SIGNIFOR INJ.SOL 0,6MG/1ML (AMP)

Xρήση σε ενήλικες ασθενείς με νόσο του Cushing για τους οποίους η χειρουργική επέμβαση δεν αποτελεί επιλογή ή για τους οποίους η χειρουργική επέμβαση έχει αποτύχει.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 0,6 mg πασιρεοτίδης χορηγούμενη με υποδόρια ένεση δύο φορές την ημέρα.

Δύο μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με Signifor, θα πρέπει να αξιολογείται το κλινικό όφελος για τους ασθενείς. Ασθενείς που εμφανίζουν σημαντική μείωση του επιπέδου ελεύθερης κορτιζόλης στα ούρα (UFC) θα πρέπει να συνεχίζουν τη λήψη Signifor για όσο διάστημα αυτό είναι ωφέλιμο. Μια αύξηση της δοσολογίας σε 0,9 mg μπορεί να εξετασθεί με βάση το βαθμό ανταπόκρισης στη θεραπεία, εφόσον η δόση των 0,6 mg είναι καλά ανεκτή από τον ασθενή. Για ασθενείς χωρίς ανταπόκριση στο Signifor έπειτα από δύο μήνες θεραπείας, θα εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής.

Για την αντιμετώπιση πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών σε οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, χρειάζεται ενδεχομένως προσωρινή μείωση της δόσης του Signifor.

Συνιστάται μείωση της δόσης κατά 0,3 mg δύο φορές την ημέρα.

Εάν παραλειφθεί μια δόση του Signifor, η επόμενη ένεση πρέπει να γίνει κατά την προγραμματισμένη ώρα. Οι δόσεις δεν θα πρέπει να διπλασιαστούν για να αναπληρώσετε τυχόν προηγούµενη δόση.

Μετάβαση από ενδυομυϊκή σε υποδόρια μορφή

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη μετάβαση από ενδομυϊκή σε υποδόρια μορφή πασιρεοτίδης. Εάν απαιτείται τέτοια μετάβαση, συνιστάται να διατηρηθεί ένα διάστημα τουλάχιστον 28 ημερών μεταξύ της τελευταίας ενδομυϊκής ένεσης και της πρώτης υποδόριας ένεσης και να γίνεται έναρξη των υποδόριων ενέσεων σε δόση 0,6 mg πασιρεοτίδης δύο φορές την ημέρα. Θα πρέπει να παρακολουθείται η ανταπόκριση και η ανεκτικότητα του ασθενούς και μπορεί να χρειαστούν αναπροσαρμογές της δόσης.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Signifor σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥65 ετών)

Τα στοιχεία για τη χρήση Signifor σε ασθενείς άνω των 65 ετών είναι περιορισμένα, αλλά δεν υπάρχουν ενδείξεις που να υποδεικνύουν ότι απαιτείται τροποποίηση της δόσης σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς με ήπια διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας (Child-Pugh A). Η συνιστώμενη αρχική δόση για ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Β) είναι 0,3 mg δύο φορές την ημέρα (βλ. παράγραφο 5.2). Η μέγιστη συνιστώμενη δοσολογία για αυτούς τους ασθενείς είναι 0,6 mg δύο φορές την ημέρα. Το Signifor δεν πρέπει να

χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) (βλ. παραγράφους 4.3

και 4.4).

Τρόπος χορήγησης

Το Signifor χορηγείται υποδορίως με ένεση από τον ίδιο τον ασθενή. Οι ασθενείς θα λαμβάνουν οδηγίες από τον γιατρό ή από επαγγελματίες του τομέα υγειονομικής περίθαλψης σχετικά με τον τρόπο χορήγησης της ένεσης Signifor υποδορίως.

Δεν συνιστάται η χρήση του ίδιου σημείου ένεσης για δύο διαδοχικές ενέσεις. Σημεία που εμφανίζουν ενδείξεις φλεγμονής ή ερεθισμού θα πρέπει να αποφεύγονται. Τα προτιμώμενα σημεία ένεσης για υποδόριες ενέσεις είναι το άνω μέρος του μηρού και η κοιλία (εξαιρουμένου του αφαλού ή της περιφέρειας της μέσης).

Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τον χειρισμό, βλ. παράγραφο 6.6.

