SIMPONI INJ.SO.PFS 100MG/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - SIMPONI 100MG/ML
Ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ)
Το Simponi, σε συνδυασμό με τη μεθοτρεξάτη (MTX), ενδείκνυται για:
-
τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής, ενεργής ρευματοειδούς αρθρίτιδας σε ενήλικες, όταν η ανταπόκριση στη θεραπεία με τροποποιητικό της νόσου αντιρρευματικό φάρμακο (DMARD), συμπεριλαμβανομένης της MTX, είναι ανεπαρκής.
-
τη θεραπεία της σοβαρής, ενεργής και προοδευτικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας σε ενήλικες που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με MTX.
Το Simponi, σε συνδυασμό με MTX, φάνηκε να μειώνει τον ρυθμό εξέλιξης της βλάβης των αρθρώσεων, όπως μετράται με ακτινογραφία, και να βελτιώνει τη σωματική λειτουργία.
Για πληροφορίες σχετικά με την ένδειξη για την πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, παρακαλείσθε να δείτε την ΠΧΠ του Simponi 50 mg.
Ψωριασική αρθρίτιδα (ΨΑ)
Το Simponi, μόνο του ή σε συνδυασμό με MTX, ενδείκνυται για τη θεραπεία της ενεργής και προοδευτικής ψωριασικής αρθρίτιδας σε ενήλικες όταν η ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με DMARD ήταν ανεπαρκής. Το Simponi φάνηκε να μειώνει τον ρυθμό εξέλιξης της βλάβης των περιφερικών αρθρώσεων όπως μετρήθηκε με ακτινογραφία σε ασθενείς με πολυαρθρικούς συμμετρικούς υποτύπους της νόσου (βλ. παράγραφο 5.1) και να βελτιώνει τη σωματική λειτουργία.
Αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα
Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (ΑΣ)
Το Simponi ενδείκνυται για τη θεραπεία της σοβαρής, ενεργής αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας σε ενήλικες που ανταποκρίθηκαν ανεπαρκώς στη συμβατική θεραπεία.
Αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα χωρίς ακτινολογικά ευρήματα (nr-Αξονική ΣΠΑ)
Το Simponi ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων με σοβαρή, ενεργή αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα χωρίς ακτινολογικά ευρήματα, με αντικειμενικά σημεία φλεγμονής, όπως υποδεικνύεται από τα αυξημένα επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) και/ή από τα ευρήματα μαγνητικής τομογραφίας (MRI), οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ).
Ελκώδης κολίτιδα (ΕΚ)
Το Simponi ενδείκνυται για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής, ενεργής ελκώδους κολίτιδας σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση στη συμβατική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των κορτικοστεροειδών και της 6-μερκαπτοπουρίνης (6-MP) ή της αζαθειοπρίνης (AZA), ή έχουν δυσανεξία ή ιατρικές αντενδείξεις για τέτοιες θεραπείες.
Παιδιατρική ελκώδης κολίτιδα (pUC)
Το Simponi ενδείκνυται για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής, ενεργής ελκώδους κολίτιδας σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 15 kg, οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση στη συμβατική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των κορτικοστεροειδών και της 6-μερκαπτοπουρίνης (6-MP) ή της αζαθειοπρίνης (AZA), ή έχουν δυσανεξία ή ιατρικές αντενδείξεις για τέτοιες θεραπείες.
Η θεραπεία πρέπει να αρχίζει και να επιβλέπεται από κατάλληλους γιατρούς με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, της ψωριασικής αρθρίτιδας, της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας, της αξονικής σπονδυλοαρθρίτιδας χωρίς ακτινολογικά ευρήματα ή της ελκώδους κολίτιδας. Στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Simponi θα πρέπει να δίνεται η Κάρτα Ασθενούς.
Δοσολογία
Ρευματοειδής αρθρίτιδα
Simponi 50 mg χορηγούμενο μία φορά τον μήνα, την ίδια ημερομηνία κάθε μήνα. Το Simponi θα πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με MTX.
Ψωριασική αρθρίτιδα, αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα ή αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα χωρίς ακτινολογικά ευρήματα
Simponi 50 mg χορηγούμενο μία φορά τον μήνα, την ίδια ημερομηνία κάθε μήνα.
Για όλες τις παραπάνω ενδείξεις, τα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι η κλινική ανταπόκριση επιτυγχάνεται συνήθως μέσα σε 12 με 14 εβδομάδες θεραπείας (μετά από 3-4 δόσεις). Η συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να επανεξετάζεται σε ασθενείς οι οποίοι δεν εμφανίζουν ένδειξη θεραπευτικού οφέλους μέσα σε αυτήν τη χρονική περίοδο.
Ασθενείς με σωματικό βάρος μεγαλύτερο από 100 kg
Για όλες τις παραπάνω ενδείξεις, σε ασθενείς με ΡΑ, ΨΑ, ΑΣ ή nr-Αξονική ΣΠΑ και με σωματικό βάρος μεγαλύτερο από 100 kg οι οποίοι δεν επιτυγχάνουν επαρκή κλινική ανταπόκριση μετά από 3 ή 4 δόσεις, μπορεί να εξετάζεται η αύξηση της δόσης του golimumab σε 100 mg μία φορά τον μήνα, λαμβάνοντας υπόψη τον αυξημένο κίνδυνο κάποιων σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών με τη δόση των 100 mg σε σύγκριση με τη δόση των 50 mg (βλ. παράγραφο 4.8). Η συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να επανεξετάζεται σε ασθενείς οι οποίοι δεν εμφανίζουν ένδειξη θεραπευτικού οφέλους μετά τη λήψη 3 έως 4 επιπλέον δόσεων των 100 mg.
Ελκώδης κολίτιδα ενηλίκων
Ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο από 80 kg
Simponi χορηγούμενο ως αρχική δόση των 200 mg, ακολουθούμενη από 100 mg την εβδομάδα 2. Οι ασθενείς που έχουν επαρκή ανταπόκριση θα πρέπει να λάβουν 50 mg την εβδομάδα 6 και κάθε
4 εβδομάδες μετέπειτα. Οι ασθενείς που έχουν ανεπαρκή ανταπόκριση μπορεί να ωφεληθούν συνεχίζοντας με 100 mg την εβδομάδα 6 και κάθε 4 εβδομάδες μετέπειτα (βλ. παράγραφο 5.1).
Ασθενείς με σωματικό βάρος μεγαλύτερο ή ίσο με 80 kg
Simponi χορηγούμενο ως αρχική δόση των 200 mg, ακολουθούμενη από 100 mg την εβδομάδα 2 και μετέπειτα 100 mg κάθε 4 εβδομάδες (βλ. παράγραφο 5.1).
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης, τα κορτικοστεροειδή μπορούν να ελαττωθούν σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της κλινικής πρακτικής.
Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η κλινική ανταπόκριση συνήθως επιτυγχάνεται εντός 12-14 εβδομάδων θεραπείας (μετά από 4 δόσεις). Η συνεχιζόμενη θεραπεία θα πρέπει να επανεξετάζεται σε ασθενείς που δεν εμφανίζουν ενδείξεις θεραπευτικού οφέλους εντός αυτής της χρονικής περιόδου.
Παιδιατρική ελκώδης κολίτιδα (pUC)
Η συνιστώμενη δόση του Simponi για ασθενείς ηλικίας από 2 έως 17 ετών με ελκώδη κολίτιδα βασίζεται στο σωματικό βάρος (Πίνακας 1). Το Simponi χορηγείται μέσω υποδόριας ένεσης.
Πίνακας 1: Δόση του Simponi για παιδιατρικούς ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα| Βάρος ασθενούς | Δόση Εφόδου | Δόση Συντήρησης με Έναρξη τηνΕβδομάδα 6 | Προαιρετική Μείωση της ΔόσηςΣυντήρησης* |
| ≥ 80 kg | Δεν εφαρμόζεται. | ||
| ≥ 40 kg έως< 80 kg | |||
| ≥ 15 kg έως< 40 kg |
-
200 mg την εβδομάδα 0 και
-
100 mg την εβδομάδα 2
-
100 mg κάθε τέσσερις εβδομάδες
-
200 mg την εβδομάδα 0 και
-
100 mg την εβδομάδα 2
-
100 mg κάθε τέσσερις εβδομάδες
-
50 mg κάθε τέσσερις εβδομάδες
-
100 mg την εβδομάδα 0 και
-
50 mg την εβδομάδα 2
-
50 mg κάθε τέσσερις εβδομάδες
-
25 mg κάθε τέσσερις εβδομάδες
* Ο ιατρός μπορεί να εξετάσει το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης συντήρησης για ασθενείς που βρίσκονται σε ύφεση την εβδομάδα 54 ή μετά από αυτή.
Για τη δοσολογία και τη χορήγηση των 25 mg golimumab, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ για το ενέσιμο διάλυμα 45 mg/0,45 ml σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας.
Για τη δοσολογία και τη χορήγηση των 50 mg golimumab, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ για το ενέσιμο διάλυμα 50 mg σε προγεμισμένη σύριγγα.
Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η κλινική ανταπόκριση συνήθως επιτυγχάνεται εντός 12-14 εβδομάδων θεραπείας (μετά από 4 δόσεις). Η συνεχιζόμενη θεραπεία θα πρέπει να επανεξετάζεται σε παιδιά που δεν εμφανίζουν ενδείξεις θεραπευτικού οφέλους εντός αυτής της χρονικής περιόδου.
Παραλειφθείσα δόση
Εάν ένας ασθενής ξεχάσει να ενέσει το Simponi την καθορισμένη ημερομηνία, η παραλειφθείσα δόση θα πρέπει να ενεθεί αμέσως μόλις ο ασθενής το θυμηθεί. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να μην ενίουν διπλή δόση για να αναπληρώσουν τη δόση που ξέχασαν.
Η επόμενη δόση θα πρέπει να χορηγείται βάσει της παρακάτω οδηγίας:
-
εάν η καθυστέρηση της δόσης είναι μικρότερη από 2 εβδομάδες, ο/η ασθενής θα πρέπει να ενέσει την παραλειφθείσα δόση και να παραμείνει στο αρχικό πρόγραμμά.
-
εάν η καθυστέρηση της δόσης είναι μεγαλύτερη από 2 εβδομάδες, ο/η ασθενής θα πρέπει να ενέσει την παραλειφθείσα δόση και ένα νέο πρόγραμμα χορήγησης θα πρέπει να καθιερωθεί από την ημερομηνία αυτής της ένεσης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους.
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Το Simponi δεν έχει μελετηθεί σε αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών. Δεν μπορούν να γίνουν δοσολογικές συστάσεις.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Simponi σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών για τις ενδείξεις εκτός της pJIA και της pUC δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Simponi σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών στην pJIA ή στην pUC.
Τρόπος χορήγησης
Το Simponi προορίζεται για υποδόρια χρήση. Ύστερα από κατάλληλη εκπαίδευση στην τεχνική υποδόριας ένεσης, οι ασθενείς μπορούν να κάνουν μόνοι τους την ένεση εάν ο γιατρός τους αποφασίσει ότι αυτό είναι εφικτό, με ιατρική παρακολούθηση όπως απαιτείται. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να ενίουν όλη την ποσότητα του Simponi σύμφωνα με τις αναλυτικές οδηγίες χρήσης που παρέχονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης. Εάν απαιτούνται πολλαπλές ενέσεις, οι ενέσεις θα πρέπει να χορηγούνται σε διαφορετικά σημεία του σώματος. Κάθε προγεμισμένη σύριγγα προορίζεται για εφάπαξ χρήση σε έναν μόνο ασθενή, και πρέπει να απορρίπτεται αμέσως μετά τη χρήση.
Για τις οδηγίες χορήγησης, βλ. παράγραφο 6.6.
Iχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, η ονομασία και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος θα πρέπει να καταγράφονται με σαφήνεια.
Λοιμώξεις
Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για λοιμώξεις συμπεριλαμβανομένης της φυματίωσης πριν, κατά την διάρκεια και μετά την θεραπεία με golimumab. Καθώς η αποβολή του golimumab μπορεί να διαρκέσει μέχρι 5 μήνες, η παρακολούθηση θα πρέπει να συνεχίζεται σε όλη την διάρκεια αυτής της περιόδου. Περαιτέρω θεραπεία με golimumab δεν πρέπει να χορηγείται εάν ο ασθενής αναπτύξει μία σοβαρή λοίμωξη ή σηψαιμία (βλ. παράγραφο 4.3).
Το golimumab δεν θα πρέπει να δίνεται σε ασθενείς με κλινικά σημαντική, ενεργή λοίμωξη. Θα πρέπει να δίδεται προσοχή όταν εξετάζεται η χρήση του golimumab σε ασθενείς με χρόνια λοίμωξη ή με ιστορικό υποτροπιάζουσας λοίμωξης. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά και να αποφεύγουν την έκθεση σε παράγοντες ενδεχόμενου κινδύνου για λοιμώξεις όπως κρίνεται κατάλληλο.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν αποκλειστές του TNF είναι περισσότερο επιρρεπείς σε σοβαρές λοιμώξεις.
Βακτηριακές (συμπεριλαμβανομένης της σηψαιμίας και της πνευμονίας), μυκοβακτηριακές (συμπεριλαμβανομένης της TB), διηθητικές μυκητιασικές και ευκαιριακές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν golimumab. Ορισμένες από αυτές τις σοβαρές λοιμώξεις έχουν εμφανισθεί σε ασθενείς σε ταυτόχρονη θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά τα οποία, επιπλέον της υποκείμενης νόσου τους, μπορούν να τους προδιαθέσουν σε λοιμώξεις. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν μία νέα λοίμωξη ενόσω υποβάλλονται σε θεραπεία με golimumab, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να υποβάλλονται σε πλήρη διαγνωστική αξιολόγηση. Η χορήγηση golimumab θα πρέπει να διακόπτεται, εάν κάποιος ασθενής αναπτύξει μία νέα σοβαρή λοίμωξη ή σηψαιμία και κατάλληλη αντιμικροβιακή ή αντιμυκητιασική θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει μέχρις ότου η λοίμωξη είναι ελεγχόμενη.
Για ασθενείς που έχουν διαμείνει ή ταξιδέψει σε περιοχές όπου διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις όπως η ιστοπλάσμωση, η κοκκιδιοειδομυκητίαση, ή η βλαστομυκητίαση είναι ενδημικές, τα οφέλη και οι κίνδυνοι της θεραπείας με golimumab θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά πριν την έναρξη της θεραπείας με golimumab. Σε ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο και λαμβάνουν θεραπεία με golimumab, θα πρέπει να πιθανολογείται η ύπαρξη μιας διηθητικής μυκητιασικής λοίμωξης εάν αναπτύξουν σοβαρή συστηματική νόσο. Η διάγνωση και η χορήγηση εμπειρικής αντιμυκητιασικής θεραπείας σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να πραγματοποιείται σε συνεννόηση με έναν γιατρό με εμπειρία στην περίθαλψη ασθενών με διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις, εάν είναι δυνατόν.
Φυματίωση
Έχουν γίνει αναφορές φυματίωσης σε ασθενείς που λαμβάνουν golimumab. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι στην πλειοψηφία αυτών των αναφορών, η φυματίωση ήταν εξωπνευμονική εμφανιζόμενη είτε ως τοπική ή γενικευμένη νόσος.
Πριν την έναρξη της θεραπείας με golimumab, όλοι οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται για ενεργή και μη ενεργή («λανθάνουσα») φυματίωση. Η αξιολόγηση αυτή θα πρέπει να περιλαμβάνει ένα λεπτομερές ιατρικό ιστορικό μαζί με προσωπικό ιστορικό φυματίωσης ή πιθανής προηγούμενης επαφής με φυματίωση και προηγούμενης και/ή τρέχουσας ανοσοκατασταλτικής θεραπείας.
Κατάλληλες δοκιμασίες προσυμπτωματικού ελέγχου, π.χ. δοκιμασία δερματικής φυματίνης ή εξέταση αίματος και ακτινογραφία θώρακος, θα πρέπει να πραγματοποιούνται σε όλους τους ασθενείς (μπορεί να εφαρμόζονται οι τοπικές οδηγίες). Συνιστάται η καταγραφή της διεξαγωγής αυτών των ελέγχων στην Κάρτα Ασθενούς. Υπενθυμίζεται στους συνταγογραφούντες ο κίνδυνος ψευδών αρνητικών αποτελεσμάτων δοκιμασίας της δερματικής φυματίνης, ιδιαίτερα σε ασθενείς που νοσούν σοβαρά ή βρίσκονται σε κατάσταση ανοσοκαταστολής.
Εάν διαγνωστεί ενεργή φυματίωση, η θεραπεία με golimumab δεν πρέπει να ξεκινήσει (βλ. παράγραφο 4.3).
Εάν υπάρχει υποψία για λανθάνουσα φυματίωση, θα πρέπει να ζητείται η συμβουλή ενός γιατρού με ειδίκευση στη θεραπεία της φυματίωσης. Σε όλες τις περιπτώσεις που περιγράφονται παρακάτω, η ισορροπία οφέλους/κινδύνου του golimumab θα πρέπει να εξετάζεται πολύ προσεκτικά.
Εάν διαγνωστεί μη ενεργή («λανθάνουσα») φυματίωση, η θεραπεία για λανθάνουσα φυματίωση πρέπει να ξεκινήσει με αντι-φυματική θεραπεία πριν από την έναρξη του golimumab, και σύμφωνα με τις τοπικές οδηγίες.
Σε ασθενείς που έχουν αρκετούς ή σημαντικούς παράγοντες κινδύνου για φυματίωση και έχουν αρνητική δοκιμασία για λανθάνουσα φυματίωση, θα πρέπει να εξετάζεται η αντι-φυματική θεραπεία πριν την έναρξη του golimumab. Χρήση αντι-φυματικής θεραπείας θα πρέπει επίσης να εξετάζεται πριν την έναρξη του golimumab σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό λανθάνουσας ή ενεργής φυματίωσης στους οποίους δεν μπορεί να επιβεβαιωθεί ένα επαρκές σχήμα θεραπείας.
