STABILANOL SOL.INF 2MG/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - STABILANOL 2MG/ML
Η φλουκοναζόλη ενδείκνυται για τις παρακάτω μυκητιασικές λοιμώξεις (βλέπε παράγραφο 5.1): Το Stabilanol ενδείκνυται σε ενήλικες για την θεραπεία των:
-
Κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας (βλέπε παράγραφο 4.4)
-
Κοκκιδιοειδομυκητίασης (βλέπε παράγραφο 4.4)
-
Διηθητικής καντιντίασης
-
Καντιντίασης των βλεννογόνων, συμπεριλαμβανομένων της στοματοφαρυγγικής και οισοφαγικής καντιντίασης, της καντιντουρίας και της χρόνιας βλεννογονοδερματικής καντιντίασης.
-
Χρόνιας ατροφικής στοματικής καντιντίασης (στοματίτιδα εξ οδοντοστοιχιών) εάν η οδοντική υγιεινή ή η τοπική θεραπεία δεν είναι επαρκείς.
Το Stabilanol ενδείκνυται σε ενήλικες για την προφύλαξη από:
-
Υποτροπή κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο επανεμφάνισής της.
-
Υποτροπιασμό στοματοφαρυγγικής ή οισοφαγικής καντιντίασης σε ασθενείς με HIV λοίμωξη, οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο εμφάνισης υποτροπής.
-
Προφύλαξη από καντιντιασικές λοιμώξεις σε ασθενείς με παρατεταμένη ουδετεροπενία (όπως ασθενείς με κακοήθη νεοπλάσματα του αιμοποιητικού που λαμβάνουν χημειοθεραπεία ή σε ασθενείς υπό Μεταμόσχευση Αιμοποιητικών Βλαστικών Κυττάρων (βλέπε παράγραφο 5.1)).
Το Stabilanol ενδείκνυται σε νεογέννητα βρέφη, βρέφη, νήπια, παιδιά και εφήβους ηλικίας 0 έως 17 ετών:
Το Stabilanol χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της καντιντίασης των βλεννογόνων (στοματοφαρυγγική, οισοφαγική), της διηθητικής καντιντίασης, της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας και για την προφύλαξη από καντιντιασικές λοιμώξεις σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Το Stabilanol μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία συντήρησης για την πρόληψη της υποτροπής της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας σε παιδιά με υψηλό κίνδυνο υποτροπής (βλέπε παράγραφο 4.4).
Η θεραπεία μπορεί να αρχίσει πριν τη γνωστοποίηση των αποτελεσμάτων των καλλιεργειών και των άλλων εργαστηριακών εξετάσεων, ωστόσο, αμέσως μετά τη λήψη των ανωτέρω αποτελεσμάτων, η αντιλοιμώδης θεραπεία πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα.
Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες σχετικά με την ορθή χρήση των αντιμυκητιασικών παραγόντων.
-
Δοσολογία
Η δόση πρέπει να καθορίζεται με βάση τη φύση και τη βαρύτητα της μυκητιασικής λοίμωξης. Για τις μορφές λοιμώξεων που απαιτούν χορήγηση πολλαπλών δόσεων του φαρμάκου, η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται έως ότου οι κλινικές παράμετροι ή οι εργαστηριακές δοκιμασίες δείξουν υποχώρηση της ενεργού μυκητιασικής λοίμωξης. Η ανεπαρκής χρονική διάρκεια της θεραπείας δύναται να οδηγήσει σε υποτροπή της ενεργού λοίμωξης.
Ενήλικες
| Ενδείξεις | Δοσολογία | Διάρκεια της θεραπείας | |
| Κρυπτοκόκκωση | - Θεραπεία της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας. | Δόση εφόδου: 400 mg την Ημέρα 1Επόμενη δόση: 200 mg έως 400 mg άπαξ ημερησίως | Συνήθως είναι τουλάχιστον 6-8 εβδομάδες.Σε απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί μέχρι τα 800 mg |
| - Θεραπεία συντήρησης για την πρόληψη υποτροπών κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο υποτροπής. | 200 mg άπαξ ημερησίως | Επ’ αόριστον σε ημερήσια δόση των 200 mg | |
| Κοκκιδιοειδομυκητίαση | 200 mg έως 400 mg άπαξ ημερησίως | 11 έως 24 μήνες ή και περισσότερο με βάση τον ασθενή. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί και ημερήσια δόση των 800 mg γιακάποιες λοιμώξεις και ειδικά για μηνιγγική νόσο. | |
| Διηθητική καντιντίαση | Δόση εφόδου: 800 mg την Ημέρα 1Επόμενη δόση: 400 mg άπαξ ημερησίως | Γενικά, η συνιστώμενη διάρκεια της θεραπείας της καντινταιμίας είναι για 2 εβδομάδες μετά τα πρώτα αρνητικά αποτελέσματα της καλλιέργειας αίματος και της υποχώρησης των σημείων και συμπτωμάτων που οφείλονται στην καντινταιμία. | |
| Θεραπεία τηςκαντιντίασης των βλεννογόνων | - Στοματοφαρυγγική καντιντίαση | Δόση εφόδου: 200 mg έως 400 mg την Ημέρα 1Επόμενη δόση: 100 mg έως 200 mg άπαξ ημερησίως | 7 έως 21 ημέρες (μέχρι η στοματοφαρυγγική καντιντίαση να είναι σε ύφεση).Σε σοβαρά ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς μπορεί να χρησιμοποιηθεί για μεγαλύτερες χρονικές περιόδους. |
| - Οισοφαγική καντιντίαση | Δόση εφόδου: 200 mg έως 400 mg την Ημέρα 1Επόμενη δόση: 100 mg έως 200 mg άπαξ ημερησίως | 14 έως 30 ημέρες (μέχρι η οισοφαγική καντιντίαση να είναι σε ύφεση).Σε σοβαρά ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς μπορεί να χρησιμοποιηθεί για μεγαλύτερες χρονικές περιόδους. | |
| - Καντιντουρία | 200 mg έως 400 mg άπαξ ημερησίως | 7 έως 21 ημέρες. Σε σοβαρά ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς μπορεί να χρησιμοποιηθεί για μεγαλύτερες χρονικές περιόδους. | |
| - Χρόνια ατροφική καντιντίαση | 50 mg άπαξ ημερησίως | 14 ημέρες | |
| - Χρόνια βλεννογονοδερματική καντιντίαση | 50 mg έως 100 mg άπαξ ημερησίως | Έως 28 ημέρες. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για μεγαλύτερες χρονικές περιόδους βάσει τόσο της σοβαρότητας της λοίμωξης ή της υποκείμενης ανοσοκαταστολής και της λοίμωξης | |
| Πρόληψη υποτροπών της καντιντίασης τωνβλεννογόνων σε ασθενείς με HIV λοίμωξη, οι οποίοι βρίσκονται σευψηλό κίνδυνοεμφάνισης υποτροπής | 100 έως 200 mg άπαξημερησίως ή 200 mg 3 φορές ανά εβδομάδα.100 έως 200 mg άπαξημερησίως ή 200 mg 3 φορές ανά εβδομάδα. | Επ΄αόριστον σε ασθενείς με χρόνια ανοσοκαταστολήΕπ΄αόριστον σε ασθενείς με χρόνια ανοσοκαταστολή | |
| Προφύλαξη από καντιντιασικέςλοιμώξεις σε ασθενείς με παρατεταμένη ουδετεροπενία | 200 mg έως 400 mg άπαξ ημερησίως | Η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει αρκετές ημέρες πριν από την αναμενόμενη έναρξη της ουδετεροπενίας και να συνεχιστεί για 7 ημέρες μετά την ανάρρωση από την ουδετεροπενία εφόσον ο αριθμός των ουδετεροφίλων αυξηθεί πάνω από 1.000 ανά mm3. |
-
Στοματοφαρυγγική καντιντίαση
-
Oισοφαγική καντιντίαση
Ειδικοί πληθυσμοί
Υπερήλικες
Η δοσολογία θα πρέπει να ρυθμίζεται βάσει της νεφρικής λειτουργίας (βλέπε «Νεφρική δυσλειτουργία»)
Νεφρική δυσλειτουργία
To Stabilanol απεκκρίνεται κυρίως στα ούρα ως αμετάβλητη δραστική ουσία. Σε χορήγηση άπαξ δόσης του φαρμάκου δεν είναι απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης αυτής. Επί πολλαπλών δόσεων φλουκοναζόλης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένων των παιδιών), πρέπει να χορηγείται μία αρχική δόση από 50 mg
έως 400 mg, βάσει της συνιστώμενης ημερήσιας δόσης για την ένδειξη. Μετά από αυτή την αρχική δόση εφόδου, η ημερήσια δόση (σύμφωνα με τις ενδείξεις) πρέπει να βασίζεται στον ακόλουθο πίνακα:
| Κάθαρση κρεατινίνης (ml/min) | Ποσοστό συνιστώμενης δόσης |
| >50 | 100% |
| ≤ 50 (ασθενείς που δε βρίσκονται σε αιμοδιύλιση) | 50% |
| Ασθενείς που βρίσκονται σε αιμοδιύλιση | 100% μετά από κάθε συνεδρία αιμοδιύλισης |
Οι ασθενείς υπό αιμοδιύλιση θα πρέπει να λαμβάνουν το 100% της συνιστώμενης δόσης μετά από κάθε αιμοδιύλιση. Τις ημέρες που δεν υπόκεινται σε αιμοδιύλιση, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν μία μειωμένη δόση σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης τους.
Ηπατική δυσλειτουργία
Υπάρχουν διαθέσιμα περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, επομένως η φλουκοναζόλη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η μέγιστη δοσολογία των 400 mg ημερησίως δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται στον παιδιατρικό πληθυσμό.
Όπως και στην περίπτωση των ενηλίκων με παρόμοιες λοιμώξεις, η διάρκεια της θεραπείας βασίζεται στην κλινική και μυκητολογική ανταπόκριση. Το Stabilanol χορηγείται ως μία ημερήσια δόση.
Για παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, βλέπε τη δοσολογία στην παράγραφο “Νεφρική
δυσλειτουργία”. Η φαρμακοκινητική της φλουκοναζόλης δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικό πληθυσμό με νεφρική ανεπάρκεια (για «Τελειόμηνα νεογνά» που συχνά εμφανίζουν κυρίως νεφρική ανωριμότητα παρακαλώ βλέπε παρακάτω).