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C).

Μεταβολισμός γλυκόζης

Έχουν γίνει συχνά αναφορές μεταβολών στα επίπεδα γλυκόζης αίματος σε υγιείς εθελοντές και σε

ασθενείς που έλαβαν πασιρεοτίδη. Υπεργλυκαιμία και, λιγότερο συχνά, υπογλυκαιμία παρατηρήθηκαν σε συμμετέχοντες σε κλινικές μελέτες με πασιρεοτίδη (βλ. παράγραφο 4.8).

Ο βαθμός υπεργλυκαιμίας φαίνεται ότι είναι υψηλότερος σε ασθενείς με προ-διαβητικές καταστάσεις ή επιβεβαιωμένο σακχαρώδη διαβήτη. Στη βασική μελέτη, τα επίπεδα HbA1c αυξήθηκαν σημαντικά και σταθεροποιήθηκαν, αλλά δεν επέστρεψαν στις αρχικές τιμές (βλ. παράγραφο 4.8). Οι περισσότερες περιπτώσεις διακοπής και υψηλότερου βαθμού αναφοράς σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών λόγω υπεργλυκαιμίας υπήρξαν σε ασθενείς οι οποίοι έκαναν θεραπεία με τη δόση των

0,9 mg δύο φορές την ημέρα.

Η ανάπτυξη υπεργλυκαιμίας φαίνεται ότι σχετίζεται με μειωμένη έκκριση ινσουλίνης (ιδίως κατά την περίοδο μετά τη δόση) και ινκρετινών (δηλ. του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 [GLP-1] και του γλυκοζοεξαρτώμενου ινσουλινοτροπικού πολυπεπτιδίου [GIP]).

Η γλυκαιμική κατάσταση (γλυκόζη νηστείας πλάσματος /αιμοσφαιρίνη A1c [FPG/HbA1c]) θα πρέπει να εκτιμάται πριν από την έναρξη θεραπείας με πασιρεοτίδη. Τα επίπεδα FPG/HbA1c κατά τη διάρκεια της θεραπείας θα παρακολουθούνται σύμφωνα με τις καθιερωμένες κατευθυντήριες γραμμές. Η αυτοπαρακολούθηση της γλυκόζης αίματος και/ή οι αξιολογήσεις της FPG θα πρέπει να πραγματοποιούνται εβδομαδιαίως για τους πρώτους δύο με τρεις μήνες και κατόπιν περιοδικά, όπως ενδείκνυται κλινικά, όπως επίσης κατά τις πρώτες δύο έως τέσσερις εβδομάδες μετά από οποιαδήποτε αύξηση της δόσης. Επιπλέον, πρέπει να γίνεται παρακολούθηση της FPG και της HbA1c 4 εβδομάδες και 3 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας, αντίστοιχα.

Αν αναπτυχθεί υπεργλυκαιμία σε ασθενή που λαμβάνει αγωγή με Signifor, συνιστάται έναρξη ή τροποποίηση αντιδιαβητικής αγωγής, ακολουθώντας τις καθιερωμένες κατευθυντήριες γραμμές για την αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας. Αν η μη ελεγχόμενη υπεργλυκαιμία επιμένει παρά την κατάλληλη ιατρική αντιμετώπιση, η δόση του Signifor θα πρέπει να μειωθεί ή να διακοπεί οριστικά η θεραπεία με Signifor (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).

Έχουν αναφερθεί περιστατικά κετοξέωσης με το Signifor μετά την κυκλοφορία του προϊόντος σε ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό διαβήτη. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν σημεία και συμπτώματα που συνάδουν με σοβαρή μεταβολική οξέωση θα πρέπει να εκτιμούνται για κετοξέωση ασχέτως ιστορικού διαβήτη.

Σε ασθενείς με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο (οριζόμενο ως τιμές HbA1c >8% κατά τη λήψη αντιδιαβητικής θεραπείας), ο χειρισμός και η παρακολούθηση του διαβήτη θα πρέπει να εντατικοποιηθούν πριν την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πασιρεοτίδη.