Έχουν εμφανιστεί περιπτώσεις ενεργής φυματίωσης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με golimumab, κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία για λανθάνουσα φυματίωση. Οι ασθενείς που λαμβάνουν golimumab θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργής φυματίωσης, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που είχαν αρνητική δοκιμασία για λανθάνουσα φυματίωση, των
ασθενών που βρίσκονται υπό θεραπεία για λανθάνουσα φυματίωση ή των ασθενών που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για φυματίωση.
Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερωθούν να ζητήσουν ιατρική συμβουλή σε περίπτωση εμφάνισης σημείων/συμπτωμάτων που υποδηλώνουν φυματίωση (π.χ. επίμονος βήχας, φυσική αδυναμία/απώλεια βάρους, χαμηλός πυρετός) κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με golimumab.
Επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας B
Έχει εμφανισθεί επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας B σε ασθενείς που λαμβάνουν έναν
TNF-ανταγωνιστή συμπεριλαμβανομένου του golimumab, οι οποίοι είναι χρόνιοι φορείς αυτού του ιού (δηλ. αντιγόνο επιφανείας θετικό). Ορισμένα περιστατικά είχαν θανατηφόρο κατάληξη.
Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για λοίμωξη με HBV πριν την έναρξη της θεραπείας με golimumab. Στους ασθενείς που είναι θετικοί για λοίμωξη με HBV, συνιστάται να αναζητούν τη συμβουλή ενός γιατρού με ειδίκευση στη θεραπεία της ηπατίτιδας Β.
Οι φορείς του HBV που απαιτούν θεραπεία με golimumab θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργής λοίμωξης με HBV καθ’ όλη τη θεραπεία και για αρκετούς μήνες μετά τον τερματισμό της θεραπείας. Δεν είναι διαθέσιμα επαρκή δεδομένα για τη θεραπεία των ασθενών που είναι φορείς του HBV με αντι-ιϊκή θεραπεία σε συνδυασμό με θεραπεία
TNF-ανταγωνιστή για την πρόληψη επανενεργοποίησης του HBV. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν επανενεργοποίηση του HBV, το golimumab θα πρέπει να διακόπτεται και να αρχίζει αποτελεσματική αντι-ιϊκή θεραπεία με κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή.
Κακοήθειες και λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές
Ο δυνητικός ρόλος της θεραπείας με αποκλεισμό του TNF στην ανάπτυξη κακοηθειών δεν είναι γνωστός. Βάσει της υπάρχουσας γνώσης, ένας πιθανός κίνδυνος για την ανάπτυξη λεμφωμάτων, λευχαιμίας ή άλλων κακοηθειών σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστή του TNF δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν εξετάζεται η θεραπεία με αποκλεισμό του TNF για ασθενείς με ιστορικό κακοήθειας ή όταν εξετάζεται η συνέχιση της θεραπείας σε ασθενείς που αναπτύσσουν κακοήθεια.
Κακοήθεια σε παιδιατρικούς ασθενείς
Κακοήθειες, ορισμένες θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί ανάμεσα σε παιδιά, εφήβους και νέους ενηλίκους (ηλικίας έως 22 ετών) που έλαβαν θεραπεία με αποκλειστές του TNF (έναρξη της θεραπείας σε ηλικία ≤ 18 ετών) κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία. Περίπου τα μισά από τα περιστατικά ήταν λεμφώματα. Τα άλλα περιστατικά αντιπροσώπευαν μία ποικιλία διαφορετικών κακοηθειών και συμπεριελάμβαναν σπάνιες κακοήθειες συνήθως σχετιζόμενες με ανοσοκαταστολή. Ο κίνδυνος ανάπτυξης κακοηθειών σε παιδιά και εφήβους που έλαβαν θεραπεία με αποκλειστές του TNF δεν μπορεί να αποκλεισθεί.
Λέμφωμα και λευχαιμία
Στα ελεγχόμενα τμήματα των κλινικών δοκιμών όλων των αποκλειστών του TNF, συμπεριλαμβανομένου του golimumab, παρατηρήθηκαν περισσότερες περιπτώσεις λεμφώματος μεταξύ των ασθενών που έλαβαν αντι-TNF θεραπεία σε σύγκριση με ασθενείς ελέγχου. Κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών του Simponi Φάσης IIb και Φάσης III στη ΡΑ, ΨΑ και ΑΣ, η συχνότητα εμφάνισης λεμφώματος στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με golimumab ήταν υψηλότερη από ό,τι αναμενόταν στον γενικό πληθυσμό. Περιπτώσεις λευχαιμίας αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με golimumab. Yπάρχει ένα υπόβαθρο αυξημένου κινδύνου για λέμφωμα και λευχαιμία σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα με υφιστάμενη από μακρού χρόνου, υψηλής ενεργότητας, φλεγμονώδη νόσο, η οποία περιπλέκει την εκτίμηση του κινδύνου.
Σπάνιες περιπτώσεις ηπατοσπληνικού λεμφώματος από Τ-κύτταρα (HSTCL) έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία, σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με άλλους αποκλειστές του TNF (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτός ο σπάνιος τύπος λεμφώματος από T-κύτταρα έχει πολύ επιθετική πορεία νόσου και είναι συνήθως θανατηφόρος. Η πλειονότητα των περιπτώσεων έχει συμβεί σε εφήβους και νεαρούς ενήλικες άρρενες, από τους οποίους σχεδόν όλοι λάμβαναν ταυτόχρονη θεραπεία με
αζαθειοπρίνη (AZA) ή 6-μερκαπτοπουρίνη (6-MP) για φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Ο δυνητικός κίνδυνος με τον συνδυασμό AZA ή 6-MP και golimumab θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά. Ο κίνδυνος ανάπτυξης ηπατοσπληνικού λεμφώματος από Τ-κύτταρα σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αποκλειστές του TNF δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Κακοήθειες εκτός από λέμφωμα
Στα ελεγχόμενα τμήματα των κλινικών δοκιμών του Simponi Φάσης IIb και Φάσης III στη ΡΑ, ΨΑ, ΑΣ και ΕΚ, η συχνότητα εμφάνισης των κακοηθειών εκτός από λέμφωμα (εξαιρουμένου του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος) ήταν παρόμοια μεταξύ της ομάδας του golimumab και των ομάδων ελέγχου.
Δυσπλασία/καρκίνωμα παχέος εντέρου
Δεν είναι γνωστό εάν η θεραπεία με golimumab επηρεάζει τον κίνδυνο ανάπτυξης δυσπλασίας ή καρκίνου παχέος εντέρου. Όλοι οι ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα που βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο δυσπλασίας ή καρκινώματος παχέος εντέρου (για παράδειγμα, ασθενείς με υφιστάμενη από μακρού χρόνου ελκώδη κολίτιδα ή πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα) ή που είχαν προηγούμενο ιστορικό δυσπλασίας ή καρκινώματος παχέος εντέρου, θα πρέπει να ελέγχονται για δυσπλασία ανά τακτά χρονικά διαστήματα πριν τη θεραπεία και καθ’ όλη την πορεία της νόσου τους. Αυτή η αξιολόγηση θα πρέπει να περιλαμβάνει κολονοσκόπηση και βιοψίες σύμφωνα με τις τοπικές συστάσεις. Σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένη δυσπλασία, που λαμβάνουν θεραπεία με golimumab, πρέπει να επανεξετάζονται προσεκτικά οι κίνδυνοι και τα οφέλη για τον κάθε ασθενή ατομικά και να εξετάζεται κατά πόσο η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται.
Σε μία διερευνητική κλινική δοκιμή που αξιολόγησε τη χρήση golimumab σε ασθενείς με σοβαρό επίμονο άσθμα, περισσότερες κακοήθειες αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με golimumabσυγκριτικά με τους ασθενείς ελέγχου (βλ. παράγραφο 4.8). Η σημασία αυτού του ευρήματος είναι άγνωστη.
Σε μία διερευνητική κλινική δοκιμή που αξιολόγησε τη χρήση ενός άλλου αντι-TNF παράγοντα, του infliximab, σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ), περισσότερες κακοήθειες, κυρίως στον πνεύμονα ή την κεφαλή και τον αυχένα, αναφέρθηκαν στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με infliximab συγκριτικά με τους ασθενείς ελέγχου. Όλοι οι ασθενείς είχαν ιστορικό βαρέος καπνίσματος. Συνεπώς, θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν χρησιμοποιείται οποιοσδήποτε TNF-ανταγωνιστής σε ασθενείς με ΧΑΠ, καθώς και σε ασθενείς με έναν αυξημένο κίνδυνο κακοήθειας λόγω βαρέος καπνίσματος.
Καρκίνοι του δέρματος
Έχουν αναφερθεί μελάνωμα και καρκίνωμα κυττάρων Merkel σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αποκλειστές του TNF, συμπεριλαμβανομένου του golimumab (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται να πραγματοποιείται περιοδικός δερματολογικός έλεγχος, ιδιαίτερα σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του δέρματος.
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΚΑ)
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις επιδεινωθείσας συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (ΣΚΑ) και νέας εμφάνισης ΣΚΑ με τη χρήση αποκλειστών του TNF, συμπεριλαμβανομένου του golimumab.
Ορισμένα περιστατικά είχαν θανατηφόρο κατάληξη. Σε μία κλινική δοκιμή με έναν άλλο
TNF-ανταγωνιστή παρατηρήθηκαν επιδεινωθείσα συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και αυξημένη θνησιμότητα λόγω ΣΚΑ. Το golimumab δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ΣΚΑ. Το golimumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA κατηγορία I/II). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και το golimumab θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που αναπτύσσουν νέα ή επιδεινωμένα συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας (βλ. παράγραφο 4.3).
Νευρολογικά συμβάματα
Η χρήση αποκλειστών του TNF, συμπεριλαμβανομένου του golimumab, έχει συσχετισθεί με περιστατικά νέας εμφάνισης ή παρόξυνσης κλινικών συμπτωμάτων και/ή ακτινογραφικών εκδηλώσεων απομυελινωτικών διαταραχών του κεντρικού νευρικού συστήματος,
συμπεριλαμβανομένης της σκλήρυνσης κατά πλάκας και περιφερικών απομυελινωτικών διαταραχών. Σε ασθενείς με προϋπάρχουσες ή πρόσφατα εμφανιζόμενες απομυελινωτικές διαταραχές, τα οφέλη και οι κίνδυνοι της αντι-TNF θεραπείας θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά πριν την έναρξη της θεραπείας με golimumab. Θα πρέπει να εξετάζεται διακοπή της θεραπείας με golimumab εάν αναπτυχθούν τέτοιες διαταραχές (βλ. παράγραφο 4.8).
Χειρουργική επέμβαση
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία για την ασφάλεια της θεραπείας με golimumab σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε χειρουργικές επεμβάσεις, συμπεριλαμβανομένης της αρθροπλαστικής. Ο μεγάλος χρόνος ημίσειας ζωής θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη εάν σχεδιάζεται κάποια χειρουργική επέμβαση. Ένας ασθενής που χρειάζεται χειρουργική επέμβαση ενώ βρίσκεται υπό golimumab θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για λοιμώξεις και θα πρέπει να λαμβάνονται κατάλληλα μέτρα.
Ανοσοκαταστολή
Υπάρχει η πιθανότητα οι αποκλειστές του TNF, συμπεριλαμβανομένου του golimumab, να επηρεάζουν τις άμυνες του ξενιστή ενάντια στις λοιμώξεις και τις κακοήθειες αφού ο TNF παρεμβαίνει στις φλεγμονές και ρυθμίζει ανοσοκυτταρικές ανταποκρίσεις.
Αυτοάνοσες διεργασίες
Η σχετική ανεπάρκεια του TNFα που προκαλεί η αντι-TNF θεραπεία μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την έναρξη μιας αυτοάνοσης διεργασίας. Εάν ένας ασθενής εμφανίσει συμπτώματα που υποδηλώνουν σύνδρομο προσομοιάζον με λύκο μετά από θεραπεία με golimumab και είναι θετικός για αντισώματα κατά του δίκλωνου DNA, η θεραπεία με golimumab θα πρέπει να διακόπτεται (βλ. παράγραφο 4.8).
Αιματολογικές αντιδράσεις
Υπήρξαν αναφορές πανκυτταροπενίας, λευκοπενίας, ουδετεροπενίας, ακοκκιοκυτταραιμίας, απλαστικής αναιμίας και θρομβοπενίας σε ασθενείς που έλαβαν αποκλειστές του TNF, συμπεριλαμβανομένου του golimumab. Όλους τους ασθενείς θα πρέπει να τους συμβουλεύουν να ζητούν άμεση ιατρική φροντίδα εάν αναπτύξουν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν δυσκρασίες του αίματος (π.χ. επίμονο πυρετό, μώλωπες, αιμορραγία, ωχρότητα). Θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας με golimumab σε ασθενείς με επιβεβαιωμένα σημαντικές αιματολογικές ανωμαλίες.
Ταυτόχρονη χορήγηση ανταγωνιστών του TNF και ανακίνρας
Σοβαρές λοιμώξεις και ουδετεροπενία εμφανίσθηκαν σε κλινικές μελέτες με ταυτόχρονη χρήση ανακίνρας και ενός άλλου αποκλειστή του TNF, την ετανερσέπτη, χωρίς προστιθέμενο κλινικό όφελος. Λόγω της φύσης των ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίσθηκαν με αυτήν τη συνδυαστική θεραπεία, παρόμοιες τοξικότητες μπορεί επίσης να προκύψουν από τον συνδυασμό ανακίνρας και άλλων αποκλειστών του TNF. Ο συνδυασμός golimumab και ανακίνρας δεν συνιστάται.
Ταυτόχρονη χορήγηση ανταγωνιστών του TNF και αβατασέπτης
Σε κλινικές μελέτες, η ταυτόχρονη χορήγηση ανταγωνιστών του TNF και αβατασέπτης έχει συσχετισθεί με έναν αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών λοιμώξεων συγκριτικά με τη χορήγηση μόνο των TNF-ανταγωνιστών, χωρίς αυξημένο κλινικό όφελος. Ο συνδυασμός golimumab και αβατασέπτης δεν συνιστάται.
Ταυτόχρονη χορήγηση με άλλες βιολογικές θεραπείες
Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες σχετικά με την ταυτόχρονη χρήση golimumab με άλλες βιολογικές θεραπείες, οι οποίες χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία των ίδιων καταστάσεων όπως και το golimumab. Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση golimumab με αυτές τις βιολογικές θεραπείες, εξαιτίας της πιθανότητας αυξημένου κινδύνου λοίμωξης και άλλων δυνητικών φαρμακολογικών επιδράσεων.
Αλλαγή μεταξύ βιολογικών DMARDs
Θα πρέπει να λαμβάνεται μέριμνα και να συνεχίζεται η παρακολούθηση των ασθενών, όταν αλλάζουν από ένα βιολογικό σε ένα άλλο, καθώς η αλληλεπικάλυψη των βιολογικών δράσεων μπορεί να αυξήσει περαιτέρω τον κίνδυνο για ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της λοίμωξης.
Εμβολιασμοί/θεραπευτικοί μολυσματικοί παράγοντες
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με golimumab μπορεί να λάβουν ταυτόχρονα εμβολιασμούς, εκτός από ζωντανά εμβόλια (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.6). Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αντί-TNF, υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την ανταπόκριση στον εμβολιασμό με ζωντανά εμβόλια ή τη δευτερογενή μετάδοση λοίμωξης από ζωντανά εμβόλια. Η χρήση ζωντανών εμβολίων θα μπορούσε να οδηγήσει σε κλινικές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων γενικευμένων λοιμώξεων.
Άλλες χρήσεις θεραπευτικών μολυσματικών παραγόντων όπως ζώντα εξασθενημένα βακτήρια (π.χ. ενστάλαξη βάκιλλου Calmette-Guérin (BCG) στην ουροδόχο κύστη για τη θεραπεία του καρκίνου) θα μπορούσαν να προκαλέσουν κλινικές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων γενικευμένων λοιμώξεων.
Συνιστάται να μη χορηγούνται θεραπευτικοί μολυσματικοί παράγοντες ταυτόχρονα με golimumab.
Αλλεργικές αντιδράσεις
Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος αναφέρθηκαν σοβαρές συστηματικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής αντίδρασης) μετά από τη χορήγηση του golimumab. Ορισμένες από αυτές τις αντιδράσεις εμφανίσθηκαν μετά από την πρώτη χορήγηση του golimumab. Εάν εμφανισθεί κάποια αναφυλακτική αντίδραση ή άλλες σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις, η χορήγηση golimumab θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να ξεκινά κατάλληλη θεραπεία.
Ευαισθησία στο λάτεξ
Το κάλυμμα της βελόνης στην προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας ή στην προγεμισμένη σύριγγα παρασκευάζεται από ξηρό φυσικό ελαστικό που περιέχει λάτεξ και μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις σε άτομα ευαίσθητα στο λάτεξ.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)
Στις μελέτες Φάσης III στη ΡΑ, ΨΑ, ΑΣ και ΕΚ δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στις ανεπιθύμητες ενέργειες (AE), στις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (ΣΑΕ) και στις σοβαρές λοιμώξεις σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτερους που έλαβαν golimumab συγκριτικά με νεότερους ασθενείς. Ωστόσο, θα πρέπει να υπάρχει εγρήγορση κατά τη θεραπεία των ηλικιωμένων και να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή αναφορικά με την εμφάνιση λοιμώξεων. Δεν υπήρχαν ασθενείς ηλικίας 45 ετών και άνω στη μελέτη nr-Αξονικής ΣΠΑ.
