STEGLATRO F.C.TAB 15 MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - STEGLATRO 15 MG/TAB
Το Steglatro ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων με ανεπαρκώς ελεγχόμενο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ως επικουρικό της δίαιτας και της άσκησης:
-
ως μονοθεραπεία όταν η μετφορμίνη θεωρείται ακατάλληλη λόγω δυσανεξίας ή αντενδείξεων.
-
επιπροσθέτως σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για την αγωγή του διαβήτη.
Για αποτελέσματα μελετών σχετικά με συνδυασμούς θεραπειών, επιδράσεις στον γλυκαιμικό έλεγχο, καρδιαγγειακά συμβάντα και τους πληθυσμούς που μελετήθηκαν, βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.1.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση έναρξης της ερτουγλιφλοζίνης είναι 5 mg μία φορά ημερησίως. Σε ασθενείς με ανοχή στην ερτουγλιφλοζίνη 5 mg μία φορά ημερησίως, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 15 mg μία φορά ημερησίως, εάν χρειάζεται επιπλέον γλυκαιμικός έλεγχος.
Όταν η ερτουγλιφλοζίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ινσουλίνη ή με ένα εκκριταγωγό ινσουλίνης, μπορεί να απαιτείται χαμηλότερη δόση ινσουλίνης ή του εκκριταγωγού ινσουλίνης, ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 4.8).
Σε ασθενείς με μείωση του ενδαγγειακού όγκου, συνιστάται η διόρθωση αυτής της κατάστασης πριν από την έναρξη χορήγησης της ερτουγλιφλοζίνης (βλ. παράγραφο 4.4).
Παραλειφθείσα δόση
Εάν παραλειφθεί μία δόση, θα πρέπει να ληφθεί αμέσως μόλις ο ασθενής το θυμηθεί. Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να λαμβάνουν δύο δόσεις του Steglatro την ίδια ημέρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Συνιστάται η αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας πριν από την έναρξη χορήγησης του Steglatro και σε περιοδική βάση μετέπειτα (βλ. παράγραφο 4.4).
Δεν συνιστάται η έναρξη χορήγησης αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε ασθενείς με εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) μικρότερο από 45 ml/min/1,73 m2 ή με κάθαρση κρεατινίνης
(CrCl) μικρότερη από 45 ml/min (βλ. παράγραφο 4.4).
Σε ασθενείς με eGFR ≥ 45 έως < 60 ml/min/1,73 m2, το Steglatro πρέπει να ξεκινά στα 5 mg και να τιτλοποιείται ανοδικά εώς τα 15 mg, όπως απαιτείται για τον γλυκαιμικό έλεγχο.
Επειδή η αποτελεσματικότητα γλυκαιμικής μείωσης της ερτουγλιφλοζίνης μειώνεται σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και πιθανόν να απουσιάζει σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, εάν περαιτέρω γλυκαιμικός έλεγχος απαιτείται, θα πρέπει να εξεταστεί η προσθήκη άλλων αντιυπεργλυκαιμικών παραγόντων (βλ. παράγραφο 4.4).
Η χορήγηση του Steglatro θα πρέπει να διακόπτεται όταν ο eGFR παραμένει σταθερά μικρότερος από
30 ml/min/1,73 m2 ή όταν η CrCl παραμένει σταθερά μικρότερη από 30 ml/min.
Το Steglatro δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ΝΤΣ) ή σε όσους υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, καθώς δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα που να υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα σε αυτούς τους ασθενείς.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης ερτουγλιφλοζίνης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η ερτουγλιφλοζίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και δεν συνιστάται για χρήση σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηλικιωμένοι
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης ερτουγλιφλοζίνης με βάση την ηλικία. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη η νεφρική λειτουργία και ο κίνδυνος μείωσης του ενδαγγειακού όγκου (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ερτουγλιφλοζίνης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Steglatro θα πρέπει να λαμβάνεται από στόματος μία φορά ημερησίως το πρωί, με ή χωρίς τροφή. Σε περίπτωση δυσκολιών στην κατάποση, το δισκίο μπορεί να σπαστεί ή να θρυμματιστεί, καθώς πρόκειται για μια φαρμακοτεχνική μορφή άμεσης αποδέσμευσης.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Γενικά
Το Steglatro δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1. Μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο διαβητικής κετοξέωσης (ΔΚΟ) σε αυτούς τους ασθενείς.
Υπόταση/Μείωση ενδαγγειακού όγκου
Η ερτουγλιφλοζίνη προκαλεί ωσμωτική διούρηση, που μπορεί να οδηγήσει σε συστολή του ενδαγγειακού όγκου. Επομένως, ενδέχεται να εμφανιστεί συμπτωματική υπόταση μετά την έναρξη χορήγησης του Steglatro (βλ. παράγραφο 4.8), ιδιαιτέρως σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (eGFR μικρότερος από 60 ml/min/1,73 m2 ή CrCl μικρότερη από 60 ml/min), σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών), σε ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά ή σε ασθενείς υπό αντιυπερτασική θεραπεία με ιστορικό υπότασης. Πριν από την έναρξη χορήγησης του Steglatro, η κατάσταση του ενδαγγειακού όγκου θα πρέπει να αξιολογείται και να διορθώνεται εάν ενδείκνυται. Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για σημεία και συμπτώματα μετά την έναρξη της θεραπείας.
Λόγω του μηχανισμού δράσης της, η ερτουγλιφλοζίνη επάγει την ωσμωτική διούρηση και αυξάνει την κρεατινίνη του ορού και μειώνει τον eGFR. Οι αυξήσεις της κρεατινίνης του ορού και οι μειώσεις του eGFR ήταν μεγαλύτερες σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.8).
Σε περίπτωση καταστάσεων που μπορεί να οδηγήσουν σε απώλεια υγρών (π.χ. γαστρεντερική νόσος), συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της κατάστασης του ενδαγγειακού όγκου (π.χ. φυσική εξέταση, μετρήσεις αρτηριακής πίεσης, εργαστηριακές εξετάσεις συμπεριλαμβανομένου του αιματοκρίτη) και των ηλεκτρολυτών για τους ασθενείς που λαμβάνουν ερτουγλιφλοζίνη. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της αγωγής με ερτουγλιφλοζίνη, έως ότου διορθωθεί η απώλεια υγρών.
Διαβητική κετοξέωση
Σπάνια περιστατικά διαβητικής κετοξέωσης (ΔΚΟ), συμπεριλαμβανομένων απειλητικών για τη ζωή και θανατηφόρων περιστατικών, έχουν αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές και μετά την κυκλοφορία σε ασθενείς που λάμβαναν αγωγή με αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου/γλυκόζης 2 (SGLT2), συμπεριλαμβανομένης της ερτουγλιφλοζίνης. Σε έναν αριθμό περιστατικών, η εικόνα της κατάστασης ήταν άτυπη, με μόνο ήπια αυξημένες τιμές γλυκόζης αίματος, κάτω από 14 mmol/l (250 mg/dl). Δεν είναι γνωστό εάν η ΔΚΟ είναι πιο πιθανό να εμφανιστεί με υψηλότερες δόσεις ερτουγλιφλοζίνης.
Πρέπει να εξετάζεται ο κίνδυνος ΔΚΟ στην περίπτωση μη ειδικών συμπτωμάτων, όπως ναυτία, έμετος, ανορεξία, κοιλιακό άλγος, υπερβολική δίψα, δυσκολία στην αναπνοή, σύγχυση, ασυνήθιστη κόπωση ή υπνηλία. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για κετοξέωση αμέσως εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα, ανεξαρτήτως του επιπέδου της γλυκόζης αίματος.
Σε ασθενείς στους οποίους πιθανολογείται ή έχει διαγνωστεί ΔΚΟ, η αγωγή με ερτουγλιφλοζίνη θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως.
Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που νοσηλεύονται για μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις ή οξείες σοβαρές ιατρικές παθήσεις. Στην περίπτωση των ασθενών αυτών συνιστάται η παρακολούθηση των κετονών και δη μέσω του αίματος παρά μέσω των ούρων. Μπορεί να γίνει επανέναρξη της θεραπείας με ερτουγλιφλοζίνη αφού οι τιμές των κετονών έχουν ομαλοποιηθεί και η κατάσταση του ασθενούς έχει σταθεροποιηθεί.
Πριν από την έναρξη χορήγησης ερτουγλιφλοζίνης, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη παράγοντες στο ιστορικό του ασθενή που ενδέχεται να προδιαθέτουν για κετοξέωση.
