SKYCLARYS CAPS 50MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - SKYCLARYS 50MG/CAP
Το Skyclarys ενδείκνυται για τη θεραπεία της αταξίας του Friedreich σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 16 ετών και άνω.
Η αγωγή με ομαβελοξολόνη πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με αταξία του Friedreich.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 150 mg ομαβελοξολόνης (3 σκληρά καψάκια των 50 mg έκαστο) μία φορά την ημέρα.
Η απώλεια φαρμάκου λόγω έμεσης δεν πρέπει να αντικαθίσταται με πρόσθετη δόση.
Εάν μια δόση παραλειφθεί, η επόμενη δόση θα πρέπει να ληφθεί όπως συνήθως την επόμενη ημέρα. Δεν πρέπει να ληφθεί διπλή δόση για να αναπληρωθεί μια δόση που παραλείφθηκε.
Τροποποιήσεις δόσης λόγω συγχορηγούμενης θεραπείας
Οι συνιστώμενες δοσολογίες για ταυτόχρονη χρήση της ομαβελοξολόνης με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς ή επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4 περιγράφονται στον Πίνακα 1 (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Πίνακας 1: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δοσολογίας της ομαβελοξολόνης με ταυτόχρονη χρήση αναστολέων του CYP3A4
| Κατηγορία Συγχορηγούμενου Φαρμάκου | Σύσταση για τη Δοσολογία |
| Ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 | Συνιστάται να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χρήση.Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί: |
| Μέτριος αναστολέας του CYP3A4 | Συνιστάται να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χρήση.Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί:φορά την ημέρα. |
-
Μειώστε τη δοσολογία του Skyclarys σε 50 mg μία φορά την ημέρα με στενή παρακολούθηση για τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες.
-
Εάν παρουσιαστούν ανεπιθύμητες ενέργειες, η συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 θα πρέπει να διακόπτεται.
-
Μειώστε τη δοσολογία του Skyclarys σε 100 mg μία φορά την ημέρα με στενή παρακολούθηση για τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες.
-
Εάν παρουσιαστούν ανεπιθύμητες ενέργειες, μειώστε περαιτέρω τη δοσολογία του Skyclarys σε 50 mg μία
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία Α κατά Child-Pugh).
Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία B κατά Child-Pugh), η δόση θα πρέπει να μειώνεται σε 100 mg μία φορά την ημέρα με στενή παρακολούθηση για τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες. Εάν παρουσιαστούν ανεπιθύμητες ενέργειες, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης σε 50 mg μία φορά την ημέρα.
Η χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία C κατά Child-Pugh) (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η επίδραση της μέτριας και της βαριάς νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ομαβελοξολόνης δεν έχει μελετηθεί (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Skyclarys σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 16 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται για από στόματος χρήση.
Η ομαβελοξολόνη θα πρέπει να λαμβάνεται με άδειο στομάχι, τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 2 ώρες μετά το φαγητό (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).
Τα καψάκια Skyclarys θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα.
Για ασθενείς που δεν είναι σε θέση να καταπιούν ολόκληρα καψάκια, τα καψάκια Skyclarys μπορούν να ανοιχθούν και ολόκληρο το περιεχόμενό τους να διασπαρεί σε 2 κουταλιές της σούπας πουρέ μήλου. Οι ασθενείς πρέπει να καταναλώνουν όλο το μείγμα φαρμάκου/τροφής αμέσως, με άδειο στομάχι, τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 2 ώρες μετά το φαγητό. Το μείγμα δεν πρέπει να φυλάσσεται για μελλοντική χρήση (βλ. παράγραφο 5.2).
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Αύξηση των αμινοτρανσφερασών
Η θεραπεία με ομαβελοξολόνη σε κλινικές δοκιμές με ασθενείς με αταξία του Friedreich έχει συσχετιστεί με αυξήσεις στην αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) και την ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) (βλ. παράγραφο 4.8). Αυξήσεις των αμινοτρανσφερασών κατά τη θεραπεία
≥ 3 × το ανώτατο όριο του φυσιολογικού (ULN) αναφέρθηκαν στο 29,4% των ασθενών, με τις μέγιστες τιμές να σημειώνονται στην πλειονότητα των ασθενών κατά τις πρώτες 12 εβδομάδες θεραπείας. Οι αρχικές αυξήσεις ακολουθήθηκαν από μια τάση προς κανονικοποίηση.
Η ALT, η AST και η χολερυθρίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται πριν την έναρξη της ομαβελοξολόνης, μηνιαίως κατά τους πρώτους 3 μήνες θεραπείας και περιοδικά από εκεί κι έπειτα, όπως ενδείκνυται κλινικά. Εάν η ALT ή η AST αυξηθεί σε > 5× το ULN, η ομαβελοξολόνη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και οι εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας να επαναληφθούν το συντομότερο δυνατόν. Εάν οι ανωμαλίες στις εργαστηριακές εξετάσεις σταθεροποιηθούν ή υποχωρήσουν, η χορήγηση της ομαβελοξολόνης μπορεί να ξεκινήσει ξανά. Εάν η ALT ή η AST αυξηθεί σε > 3× το ULN και η χολερυθρίνη αυξηθεί σε > 2× το ULN, η ομαβελοξολόνη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και οι εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας να επαναληφθούν. Οι εξετάσεις θα πρέπει να συνεχίζονται όπως απαιτείται. Όταν οι ανωμαλίες στις εργαστηριακές εξετάσεις σταθεροποιηθούν ή υποχωρήσουν, η χορήγηση του Skyclarys μπορεί να ξεκινήσει ξανά, με κατάλληλη συχνότητα παρακολούθησης της ηπατικής λειτουργίας.
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Η ομαβελοξολόνη μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο από το CYP3A4 (βλ. παράγραφο 5.2). Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών ή μέτριων αναστολέων του CYP3A4 μπορεί να αυξήσει σημαντικά τη συστηματική έκθεση στην ομαβελοξολόνη (βλ. παράγραφο 4.5). Εάν η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών ή μέτριων αναστολέων του CYP3A4 είναι αναπόφευκτη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της ομαβελοξολόνης με παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.2).