Βρέφη, νήπια και παιδιά (από 28 ημερών έως 11 ετών):
| Ένδειξη | Δοσολογία | Συστάσεις |
| - Καντιντίαση των βλεννογόνων | Αρχική δόση: 6 mg/kgΕπόμενη δόση: 3 mg/kg άπαξ ημερησίως | Η αρχική δόση μπορεί να χρησιμοποιηθεί την πρώτη ημέρα για ταχύτερη επίτευξη σταθεροποιημένων επιπέδωνστο αίμα |
| Δόση: 6 έως 12 mg/kg ημερησίως | Εξαρτάται από τη σοβαρότητα της νόσου | |
| - Θεραπεία συντήρησης για την πρόληψη υποτροπών κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας σε παιδιά με υψηλό κίνδυνο υποτροπής | Δόση: 6 mg/kg άπαξ ημερησίως | Εξαρτάται από τη σοβαρότητα της νόσου |
| - Προφύλαξη από Candida σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς | Δόση: 3 έως 12 mg/kg άπαξ ημερησίως | Εξαρτάται από την έκταση και τη διάρκεια της επαγόμενης ουδετεροπενίας (βλέπεδοσολογία «ενηλίκων») |
-
Διηθητική καντιντίαση
-
Κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα
Έφηβοι (από 12 έως 17 ετών):
Ανάλογα με το βάρος και την εφηβική ανάπτυξη, ο συνταγογράφων ιατρός θα πρέπει να αποφασίσει την καταλληλότερη δοσολογία (για τους ενήλικες ή τα παιδιά). Κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι η κάθαρση της φλουκοναζόλης είναι υψηλότερη στα παιδιά από ότι στους ενήλικες. Μία δόση των 100, 200 και 400 mg στους ενήλικες αντιστοιχεί σε δόση 3, 6 και 12 mg/kg στα παιδιά για την επίτευξη παρόμοιας συστηματικής έκθεσης.
Τελειόμηνα νεογνά (0 έως 27 ημερών):
Τα νεογνά αποβάλλουν τη φλουκοναζόλη αργά. Υπάρχουν λίγα φαρμακοκινητικά δεδομένα για να υποστηρίξουν αυτή τη δοσολογία σε τελειόμηνα νεογνά (βλέπε παράγραφο 5.2).
| Ηλικιακή ομάδα | Δοσολογία | Συστάσεις |
| Τελειόμηνα νεογνά (0 έως 14 ημερών) | Θα πρέπει να δίνεται η ίδια δόση mg/kg όπως για τα βρέφη,νήπια και παιδιά κάθε 72 ώρες | Δεν πρέπει να υπερβαίνεται η μέγιστη δόση των 12 mg/kgκάθε 72 ώρες |
| Τελειόμηνα νεογνά (από 15 έως 27 ημερών) | Θα πρέπει να δίνεται η ίδια δόση mg/kg όπως για τα βρέφη, νήπια και παιδιά κάθε 48 ώρες | Δεν πρέπει να υπερβαίνεται η μέγιστη δόση των 12 mg/kg κάθε 48 ώρες |
Τρόπος χορήγησης
Το Stabilanol μπορεί να χορηγηθεί είτε από το στόμα (σκληρά καψάκια), είτε με ενδοφλέβια έγχυση (διάλυμα για έγχυση),, ενώ η οδός χορήγησης εξαρτάται από την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Κατά την αλλαγή της οδού χoρήγησης από ενδοφλέβια στην από του στόματος ή αντίθετα, δεν υπάρχει ανάγκη για αλλαγή της ημερήσιας δόσης του φαρμάκου.
Ο γιατρός πρέπει να συνταγογραφήσει την καταλληλότερη φαρμακευτική μορφή και αντοχή ανάλογα με την ηλικία, το βάρος και τη δόση. Το σκεύασμα των καψακίων δεν είναι κατάλληλο για χρήση σε βρέφη και μικρά παιδιά. Οι στοματικές υγρές συνθέσεις της φλουκοναζόλης που είναι πιο κατάλληλες σε αυτόν τον πληθυσμό μπορεί να είναι πιο διαθέσιμες.
Η ενδοφλέβια έγχυση θα πρέπει να γίνεται σε ρυθμό που να μην υπερβαίνει τα 10 mL/λεπτό. Το Stabilanol φέρεται σε διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%) για έγχυση, και κάθε 200 mg (φιαλίδιο των 100 mL) περιέχει 15 mmol Na+ και 15 mmol Cl-. Δεδομένου ότι το Stabilanol διατίθεται σε διάλυμα χλωριούχου νατρίου, πρέπει να εξετάζεται ο ρυθμός χορήγησης υγρών σε ασθενείς που απαιτείται περιορισμός λήψεως νατρίου ή υγρών.
Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από την χρήση, βλέπε παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε άλλες αζολικές ενώσεις ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Η ταυτόχρονη χορήγηση τερφεναδίνης αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν Stabilanol σε πολλαπλές δόσεις ανά ημέρα των 400 mg ή υψηλότερες με βάση τα αποτελέσματα μελέτης αλληλεπίδρασης πολλαπλών δόσεων. Η φλουκοναζόλη δεν πρέπει να συγχορηγείται με φάρμακα τα οποία είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT και μεταβολίζονται από το σύστημα P450 (CYP) 3A4, όπως σισαπρίδη, αστεμιζόλη, πιμοζίδη, κινιδίνη, και ερυθρομυκίνη (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).
Δερματοφυτία του τριχωτού της κεφαλής
Η φλουκοναζόλη έχει μελετηθεί για τη θεραπεία της δερματοφυτίας του τριχωτού της κεφαλής σε παιδιά. Έχει δειχθεί ότι δεν είναι ανώτερη της γκριζεοφουλβίνης και το συνολικό ποσοστό επιτυχίας ήταν λιγότερο από 20%. Επομένως το Stabilanol δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη δερματοφυτία του τριχωτού της κεφαλής.
Κρυπτοκόκκωση
Η απόδειξη της αποτελεσματικότητας της φλουκοναζόλης στη θεραπεία της κρυπτοκόκκωσης άλλων περιοχών (π.χ. αναπνευστική και δερματική κρυπτοκόκκωση) είναι περιορισμένη, γεγονός που αποτρέπει τις δοσολογικές συστάσεις.
Εν τω βάθει ενδημικές μυκητιάσεις
Η απόδειξη της αποτελεσματικότητας της φλουκοναζόλης στη θεραπεία άλλων μορφών ενδημικών μυκητιάσεων,
όπως της παρακοκκιδιοειδομυκητίασης, της λεμφοδερματικής σποροτρίχωσης και της ιστοπλάσμωσης είναι περιορισμένη, γεγονός που αποτρέπει ειδικές συστάσεις.
Νεφρικό σύστημα
Το Stabilanol πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).
Επινεφριδιακή ανεπάρκεια
Η κετοκοναζόλη είναι γνωστό ότι προκαλεί ανεπάρκεια των επινεφριδίων, και αυτό θα μπορούσε, αν και σπάνια, να ισχύει και για την φλουκοναζόλη.
Για την επινεφριδιακή ανεπάρκεια που σχετίζεται με ταυτόχρονη θεραπεία με πρεδνιζόνη βλέπε παράγραφο 4.5 Η επίδραση της φλουκοναζόλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Σύστημα ήπατος και χοληφόρων
Το Stabilanol πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας.
Η φλουκοναζόλη έχει συσχετιστεί με σπάνιες περιπτώσεις σοβαρής ηπατοτοξικότητας, συμπεριλαμβανόμενων περιπτώσεων με θανατηφόρα κατάληξη, κυρίως σε ασθενείς με υποκείμενα σοβαρά νοσήματα. Σε περιπτώσεις ηπατοτοξικότητας σχετιζόμενης με τη φλουκοναζόλη, δεν παρατηρήθηκε εμφανή συσχέτιση με την ολική ημερήσια δόση, τη διάρκεια θεραπείας, το φύλο ή την ηλικία των ασθενών. Η ηπατοτοξικότητα που σχετίζεται με τη φλουκοναζόλη συνήθως είναι αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Ασθενείς που παρουσιάζουν διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φλουκοναζόλη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την πιθανότητα εμφάνισης σοβαρότερης ηπατικής βλάβης.
Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για συμπτώματα ενδεικτικά σοβαρής ηπατικής δράσης (σημαντική εξασθένιση, ανορεξία, επίμονη ναυτία, έμετος και ίκτερος). Η θεραπεία με φλουκοναζόλη πρέπει να διακόπτεται αμέσως και ο ασθενής πρέπει να συμβουλεύεται έναν ιατρό.
Καρδιαγγειακό σύστημα
Ορισμένες αζόλες, της φλουκοναζόλης συμπεριλαμβανομένης, έχουν συνδεθεί με παράταση του διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα. Η φλουκοναζόλη προκαλεί παράταση του διαστήματος QT μέσω της αναστολής του ρεύματος από τα Ανορθωτικά Κανάλια Καλίου (Ikr). Η παράταση του διαστήματος QT που προκαλείται από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (όπως η αμιοδαρόνη) μπορεί να ενισχυθεί μέσω της αναστολής του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4. Κατά την παρακολούθηση του φαρμάκου μετά την κυκλοφορία του στην αγορά έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις παράτασης του διαστήματος QT και κοιλιακής αρρυθμίας τύπου "συστροφής των αιχμών" κατά τη θεραπεία με φλουκοναζόλη. Αυτές οι αναφορές περιελάμβαναν βαρέως πάσχοντες ασθενείς με πολλαπλούς συγχυτικούς παράγοντες κινδύνου, όπως δομική καρδιακή νόσο, ηλεκτρολυτικές διαταραχές και παράλληλη φαρμακευτική αγωγή, οι οποίοι μπορεί να συνέβαλαν στην έκβαση. Ασθενείς με υποκαλιαιμία και προχωρημένη καρδιακή ανεπάρκεια βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης απειλητικής για τη ζωή κοιλιακής αρρυθμίας και κοιλιακής αρρυθμίας τύπου "συστροφής των αιχμών".
Το Stabilanol πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με δυνητικές προαρρυθμικές καταστάσεις. Η συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT και τα οποία μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4 αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).
Αλοφαντρίνη
Η αλοφαντρίνη έχει δειχθεί ότι παρατείνει το διάστημα QT στη συνιστώμενη θεραπευτική δόση και είναι υπόστρωμα του CYP3A4. Επομένως, η ταυτόχρονη χρήση της φλουκοναζόλης με αλοφαντρίνη δε συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).