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για το golimumab σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία. Το golimumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε άτομα με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Εμβολιασμοί
Εάν είναι εφικτό, συνιστάται πριν την έναρξη της θεραπείας με golimumab να έχουν πραγματοποιηθεί στους παιδιατρικούς ασθενείς όλες οι απαραίτητες ανοσοποιήσεις, σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες ανοσοποίησης (βλ. Εμβολιασμοί/θεραπευτικοί μολυσματικοί παράγοντες παραπάνω).
Έκδοχα με γνωστή δράση
Σορβιτόλη
Το Simponi περιέχει σορβιτόλη (E420). Σε ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη η αθροιστική επίδραση της ταυτόχρονης χορήγησης προϊόντων που περιέχουν σορβιτόλη (ή φρουκτόζη) και η με την διατροφή λήψη σορβιτόλης (ή φρουκτόζης) πρέπει να λαμβάνονται υπόψη (βλ. παράγραφο 2).
Πολυσορβικό 80
Το Simponi περιέχει 0,15 mg πολυσορβικού 80 (E433) σε κάθε προγεμισμένη σύριγγα. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις (βλ. παράγραφο 2).
Πιθανότητα για λανθασμένη χορήγηση φαρμάκων
Το Simponi είναι εγκεκριμένο σε περιεκτικότητες των 50 mg και 100 mg για υποδόρια χορήγηση. Είναι σημαντικό να χρησιμοποιείται η σωστή περιεκτικότητα ώστε να χορηγείται η σωστή δόση, όπως υποδεικνύεται στη δοσολογία (βλ. παράγραφο 4.2). Θα πρέπει να λαμβάνεται μέριμνα ώστε να παρέχεται η σωστή περιεκτικότητα ώστε να διασφαλίζεται ότι οι ασθενείς δεν λαμβάνουν υποδοσολογία ή υπερδοσολογία.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Ταυτόχρονη χρήση με άλλες βιολογικές θεραπείες
Ο συνδυασμός golimumab με άλλες βιολογικές θεραπείες, που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία των ίδιων καταστάσεων όπως και το golimumab, συμπεριλαμβανομένης της ανακίνρας και της αβατασέπτης, δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).
Ζωντανά εμβόλια/θεραπευτικοί μολυσματικοί παράγοντες
Τα ζωντανά εμβόλια δεν θα πρέπει να δίνονται ταυτόχρονα με golimumab (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).
Οι θεραπευτικοί μολυσματικοί παράγοντες δεν θα πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα με golimumab (βλ. παράγραφο 4.4).
Μεθοτρεξάτη
Παρόλο που η ταυτόχρονη χρήση της MTX έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερες ελάχιστες συγκεντρώσεις golimumab στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε ασθενείς με ΡΑ, ΨΑ ή ΑΣ, τα δεδομένα δεν υποδεικνύουν την ανάγκη για προσαρμογή της δόσης είτε του golimumab ή της MTX (βλ.
παράγραφο 5.2).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλη αντισύλληψη για να αποτρέψουν την κύηση και να συνεχίσουν τη χρήση της για τουλάχιστον 6 μήνες μετά την τελευταία θεραπεία με golimumab.
Κύηση
Υπάρχει μια μέτρια ποσότητα (περίπου 400) κυήσεων που έχουν συλλεχθεί προοπτικά και που εκτέθηκαν σε golimumab με αποτέλεσμα τη γέννηση ζώντων νεογνών με γνωστές εκβάσεις, συμπεριλαμβανομένων 220 κυήσεων που εκτέθηκαν σε golimumab κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου κύησης. Σε μια πληθυσμιακή μελέτη από τη Βόρεια Ευρώπη που περιελάμβανε 131 εγκυμοσύνες (και 134 βρέφη), υπήρξαν 6/134 (4,5%) συμβάματα μειζόνων συγγενών ανωμαλιών μετά από έκθεση εντός της μήτρας στο Simponi έναντι 599/10.823 (5,5%) συμβαμάτων για μη βιολογική συστηματική θεραπεία σε σύγκριση με 4,6% στο γενικό πληθυσμό της μελέτης. Οι σταθμισμένοι ως προς την συγχυτική μεταβλητή λόγοι πιθανοτήτων ήταν OR 0,79 (95% CI 0,35-1,81) για το Simponi έναντι της μη βιολογικής συστηματικής θεραπείας και OR 0,95 (95% CI 0,42 2,16) για το Simponi έναντι του γενικού πληθυσμού, αντίστοιχα.
Λόγω της αναστολής του TNF, το golimumab που χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης θα μπορούσε να επηρεάσει τις φυσιολογικές άνοσες ανταποκρίσεις στο νεογνό. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιπτώσεις στην εγκυμοσύνη, στην ανάπτυξη του εμβρύου, στον τοκετό ή στην μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Η διαθέσιμη κλινική εμπειρία είναι
περιορισμένη. Το golimumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο όταν απαιτείται οπωσδήποτε.
Το golimumab διαπερνά τον πλακούντα. Έπειτα από θεραπεία με ένα μονοκλωνικό αντίσωμα αποκλεισμού του TNF κατά τη διάρκεια της κύησης, το αντίσωμα έχει ανιχνευθεί στον ορό βρεφών έως και 6 μήνες μετά τη γέννησή τους από μητέρες που ελάμβαναν αγωγή. Κατά συνέπεια, αυτά τα βρέφη ενδέχεται να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για λοίμωξη. Δεν συνιστάται η χορήγηση ζωντανών εμβολίων σε βρέφη που έχουν εκτεθεί σε golimumab in utero (εντός της μήτρας), για ένα χρονικό διάστημα 6 μηνών μετά τη χορήγηση της τελευταίας ένεσης golimumab στη μητέρα κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το golimumab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα ή απορροφάται συστηματικά μετά την κατάποση. Το golimumab φάνηκε να περνά στο μητρικό γάλα στους πιθήκους και επειδή οι ανθρώπινες ανοσοσφαιρίνες απεκκρίνονται στο γάλα, οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη θεραπεία με golimumab.
Γονιμότητα
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας σε πειραματόζωα με το golimumab. Μία μελέτη γονιμότητας σε ποντίκια, χρησιμοποιώντας ένα ανάλογο αντίσωμα που αναστέλλει εκλεκτικά τη λειτουργική δράση του TNF-α του ποντικού, δεν έδειξε σχετικές επιδράσεις στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Το Simponi έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Μπορεί ωστόσο να εμφανισθεί ζάλη μετά από τη χορήγηση του Simponi (βλ. παράγραφο 4.8).
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Στην ελεγχόμενη περίοδο των πιλοτικών κλινικών δοκιμών στη ΡΑ, ΨΑ, ΑΣ, nr-Αξονική ΣΠΑ και ΕΚ, η λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος ήταν η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια (AR) που αναφέρθηκε στο 12,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με golimumab, συγκριτικά με το 11,0% των ασθενών ελέγχου. Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί για το golimumab περιλαμβάνουν σοβαρές λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων της σηψαιμίας, της πνευμονίας, της φυματίωσης, των διηθητικών μυκητιασικών και των ευκαιριακών λοιμώξεων), απομυελινωτικές διαταραχές, επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας B (HBV), συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΚΑ), αυτοάνοσες διεργασίες (σύνδρομο προσομοιάζον με λύκο), αιματολογικές αντιδράσεις, σοβαρή συστηματική υπερευαισθησία (συμπεριλαμβανομένης αναφυλακτικής αντίδρασης), αγγειίτιδα, λέμφωμα και λευχαιμία (βλ. παράγραφο 4.4).
Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες και αναφέρθηκαν κατά τη χρήση του golimumab μετά την κυκλοφορία σε παγκόσμια κλίμακα ταξινομούνται στον Πίνακα 2. Εντός των καθορισμένων κατηγοριών οργάνων συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες στο φάρμακο ταξινομούνται σύμφωνα με τη συχνότητα και χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως
< 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 2 Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών| Λοιμώξεις και παρασιτώσειςΠολύ συχνές: Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (ρινοφαρυγγίτιδα, φαρυγγίτιδα, λαρυγγίτιδα και ρινίτιδα) |
| Συχνές: Βακτηριακές λοιμώξεις (όπως κυτταρίτιδα), λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος (όπως πνευμονία), ιογενείς λοιμώξεις (όπως γρίπη και έρπης), βρογχίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα, επιφανειακές μυκητιασικές λοιμώξεις, απόστημαΌχι συχνές: Σηψαιμία συμπεριλαμβανομένης της σηπτικής καταπληξίας, πυελονεφρίτιδαΣπάνιες: Φυματίωση, ευκαιριακές λοιμώξεις (όπως διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις [ιστοπλάσμωση, κοκκιδιοειδομυκητίαση, πνευμονοκυττάρωση], βακτηριακή λοίμωξη από άτυπα μυκοβακτηρίδια και πρωτόζωα),επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β, βακτηριακή αρθρίτιδα, λοιμώδης θυλακίτιδα |
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμέναΌχι συχνές: Νεοπλάσματα (όπως καρκίνος του δέρματος, καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο και μελανοκυτταρικός σπίλος)Σπάνιες: Λέμφωμα, λευχαιμία, μελάνωμα, καρκίνωμα κυττάρων MerkelΜη γνωστής συχνότητας: Ηπατοσπληνικό λέμφωμα από Τ-κύτταρα*, Σάρκωμα Kaposi |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματοςΣυχνές: Λευκοπενία (συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενίας), αναιμίαΌχι συχνές: Θρομβοπενία, πανκυτταροπενία Σπάνιες: Απλαστική αναιμία, ακοκκιοκυτταραιμία |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματοςΣυχνές: Αλλεργικές αντιδράσεις (βρογχόσπασμος, υπερευαισθησία, κνίδωση), αυτοαντίσωμα θετικόΣπάνιες: Σοβαρές συστηματικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας(συμπεριλαμβανομένης αναφυλακτικής αντίδρασης), αγγειίτιδα (συστηματική), σαρκοείδωση |
| Ενδοκρινικές διαταραχέςΌχι συχνές: Διαταραχή του θυρεοειδούς (όπως υποθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός και βρογχοκήλη) |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχέςΌχι συχνές: Γλυκόζη αίματος αυξημένη, λιπίδια αυξημένα |
| Ψυχιατρικές διαταραχέςΣυχνές: Κατάθλιψη, αϋπνία |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματοςΣυχνές: Ζάλη, κεφαλαλγία, παραισθησία Όχι συχνές: Διαταραχές ισορροπίαςΣπάνιες: Απομυελινωτικές διαταραχές (κεντρικές και περιφερικές), δυσγευσία |
| Διαταραχές του οφθαλμούΌχι συχνές: Οπτικές διαταραχές (όπως θαμπή όραση και μειωμένηοπτική οξύτητα), επιπεφυκίτιδα, αλλεργία του οφθαλμού (όπως κνησμός και ερεθισμός) |
| Καρδιακές διαταραχέςΌχι συχνές: Αρρυθμία, ισχαιμικές διαταραχές στεφανιαίας αρτηρίας Σπάνιες: Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (νεοεμφανιζόμενη ήεπιδεινούμενη) |
| Αγγειακές διαταραχέςΣυχνές: Υπέρταση |
| Όχι συχνές: Θρόμβωση (όπως εν τω βάθει φλεβική και αορτής), ερυθρίασηΣπάνιες: Φαινόμενο Raynaud |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίουΣυχνές: Άσθμα και συναφή συμπτώματα (όπως συριγμός και βρογχική υπερδραστηριότητα)Όχι συχνές: Διάμεση πνευμονοπάθεια |
| Γαστρεντερικές διαταραχέςΣυχνές: Δυσπεψία, γαστρεντερικό και κοιλιακό άλγος, ναυτία, γαστρεντερικές φλεγμονώδεις διαταραχές (όπως γαστρίτιδα και κολίτιδα), στοματίτιδαΌχι συχνές: Δυσκοιλιότητα, γαστρο-οισοφαγική παλινδρόμηση |
| Ηπατοχολικές διαταραχέςΣυχνές: Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένηΌχι συχνές: Χολολιθίαση, ηπατικές διαταραχές |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστούΣυχνές: Κνησμός, εξάνθημα, αλωπεκία, δερματίτιδαΌχι συχνές: Πομφολυγώδεις δερματικές αντιδράσεις, ψωρίαση (νεοεμφανιζόμενη ή επιδείνωση προϋπάρχουσας ψωρίασης, παλαμιαία/πελματιαία και φλυκταινώδης), κνίδωσηΣπάνιες: Λειχηνοειδείς αντιδράσεις, αποφολίδωση δέρματος, αγγειίτιδα (δερματική)Μη γνωστής συχνότητας: Επιδείνωση των συμπτωμάτων της δερματομυοσίτιδας |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστούΣπάνιες: Σύνδρομο προσομοιάζον με λύκο |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδώνΣπάνιες: Διαταραχές ουροδόχου κύστης, νεφρικές διαταραχές |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστούΌχι συχνές: Διαταραχές του μαστού, διαταραχές εμμήνου ρύσης |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησηςΣυχνές: Πυρεξία, εξασθένιση, αντίδραση στο σημείο της ένεσης (όπως ερύθημα, κνίδωση, σκλήρυνση, άλγος, μώλωπας, κνησμός, ερεθισμός και παραισθησία στη θέση ένεσης), θωρακική δυσφορίαΣπάνιες: Καθυστερημένη επούλωση |
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμώνΣυχνές: Κατάγματα οστών |
* Παρατηρήθηκαν με άλλους αποκλειστές του TNF.
Σε αυτήν την παράγραφο, η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης (περίπου 4 έτη) παρουσιάζεται γενικά για όλες τις χρήσεις του golimumab. Όπου η χρήση του golimumab περιγράφεται ανά δόση, η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ποικίλλει (περίπου 2 έτη για τη δόση των 50 mg, περίπου 3 έτη για τη δόση των 100 mg), καθώς οι ασθενείς ενδέχεται να μετατάχθηκαν μεταξύ των δόσεων.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Λοιμώξεις
Στην ελεγχόμενη περίοδο των πιλοτικών κλινικών δοκιμών, η λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος ήταν η πιο συχνή ανεπιθύμητη αντίδραση που αναφέρθηκε στο 12,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με golimumab (συχνότητα εμφάνισης ανά 100 άτομα-έτη: 60,8, 95% CI: 55,0, 67,1) συγκριτικά με το 11,0% των ασθενών ελέγχου (συχνότητα εμφάνισης ανά 100 άτομα-έτη: 54,5, 95% CI: 46,1, 64,0). Σε ελεγχόμενα και μη ελεγχόμενα τμήματα των μελετών με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης περίπου 4 έτη, η συχνότητα εμφάνισης ανά 100 άτομα-έτη των λοιμώξεων του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος ήταν 34,9 περιστατικά, 95% CI: 33,8, 36,0 για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με golimumab.
Στην ελεγχόμενη περίοδο των πιλοτικών κλινικών δοκιμών, παρατηρήθηκαν λοιμώξεις στο 23,0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με golimumab (συχνότητα εμφάνισης ανά 100 άτομα-έτη: 132,0, 95% CI: 123,3, 141,1) συγκριτικά με το 20,2% των ασθενών ελέγχου (συχνότητα εμφάνισης ανά 100 άτομα-έτη: 122,3, 95% CI: 109,5, 136,2). Σε ελεγχόμενα και μη ελεγχόμενα τμήματα των κλινικών δοκιμών με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης περίπου 4 έτη, η συχνότητα εμφάνισης ανά 100 άτομα-έτη των λοιμώξεων ήταν 81,1 περιστατικά, 95% CI: 79,5, 82,8 για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με golimumab.
Στην ελεγχόμενη περίοδο των κλινικών δοκιμών στη ΡΑ, ΨΑ, ΑΣ και nr-Αξονική ΣΠΑ, παρατηρήθηκαν σοβαρές λοιμώξεις στο 1,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με golimumab και στο 1,2% των ασθενών που έλαβαν τη θεραπεία ελέγχου. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων ανά 100 άτομα-έτη παρακολούθησης στην ελεγχόμενη περίοδο των κλινικών δοκιμών στη ΡΑ, ΨΑ, ΑΣ και nr-Αξονική ΣΠΑ ήταν 7,3, 95% CI: 4,6, 11,1 για την ομάδα των 100 mg golimumab, 2,9, 95% CI: 1,2, 6,0 για την ομάδα των 50 mg golimumab και 3,6, 95% CI: 1,5, 7,0 για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στην ελεγχόμενη περίοδο των κλινικών δοκιμών εφόδου με golimumab στην ΕΚ, παρατηρήθηκαν σοβαρές λοιμώξεις στο 0,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με golimumab, συγκριτικά με το 1,5% των ασθενών ελέγχου. Οι σοβαρές λοιμώξεις που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με golimumab συμπεριλάμβαναν φυματίωση, βακτηριακές λοιμώξεις συμπεριλαμβανομένης της σήψης και της πνευμονίας, διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις και άλλες ευκαιριακές λοιμώξεις. Ορισμένες από αυτές τις λοιμώξεις ήταν θανατηφόρες. Στα ελεγχόμενα και μη ελεγχόμενα τμήματα των πιλοτικών κλινικών δοκιμών με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης έως 3 έτη, υπήρχε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων και της φυματίωσης σε ασθενείς που έλαβαν
100 mg golimumab σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν 50 mg golimumab. Η συχνότητα εμφάνισης ανά 100 άτομα-έτη όλων των σοβαρών λοιμώξεων ήταν 4,1, 95% CI: 3,6, 4,5 σε ασθενείς που έλαβαν golimumab 100 mg και 2,5, 95% CI: 2,0, 3,1 σε ασθενείς που έλαβαν golimumab 50 mg.