Η ταυτόχρονη χρήση της ομαβελοξολόνης με ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A4 μπορεί να μειώσει σημαντικά την έκθεση στην ομαβελοξολόνη (βλ. παράγραφο 4.5), κάτι που μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της ομαβελοξολόνης. Οι ασθενείς υπό θεραπεία με ομαβελοξολόνη θα πρέπει να προειδοποιούνται να αποφεύγουν την ταυτόχρονη χρήση επαγωγέων του CYP3A4 για όσο καιρό λαμβάνουν ομαβελοξολόνη. Εάν είναι δυνατόν, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εναλλακτικών φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).
Ανωμαλίες των λιπιδίων
Η θεραπεία με ομαβελοξολόνη έχει συσχετιστεί με αυξήσεις στη χοληστερόλη λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL) και μειώσεις στη χοληστερόλη λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (HDL). Οι παράμετροι των λιπιδίων θα πρέπει να αξιολογούνται πριν την έναρξη χορήγησης της ομαβελοξολόνης και θα πρέπει να παρακολουθούνται περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι
ανωμαλίες των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις καθιερωμένες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.
Αύξηση του νατριουρητικού πεπτιδίου τύπου B (BNP)
Η θεραπεία με ομαβελοξολόνη έχει συσχετιστεί με αυξήσεις του BNP, αλλά χωρίς ταυτόχρονη αύξηση της αρτηριακής πίεσης ή συσχετιζόμενα συμβάντα υπερφόρτωσης με υγρά ή συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. Στη Μελέτη 1, συνολικά το 13,7% των ασθενών που λάμβαναν Skyclarys είχαν αύξηση από την αρχική τιμή στο BNP, και BNP πάνω από το ULN (100 pg/ml), σε σύγκριση με το 3,8% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση της αύξησης του BNP πάνω από τα 200 pg/ml ήταν 3,9% στους ασθενείς που λάμβαναν Skyclarys. Δεν είναι σαφές το εάν οι αυξήσεις του BNP στη Μελέτη 1 σχετίζονται με το Skyclarys ή με καρδιοπάθεια συσχετιζόμενη με την αταξία του Friedreich.
Σε μια μελέτη με σχετική ένωση σε διαβητικούς ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ), παρατηρήθηκε υπερβολικός αριθμός συμβάντων καρδιακής ανεπάρκειας λόγω υπερφόρτωσης με υγρά μεταξύ των ασθενών με ΧΝΝ σταδίου IV. Μια αρχική τιμή του BNP > 200 pg/ml και προηγούμενη νοσηλεία για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια αναγνωρίστηκαν ως παράγοντες κινδύνου για καρδιακή ανεπάρκεια μεταξύ των ασθενών που είχαν ΧΝΝ σταδίου IV, αλλά όχι μεταξύ των ασθενών που είχαν ΧΝΝ σταδίου 3β.
Η μυοκαρδιοπάθεια και ο σακχαρώδης διαβήτης είναι συχνά στους ασθενείς με αταξία του Friedreich. Το BNP θα πρέπει να παρακολουθείται πριν τη θεραπεία και περιοδικά κατά τη διάρκειά της. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τα σημεία και συμπτώματα της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας που συσχετίζεται με υπερφόρτωση με υγρά, όπως η ξαφνική αύξηση του σωματικού βάρους (≥ 1,4 kg σε 1 ημέρα ή ≥ 2,3 kg σε 1 εβδομάδα), το περιφερικό οίδημα και η δύσπνοια. Εάν παρουσιαστούν σημεία και συμπτώματα υπερφόρτωσης με υγρά, το BNP (ή
NT-proBNP) θα πρέπει να παρακολουθείται και να αντιμετωπίζεται σύμφωνα με τις καθιερωμένες κλινικές οδηγίες. Η θεραπεία με το Skyclarys θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά κατά τη διάρκεια της αντιμετώπισης της υπερφόρτωσης με υγρά. Εάν η υπερφόρτωση με υγρά δεν μπορεί να αντιμετωπιστεί κατάλληλα, η θεραπεία με το Skyclarys θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά. Ανάλογα με την κλινική κρίση, συνιστάται εντόνως η συχνότερη παρακολούθηση των ασθενών με πρόσφατη νοσηλεία για υπερφόρτωση με υγρά λόγω υποκείμενης μυοκαρδιοπάθειας, διαβητική ΧΝΝ
σταδίου IV ή άλλες αιτιολογίες. Μείωση σωματικού βάρους
Η θεραπεία με το Skyclarys έχει συσχετιστεί με ήπιες μειώσεις του σωματικού βάρους. Συστήστε στους ασθενείς να παρακολουθούν τακτικά το σωματικό τους βάρος. Αξιολογήστε περαιτέρω τον ασθενή εάν παρουσιαστεί ανεξήγητη ή κλινικά σημαντική μείωση του σωματικού βάρους.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Το Skyclarys συσχετίζεται με κίνδυνο για αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων της κνίδωσης και του εξανθήματος (βλ. παράγραφο 4.8).
Στην τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή σε 51 ασθενείς υπό θεραπεία με Skyclarys 150 mg/ημέρα για 48 εβδομάδες, η συχνότητα των συμβάντων υπερευαισθησίας ήταν πολύ συχνή (≥ 1/10). Όλα τα συμβάντα ήταν μη σοβαρά και όλα τα συμβάντα που αναφέρθηκαν σε συμμετέχοντες που λάμβαναν ομαβελοξολόνη ήταν ήπια σε βαρύτητα. Ο μέσος χρόνος έως την εκδήλωση για την ομάδα της ομαβελοξολόνης ήταν 135 ημέρες (ελάχιστος: 3 ημέρες, μέγιστος: 360 ημέρες, διάμεσος: 95 ημέρες). Αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων της κνίδωσης και του εξανθήματος, έχουν επίσης αναφερθεί μετά την κυκλοφορία στην αγορά και σε άλλες κλινικές δοκιμές. Μετά την κυκλοφορία στην αγορά, έχει αναφερθεί μία σοβαρή περίπτωση υπερευαισθησίας στο φάρμακο, ενώ όλα τα συμβάντα που αναφέρθηκαν σε άλλες κλινικές δοκιμές ήταν ήπια έως μέτρια σε βαρύτητα. Εάν παρουσιαστεί αντίδραση υπερευαισθησίας, θα πρέπει να ξεκινήσουν τα κατάλληλα μέτρα, εάν χρειαστεί. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα της υπερευαισθησίας.