Στους ασθενείς που ενδέχεται να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο ΔΚΟ περιλαμβάνονται ασθενείς με χαμηλή λειτουργική εφεδρεία των β-κυττάρων (π.χ. ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χαμηλά επίπεδα
C-πεπτιδίου ή λανθάνοντα αυτοάνοσο διαβήτη ενηλίκων (latent autoimmune diabetes in adults - LADA) ή ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας), ασθενείς με καταστάσεις που οδηγούν σε περιορισμένη πρόσληψη τροφής ή σοβαρή αφυδάτωση, ασθενείς για τους οποίους οι δόσεις ινσουλίνης είναι μειωμένες και ασθενείς με αυξημένες ανάγκες σε ινσουλίνη λόγω οξείας ιατρικής πάθησης, χειρουργικής επέμβασης ή κατάχρησης οινοπνεύματος. Οι αναστολείς του SGLT2 θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.
Η επανέναρξη της αγωγής με αναστολέα του SGLT2 σε ασθενείς με προηγούμενη ΔΚΟ, ενώ λάμβαναν αγωγή με αναστολέα του SGLT2, δεν συνιστάται, εκτός εάν κάποιος άλλος σαφής αιτιολογικός παράγοντας ταυτοποιηθεί και αντιμετωπιστεί.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ερτουγλιφλοζίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 δεν έχουν τεκμηριωθεί και η ερτουγλιφλοζίνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για την αγωγή ασθενών με διαβήτη τύπου 1. Περιορισμένα δεδομένα από κλινικές δοκιμές υποδηλώνουν ότι η ΔΚΟ εμφανίζεται συχνά όταν ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 λαμβάνουν αγωγή με αναστολείς του SGLT2.
Ακρωτηριασμοί κάτω άκρων
Σε μία μακροχρόνια μελέτη έκβασης των καρδιαγγειακών συμβαμάτων VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular), μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο, αναφέρθηκαν μη τραυματικοί ακρωτηριασμοί κάτω άκρων (κυρίως δακτύλου άκρου ποδός) με συχνότητα εμφάνισης 2%
(0,57 άτομα με σύμβαμα ανά 100 ανθρωποέτη), 2,1% (0,60 άτομα με σύμβαμα ανά 100 ανθρωποέτη) και 1,6% (0,47 άτομα με σύμβαμα ανά 100 ανθρωποέτη) στις ομάδες ερτουγλιφλοζίνης 5 mg, ερτουγλιφλοζίνης 15 mg και εικονικού φαρμάκου. Οι συχνότητες ακρωτηριασμού κάτω άκρων ήταν
0,75 και 0,96 έναντι 0,74 περιστατικά ανά 100 ανθρωποέτη στις ομάδες ερτουγλιφλοζίνης 5 mg,
ερτουγλιφλοζίνης 15 mg και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Έχει παρατηρηθεί αύξηση σε περιστατικά ακρωτηριασμού κάτω άκρων (κυρίως δακτύλου άκρου ποδός) σε μακροχρόνιες κλινικές μελέτες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με αναστολείς του SGLT2. Δεν είναι γνωστό εάν αυτό αποτελεί μια επίδραση της συγκεκριμένης κατηγορίας φαρμάκων. Είναι σημαντικό να συμβουλεύετε τους ασθενείς με διαβήτη για τη συνήθη προληπτική φροντίδα των ποδιών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η αποτελεσματικότητα της ερτουγλιφλοζίνης για τον γλυκαιμικό έλεγχο εξαρτάται από τη νεφρική λειτουργία και η γλυκαιμική αποτελεσματικότητα είναι μειωμένη σε ασθενείς που έχουν μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και πιθανώς δεν υφίσταται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Δεν θα πρέπει να πραγματοποιείται έναρξη χορήγησης του Steglatro σε ασθενείς με eGFR μικρότερο από 45 ml/min/1,73 m2 ή με CrCl μικρότερη από 45 ml/min. Η χορήγηση του Steglatro θα πρέπει να
διακόπτεται όταν ο eGFR παραμένει σταθερά μικρότερος από 30 ml/min/1,73 m2 ή όταν η CrCl
παραμένει σταθερά μικρότερη από 30 ml/min, λόγω μείωσης της αποτελεσματικότητας.
Η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας συνιστάται ως εξής:
-
Πριν από την έναρξη χορήγησης ερτουγλιφλοζίνης και σε περιοδική βάση κατά τη διάρκεια της αγωγής (βλ. παράγραφο 4.2).
-
Πιο συχνά σε ασθενείς με eGFR μικρότερο από 60 ml/min/1,73 m2 ή με CrCl μικρότερη από
60 ml/min.
Υπογλυκαιμία με ταυτόχρονη χρήση ινσουλίνης και εκκριταγωγών ινσουλίνης
Η ερτουγλιφλοζίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ινσουλίνη ή/και ένα εκκριταγωγό ινσουλίνης, τα οποία είναι γνωστό ότι προκαλούν υπογλυκαιμία (βλ. παράγραφο 4.8). Επομένως, μπορεί να απαιτηθεί χαμηλότερη δόση ινσουλίνης ή εκκριταγωγού ινσουλίνης, ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας, όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ερτουγλιφλοζίνη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).
Μυκητιασικές λοιμώξεις γεννητικών οργάνων
Η ερτουγλιφλοζίνη αυξάνει τον κίνδυνο μυκητιασικών λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων. Σε δοκιμές με αναστολείς του SGLT2, ασθενείς με ιστορικό μυκητιασικών λοιμώξεων γεννητικών οργάνων και μη περιτομηθέντες άνδρες ήταν πιο πιθανό να αναπτύξουν μυκητιασικές λοιμώξεις γεννητικών οργάνων (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται και να λαμβάνουν την κατάλληλη αγωγή.
Ουρολοιμώξεις
Η απέκκριση γλυκόζης στα ούρα μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ουρολοιμώξεων (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της χορήγησης ερτουγλιφλοζίνης, όταν χορηγείται αγωγή για πυελονεφρίτιδα ή ουροσήψη.
Νεκρωτική περιτονίτιδα του περινέου (γάγγραινα του Fournier)
Έχουν αναφερθεί περιστατικά νεκρωτικής περιτονίτιδας του περινέου (γνωστής και ως γάγγραινα του Fournier) μετά την κυκλοφορία στην αγορά, σε γυναίκες και άνδρες ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς SGLT2. Πρόκειται για σπάνιο, αλλά σοβαρό και δυνητικά απειλητικό για τη ζωή συμβάν που χρήζει επείγουσας χειρουργικής επέμβασης και θεραπείας με αντιβιοτικά.
Συνιστάται στους ασθενείς να αναζητήσουν ιατρική βοήθεια, εάν παρουσιάσουν συμπτώματα άλγους, ευαισθησίας, ερυθήματος ή οιδήματος στην περιοχή των γεννητικών οργάνων ή του περινέου σε συνδυασμό με πυρετό ή κακουχία. Να έχετε υπόψη σας ότι ενδέχεται να παρουσιαστεί λοίμωξη του ουρογεννητικού συστήματος ή απόστημα του περινέου πριν από τη νεκρωτική περιτονίτιδα. Εάν υπάρχει υπόνοια γάγγραινας του Fournier, θα πρέπει να διακοπεί η χορήγηση του Steglatro και να προγραμματιστεί άμεση θεραπεία (συμπεριλαμβανομένων αντιβιοτικών και χειρουργικού καθαρισμού).
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Οι ηλικιωμένοι ασθενείς ενδέχεται να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο μείωσης του ενδαγγειακού όγκου και νεφρικής δυσλειτουργίας. Οι ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω που λάμβαναν αγωγή με ερτουγλιφλοζίνη, είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζόμενων με μείωση του ενδαγγειακού όγκου, σε σύγκριση με τους νεότερους σε ηλικία ασθενείς. Σε μία μακροχρόνια μελέτη έκβασης των καρδιαγγειακών συμβαμάτων VERTIS CV, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα ήταν παρόμοιες για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Καρδιακή ανεπάρκεια
Δεν υπάρχει εμπειρία από κλινικές μελέτες με ερτουγλιφλοζίνη στην καρδιακή ανεπάρκεια τάξης ΙV σύμφωνα με την Καρδιολογική Εταιρεία Νέας Υόρκης (ΝΥΗΑ).
Εργαστηριακές αξιολογήσεις ούρων
Λόγω του μηχανισμού δράσης του, οι ασθενείς που λαμβάνουν Steglatro θα παρουσιάζουν θετικό έλεγχο γλυκόζης στα ούρα τους. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικές μέθοδοι παρακολούθησης του γλυκαιμικού ελέγχου.
Παρέμβαση στη μέθοδο προσδιορισμού της 1,5-ανυδρογλυκιτόλης (1,5-AG)
Η παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου με τη μέθοδο προσδιορισμού 1,5-AG δεν συνιστάται, καθώς οι μετρήσεις της 1,5-AG είναι μη αξιόπιστες για την αξιολόγηση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του SGLT2. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικές μέθοδοι παρακολούθησης του γλυκαιμικού ελέγχου.
Λακτόζη
Το Steglatro περιέχει μονοϋδρική λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολικής ανεπάρκειας λακτάσης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Νάτριο
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Διουρητικά
Η ερτουγλιφλοζίνη ενδέχεται να λειτουργήσει προσθετικά στη διουρητική δράση των διουρητικών και ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο αφυδάτωσης και υπότασης (βλ. παράγραφο 4.4).