Δερματολογικές αντιδράσεις
Σε σπάνιες περιπτώσεις, ασθενείς έχουν αναπτύξει αποφολιδωτικές δερματικές αντιδράσεις, όπως σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση, στη θεραπεία με φλουκοναζόλη. Οι ασθενείς με AIDS έχουν μεγαλύτερη τάση εμφάνισης σοβαρών δερματικών αντιδράσεων σε ποικίλα φάρμακα. Σε ασθενείς με ελάσσονες μυκητιασικές λοιμώξεις οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με φλουκοναζόλη και αναπτύσσουν δερματικό εξάνθημα, θεωρούμενο ότι συνδέεται με τη θεραπεία με φλουκοναζόλη, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται.
Αν οι ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία για διεισδυτικές ή συστηματικές μυκητιασικές λοιμώξεις
αναπτύξουν δερματικό εξάνθημα, πρέπει να παρακολουθούνται στενά και η θεραπεία να διακόπτεται εφόσον εμφανιστεί φυσαλιδώδες εξάνθημα ή πολύμορφο ερύθημα. Έχει αναφερθεί φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS).
Υπερευαισθησία
Έχουν παρατηρηθεί σπάνιες περιπτώσεις αναφυλακτικών αντιδράσεων (βλέπε παράγραφο 4.3).
Κυτόχρωμα P450
Η φλουκοναζόλη είναι μέτρια ισχυρός αναστολέας του CYP2C9 και του CYP3A4. Η φλουκοναζόλη είναι επίσης ισχυρός αναστολέας του CYP2C19. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με Stabilanol και φάρμακα με στενό θεραπευτικό εύρος τα οποία μεταβολίζονται μέσω των CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4 πρέπει να παρακολουθούνται (βλέπε παράγραφο 4.5).
Τερφεναδίνη
Οι ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα φλουκοναζόλη σε δόση κάτω των 400 mg/ημέρα και τερφεναδίνη χρήζουν στενής παρακολούθησης (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).
Καντιντίαση:
Μελέτες έχουν καταδείξει έναν αυξανόμενο επιπολασμό των λοιμώξεων από είδη Candida, εκτός της C. albicans. Αυτά συχνά έχουν εγγενώς αντοχή (π.χ. C. krusei και C. auris) ή εμφανίζουν μειωμένη ευαισθησία στη φλουκοναζόλη (C. glabrata). Αυτές οι λοιμώξεις μπορεί να απαιτούν εναλλακτική αντιμυκητιασική θεραπεία, λόγω αποτυχίας της θεραπείας. Συνεπώς, συνιστάται στους συνταγογράφους να λαμβάνουν υπόψη τους τον επιπολασμό της αντοχής των διαφόρων ειδών Candida στη φλουκοναζόλη.
Έκδοχα
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει 88 mg νατρίου ανά 25 mL διαλύματος προς έγχυση, 177 mg νατρίου ανά 50 mL διαλύματος προς έγχυση, 354 mg νατρίου ανά 100 mL διαλύματος έγχυσης και 709 mg νατρίου ανά 200 mL διαλύματος προς έγχυση, που αντιστοιχούν σε 4,4%, 8,85%, 17,7% και 35,45% της συνιστόμενης, από τον WHO, μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης νατρίου αντίστοιχα,. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από ασθενείς σε δίαιτα ελεγχόμενου νατρίου.
Η μέγιστη ημερήσια δόση αυτού του προϊόντος ισοδυναμεί με το 70,85% της συνιστώμενης από τον WHO, μέγιστης ημερήσιας δόσης προσλαμβάνοντος νατρίου.
Το Stabilanol θεωρείται υψηλό σε νάτριο. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται ιδιαίτερα υπόψη για όσους βρίσκονται σε δίαιτα χαμηλή σε νάτριο.
Αντενδείκνυται η συγχορήγηση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων:
Σισαπρίδη: Υπάρχουν αναφορές καρδιαγγειακών συμβαμάτων, συμπεριλαμβανομένης κοιλιακής ταχυκαρδίας τύπου συστροφής των αιχμών, σε ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν φλουκοναζόλη σε συνδυασμό με σισαπρίδη. Σε μια ελεγχόμενη μελέτη, όπου χορηγούνταν 200 mg φλουκοναζόλη μία φορά την ημέρα μαζί με σισαπρίδη 20 mg τέσσερις φορές την ημέρα, σημειώθηκε σημαντική αύξηση των επιπέδων της σισαπρίδης στο πλάσμα και παράταση του διαστήματος QTc. Η ταυτόχρονη θεραπεία με φλουκοναζόλη και σισαπρίδη, αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).
Τερφεναδίνη: Έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης εξαιτίας της εμφάνισης σοβαρών καρδιακών αρρυθμιών δευτερογενών στην παράταση του διαστήματος QTc σε ασθενείς που λάμβαναν αντιμυκητιασικές αζόλες και τερφεναδίνη. Μία μελέτη με δόσεις 200 mg φλουκοναζόλης ημερησίως δεν έδειξε παράταση του διαστήματος QΤc. Μία άλλη μελέτη με δόσεις φλουκοναζόλης 400 mg και 800 mg ημερησίως έδειξε ότι ημερήσιες δόσεις φλουκοναζόλης 400 mg ή μεγαλύτερες προκαλούν σημαντική αύξηση των επιπέδων της τερφεναδίνης στο πλάσμα κατά την ταυτόχρονη χορήγηση των φαρμάκων. Αντενδείκνυται ο συνδυασμός φλουκοναζόλης σε δόσεις των 400 mg ή μεγαλύτερες με τερφεναδίνη (βλέπε παράγραφο 4.3). Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης σε δόσεις χαμηλότερες από 400 mg ημερησίως με τερφεναδίνη πρέπει να παρακολουθείται με
προσοχή.
Αστεμιζόλη: Η συγχορήγηση της φλουκοναζόλης με αστεμιζόλη μπορεί να μειώσει την κάθαρση της αστεμιζόλης. Υπερβολικές δόσεις αστεμιζόλης στο πλάσμα έχουν οδηγήσει σε παράταση του διαστήματος QT και σε σπάνιες περιπτώσεις, σε κοιλιακή ταχυκαρδία τύπου συστροφής των αιχμών. Η ταυτόχρονη θεραπεία με φλουκοναζόλη και αστεμιζόλη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).
Πιμοζίδη: Παρόλο που δεν μελετήθηκε in vitro ή in vivo, η συγχορήγηση φλουκοναζόλης με πιμοζίδη μπορεί να οδηγήσει σε αναστολή του μεταβολισμού της πιμοζίδης. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις πιμοζίδης στο πλάσμα μπορούν να οδηγήσουν σε παράταση του διαστήματος QT και, σε σπάνιες περιπτώσεις, σε torsades de pointes. Αντενδείκνυται η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και πιμοζίδης (βλέπε παράγραφο 4.3).
Κινιδίνη: Παρόλο που δεν μελετήθηκε in vitro ή in vivo, η συγχορήγηση φλουκοναζόλης με κινιδίνη μπορεί να οδηγήσει σε αναστολή του μεταβολισμού της κινιδίνης. Η χρήση της κινιδίνης έχει συσχετισθεί με παράταση του διαστήματος QT και, σε σπάνιες περιπτώσεις, σε torsades de pointes. Αντενδείκνυται η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και κινιδίνης (βλέπε παράγραφο 4.3).
Ερυθρομυκίνη: Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και ερυθρομυκίνης είναι πιθανό να προκαλέσει αύξηση του κινδύνου καρδιοτοξικότητας (παρατεταμένo διάστημα QT, torsades de pointes) και, συνεπώς, αιφνίδιο καρδιακό θάνατο. Αντενδείκνυται η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και ερυθρομυκίνης (βλέπε παράγραφο 4.3).
Δε συνιστάται η συγχορήγηση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων:
Αλοφαντρίνη: Η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση στο πλάσμα της αλοφαντρίνης, λόγω ανασταλτικής δράσης στο κυτόχρωμα CYP3A4. Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και αλοφαντρίνης είναι πιθανό να προκαλέσει αύξηση του κινδύνου καρδιοτοξικότητας (παρατεταμένo διάστημα QT, torsades de pointes) και, συνεπώς, αιφνίδιο καρδιακό θάνατο. Ο συγκεκριμένος συνδυασμός θα πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε παράγραφο 4.4).
Συγχορήγηση που πρέπει να δίνεται προσοχή:
Αμιοδαρόνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης με αμιοδαρόνη μπορεί να αυξήσει την επιμήκυνση του διαστήματος QT. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή εάν η ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης και αμιοδαρόνης είναι απαραίτητη, κυρίως με την υψηλή δόση φλουκοναζόλης (800 mg).
Η συγχορήγηση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων οδηγεί στη λήψη προφυλάξεων και σε προσαρμογές της δόσης:
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φλουκοναζόλη
Ριφαμπικίνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης και ριφαμπικίνης προκάλεσε μείωση κατά 25% της AUC και βράχυνση κατά 20% του χρόνου ημισείας ζωής της φλουκοναζόλης. Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα και ριφαμπικίνη πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης της φλουκοναζόλης.
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν δείξει ότι όταν η από του στόματος φλουκοναζόλη συγχορηγείται με φαγητό, σιμετιδίνη, αντιόξινα ή σε συνέχεια ολικής ακτινοβολίας του σώματος για μεταμόσχευση μυελού των οστών, δεν παρατηρείται κλινικά σημαντική διαταραχή της απορρόφησης της φλουκοναζόλης.
Υδροχλωροθειαζίδη: Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη αλληλεπίδρασης, η συγχορήγηση υδροχλωροθειαζίδης πολλαπλής δόσης σε υγιείς εθελοντές που λάμβαναν φλουκοναζόλη οδήγησε σε αυξημένη συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στο πλάσμα κατά 40%. Μια επίδραση αυτού του μεγέθους δεν θα πρέπει να απαιτήσει αλλαγή στη δοσολογία της φλουκοναζόλης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα διουρητικά.
Η επίδραση της φλουκοναζόλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η φλουκοναζόλη είναι μέτρια ισχυρός αναστολέας του ισοενζύμου 2C9 του κυτοχρώματος P450 (CYP) και του 3A4. Επίσης, είναι ισχυρός αναστολέας του ισοενζύμου CYP2C19. Επιπρόσθετα με τις παρατηρηθείσες/τεκμηριωμένες αλληλεπιδράσεις που αναφέρονται παρακάτω, υπάρχει κίνδυνος αυξημένης
συγκέντρωσης στο πλάσμα άλλων ουσιών που μεταβολίζονται από το CYP2C9, το CYP2C19 και το CYP3A4 όταν συγχορηγούνται με φλουκοναζόλη. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση αυτών των συνδυασμών, ενώ και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Η ενζυμική ανασταλτική επίδραση της φλουκοναζόλης διατηρείται για 4-5 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με φλουκοναζόλη λόγω της μακράς ημιπεριόδου ζωής της (βλέπε παράγραφο 4.3).