Ηπατικοί έλεγχοι

Ήπιες παροδικές αυξήσεις στις αμινοτρασνφεράσεις παρατηρούνται συχνά σε ασθενείς που λαμβάνουν πασιρεοτίδη. Έχουν επίσης αναφερθεί σπάνια περιστατικά ταυτόχρονων αυξήσεων στην ALT (αμινοτρανσφεράση της αλανίνης) πέραν των 3 x ULN και χολερυθρίνης πέραν των 2 x ULN (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται η παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας πριν τη θεραπεία με πασιρεοτίδη και μετά από μια, δύο, τέσσερεις, οκτώ και δώδεκα εβδομάδες κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Κατόπιν, η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις.

Σε ασθενείς οι οποίοι εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών θα πρέπει να πραγματοποιείται ένας δεύτερος ηπατικός έλεγχος για επιβεβαίωση του ευρήματος. Εάν το εύρημα επιβεβαιωθεί, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται με συχνούς ηπατικούς ελέγχους έως ότου οι τιμές επανέλθουν στα επίπεδα προ της θεραπείας. Η θεραπεία με πασιρεοτίδη πρέπει να διακοπεί εάν ο ασθενής εμφανίσει ίκτερο ή άλλα σημεία τα οποία να υποδηλώνουν κλινικά σημαντική ηπατική δυσλειτουργία, σε περίπτωση σταθερής αύξησης της AST (ασπαρτική αμινοτρανσφεράση) ή ALT

5 x ULN ή μεγαλύτερη, ή εάν εμφανισθούν αυξήσεις της ALT ή AST μεγαλύτερες από 3 x ULN ταυτόχρονα με αυξήσεις της χολερυθρίνης πέραν των 2 x ULN. Μετά τη διακοπή της θεραπείας με πασιρεοτίδη, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται μέχρι την επαναφορά. Η θεραπεία δεν

πρέπει να επαναρχίσει. Καρδιαγγειακά συμβάματα

Έχει αναφερθεί βραδυκαρδία με τη χρήση πασιρεοτίδης (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των ασθενών με καρδιακή νόσο και/ή παράγοντες κινδύνου για βραδυκαρδία, όπως ιστορικό κλινικά σημαντικής βραδυκαρδίας ή οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου, υψηλού βαθμού καρδιακού αποκλεισμού, συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (Κατηγορία III ή IV κατά NYHA), ασταθούς στηθάγχης, μόνιμης κοιλιακής ταχυκαρδίας, κοιλιακής μαρμαρυγής. Μπορεί να χρειάζεται τροποποίηση της δόσης φαρμακευτικών προϊόντων όπως είναι οι βήτα αναστολείς, οι αναστολείς διαύλων ασβεστίου ή φαρμακευτικών προϊόντων που ρυθμίζουν το ισοζύγιο ηλεκτρολυτών (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).

Σε δύο μελέτες αποκλειστικά σε υγιείς εθελοντές, καταδείχθηκε ότι η πασιρεοτίδη παρατείνει το διάστημα QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ). Η κλινική σημασία αυτής της παράτασης είναι άγνωστη.

Σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με νόσο του Cushing, παρατηρήθηκε QTcF >500 msec σε δύο από τους 201 ασθενείς. Τα επεισόδια αυτά ήταν σποραδικά και εμφανίστηκαν μία φορά, χωρίς να παρατηρηθούν κλινικές συνέπειες. Δεν παρατηρήθηκαν επεισόδια κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsade de pointes) στις συγκεκριμένες μελέτες ή σε κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν σε άλλους πληθυσμούς ασθενών.

Η πασιρεοτίδη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και ο κίνδυνος και το όφελος να αξιολογηθούν προσεκτικά σε ασθενείς που διατρέχουν σημαντικό κίνδυνο για εμφάνιση παράτασης του διαστήματος QT, όπως σε εκείνους:

• με συγγενές σύνδρομο μακρού QT

• με μη ελεγχόμενη ή σοβαρή καρδιακή νόσο, περιλαμβανομένου του πρόσφατου εμφράγματος του μυοκαρδίου, της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, της ασταθούς στηθάγχης ή της κλινικά σημαντικής βραδυκαρδίας

• οι οποίοι λαμβάνουν αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα ή άλλες ουσίες που είναι γνωστό ότι οδηγούν σε παράταση του QT (βλ. παράγραφο 4.5)

• με υποκαλιαιμία και/ή υπομαγνησιαιμία

Πρέπει να γίνεται παρακολούθηση για τυχόν επίδραση στο διάστημα QTc και διενέργεια ΗΚΓ πριν από την έναρξη της θεραπείας με Signifor, μία εβδομάδα μετά την έναρξη της θεραπείας και σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις στην συνέχεια. Η υποκαλιαιμία και/ή η υπομαγνησιαιμία πρέπει να αποκαθίστανται πριν από τη χορήγηση Signifor και να παρακολουθούνται περιοδικά στη διάρκεια της θεραπείας.