Ινσουλίνη και εκκριταγωγά ινσουλίνης
Η ινσουλίνη και τα εκκριταγωγά ινσουλίνης, όπως οι σουλφονυλουρίες, προκαλούν υπογλυκαιμία. Η ερτουγλιφλοζίνη ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ινσουλίνη ή/και ένα εκκριταγωγό ινσουλίνης. Επομένως, μπορεί να απαιτηθεί χαμηλότερη δόση ινσουλίνης ή εκκριταγωγού ινσουλίνης, ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας, όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ερτουγλιφλοζίνη (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.8).
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της ερτουγλιφλοζίνης
Ο μεταβολισμός μέσω των UGT1A9 και UGT2B7 είναι ο πρωτεύων μηχανισμός κάθαρσης για την ερτουγλιφλοζίνη.
Μελέτες αλληλεπιδράσεων που διεξήχθησαν σε υγιή άτομα, χρησιμοποιώντας σχεδιασμό μονής δόσης, υποδηλώνουν ότι η φαρμακοκινητική της ερτουγλιφλοζίνης δεν μεταβάλλεται από τη σιταγλιπτίνη, τη μετφορμίνη, τη γλιμεπιρίδη ή τη σιμβαστατίνη.
Η χορήγηση πολλαπλών δόσεων ριφαμπικίνης (επαγωγέας της ουριδίνης 5’-διφωσφο-γλυκουρονοσυλτρανσφεράσης [UGT] και του κυτοχρώματος P450 [CYP]) μειώνει την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC)συγκέντρωσης-χρόνου και την μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα(Cmax)της
ερτουγλιφλοζίνης κατά 39% και 15%, αντιστοίχως. Αυτή η μείωση της έκθεσης δεν θεωρείται κλινικά σημαντική και επομένως δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική επίδραση με άλλους επαγωγείς (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη).
Η επίδραση των αναστολέων του UGT στη φαρμακοκινητική της ερτουγλιφλοζίνης δεν έχει μελετηθεί κλινικά, αλλά πιθανή αύξηση της έκθεσης σε ερτουγλιφλοζίνη, λόγω αναστολής του UGT, δεν θεωρείται ότι είναι κλινικά σημαντική.
Επιδράσεις της ερτουγλιφλοζίνης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
Μελέτες αλληλεπιδράσεων που διεξήχθησαν σε υγιείς εθελοντές, υποδηλώνουν ότι η ερτουγλιφλοζίνη δεν παρουσίασε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης, της μετφορμίνης και της γλιμεπιρίδης.
Η ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης με ερτουγλιφλοζίνη επέφερε 24% και 19% αύξηση της AUC και της Cmax της σιμβαστατίνης, αντιστοίχως, και 30% και 16% αύξηση της AUC και της Cmax του οξέος της σιμβαστατίνης, αντιστοίχως. Ο μηχανισμός για τις μικρές αυξήσεις της σιμβαστατίνης και του οξέος σιμβαστατίνης είναι άγνωστος και δεν πραγματοποιείται μέσω αναστολής του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικού ανιόντος (OATP) από την ερτουγλιφλοζίνη. Αυτές οι αυξήσεις δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.
Κύηση
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση ερτουγλιφλοζίνης σε έγκυες γυναίκες. Με βάση αποτελέσματα από μελέτες σε πειραματόζωα, η ερτουγλιφλοζίνη ενδέχεται να επηρεάσει την ανάπτυξη και ωρίμανση των νεφρών (βλ. παράγραφο 5.3). Συνεπώς, το Steglatro δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης.
Θηλασμός
Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την παρουσία ερτουγλιφλοζίνης στο ανθρώπινο γάλα, τις επιδράσεις στο βρέφος που θηλάζει ή τις επιδράσεις στην παραγωγή γάλακτος. Η ερτουγλιφλοζίνη υπάρχει στο μητρικό γάλα θηλαζόντων αρουραίων και παρουσίασε επιδράσεις στους απογόνους θηλαζόντων αρουραίων. Παρατηρήθηκαν φαρμακολογικά διαμεσολαβούμενες επιδράσεις σε νεαρούς αρουραίους (βλ. παράγραφο 5.3). Καθώς η ωρίμανση του νεφρού στον άνθρωπο συμβαίνει in utero και κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 ετών ζωής, οπότε και ενδέχεται να υπάρξει έκθεση λόγω θηλασμού, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τα νεογνά/βρέφη. Το Steglatro δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την περίοδο θηλασμού.
Γονιμότητα
Η επίδραση της ερτουγλιφλοζίνης στη γονιμότητα στον άνθρωπο δεν έχει μελετηθεί. Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα σε μελέτες με πειραματόζωα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Η ερτουγλιφλοζίνη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Θα πρέπει να εφιστάται η προσοχή των ασθενών σχετικά με τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας όταν το Steglatro χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ινσουλίνη ή με ένα εκκριταγωγό ινσουλίνης και σχετικά με τον αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη μείωση του ενδαγγειακού όγκου, όπως η ζάλη θέσης (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.8).
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Η ασφάλεια και η ανοχή της ερτουγλιφλοζίνης εκτιμήθηκαν σε 7 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο ή συγκριτικές ελεγχόμενες με ενεργό παράγοντα μελέτες σε ένα σύνολο 3.409 ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που έλαβαν θεραπεία με ερτουγλιφλοζίνη 5 mg ή 15 mg. Επιπλέον, η ασφάλεια και η ανοχή της ερτουγλιφλοζίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο εκτιμήθηκαν στη μελέτη VERTIS CV (βλ. παράγραφο 5.1) με ένα σύνολο 5.493 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ερτουγλιφλοζίνη 5 mg ή 15 mg και μέση διάρκεια έκθεσης 2,9 έτη.
Συγκεντρωτική ανάλυση των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δοκιμών προς αξιολόγηση του Steglatro 5 mg και 15 mg
Η κύρια αξιολόγηση της ασφάλειας διεξήχθη σε μια συγκεντρωτική ανάλυση τριών ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δοκιμών, διάρκειας 26 εβδομάδων. Η ερτουγλιφλοζίνη χρησιμοποιήθηκε ως μονοθεραπεία σε μία δοκιμή και ως επιπρόσθετη θεραπεία σε δύο δοκιμές (βλ. παράγραφο 5.1). Αυτά τα δεδομένα αντανακλούν την έκθεση 1.029 ασθενών σε ερτουγλιφλοζίνη, με μέση διάρκεια έκθεσης περίπου 25 εβδομάδες. Οι ασθενείς λάμβαναν ερτουγλιφλοζίνη 5 mg (Ν=519), ερτουγλιφλοζίνη
15 mg (N=510) ή εικονικό φάρμακο (N=515) μία φορά ημερησίως.
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ολόκληρο το κλινικό πρόγραμμα ήταν ουρολοιμώξεις, αιδοιοκολπική μυκητιασική λοίμωξη και άλλες μυκητιασικές λοιμώξεις των γυναικείων γεννητικών οργάνων. Σοβαρή ΔΚΟ εμφανίστηκε σπάνια (βλ. παράγραφο 4.4).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω κατηγοριοποιούνται σύμφωνα με τη συχνότητα και την κατηγορία/οργανικό σύστημα (ΚΟΚ), εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και συγκριτικά ελεγχόμενες με ενεργό παράγοντα μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία
| Κατηγορία/οργανικό σύστημαΣυχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |
| Πολύ συχνέςΣυχνέςΜη γνωστές | Ουρολοιμώξεις†Αιδοιοκολπική μυκητιασική λοίμωξη και άλλες μυκητιασικές λοιμώξεις των γυναικείων γεννητικών οργάνων*,†Βαλανίτιδα από κάντιντα και άλλες μυκητιασικές λοιμώξεις των ανδρικών γεννητικών οργάνων*,†Νεκρωτική περιτονίτιδα του περινέου (γάγγραινα του Fournier)*,α |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | |
| ΣυχνέςΣπάνιες | Υπογλυκαιμία*,†ΔΚΟ*,† |
| Αγγειακές διαταραχές | |
| Συχνές | Μείωση ενδαγγειακού όγκου*,† |
| Κατηγορία/οργανικό σύστημαΣυχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |
| Μη γνωστή | Εξάνθημαα |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | |
| Συχνές Όχι συχνές | Αυξημένη ούρηση‡Δυσουρία, Κρεατινίνη αίματος αυξημένη/Ρυθμός σπειραματικής διήθησηςμειωμένος† |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | |
| Συχνές | Αιδοιοκολπικός κνησμός |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | |
| Συχνές | Δίψα§ |
| Παρακλινικές εξετάσεις | |
| Συχνές | Λιπίδια ορού μεταβληθέντα¶, Αιμοσφαιρίνη αυξημένη**, Άζωτο ουρίας αίματος (BUN) αυξημένﶶ |
* Βλ. παράγραφο 4.4.