Το Skyclarys περιέχει νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Η ομαβελοξολόνη είναι ένα υπόστρωμα του CYP3A4. Η συγχορήγηση ισχυρών ή μέτριων αναστολέων του CYP3A4 ή επαγωγέων του CYP3A4 θα επηρεάσει τη φαρμακοκινητική της ομαβελοξολόνης.
Επίδραση άλλων φαρμάκων στη φαρμακοκινητική της ομαβελοξολόνης
Ισχυροί ή μέτριοι αναστολείς του CYP3A4
Σε μια κλινική μελέτη, η συγχορήγηση του Skyclarys με ιτρακοναζόλη, έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4, αύξησε την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC0-inf) και τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) κατά περίπου 4 φορές και 3 φορές, αντίστοιχα. Σε μια κλινική μελέτη με υγιή άτομα, η συγχορήγηση της βεραπαμίλης (120 mg μία φορά την ημέρα) αύξησε την AUC και τη Cmax κατά
1,24 φορές και 1,28 φορές, αντίστοιχα. Η βεραπαμίλη είναι ένας γνωστός μέτριος αναστολέας του CYP3A4 και αναστολέας του μεταφορέα P-gp. Εάν η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών ή μέτριων αναστολέων του CYP3A4 είναι αναπόφευκτη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δοσολογίας του Skyclarys με παρακολούθηση (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Κάποια παραδείγματα ισχυρών και μέτριων αναστολέων του CYP3A4 είναι η κλαριθρομυκίνη, η ιτρακοναζόλη, η κετοκοναζόλη, η σιπροφλοξασίνη, η κυκλοσπορίνη, η φλουκοναζόλη και η φλουβοξαμίνη.
Καθώς το γκρέιπφρουτ και ο χυμός γκρέιπφρουτ είναι αναστολείς του CYP3A4, οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται να τα αποφεύγουν για όσο καιρό λαμβάνουν το Skyclarys (βλ. παράγραφο 4.4).
Ισχυροί ή μέτριοι επαγωγείς του CYP3A4
Σε μια κλινική μελέτη, η συγχορήγηση της ομαβελοξολόνης με εφαβιρένζη, έναν μέτριο επαγωγέα του CYP3A4, μείωσε την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC0-inf) και τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) κατά περίπου 49% και 38%, αντίστοιχα. Λόγω δυνητικής απώλειας της αποτελεσματικότητας, οι ασθενείς που λαμβάνουν Skyclarys θα πρέπει να προειδοποιούνται να αποφεύγουν τη χρήση ισχυρών ή μέτριων επαγωγέων του CYP3A4 για όσο καιρό λαμβάνουν το Skyclarys και εάν είναι δυνατόν θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εναλλακτικών. Κάποια παραδείγματα ισχυρών ή μέτριων επαγωγέων του CYP3A4 είναι η καρβαμαζεπίνη, η φαινοβαρβιτάλη, η φαινυτοΐνη, η πριμιδόνη, η ριφαμπικίνη, το βαλσαμόχορτο και η εφαβιρένζη.
Επίδραση της ομαβελοξολόνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Τα ακόλουθα αξιολογήθηκαν σε κλινικές μελέτες με ομαβελοξολόνη 150 mg σε υγιή άτομα:
Υποστρώματα του CYP3A4
Η AUC της μιδαζολάμης, ενός υποστρώματος του CYP3A4, μειώθηκε κατά περίπου 45% όταν συγχορηγήθηκε με ομαβελοξολόνη, υποδεικνύοντας ότι η ομαβελοξολόνη είναι ένας ασθενής επαγωγέας του CYP3A4 και μπορεί να μειώσει την έκθεση σε υποστρώματα του CYP3A4. Η ταυτόχρονη χρήση με το Skyclarys μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών. Συμβουλέψτε τους ασθενείς να αποφεύγουν την ταυτόχρονη χρήση με συνδυασμένα ορμονικά αντισυλληπτικά (π.χ. χάπι, επίθεμα, δακτύλιος), εμφυτεύματα και χάπια που περιέχουν μόνο προγεστίνη (βλ. παράγραφο 4.6).
Υποστρώματα του CYP2C8
Η AUC της ρεπαγλινίδης, ενός υποστρώματος του CYP2C8, μειώθηκε κατά περίπου 35% όταν συγχορηγήθηκε με ομαβελοξολόνη, υποδεικνύοντας ότι η ομαβελοξολόνη είναι ένας ασθενής επαγωγέας του CYP2C8 και μπορεί να μειώσει την έκθεση σε υποστρώματα του CYP2C8.
Υποστρώματα της BCRP
Η AUC της ροσουβαστατίνης, ενός υποστρώματος της BCRP και του OATP1B1, μειώθηκε κατά περίπου 30% όταν συγχορηγήθηκε με ομαβελοξολόνη, υποδεικνύοντας ότι η ομαβελοξολόνη είναι ένας ασθενής επαγωγέας της BCRP και μπορεί να μειώσει την έκθεση σε υποστρώματα της BCRP.
Κύηση
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ομαβελοξολόνης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Το Skyclarys δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης ή σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Οι ασθενείς πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με Skyclarys, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 28 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Το Skyclarys μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών (βλ. παράγραφο 4.5). Συμβουλέψτε τις ασθενείς να αποφεύγουν την ταυτόχρονη χρήση με συνδυαστικά ορμονικά αντισυλληπτικά (π.χ. χάπι, επίθεμα, δακτύλιος). Συμβουλέψτε τις γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά να χρησιμοποιούν μια εναλλακτική αντισυλληπτική μέθοδο (π.χ. μη ορμονικό ενδομήτριο σύστημα) ή πρόσθετο μη ορμονικό αντισυλληπτικό (π.χ. προφυλακτικά) κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χρήσης και για 28 ημέρες μετά τη διακοπή του Skyclarys.
Θηλασμός
Σε μια κλινική μελέτη γαλουχίας καταδείχθηκε ότι η ομαβελοξολόνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα, και προσδιορίστηκε μια ελάχιστη (< 2%) μέση σχετική βρεφική δόση του 0,37% μετά από μια εφάπαξ από στόματος δόση ομαβελοξολόνης των 150 mg (βλ. παράγραφο 5.2). Η συγκέντρωση της ομαβελοξολόνης στο πλάσμα σε θηλάζοντα βρέφη είναι άγνωστη.
Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία στα θηλάζοντα βρέφη και ο κίνδυνος από την ομαβελοξολόνη στο θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Τα οφέλη του θηλασμού για την ανάπτυξη και την υγεία θα πρέπει να συνεκτιμούνται μαζί με την κλινική ανάγκη της μητέρας για ομαβελοξολόνη και τυχόν πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες στο θηλάζον παιδί από την ομαβελοξολόνη ή από την υποκείμενη πάθηση της μητέρας.
Η ομαβελοξολόνη ήταν παρούσα στο γάλα αρουραίων που θήλαζαν και οδήγησε σε σχετιζόμενες με τη θεραπεία επιδράσεις στους απογόνους (βλ. παράγραφο 5.3).
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις του Skyclarys στην ανθρώπινη γονιμότητα. Τα δεδομένα από ζώα δεν κατέδειξαν μείωση της γονιμότητας των αρσενικών ή των θηλυκών (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Η ομαβελοξολόνη μπορεί να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Μετά από τη χορήγηση ομαβελοξολόνης ενδέχεται να παρουσιαστεί κόπωση (βλ. παράγραφο 4.8).
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με το Skyclarys είναι αυξημένη ALT και κεφαλαλγία (37,3% έκαστη), σωματικό βάρος μειωμένο (34,0%), ναυτία (33,3%), αυξημένη AST και κόπωση (21,6% έκαστη), διάρροια (19,6%), στοματοφαρυγγικό άλγος (17,6%), έμετος (15,7%), οσφυαλγία, μυϊκοί σπασμοί και γρίπη (13,7% έκαστη) και μειωμένη όρεξη (11,8%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στην τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή σε 51 ασθενείς υπό θεραπεία με Skyclarys 150 mg/ημέρα για 48 εβδομάδες (διάμεση έκθεση 0,92 ασθενοέτη) παρατίθενται στον Πίνακα 2 ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10) και όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Μετά τον Πίνακα 2, περιγράφονται περαιτέρω επιλεγμένες ανεπιθύμητες ενέργειες.
Πίνακας 2 Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Προτιμώμενος όρος | Κατηγορία συχνότητας |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Γρίπη | Πολύ συχνές |
| Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος | Συχνές | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησία συμπεριλαμβανομένων της κνίδωσης και του εξανθήματοςα | Πολύ συχνές |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Μειωμένη όρεξη | Πολύ συχνές |
| Υπερτριγλυκεριδαιμία | Συχνές | |
| Αυξημένη λιποπρωτεΐνη πολύ χαμηλής πυκνότητας | Συχνές | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | Πολύ συχνές |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Στοματοφαρυγγικό άλγος | Πολύ συχνές |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Ναυτία | Πολύ συχνές |
| Διάρροια | Πολύ συχνές | |
| Έμετος | Πολύ συχνές | |
| Άλγος άνω κοιλιακής χώρας | Συχνές | |
| Κοιλιακό άλγος | Συχνές | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Αυξημένη ALT | Πολύ συχνές |
| Αυξημένη AST | Πολύ συχνές | |
| Αυξημένη γ-GT | Συχνές | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Οσφυαλγία | Πολύ συχνές |
| Μυϊκοί σπασμοί | Πολύ συχνές | |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | Δυσμηνόρροια | Συχνές |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Κόπωση | Πολύ συχνές |
| Διερευνήσεις | Αυξημένο BNP (εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο)β | Συχνές |
| Σωματικό βάρος μειωμένογ | Πολύ συχνές |
α Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μετά την κυκλοφορία στην αγορά με άγνωστη συχνότητα.
β Βάσει εργαστηριακών αξιολογήσεων με τιμές > 200 pg/ml.
γ Βάσει μέτρησης του σωματικού βάρους στην κλινική με απώλεια βάρους κατά τη θεραπεία ≥ 5%.
ALT = αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, AST = ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, BNP = νατριουρητικό πεπτίδιο τύπου B, γ-GT = γ-γλουταμυλτρανσφεράση.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Γαστρεντερικές διαταραχές
Μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν Skyclarys στην τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, παρουσιάστηκε ναυτία στο 33,3% των ασθενών, διάρροια στο 19,6% των ασθενών, έμετος στο 15,7% των ασθενών, άλγος άνω κοιλιακής χώρας στο 9,8% των ασθενών και
κοιλιακό άλγος στο 7,8% των ασθενών. Όλα τα συμβάντα αξιολογήθηκαν ως ήπια ή μέτρια σε βαρύτητα και το 75,8% των συμβάντων παρουσιάστηκαν εντός των πρώτων 12 εβδομάδων θεραπείας.
Αυξήσεις των αμινοτρανσφερασών
Μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν Skyclarys στην τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, οι ανεπιθύμητες ενέργειες αυξημένων αμινοτρανσφερασών περιλάμβαναν τα ακόλουθα: αυξημένη ALT στο 37,3% των ασθενών, αυξημένη AST στο 21,6% των ασθενών και αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση (γ-GT) στο 5,9% των ασθενών. Προσωρινές διακοπές της θεραπείας λόγω αυξήσεων των αμινοτρανσφερασών σημειώθηκαν στο 11,8% όλων των ασθενών που λάμβαναν Skyclarys. Ένας ασθενής (2%) διέκοψε οριστικά τη θεραπεία λόγω αύξησης των αμινοτρανσφερασών σύμφωνα με το πρωτόκολλο.
Στους ασθενείς που λάμβαναν Skyclarys, η επίπτωση των αυξήσεων της ALT ή της AST κατά τη θεραπεία ≥ 3 × το ULN ήταν 29,4%, με το 15,7% να παρουσίασε αυξήσεις ≥ 5 × το ULN. Οι αυξήσεις
≥ 3 × το ULN ήταν γενικά παροδικές και αναστρέψιμες, με το 80% αυτών των ασθενών να παρουσιάζουν τα μέγιστα επίπεδα εντός των πρώτων 12 εβδομάδων θεραπείας. Κανένας από αυτούς τους ασθενείς δεν είχε επίπεδα ALT ή AST ≥ 3 × το ULN στην επίσκεψη αποχώρησης. Οι μέσες τιμές γενικά μειώθηκαν προς την αρχική τιμή με τη θεραπεία να συνεχίζεται ή μετά από προσωρινή διακοπή της θεραπείας. Κανένας ασθενής δεν είχε ταυτόχρονη αύξηση της ολικής χολερυθρίνης
-
1,5 × το ULN.