Ανεπαρκή επίπεδα κορτιζόλης στο αίμα

Η θεραπεία με Signifor οδηγεί σε ταχεία καταστολή της έκκρισης ACTH (αδρενοκορτικοτρόπος ορμόνη) σε ασθενείς με νόσο του Cushing. Η ταχεία, πλήρης ή σχεδόν πλήρης καταστολή της ACTH μπορεί να προκαλέσει μείωση των επιπέδων κορτιζόλης στην κυκλοφορία και ενδεχομένως παροδικά ανεπαρκή επίπεδα κορτιζόλης στο αίμα/επινεφριδιακή ανεπάρκεια.

Είναι επομένως αναγκαίο οι ασθενείς να παρακολουθούνται και να καθοδηγούνται σχετικά με τα σημεία και τα συμπτώματα που σχετίζονται με ανεπαρκή επίπεδα κορτιζόλης στο αίμα (π.χ. αδυναμία, κόπωση, ανορεξία, ναυτία, έμετο, υπόταση, υπερκαλιαιμία, υπονατριαιμία, υπογλυκαιμία). Σε περίπτωση τεκμηριωμένων ανεπαρκών επιπέδων κορτιζόλης στο αίμα, χρειάζεται πιθανώς προσωρινή θεραπεία υποκατάστασης με εξωγενή στεροειδή (γλυκοκορτικοειδή) και/ή μείωση της δόσης ή διακοπή του Signifor.

Συμβάματα που σχετίζονται με τη χοληδόχο κύστη

Η χολολιθίαση (χολόλιθοι) είναι μια αναγνωρισμένη ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετίζεται με τη

μακροχρόνια χρήση αναλόγων σωματοστατίνης και έχει αναφερθεί συχνά σε κλινικές μελέτες με πασιρεοτίδη (βλ. παράγραφο 4.8). Έχουν αναφερθεί περιστατικά χολαγγειίτιδας σε ασθενείς που λάμβάνουν Signifor μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, κατά την πλειοψηφία των οποίων έγινε αναφορά ως μια επιπλοκή χολόλιθων. Συνιστάται, επομένως, εξέταση της χοληδόχου κύστης με υπέρηχο πριν από τη θεραπεία και κάθε 6 με 12 μήνες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Signifor. Η παρουσία χολόλιθων σε ασθενείς που λαμβάνουν Signifor είναι συνήθως ασυμπτωματική. Οι συμπτωματικοί λίθοι θα αντιμετωπίζονται σύμφωνα με την κλινική πρακτική.

Ορμόνες της υπόφυσης

Καθώς η φαρμακολογική δράση της πασιρεοτίδης μιμείται εκείνη της σωματοστατίνης, δε μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο αναστολής και άλλων ορμονών της υπόφυσης εκτός της ACTH. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να εξετάζεται η παρακολούθηση της υποφυσιακής λειτουργίας (π.χ. TSH/ελεύθερη T4, GH/IGF-1) πριν από τη θεραπεία και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Signifor, όπως ενδείκνυται κλινικά.

Επίδραση στη γονιμότητα της γυναίκας

Τα θεραπευτικά οφέλη της μείωσης ή εξομάλυνσης των επιπέδων κορτιζόλης στον ορό σε γυναίκες ασθενείς με νόσο του Cushing θα μπορούσε να αποκαταστήσει τη γονιμότητα. Γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν επαρκή μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια θεραπείας με το Signifor (βλ. Παράγραφο 4.6).

Νεφρική δυσλειτουργία

Λόγω της αύξησης σε μη δεσμευμένη έκθεση στο φάρμακο, το Signifor θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου (βλ.