† Βλ. υποπαραγράφους παρακάτω για επιπρόσθετες πληροφορίες.
‡ Περιλαμβάνει: πολλακιουρία, επιτακτική ούρηση, πολυουρία, αποβολή ούρων αυξημένη και νυκτουρία.
§ Περιλαμβάνει: δίψα και πολυδιψία.
¶ Οι μέσες ποσοστιαίες μεταβολές από την αρχική τιμή με ερτουγλιφλοζίνη 5 mg και 15 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου, αντιστοίχως, ήταν για τη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη χοληστερόλη (LDL-C) 5,8% και 8,4% έναντι 3,2%, για την ολική χοληστερόλη 2,8% και 5,7% έναντι 1,1%.
Ωστόσο, για την υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη χοληστερόλη (HDL-C) ήταν 6,2% και 7,6% έναντι 1,9%. Οι διάμεσες ποσοστιαίες μεταβολές από την αρχική τιμή με ερτουγλιφλοζίνη 5 mg και
15 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου, αντιστοίχως, ήταν για τα τριγλυκερίδια -3,9% και -1,7%
έναντι 4,5%.
**Η αναλογία των ατόμων που εμφάνισαν τουλάχιστον 1 αύξηση αιμοσφαιρίνης > 2,0 g/dl ήταν υψηλότερη στις ομάδες ερτουγλιφλοζίνης 5 mg και 15 mg (4,7% και 4,1%, αντιστοίχως) σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου (0,6%).
¶¶ Η αναλογία των ατόμων που εμφάνισαν οποιαδήποτε αύξηση τιμών του αζώτου ουρίας αίματος (BUN) ≥ 50% και τιμή >ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) ήταν αριθμητικώς υψηλότερη στην ομάδα ερτουγλιφλοζίνης 5 mg και υψηλότερη στην ομάδα 15 mg (7,9% και 9,8%, αντιστοίχως) σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου (5,1%).
α Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναγνωρίστηκαν κατά την παρακολούθηση μετεγκριτικά. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Μείωση ενδαγγειακού όγκου
Η ερτουγλιφλοζίνη προκαλεί ωσμωτική διούρηση, που μπορεί να οδηγήσει σε συστολή του ενδαγγειακού όγκου και ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη μείωση ενδαγγειακού όγκου. Στη συγκεντρωτική ανάλυση των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών, η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη μείωση ενδαγγειακού όγκου (αφυδάτωση, ζάλη θέσης, προσυγκοπή, συγκοπή, υπόταση και ορθοστατική υπόταση) ήταν χαμηλή (< 2%) και όχι σημαντικά διαφορετική μεταξύ των ομάδων ερτουγλιφλοζίνης και εικονικού φαρμάκου. Στις αναλύσεις υποομάδων στην ευρύτερη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών φάσης 3, άτομα με
eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, άτομα ηλικίας ≥ 65 ετών και άτομα που λάμβαναν διουρητικά, είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης μείωσης του ενδαγγειακού όγκου στις ομάδες ερτουγλιφλοζίνης σε σχέση με την ομάδα παράγοντα σύγκρισης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Σε άτομα με
eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, η συχνότητα εμφάνισης ήταν 5,1%, 2,6% και 0,5% για τις ομάδες ερτουγλιφλοζίνης 5 mg, ερτουγλιφλοζίνης 15 mg και παράγοντα σύγκρισης και για άτομα με eGFR 45 έως < 60 ml/min/1,73 m2, η συχνότητα εμφάνισης ήταν 6,4%, 3,7% και 0% αντιστοίχως.
Υπογλυκαιμία
Στη συγκεντρωτική ανάλυση των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών, η συχνότητα εμφάνισης τεκμηριωμένης υπογλυκαιμίας ήταν αυξημένη με ερτουγλιφλοζίνη 5 mg και 15 mg (5% και 4,5%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (2,9%). Σε αυτόν τον πληθυσμό, η συχνότητα εμφάνισης σοβαρής υπογλυκαιμίας ήταν 0,4% σε κάθε ομάδα. Όταν η ερτουγλιφλοζίνη χρησιμοποιήθηκε ως μονοθεραπεία, η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμικών περιστατικών στις ομάδες ερτουγλιφλοζίνης ήταν 2,6% και στις δύο ομάδες και 0,7% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Όταν χρησιμοποιήθηκε ως επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη, η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμικών περιστατικών ήταν 7,2% στην ομάδα ερτουγλιφλοζίνης 5 mg, 7,8% στην ομάδα ερτουγλιφλοζίνης 15 mg και 4,3% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου.
Όταν η ερτουγλιφλοζίνη προστέθηκε στη μετφορμίνη και συγκρίθηκε με τη σουλφονυλουρία, η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας ήταν υψηλότερη για τη σουλφονυλουρία (27%) σε σύγκριση με την ερτουγλιφλοζίνη (5,6% και 8,2% για την ερτουγλιφλοζίνη 5 mg και 15 mg, αντιστοίχως).
Στις υπο-μελέτες της VERTIS CV, όταν η ερτουγλιφλοζίνη προστέθηκε στην ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη οι συχνότητες εμφάνισης τεκμηριωμένης υπογλυκαιμίας ήταν 39,4 %, 38,9 % και 37,5 % στις ομάδες ερτουγλιφλοζίνης 5 mg, ερτουγλιφλοζίνης 15 mg και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Όταν η ερτουγλιφλοζίνη προστέθηκε σε μία σουλφονυλουρία, οι συχνότητες εμφάνισης υπογλυκαιμίας ήταν 7,3 %, 9,3 % και 4,2 % στις ομάδες ερτουγλιφλοζίνης 5 mg, ερτουγλιφλοζίνης 15 mg και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Όταν η ερτουγλιφλοζίνη προστέθηκε σε μετφορμίνη και μία σουλφονυλουρία, οι συχνότητες εμφάνισης υπογλυκαιμίας ήταν 20 %, 26,5 % και 14,5 % στις ομάδες ερτουγλιφλοζίνης 5 mg, ερτουγλιφλοζίνης 15 mg και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.
Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία που λάμβαναν ινσουλίνες, σουλφονυλουρία ή μεγλιτινίδες ως βασικό φαρμακευτικό προϊόν, η τεκμηριωμένη υπογλυκαιμία ήταν 36%, 27% και 36% για την ερτουγλιφλοζίνη 5 mg, την ερτουγλιφλοζίνη 15 mg και το εικονικό φάρμακο, αντιστοίχως (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5).
Διαβητική κετοξέωση
Στη VERTIS CV, η κετοξέωση εντοπίστηκε σε 19 (0,3 %) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ερτουγλιφλοζίνη και σε 2 (0,1%) ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε 7 άλλες δοκιμές φάσης 3 στο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης της ερτουγλιφλοζίνης, η κετοξέωση ταυτοποιήθηκε σε 3 (0,1%) ασθενείς που έλαβαν αγωγή με ερτουγλιφλοζίνη και σε 0 (0%) των ασθενών που έλαβαν αγωγή με παράγοντα σύγκρισης (βλ. παράγραφο 4.4).
Κρεατινίνη αίματος αυξημένη/Ρυθμός σπειραματικής διήθησης μειωμένος και συμβάματα σχετιζόμενα με τους νεφρούς
Οι αρχικές αυξήσεις της μέσης κρεατινίνης και μειώσεις του μέσου eGFR, σε ασθενείς που λάμβαναν αγωγή με ερτουγλιφλοζίνη, ήταν γενικά παροδικές κατά τη διάρκεια της συνεχόμενης αγωγής. Οι ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία κατά την έναρξη είχαν μεγαλύτερες μέσες μεταβολές, οι οποίες δεν επέστρεψαν στις αρχικές τιμές την Εβδομάδα 26. Οι μεταβολές αυτές αναστράφηκαν έπειτα από διακοπή της αγωγής.
Στη VERTIS CV, η θεραπεία με ερτουγλιφλοζίνη συσχετίστηκε με μια αρχική μείωση του μέσου
eGFR (την Εβδομάδα 6, -2,7, -3,8 and -0,4 ml/min/1,73 m2 στις ομάδες ερτουγλιφλοζίνης 5 mg,
ερτουγλιφλοζίνης 15 mg και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα) ακολουθούμενη από επιστροφή προς την αρχική τιμή. Η μακροχρόνια, συνεχιζόμενη θεραπεία με ερτουγλιφλοζίνη συσχετίστηκε με βραδύτερη μείωση του eGFR σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (έως την εβδομάδα 260).
Στη VERTIS CV, οι συχνότητες ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζόμενων με τους νεφρούς (π.χ., οξεία νεφρική βλάβη, νεφρική δυσλειτουργία, οξεία προνεφρική ανεπάρκεια) ήταν 4,2 %, 4,3 % και 4,7 % σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ερτουγλιφλοζίνη 5 mg, ερτουγλιφλοζίνη 15 mg και εικονικό φάρμακο αντίστοιχα στο συνολικό πληθυσμό και ήταν 9,7 %, 10 % και 10,2 % σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ερτουγλιφλοζίνη 5 mg, ερτουγλιφλοζίνη 15 mg και εικονικό φάρμακο αντίστοιχα σε ασθενείς με ένα eGFR από 30 έως λιγότερο από 60 ml/min/1,73 m2.