Κακοήθειες Λέμφωμα
Η συχνότητα εμφάνισης λεμφώματος σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με golimumab κατά τη διάρκεια των πιλοτικών κλινικών δοκιμών, ήταν υψηλότερη από ό,τι αναμενόταν στον γενικό πληθυσμό. Στα ελεγχόμενα και μη ελεγχόμενα τμήματα αυτών των κλινικών δοκιμών, με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης έως 3 έτη, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης λεμφώματος σε ασθενείς που έλαβαν 100 mg golimumab σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν 50 mg golimumab.
Διαγνώστηκε λέμφωμα σε 11 άτομα (1 στις ομάδες θεραπείας golimumab 50 mg και 10 στις ομάδες θεραπείας golimumab 100 mg) με μία συχνότητα εμφάνισης (95% CI) ανά 100 άτομα-έτη παρακολούθησης 0,03 (0,00, 0,15) και 0,13 (0,06, 0,24) περιστατικά για το golimumab 50 mg και το golimumab 100 mg αντίστοιχα και 0,00 (0,00, 0,57) περιστατικά για το εικονικό φάρμακο. Η πλειονότητα των λεμφωμάτων συνέβη στη μελέτη GO-AFTER, στην οποία εντάχθηκαν ασθενείς που είχαν προηγουμένως εκτεθεί σε αντι-TNF παράγοντες και οι οποίοι νόσησαν για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα και η νόσος τους ήταν πιο ανθεκτική (βλ. παράγραφο 4.4).
Κακοήθειες εκτός από λέμφωμα
Στις ελεγχόμενες περιόδους των πιλοτικών κλινικών δοκιμών και μέχρι περίπου 4 έτη παρακολούθησης, η συχνότητα εμφάνισης των κακοηθειών εκτός από λέμφωμα (εξαιρουμένου του μη
μελανωματικού καρκίνου του δέρματος) ήταν παρόμοια μεταξύ της ομάδας του golimumab και των ομάδων ελέγχου. Μέχρι περίπου 4 έτη παρακολούθησης, η συχνότητα εμφάνισης των κακοηθειών εκτός από λέμφωμα (εξαιρουμένου του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος) ήταν παρόμοια με εκείνη για τον γενικό πληθυσμό.
Στις ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες περιόδους των πιλοτικών κλινικών δοκιμών με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης έως 3 έτη, διαγνώσθηκε μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος σε 5 άτομα που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, 10 άτομα που έλαβαν θεραπεία με golimumab 50 mg και
31 άτομα που έλαβαν θεραπεία με golimumab 100 mg, με μία συχνότητα εμφάνισης (95% CI) ανά 100 άτομα-έτη παρακολούθησης 0,36 (0,26, 0,49) για τη συνδυασμένη ομάδα golimumab και 0,87
(0,28, 2,04) για το εικονικό φάρμακο.
Στην ελεγχόμενη και μη ελεγχόμενη περίοδο των πιλοτικών κλινικών δοκιμών με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης έως 3 έτη, διαγνώσθηκαν κακοήθειες εκτός από μελάνωμα, μη μελανωματικό καρκίνο του δέρματος και λέμφωμα σε 5 άτομα που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, 21 άτομα που έλαβαν θεραπεία με golimumab 50 mg και 34 άτομα που έλαβαν θεραπεία με golimumab
100 mg) με μία συχνότητα εμφάνισης (95% CI) ανά 100 άτομα-έτη παρακολούθησης 0,48 (0,36, 0,62) για τη συνδυασμένη ομάδα golimumab και 0,87 (0,28, 2,04) για το εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.4).
Περιπτώσεις που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες του άσθματος
Σε μία διερευνητική κλινική μελέτη, ασθενείς με σοβαρό επίμονο άσθμα έλαβαν μία δόση εφόδου golimumab (150% της καθοριζόμενης δόσης θεραπείας) υποδόρια την εβδομάδα 0 ακολουθούμενη από golimumab 200 mg, golimumab 100 mg ή golimumab 50 mg κάθε 4 εβδομάδες υποδόρια μέχρι την εβδομάδα 52. Αναφέρθηκαν οκτώ κακοήθειες στη συνδυασμένη ομάδα θεραπείας με golimumab (n = 230) και καμία στην ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (n = 79). Λέμφωμα αναφέρθηκε σε 1 ασθενή, μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος σε 2 ασθενείς και άλλες κακοήθειες σε
5 ασθενείς. Δεν υπήρξε συγκεκριμένη ομαδοποίηση οποιουδήποτε τύπου κακοήθειας.
Κατά τη διάρκεια του ελεγχόμενου με εικονικό φάρμακο τμήματος της μελέτης, η συχνότητα εμφάνισης (95% CI) όλων των κακοηθειών ανά 100 άτομα-έτη παρακολούθησης ήταν 3,19 (1,38, 6,28) στην ομάδα υπό golimumab. Σε αυτήν τη μελέτη, η συχνότητα εμφάνισης (95% CI) ανά 100 άτομα-έτη παρακολούθησης στα άτομα που έλαβαν θεραπεία με golimumab ήταν 0,40 (0,01,
2,20) για λέμφωμα, 0,79 (0,10, 2,86) για μη μελανωματικούς καρκίνους του δέρματος και 1,99 (0,64, 4,63) για άλλες κακοήθειες. Για άτομα υπό εικονικό φάρμακο, η συχνότητα εμφάνισης (95% CI) ανά 100 άτομα-έτη παρακολούθησης αυτών των κακοηθειών ήταν 0,00 (0,00, 2,94). Η σημασία αυτού του ευρήματος είναι άγνωστη.
Νευρολογικά συμβάματα
Στις ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες περιόδους των πιλοτικών κλινικών δοκιμών με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης έως 3 έτη, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης απομυελίνωσης σε ασθενείς που έλαβαν golimumab 100 mg σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν golimumab 50 mg (βλ. παράγραφο 4.4).
Αυξήσεις στα ηπατικά ένζυμα
Στην ελεγχόμενη περίοδο των πιλοτικών κλινικών δοκιμών στη ΡΑ και ΨΑ, εμφανίσθηκαν μικρές αυξήσεις της ALT (> 1 και < 3 x ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN)) σε παρόμοιες αναλογίες στους ασθενείς υπό golimumab και υπό εικονικό φάρμακο στις μελέτες ΡΑ και ΨΑ (22,1% έως 27,4% των ασθενών). Στις μελέτες ΑΣ και nr-Αξονικής ΣΠΑ, περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με golimumab (26,9%) από ασθενείς ελέγχου (10,6%) είχαν μικρές αυξήσεις της ALT. Στις ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες περιόδους των πιλοτικών κλινικών δοκιμών στη ΡΑ και ΨΑ, με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης περίπου 5 έτη, η συχνότητα εμφάνισης των μικρών αυξήσεων της ALT ήταν παρόμοια στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με golimumab και στους ασθενείς ελέγχου στις μελέτες ΡΑ και ΨΑ. Στην ελεγχόμενη περίοδο των πιλοτικών κλινικών δοκιμών εφόδου με golimumab στην ΕΚ, εμφανίσθηκαν μικρές αυξήσεις της ALT (> 1 και < 3 x ULN) σε παρόμοιες αναλογίες στους ασθενείς που έλαβαν golimumab και στους ασθενείς ελέγχου (8,0% έως 6,9%, αντίστοιχα). Στις ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες περιόδους των πιλοτικών κλινικών δοκιμών στην
ΕΚ, με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης περίπου 2 έτη, η αναλογία ασθενών με μικρές αυξήσεις της ALT ήταν 24,7% σε ασθενείς που λάμβαναν golimumab κατά τη διάρκεια του τμήματος συντήρησης της μελέτης στην ΕΚ.
Στην ελεγχόμενη περίοδο των πιλοτικών κλινικών δοκιμών στη ΡΑ και ΑΣ, αυξήσεις της
ALT ≥ 5 x ULN ήταν όχι συχνές και εμφανίσθηκαν περισσότερο στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με golimumab (0,4% έως 0,9%) παρά στους ασθενείς ελέγχου (0,0%). Αυτή η τάση δεν παρατηρήθηκε στον πληθυσμό με ΨΑ. Στις ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες περιόδους των πιλοτικών κλινικών δοκιμών στη ΡΑ, ΨΑ και ΑΣ, με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 5 έτη, η συχνότητα εμφάνισης αυξήσεων της ALT ≥ 5 x ULN ήταν παρόμοια και στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με golimumab και στους ασθενείς ελέγχου. Γενικώς αυτές οι αυξήσεις ήταν ασυμπτωματικές και οι ανωμαλίες μειώθηκαν ή εξαλείφθηκαν είτε με συνέχιση ή με διακοπή του golimumab ή με τροποποίηση των ταυτόχρονα χορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων. Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις στις ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες περιόδους της μελέτης nr-Αξονικής ΣΠΑ (έως
1 έτος). Στις ελεγχόμενες περιόδους των πιλοτικών κλινικών δοκιμών εφόδου με golimumab στην ΕΚ, εμφανίσθηκαν αυξήσεις της ALT ≥ 5 x ULN σε παρόμοιες αναλογίες στους ασθενείς που έλαβαν golimumab συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (0,3% έως 1,0%, αντίστοιχα). Στις ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες περιόδους των πιλοτικών κλινικών δοκιμών στην ΕΚ, με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης περίπου 2 έτη, η αναλογία ασθενών με αυξήσεις της ALT ≥ 5 x ULN ήταν 0,8% σε ασθενείς που λάμβαναν golimumab κατά τη διάρκεια του τμήματος συντήρησης της μελέτης στην ΕΚ.
Εντός των πιλοτικών κλινικών δοκιμών στη ΡΑ, ΨΑ, ΑΣ και nr-Αξονική ΣΠΑ ένας ασθενής σε κλινική δοκιμή ΡΑ με προϋπάρχουσες ηπατικές ανωμαλίες και υπό αγωγή με φαρμακευτικά προϊόντα, που έλαβε θεραπεία με golimumab (αδιευκρίνιστη αλληλεπίδραση) ανέπτυξε μη λοιμώδη θανατηφόρο ηπατίτιδα με ίκτερο. Ο ρόλος του golimumab ως παράγοντας ενίσχυσης ή επιδείνωσης δεν μπορεί να αποκλεισθεί.
Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης
Στις ελεγχόμενες περιόδους των πιλοτικών κλινικών δοκιμών, το 5,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με golimumab είχαν αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης συγκριτικά με το 2,0% στους ασθενείς ελέγχου. Η παρουσία αντισωμάτων του golimumab μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο των αντιδράσεων στο σημείο της ένεσης. Η πλειοψηφία των αντιδράσεων στο σημείο της ένεσης ήταν ήπιες και μέτριες και η πιο συχνή εκδήλωση ήταν ερύθημα στο σημείο της ένεσης. Γενικά οι αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης δεν κατέστησαν αναγκαία τη διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος.
Στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές Φάσης IIb και/ή III για ΡΑ, ΨΑ, ΑΣ, nr-Αξονική ΣΠΑ, σοβαρό επίμονο άσθμα και στις κλινικές δοκιμές Φάσης II/III για ΕΚ, κανένας ασθενής που έλαβε θεραπεία με golimumab δεν ανέπτυξε αναφυλακτικές αντιδράσεις.
Αυτοάνοσα αντισώματα
Στις ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες περιόδους των πιλοτικών κλινικών δοκιμών μέχρι 1 έτος παρακολούθησης, το 3,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με golimumab και το 2,3% των ασθενών ελέγχου ήταν νεοδιαγνωσμένοι σε θετικό ANA (με τίτλους 1:160 ή υψηλότερους). Η συχνότητα των αντι-dsDNA αντισωμάτων σε 1 έτος παρακολούθησης σε ασθενείς αρνητικούς σε αντι-dsDNA στην έναρξη της θεραπείας ήταν 1,1%.
Παιδιατρικός πληθυσμός Ελκώδης κολίτιδα
Η ασφάλεια του golimumab έχει μελετηθεί σε μια μελέτη Φάσης III 69 ασθενών ηλικίας από 4 έως 17 ετών με μέτρια έως σοβαρή, ενεργή ελκώδη κολίτιδα. Σε αυτήν τη μελέτη, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν σε συμφωνία με το τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας του golimumab σε ενήλικες ασθενείς με ΕΚ.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Εφάπαξ δόσεις μέχρι 10 mg/kg ενδοφλεβίως χορηγήθηκαν σε μία κλινική μελέτη χωρίς τοξικότητα που να περιορίζει τη δόση. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται να παρακολουθείται ο ασθενής για οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και να καθιερώνεται αμέσως κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - SIMPONI 100MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκαταστολείς, αναστολείς του παράγοντα νέκρωσης των όγκων άλφα (TNF-α), κωδικός ATC: L04AB06
Μηχανισμός δράσης
Το golimumab είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που σχηματίζει υψηλής συγγένειας, σταθερά σύμπλοκα και με τους διαλυτούς και με τους διαμεμβρανικούς βιοενεργούς τύπους του ανθρώπινου TNF-α, το οποίο παρεμποδίζει τη δέσμευση του TNF-α στους υποδοχείς του.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η δέσμευση του ανθρώπινου TNF από το golimumab φάνηκε να εξουδετερώνει την επαγόμενη από τον TNF-α έκφραση στην κυτταρική επιφάνεια των μορίων προσκόλλησης E-σελεκτίνη, μόριο προσκόλλησης σε αγγειακά κύτταρα (VCAM)-1 και μόριο διακυτταρικής προσκόλλησης (ICAM)-1 από τα ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα. In vitro, η επαγόμενη από τον TNF έκκριση ιντερλευκίνης (IL)-6, IL-8 και του παράγοντα διέγερσης της αποικίας κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων (GM-CSF) από τα ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα αναστάλθηκε επίσης από το golimumab.
Η βελτίωση στα επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) που παρατηρήθηκε αναφορικά με τις ομάδες εικονικού φαρμάκου και τη θεραπεία με Simponi οδήγησε σε σημαντικές μειώσεις από την έναρξη θεραπείας στα επίπεδα των IL-6, ICAM-1, της μεταλλοπρωτεϊνάσης της μεσοκυττάριας ουσίας (MMP)-3 και του αυξητικού παράγοντα αγγειακού ενδοθηλίου (VEGF) στον ορό συγκριτικά με τη θεραπεία ελέγχου. Επιπλέον, τα επίπεδα του TNF-α μειώθηκαν στους ασθενείς με ΡΑ και ΑΣ και τα επίπεδα της IL-8 μειώθηκαν στους ασθενείς με ΨΑ. Αυτές οι αλλαγές παρατηρήθηκαν στην πρώτη αξιολόγηση (εβδομάδα 4) μετά την αρχική χορήγηση του Simponi και γενικά διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 24.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Ρευματοειδής αρθρίτιδα ενηλίκων
Η αποτελεσματικότητα του Simponi τεκμηριώθηκε σε τρεις πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε περισσότερους από 1500 ασθενείς
ηλικίας ≥ 18 ετών με μέτρια έως σοβαρά ενεργή ΡΑ όπως διαγνώσθηκαν σύμφωνα με τα κριτήρια του Αμερικάνικου Κολεγίου Ρευματολογίας (ACR) για τουλάχιστον 3 μήνες πριν από τη διαλογή. Οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον 4 διογκωμένες και 4 ευαίσθητες αρθρώσεις. Το Simponi ή το εικονικό φάρμακο χορηγήθηκαν υποδόρια κάθε 4 εβδομάδες.
Η GO-FORWARD αξιολόγησε 444 ασθενείς οι οποίοι είχαν ενεργή ΡΑ παρά μία σταθερή δόση MTX τουλάχιστον 15 mg/εβδομάδα και οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με κάποιον
αντι-TNF παράγοντα. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο + MTX, Simponi
50 mg + MTX, Simponi 100 mg + MTX ή Simponi 100 mg + εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο + MTX μετατάχθηκαν σε Simponi 50 mg + MTX μετά την εβδομάδα 24. Την εβδομάδα 52, οι ασθενείς εντάχθηκαν σε μία ανοιχτού σχεδιασμού μακροχρόνια επέκταση.
Η GO-AFTER αξιολόγησε 445 ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με έναν ή περισσότερους από τους αντι-TNF παράγοντες αδαλιμουμάμπη, ετανερσέπτη, ή infliximab. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο, Simponi 50 mg, ή Simponi 100 mg.
Επετράπη στους ασθενείς να συνεχίσουν την ταυτόχρονη DMARD θεραπεία με MTX, σουλφασαλαζίνη (SSZ), και/ή υδροξυχλωροκίνη (HCQ) κατά τη διάρκεια της μελέτης. Οι λόγοι που διατυπώθηκαν για τη διακοπή προηγούμενων αντι TNF θεραπειών ήταν έλλειψη αποτελεσματικότητας (58%), δυσανεξία (13%), και/ή λόγοι που δεν είχαν να κάνουν με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα (29%, κυρίως για οικονομικούς λόγους).
Η GO-BEFORE αξιολόγησε 637 ασθενείς με ενεργή ΡΑ, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία ούτε με ΜΤΧ ούτε με κάποιον αντι-TNF παράγοντα. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο + MTX, Simponi 50 mg + MTX, Simponi 100 mg + MTX ή Simponi
100 mg + εικονικό φάρμακο. Την εβδομάδα 52, οι ασθενείς εντάχθηκαν σε μία ανοιχτού σχεδιασμού μακροχρόνια επέκταση, στην οποία οι ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο + MTX και που παρουσίασαν τουλάχιστον 1 ευαίσθητη ή διογκωμένη άρθρωση μετατάχθηκαν σε Simponi 50 mg + MTX.