Παράγραφο 5.2). Περιεκτικότητα σε νάτριο

Το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol (23 mg) νατρίου ανά δόση, δηλ. είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

Αναμενόμενες φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις που οδηγούν σε επιδράσεις επί της πασιρεοτίδης

Η επίδραση του P-gp αναστολέα βεραπαμίλη στην φαρμακοκινητική της υποδόριας πασιρεοτίδης ελέγχθηκε σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων σε υγιείς εθελοντές. Δεν παρατηρήθηκε καμία αλλαγή στην φαρμακοκινητική (ρυθμός και έκταση έκθεσης) της πασιρεοτίδης.

Αναμενόμενες φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις που οδηγούν σε επιδράσεις επί άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Η πασιρεοτίδη μπορεί να μειώσει τη σχετική βιοδιαθεσιμότητα της κυκλοσπορίνης. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης πασιρεοτίδης και κυκλοσπορίνης, απαιτείται πιθανώς τροποποίηση της δόσης της κυκλοσπορίνης για τη διατήρηση θεραπευτικών επιπέδων.

Αναμενόμενες φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία παρατείνουν το διάστημα QT

Η πασιρεοτίδη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία παρατείνουν το διάστημα QT, όπως αντιαρρυθμικά κατηγορίας Ia (π.χ. κινιδίνη, προκαϊναμίδη, δισοπυραμίδη), αντιαρρυθμικά κατηγορίας III (π.χ. αμιοδαρόνη, δρονεδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη), συγκεκριμένα αντιβακτηριακά (ενδοφλέβια ερυθρομυκίνη, ένεση πενταμιδίνης, κλαριθρομυκίνη, μοξιφλοξασίνη), ορισμένα αντιψυχωσικά (π.χ.

χλωροπρομαζίνη, θειοριδαζίνη, φλουφαιναζίνη, πιμοζίδη, αλοπεριδόλη, τιαπρίδη, αμισουλπρίδη, σερτινδόλη, μεθαδόνη), ορισμένα αντιισταμινικά (π.χ. τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, μιζολαστίνη), ανθελονοσιακά (π.χ. χλωροκίνη, αλοφαντρίνη, λουμεφαντρίνη), συγκεκριμένα ανιμυκητιασικά (κετοκοναζόλη, εκτός σε σαμπουάν) (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Φαρμακευτικά προϊόντα για τη βραδυκαρδία

Κλινική παρακολούθηση του καρδιακού ρυθμού, ιδίως στην αρχή της θεραπείας, συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν πασιρεοτίδη ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα για τη βραδυκαρδία, όπως βήτα αναστολείς (π.χ. μετοπρολόλη, καρτεολόλη, προπρανολόλη, σοταλόλη), αναστολείς ακετυλοχολινεστεράσης (π.χ. ριβαστιγμίνη, φυσοστιγμίνη), ορισμένοι αναστολείς διαύλων ασβεστίου (π.χ. βεραπαμίλη, διλτιαζέμη, βεπριδίλη), ορισμένα αντιαρρυθμικά (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Ινσουλίνη και αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα

Μπορεί να χρειάζονται τροποποιήσεις της δόσης (μείωση ή αύξηση) της ινσουλίνης και αντιδιαβητικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. μετφορμίνη, λιραγλουτίδη, βιλδαγλιπτίνη, νατεγλινίδη) όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με πασιρεοτίδη (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Κύηση

Υπάρχει περιορισμένος αριθμός δεδομένων σχετικά με τη χρήση της πασιρεοτίδης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Η πασιρεοτίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς τη χρήση αντισύλληψης (βλ. Παράγραφο 4.4).

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η πασιρεοτίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα δεδομένα σε αρουραίους έδειξαν απέκκριση της πασιρεοτίδης στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Signifor.

Γονιμότητα

Μελέτες σε αρουραίους έχουν δείξει επιδράσεις σε παραμέτρους αναπαραγωγής των θηλυκών (βλ. παράγραφο 5.3). Η κλινική σημασία των αποτελεσμάτων αυτών στους ανθρώπους είναι άγνωστη.

ν

Το Signifor μπορεί να έχει μια μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να είναι προσεκτικοί κατά την οδήγηση και το χειρισμό μηχανημάτων εάν παρουσιάσουν κόπωση, ζάλη ή κεφαλαλγία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Signifor.