Μυκητιασικές λοιμώξεις γεννητικών οργάνων
Στη συγκεντρωτική ανάλυση τριών ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών, μυκητιασικές λοιμώξεις γυναικείων γεννητικών οργάνων (π.χ. καντιντίαση γεννητικών οργάνων, μυκητιασική λοίμωξη γεννητικών οργάνων, λοίμωξη κόλπου, αιδοιίτιδα, αιδοιοκολπική καντιντίαση, αιδοιοκολπική μυκητιασική λοίμωξη, αιδοιοκολπίτιδα) εμφανίστηκαν στο 9,1%, 12% και 3% των γυναικών που λάμβαναν αγωγή με ερτουγλιφλοζίνη 5 mg, ερτουγλιφλοζίνη 15 mg και εικονικό φάρμακο, αντιστοίχως. Στις γυναίκες, διακοπή λόγω μυκητιασικών λοιμώξεων γεννητικών οργάνων συνέβη στο 0,6% και 0% των ασθενών που λάμβαναν αγωγή με ερτουγλιφλοζίνη και εικονικό φάρμακο, αντιστοίχως (βλ. παράγραφο 4.4).
Στην ίδια συγκεντρωτική ανάλυση, μυκητιασικές λοιμώξεις ανδρικών γεννητικών οργάνων (π.χ. βαλανίτιδα από κάντιντα, βαλανοποσθίτιδα, λοίμωξη γεννητικών οργάνων, μυκητιασική λοίμωξη γεννητικών οργάνων) εμφανίστηκαν στο 3,7%, 4,2% και 0,4% των ανδρών που λάμβαναν αγωγή με ερτουγλιφλοζίνη 5 mg, ερτουγλιφλοζίνη 15 mg και εικονικό φάρμακο, αντιστοίχως. Μυκητιασικές λοιμώξεις ανδρικών γεννητικών οργάνων εμφανίστηκαν πιο συχνά σε μη περιτομηθέντες άνδρες.
Στους άνδρες, διακοπή λόγω μυκητιασικών λοιμώξεων γεννητικών οργάνων συνέβη στο 0,2% και 0% των ασθενών που λάμβαναν αγωγή με ερτουγλιφλοζίνη και εικονικό φάρμακο, αντιστοίχως. Σε σπάνιες περιπτώσεις, αναφέρθηκε φίμωση και σε ορισμένες περιπτώσεις πραγματοποιήθηκε περιτομή (βλ. παράγραφο 4.4).
Ουρολοιμώξεις
Στη VERTIS CV, ουρολοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 12,2 %, στο 12 % και στο 10,2 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ερτουγλιφλοζίνη 5 mg, ερτουγλιφλοζίνη 15 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Οι συχνότητες εμφάνισης σοβαρών ουρολοιμώξεων ήταν 0,9 %, 0,4 % και 0,8 % με ερτουγλιφλοζίνη 5 mg, ερτουγλιφλοζίνη 15 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.
Σε άλλες 7 δοκιμές φάσης 3 στο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης της ερτουγλιφλοζίνης, οι συχνότητες εμφάνισης ουρολοιμώξεων ήταν 4 % και 4,1 % στις ομάδες ερτουγλιφλοζίνης 5 mg και 15 mg και 3,9 % στις ομάδες εικονικού φαρμάκου. Τα περισσότερα από τα συμβάματα ήταν ήπια ή μέτρια και δεν αναφέρθηκαν σοβαρά περιστατικά.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Η ερτουγλιφλοζίνη δεν επέδειξε οποιαδήποτε τοξικότητα σε υγιή άτομα σε μονές από στόματος δόσεις έως 300 mg και σε πολλαπλές δόσεις έως 100 mg ημερησίως επί 2 εβδομάδες. Δεν ταυτοποιήθηκαν δυνητικά οξέα συμπτώματα και σημεία υπερδοσολογίας.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, να λαμβάνονται τα συνήθη υποστηρικτικά μέτρα (π.χ. αφαίρεση του μη απορροφημένου υλικού από τον γαστρεντερικό σωλήνα, πραγματοποίηση κλινικής παρακολούθησης και εφαρμογή υποστηρικτικής αγωγής) όπως υπαγορεύεται από την κλινική κατάσταση του ασθενή. Η αφαίρεση της ερτουγλιφλοζίνης μέσω αιμοκάθαρσης δεν έχει μελετηθεί.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - STEGLATRO 15 MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τον διαβήτη, αναστολείς συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2), κωδικός ATC: Α10ΒΚ04.
Μηχανισμός δράσης
Ο SGLT2 είναι ο κυρίαρχος μεταφορέας που είναι υπεύθυνος για την επαναρρόφηση της γλυκόζης από το σπειραματικό διήθημα στην κυκλοφορία. Η ερτουγλιφλοζίνη είναι ένας ισχυρός, εκλεκτικός και αναστρέψιμος αναστολέας του SGLT2. Αναστέλλοντας τον SGLT2, η ερτουγλιφλοζίνη μειώνει τη νεφρική επαναρρόφηση της διηθημένης γλυκόζης και χαμηλώνει το νεφρικό όριο για τη γλυκόζη, αυξάνοντας με αυτόν τον τρόπο την απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα και όγκος των ούρων
Παρατηρήθηκαν εξαρτώμενες από τη δόση αυξήσεις στην ποσότητα της γλυκόζης που απεκκρίνεται στα ούρα, σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, έπειτα από χορήγηση εφάπαξ και πολλαπλών δόσεων ερτουγλιφλοζίνης. Η μοντελοποίηση δόσης-απόκρισης υποδεικνύει ότι δόσεις ερτουγλιφλοζίνης 5 mg και 15 mg έχουν ως αποτέλεσμα σχεδόν μέγιστη απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα (UGE) σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, παρέχοντας το 87% και το 96% της μέγιστης αναστολής, αντιστοίχως.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Τόσο η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου όσο και η μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας αποτελούν αναπόσπαστα μέρη της θεραπείας του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2.
Η ερτουγλιφλοζίνη έχει μελετηθεί ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με μετφορμίνη, σιταγλιπτίνη, μία σουλφονυλουρία, ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη), μετφορμίνη και σιταγλιπτίνη, μετφορμίνη και μία σουλφονυλουρία και σε σύγκριση με μία σουλφονυλουρία (γλιμεπιρίδη). Η ερτουγλιφλοζίνη έχει επίσης μελετηθεί σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.
Η γλυκαιμική αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ερτουγλιφλοζίνης έχουν μελετηθεί σε
7 πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο ή με ενεργό παράγοντα σύγκρισης, φάσης 3 κλινικές μελέτες με συμμετοχή 4.863 ασθενών με διαβήτη τύπου 2, συμπεριλαμβανομένης μίας μελέτης σε 468 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η φυλετική κατανομή ήταν 76,8% Λευκοί, 13,3% Ασιάτες, 5,0% Μαύροι και 4,8% άλλοι. Οι Ισπανόφωνοι ή Λατινόφωνοι ασθενείς αποτελούσαν το 24,2% του πληθυσμού. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία
57,8 έτη (εύρος 21 έτη έως 87 έτη), με 25,8% των ασθενών να είναι ηλικίας ≥ 65 ετών και 4,5%
ηλικίας ≥ 75 ετών.
Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε μία μελέτη έκβασης των καρδιαγγειακών συμβαμάτων (VERTIS CV). Στην VERTIS CV εντάχθηκαν 8.246 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο, συμπεριλαμβανομένων 1.776 ασθενών με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η VERTIS CV περιλάμβανε επίσης υπο-μελέτες για την αξιολόγηση της γλυκαιμικής αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της ερτουγλιφλοζίνης προστιθέμενης σε άλλες γλυκαιμικές θεραπείες.
Γλυκαιμικός έλεγχος
Μονοθεραπεία
Ένα σύνολο 461 ασθενών με διαβήτη τύπου 2, ανεπαρκώς ελεγχόμενων με δίαιτα και άσκηση, συμμετείχαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, πολυκεντρική, 26 εβδομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μονοθεραπείας με ερτουγλιφλοζίνη. Αυτοί οι ασθενείς, που δεν λάμβαναν κάποια βασική αντιυπεργλυκαιμική αγωγή, τυχαιοποιήθηκαν σε ερτουγλιφλοζίνη 5 mg, ερτουγλιφλοζίνη 15 mg ή εικονικό φάρμακο, χορηγούμενα μία φορά ημερησίως (βλ. Πίνακα 2).