Αλφαιντανύλη: Η ταυτόχρονη λήψη 400 mg φλουκοναζόλης και 20 μg/kg αλφαιντανύλης ενδοφλεβίως από υγιείς εθελοντές, αύξησε την AUC10 της αλφαιντανύλης περίπου στο διπλάσιο λόγω της αναστολής του CYP3A4. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης της αλφαιντανύλης.
Αμιτριπτυλίνη, νορτριπτυλίνη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει τη δράση της αμιτριπτυλίνης και της νορτριπτυλίνης. Η 5-νορτριπτυλίνη ή/και η S-αμιτριπτυλίνη μπορούν να μετρηθούν κατά την έναρξη της συνδυασμένης θεραπείας και μετά από μία εβδομάδα. Η δοσολογία της αμιτριπτυλίνης/νορτριπτυλίνης πρέπει να προσαρμόζεται, αν κριθεί αναγκαίο.
Αμφοτερικίνη B: Η ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης και αμφοτερικίνης B σε μολυσμένα φυσιολογικά και ανοσοκατεσταλμένα ποντίκια είχε τα ακόλουθα αποτελέσματα: μικρή αθροιστική αντιμυκητιασική δράση σε συστηματική λοίμωξη από C. albicans, καμία αλληλεπίδραση σε ενδοκρανιακή λοίμωξη από Cryptococcus neoformans και ανταγωνιστική δράση των δύο φαρμάκων σε συστηματική λοίμωξη από Aspergillus fumigatus. Η κλινική σημασία των αποτελεσμάτων που προέκυψαν από αυτές τις μελέτες είναι άγνωστη.
Αντιπηκτικά: Κατά την παρακολούθηση του φαρμάκου μετά την κυκλοφορία του στην αγορά έχουν αναφερθεί, όπως και με τις άλλες αντιμυκητιασικές αζόλες, αιμορραγικά συμβάματα (μώλωπες, επίσταξη, γαστρεντερική αιμορραγία, αιματουρία και μέλαινα) σε συσχέτιση με αυξήσεις του χρόνου προθρομβίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φλουκοναζόλη και βαρφαρίνη. Κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με φλουκοναζόλη και βαρφαρίνη, ο χρόνος προθρομβίνης παρατάθηκε έως και μέχρι 2 φορές, πιθανόν λόγω της αναστολής του μεταβολισμού της βαρφαρίνης μέσω του CYP2C9. Σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά ή ινδανεδιόνης ταυτόχρονα με φλουκοναζόλη, ο χρόνος προθρομβίνης θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης του αντιπηκτικού .
Βενζοδιαζεπίνες (βραχείας δράσης), δηλ. μιδαζολάμη, τριαζολάμη: Μετά την από του στόματος χορήγηση μιδαζολάμης, η φλουκοναζόλη προκάλεσε σημαντικές αυξήσεις των συγκεντρώσεων μιδαζολάμης καθώς και ψυχοκινητικές επιδράσεις. Ταυτόχρονη λήψη 200 mg φλουκοναζόλης και 7,5 mg μιδαζολάμης από του στόματος αύξησε την AUC και τον χρόνο ημιζωής της μιδαζολάμης κατά 3,7 και 2,2 φορές , αντίστοιχα. Ταυτόχρονη χορήγηση 200 mg φλουκοναζόλης ημερησίως με 0,25 mg τριαζολάμης από του στόματος αύξησε την AUC και τον χρόνο ημιζωής της τριαζολάμης κατά 4,4 και 2,3 φορές, αντίστοιχα. Σε ταυτόχρονη θεραπεία με φλουκοναζόλη έχουν παρατηρηθεί ενισχυμένες και παρατεταμένες επιδράσεις της τριαζολάμης. Στην περίπτωση που απαιτείται ταυτόχρονη θεραπεία με βενζοδιαζεπίνη σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με φλουκοναζόλη, θα πρέπει να δίνεται προσοχή ώστε να μειωθεί η δοσολογία της βενζοδιαζεπίνης, ενώ οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.
Καρβαμαζεπίνη: Η φλουκοναζόλη αναστέλλει το μεταβολισμό της καρβαμαζεπίνης, ενώ έχει παρατηρηθεί αύξηση της συγκέντρωσης της καρβαμαζεπίνης στον ορό κατά 30%. Υπάρχει κίνδυνος εμφάνισης τοξικότητας από καρβαμαζεπίνη. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης της καρβαμαζεπίνης ανάλογα με τις μετρήσεις της συγκέντρωσης/επιδράσεις.
Ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου: Κάποιοι ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου, όπως η νιφεδιπίνη, ισραδιπίνη, βεραπαμίλη , αμλοδιπίνη και φελοδιπίνη μεταβολίζονται μέσω του ενζύμου CYP3A4. Η φλουκοναζόλη έχει τη δυνατότητα να αυξάνει τη συστηματική έκθεση στους ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου. Συνιστάται η συχνή παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών.
Σελεκοξίμπη: Η ταυτόχρονη θεραπεία με φλουκοναζόλη (200 mg ημερησίως) και σελεκοξίμπη (200 mg) οδήγησε σε 68% και σε 134% αύξηση της Cmax και της AUC της σελεκοξίμπης, αντίστοιχα. Συνιστάται η μείωση της δόσης της σελεκοξίμπης στο μισό σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα και θεραπευτική αγωγή με φλουκοναζόλη.
Κυκλοφωσφαμίδη: Η συνδυασμένη θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη και φλουκοναζόλη αυξάνει τόσο τη χολερυθρίνη ορού όσο και την κρεατινίνη ορού. Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί λαμβάνοντας ιδιαίτερα υπόψη τον κίνδυνο αύξησης της χολερυθρίνης ορού και της κρεατινίνης ορού.
Φαιντανύλη: Αναφέρθηκε ένα θανατηφόρο περιστατικό δηλητηρίασης με φαιντανύλη λόγω πιθανής αλληλεπίδρασης μεταξύ της φαιντανύλης και της φλουκοναζόλης. Επιπροσθέτως, είχε δειχθεί ότι σε υγιείς εθελοντές η φλουκοναζόλη καθυστέρησε σημαντικά την απέκκριση της φαιντανύλης. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις φαιντανύλης μπορούν να οδηγήσουν σε αναπνευστική καταστολή. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τον πιθανό κίνδυνο αναπνευστικής καταστολής. Μπορεί να είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης της φαιντανύλης.
Αναστολείς της HMG CoA αναγωγάσης: Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται όταν η φλουκοναζόλη συγχορηγείται με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης οι οποίοι μεταβολίζονται από το CYP3A4, όπως η ατορβαστατίνη και η σιμβαστατίνη, ή από το CYP2C9, όπως η φλουβαστατίνη. Εάν είναι απαραίτητη η ταυτόχρονη χορήγηση, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για συμπτώματα μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης, ενώ θα πρέπει να παρακολουθείται και η κινάση της κρεατίνης. Η χορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης θα πρέπει να διακόπτεται εάν παρατηρηθεί εκσεσημασμένη αύξηση της κινάσης της κρεατίνης ή εάν διαγνωσθεί ή υπάρχει υπόνοια μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης.
Ολαπαρίμπη: Οι μέτριοι αναστολείς του CYP3A4, όπως η φλουκοναζόλη, αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της ολαπαρίμπης στο πλάσμα· η ταυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται. Εάν ο συνδυασμός δεν μπορεί να αποφευχθεί, περιορίστε τη δόση της ολαπαρίμπης σε 200 mg δύο φορές την ημέρα.
Ανοσοκατασταλτικά (δηλαδή κυκλοσπορίνη, εβερόλιμους, σιρόλιμους και τακρόλιμους):
Κυκλοσπορίνη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει σημαντικά τη συγκέντρωση και την AUC της κυκλοσπορίνης. Κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με 200 mg ημερησίως φλουκοναζόλη και κυκλοσπορίνη (2,7 mg/kg/ημέρα), υπήρξε αύξηση της AUC της κυκλοσπορίνης κατά 1,8 φορές. Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί μειώνοντας τη δόση της κυκλοσπορίνης ανάλογα με τη συγκέντρωσή της.
Εβερόλιμους: Παρόλο που δεν μελετήθηκε in vitro ή in vivo, η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση του εβερόλιμου στο πλάσμα, μέσω αναστολής του CYP3A4.
Σιρόλιμους: Η φλουκοναζόλη αυξάνει τις συγκεντρώσεις του σιρόλιμου στο πλάσμα προφανώς αναστέλλοντας το μεταβολισμό του μέσω του CYP3A4 και της P-γλυκοπρωτεΐνης. Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί προσαρμόζοντας τη δόση του σιρόλιμου ανάλογα με τις επιδράσεις/μετρήσεις της συγκέντρωσης.
Τακρόλιμους: Η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του από του στόματος χορηγούμενου τακρόλιμου στον ορό έως 5 φορές λόγω της αναστολής του μεταβολισμού του μέσω του CYP3A4 στο έντερο. Δεν προκλήθηκαν σημαντικές φαρμακοκινητικές μεταβολές κατά την ενδοφλέβια χορήγηση του τακρόλιμου. Τα αυξημένα επίπεδα τακρόλιμου έχουν συσχετιστεί με νεφροτοξικότητα. Η δόση του από του στόματος χορηγούμενου τακρόλιμου θα πρέπει να μειώνεται ανάλογα με τη συγκέντρωσή του.
Λοσαρτάνη: Η φλουκοναζόλη αναστέλλει τη μετατροπή της λοσαρτάνης στον ενεργό μεταβολίτη της (E-3174), ο οποίος είναι υπεύθυνος για ένα μεγάλο μέρος του ανταγωνισμού του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ κατά τη θεραπευτική αγωγή με λοσαρτάνη. Θα πρέπει να παρακολουθείται συνεχώς η πίεση του αίματος.
Μεθαδόνη: Η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση μεθαδόνης στον ορό. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης της μεθαδόνης.