Αύξηση του BNP
Στην τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, παρατηρήθηκαν αυξήσεις στις εργαστηριακές αξιολογήσεις του BNP σε ασθενείς που λάμβαναν Skyclarys. Οι μέσες τιμές του BNP ήταν αυξημένες την Εβδομάδα 4, και παρέμειναν αυξημένες έως την Εβδομάδα 48, με μέγιστες μέσες αυξήσεις την Εβδομάδα 24. Οι μέσες τιμές του BNP παρέμειναν κάτω από το ULN (< 100 pg/ml). Συνολικά το 13,7% των ασθενών που λάμβαναν Skyclarys είχαν αύξηση από την
αρχική τιμή στο BNP, και BNP πάνω από το ULN (100 pg/ml), σε σύγκριση με το 3,8% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Το 3,9% των ασθενών είχαν τιμές BNP που ξεπερνούσαν τα
200 pg/ml κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Δεν σημειώθηκε καμία οριστική διακοπή της θεραπείας λόγω αύξησης του BNP.
Ανωμαλίες των λιπιδίων
Μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν Skyclarys στην τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, αναφέρθηκε υπερτριγλυκεριδαιμία στο 3,9% των ασθενών, αυξημένη λιποπρωτεΐνη πολύ χαμηλής πυκνότητας στο 3,9% των ασθενών και υπερχοληστερολαιμία στο 2,0% των ασθενών. Την Eβδομάδα 48, στην ομάδα θεραπείας με Skyclarys η μέση LDL αυξήθηκε κατά περίπου 25 mg/dl και η μέση HDL μειώθηκε κατά περίπου 5 mg/dl. Μετά από διακοπή του Skyclarys, τα μέσα επίπεδα της LDL και της HDL επέστρεψαν στις αρχικές τιμές.
Σωματικό βάρος μειωμένο
Στην τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, αναφέρθηκε μείωση σωματικού βάρους για το 2,0% των ασθενών που λάμβαναν Skyclarys και το 1,9% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Σε καμία από τις ομάδες θεραπείας δεν αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ή οριστική διακοπή της θεραπείας λόγω μειωμένης όρεξης ή λόγω μείωσης του σωματικού βάρους.
Μείωση σωματικού βάρους παρατηρήθηκε μετά την Εβδομάδα 24. Η μέση μείωση σωματικού βάρους σε σχέση με την αρχική τιμή ήταν 1,35 kg (SD 3,585 kg) στην ομάδα του Skyclarys και η μέση μείωση σωματικού βάρους σε σχέση με την αρχική τιμή ήταν 1,17 kg (SD 4,108 kg) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας. Μεταξύ όλων των ασθενών με αρχική τιμή ΔΜΣ < 25 kg/m2 και στις δύο ομάδες θεραπείας (Skyclarys, n = 37, εικονικό φάρμακο, n = 37), απώλεια σωματικού βάρους κατά τουλάχιστον 5% από την αρχική τιμή παρατηρήθηκε στο 32,4% των ασθενών που λάμβαναν Skyclarys έναντι 2,7% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Βάσει αξιολόγησης του Skyclarys σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές, το προφίλ ασφάλειας του Skyclarys σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 16 έως κάτω των 18 ετών (n = 24) ήταν συνεπές με το προφίλ ασφάλειας σε ενήλικες ασθενείς.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - SKYCLARYS 50MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα του νευρικού συστήματος, κωδικός ATC: N07XX25
Μηχανισμός δράσης
Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο η ομαβελοξολόνη ασκεί τη θεραπευτική της επίδραση σε ασθενείς με αταξία του Friedreich δεν είναι γνωστός. Η ομαβελοξολόνη έχει φανεί ότι ενεργοποιεί το μονοπάτι του Πυρηνικού παράγοντα 2, τύπου παράγοντα 2 προερχόμενου από ερυθροειδή κύτταρα (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2, Nrf2) in vitro και in vivo σε ζώα και ανθρώπους. Το μονοπάτι Nrf2 συμμετέχει στην κυτταρική απόκριση στο οξειδωτικό στρες. Υπάρχουν σημαντικά στοιχεία για το ότι τα επίπεδα και η ενεργότητα του Nrf2 καταστέλλονται στα κύτταρα από ασθενείς με αταξία του Friedreich.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η ομαβελοξολόνη προσδένεται στην Kelch τύπου ECH-σχετιζόμενη πρωτεΐνη 1 (Keap1), μια πρωτεΐνη που ρυθμίζει την ενεργότητα του Nrf2. Η πρόσδεση στην Keap1 επιτρέπει τη μετατόπιση του Nrf2 στον πυρήνα και τη μεταγραφή των γονιδίων-στόχων του. Σε ινοβλάστες απομονωμένους από ασθενείς με αταξία του Friedreich, η ομαβελοξολόνη φάνηκε να αποκαθιστά τα επίπεδα της πρωτεΐνης Nrf2 και να αυξάνει την ενεργότητα της Nrf2. Η ομαβελοξολόνη φάνηκε επίσης να αμβλύνει τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και να αποκαθιστά την οξειδοαναγωγική ισορροπία σε αυτά τα κύτταρα, καθώς και σε νευρώνες από μοντέλα ποντικού με αταξία του Friedreich. Στοιχεία φαρμακοδυναμικής δραστηριότητας παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν ομαβελοξολόνη, με δοσοεξαρτώμενες μεταβολές στα παράγωγα των γονιδίων-στόχων του Nrf2, τη φερριτίνη και τη γ-GT ορού, στο εύρος δόσεων από 20 mg έως 300 mg. Οι ασθενείς που λάμβαναν ομαβελοξολόνη 160 mg γενικά έδειξαν τη μέγιστη αύξηση από την αρχική τιμή σε αυτούς τους δείκτες του ορού.