Πίνακας 2: Αποτελέσματα την εβδομάδα 26 από μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη μονοθεραπείας της ερτουγλιφλοζίνης*
| Ερτουγλιφλοζί νη 5 mg | Ερτουγλιφλοζίνη15 mg | Εικονικό φάρμακο | |
| HbA1c (%) | N = 156 | N = 151 | N = 153 |
| Κατά την έναρξη (μέση τιμή) | 8.2 | 8,4 | 8,1 |
| Μεταβολή από την έναρξη (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†) | -0,8 | -1,0 | 0,2 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†, 95% Διάστημα Εμπιστοσύνης) | -1,0‡ (-1,2, -0,8) | -1,2‡ (-1,4, -0,9) | |
| Ασθενείς [N (%)] με HbA1c < 7% | 44 (28,2)§ | 54 (35,8)§ | 20 (13,1) |
| Σωματικό βάρος (kg) | N = 156 | N = 152 | N = 153 |
| Κατά την έναρξη (μέση τιμή) | 94,0 | 90,6 | 94,2 |
| Μεταβολή από την έναρξη (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†) | -3,2 | -3,6 | -1,4 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο(μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†, 95% Διάστημα Εμπιστοσύνης) | -1,8‡ (-2,6, -0,9) | -2,2‡ (-3,0, -1,3) |
* Ο αριθμός N περιλαμβάνει όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς που έλαβαν αγωγή, οι οποίοι είχαν τουλάχιστον μία μέτρηση της μεταβλητής της έκβασης.
† Μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη ως προς τον χρόνο, τα προηγούμενα αντι-υπεργλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα, τον eGFR κατά την έναρξη και την αλληλεπίδραση του χρόνου ανά αγωγή.
‡ p< 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
§ p< 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (με βάση συγκρίσεις προσαρμοσμένων λόγων πιθανοτήτων από ένα μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης, χρησιμοποιώντας πολλαπλούς υπολογισμούς για ελλείπουσες τιμές δεδομένων).
Ηερτουγλιφλοζίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία συνδυασμού με μετφορμίνη
Ένα σύνολο 621 ασθενών με διαβήτη τύπου 2, που ελέγχονταν ανεπαρκώς με μονοθεραπεία μετφορμίνης (≥ 1.500 mg/ημέρα), συμμετείχαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, πολυκεντρική, 26 εβδομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της ερτουγλιφλοζίνης σε συνδυασμό με μετφορμίνη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ερτουγλιφλοζίνη 5 mg, ερτουγλιφλοζίνη 15 mg ή εικονικό φάρμακο, χορηγούμενα μία φορά ημερησίως επιπροσθέτως της συνέχισης της βασικής θεραπείας με μετφορμίνη (βλ. Πίνακα 3).
Πίνακας 3: Αποτελέσματα την εβδομάδα 26 από μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη της ερτουγλιφλοζίνης χρησιμοποιούμενη σε συνδυασμό με μετφορμίνη*
| Ερτουγλιφλοζίνη5 mg | Ερτουγλιφλοζίνη15 mg | Εικονικό φάρμακο | |
| HbA1c (%) | N = 207 | N = 205 | N = 209 |
| Κατά την έναρξη (μέση τιμή) | 8,1 | 8,1 | 8,2 |
| Μεταβολή από την έναρξη (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†) | -0,7 | -0,9 | -0,0 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†, 95% Διάστημα Εμπιστοσύνης) | -0,7‡ (-0,9, -0,5) | -0,9‡ (-1,1, -0,7) | |
| Ασθενείς [N (%)] με HbA1c < 7% | 73 (35,3)§ | 82 (40,0)§ | 33 (15,8) |
| Σωματικό βάρος (kg) | N = 207 | N = 205 | N = 209 |
| Κατά την έναρξη (μέση τιμή) | 84,9 | 85,3 | 84,5 |
| Μεταβολή από την έναρξη (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†) | -3,0 | -2,9 | -1,3 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†,95% Διάστημα Εμπιστοσύνης) | -1,7‡ (-2,2, -1,1) | -1,6‡ (-2,2, -1,0) |
* Ο αριθμός N περιλαμβάνει όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς που έλαβαν αγωγή, οι οποίοι είχαν τουλάχιστον μία μέτρηση της μεταβλητής της έκβασης.
† Μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη ως προς τον χρόνο, τα προηγούμενα αντι-υπεργλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα, τον eGFR κατά την έναρξη, το στρώμα (stratum) τυχαιοποίησης της εμμηνοπαυσιακής κατάστασης, και την αλληλεπίδραση του χρόνου ανά αγωγή.
‡ p≤ 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
§ p< 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (με βάση συγκρίσεις προσαρμοσμένων λόγων πιθανοτήτων από ένα μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης, χρησιμοποιώντας πολλαπλούς υπολογισμούς για ελλείπουσες τιμές δεδομένων).
Ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα σύγκρισης μελέτη της ερτουγλιφλοζίνης έναντι της γλιμεπιρίδης ως επιπρόσθετη θεραπεία συνδυασμού με μετφορμίνη
Ένα σύνολο 1.326 ασθενών με διαβήτη τύπου 2, που ελέγχονταν ανεπαρκώς με μονοθεραπεία μετφορμίνης, συμμετείχαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, πολυκεντρική, 52 εβδομάδων, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα σύγκρισης μελέτη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της ερτουγλιφλοζίνης σε συνδυασμό με μετφορμίνη. Αυτοί οι ασθενείς, που λάμβαναν μονοθεραπεία μετφορμίνης (≥ 1.500 mg/ημέρα), τυχαιοποιήθηκαν σε ερτουγλιφλοζίνη 5 mg, ερτουγλιφλοζίνη 15 mg ή γλιμεπιρίδη, χορηγούμενα μία φορά ημερησίως επιπροσθέτως της συνέχισης της βασικής θεραπείας με μετφορμίνη. Η χορήγηση γλιμεπιρίδης άρχισε με 1 mg/ημέρα και τιτλοποιήθηκε έως μια μέγιστη δόση των 6 ή 8 mg/ημέρα (εξαρτώμενη από τη μέγιστη εγκεκριμένη δόση σε κάθε χώρα) ή έως μια μέγιστη ανεκτή δόση ή τιτλοποιήθηκε καθοδικά ώστε να αποφευχθεί ή να αντιμετωπιστεί η υπογλυκαιμία. Η μέση ημερήσια δόση της γλιμεπιρίδης ήταν 3,0 mg (Βλ.
Πίνακα 4).
Πίνακας 4: Αποτελέσματα την εβδομάδα 52 από μια ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα σύγκρισης μελέτη της ερτουγλιφλοζίνης έναντι της γλιμεπιρίδης ως επιπρόσθετη θεραπεία σε ασθενείς που δεν ελέγχονταν επαρκώς με μετφορμίνη*
| Ερτουγλιφλοζίνη5 mg | Ερτουγλιφλοζίνη15 mg | Γλιμεπιρίδη | |
| HbA1c (%) | N = 448 | N = 440 | N = 437 |
| Κατά την έναρξη (μέση τιμή) | 7,8 | 7,8 | 7,8 |
| Μεταβολή από την έναρξη (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†) | -0,6 | -0,6 | -0,7 |
| Διαφορά από τη γλιμεπιρίδη (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†, 95%Διάστημα Εμπιστοσύνης) | 0,2 (0,1, 0,3) | 0,1‡ (-0,0, 0,2) | |
| Ασθενείς [N (%)] με HbA1c < 7% | 154 (34,4) | 167 (38,0) | 190 (43,5) |
| Σωματικό βάρος (kg) | N = 448 | N = 440 | N = 437 |
| Κατά την έναρξη (μέση τιμή) | 87,9 | 85,6 | 86,8 |
| Μεταβολή από την έναρξη (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†) | -3,0 | -3,4 | 0,9 |
| Διαφορά από τη γλιμεπιρίδη (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†, 95% Διάστημα Εμπιστοσύνης) | -3,9 (-4,4, -3,4) | -4,3§ (-4,8, -3,8) |
* Ο αριθμός N περιλαμβάνει όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς που έλαβαν αγωγή, οι οποίοι είχαν τουλάχιστον μία μέτρηση της μεταβλητής της έκβασης.
† Μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη ως προς τον χρόνο, το προηγούμενο αντι-υπεργλυκαιμικό φαρμακευτικό προϊόν, τον eGFR κατά την έναρξη και την αλληλεπίδραση του χρόνου ανά αγωγή.
‡ Η μη κατωτερότητα δηλώνεται όταν το άνω όριο του 95% Διαστήματος Εμπιστοσύνης (ΔΕ) δύο πλευρών για τη μέση διαφορά είναι μικρότερο από 0,3%.
§ p< 0,001 σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη.