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ): Η Cmax και η AUC της φλουρβιπροφαίνης αυξήθηκαν κατά 23% και 81%, αντίστοιχα, κατά τη συγχορήγηση με φλουκοναζόλη έναντι της χορήγησης φλουρβιπροφαίνης μόνο. Παρομοίως, η Cmax και η AUC του φαρμακολογικά ενεργού ισομερούς [S-(+)-ιβουπροφαίνη] αυξήθηκαν κατά 15% και 82%, αντίστοιχα, όταν η φλουκοναζόλη συγχορηγήθηκε με ρακεμικό μίγμα της ιβουπροφαίνης (400 mg) έναντι της χορήγησης ρακεμικού μίγματος της ιβουπροφαίνης μόνο.
Παρόλο που δεν έχει μελετηθεί συγκεκριμένα, η φλουκοναζόλη έχει τη δυνατότητα αύξησης της συστηματικής έκθεσης σε άλλα ΜΣΑΦ που μεταβολίζονται από το CYP2C9 (π.χ. ναπροξένη, λορνοξικάμη, μελοξικάμη, δικλοφενάκη). Συνιστάται συχνή παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών και της τοξικότητας των ΜΣΑΦ, ενώ μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης τους.
Φαινυτοΐνη: Η φλουκοναζόλη αναστέλλει τον ηπατικό μεταβολισμό της φαινυτοΐνης. Η ταυτόχρονη, επανειλημμένη θεραπεία με 200 mg φλουκοναζόλη και 250 mg φαινυτοΐνη ενδοφλεβίως αύξησε την AUC24 της φαινυτοΐνης κατά 75 % και την Cmin κατά 128 %. Κατά την ταυτόχρονη χορήγηση, θα πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα φαινυτοΐνης στον ορό προκειμένου να αποφευχθεί η τοξικότητα της φαινυτοΐνης.
Πρεδνιζόνη: Ένας λήπτης ηπατικού μοσχεύματος, ο οποίος ελάμβανε πρεδνιζόνη, παρουσίασε οξεία φλοιοεπινεφριδική ανεπάρκεια μετά από τη διακοπή θεραπείας τριών μηνών με φλουκοναζόλη. Η διακοπή της φλουκοναζόλης πιθανώς προκάλεσε μία αύξηση της δραστηριότητας του CYP3A4, πράγμα το οποίο οδήγησε σε αυξημένη διάσπαση της πρεδνιζόνης. Ασθενείς, οι οποίοι λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με φλουκοναζόλη και πρεδνιζόνη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία ανεπάρκειας επινεφριδίων όταν διακόπτεται η φλουκοναζόλη.
Ριφαμπουτίνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης και ριφαμπουτίνης οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα ριφαμπουτίνης στον ορό οδηγώντας σε αύξηση της AUC της ριφαμπουτίνης έως 80%. Έχει αναφερθεί εμφάνιση ραγοειδίτιδας σε ασθενείς, οι οποίοι λάμβαναν ταυτόχρονα φλουκοναζόλη και ριφαμπουτίνη. Σε συνδυασμένη θεραπεία, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα συμπτώματα τοξικότητας από ριφαμπουτίνη.
Σακουιναβίρη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει την AUC και την Cmax της σακουιναβίρης κατά 50% και 55% αντίστοιχα, λόγω της αναστολής του ηπατικού μεταβολισμού της σακουιναβίρης από το CYP3A4 και της αναστολής της Ρ- γλυκοπρωτεΐνης. Η αλληλεπίδραση με σακουιναβίρη/ριτοναβίρη δεν έχει μελετηθεί και μπορεί να είναι πιο επισημασμένη. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης της σακουιναβίρης.
Σουλφονυλουρίες: Έχει αποδειχθεί ότι η φλουκοναζόλη όταν χορηγείται ταυτόχρονα με σουλφονυλουρίες (χλωροπροπαμίδη, γλιβενκλαμίδη, γλιπιζίδη και τολβουταμίδη), παρατείνει το χρόνο ημιζωής τους στον ορό υγιών εθελοντών. Κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης, συνιστάται συχνή παρακολούθηση της γλυκόζης αίματος και κατάλληλη μείωση της δόσης των σουλφονυλουριών.
Θεοφυλλίνη: Σε μια ελεγχόμενη με χορήγηση εικονικού φαρμάκου (placebo) μελέτη αλληλεπίδρασης, η χορήγηση φλουκοναζόλης 200 mg για 14 ημέρες είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της μέσης τιμής κάθαρσης της θεοφυλλίνης από το πλάσμα κατά 18%. Ασθενείς που βρίσκονται υπό θεραπεία με υψηλές δόσεις θεοφυλλίνης, ή έχουν κάποιον άλλο λόγο να έχουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας από τη θεοφυλλίνη, θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία τοξικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φλουκοναζόλη και να τροποποιείται κατάλληλα η θεραπεία εφόσον εμφανιστούν σημεία τοξικότητας.
Τοφασιτινίμπη: Η έκθεση στην τοφασιτινίμπη αυξάνεται όταν η τοφασιτινίμπη συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν ως αποτέλεσμα τόσο στη μέτρια αναστολή του CYP3A4 όσο και στην ισχυρή αναστολή του CYP2C19 (π.χ. φλουκοναζόλη). Συνεπώς, συνιστάται η μείωση της δόσης τοφασιτινίμπης στα 5 mg μία φορά την ημέρα όταν συνδυάζεται με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.
Αλκαλοειδή της βίνκα: Παρόλο που δεν έχει μελετηθεί, η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα των αλκαλοειδών της βίνκα (π.χ. βινκριστίνη και βινβλαστίνη) στο πλάσμα και να προκαλέσει νευροτοξικότητα, η οποία ενδεχομένως να οφείλεται στην ανασταλτική της επίδραση στο CYP3A4.
Βιταμίνη Α: Βάσει μιας αναφοράς περιστατικού σε έναν ασθενή που έλαβε συνδυασμένη θεραπεία με all-trans ρετινοϊκό οξύ (μία όξινη μορφή της βιταμίνης Α) και φλουκοναζόλη, παρουσιάστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες από το ΚΝΣ με τη μορφή ψευδοόγκου του εγκεφάλου, ο οποίος εξαφανίστηκε μετά τη διακοπή της θεραπείας με φλουκοναζόλη. Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί αλλά θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η επίπτωση των συσχετιζόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών από το ΚΝΣ.
Βορικοναζόλη: (αναστολέας των CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4): Η συγχορήγηση από του στόματος βορικοναζόλης (400 mg κάθε 12 ώρες την πρώτη ημέρα, στη συνέχεια 200 mg κάθε 12 ώρες για 2,5 ημέρες) και από του στόματος φλουκοναζόλης (400 mg την πρώτη ημέρα, στη συνέχεια 200 mg κάθε 24 ώρες για 4 ημέρες) σε 8 υγιείς άρρενες εθελοντές είχε ως αποτέλεσμα μία αύξηση της Cmax και της AUCτ της βορικοναζόλης κατά μέσο όρο 57% (90% CI: 20%, 107%) και 79% (90% CI: 40%, 128%), αντίστοιχα. Η μειωμένη δόση και/ή συχνότητα της βορικοναζόλης και της φλουκοναζόλης, τα οποία θα εξάλειφαν αυτή την επίδραση, δεν έχουν καθοριστεί.
Συνιστάται παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη βορικοναζόλη εάν η χρήση της βορικοναζόλης γίνεται διαδοχικά, μετά τη χρήση της φλουκοναζόλης.
Ζιδοβουδίνη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει τη Cmax και την AUC της ζιδοβουδίνης κατά 84% και 74%, αντίστοιχα, λόγω μείωσης της κάθαρσης της από του στόματος ζιδοβουδίνης κατά 45% περίπου. Η ημιπερίοδος ζωής της ζιδοβουδίνης παρατάθηκε επίσης κατά περίπου 128% μετά από συνδυασμένη θεραπεία με φλουκοναζόλη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αυτόν το συνδυασμό φαρμάκων πρέπει να παρακολουθούνται για την ανάπτυξη ανεπιθύμητων αντιδράσεων που σχετίζονται με τη ζιδοβουδίνη. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της ζιδοβουδίνης.
Αζιθρομυκίνη: Σε μία ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, τριπλά διασταυρούμενη μελέτη σε 18 υγιείς εθελοντές αξιολογήθηκε η επίδραση μιας άπαξ από του στόματος δόσης αζιθρομυκίνης 1.200 mg στη φαρμακοκινητική μιας άπαξ από του στόματος δόσης φλουκοναζόλης 800 mg, καθώς και οι επιδράσεις της φλουκοναζόλης στη φαρμακοκινητική της αζιθρομυκίνης. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ της φλουκοναζόλης και της αζιθρομυκίνης.
Αντισυλληπτικά από του στόματος: Έχουν πραγματοποιηθεί δύο φαρμακοκινητικές μελέτες με συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν πολλαπλές δόσεις φλουκοναζόλης. Δεν παρατηρήθηκε σχετική επίδραση επί των ορμονικών επιπέδων κατά τη μελέτη χρησιμοποίησης δόσεων 50 mg φλουκοναζόλης, ενώ επί δόσεως του φαρμάκου 200 mg ημερησίως, οι AUC της αιθυνυλοιστραδιόλης και της λεβονοργεστρέλης αυξήθηκαν κατά 40% και 24%, αντίστοιχα. Ως εκ τούτου, η χρησιμοποίηση πολλαπλών δόσεων φλουκοναζόλης στην ανωτέρω δοσολογία είναι απίθανο να έχει επίδραση επί της αποτελεσματικότητας του χορηγούμενου από του στόματος συνδυασμένου αντισυλληπτικού φαρμάκου.
Ιβακαφτόρη: Η συγχορήγηση με το ivacaftor, έναν ενισχυτή του ρυθμιστή της διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης (CFTR), αύξησε την έκθεση σε ivacaftor κατά 3 φορές και την έκθεση σε hydroxymethyl- ivacaftor ( Μ1) κατά 1,9 φορές. Συνιστάται μείωση της δόσης του ivacaftor σε 150 mg μία φορά ημερησίως για ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A, όπως η φλουκοναζόλη και η ερυθρομυκίνη.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Πριν από την έναρξη της θεραπείας, η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.
Μετά τη θεραπεία με εφάπαξ δόση, συνιστάται περίοδος έκπλυσης διάρκειας 1 εβδομάδας (που αντιστοιχεί σε 5-6 ημίσειες ζωές) πριν από την εγκυμοσύνη (βλ. παράγραφο 5.2).