Επίδραση της ομαβελοξολόνης στο διάστημα QT
Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό και δραστικό φάρμακο, διασταυρούμενη μελέτη TQTc 3 κατευθύνσεων σε υγιή άτομα, η ομαβελοξολόνη και οι κύριοι μεταβολίτες της (M17 και M22), μεμονωμένα ή σε συνδυασμό, δεν προκάλεσαν κλινικά σημαντική παράταση του QTc, καθώς η εκτίμηση του άνω ορίου του αμφίπλευρου ΔΕ 90% ήταν κάτω από τον
κανονιστικό ουδό ανησυχίας των 10 msec. Η μέση Cmax της ομαβελοξολόνης των 319,4 ng/ml στη μελέτη ήταν 4,5 φορές η προβλεπόμενη μέση Cmax σταθερής κατάστασης (71,5 ng/ml) σε ασθενείς με αταξία του Friedreich, και καλύπτει το χειρότερο σενάριο κλινικής έκθεσης της κατά 4,5 φορές αύξησης της Cmax εάν η ομαβελοξολόνη χορηγείται με τροφή.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Skyclarys αξιολογήθηκαν ως θεραπεία για την αταξία του Friedreich σε δύο μέρη μιας τυχαιοποιημένης, διπλά τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης (Μελέτη 1 [NCT02255435, EudraCT 2015-002762-23]) και σε μια εν εξελίξει επέκταση ανοιχτής επισήμανσης της Μελέτης 1.
Μελέτη 1 Μέρος 2
Η Μελέτη 1 Μέρος 2 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του Skyclarys σε ασθενείς με αταξία του Friedreich για 48 εβδομάδες θεραπείας. Συνολικά 103 ασθενείς συμπεριλαμβανομένων 24 εφήβων τυχαιοποιήθηκαν (1:1) στο Skyclarys 150 mg/ημέρα (N = 51) ή το εικονικό φάρμακο (N = 52). Οι ασθενείς αποκλείονταν από τη Μελέτη 1 εάν είχαν επίπεδα BNP
-
200 pg/ml πριν από την ένταξη στη μελέτη ή ιστορικό κλινικά σημαντικής αριστερής καρδιακής νόσου ή/και κλινικά σημαντικής καρδιακής νόσου, με εξαίρεση την ήπια έως μέτρια μυοκαρδιοπάθεια που συσχετίζεται με την αταξία του Friedreich. Επίσης, οι ασθενείς αποκλείονταν από τη Μελέτη 1 εάν είχαν ιστορικό κλινικά σημαντικής ηπατικής νόσου (π.χ. ίνωση, κίρρωση, ηπατίτιδα) ή κλινικά σημαντικών αποκλίσεων στις εργαστηριακές εξετάσεις κατά τη διαλογή, συμπεριλαμβανομένων ALT ή/και AST > 1,5 φορές το ULN, χολερυθρίνης > 1,2 φορές το ULN, αλκαλικής φωσφατάσης
-
2 φορές το ULN ή λευκωματίνης < κατώτατο όριο του φυσιολογικού (LLN). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε βάσει της κατάστασης ως προς την κοιλοποδία. Ως πληθυσμός κοιλοποδίας ορίστηκε ο πληθυσμός που είχε απώλεια πλευρικής στήριξης και προσδιορίστηκε με βάση το εάν το φως ενός φακού γινόταν ορατό κάτω από την ποδική καμάρα του ασθενούς ενώ αυτός ήταν ξυπόλητος και σε κατάσταση φόρτισης του ποδός. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή της βαθμολογίας στην τροποποιημένη Κλίμακα Αξιολόγησης της Αταξίας του Friedreich (mFARS) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την Εβδομάδα 48 για ασθενείς χωρίς κοιλοποδία (δηλαδή, το πλήρες σύνολο ανάλυσης [FAS], n = 82). Η κλίμακα mFARS είναι ένα εργαλείο κλινικής αξιολόγησης για την αξιολόγηση της λειτουργικότητας του ασθενούς, το οποίο αποτελείται από 4 τομείς προς αξιολόγηση της προμηκικής λειτουργίας, του συντονισμού άνω άκρων, του συντονισμού κάτω άκρων και της σταθερότητας στην όρθια θέση. Η κλίμακα mFARS έχει ως μέγιστη βαθμολογία το 99, όπου η χαμηλότερη βαθμολογία mFARS υποδεικνύει λιγότερη σωματική δυσλειτουργία. Στο FAS, το 53,7% ήταν άνδρες. Η μέση ηλικία ήταν τα 23,9 έτη κατά την ένταξη στη μελέτη και η μέση ηλικία εκδήλωσης της αταξίας του Friedreich ήταν τα 15,5 έτη. Η αρχική τιμή των βαθμολογιών στην κλίμακα mFARS και στην κλίμακα Δραστηριοτήτων της Καθημερινότητας με την αταξία του Friedreich (FA-ADL) ήταν 39,83 και 10,29 μονάδες, αντίστοιχα. Το μέσο μήκος επαναλήψεων στο GAA1 ήταν 714,8. Κατά την ένταξη στη μελέτη, το 92,7% των ασθενών ήταν κινητικοί, το 37,8% είχε ιστορικό μυοκαρδιοπάθειας και το 2,4% είχε ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη.
Η θεραπεία με Skyclarys βελτίωσε σημαντικά τις βαθμολογίες mFARS, με διαφορά μέσων τιμών βάσει ελαχίστων τετραγώνων -2,41 (τυπικό σφάλμα 0,955) σε σχέση με το εικονικό φάρμακο
(p = 0,0138) (Πίνακας 3). Όλοι οι τομείς της αξιολόγησης mFARS, συμπεριλαμβανομένων της ικανότητας κατάποσης (προμηκική λειτουργία), του συντονισμού άνω άκρων, του συντονισμού κάτω άκρων και της σταθερότητας σε όρθια θέση, ήταν ευνοϊκοί για το Skyclarys σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.
Πίνακας 3 Μελέτη 1 Μέρος 2: Αποτελέσματα mFARS (FAS)
| Skyclarys (N = 40) | Εικονικό φάρμακο (N = 42) | |
| Συνολική mFARS | ||
| Αρχική βαθμολογία | ||
| Skyclarys (N = 40) | Εικονικό φάρμακο (N = 42) | |
| n | 40 | 42 |
| Μέση τιμή (SD) | 40,95 (10,394) | 38,78 (11,025) |
| Εβδομάδα 48 | ||
| n | 34 | 41 |
| Μέση τιμή (SD) | 39,17 (10,019) | 39,54 (11,568) |
| Μεταβολή από την αρχική τιμή την Εβδομάδα 48 | ||
| Μέση τιμή LS (SE) | -1,56 (0,689) | 0,85 (0,640) |
| Διαφορά Μέσων τιμών LS (SE) | -2,41 (0,955) | - |
| Τιμή p έναντι εικονικού φαρμάκου | 0,0138 |
Συντομογραφίες: FAS = Πλήρες Σύνολο Ανάλυσης, LS = μέθοδος ελαχίστων τετραγώνων, mFARS = τροποποιημένη κλίμακα αξιολόγησης της αταξίας του Friedreich.