Στη GO-FORWARD, τα (συν-) κύρια καταληκτικά σημεία ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε μία ανταπόκριση ACR 20 την εβδομάδα 14 και η βελτίωση από την έναρξη θεραπείας στο Ερωτηματολόγιο Αξιολόγησης της Υγείας (HAQ) την εβδομάδα 24. Στη GO-AFTER, το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε μία ανταπόκριση ACR 20 την εβδομάδα 14. Στη GO-BEFORE, τα συν-κύρια καταληκτικά σημεία ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε μία ανταπόκριση ACR 50 την εβδομάδα 24 και η μεταβολή από την έναρξη θεραπείας στην τροποποιημένη κατά van der Heijde βαθμολογία Sharp (vdH-S) την εβδομάδα 52. Επιπλέον του(των) κύριου(ων) καταληκτικού(ών) σημείου(ων), πραγματοποιήθηκαν επιπρόσθετες αξιολογήσεις της επίπτωσης της θεραπείας με Simponi στα σημεία και τα συμπτώματα της αρθρίτιδας, της ακτινολογικής ανταπόκρισης, της σωματικής λειτουργίας και της ποιότητας ζωής που σχετίζεται με την υγεία.
Γενικά, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στις μετρήσεις της αποτελεσματικότητας ανάμεσα στα σχήματα δοσολογίας Simponi 50 mg και 100 mg με ταυτόχρονη χορήγηση MTX, μέχρι την εβδομάδα 104 στις GO-FORWARD και GO-BEFORE και μέχρι την εβδομάδα 24 στη
GO-AFTER. Σε καθεμία από τις μελέτες ΡΑ, σύμφωνα με τον σχεδιασμό της μελέτης, οι ασθενείς στη μακροχρόνια επέκταση ενδέχεται να μετατάχθηκαν μεταξύ των δόσεων Simponi 50 mg και 100 mg, κατά τη διακριτική ευχέρεια του γιατρού της μελέτης.
Σημεία και συμπτώματα
Τα βασικά αποτελέσματα επί του ACR για τη δόση Simponi 50 mg τις εβδομάδες 14, 24 και 52 για τις GO-FORWARD, GO-AFTER και GO-BEFORE φαίνονται στον Πίνακα 3 και περιγράφονται παρακάτω. Παρατηρήθηκαν ανταποκρίσεις στην πρώτη αξιολόγηση (εβδομάδα 4) μετά την αρχική χορήγηση του Simponi.
Στη GO-FORWARD, μεταξύ των 89 ατόμων που τυχαιοποιήθηκαν σε Simponi 50 mg + MTX, τα 48 ήταν ακόμα σε αυτήν τη θεραπεία την εβδομάδα 104. Μεταξύ αυτών, 40, 33 και 24 ασθενείς είχαν κατά ACR ανταπόκριση 20/50/70, αντιστοίχως την εβδομάδα 104. Μεταξύ των ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία με Simponi, παρατηρήθηκαν παρόμοια ποσοστά ανταπόκρισης ACR 20/50/70 από την εβδομάδα 104 μέχρι την εβδομάδα 256.
Στη GO-AFTER, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε μία ανταπόκριση ACR 20 ήταν μεγαλύτερο για τους ασθενείς που έλαβαν Simponi παρά για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο ανεξάρτητα από την αιτία που αναφέρθηκε για τη διακοπή μίας ή περισσότερων προηγούμενων αντι-TNF θεραπειών.
Πίνακας 3 Βασικά δεδομένα αποτελεσματικότητας από τα ελεγχόμενα τμήματα της GO-FORWARD, της GO-AFTER και της GO-BEFORE| GO-FORWARDΕνεργή ΡΑ παρά τη MTX | GO-AFTERΕνεργή ΡΑ, προηγούμενη θεραπεία με έναν ή περισσότερουςαντι-TNF παράγοντα(ες) | GO-BEFOREΕνεργή ΡΑ, χωρίς προηγούμενη θεραπεία με MTX | ||||
| Εικονικό φάρμακο+ MTX | Simponi 50 mg+ MTX | Εικονικό φάρμακο | Simponi 50 mg | Εικονικό φάρμακο+ MTX | Simponi 50 mg+ MTX | |
| nα | 133 | 89 | 150 | 147 | 160 | 159 |
| Ανταποκριθέντες, % των ασθενών | ||||||
| ACR 20 | ||||||
| Εβδομάδα 14 | 33% | 55%* | 18% | 35%* | ΔΕ | ΔΕ |
| Εβδομάδα 24 | 28% | 60%* | 16% | 31%p = 0,002 | 49% | 62% |
| Εβδομάδα 52 | ΔΕ | ΔΕ | ΔΕ | ΔΕ | 52% | 60% |
| ACR 50 | ||||||
| Εβδομάδα 14 | 10% | 35%* | 7% | 15%p = 0,021 | ΔΕ | ΔΕ |
| Εβδομάδα 24 | 14% | 37%* | 4% | 16%* | 29% | 40% |
| Εβδομάδα 52 | ΔΕ | ΔΕ | ΔΕ | ΔΕ | 36% | 42% |
| ACR 70 | ||||||
| Εβδομάδα 14 | 4% | 14%p = 0,008 | 2% | 10%p = 0,005 | ΔΕ | ΔΕ |
| Εβδομάδα 24 | 5% | 20%* | 2% | 9%p = 0,009 | 16% | 24% |
| Εβδομάδα 52 | ΔΕ | ΔΕ | ΔΕ | ΔΕ | 22% | 28% |
α Το n αντικατοπτρίζει τυχαιοποιημένους ασθενείς, ο πραγματικός αριθμός των ασθενών που αξιολογήθηκαν για κάθε καταληκτικό σημείο μπορεί να ποικίλλει ανά χρονικό σημείο.
* p ≤ 0,001
ΔΕ: Δεν Εφαρμόζεται
Στη GO-BEFORE, η πρωταρχική ανάλυση σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ρευματοειδή αρθρίτιδα (ομάδες συνδυασμού Simponi 50 και 100 mg + MTX έναντι μόνο MTX για ACR50) δεν ήταν στατιστικά σημαντική την εβδομάδα 24 (p = 0,053). Την εβδομάδα 52 στον συνολικό πληθυσμό, το ποσοστό των ασθενών στην ομάδα Simponi 50 mg + MTX, στους οποίους επιτεύχθηκε ανταπόκριση ACR, ήταν γενικά υψηλότερο αλλά όχι σημαντικά διαφορετικό συγκρινόμενο με μόνο MTX (βλ.
Πίνακα 3). Πραγματοποιήθηκαν επιπρόσθετες αναλύσεις σε υποομάδες αντιπροσωπευτικές του ενδεικνυόμενου πληθυσμού ασθενών με σοβαρή, ενεργή και προοδευτική ΡΑ. Τεκμηριώθηκε ότι υπάρχει μία γενικά μεγαλύτερη επίδραση του συνδυασμού Simponi 50 mg + MTX έναντι της αγωγής με MTX μόνο, στον υποδεικνυόμενο πληθυσμό σε σύγκριση με τον συνολικό πληθυσμό.
Στις GO-FORWARD και GO-AFTER, παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές και στατιστικά σημαντικές ανταποκρίσεις κατά την Κλίμακα Ενεργότητας της Νόσου (DAS)28 σε κάθε προκαθορισμένο χρονικό σημείο, την εβδομάδα 14 και την εβδομάδα 24 (p ≤ 0,001). Μεταξύ των ασθενών οι οποίοι παρέμειναν στη θεραπεία με Simponi στην οποία τυχαιοποιήθηκαν στην αρχή της μελέτης, οι ανταποκρίσεις κατά DAS28 διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 104. Μεταξύ των ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία με Simponi, οι ανταποκρίσεις κατά DAS28 ήταν παρόμοιες από την εβδομάδα 104 μέχρι την εβδομάδα 256.
Στη GO-BEFORE, μετρήθηκε μείζων κλινική ανταπόκριση, οριζόμενη ως διατήρηση ανταπόκρισης ACR 70 επί μία συνεχόμενη περίοδο 6 μηνών. Την εβδομάδα 52, ποσοστό 15% των ασθενών στην
ομάδα Simponi 50 mg + MTX πέτυχαν μείζονα κλινική ανταπόκριση σε σύγκριση με ποσοστό 7% των ασθενών στην ομάδα εικονικού φαρμάκου + MTX (p = 0,018). Ανάμεσα σε 159 άτομα, τυχαιοποιημένα σε Simponi 50 mg + MTX, οι 96 βρίσκονταν ακόμα υπό αυτήν την αγωγή την εβδομάδα 104. Ανάμεσα σε αυτούς, 85, 66 και 53 ασθενείς είχαν ανταπόκριση ACR 20/50/70, αντίστοιχα, την εβδομάδα 104. Μεταξύ των ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία με Simponi, παρατηρήθηκαν παρόμοια ποσοστά ανταπόκρισης ACR 20/50/70 από την εβδομάδα 104 μέχρι την εβδομάδα 256.
Ακτινολογική ανταπόκριση
Στη GO-BEFORE, για την εκτίμηση του βαθμού δομικής βλάβης χρησιμοποιήθηκε η μεταβολή από την έναρξη θεραπείας στη βαθμολογία vdH-S, μία σύνθετη βαθμολογία δομικής βλάβης που μετράει ακτινολογικά τον αριθμό και το μέγεθος της διάβρωσης των αρθρώσεων και το βαθμό στένωσης του μεσάρθριου διαστήματος σε άκρες χείρες/καρπούς και άκρους πόδες. Στον Πίνακα 4 παρουσιάζονται βασικά αποτελέσματα για τη δόση Simponi 50 mg την εβδομάδα 52.
Ο αριθμός των ασθενών χωρίς νέες διαβρώσεις ή μεταβολή από την έναρξη θεραπείας στη συνολική βαθμολογία vdH-S ≤ 0 ήταν σημαντικά υψηλότερος στην ομάδα θεραπείας με Simponi από ό,τι στην ομάδα ελέγχου (p = 0,003). Τα ακτινολογικά ευρήματα που παρατηρήθηκαν την εβδομάδα 52 διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 104. Μεταξύ των ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία με Simponi, τα ακτινολογικά ευρήματα ήταν παρόμοια από την εβδομάδα 104 μέχρι την εβδομάδα 256.
Πίνακας 4 Ακτινολογικές μέσες (SD) μεταβολές από την έναρξη θεραπείας στη συνολική βαθμολογία vdH-S την εβδομάδα 52 στον συνολικό πληθυσμό της GO-BEFORE| Εικονικό φάρμακο+ MTX | Simponi 50 mg+ MTX | |
| n α | 160 | 159 |
| Συνολική Βαθμολογία | ||
| Έναρξη θεραπείας | 19,7 (35,4) | 18,7 (32,4) |
| Μεταβολή από την έναρξη θεραπείας | 1,4 (4,6) | 0,7 (5,2)* |
| Βαθμολογία Διάβρωσης | ||
| Έναρξη θεραπείας | 11,3 (18,6) | 10,8 (17,4) |
| Μεταβολή από την έναρξη θεραπείας | 0,7 (2,8) | 0,5 (2,1) |
| Βαθμολογία στένωσης του μεσάρθριου διαστήματος | ||
| Έναρξη θεραπείας | 8,4 (17,8) | 7,9 (16,1) |
| Μεταβολή από την έναρξη θεραπείας | 0,6 (2,3) | 0,2 (2,0)** |
α Το n αντικατοπτρίζει τυχαιοποιημένους ασθενείς
* p = 0,015
** p = 0,044
Σωματική λειτουργία και ποιότητα ζωής σχετιζόμενη με την υγεία
Η σωματική λειτουργία και η λειτουργικότητα αξιολογήθηκαν ως ξεχωριστό καταληκτικό σημείο στις GO-FORWARD και GO-AFTER χρησιμοποιώντας τον δείκτη λειτουργικότητας (ΔΛ) HAQ. Σε αυτές τις μελέτες, το Simponi επέδειξε κλινικά σημαντική και στατιστικά σημαντική βελτίωση στον ΔΛ HAQ από την έναρξη θεραπείας έναντι της ομάδας ελέγχου την εβδομάδα 24. Μεταξύ των ασθενών οι οποίοι παρέμειναν στη θεραπεία με Simponi στην οποία τυχαιοποιήθηκαν στην αρχή της μελέτης, η βελτίωση στον ΔΛ HAQ διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 104. Μεταξύ των ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία με Simponi, η βελτίωση στον δείκτη λειτουργικότητας HAQ ήταν παρόμοια από την εβδομάδα 104 μέχρι την εβδομάδα 256.
Στη GO-FORWARD τεκμηριώθηκαν κλινικά σημαντικές και στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία όπως μετρήθηκαν από τη βαθμολογία των σωματικών παραμέτρων του SF-36 σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Simponi έναντι εικονικού φαρμάκου την
εβδομάδα 24. Μεταξύ των ασθενών οι οποίοι παρέμειναν στη θεραπεία με Simponi στην οποία τυχαιοποιήθηκαν στην αρχή της μελέτης, η βελτίωση των σωματικών παραμέτρων του SF-36 διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 104. Μεταξύ των ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία με Simponi, η βελτίωση των σωματικών παραμέτρων του SF-36 ήταν παρόμοια από την εβδομάδα 104 μέχρι την εβδομάδα 256. Στις GO-FORWARD και GO-AFTER, παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην κόπωση όπως μετρήθηκαν από την αξιολόγηση της λειτουργικότητας στην κλίμακα θεραπείας χρόνιας ασθένειας-κόπωσης (FACIT-F).
Ψωριασική αρθρίτιδα ενηλίκων
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Simponi αξιολογήθηκαν σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (GO-REVEAL) σε
405 ενήλικες ασθενείς με ενεργή ΨΑ (≥ 3 διογκωμένες αρθρώσεις και ≥ 3 ευαίσθητες αρθρώσεις) παρά τη θεραπεία με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη (ΜΣΑΦ) ή τη DMARD θεραπεία. Οι ασθενείς σε αυτή τη μελέτη είχαν διάγνωση ΨΑ για τουλάχιστον 6 μήνες και είχαν τουλάχιστον ελαφρά ψωριασική νόσο. Εντάχθηκαν ασθενείς με κάθε υπο-κατηγορία ψωριασικής αρθρίτιδας, συμπεριλαμβανομένης της πολυαρθρικής αρθρίτιδας χωρίς ρευματικά οζίδια (43%), της ασυμμετρικής περιφερικής αρθρίτιδας (30%), της αρθρίτιδας των περιφερικών μεσοφαλαγγικών αρθρώσεων (15%), της σπονδυλίτιδας με περιφερική αρθρίτιδα (11%) και της πυρωτικής αρθρίτιδας (1%). Προηγούμενη θεραπεία με κάποιον αντι-TNF παράγοντα δεν επετράπη. Το Simponi ή το εικονικό φάρμακο χορηγήθηκαν υποδόρια κάθε 4 εβδομάδες. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο, Simponi 50 mg, ή Simponi 100 mg. Οι ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο μετατάχθηκαν σε Simponi 50 mg μετά την εβδομάδα 24. Οι ασθενείς εντάχθηκαν σε μία ανοιχτού σχεδιασμού μακροχρόνια επέκταση την εβδομάδα 52. Περίπου το σαράντα οκτώ τοις εκατό των ασθενών συνέχισε σε σταθερές δόσεις μεθοτρεξάτης (≤ 25 mg/εβδομάδα). Τα (συν)-κύρια καταληκτικά σημεία ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση ACR 20 την
εβδομάδα 14 και μεταβολή από την έναρξη θεραπείας στη συνολική τροποποιημένη για ΨΑ βαθμολογία vdH-S την εβδομάδα 24.
Γενικά, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στις μετρήσεις της αποτελεσματικότητας ανάμεσα στα δοσολογικά σχήματα του Simponi 50 mg και 100 mg μέχρι την εβδομάδα 104. Σύμφωνα με τον σχεδιασμό της μελέτης, οι ασθενείς στη μακροχρόνια επέκταση ενδέχεται να μετατάχθηκαν μεταξύ των δόσεων Simponi 50 mg και 100 mg, κατά τη διακριτική ευχέρεια του γιατρού της μελέτης.
Σημεία και συμπτώματα
Τα βασικά αποτελέσματα για τη δόση των 50 mg στις εβδομάδες 14 και 24 φαίνονται στον Πίνακα 5 και περιγράφονται παρακάτω.
Πίνακας 5 Βασικά δεδομένα αποτελεσματικότητας από τη GO-REVEAL| Εικονικό φάρμακο | Simponi 50 mg* | |
| nα | 113 | 146 |
| Ανταποκριθέντες, % των ασθενών | ||
| ACR 20 | ||
| Εβδομάδα 14 | 9% | 51% |
| Εβδομάδα 24 | 12% | 52% |
| ACR 50 | ||
| Εβδομάδα 14 | 2% | 30% |
| Εβδομάδα 24 | 4% | 32% |
| ACR 70 | ||
| Εβδομάδα 14 | 1% | 12% |
| Εβδομάδα 24 | 1% | 19% |
| PASIβ 75γ | ||
| Εβδομάδα 14 | 3% | 40% |
| Εβδομάδα 24 | 1% | 56% |
* p < 0,05 για όλες τις συγκρίσεις
α Το n αντικατοπτρίζει τυχαιοποιημένους ασθενείς, ο πραγματικός αριθμός των ασθενών που αξιολογήθηκαν για κάθε καταληκτικό σημείο μπορεί να ποικίλλει ανά χρονικό σημείο
β Δείκτης Έκτασης και Βαρύτητας Ψωρίασης
γ Βάσει της υποομάδας των ασθενών με ≥ 3% BSA εμπλοκή στην έναρξη θεραπείας, 79 ασθενείς (69,9%) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου και 109 (74,3%) στην ομάδα Simponi 50 mg.
Ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν στην πρώτη αξιολόγηση (εβδομάδα 4) μετά την αρχική χορήγηση του Simponi. Παρόμοιες ανταποκρίσεις ACR 20 την εβδομάδα 14 παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με πολυαρθρική αρθρίτιδα χωρίς ρευματικά οζίδια και στις υποκατηγορίες ΨΑ με ασυμμετρική περιφερική αρθρίτιδα. Ο αριθμός των ασθενών με άλλες υποκατηγορίες ΨΑ ήταν πολύ μικρός για να επιτρέψει σημαντική αξιολόγηση. Οι ανταποκρίσεις που παρατηρήθηκαν στις ομάδες που έλαβαν θεραπεία με Simponi ήταν παρόμοιες σε ασθενείς που λάμβαναν και δεν λάμβαναν ταυτόχρονα MTX. Μεταξύ των 146 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε Simponi 50 mg, οι 70 βρίσκονταν ακόμα υπό αυτήν την αγωγή την εβδομάδα 104. Από αυτούς τους 70 ασθενείς, 64, 46 και 31 ασθενείς είχαν ανταπόκριση ACR 20/50/70, αντίστοιχα. Μεταξύ των ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία με Simponi, παρατηρήθηκαν παρόμοια ποσοστά ανταπόκρισης ACR 20/50/70 από την εβδομάδα 104 μέχρι την εβδομάδα 256.
Στατιστικά σημαντικές ανταποκρίσεις κατά DAS28 παρατηρήθηκαν επίσης τις εβδομάδες 14 και 24 (p < 0,05).
Την εβδομάδα 24 παρατηρήθηκαν βελτιώσεις στις παραμέτρους του χαρακτηριστικού περιφερικής ενεργότητας της ψωριασικής αρθρίτιδας (π.χ. αριθμός διογκωμένων αρθρώσεων, αριθμός επώδυνων/ευαίσθητων αρθρώσεων, δακτυλίτιδα και ενθεσίτιδα) στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Simponi. Η θεραπεία με Simponi είχε ως αποτέλεσμα σημαντική βελτίωση στη σωματική λειτουργία όπως αξιολογήθηκε με τον ΔΛ HAQ, καθώς και σημαντικές βελτιώσεις στην ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία όπως μετρήθηκε από τις βαθμολογίες της συνοπτικής κλίμακας των σωματικών και διανοητικών παραμέτρων του SF-36. Μεταξύ των ασθενών που παρέμειναν στη θεραπεία με Simponi στην οποία τυχαιοποιήθηκαν κατά την έναρξη της μελέτης, οι ανταποκρίσεις κατά DAS28 και του ΔΛ HAQ διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 104. Μεταξύ των ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία με Simponi, οι ανταποκρίσεις κατά DAS28 και του δείκτη λειτουργικότητας HAQ ήταν παρόμοιες από την εβδομάδα 104 μέχρι την εβδομάδα 256.
Ακτινολογική ανταπόκριση
Η δομική βλάβη και στις δύο άκρες χείρες και άκρους πόδες αξιολογήθηκε ακτινολογικά μέσω της μεταβολής από την έναρξη θεραπείας στη βαθμολογία vdH-S, τροποποιημένη για ΨΑ μέσω προσθήκης των άπω μεσοφαλαγγικών (DIP) αρθρώσεων των άκρων χειρών.
Η θεραπεία με Simponi 50 mg μείωσε τον ρυθμό εξέλιξης της βλάβης των περιφερικών αρθρώσεων σε σύγκριση με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 24, όπως μετρήθηκε από τη μεταβολή από την έναρξη θεραπείας στη συνολική τροποποιημένη Βαθμολογία vdH-S (η μέση ± SD βαθμολογία ήταν 0,27 ± 1,3 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου σε σύγκριση με -0,16 ± 1,3 στην ομάδα του Simponi, p = 0,011). Από τους 146 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε Simponi 50 mg, ακτινογραφικά δεδομένα 52 εβδομάδων ήταν διαθέσιμα για 126 ασθενείς, από τους οποίους το 77% δεν εμφάνισε εξέλιξη σε σχέση με την έναρξη θεραπείας. Την εβδομάδα 104, ακτινογραφικά δεδομένα ήταν διαθέσιμα για 114 ασθενείς και το 77% δεν εμφάνισε εξέλιξη σε σχέση με την έναρξη θεραπείας. Μεταξύ των ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία με Simponi, παρόμοια ποσοστά ασθενών δεν εμφάνισαν εξέλιξη σε σχέση με την έναρξη θεραπείας από την εβδομάδα 104 μέχρι την εβδομάδα 256.
Αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα ενηλίκων Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα ενηλίκων
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Simponi αξιολογήθηκαν σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (GO-RAISE) σε 356 ενήλικες ασθενείς με ενεργή αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (οριζόμενη ως Δείκτης Ενεργότητας Νόσου Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας Bath (BASDAI) ≥ 4 και ως Οπτική Αναλογική Κλίμακα (VAS) για συνολική οσφυαλγία ≥ 4, σε μία κλίμακα από 0 έως 10 cm). Οι ασθενείς που εντάχθηκαν σε αυτήν τη
μελέτη είχαν ενεργή νόσο παρά την τρέχουσα ή προηγούμενη θεραπεία ΜΣΑΦ ή DMARD και δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αντι-TNF. Το Simponi ή το εικονικό φάρμακο χορηγήθηκαν υποδόρια κάθε 4 εβδομάδες. Οι ασθενείς εντάχθηκαν τυχαία σε εικονικό φάρμακο, Simponi 50 mg και Simponi 100 mg και τους επετράπη να συνεχίσουν ταυτόχρονη DMARD θεραπεία (MTX, SSZ και/ή HCQ). Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε ανταπόκριση στην Ομάδα Μελέτης της Αξιολόγησης της Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας (ASAS) 20 την εβδομάδα 14. Τα ελεγχόμενα με εικονικό φάρμακο στοιχεία αποτελεσματικότητας συλλέχθηκαν και αναλύθηκαν μέχρι την εβδομάδα 24.
Τα βασικά αποτελέσματα για τη δόση των 50 mg φαίνονται στον Πίνακα 6 και περιγράφονται παρακάτω. Γενικά, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στις μετρήσεις της αποτελεσματικότητας ανάμεσα στα δοσολογικά σχήματα του Simponi 50 mg και 100 mg μέχρι την εβδομάδα 24. Σύμφωνα με τον σχεδιασμό της μελέτης, οι ασθενείς στη μακροχρόνια επέκταση ενδέχεται να μετατάχθηκαν μεταξύ των δόσεων Simponi 50 mg και 100 mg, κατά τη διακριτική ευχέρεια του γιατρού της μελέτης.
Πίνακας 6 Βασικά δεδομένα αποτελεσματικότητας από τη GO-RAISE| Εικονικό φάρμακο | Simponi 50 mg* | |
| nα | 78 | 138 |
| Ανταποκριθέντες, % των ασθενών | ||
| ASAS 20 | ||
| Εβδομάδα 14 | 22% | 59% |
| Εβδομάδα 24 | 23% | 56% |
| ASAS 40 | ||
| Εβδομάδα 14 | 15% | 45% |
| Εβδομάδα 24 | 15% | 44% |
| ASAS 5/6 | ||
| Εβδομάδα 14 | 8% | 50% |
| Εβδομάδα 24 | 13% | 49% |
* p ≤ 0,001 για όλες τις συγκρίσεις
a Το n αντικατοπτρίζει τυχαιοποιημένους ασθενείς, ο πραγματικός αριθμός των ασθενών που αξιολογήθηκαν για κάθε καταληκτικό σημείο μπορεί να ποικίλλει ανά χρονικό σημείο
Μεταξύ των ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία με Simponi, η αναλογία ασθενών με ανταπόκριση ASAS 20 και ASAS 40 ήταν παρόμοια από την εβδομάδα 24 μέχρι την εβδομάδα 256.
Φάνηκαν επίσης στατιστικά σημαντικές ανταποκρίσεις στο BASDAI 50, 70 και 90 (p ≤ 0,017) τις εβδομάδες 14 και 24. Παρατηρήθηκαν βελτιώσεις στις βασικές μετρήσεις της ενεργότητας της νόσου στην πρώτη αξιολόγηση (εβδομάδα 4) μετά την αρχική χορήγηση του Simponi και διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 24. Μεταξύ των ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία με Simponi, παρατηρήθηκαν παρόμοια ποσοστά μεταβολής του BASDAI σε σχέση με την έναρξη θεραπείας από την εβδομάδα 24 μέχρι την εβδομάδα 256. Παρατηρήθηκε παρόμοια αποτελεσματικότητα στους ασθενείς ανεξάρτητα από τη χρήση DMARDs (MTX, σουλφασαλαζίνη και/ή υδροξυχλωροκίνη), HLA-B27 κατάσταση αντιγόνου ή επίπεδα CRP στην έναρξη θεραπείας όπως αξιολογήθηκαν από τις ανταποκρίσεις ASAS 20 την εβδομάδα 14.
Η θεραπεία με Simponi οδήγησε σε σημαντικές βελτιώσεις στη σωματική λειτουργία όπως αξιολογήθηκε από μεταβολές από την έναρξη θεραπείας στον BASFI τις εβδομάδες 14 και 24. Η σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής όπως μετρήθηκε από τη βαθμολογία σωματικών παραμέτρων του SF-36 βελτιώθηκε επίσης σημαντικά τις εβδομάδες 14 και 24. Μεταξύ των ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία με Simponi, οι βελτιώσεις στη σωματική λειτουργία και στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής ήταν παρόμοιες από την εβδομάδα 24 μέχρι την εβδομάδα 256.
Αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα χωρίς ακτινολογικά ευρήματα ενηλίκων
GO-AHEAD
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Simponi αξιολογήθηκαν σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (GO-AHEAD) σε
197 ενήλικες ασθενείς με σοβαρή, ενεργή nr-Αξονική ΣΠΑ (οριζόμενοι ως εκείνοι οι ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια κατηγοριοποίησης κατά ASAS (Αξιολόγηση της Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας) αναφορικά με την αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα, αλλά που δεν πληρούσαν τα τροποποιημένα κριτήρια κατά New York για την ΑΣ). Οι ασθενείς που εντάχθηκαν σε αυτήν τη μελέτη είχαν ενεργή νόσο (οριζόμενη ως Δείκτης Ενεργότητας Νόσου Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας Bath (BASDAI) ≥ 4 και ως Οπτική Αναλογική Κλίμακα (VAS) για συνολική οσφυαλγία ≥ 4, καθένα σε μια κλίμακα 0-10 cm), παρά την τρέχουσα ή προηγούμενη θεραπεία ΜΣΑΦ, και δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της αντι-TNF θεραπείας. Οι ασθενείς εντάχθηκαν τυχαία σε εικονικό φάρμακο ή Simponi 50 mg χορηγούμενο υποδόρια κάθε 4 εβδομάδες. Την εβδομάδα 16, οι ασθενείς εισήλθαν στην ανοικτή φάση της μελέτης, κατά την οποία όλοι οι ασθενείς έλαβαν Simponi 50 mg χορηγούμενο υποδόρια κάθε 4 εβδομάδες μέχρι την εβδομάδα 48, με πραγματοποίηση αξιολογήσεων της αποτελεσματικότητας μέχρι την εβδομάδα 52 και παρακολούθηση της ασφάλειας μέχρι την εβδομάδα 60. Περίπου το 93% των ασθενών που λάμβαναν Simponi κατά την έναρξη της επέκτασης ανοιχτού σχεδιασμού (εβδομάδα 16), παρέμειναν υπό θεραπεία μέχρι το τέλος της μελέτης (εβδομάδα 52). Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις τόσο στον πληθυσμό Όλοι Θεραπευόμενοι (All Treated - AT, N = 197) όσο και στον πληθυσμό Αντικειμενικά Σημεία Φλεγμονής (Objective Signs of Inflammation - OSI, N = 158, οριζόμενο από την αυξημένη CRP και/ή τα ευρήματα ιερολαγονίτιδας σε MRI στην έναρξη της θεραπείας). Ελεγχόμενα με εικονικό φάρμακο δεδομένα αποτελεσματικότητας συλλέχθηκαν και αναλύθηκαν μέχρι την εβδομάδα 16. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε ανταπόκριση στην ASAS 20 την εβδομάδα 16. Τα βασικά αποτελέσματα φαίνονται στον Πίνακα 7 και περιγράφονται παρακάτω.
Πίνακας 7 Βασικά δεδομένα αποτελεσματικότητας από τη GO-AHEAD την εβδομάδα 16| Βελτιώσεις στα σημεία και συμπτώματα | ||||
| Πληθυσμός Όλοι θεραπευόμενοι (AT) | Πληθυσμός Αντικειμενικά σημεία φλεγμονής (OSI) | |||
| Εικονικό φάρμακο | Simponi 50 mg | Εικονικό φάρμακο | Simponi 50 mg | |
| nα | 100 | 97 | 80 | 78 |
| Ανταποκριθέντες, % των ασθενών | ||||
| ASAS 20 | 40% | 71%** | 38% | 77%** |
| ASAS 40 | 23% | 57%** | 23% | 60%** |
| ASAS 5/6 | 23% | 54%** | 23% | 63%** |
| Μερική Ύφεση κατά ASAS | 18% | 33%* | 19% | 35%* |
| ASDAS-C β < 1,3 | 13% | 33%* | 16% | 35%* |
| BASDAI 50 | 30% | 58%** | 29% | 59%** |
| Αναστολή της φλεγμονής σε ιερολαγόνιες (ΙΛ) αρθρώσεις, όπως μετρήθηκε με MRI | ||||
| Εικονικό φάρμακο | Simponi 50 mg | Εικονικό φάρμακο | Simponi 50 mg | |
| n γ | 87 | 74 | 69 | 61 |
| Μέση μεταβολή της βαθμολογίαςιερολαγόνιας άρθρωσης SPARCCδ MRI | -0,9 | -5,3** | -1,2 | -6,4** |
α Το n αντικατοπτρίζει τυχαιοποιημένους και θεραπευόμενους ασθενείς
β Βαθμολογία Ενεργότητας Νόσου Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας βάσει της C-Αντιδρώσας Πρωτεΐνης (AT-Εικονικό φάρμακο, N = 90; AT-Simponi 50 mg, N = 88; OSI-Εικονικό φάρμακο, N = 71; OSI-Simponi 50 mg, N = 71)
γ Το n αντικατοπτρίζει τον αριθμό ασθενών με δεδομένα MRI στην έναρξη θεραπείας και την εβδομάδα 16
δ SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada - Καναδική Ερευνητική Κοινοπραξία για τη Σπονδυλοαρθρίτιδα)
** p < 0,0001 για συγκρίσεις Simponi έναντι εικονικού φαρμάκου
* p < 0,05 για συγκρίσεις Simponi έναντι εικονικού φαρμάκου
Στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στα σημεία και συμπτώματα της σοβαρής, ενεργής nr-Αξονικής ΣΠΑ τεκμηριώθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Simponi 50 mg έναντι εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 16 (Πίνακας 6). Βελτιώσεις παρατηρήθηκαν κατά την πρώτη αξιολόγηση (εβδομάδα 4) μετά την αρχική χορήγηση Simponi. Η βαθμολογία SPARCC, όπως μετρήθηκε με MRI, έδειξε στατιστικά σημαντικές μειώσεις των σημείων φλεγμονής στις ΙΛ αρθρώσεις την εβδομάδα 16 σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Simponi 50 mg έναντι εικονικού φαρμάκου (Πίνακας 6). Το άλγος, όπως αξιολογήθηκε από τη VAS για τη Συνολική Οσφυαλγία και τη Νυκτερινή Οσφυαλγία, και η ενεργότητα νόσου, όπως μετρήθηκε από την ASDAS-C, έδειξαν επίσης στατιστικά σημαντική βελτίωση από την έναρξη θεραπείας μέχρι την εβδομάδα 16 σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Simponi 50 mg έναντι εικονικού φαρμάκου (p < 0,0001).
Στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην κινητικότητα της σπονδυλικής στήλης, όπως αξιολογήθηκε από τον BASMI (Δείκτης Μετρολογίας Bath Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας) και στη σωματική λειτουργία, όπως αξιολογήθηκε από τον BASFI (Λειτουργικός Δείκτης Bath Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας), τεκμηριώθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Simponi 50 mg έναντι ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (p < 0,0001). Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Simponi εμφάνισαν σημαντικά περισσότερες βελτιώσεις στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής, όπως μετρήθηκαν από το ερωτηματολόγιο ASQoL (για την ποιότητα ζωής για την αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα), το ερωτηματολόγιο EQ-5D και τις σωματικές και διανοητικές παραμέτρους του SF-36, και εμφάνισαν σημαντικά περισσότερες βελτιώσεις στην παραγωγικότητα, όπως αξιολογήθηκε από τις μεγαλύτερες μειώσεις του συνολικού περιορισμού εργασίας και του περιορισμού δραστηριοτήτων, όπως αξιολογήθηκε από το ερωτηματολόγιο WPAI (για την εργασιακή παραγωγικότητα και τον περιορισμό δραστηριοτήτων), από ότι οι ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Για όλα τα καταληκτικά σημεία που περιγράφονται παραπάνω, στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα τεκμηριώθηκαν επίσης στον πληθυσμό OSI την εβδομάδα 16.
Τόσο στον πληθυσμό AT όσο και στον πληθυσμό OSI, οι βελτιώσεις στα σημεία και συμπτώματα, στην κινητικότητα της σπονδυλικής στήλης, στη σωματική λειτουργία, στην ποιότητα ζωής και στην παραγωγικότητα, οι οποίες παρατηρήθηκαν την εβδομάδα 16 μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με Simponi 50 mg, συνεχίστηκαν σε εκείνους που είχαν παραμείνει στη μελέτη την εβδομάδα 52.