Για μεγαλύτερους κύκλους θεραπείας, μπορεί να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης αντισύλληψης, κατά περίπτωση, σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας και για 1 εβδομάδα μετά τη χορήγηση της τελικής δόσης.
Κύηση
Οι μελέτες παρατήρησης υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο αυτόματης αποβολής σε γυναίκες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με φλουκοναζόλη κατά τη διάρκεια του πρώτου ή/και του δεύτερου τριμήνου σε σύγκριση με γυναίκες που δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία με φλουκοναζόλη ή υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τοπικές αζόλες κατά τη διάρκεια της ίδιας περιόδου.
Τα δεδομένα από αρκετές χιλιάδες έγκυες γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με αθροιστική δόση ≤ 150 mg φλουκοναζόλης, χορηγούμενης στο πρώτο τρίμηνο, δεν καταδεικνύουν καμία αύξηση στον συνολικό κίνδυνο δυσπλασιών στο έμβρυο. Σε μία μεγάλη προοπτική (cohort) μελέτη παρατήρησης, η έκθεση στη φλουκοναζόλη από του στόματος κατά το πρώτο τρίμηνο σχετίστηκε με μικρή αύξηση του κινδύνου μυοσκελετικών δυσπλασιών, που αντιστοιχεί σε περίπου 1 πρόσθετο περιστατικό ανά 1.000 γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με αθροιστικές δόσεις
≤ 450 mg συγκριτικά με γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με τοπικές αζόλες και σε περίπου 4 πρόσθετα περιστατικά ανά 1.000 γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με αθροιστικές δόσεις πάνω από 450 mg. Ο προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος ήταν 1,29 (95% CI 1,05 έως 1,58) για τα 150 mg
από του στόματος φλουκοναζόλης και 1,98 (95% CI 1,23 έως 3,17) για δόσεις πάνω από 450 mg φλουκοναζόλης.
Οι διαθέσιμες επιδημιολογικές μελέτες για καρδιακές δυσπλασίες με χρήση φλουκοναζόλης κατά την κύηση παρέχουν ασυνεπή αποτελέσματα. Ωστόσο, μια μετα-ανάλυση 5 μελετών παρατήρησης στις οποίες μετείχαν αρκετές χιλιάδες έγκυες γυναίκες που εκτέθηκαν στη φλουκοναζόλη κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου εντοπίζει αυξημένο κατά 1,8-2 φορές κίνδυνο καρδιακών δυσπλασιών σε σύγκριση με τη μη χρήση φλουκοναζόλης ή/και χρήση τοπικών αζολών.
Στις αναφορές περιστατικών περιγράφεται ένα πρότυπο συγγενών διαμαρτιών σε βρέφη των οποίων οι μητέρες έλαβαν υψηλή δόση (400 έως 800 mg/ημέρα) φλουκοναζόλης κατά τη διάρκεια της κύησης επί 3 μήνες ή περισσότερο, για τη θεραπεία της κοκκιδιοειδομυκητίασης. Στις συγγενείς διαμαρτίες που παρατηρήθηκαν σε αυτά τα βρέφη περιλαμβάνονται η βραχυκεφαλία, η δυσπλασία των ώτων, οι γιγαντιαίες πρόσθιες πηγές εμβρυακού κρανίου, η κύρτωση του μηριαίου οστού και η συνόστωση του βραχιόνιου οστού. Η αιτιώδης σχέση μεταξύ της χρήσης φλουκοναζόλης και των εν λόγω συγγενών διαμαρτιών είναι αβέβαιη.
Η φλουκοναζόλη στις συνήθεις δόσεις και για μικρής χρονικής διάρκειας θεραπεία, δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν είναι απολύτως απαραίτητο.
Η φλουκοναζόλη σε υψηλές δόσεις και/ή για παρατεταμένη χορήγηση δεν επιτρέπεται να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός από τους ασθενείς με βαριές και δυνητικά απειλητικές για τη ζωή μυκητιασικές λοιμώξεις.
Θηλασμός
Η φλουκοναζόλη περνάει στο μητρικό γάλα σε συγκεντρώσεις όμοιες με αυτές του πλάσματος (βλέπε παράγραφο 5.2). Ο θηλασμός είναι δυνατό να συνεχιστεί μετά από εφάπαξ δόση φλουκοναζόλης των 150 mg. Ο θηλασμός δε συνιστάται μετά από επαναλαμβανόμενη χρήση ή μετά από υψηλή δόση φλουκοναζόλης. Πρέπει να εξετάζονται τα αναπτυξιακά και υγειονομικά οφέλη του θηλασμού μαζί με την κλινική ανάγκη της μητέρας για Stabilanol και τυχόν ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο παιδί που θηλάζει από το Stabilanol ή από την υποκείμενη κατάσταση της μητέρας.
Γονιμότητα
Η φλουκοναζόλη δεν επηρέασε τη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών αρουραίων (βλέπε παράγραφο 5.3).
ν
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την επίδραση του Stabilanol στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται σχετικά με την πιθανότητα ζάλης ή σπασμών (βλέπε παράγραφο 4.8) κατά τη διάρκεια που λαμβάνουν Stabilanol και θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα εάν κάποιο από αυτά τα συμπτώματα εμφανισθεί.
Οι πιο συχνά (>1/10) αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι κεφαλαλγία, κοιλιακό άλγος, διάρροια, ναυτία, έμετος, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη, αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη και εξάνθημα.
Έχει αναφερθεί φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) σε συσχέτιση με τη θεραπεία με φλουκοναζόλη (βλ. παράγραφο 4.4).
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί και αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φλουκοναζόλη με την ακόλουθη συχνότητα: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 ως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 ως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 ως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα).
| Κατηγορία/ οργανικό σύστημα | Συχνές | Όχι Συχνές | Σπάνιες | Άγνωστες |
| Διαταραχές τουαιμοποιητικού και του λεμφικούσυστήματος | Αναιμία | Ακοκκιοκυτταραιμία, λευκοπενία, θρομβοκυτοπενία, ουδετεροπενία | ||
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Αναφυλαξία | |||
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Μειωμένη όρεξη | Υπερχοληστερολαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία, υποκαλιαιμία | ||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Υπνηλία, αϋπνία | |||
| Διαταραχές του νευρικούσυστήματος | Κεφαλαλγία | Σπασμοί, παραισθησία, ζάλη, διαταραχές της γεύσης | Τρόμος | |
| Διαταραχές του ωτός και τουλαβυρίνθου | Ίλιγγος | |||
| Καρδιακές διαταραχές | Torsade de pointes (βλέπε παράγραφο 4.4), παράταση διαστήματος QT (βλέπε παράγραφο 4.4) | |||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος | Κοιλιακό άλγος, έμετος, διάρροια, ναυτία | Δυσκοιλιότητα, δυσπεψία, μετεωρισμός, ξηροστομία | ||
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη (βλέπε παράγραφο 4.4), ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη (βλέπε παράγραφο 4.4), αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη (βλέπε παράγραφο 4.4) | Χολόσταση (βλέπε παράγραφο 4.4), ίκτερος (βλέπε παράγραφο 4.4), χολερυθρίνη αυξημένη (βλέπε παράγραφο 4.4) | Ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.4), ηπατοκυτταρική νέκρωση (βλέπε παράγραφο 4.4), ηπατίτιδα (βλέπε παράγραφο 4.4), ηπατοκυτταρική βλάβη (βλέπε παράγραφο 4.4) | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Εξάνθημα (βλέπε παράγραφο 4.4) | Φαρμακευτικό εξάνθημα* (βλέπε παράγραφο 4.4), κνίδωση (βλέπε παράγραφο 4.4), κνησμός, αυξημένη εφίδρωση | Τοξική επιδερμική νεκρόλυση, (βλέπε παράγραφο 4.4), σύνδρομο Stevens- Johnson (βλέπε παράγραφο 4.4), οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (βλέπε παράγραφο 4.4),δερματίτιδα αποφολιδωτική, | Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) |
| αγγειοοίδημα, οίδημα προσώπου, αλωπεκία | ||||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Μυαλγία | |||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσειςτης οδούχορήγησης | Κόπωση, αίσθημα κακουχίας, εξασθένιση, πυρετός |
* Συμπεριλαμβανομένου του σταθερού φαρμακευτικού εξανθήματος. Παιδιατρικός πληθυσμός
Το προφίλ και η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών καθώς και τα μη φυσιολογικά εργαστηριακά ευρήματα που καταγράφηκαν κατά τη διάρκεια των παιδιατρικών κλινικών μελετών είναι συγκρίσιμα με εκείνα που παρατηρούνται στους ενήλικες.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του
Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων Μεσογείων 284
15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040337
Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr
Έχουν αναφερθεί περιστατικά υπερδοσολογίας με φλουκοναζόλη. Ταυτόχρονα αναφέρθηκαν ψευδαισθήσεις και παρανοϊκή συμπεριφορά.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η συμπτωματική αντιμετώπιση (με υποστηρικτικά μέτρα και πλύση στομάχου, εάν είναι απαραίτητο) μπορεί να είναι επαρκής.
Καθώς η φλουκοναζόλη αποβάλλεται κυρίως με τα ούρα, η αυξημένη διούρηση πιθανώς αυξάνει το ρυθμό απομάκρυνσης. Μια τρίωρη συνεδρία αιμοδιύλισης ελαττώνει τα επίπεδα του πλάσματος κατά περίπου 50%.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - STABILANOL 2MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, παράγωγα τριαζόλης. Κωδικός ATC: J02AC01.
Μηχανισμός δράσης
Η φλουκοναζόλη ανήκει στην ομάδα των αντιμυκητιασικών παραγώγων τριαζολίου . Ο κύριος μηχανισμός δράσης της είναι η αναστολή της εξαρτημένης από το κυτόχρωμα P450 14α-απομεθυλίωσης της λανοστερόλης, ενός απαραίτητου βήματος στη βιοσύνθεση της εργοστερόλης στους μύκητες. Η συσσώρευση των 14α-μεθυλικών στερολών συσχετίζεται με την επακόλουθη απώλεια της εργοστερόλης στην κυτταρική μεμβράνη των μυκήτων και μπορεί να ευθύνεται για την αντιμυκητιασική δράση της φλουκοναζόλης. Η φλουκοναζόλη βρέθηκε ότι παρουσιάζει μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για τα ένζυμα του κυτοχρώματος P-450 των μυκήτων από ότι για διάφορα ενζυμικά συστήματα του κυτοχρώματος P-450 των θηλαστικών.