Σημείωση: Οι βαθμολογίες mFARS μπορούν να κυμαίνονται από 0 έως 99 μονάδες. Σε κάθε ενότητα της κλίμακας mFARS, η ελάχιστη βαθμολογία είναι το 0. Η μέγιστη βαθμολογία για κάθε ενότητα έχει ως εξής: 11 μονάδες για την Προμηκική Λειτουργία, 36 μονάδες για τον Συντονισμό Άνω Άκρων, 16 μονάδες για τον Συντονισμό Κάτω Άκρων και 36 μονάδες για τη Σταθερότητα στην Όρθια Θέση.
Στον Πληθυσμό Όλων των Τυχαιοποιημένων Ατόμων (N = 103), που περιλάμβανε όλους τους ασθενείς ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς την κοιλοποδία, το Skyclarys βελτίωσε τις βαθμολογίες mFARS σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, με διαφορά μέσων τιμών βάσει ελαχίστων τετραγώνων -1,94 (τυπικό σφάλμα 0,894) (ονομαστική p = 0,0331).
Σε διερευνητικές αναλύσεις υποομάδων, οι σημειακές εκτιμήσεις για μεταβολές στη βαθμολογία mFARS ευνοούσαν σταθερά το Skyclarys σε σχέση με το εικονικό φάρμακο εντός των υποομάδων που βασίζονταν στην ηλικία κατά την έναρξη, την κατάσταση ως προς την κινητικότητα κατά την έναρξη και το μήκος των επαναλήψεων στο GAA1 κατά την έναρξη (Πίνακας 4).
Πίνακας 4 Μελέτη 1 Μέρος 2: Μεταβολή στη βαθμολογία mFARS την Εβδομάδα 48 σε υποομάδες (FAS)
| Υποομάδα | Διαφορά Μέσων τιμών Ελαχίστων Τετραγώνωνα(ΔΕ 95%) | Τιμή p |
| Ηλικία | ||
| < 18 ετών (n = 20) | -4,21 (-8,48, 0,06) | 0,0532 |
| ≥ 18 ετών (n = 62) | -1,59 (-3,77, 0,58) | 0,1486 |
| Μήκος επαναλήψεων στο GAA1 ≥ 675 | ||
| Ναι (n = 39) | -4,27 (-6,96, -1,58) | 0,0024 |
| Όχι (n = 28) | -1,95 (-5,20, 1,29) | 0,2325 |
| Κατάσταση ως προς την κινητικότητα | ||
| Μη περιπατητικοί (n = 6) | -4,57 (-11,41, 2,27) | 0,1864 |
| Περιπατητικοί (n = 76) | -2,20 (-4,22, -0,18) | 0,0336 |
Συντομογραφίες: ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης, FAS = Πλήρες Σύνολο Ανάλυσης, μήκος επαναλήψεων στο GAA1 = μήκος των επαναλήψεων των τρινουκλεοτιδίων στο αλληλόμορφο GAA1 που αποτελείται από 1 γουανίνη και 2 αδενίνες,
mFARS = τροποποιημένη κλίμακα αξιολόγησης της αταξίας του Friedreich.
α Η διαφορά μέσων τιμών βάσει ελαχίστων τετραγώνων είναι Skyclarys ₋ εικονικό φάρμακο.
Παρότι η Μελέτη 1 δεν είχε ισχύ ώστε να ανιχνεύσει διαφορά στα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, οι βαθμολογίες στην κλίμακα Συνολικής Εντύπωσης του Ασθενούς για τη Μεταβολή (PGIC) και στην κλίμακα Κλινικής Συνολικής Εντύπωσης για τη Μεταβολή (CGIC) την Εβδομάδα 48 ήταν αριθμητικά βελτιωμένες σε ασθενείς που λάμβαναν Skyclarys σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στον πληθυσμό κύριας ανάλυσης (διαφορά μέσων τιμών βάσει ελαχίστων τετραγώνων [LS] στην κλίμακα PGIC = -0,43, διαφορά μέσων τιμών LS στην κλίμακα CGIC = -0,13). Επίσης, η θεραπεία των ασθενών με το Skyclarys οδήγησε σε αριθμητικά βελτιωμένες βαθμολογίες FA-ADL σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, με διαφορά μέσων τιμών LS -1,30 μονάδες (τυπικό σφάλμα = 0,629).
Σε μια post hoc, κατά ζεύγη ανάλυση βαθμολογίας τάσης της μακροχρόνιας θεραπείας ανοιχτής επισήμανσης με το Skyclarys, οι ασθενείς που λάμβαναν Skyclarys είχαν χαμηλότερες βαθμολογίες mFARS στα 3 έτη, σε σύγκριση με μια ομάδα αντίστοιχων χαρακτηριστικών με φυσική πορεία της νόσου. Αυτή η διερευνητική ανάλυση θα πρέπει να ερμηνεύεται με επιφύλαξη, δεδομένων των περιορισμών που ενείχε η συλλογή δεδομένων εκτός ελεγχόμενης μελέτης, τα οποία μπορεί να υπόκεινται σε συγχυτικούς παράγοντες.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Skyclarys στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας 2 ετών έως κάτω των 16 ετών στη θεραπεία της αταξίας του Friedreich (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Η ομαβελοξολόνη απορροφήθηκε μετά την από στόματος χορήγηση σε υγιή άτομα σε κατάσταση νηστείας με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να παρατηρούνται κατά κανόνα 7 έως 14 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Οι ασθενείς με αταξία του Friedreich κατέδειξαν 2,3 φορές ταχύτερη απορρόφηση της ομαβελοξολόνης σε σχέση με τα υγιή άτομα σε κατάσταση νηστείας.
Η συγχορήγηση γεύματος υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά οδήγησε σε μικρή αύξηση (1,15 φορές) στην περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα έναντι χρόνου, από τον χρόνο 0 με παρέκταση έως το άπειρο (AUC0-inf), αλλά προκάλεσε αύξηση κατά 4,5 φορές στη Cmax σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Συνιστάται το Skyclarys να λαμβάνεται χωρίς τροφή.