GO-BACK
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της συνεχιζόμενης θεραπείας με golimumab (πλήρη ή μειωμένη συχνότητα δόσης) σε σύγκριση με την απόσυρση από τη θεραπεία αξιολογήθηκε σε ενήλικες ασθενείς (ηλικίας 18-45 ετών) με ενεργή nr-Αξονική ΣΠΑ οι οποίοι παρουσίασαν παρατεταμένη ύφεση κατά τη διάρκεια 10 μηνών μηνιαίας θεραπείας με Simponi ανοικτού σχεδιασμού (GO-BACK). Οι επιλέξιμοι ασθενείς (οι οποίοι πέτυχαν μία κλινική ανταπόκριση έως τον Μήνα 4 και κατάσταση μη ενεργής νόσου (ASDAS < 1,3) και στους δύο Μήνες 7 και 10) που εισήλθαν στη διπλά-τυφλή φάση απόσυρσης τυχαιοποιήθηκαν σε συνεχιζόμενη μηνιαία θεραπεία με Simponi (πλήρες θεραπευτικό σχήμα, N = 63), σε κάθε 2 μήνες θεραπεία με Simponi (μειωμένο θεραπευτικό σχήμα, N = 63) ή σε μηνιαία θεραπεία με εικονικό φάρμακο (απόσυρση θεραπείας,
N = 62) για έως περίπου 12 μήνες.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ασθενών χωρίς έξαρση της ενεργότητας της νόσου. Οι ασθενείς που εμφάνισαν μία έξαρση, π.χ. παρουσίασαν βαθμολογία ASDAS που συλλέχθηκε σε 2 διαδοχικές αξιολογήσεις οι οποίες και οι δύο έδειξαν είτε απόλυτη
βαθμολογία ≥ 2,1 είτε μετά την απόσυρση αύξηση ≥ 1,1 σε σχέση με τον Μήνα 10 (λήξη της περιόδου ανοικτού σχεδιασμού), ξεκίνησαν εκ νέου το μηνιαίο Simponi σε μία ανοικτού σχεδιασμού φάση επαναθεραπείας για τον χαρακτηρισμό της κλινικής ανταπόκρισης.
Κλινική ανταπόκριση μετά τη διπλά τυφλή θεραπεία απόσυρσης
Μεταξύ των 188 ασθενών με ανενεργή νόσο οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον μία δόση διπλά τυφλής θεραπείας, ένα σημαντικά (p < 0,001) μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών δεν εμφάνισε έξαρση της νόσου όταν συνέχισαν την αγωγή Simponi είτε με τα πλήρη θεραπευτικά σχήματα (84,1 %), είτε με μειωμένα θεραπευτικά σχήματα (68,3 %) σε σύγκριση με την απόσυρση από τη θεραπεία (33,9 %) (Πίνακας 8).
Πίνακας 8 Ανάλυση του ποσοστού των συμμετεχόντων χωρίς έξαρση της νόσουα Πλήρης ανάλυση συνόλου πληθυσμού (Περίοδος 2 – Διπλά τυφλή)| Θεραπεία | n/N | % | Διαφορά σε % έναντι εικονικού φαρμάκου | |
| Εκτίμηση (95% CI)β | Tιμή-pβ | |||
| GLM SC QMT | 53/63 | 84,1 | 50,2 (34,1, 63,6) | < 0,001 |
| GLM SC Q2MT | 43/63 | 68,3 | 34,4 (17,0, 49,7) | < 0,001 |
| Εικονικό φάρμακο | 21/62 | 33,9 | ||
Το σύνολο πλήρους ανάλυσης περιλαμβάνει όλους τους συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν και εμφάνισαν μη ενεργή νόσο κατά την περίοδο 1 και που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση τυφλοποιημένης θεραπείας.
α Ορίζεται ως ASDAS σε 2 διαδοχικές επισκέψεις όπου και οι δύο δείχνουν είτε απόλυτη βαθμολογία ≥ 2,1 είτε μετά την απόσυρση αύξηση ≥ 1,1 σε σχέση με τον Μήνα 10 (Επίσκεψη 23).
β Το ποσοστό σφάλματος τύπου Ι στις συγκρίσεις πολλαπλών θεραπειών (GLM SC QMT έναντι Εικονικού φαρμάκου
και GLM SC Q2MT έναντι Εικονικού φαρμάκου) ελέγχθηκε χρησιμοποιώντας μία διαδοχική (βήμα προς τα κάτω) διαδικασία ελέγχου. Παράγεται με βάση τη διαστρωματωμένη μέθοδο Miettinen και Nurminen με το επίπεδο CRP (> 6 mg/L ή ≤ 6 mg/L) ως συντελεστή διαστρωμάτωσης.
Οι συμμετέχοντες που διέκοψαν την περίοδο 2 πρόωρα και πριν από μία «έξαρση» θα υπολογίζονται ως έχοντες
«έξαρση».
N = Συνολικός αριθμός συμμετεχόντων, n = αριθμός συμμετεχόντων χωρίς έξαρση, GLM = golimumab SC = υποδόρια, QMT = μηνιαία δοση, Q2MT = δόση κάθε δεύτερο μήνα.
Η διαφορά του χρόνου έως την πρώτη έξαρση μεταξύ της ομάδας απόσυρσης από τη θεραπεία και οποιασδήποτε από τις ομάδες θεραπείας με Simponi απεικονίζεται στην Εικόνα 1 (log-rank
p < 0,0001 για κάθε σύγκριση). Στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, οι εξάρσεις ξεκίνησαν περίπου 2 μήνες μετά τη διακοπή του Simponi, με την πλειονότητα των εξάρσεων να εμφανίζονται εντός
4 μηνών από τη διακοπή της θεραπείας (Εικόνα 1).
Εικόνα 1: Ανάλυση Kaplan-Meier του Χρόνου έως την Πρώτη ΈξαρσηΚλινική ανταπόκριση σε επαναθεραπεία για έξαρση της νόσου
Η κλινική ανταπόκριση ορίστηκε ως μία βελτίωση του BASDAI ≥ 2 ή ≥ 50% σε σχέση με τον μέσο όρο των 2 διαδοχικών βαθμολογιών BASDAI που αποδίδονται στην έξαρση της νόσου. Από τους 53 συμμετέχοντες στα σχήματα μειωμένης δοσολογίας ή σε απόσυρση από τη θεραπεία που εμφάνισαν μία επιβεβαιωμένη έξαρση της νόσου, 51 (96,2 %) πέτυχαν μία κλινική ανταπόκριση στο Simponi εντός των πρώτων 3 μηνών της επαναθεραπείας, παρόλο που λιγότεροι ασθενείς (71,7 %) ήταν σε θέση να την διατηρήσουν και για τους 3 μήνες.
Ελκώδης κολίτιδα ενηλίκων
Η αποτελεσματικότητα του Simponi αξιολογήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες σε ενήλικες ασθενείς.
Η μελέτη εφόδου (PURSUIT-Induction) αξιολόγησε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή, ενεργή ελκώδη κολίτιδα (βαθμολογία Mayo 6 έως 12, υποβαθμολογία Ενδοσκόπησης ≥ 2), που εμφάνισαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή αποτυχία ανοχής στις συμβατικές θεραπείες ή που ήταν εξαρτώμενοι από τα κορτικοστεροειδή. Στο σχετικό με την επιβεβαίωση της δόσης μέρος της μελέτης, 761 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε 400 mg Simponi υποδόρια την εβδομάδα 0 και 200 mg την εβδομάδα 2, είτε 200 mg Simponi υποδόρια την εβδομάδα 0 και 100 mg την εβδομάδα 2 είτε εικονικό φάρμακο υποδόρια τις εβδομάδες 0 και 2. Επιτράπηκαν ταυτόχρονες σταθερές δόσεις από στόματος αμινοσαλικυλικών, κορτικοστεροειδών και/ή ανοσοτροποποιητικών παραγόντων. Η αποτελεσματικότητα του Simponi μέχρι την εβδομάδα 6 αξιολογήθηκε σε αυτήν τη μελέτη.
Τα αποτελέσματα της μελέτης συντήρησης (PURSUIT-Maintenance) βασίστηκαν στην αξιολόγηση 456 ασθενών που πέτυχαν κλινική ανταπόκριση από προηγούμενη έφοδο με το Simponi. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν Simponi 50 mg, Simponi 100 mg ή εικονικό φάρμακο, χορηγούμενα υποδόρια κάθε 4 εβδομάδες. Επιτράπηκαν ταυτόχρονες σταθερές δόσεις από στόματος αμινοσαλικυλικών και/ή ανοσοτροποποιητικών παραγόντων. Τα κορτικοστεροειδή ήταν
προγραμματισμένο να ελαττωθούν κατά την έναρξη της μελέτης συντήρησης. Η αποτελεσματικότητα του Simponi μέχρι την εβδομάδα 54 αξιολογήθηκε σε αυτήν τη μελέτη. Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη συντήρησης μέχρι την εβδομάδα 54, συνέχισαν τη θεραπεία σε μια επέκταση μελέτης, με την αποτελεσματικότητα να αξιολογείται μέχρι την εβδομάδα 216. Η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας στην επέκταση της μελέτης βασιζόταν στις αλλαγές στη χρήση κορτικοστεροειδών, στη Συνολική Εκτίμηση του Γιατρού (PGA) για τη δραστηριότητα της νόσου και στη βελτίωση της ποιότητας ζωής, όπως μετρήθηκε με το Ερωτηματολόγιο Φλεγμονώδους Νόσου του Εντέρου (IBDQ).
Πίνακας 9 Βασικά δεδομένα αποτελεσματικότητας από την PURSUIT - Induction και την PURSUIT - Maintenance| PURSUIT-Induction | |||
| Εικονικό φάρμακοN = 251 | Simponi 200/100 mgN = 253 | ||
| Ποσοστό ασθενών | |||
| Ασθενείς σε κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 6α | 30% | 51%** | |
| Ασθενείς σε κλινική ύφεση την εβδομάδα 6β | 6% | 18%** | |
| Ασθενείς με επούλωση βλεννογόνου την εβδομάδα 6γ | 29% | 42%* | |
| PURSUIT-Maintenance | |||
| Εικονικό φάρμακοδ N = 154 | Simponi 50 mgN = 151 | Simponi 100 mgN = 151 | |
| Ποσοστό ασθενών | |||
| Διατήρηση της ανταπόκρισης (Ασθενείς σε κλινική ανταπόκριση μέχρι τηνεβδομάδα 54)ε | 31% | 47%* | 50%** |
| Παρατεταμένη ύφεση (Ασθενείς σε κλινική ύφεση τηνεβδομάδα 30 και την εβδομάδα 54)στ | 16% | 23%ζ | 28%* |
N = αριθμός ασθενών
** p ≤ 0,001
* p ≤ 0,01
α Οριζόμενη ως μείωση, από την έναρξη της θεραπείας, της βαθμολογίας Mayo κατά ≥ 30% και ≥ 3 βαθμούς, συνοδευόμενη από μείωση της υποβαθμολογίας ορθικής αιμορραγίας κατά ≥ 1 ή από υποβαθμολογία ορθικής αιμορραγίας 0 ή 1.
β Οριζόμενη ως βαθμολογία Mayo ≤ 2 βαθμοί, χωρίς ατομική υποβαθμολογία > 1
γ Οριζόμενη ως 0 ή 1 στην υποβαθμολογία ενδοσκόπησης της βαθμολογίας Mayo.
δ Μόνο έφοδος με Simponi.
ε Οι ασθενείς αξιολογούνταν για τη δραστηριότητα της νόσου ΕΚ μέσω της μερικής βαθμολογίας Mayo κάθε
4 εβδομάδες (η απώλεια ανταπόκρισης επιβεβαιωνόταν με ενδοσκόπηση). Συνεπώς, ένας ασθενής που διατηρούσε την ανταπόκριση βρισκόταν σε μια κατάσταση συνεχούς κλινικής ανταπόκρισης σε κάθε αξιολόγηση μέχρι την εβδομάδα 54.
στ Ένας ασθενής έπρεπε να βρίσκεται σε ύφεση τις εβδομάδες 30 και 54 (χωρίς να εμφανίζει απώλεια ανταπόκρισης σε κανένα χρονικό σημείο μέχρι την εβδομάδα 54) για να επιτύχει διαρκή ύφεση.
ζ Για ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο από 80 kg, ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία συντήρησης 50 mg επέδειξε παρατεταμένη κλινική ύφεση συγκριτικά με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν Simponi επέδειξαν παρατεταμένη επούλωση βλεννογόνου (ασθενείς με επούλωση βλεννογόνου τόσο την εβδομάδα 30 όσο και την εβδομάδα 54) στην ομάδα των 50 mg (42%, ονομαστικό p < 0,05) και στην ομάδα των 100 mg (42%, ονομαστικό p < 0,005) συγκριτικά με τους ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (27%).
Μεταξύ του 54% των ασθενών (247/456) που λάμβαναν ταυτόχρονα κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη της PURSUIT-Maintenance, το ποσοστό των ασθενών που διατήρησαν την κλινική ανταπόκριση μέχρι την εβδομάδα 54 και δεν λάμβαναν ταυτόχρονα κορτικοστεροειδή την εβδομάδα 54 ήταν μεγαλύτερο στην ομάδα των 50 mg (38%, 30/78) και στην ομάδα των 100 mg (30%, 25/82) συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (21%, 18/87). Το ποσοστό των ασθενών που σταμάτησαν εντελώς τα κορτικοστεροειδή μέχρι την εβδομάδα 54 ήταν μεγαλύτερο στην ομάδα των 50 mg (41%, 32/78) και στην ομάδα των 100 mg (33%, 27/82) συγκριτικά με την
ομάδα του εικονικού φαρμάκου (22%, 19/87). Μεταξύ των ασθενών που εισήλθαν στην επέκταση της μελέτης, η αναλογία των ατόμων που παρέμειναν χωρίς χρήση κορτικοστεροειδών διατηρήθηκε γενικά σταθερή μέχρι την εβδομάδα 216.
Στους ασθενείς που δεν πέτυχαν κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 6 στις μελέτες PURSUIT-Induction, χορηγήθηκε Simponi 100 mg κάθε 4 εβδομάδες στη μελέτη
PURSUIT-Maintenance. Την εβδομάδα 14, 28% αυτών των ασθενών πέτυχε ανταπόκριση, οριζόμενη από τη μερική βαθμολογία Mayo (μειωμένη κατά ≥ 3 βαθμούς σε σύγκριση με την έναρξη της εφόδου). Την εβδομάδα 54, οι κλινικές εκβάσεις που παρατηρήθηκαν σε αυτούς τους ασθενείς ήταν παρόμοιες με τις κλινικές εκβάσεις που αναφέρθηκαν για τους ασθενείς που πέτυχαν κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 6.
Την εβδομάδα 6, το Simponi βελτίωσε σημαντικά την ποιότητα ζωής, όπως μετρήθηκε με τη μεταβολή από την έναρξη της θεραπείας μιας ειδικής της νόσου μέτρησης, του IBDQ (ερωτηματολόγιο φλεγμονώδους νόσου του εντέρου (inflammatory bowel disease questionnaire)). Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συντήρησης με Simponi, η βελτίωση της ποιότητας ζωής, όπως μετρήθηκε με το IBDQ, διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 54.
Περίπου το 63% των ασθενών που λάμβαναν Simponi κατά την έναρξη της επέκτασης της μελέτης (εβδομάδα 56), παρέμειναν υπό θεραπεία μέχρι το τέλος της μελέτης (τελευταία χορήγηση golimumab την εβδομάδα 212).
Παιδιατρικός πληθυσμός Παιδιατρική ελκώδης κολίτιδα
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Simponi αξιολογήθηκαν σε μια Φάσης ΙΙΙ, πολυκεντρική, ανοικτού σχεδιασμού μελέτη (PURSUIT 2) που σχεδιάστηκε ώστε να εντάξει παιδιά ηλικίας 2 έως 17 ετών με μέτρια έως σοβαρή, ενεργή ΕΚ, η οποία ορίζεται ως πλήρης βαθμολογία Mayo κατά την έναρξη της θεραπείας από 6 έως και 12, με υποβαθμολογία ενδοσκόπησης ≥ 2. Τα παιδιά με προηγούμενη έκθεση σε αντι-TNF-α παράγοντες δεν ήταν επιλέξιμα για συμμετοχή. Η πλειονότητα των 69 συμμετεχόντων (97,1%) λάμβανε φάρμακα που σχετίζονται με την ΕΚ (κορτικοστεροειδή, ανοσοτροποποιητικά και/ή 5-ASA). Το 52,2% των συμμετεχόντων λάμβαναν κορτικοστεροειδή και το 88,4% λάμβαναν από στόματος 5-ASA. Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 13,4 έτη (εύρος 4 έως 17). Το 53,6% (37) των συμμετεχόντων ήταν θήλεα. Το μέσο βάρος ήταν 52,4 kg (εύρος 16 έως 107). Τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη της θεραπείας για τον συνολικό πληθυσμό που έλαβε golimumab ήταν αντιπροσωπευτικά των παιδιατρικών ασθενών με μετρίως έως σοβαρά ενεργή ΕΚ.
Στη Φάση Εφόδου (εβδομάδα 0 έως εβδομάδα 6), τα παιδιά έλαβαν το golimumab υποδόρια με βάση το σωματικό βάρος, τις εβδομάδες 0 και 2. Τα παιδιά με σωματικό βάρος ≥ 45 kg έλαβαν σταθερές δόσεις εφόδου 200 mg υποδόρια την εβδομάδα 0 και 100 mg την εβδομάδα 2. Τα παιδιά με σωματικό βάρος < 45 kg έλαβαν προσαρμοσμένες στην επιφάνεια του σώματος δόσεις εφόδου 120 mg/m2 υποδόρια (έως το μέγιστο των 200 mg) την εβδομάδα 0 και 60 mg/m2 υποδόρια (έως το μέγιστο των 100 mg) την εβδομάδα 2. Την εβδομάδα 6, τα παιδιά αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια.