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Συνολικά, 201 ασθενείς με νόσο του Cushing έλαβαν Signifor σε μελέτες φάσης II και III. Το προφίλ ασφάλειας του Signifor συνάδει με την κατηγορία των αναλόγων σωματοστατίνης, με την εξαίρεση της εμφάνισης υποκορτιζολισμού και του βαθμού υπεργλυκαιμίας.

Τα στοιχεία που περιγράφονται παρακάτω αποτυπώνουν την έκθεση 162 ασθενών με νόσο του Cushing σε Signifor στη μελέτη φάσης III. Κατά την ένταξη στη μελέτη, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν δύο φορές την ημέρα δόση 0,6 mg ή 0,9 mg Signifor. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν περίπου 40 έτη και οι περισσότεροι ασθενείς (77,8%) ήταν γυναίκες. Οι περισσότεροι ασθενείς (83,3%) είχαν εμμένουσα ή υποτροπιάζουσα νόσο του Cushing και λίγοι ασθενείς (≤5%) σε κάθε

ομάδα θεραπείας είχαν αντιμετωπιστεί στο παρελθόν με ακτινοβόληση της υπόφυσης. Η διάμεση έκθεση στη θεραπεία μέχρι την ημερομηνία περικοπής δεδομένων για την κύρια ανάλυση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας ήταν 10,37 μήνες (0,03-37,8), με 66,0% των ασθενών να έχουν εκτεθεί για τουλάχιστον έξι μήνες.

Βαθμού 1 και 2 ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν στο 57,4% των ασθενών. Βαθμού 3 ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν στο 35,8% των ασθενών και Βαθμού 4 ανεπιθύμητες ενέργειες στο 2,5% των ασθενών. Οι Βαθμού 3 και 4 ανεπιθύμητες ενέργειες σχετίζονταν ως επί το πλείστον με υπεργλυκαιμία. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (συχνότητα εμφάνισης ≥10%) ήταν διάρροια, ναυτία, κοιλιακό άλγος, χολολιθίαση, αντιδράσεις στη θέση ένεσης, υπεργλυκαιμία, σακχαρώδης διαβήτης, κόπωση και αύξηση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης.

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μέχρι την ημερομηνία περικοπής δεδομένων για την ανάλυση παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται σύμφωνα με την κύρια κατηγορία οργάνου συστήματος κατά MedDRA. Σε κάθε κατηγορία οργάνου συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται με βάση τη συχνότητα εμφάνισης. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Οι συχνότητες ορίστηκαν ως εξής: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες στη μελέτη φάσης III και από την εμπειρία μετά από την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά σε ασθενείς με νόσο του Cushing

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Διαταραχές του μεταβολισμού της γλυκόζης

Η αυξημένη γλυκόζη ήταν η πιο συχνά αναφερθείσα Βαθμού 3 εργαστηριακή ανωμαλία (23,2% των ασθενών) στη μελέτη φάσης III σε ασθενείς με νόσο του Cushing. Οι μέσες αυξήσεις HbA1c ήταν λιγότερο έντονες σε ασθενείς με κανονική γλυκαιμία (n=62 συνολικά) κατά την ένταξη στη μελέτη (5,29% και 5,22% στην έναρξη και 6,50% και 6,75% τον 6ο μήνα για τις ομάδες δόσης 0,6 και 0,9 mg δις ημερησίως, αντίστοιχα) σε σχέση με τους προ-διαβητικούς ασθενείς (n=38 συνολικά, 5,77% και 5,71% στην έναρξη και 7,45% και 7,13% τον 6 μήνα) ή τους διαβητικούς ασθενείς (n=54 συνολικά, 6,50% και 6,42% στην έναρξη και 7,95% και 8,30% τον 6ο μήνα). Τα μέσα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος νηστείας αυξήθηκαν συνήθως τον πρώτο μήνα θεραπείας, ενώ μειώθηκαν και σταθεροποιήθηκαν τους επόμενους μήνες. Οι τιμές γλυκόζης πλάσματος νηστείας και HbA1c γενικά μειώθηκαν μέσα σε 28 ημέρες μετά τη διακοπή της πασιρεοτίδης, ωστόσο, παρέμειναν πάνω από τις αρχικές τιμές. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα μακροχρόνια στοιχεία παρακολούθησης. Οι ασθενείς με αρχική HbA1c ≥7% ή οι οποίοι ελάμβαναν αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα πριν από την τυχαιοποίηση, είχαν τάση για υψηλότερες μέσες μεταβολές της γλυκόζης πλάσματος νηστείας και της HbA1c σε σχέση με άλλους ασθενείς. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της υπεργλυκαιμίας και του σακχαρώδους διαβήτη οδήγησαν σε διακοπή της συμμετοχής στη μελέτη 5 (3,1%) και 4 (2,5%) ασθενών, αντίστοιχα. Ένα περιστατικό κέτωσης και ένα κετοξέωσης έχουν αναφερθεί κατά την παρηγορητική χρήση του Signifor.