Η φλουκοναζόλη χορηγούμενη σε δόση 50 mg ημερησίως μέχρι 28 ημέρες, βρέθηκε ότι δεν επηρεάζει τις πυκνότητες της τεστοστερόνης του πλάσματος στους άνδρες ή τις πυκνότητες των στεροειδών στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Η χορήγηση δόσεων φλουκοναζόλης 200 mg έως 400 mg ημερησίως δεν έχει κλινικώς σημαντική επίδραση επί των επιπέδων των ενδογενών στεροειδών ή επί της διεγερτικής ανταπόκρισης στην ACTH σε υγιείς άρρενες εθελοντές. Μελέτες αλληλεπίδρασης με την αντιπυρίνη υποδεικνύουν ότι άπαξ ή πολλαπλές δόσεις 50 mg φλουκοναζόλης δεν επηρεάζουν το μεταβολισμό της ουσίας αυτής.
Ευαισθησία in vitro
In vitro, η φλουκοναζόλη παρουσιάζει αντιμυκητιασική δραστικότητα έναντι των περισσότερων κλινικά συχνών ειδών Candida (συμπεριλαμβανομένων των C. albicans, C. parapsilosis και C. tropicalis). Η C. glabrata παρουσιάζει μειωμένη ευαισθησία στη φλουκοναζόλη, ενώ η C. krusei και η C. auris έχουν αντοχή στη φλουκοναζόλη.
Η φλουκοναζόλη έχει επίσης in vitro δραστικότητα έναντι του Cryptococcus neoformans και του Cryptococcus gattii, καθώς και έναντι των ενδημικών ευρωτομυκήτων Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum και Paracoccidioides brasiliensis.
Μηχανισμός(οι) αντοχής
Τα είδη Candida έχουν αναπτύξει έναν αριθμό μηχανισμών αντοχής στους αντιμυκητιασικούς παράγοντες αζολών. Στελέχη μυκήτων, τα οποία έχουν αναπτύξει έναν ή περισσότερους μηχανισμούς αντοχής, είναι γνωστό ότι παρουσιάζουν υψηλές ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MICs) στη φλουκοναζόλη, το οποίο επηρεάζει δυσμενώς την αποτελεσματικότητα in vivo και κλινικά.
Έχουν υπάρξει αναφορές επιλοίμωξης με είδη Candida εκτός της C. albicans, οι οποίες συχνά έχουν εγγενή μειωμένη ευαισθησία (C.glabrata) ή αντοχή στη φλουκοναζόλη (π.χ. C. krusei, C. auris). Σε τέτοιες λοιμώξεις μπορεί να χρειασθεί εναλλακτική αντιμυκητιασική θεραπεία.
Όρια ευαισθησίας (σύμφωνα με το EUCAST)
Κατόπιν ανάλυσης των φαρμακοκινητικών/φαρμακοδυναμικών (PK/PD) δεδομένων, της ευαισθησίας in vitro και της κλινικής ανταπόκρισης, η EUCAST-AFSΤ (Υποεπιτροπή Δοκιμής της Ευαισθησίας σε Aντιμυκητιασικούς Παράγοντες της Ευρωπαϊκής Επιτροπής Δοκιμής της Ευαισθησίας σε Αντιμικροβιακούς Παράγοντες) καθόρισε τα όρια ευαισθησίας για τη φλουκοναζόλη για τα είδη Candida (ρητό έγγραφο της EUCAST για τη φλουκοναζόλη (2007), έκδοση 2). Αυτά χωρίστηκαν, αφενός, σε όρια ευαισθησίας που δεν αναφέρονται σε συγκεκριμένο είδος, προσδιορίστηκαν κυρίως με βάση τα φαρμακοκινητικά/ φαρμακοδυναμικά δεδομένα και είναι ανεξάρτητα από τις κατανομές της MIC συγκεκριμένων ειδών και, αφετέρου, σε όρια ευαισθησίας που αναφέρονται σε συγκεκριμένο είδος για εκείνα τα είδη τα οποία σχετίζονται πιο συχνά με λοιμώξεις στον άνθρωπο. Αυτά τα όρια ευαισθησίας αναφέρονται στον πίνακα που ακολουθεί:
| Αντιμυκητιασικό | Όρια ευαισθησίας που αναφέρονται σε συγκεκριμένο είδος (S≤/R>) | Όρια ευαισθησίας που δεν αναφέρονται σε συγκεκριμένο είδος Α (S≤/R> ) | ||||
| Candida albicans | Candida glabrata | Candida krusei | Candida parapsilosis | Candida tropicalis | ||
| Φλουκοναζόλη | 2/4 | IE | -- | 2/4 | 2/4 | 2/4 |
S = Ευαίσθητο, R = Ανθεκτικό
Α = Τα όρια ευαισθησίας που δεν αναφέρονται σε συγκεκριμένο είδος έχουν προσδιοριστεί κυρίως με βάση τα φαρμακοκινητικά/φαρμακοδυναμικά δεδομένα και είναι ανεξάρτητα από τις κατανομές της MIC συγκεκριμένων ειδών. Χρησιμοποιούνται μόνο για είδη στα οποία δεν έχουν δοθεί συγκεκριμένα όρια ευαισθησίας.
-- = Ο έλεγχος ευαισθησίας δεν συνιστάται καθώς το είδος δεν αποτελεί καλό στόχο για θεραπεία με το φάρμακο. IE = Δεν υπάρχουν ικανοποιητικές αποδείξεις ότι το εν λόγω είδος είναι καλός στόχος για θεραπεία με το φάρμακο.
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φλουκοναζόλης είναι οι ίδιες μετά από ενδοφλέβια ή από του στόματος
χορήγηση.
Απορρόφηση
Η φλουκοναζόλη απορροφάται καλώς μετά από χορήγηση από το στόμα, οι δε πυκνότητές της στο πλάσμα (και η συστηματική βιοδιαθεσιμότητά της) υπερβαίνουν το 90% των πυκνοτήτων που επιτυγχάνονται κατόπιν ενδοφλεβίου χορήγησης. Η απορρόφηση της φλουκοναζόλης από το στόμα δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη λήψη τροφής. Οι μέγιστες πυκνότητες στο αίμα επί νήστεως ατόμου επιτυγχάνονται μετά από 0,5-1,5 ώρες μετά τη χορήγησή της. Οι πυκνότητες στο πλάσμα είναι ανάλογες προς τη δόση. Μετά από 4-5 ημέρες χορήγησης φλουκοναζόλης άπαξ ημερησίως, προσεγγίζεται το 90% των σταθεροποιημένων συγκεντρώσεων στο πλάσμα. Η χορήγηση δόσης εφόδου την πρώτη ημέρα, διπλάσιας της συνήθους ημερήσιας δόσης, συντελεί ώστε να επιτυγχάνονται πυκνότητες του φαρμάκου στο πλάσμα ίσες περίπου προς το 90% των σταθεροποιημένων επιπέδων αυτού μέχρι τη δεύτερη ημέρα χορήγησης.
Κατανομή
Ο φαινομενικός όγκος κατανομής είναι περίπου ίσος προς το ολικό ύδωρ του σώματος. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες στο πλάσμα είναι χαμηλή (11-12%).
Η φλουκοναζόλη επιτυγχάνει καλή διείσδυση σε όλα τα μελετηθέντα σωματικά υγρά. Η συγκέντρωση στο σίελο και στα πτύελα αντιστοιχεί στη συγκέντρωση πλάσματος. Σε ασθενείς με μυκητιασική μηνιγγίτιδα, η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι περίπου το 80% της αντίστοιχης συγκέντρωσης στο πλάσμα.
Υψηλές συγκεντρώσεις φλουκοναζόλης στο δέρμα, υψηλότερες των συγκεντρώσεων του ορού, επιτυγχάνονται στην κεράτινη στοιβάδα, στην επιδερμίδα/δερμίδα και στους εκκρινείς ιδρωτοποιούς αδένες. Η φλουκοναζόλη συσσωρεύεται στην κεράτινη στοιβάδα. Με δόσεις 50 mg άπαξ ημερησίως, η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης μετά από 12 ημέρες ήταν 73 μg/g και 7 ημέρες μετά τη λήξη της θεραπείας παρέμεινε ίση με 5,8 μg/g. Με δόση 150 mg άπαξ εβδομαδιαίως, η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στην κεράτινη στοιβάδα, την έβδομη ημέρα, ήταν 23,4 μg/g και 7 ημέρες μετά τη δεύτερη δόση παρέμεινε ίση με 7,1 μg/g.
Η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στα νύχια, μετά από διάστημα 4 μηνών χορήγησης 150 mg άπαξ εβδομαδιαίως, ήταν 4,05 μg/g σε υγιή και 1,8 μg/g σε μη υγιή νύχια, ενώ η φλουκοναζόλη εξακολουθούσε να είναι μετρήσιμη σε δείγματα νυχιών 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας.
Βιομετασχηματισμός
Η φλουκοναζόλη μεταβολίζεται σε μικρό μόνο βαθμό. Από μία ραδιενεργό δόση, μόνο το 11% απεκκρίνεται σε αλλοιωμένη μορφή στα ούρα. Η φλουκοναζόλη είναι μέτριοςαναστολέας των ισοενζύμων CYP2C9 και CYP3A4 (βλέπε παράγραφο 4.5). Επίσης, η φλουκοναζόλη είναι ισχυρός αναστολέας του ισοενζύμου CYP2C19.
Αποβολή
Η ημιπερίοδος αποβολής της φλουκοναζόλης από το πλάσμα είναι περίπου 30 ώρες. Η κύρια οδός απέκκρισης του φαρμάκου είναι οι νεφροί, ενώ ποσοστό περίπου 80% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα αναλλοίωτο. Η κάθαρση της φλουκοναζόλης είναι ανάλογη προς την κάθαρση της κρεατινίνης. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ανεύρεσης μεταβολιτών στην κυκλοφορία.
Η μακρά ημιπερίοδος αποβολής από το πλάσμα παρέχει τη δυνατότητα για θεραπεία άπαξ δόσεως στην κολπική καντιντίαση και για τη χορήγηση μία φορά την ημέρα και μία φορά την εβδομάδα για τις υπόλοιπες ενδείξεις.
Φαρμακοκινητική στη νεφρική ανεπάρκεια
Σε ασθενείς με βαριά νεφρική ανεπάρκεια (GRF < 20 ml/min), ο χρόνος ημισείας ζωής αυξήθηκε από 30 σε 98 ώρες. Επομένως, χρειάζεται μείωση της δόσης. Η φλουκοναζόλη απομακρύνεται με αιμοδιύλιση και, σε μικρότερο βαθμό, με περιτοναϊκή κάθαρση. Μετά από εφαρμογή αιμοδιύλισης επί 3 ώρες, περίπου 50% της φλουκοναζόλης αποβάλλεται από το αίμα.
