεριλαμβανομένων των ενζύμων CYP3A4, UGT2B7 και UGT2B17 και απεκκρίνεται από τις χοληφόρες οδούς μέσω του μεταφορέα BCRP. Φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν ή επάγουν τα μονοπάτια CYP3A4, UGT και/ή BCRP μπορεί να μεταβάλλουν την έκθεση στην ασιμινίμπη.
Ένζυμα CYP450 και UGT
In vitro, η ασιμινίμπη αναστέλλει αναστρέψιμα τα CYP3A4/5, CYP2C9 και UGT1A1 σε συγκεντρώσεις πλάσματος που επιτεύχθηκαν σε δόση των 40 mg δις ημερησίως. Η ασιμινίμπη μπορεί να αυξήσει την έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του CYP3A4/5 και του CYP2C9 (βλ. παράγραφο 4.5). Επιπλέον, η ασιμινίμπη αναστέλλει αναστρέψιμα τα CYP2C8 και CYP2C19 σε συγκεντρώσεις πλάσματος που επιτυγχάνονται με τη δόση των 200 mg δις ημερησίως.
Μεταφορείς
Η ασιμινίμπη είναι υπόστρωμα των BCRP και P-gp.
Η ασιμινίμπη αναστέλλει τις BCRP, P-gp, OATP1B και OCT1 με τιμές Ki 24, 22, 2 και 3 micromolar, αντίστοιχα. Η κλινική σημασία της αλληλεπίδρασης με την OCT1 δεν είναι επί του παρόντος γνωστή στη δόση ασιμινίμπης των 200 mg δις ημερησίως.
Ειδικοί πληθυσμοί
Φύλο, φυλή, σωματικό βάρος
Η συστημική έκθεση στην ασιμινίμπη δεν επηρεάζεται από το φύλο, την φυλή ή το σωματικό βάρος σε κανένα κλινικά σημαντικό βαθμό.
Νεφρική δυσλειτουργία
Διενεργήθηκε μια μελέτη αφιερωμένη στη νεφρική δυσλειτουργία που συμπεριέλαβε 6 άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (απόλυτος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [aGFR] ≥90 ml/λεπτό) και 8 άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που δεν χρειάζεται αιμοκάθαρση (aGFR 15 ως
<30 ml/λεπτό). Οι AUCinf και Cmax της ασιμινίμπης αυξήθηκαν κατά 56% και 8%, αντίστοιχα, σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, μετά από χορήγηση από του στόματος εφάπαξ δόσης 40 mg ασιμινίμπης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Τα μοντέλα φαρμακοκινητικής πληθυσμού δείχνουν μια αύξηση στη διάμεση AUC0-24h σε σταθερή κατάσταση με ασιμινίμπη κατά 11,5% σε άτομα με ήπια ως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Διενεργήθηκε μια μελέτη αφιερωμένη στην ηπατική δυσλειτουργία που συμπεριέλαβε 8 άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A βαθμολογία 5-6), μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B βαθμολογία 7-9) ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C βαθμολογία 10-15). Η AUCinf της ασιμινίμπης αυξήθηκε κατά 22%, 3% και 66% σε άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, μετά από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 40 mg ασιμινίμπης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - SCEMBLIX 40MG/TAB
Scemblix 20 mg, 40 mg και 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Λακτόζη μονοϋδρική
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (E460i)
Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (E463)
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468)
Πολυβινυλαλκοόλη (E1203) Τιτανίου διοξείδιο (E171) Μαγνήσιο στεατικό
Τάλκης (E553b)
Πυριτίου διοξείδιο κολλοειδές Λεκιθίνη (E322)
Ξανθάνης κόμμι (E415)
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
Scemblix 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μόνο
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Scemblix 40 mg και 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μόνο
Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172)
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
Το Scemblix παρέχεται σε κυψέλες από PCTFE/PVC/alu (20 mg και 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία) ή PA/alu/PVC/alu (100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία) που περιέχουν
10 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Διατίθενται τα ακόλουθα μεγέθη συσκευασιών:
Scemblix 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Συσκευασίες που περιέχουν 20 ή 60 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Scemblix 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Συσκευασίες που περιέχουν 20 ή 60 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Πολλαπλές συσκευασίες που περιέχουν 180 (3 συσκευασίες των 60) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Scemblix 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Συσκευασίες που περιέχουν 60 ή 120 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.