Στη Φάση Συντήρησης (εβδομάδα 6 μέχρι εβδομάδα 54), τα παιδιά με κλινική ανταπόκριση στο golimumab (μείωση, από την έναρξη της θεραπείας, της πλήρους βαθμολογίας Mayo κατά ≥ 30% και
≥ 3 βαθμούς, με είτε μείωση, από την έναρξη της θεραπείας, της υποβαθμολογίας ορθικής αιμορραγίας κατά ≥ 1 ή υποβαθμολογία ορθικής αιμορραγίας 0 ή 1 χρησιμοποιώντας την τοπική
εκτίμηση για την υποβαθμολογία ενδοσκόπησης) συνέχισαν να λαμβάνουν υποδόρια golimumab 100 mg (παιδιά που ζυγίζουν ≥ 45 kg) ή 60 mg/m2 (παιδιά που ζυγίζουν < 45 kg) κάθε 4 εβδομάδες μέχρι την εβδομάδα 50. Για τα παιδιά χωρίς κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 6, μπορούσαν να χορηγηθούν πρόσθετες δόσεις την εβδομάδα 6 και την εβδομάδα 10, ακολουθούμενες από αξιολόγηση της ανταπόκρισης την εβδομάδα 14 για να προσδιοριστεί εάν τα παιδιά θα συνέχιζαν με golimumab κάθε 4 εβδομάδες μέχρι την εβδομάδα 50. Από τα 41 παιδιά που εισήλθαν στη φάση συντήρησης, 39 παιδιά παρέμεναν στη μελέτη την εβδομάδα 54 (υποβλήθηκαν σε προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας σύμφωνα με την πλήρη βαθμολογία Mayo).
Το κύριο καταληκτικό σημείο της κλινικής ύφεσης, όπως μετρήθηκε με τη βαθμολογία Mayo, ορίστηκε ως βαθμολογία Mayo ≤ 2 βαθμοί, χωρίς ατομική υποβαθμολογία > 1 (με βάση την υποβαθμολογία ενδοσκόπησης της βαθμολογίας Mayo που αποδόθηκε από τον τοπικό ενδοσκόπο). Συνολικά, 22 (31,9%) από τα παιδιά εμφάνισαν κλινική ύφεση την εβδομάδα 6. Την εβδομάδα 54, το 31,7% όσων είχαν ανταποκριθεί κλινικά την εβδομάδα 6, βρίσκονταν σε κλινική ύφεση.
Πίνακας 10 Βασικές εκβάσεις αποτελεσματικότητας από τις μελέτες PURSUIT 2 – Induction και PURSUIT 2 - Maintenance| PURSUIT 2 - Induction | |
| Κύριο Καταληκτικό Σημείο | Simponi N = 69 |
| Άτομα σε κλινική ύφεση, όπως αξιολογήθηκε από τη βαθμολογία Mayo την εβδομάδα 6α | 22 (31,9%) |
| Βασικά Δευτερεύοντα Καταληκτικά Σημεία | |
| Άτομα σε κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 6β | 39 (56,5%) |
| Άτομα με ενδοσκοπική επούλωση την εβδομάδα6γ | 28 (40,6%) |
| PURSUIT 2 – Maintenance | |
| Βασικά Δευτερεύοντα Καταληκτικά Σημεία | Simponi N = 41 |
| Άτομα σε κλινική ύφεση την εβδομάδα 54, όπωςαξιολογήθηκε από τη βαθμολογία Mayoα,ε | 13 (31,7%) |
| Άτομα με ενδοσκοπική επούλωση την εβδομάδα 54γ | 15 (36,6%) |
| Άτομα σε κλινική ύφεση την εβδομάδα 54, όπως αξιολογήθηκε από τη βαθμολογία Mayo, για συμμετέχοντες που βρίσκονται σε κλινική ύφεσητην Εβδομάδα 6α,δ,ε | 12 (54,5%) |
N = αριθμός ασθενών
α Η κλινική ύφεση ορίζεται ως βαθμολογία Mayo ≤ 2 βαθμοί, χωρίς ατομική υποβαθμολογία > 1.
β Η κλινική ανταπόκριση ορίζεται ως μείωση, από την έναρξη της θεραπείας, της βαθμολογίας Mayo κατά ≥ 30% και
≥ 3 βαθμούς, με είτε μείωση, από την έναρξη της θεραπείας, της υποβαθμολογίας ορθικής αιμορραγίας κατά ≥ 1 ή υποβαθμολογία ορθικής αιμορραγίας 0 ή 1.
γ Η ενδοσκοπική επούλωση ορίζεται ως υποβαθμολογία ενδοσκόπησης 0 ή 1 με βάση την τοπική ενδοσκόπηση.
δ Ο παρονομαστής είναι τα άτομα που βρίσκονταν σε κλινική ύφεση την Εβδομάδα 6.
ε Οι ασθενείς που είχαν ελλείπουσα βαθμολογία ενδοσκόπησης την Εβδομάδα 54 θεωρήθηκε ότι δεν βρίσκονταν σε κλινική ύφεση.
Ανοσογονικότητα
Στις μελέτες Φάσης III για τη ΡΑ, ΨΑ και ΑΣ μέχρι την εβδομάδα 52, ανιχνεύθηκαν αντισώματα στο golimumab στο 5% (105/2062) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με golimumab και στις περιπτώσεις που ελέγχθηκαν, σχεδόν όλα τα αντισώματα ήταν εξουδετερωτικά in vitro. Παρόμοιες τιμές εμφανίσθηκαν στις ρευματολογικές ενδείξεις. Η θεραπεία με ταυτόχρονη χορήγηση MTX οδήγησε σε μικρότερη αναλογία ασθενών με αντισώματα στο golimumab από τους ασθενείς που έλαβαν golimumab χωρίς MTX (περίπου 3% [41/1235] έναντι 8% [64/827], αντιστοίχως).
Στην nr-Αξονική ΣΠΑ, αντισώματα στο golimumab ανιχνεύθηκαν στο 7% (14/193) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με golimumab, μέχρι την εβδομάδα 52.
Στις μελέτες Φάσης II και III για την ΕΚ μέχρι την εβδομάδα 54, ανιχνεύθηκαν αντισώματα στο golimumab στο 3% (26/946) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με golimumab. Εξήντα οκτώ τοις εκατό (21/31) των θετικών για αντισώματα ασθενών είχαν εξουδετερωτικά αντισώματα in vitro. Η θεραπεία με ταυτόχρονη χορήγηση ανοσοτροποποιητών (αζαθειοπρίνη, 6-μερκαπτοπουρίνη και MTX) οδήγησε σε μικρότερη αναλογία ασθενών με αντισώματα στο golimumab από τους ασθενείς που έλαβαν golimumab χωρίς ανοσοτροποποιητές (1% (4/308) έναντι 3% (22/638), αντιστοίχως). Από τους ασθενείς που συνέχισαν στην επέκταση της μελέτης και είχαν αξιολογήσιμα δείγματα μέχρι την εβδομάδα 228, αντισώματα στο golimumab ανιχνεύθηκαν στο 4% (23/604) των ασθενών που λάμβαναν golimumab. Το ογδόντα δύο τοις εκατό (18/22) των θετικών για αντισώματα ασθενών είχαν εξουδετερωτικά αντισώματα in vitro.
Η παρουσία των αντισωμάτων του golimumab μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αντιδράσεων στο σημείο της ένεσης (βλ. παράγραφο 4.8). Ο μικρός αριθμός των ασθενών που ήταν θετικοί για αντισώματα στο golimumab περιορίζει την ικανότητα εξαγωγής οριστικών αποτελεσμάτων αναφορικά με τη σχέση ανάμεσα στα αντισώματα στο golimumab και την κλινική αποτελεσματικότητα ή τις μετρήσεις ασφάλειας.
Καθώς οι αναλύσεις ανοσογονικότητας είναι συγκεκριμένες για το προϊόν και για τις δοκιμές, σύγκριση των τιμών των αντισωμάτων με αυτές από άλλα προϊόντα δεν είναι κατάλληλη.
Στη μελέτη Φάσης III για την παιδιατρική ΕΚ, το 22% (15/69) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Simponi ήταν θετικοί για αντισώματα στο golimumab μέχρι την τελική επίσκεψη ασφάλειας χρησιμοποιώντας την ανθεκτική στο φάρμακο μέθοδο EIA. Οι περισσότεροι ασθενείς με αντισώματα είχαν χαμηλούς τίτλους. Η συχνότητα εμφάνισης αντισωμάτων στο golimumab ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των παιδιατρικών και των ενήλικων ασθενών με ΕΚ. Οι ασθενείς με ΕΚ που ανέπτυξαν αντισώματα στο golimumab είχαν γενικά χαμηλότερες ελάχιστες συγκεντρώσεις του golimumab στον ορό στη σταθεροποιημένη κατάσταση.
Απορρόφηση
Μετά από μία εφάπαξ υποδόρια χορήγηση του golimumab σε υγιή άτομα ή ασθενείς με ΡΑ, ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη μέγιστων συγκεντρώσεων στον ορό (Tmax) κυμάνθηκε από 2 έως 6 ημέρες. Μία υποδόρια ένεση 50 mg golimumab σε υγιή άτομα προκάλεσε μία μέση μέγιστη συγκέντρωση στον ορό (Cmax) ± τυπική απόκλιση της τάξεως των 3,1 ± 1,4 µg/ml.
Μετά από μία εφάπαξ υποδόρια ένεση των 100 mg, η απορρόφηση του golimumab ήταν παρόμοια στον άνω βραχίονα, την κοιλία και τον μηρό, με μία μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα 51%. Αφού το golimumab εμφάνισε σχεδόν ανάλογη της δόσης φαρμακοκινητική ύστερα από μία υποδόρια χορήγηση, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας δόσης golimumab 50 mg ή 200 mg αναμένεται να είναι παρόμοια.
Κατανομή
Μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση, ο μέσος όγκος κατανομής ήταν 115 ± 19 ml/kg.
Αποβολή
Η συστηματική κάθαρση του golimumab εκτιμήθηκε να είναι 6,9 ± 2,0 ml/ημέρα/kg. Η τιμή του τελικού χρόνου ημίσειας ζωής εκτιμήθηκε να είναι περίπου 12 ± 3 ημέρες σε υγιή άτομα και παρόμοιες τιμές παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με ΡΑ, ΨΑ, ΑΣ ή ΕΚ.
Όταν χορηγήθηκαν 50 mg golimumab υποδόρια σε ασθενείς με ΡΑ, ΨΑ ή ΑΣ κάθε 4 εβδομάδες, οι συγκεντρώσεις στον ορό έφτασαν τη σταθερή κατάσταση στην εβδομάδα 12. Με ταυτόχρονη χρήση MTX, η θεραπεία με 50 mg golimumab υποδόρια κάθε 4 εβδομάδες είχε ως αποτέλεσμα μία μέση (± τυπική απόκλιση) ελάχιστη συγκέντρωση στον ορό στη σταθεροποιημένη κατάσταση περίπου
0,6 ± 0,4 µg/ml σε ασθενείς με ενεργή ΡΑ παρά τη θεραπεία με MTX και περίπου 0,5 ± 0,4 µg/ml σε ασθενείς με ενεργή ΨΑ και περίπου 0,8 ± 0,4 µg/ml σε ασθενείς με ΑΣ. Οι μέσες ελάχιστες συγκεντρώσεις golimumab στον ορό στη σταθεροποιημένη κατάσταση, σε ασθενείς με nr-Αξονική ΣΠΑ, ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με ΑΣ έπειτα από υποδόρια χορήγηση 50 mg golimumab κάθε 4 εβδομάδες.
Ασθενείς με ΡΑ, ΨΑ ή ΑΣ που δεν έλαβαν ταυτόχρονα MTX είχαν κατά περίπου 30% χαμηλότερες ελάχιστες συγκεντρώσεις του golimumab στη σταθεροποιημένη κατάσταση από αυτούς που έλαβαν golimumab με MTX. Σε έναν περιορισμένο αριθμό ασθενών με ΡΑ που έλαβαν θεραπεία με υποδόριο golimumab για μία περίοδο 6 μηνών, η ταυτόχρονη χρήση της MTX μείωσε την φαινόμενη κάθαρση του golimumab κατά περίπου 36%. Ωστόσο, η ανάλυση της φαρμακοκινητικής του πληθυσμού έδειξε ότι ταυτόχρονη χρήση ΜΣΑΦ, από στόματος κορτικοστεροειδών ή σουλφασαλαζίνης δεν επηρέασε την φαινόμενη κάθαρση του golimumab.
Μετά από δόσεις εφόδου των 200 mg και των 100 mg golimumab την εβδομάδα 0 και 2 αντίστοιχα και δόσεις συντήρησης των 50 mg ή των 100 mg golimumab υποδόρια κάθε 4 εβδομάδες μετέπειτα, σε ασθενείς με ΕΚ, οι συγκεντρώσεις του golimumab στον ορό έφτασαν στη σταθεροποιημένη κατάσταση περίπου 14 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Θεραπεία με 50 mg ή 100 mg golimumab υποδόρια κάθε 4 εβδομάδες κατά τη διάρκεια της συντήρησης οδήγησε σε μέση ελάχιστη συγκέντρωση στον ορό στη σταθεροποιημένη κατάσταση περίπου 0,9 ± 0,5 µg/ml και 1,8 ± 1,1 µg/ml αντίστοιχα.
Σε ασθενείς με ΕΚ που λάμβαναν 50 mg ή 100 mg golimumab υποδόρια κάθε 4 εβδομάδες, η ταυτόχρονη χρήση ανοσοτροποποιητών δεν είχε σημαντική επίδραση στα ελάχιστα επίπεδα golimumab στη σταθεροποιημένη κατάσταση.
Οι ασθενείς που ανέπτυξαν αντισώματα στο golimumab είχαν γενικά χαμηλές ελάχιστες συγκεντρώσεις του golimumab στον ορό στη σταθεροποιημένη κατάσταση (βλ. παράγραφο 5.1).
Παιδιατρική ελκώδης κολίτιδα
Η φαρμακοκινητική του golimumab ήταν παρόμοια μεταξύ των παιδιατρικών και των ενήλικων ασθενών με ελκώδη κολίτιδα. Η φαρμακοκινητική πληθυσμού επιβεβαίωσε ότι το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα για το Simponi οδήγησε σε παρόμοια ή ελαφρώς υψηλότερη έκθεση του ορού στο golimumab σε παιδιατρικούς συμμετέχοντες συγκριτικά με τους ενήλικες, σε όλο το εύρος του σωματικού βάρους.
Γραμμικότητα
To golimumab εμφάνισε σχεδόν ανάλογη της δόσης φαρμακοκινητική σε ασθενείς με ΡΑ στο εύρος δόσεων των 0,1 έως 10,0 mg/kg ύστερα από μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση. Μετά από μία εφάπαξ υποδόρια δόση σε υγιή άτομα, παρατηρήθηκε επίσης σχεδόν ανάλογη της δόσης φαρμακοκινητική σε εύρος δόσεων 50 mg έως 400 mg.
Επίδραση του σωματικού βάρους στη φαρμακοκινητική
Υπήρξε μία τάση προς υψηλότερη φαινόμενη κάθαρση του golimumab με αυξανόμενο σωματικό βάρος (βλ. παράγραφο 4.2).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - SIMPONI 100MG/ML
Σορβιτόλη (E420) Ιστιδίνη
Ιστιδίνη υδροχλωρική μονοϋδρική Πολυσορβικό 80 (E433)
Ύδωρ για ενέσιμα.
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε την προγεμισμένη σύριγγα στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως. Το Simponi μπορεί να φυλάσσεται σε θερμοκρασίες έως 25 °C κατά μέγιστο, για μία μόνο χρονική περίοδο έως 30 ημέρες, χωρίς όμως να υπερβαίνεται η αρχική ημερομηνία λήξης που είναι τυπωμένη πάνω στο κουτί. Η νέα ημερομηνία λήξης πρέπει να αναγράφεται στην εξωτερική συσκευασία (έως και 30 ημέρες από την ημερομηνία που αφαιρέθηκε από το ψυγείο).
Εφόσον το Simponi έχει φυλαχθεί σε θερμοκρασία δωματίου, δεν θα πρέπει να επιστραφεί για φύλαξη στο ψυγείο. Το Simponi πρέπει να απορρίπτεται εάν δεν χρησιμοποιηθεί εντός των 30 ημερών αποθήκευσης σε θερμοκρασία δωματίου.
Simponi 100 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα
Διάλυμα 1 ml σε μία προγεμισμένη σύριγγα (γυαλί Τύπου 1) με μία σταθερή βελόνη (ανοξείδωτο ατσάλι) και ένα κάλυμμα βελόνης (ελαστικό που περιέχει λάτεξ). Το Simponi είναι διαθέσιμο σε συσκευασίες που περιέχουν 1 προγεμισμένη σύριγγα και σε πολλαπλές συσκευασίες που περιέχουν 3 (3 συσκευασίες της 1) προγεμισμένες σύριγγες.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Το Simponi διατίθεται σε μία προγεμισμένη σύριγγα μίας χρήσης. Κάθε συσκευασία παρέχεται με οδηγίες χρήσης που περιγράφουν πλήρως τη χρήση της σύριγγας. Αφού βγάλετε την προγεμισμένη σύριγγα από το ψυγείο θα πρέπει να της επιτρέψετε να φτάσει σε θερμοκρασία δωματίου περιμένοντας για 30 λεπτά, πριν κάνετε την ένεση με Simponi. Η σύριγγα δεν θα πρέπει να ανακινείται.
Το διάλυμα είναι διαφανές προς ελαφρώς ιριδίζον, άχρωμο προς ανοιχτό κίτρινο και μπορεί να περιέχει μερικά μικρά ημιδιαφανή ή λευκά σωματίδια πρωτεΐνης. Αυτή η εμφάνιση δεν είναι ασυνήθης για διαλύματα που περιέχουν πρωτεΐνη. Το Simponi δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται εάν το διάλυμα είναι αποχρωματισμένο, θολό ή περιέχει ορατά ξένα σωματίδια.
Αναλυτικές οδηγίες για την προετοιμασία και τη χορήγηση του Simponi σε μία προγεμισμένη σύριγγα, παρέχονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.