Η Cmax και η AUC0-inf της ομαβελοξολόνης ήταν παρόμοιες, είτε το περιεχόμενο των καψακίων είχε διασπαρεί σε πουρέ μήλου είτε τα καψάκια είχαν χορηγηθεί άθικτα. Ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη της Cmax (tmax) της ομαβελοξολόνης συντομεύθηκε από περίπου 10 ώρες σε 6 ώρες όταν το περιεχόμενο διασπάρθηκε σε πουρέ μήλου (βλ. παράγραφο 4.2).
Η απόλυτη ή σχετική βιοδιαθεσιμότητα της ομαβελοξολόνης δεν έχει προσδιοριστεί. Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η συνολική έκθεση στην ομαβελοξολόνη στο πλάσμα (AUC) αυξήθηκε με δοσοεξαρτώμενο και με αναλογικό προς τη δόση τρόπο, αλλά η Cmax αυξήθηκε λιγότερο από αναλογικά προς τη δόση σε υγιή άτομα σε κατάσταση νηστείας.
Κατανομή
Η ομαβελοξολόνη προσδένεται κατά 97% στην πρωτεΐνη στο πλάσμα του ανθρώπου. Η ομαβελοξολόνη εμφανίζει χαμηλή έως μέτρια διαπερατότητα της κυτταρικής μεμβράνης. Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής είναι 7.361 l (105 l/kg).
Κατανομή στο μητρικό γάλα
Η κατανομή της ομαβελοξολόνης στο ανθρώπινο μητρικό γάλα μελετήθηκε σε μια ομάδα από
12 υγιείς θηλάζουσες γυναίκες μετά την από στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης των 150 mg. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι τα θηλάζοντα βρέφη μπορεί να εκτεθούν σε ένα μικρό κλάσμα της δόσης ενηλίκων, με μια γεωμετρική μέση ημερήσια βρεφική δόση των 0,0076 mg/kg/ημέρα, με αποτέλεσμα μια γεωμετρική μέση σχετική βρεφική δόση του 0,37%.
Η γαλουχία δεν μετέβαλε το φαρμακοκινητικό προφίλ της ομαβελοξολόνης στις θηλάζουσες γυναίκες. Η πρόσδεση της ομαβελοξολόνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος σε αυτόν τον πληθυσμό ήταν 98,4%.
Βιομετασχηματισμός
Μετά από μια εφάπαξ από στόματος δόση ομαβελοξολόνης ραδιοσημασμένης με άνθρακα-14 που χορηγήθηκε σε υγιή άρρενα άτομα, η ομαβελοξολόνη διαπιστώθηκε ότι αποβάλλεται με μεταβολισμό από το CYP3A4 με τη μορφή μιας σειράς 30 μεταβολιτών, από τους οποίους ποσοτικοποιήθηκαν και αναγνωρίστηκαν 7 μεταβολίτες. Οι μεταβολίτες M22 και M17 ήταν οι κύριοι μεταβολίτες στο πλάσμα, οι οποίοι αντιπροσώπευαν το 18,6% και το 10,9% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα, αντίστοιχα. Οι άλλοι μεταβολίτες ήταν ελάσσονες, με τον καθένα να αντιπροσωπεύει λιγότερο από το 10% της συνολικής έκθεσης στη ραδιενέργεια στο πλάσμα. Κανένας από τους μεταβολίτες δεν είχε σημαντική φαρμακολογική δράση.
Αποβολή
Μετά από μια εφάπαξ από στόματος δόση ραδιοσημασμένης ομαβελοξολόνης που χορηγήθηκε σε υγιή άρρενα άτομα, περίπου το 92,5% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε εντός μιας περιόδου συλλογής 528 ωρών: το 92,4% μέσω των κοπράνων και το 0,1% μέσω των ούρων. Το μεγαλύτερο μέρος (90,7%) της χορηγηθείσας δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα εντός 96 ωρών μετά τη χορήγηση.
Η μέση φαινόμενη κάθαρση της ομαβελοξολόνης στο πλάσμα είναι 109 l/hr και ο μέσος φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα είναι 58 ώρες (32-94 ώρες).
Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις
Επίδραση της ηλικίας, του φύλου και του σωματικού βάρους στη φαρμακοκινητική της ομαβελοξολόνης Πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις υποδεικνύουν ότι δεν υπάρχει κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας (16-71 ετών), του φύλου ή του σωματικού βάρους στη φαρμακοκινητική της ομαβελοξολόνης και δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης βάσει αυτών των παραγόντων.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση επιβεβαίωσε ότι οι τιμές εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης ≥ 63 ml/min/1,73 m2 δεν είχαν σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ομαβελοξολόνης. Η επίδραση της μέτριας ή βαριάς νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ομαβελοξολόνης είναι άγνωστη.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Σε άτομα με μέτρια και βαριά ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία B και C κατά Child-Pugh), η κάθαρση της ομαβελοξολόνης ήταν μειωμένη, με αποτέλεσμα την υψηλότερη έκθεση στην ομαβελοξολόνη στο πλάσμα. Τα άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία παρουσίασαν έως και 65% αύξηση στην AUC και 83% αύξηση στη Cmax σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Σε άτομα με βαριά ηπατική δυσλειτουργία, η AUC για την ομαβελοξολόνη ήταν αυξημένη κατά 117% σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Ωστόσο, τα δεδομένα από άτομα με βαριά ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα. Σε άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία A κατά Child-Pugh), δεν υπήρχε μεταβολή στην AUC και μόνο μια αύξηση 29% στη Cmax. Η συνιστώμενη δοσολογία για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία περιγράφεται στην παράγραφο 4.2.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - SKYCLARYS 50MG/CAP
Περιεχόμενα καψακίου
Προζελατινοποιημένο άμυλο αραβοσίτου Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Καρμελλόζη διασταυρούμενη νατριούχος Μαγνήσιο στεατικό
Πυρίτιο, κολλοειδές άνυδρο Περίβλημα καψακίου
Υπροµελλόζη
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Μπλε χρωστική Brilliant Blue FCF (E133) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Μελάνι εκτύπωσης Κόμμεα λάκκας (E904) Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Φιάλες πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας με πώμα ασφαλείας για παιδιά, από πολυπροπυλένιο με επαγωγική σφράγιση με φύλλο αλουμινίου.
Συσκευασία των 90 καψακίων.
Συσκευασία των 270 (3 συσκευασίες των 90) καψακίων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.