Συνιστάται παρακολούθηση των επιπέδων γλυκόζης αίματος σε ασθενείς που λαμβάνουν Signifor (βλ. παράγραφο 4.4).

Γαστρεντερικές διαταραχές

Αναφέρθηκαν συχνά διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος με Signifor. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συνήθως χαμηλού βαθμού, δεν χρειάστηκαν παρέμβαση και βελτιώθηκαν με συνέχιση της θεραπείας.

Αντιδράσεις της θέσης ένεσης

Αντιδράσεις της θέσης ένεσης αναφέρθηκαν στο 13,6% των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη φάσης III για τη νόσο του Cushing. Αντιδράσεις της θέσης ένεσης αναφέρθηκαν επίσης σε κλινικές μελέτες σε άλλους πληθυσμούς. Οι αντιδράσεις που αναφέρθηκαν συχνότερα ήταν τοπικό άλγος, ερύθημα, αιμάτωμα, αιμορραγία και κνησμός. Οι αντιδράσεις αυτές απέδραμαν αυτόματα και δεν χρειάστηκαν παρέμβαση.

Ηπατικά ένζυμα

Παροδικές αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων έχουν αναφερθεί με τη χρήση αναλόγων σωματοστατίνης και παρατηρήθηκαν επίσης σε ασθενείς που ελάμβαναν πασιρεοτίδη σε κλινικές μελέτες. Οι αυξήσεις

ήταν κυρίως ασυμπτωματικές, χαμηλού βαθμού και αντιστρέψιμες με συνέχιση της θεραπείας. Έχουν παρατηρηθεί σπάνιες περιπτώσεις ταυτόχρονων αυξήσεων της ALT πέραν των 3 x ULN και της χολερυθρίνης πέραν των 2 x ULN. Όλες οι περιπτώσεις ταυτόχρονων αυξήσεων είχαν εντοπισθεί εντός δέκα ημερών από την έναρξη της θεραπείας με Signifor. Οι ασθενείς ανέρρωσαν χωρίς κλινική συνέχεια και τα αποτελέσματα των ελέγχων της ηπατικής λειτουργίας επανήλθαν στις αρχικές τιμές μετά τον τερματισμό της θεραπείας.

Συνιστάται παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων πριν από την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Signifor (βλ. παράγραφο 4.4), όπως ενδείκνυται κλινικά.

Παγκρεατικά ένζυμα

Ασυμπτωματικές αυξήσεις της λιπάσης και της αμυλάσης παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που ελάμβαναν πασιρεοτίδη σε κλινικές μελέτες. Οι αυξήσεις ήταν ως επί το πλείστον χαμηλού βαθμού και αντιστρέψιμες με συνέχιση της θεραπείας. Η παγκρεατίτιδα είναι μια πιθανή ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετίζεται με τη χρήση αναλόγων σωματοστατίνης, λόγω της σχέσης μεταξύ χολολιθίασης και οξείας παγκρεατίτιδας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Σε υγιείς εθελοντές, έχουν χρησιμοποιηθεί δόσεις έως και 2,1 mg δύο φορές την ημέρα, με τη διάρροια να είναι η ανεπιθύμητη ενέργεια που εμφανίζεται σε υψηλή συχνότητα.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή συνιστάται να ξεκινά όπως υποδεικνύεται από την κλινική κατάσταση του ασθενούς, έως την αποδρομή των συμπτωμάτων.