Φαρμακοκινητική κατά το θηλασμό
Μια φαρμακοκινητική μελέτη σε δέκα θηλάζουσες γυναίκες, οι οποίες είχαν διακόψει προσωρινά ή μόνιμα το θηλασμό των βρεφών τους, αξιολόγησε τις συγκεντρώσεις της φλουκοναζόλης στο πλάσμα και το μητρικό γάλα για 48 ώρες μετά από μία μόνο δόση φλουκοναζόλης των 150 mg. Η φλουκοναζόλη ανιχνεύθηκε στο μητρικό γάλα με μέση συγκέντρωση περίπου 98% αυτών στο μητρικό πλάσμα. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση μητρικού γάλακτος ήταν 2,61 mg / L στις 5,2 ώρες μετά τη χορήγηση. Η εκτιμώμενη ημερήσια δόση βρεφικής
φλουκοναζόλης από το μητρικό γάλα (υποθέτοντας ότι η μέση κατανάλωση γάλακτος είναι 150 mL / kg / ημέρα) με βάση τη μέση μέγιστη συγκέντρωση γάλακτος είναι 0,39 mg / kg / ημέρα, δηλαδή περίπου 40% της συνιστώμενης νεογνικής δόσης Ηλικίας 2 εβδομάδων) ή το 13% της συνιστώμενης βρεφικής δόσης για την καντιντίαση του βλεννογόνου.
Φαρμακοκινητική σε παιδιά
Φαρμακοκινητικά δεδομένα εκτιμήθηκαν σε 113 παιδιατρικούς ασθενείς σε 5 μελέτες: 2 μελέτες στις οποίες χορηγηθήκαν άπαξ δόσεις, 2 μελέτες στις οποίες χορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις και μία μελέτη που διεξήχθη σε πρόωρα νεογνά. Τα δεδομένα από μία μελέτη δεν ήταν ερμηνεύσιμα λόγω αλλαγών στη φαρμακοτεχνική μορφή σε κάποιο σημείο στη διάρκεια της μελέτης. Επιπρόσθετα δεδομένα ήταν διαθέσιμα από μία μελέτη παρηγορητικής χρήσης.
Κατόπιν χορηγήσεως 2-8 mg/kg φλουκοναζόλης σε παιδιά ηλικίας 9 μηνών έως 15 ετών, βρέθηκε ότι η AUC ήταν 38 μg∙h/mL ανά δοσολογική μονάδα 1 mg/kg. Ο μέσος χρόνος ημιζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα κυμαινόταν μεταξύ 15 και 18 ωρών και ο όγκος κατανομής ήταν κατά προσέγγιση 880 mL/kg έπειτα από πολλαπλές δόσεις. Έπειτα από άπαξ χορήγηση βρέθηκε ότι o χρόνος ημιζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα ήταν υψηλότερος φτάνοντας τις 24 ώρες περίπου. Αυτός είναι συγκρίσιμος με τον χρόνο ημιζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα ύστερα από άπαξ χορήγηση 3 mg/kg ενδοφλεβίως σε παιδιά ηλικίας 11 ημερών έως 11 μηνών. Ο όγκος κατανομής σε αυτή την ηλικιακή ομάδα ήταν περίπου 950 mL/kg.
Η εμπειρία από τη χρήση της φλουκοναζόλης σε νεογνά περιορίζεται σε φαρμακοκινητικές μελέτες σε πρόωρα νεογνά. Για 12 πρόωρα νεογνά με μέση διάρκεια κυήσεως 28 εβδομάδες, η μέση ηλικία κατά την πρώτη δόση ήταν 24 ώρες (εύρος τιμών 9-36 ώρες) και το μέσο βάρος κατά τη γέννηση ήταν 0,9 kg (εύρος τιμών 0,75-1,10 kg).
Επτά ασθενείς ολοκλήρωσαν το πρωτόκολλο. Ο μέγιστος αριθμός δόσεων ήταν πέντε ενδοφλέβιες εγχύσεις φλουκοναζόλης των 6 mg/kg, οι οποίες χορηγούνταν κάθε 72 ώρες. Ο μέσος χρόνος ημιζωής (σε ώρες) ήταν 74 (εύρος τιμών 44-185) την 1η ημέρα, μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου σε 53 (εύρος τιμών 30-131) την 7η ημέρα και σε 47 (εύρος τιμών 27-68) τη 13η ημέρα. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (μg∙h/mL) ήταν 271 (εύρος τιμών 173-385) την 1η ημέρα, αυξήθηκε, κατά μέσο όρο, σε 490 (εύρος τιμών 292-734) την 7η ημέρα και μειώθηκε, κατά μέσο όρο, σε 360 (εύρος τιμών 167-566) τη 13η ημέρα. Ο όγκος κατανομής (mL/kg) ήταν 1.183 (εύρος τιμών 1.070-1.470) την 1η ημέρα και αυξήθηκε με την πάροδο του χρόνου στα 1.184, κατά μέσο όρο, (εύρος τιμών 510-2.130) την 7η ημέρα και στα 1.328 (εύρος τιμών 1.040-1.680) την 13η ημέρα.
Φαρμακοκινητική σε υπερήλικες
Διεξήχθη μία φαρμακοκινητική μελέτη σε 22 ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω που έλαβαν μία άπαξ δόση 50 mg φλουκοναζόλης από το στόμα. Δέκα από αυτούς τους ασθενείς λάμβαναν ταυτόχρονα διουρητικά. Η Cmax ήταν 1,54 μg/mL και επιτεύχθηκε 1,3 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Η μέση AUC ήταν 76,4 ± 20,3 μg∙h/mL και ο μέσος τελικός χρόνος ημιζωής ήταν 46,2 ώρες. Αυτές οι τιμές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων είναι υψηλότερες από ανάλογες τιμές που αναφέρθηκαν για υγιείς νεαρούς άρρενες εθελοντές. Η συγχορήγηση διουρητικών δεν μετέβαλλε σημαντικά την ΑUC ή τη Cmax. Επιπροσθέτως, η κάθαρση κρεατινίνης (74 mL/min), το ποσοστό του φαρμάκου που ανακτήθηκε αναλλοίωτο στα ούρα (0-24 h, 22%) και οι εκτιμήσεις της νεφρικής κάθαρσης της φλουκοναζόλης (0,124 mL/min/kg) για τους υπερήλικες κυμαινόταν, σε γενικές γραμμές, σε χαμηλότερα επίπεδα από τα αντίστοιχα των εθελοντών νεαρής ηλικίας. Συνεπώς, η μεταβολή της διάθεσης της φλουκοναζόλης στους υπερήλικες φαίνεται πως συνδέεται με χαρακτηριστικά μειωμένης νεφρικής λειτουργίας στη συγκεκριμένη ομάδα.
Φαρμακοκινητική / φαρμακοδυναμική σχέση
Σε μελέτες σε ζώα, υπάρχει συσχετισμός μεταξύ των τιμών MIC και της αποτελεσματικότητας έναντι πειραματικών μυκητιάσεων οφειλόμενων σε είδη Candida. Σε κλινικές μελέτες, υπάρχει γραμμική σχέση μεταξύ της AUC και της δόσης της φλουκοναζόλης σε αναλογία περίπου 1:1. Υπάρχει επίσης άμεση, αν και ατελής, σχέση μεταξύ της AUC ή της δόσης και μιας επιτυχούς κλινικής ανταπόκρισης στη θεραπεία της στοματικής καντιντίασης και, σε μικρότερο βαθμό, της καντινταιμίας. Παρομοίως, υπάρχουν λιγότερες πιθανότητες ίασης των λοιμώξεων που προκαλούνται από στελέχη με υψηλότερες MIC στη φλουκοναζόλη.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - STABILANOL 2MG/ML
Χλωριούχο νάτριο, Ενέσιμο ύδωρ,
Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH), Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH).
Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός εκείνων που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
5 χρόνια
Μετά το πρώτο άνοιγμα:
Από μικροβιολογικής άποψης, εκτός εάν η μέθοδος ανοίγματος αποκλείει τον κίνδυνο μικροβιακής επιμόλυνσης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως.
Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο χρόνος χρησιμοποίησης και οι συνθήκες αποτελούν ευθύνη του χρήστη.
Διαφανές φιαλίδιο από γυαλί τύπου 1, με επίπωμα από βρωμοβουτυλικό καουτσούκ και καλύπτρα από φύλλο αλουμινίου.
Μέγεθος συσκευασίας:
1 x 25mL, 1 x 100mL και 1 x 200mL.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Μόνο για μια χρήση. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Το προϊόν πρέπει να επιθεωρείται οπτικά για παρουσία σωματιδίων ή αποχρωματισμού πριν τη χορήγηση. Το διάλυμα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο αν είναι διαυγές και άχρωμο.
Το Stabilanol 2 mg/mL είναι συμβατό με τα ακόλουθα υγρά για ενδοφλέβια έγχυση: α) Γλυκόζη 20%
β) Διάλυμα Ringer's
γ) Διάλυμα Hartmann's
δ) Χλωριούχο κάλιο σε γλυκόζη ε) Διαττανθρακικό νάτριο 4,2%
στ) χλωριούχο νάτριο 9 mg/mL (0.9 %) διάλυμα για έγχυση (ισοτονικό διάλυμα χλωριούχου νατρίου
), όταν είναι διαθέσιμο.
Η συμβατότητα έχει δειχθεί μόνο για μικρά χρονικά διαστήματα (10 λεπτά).
Δεν απαιτείται αραίωση του διαλύματος για ενδοφλέβια έγχυση Stabilanol 2mg/ml πριν τη χορήγηση. Αν είναι απαραίτητο, η φλουκοναζόλη και τα ανωτέρω διαλύματα πρέπει να χορηγούνται με διαφορετικές συσκευές έγχυσης. Οι δύο περιέκτες πρέπει να συνδέονται με στροφέα 3 οδών. Τα δύο διαλύματα αναμιγνύονται στην συνέχεια στην ίδια ενδοφλέβια γραμμή και γίνεται η έγχυση. Η ανωτέρω μέθοδος συνιστάται για την αποφυγή φαινομένων, όπως το "φαινόμενο διαστρωμάτωσης", στην περίπτωση που τα δύο διαλύματα αναμιχθούν στον ίδιο περιέκτη για ολόκληρο το χρονικό διάστημα της χορήγησης.