Παραγοντική μελέτη με ερτουγλιφλοζίνη και σιταγλιπτίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία συνδυασμού με μετφορμίνη
Ένα σύνολο 1.233 ασθενών με διαβήτη τύπου 2 συμμετείχαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, πολυκεντρική, 26 εβδομάδων, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα σύγκρισης μελέτη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της ερτουγλιφλοζίνης 5 mg ή 15 mg σε συνδυασμό με σιταγλιπτίνη 100 mg, σε σύγκριση με τα μεμονωμένα συστατικά. Οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, που ελέγχονταν ανεπαρκώς με μονοθεραπεία μετφορμίνης (≥ 1.500 mg/ημέρα), τυχαιοποιήθηκαν σε ένα από τα πέντε σκέλη αγωγής με ενεργό παράγοντα σύγκρισης: ερτουγλιφλοζίνη 5 mg ή 15 mg, σιταγλιπτίνη 100 mg ή σιταγλιπτίνη 100 mg σε συνδυασμό με 5 mg ή 15 mg ερτουγλιφλοζίνης, χορηγούμενα μία φορά ημερησίως επιπροσθέτως της συνέχισης της βασικής θεραπείας με μετφορμίνη (βλ. Πίνακα 5).
Πίνακας 5: Αποτελέσματα την εβδομάδα 26 από μια παραγοντική μελέτη με ερτουγλιφλοζίνη και σιταγλιπτίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία συνδυασμού με μετφορμίνη, σε σύγκριση με μόνο τα μεμονωμένα συστατικά*
| Ερτουγλιφλοζί νη 5 mg | Ερτουγλιφλοζίνη15 mg | Σιταγλιπτί νη 100 mg | Ερτουγλιφλοζίν η 5 mg + Σιταγλιπτίνη100 mg | Ερτουγλιφλοζίν η 15 mg + Σιταγλιπτίνη100 mg | |
| HbA1c (%)Κατά την έναρξη (μέση τιμή)Μεταβολή από την έναρξη (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†)Διαφορά από Σιταγλιπτίνη Ερτουγλιφλοζίνη 5 mg Ερτουγλιφλοζίνη15 mg(μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†, 95% ΔΕ) | N = 250 | N = 248 | N = 247 | N = 243 | N = 244 |
| 8,6 | 8,6 | 8,5 | 8,6 | 8,6 | |
| -1,0 | -1,1 | -1,1 | -1,5 | -1,5 | |
| -0,4‡ (-0,6, -0,3) | -0,5‡ (-0,6, -0,3) | ||||
| -0,5‡ (-0,6, -0,3) | |||||
| -0,4‡ (-0,6, -0,3) | |||||
| Ασθενείς [N (%)] μεHbA1c < 7% | 66 (26,4) | 79 (31,9) | 81 (32,8) | 127 (52,3)§ | 120 (49,2)§ |
| Σωματικό βάρος (kg) | N = 250 | N = 248 | N = 247 | N = 243 | N = 244 |
| Κατά την έναρξη (μέση τιμή) | 88,6 | 88,0 | 89,8 | 89,5 | 87,5 |
| Μεταβολή από την έναρξη (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†) | -2,7 | -3,7 | -0,7 | -2,5 | -2,9 |
| Διαφορά από τη Σιταγλιπτίνη | -1,8‡ (-2,5, -1,2) | -2,3‡ (-2,9, -1,6) | |||
| (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†, 95% ΔΕ) |
* Ο αριθμός N περιλαμβάνει όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς που έλαβαν αγωγή, οι οποίοι είχαν τουλάχιστον μία μέτρηση της μεταβλητής της έκβασης.
† Μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη ως προς τον χρόνο, τον eGFR κατά την έναρξη και την αλληλεπίδραση του χρόνου ανά αγωγή.
‡ p< 0,001 σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου.
§ p< 0,001 σε σύγκριση με την αντίστοιχη δόση ερτουγλιφλοζίνης ή σιταγλιπτίνης (με βάση συγκρίσεις προσαρμοσμένων λόγων πιθανοτήτων από ένα μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης, χρησιμοποιώντας πολλαπλούς υπολογισμούς για ελλείπουσες τιμές δεδομένων).
Ηερτουγλιφλοζίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία συνδυασμού με μετφορμίνη και σιταγλιπτίνη Ένα σύνολο 463 ασθενών με διαβήτη τύπου 2, που ελέγχονταν ανεπαρκώς με μετφορμίνη (≥ 1.500 mg/ημέρα) και σιταγλιπτίνη 100 mg μία φορά ημερησίως, συμμετείχαν σε μια
τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, πολυκεντρική, 26 εβδομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της ερτουγλιφλοζίνης. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ερτουγλιφλοζίνη 5 mg, ερτουγλιφλοζίνη 15 mg ή εικονικό φάρμακο, χορηγούμενα μία φορά ημερησίως επιπροσθέτως της συνέχισης της βασικής θεραπείας με μετφορμίνη και σιταγλιπτίνη (βλ. Πίνακα 6).
Πίνακας 6: Αποτελέσματα την εβδομάδα 26 από μια μελέτη με ερτουγλιφλοζίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε συνδυασμό με μετφορμίνη και σιταγλιπτίνη*
| Ερτουγλιφλοζίνη5 mg | Ερτουγλιφλοζίνη15 mg | Εικονικό φάρμακο | |
| HbA1c (%) | N = 156 | N = 153 | N = 153 |
| Κατά την έναρξη (μέση τιμή) | 8,1 | 8,0 | 8,0 |
| Μεταβολή από την έναρξη (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†) | -0,8 | -0,9 | -0,1 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†, | -0,7‡ (-0,9, -0,5) | -0,8‡ (-0,9, -0,6) | |
| 95% ΔΕ) | |||
| Ασθενείς [N (%)] με HbA1c < 7% | 50 (32,1) § | 61 (39,9) § | 26 (17,0) |
| Σωματικό βάρος (kg) | N = 156 | N = 153 | N = 153 |
| Κατά την έναρξη (μέση τιμή) | 87,6 | 86,6 | 86,5 |
| Μεταβολή από την έναρξη (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†)Διαφορά από το εικονικό φάρμακο(μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†, 95% ΔΕ) | -3,3-2,0‡ (-2,6, -1,4) | -3,0-1,7‡ (-2,3, -1,1) | -1,3 |
* Ο αριθμός N περιλαμβάνει όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς που έλαβαν αγωγή, οι οποίοι είχαν τουλάχιστον μία μέτρηση της μεταβλητής της έκβασης.
† Μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη ως προς τον χρόνο, το προηγούμενο αντι-υπεργλυκαιμικό φαρμακευτικό προϊόν, τον eGFR κατά την έναρξη και την αλληλεπίδραση του χρόνου ανά αγωγή.
‡ p< 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
§ p< 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (με βάση συγκρίσεις προσαρμοσμένων λόγων πιθανοτήτων από ένα μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης, χρησιμοποιώντας πολλαπλούς υπολογισμούς για ελλείπουσες τιμές δεδομένων).
Θεραπεία συνδυασμού ερτουγλιφλοζίνης και σιταγλιπτίνης
Ένα σύνολο 291 ασθενών με διαβήτη τύπου 2, που ελέγχονταν ανεπαρκώς με δίαιτα και άσκηση, συμμετείχαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, 26 εβδομάδων μελέτη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της ερτουγλιφλοζίνης σε συνδυασμό με σιταγλιπτίνη. Αυτοί οι ασθενείς, που δεν λάμβαναν οποιαδήποτε βασική αντιυπεργλυκαιμική αγωγή, τυχαιοποιήθηκαν σε ερτουγλιφλοζίνη 5 mg ή ερτουγλιφλοζίνη 15 mg σε συνδυασμό με σιταγλιπτίνη (100 mg) ή σε εικονικό φάρμακο μία φορά ημερησίως (βλ.
Πίνακα 7).
Πίνακας 7: Αποτελέσματα την Εβδομάδα 26 από μια μελέτη θεραπείας συνδυασμού ερτουγλιφλοζίνης και σιταγλιπτίνης*
| Ερτουγλιφλοζίνη5 mg+ Σιταγλιπτίνη | Ερτουγλιφλοζί νη 15 mg+ Σιταγλιπτίνη | Εικονικό φάρμακο | |
| HbA1c (%) | N = 98 | N = 96 | N = 96 |
| Κατά την έναρξη (μέση τιμή) | 8,9 | 9,0 | 9,0 |
| Μεταβολή από την έναρξη (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†) | -1,6 | -1,7 | -0,4 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο(μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†, 95% ΔΕ) | -1,2‡ (-1,5, -0,8) | -1,2‡ (-1,6, -0,9) | |
| Ασθενείς [N (%)] με HbA1c <7% | 35 (35,7)§ | 30 (31,3)§ | 8 (8,3) |
| Σωματικό βάρος (kg) | N = 98 | N = 96 | N = 97 |
| Κατά την έναρξη (μέση τιμή) | 90,8 | 91,3 | 95,0 |
| Μεταβολή από την έναρξη (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†) | -2,9 | -3,0 | -0,9 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο(μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†, 95% ΔΕ) | -2,0‡ (-3,0, -1,0) | -2,1‡ (-3,1, -1,1) |
* Ο αριθμός N περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση φαρμακευτικής αγωγής της μελέτης και είχαν τουλάχιστον μία μέτρηση της μεταβλητής της έκβασης.
† Μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη με βάση τον χρόνο και την αλληλεπίδραση του χρόνου ανά αγωγή.
‡ p< 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
§ p< 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (με βάση συγκρίσεις προσαρμοσμένων λόγων πιθανοτήτων από ένα μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης, χρησιμοποιώντας πολλαπλούς υπολογισμούς για ελλείπουσες τιμές δεδομένων).
Ηερτουγλιφλοζίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία συνδυασμού με ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη)
Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, γλυκαιμική υπο-μελέτη, 18 εβδομάδων στην VERTIS CV, ένα σύνολο 1.065 ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο (αιμοσφαιρίνη Α1c [HbA1c] μεταξύ 7 % και 10,5 %) με βασική θεραπεία ινσουλίνης
≥20 μονάδες/ημέρα (το 59 % των ασθενών έλαβαν επίσης μετφορμίνη ≥1.500 mg/ημέρα) τυχαιοποιήθηκε σε ερτουγλιφλοζίνη 5 mg, ερτουγλιφλοζίνη 15 mg ή εικονικό φάρμακο μία φορά ημερησίως (βλ. Πίνακα 8).
Πίνακας 8: Αποτελέσματα την Εβδομάδα 18 από μια μελέτη της ερτουγλιφλοζίνης ως επιπρόσθετης θεραπείας σε συνδυασμό με ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη) σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2*
| Ερτουγλιφλοζίνη5 mg | Ερτουγλιφλοζίνη15 mg | Εικονικό φάρμακο | |
| HbA1c (%) | N = 348 | N = 370 | N = 347 |
| Κατά την έναρξη (μέση τιμή) | 8,4 | 8,4 | 8,4 |
| Μεταβολή από την έναρξη (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†) | -0,8 | -0,8 | -0,2 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (μέση | -0,6‡ (-0,7, -0,4) | -0,6‡ (-0,8, -0,5) | |
| τιμή ελαχίστων τετραγώνων†, 95% ΔΕ) | |||
| Ασθενείς [N (%)] με HbA1c <7% | 72 (20,7) § | 78 (21,1) § | 37 (10,7) |
| Σωματικό βάρος (kg) | N = 348 | N = 370 | N = 347 |
| Κατά την έναρξη (μέση τιμή) | 93,8 | 92,1 | 93,3 |
| Μεταβολή από την έναρξη (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†) | -1,9 | -2,1 | -0,2 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†, 95% ΔΕ) | -1,6‡ (-2,1, -1,1) | -1,9‡ (-2,4, -1,4) |
* Ο αριθμός N περιλαμβάνει όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς που έλαβαν αγωγή και που είχαν τουλάχιστον μία μέτρηση της μεταβλητής της έκβασης.
† Μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη ως προς τον χρόνο, το στρώμα (stratum) της ινσουλίνης, τον eGFR κατά την έναρξη και την αλληλεπίδραση του χρόνου ανά αγωγή.
‡ p< 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
§
p< 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (με βάση συγκρίσεις προσαρμοσμένων λόγων
πιθανοτήτων από ένα μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης, χρησιμοποιώντας πολλαπλούς υπολογισμούς για ελλείπουσες τιμές δεδομένων).
Ηερτουγλιφλοζίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία συνδυασμού με μετφορμίνη και σουλφονυλουρία
Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, γλυκαιμική υπο-μελέτη, 18 εβδομάδων στην VERTIS CV, ένα σύνολο 330 ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο (HbA1c μεταξύ 7 % και 10,5 %) με βασική θεραπεία μετφορμίνης ≥1.500 mg/ημέρα και σουλφονυλουρία τυχαιοποιήθηκε σε ερτουγλιφλοζίνη 5 mg, ερτουγλιφλοζίνη 15 mg ή εικονικό φάρμακο μία φορά ημερησίως (βλ. Πίνακα 9).
Πίνακας 9: Αποτελέσματα την Εβδομάδα 18 από μια μελέτη της ερτουγλιφλοζίνης ως επιπρόσθετης θεραπείας σε συνδυασμό με μετφορμίνη και μία σουλφονυλουρία σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2*
| Ερτουγλιφλοζίνη5 mg | Ερτουγλιφλοζίνη15 mg | Εικονικό φάρμακο | |
| HbA1c (%) | N = 100 | N = 113 | N = 117 |
| Κατά την έναρξη (μέση τιμή) | 8,4 | 8,3 | 8,3 |
| Μεταβολή από την έναρξη (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†) | -0,9 | -1,0 | -0,2 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (μέση | -0,7‡ (-0,9, -0,4) | -0,8‡ (-1,0, -0,5) | |
| τιμή ελαχίστων τετραγώνων†, 95% ΔΕ) | |||
| Ασθενείς [N (%)] με HbA1c <7% | §37 (37,0) | §37 (32,7) | 15 (12,8) |
| Σωματικό βάρος (kg) | N = 100 | N = 113 | N = 117 |
| Κατά την έναρξη (μέση τιμή) | 92,1 | 92,9 | 90,5 |
| Μεταβολή από την έναρξη (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†) | -2,0 | -2,4 | -0,5 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†, 95% ΔΕ) | -1,6‡ (-2,3, -0,8) | -1,9‡ (-2,6, -1,2) |
* Ο αριθμός N περιλαμβάνει όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς που έλαβαν αγωγή και που είχαν τουλάχιστον μία μέτρηση της μεταβλητής της έκβασης.
† Μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη ως προς τον χρόνο, τον eGFR κατά την έναρξη και την αλληλεπίδραση του χρόνου ανά αγωγή.
‡ p< 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
§
p< 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (με βάση συγκρίσεις προσαρμοσμένων λόγων
πιθανοτήτων από ένα μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης, χρησιμοποιώντας πολλαπλούς υπολογισμούς για ελλείπουσες τιμές δεδομένων).
Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία
Μελέτη 26 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο
Η αποτελεσματικότητα της ερτουγλιφλοζίνης αξιολογήθηκε επίσης ξεχωριστά σε μια ειδική μελέτη διαβητικών ασθενών με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (468 ασθενείς με eGFR ≥ 30 έως
< 60 ml/min/1,73 m2).
Η μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων (95% ΔΕ) των μεταβολών από την έναρξη στην HbA1c
ήταν -0,26 (-0,42, -0,11), -0,29 (-0,44, -0,14) και -0,41 (-0,56, -0,27) στις ομάδες εικονικού φαρμάκου, ερτουγλιφλοζίνης 5 mg και ερτουγλιφλοζίνης 15 mg, αντιστοίχως. Οι μειώσεις της HbA1c στα σκέλη ερτουγλιφλοζίνης δεν ήταν σημαντικά διαφορετικές από το εικονικό φάρμακο. Η προκαθορισμένη ανάλυση της γλυκαιμικής αποτελεσματικότητας ήταν συγκεχυμένη λόγω χρήσης απαγορευμένου, ταυτόχρονα χορηγούμενου, αντι-υπεργλυκαιμικού φαρμακευτικού προϊόντος. Σε μια επακόλουθη ανάλυση, από την οποία εξαιρέθηκαν εκείνα τα άτομα που χρησιμοποίησαν το απαγορευμένο φαρμακευτικό προϊόν, οι δόσεις ερτουγλιφλοζίνης 5 mg και 15 mg σχετίστηκαν με διορθωμένες ως προς το εικονικό φάρμακο μειώσεις στην HbA1c ίσες προς -0,14 (-0,36, 0,08) και -0,33 (-0,55, -0,11).
Μελέτη 18 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο
Στη μελέτη VERTIS CV, 1.776 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο είχαν μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥30 έως
<60 ml/min/1,73 m2). Μεταξύ αυτών, 1.319 ασθενείς είχαν eGFR ≥45 έως 60 ml/min/1,73 m2,
συμπεριλαμβανομένων 879 ασθενών που εκτέθηκαν στην ερτουγλιφλοζίνη ((βλ. Πίνακα 10) και 457 ασθενείς είχαν eGFR ≥30 έως 45 ml/min/1,73 m2, συμπεριλαμβανομένων 299 ασθενών που εκτέθηκαν στην ερτουγλιφλοζίνη.
Πίνακας 10: Αποτελέσματα την Εβδομάδα 18 της ερτουγλιφλοζίνης σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και καρδιαγγειακή νόσο με eGFR ≥45 έως 60 ml/min/1,73 m2 κατά την έναρξη*| Ερτουγλιφλοζίνη5 mg | Ερτουγλιφλοζίνη15 mg | Εικονικό φάρμακο | |
| HbA1c (%) | N = 465 | N = 413 | N = 439 |
| Κατά την έναρξη (μέση τιμή) | 8,2 | 8,2 | 8,2 |
| Μεταβολή από την έναρξη (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†) | -0,5 | -0,6 | -0,3 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†, | -0,3‡ (-0,4, -0,1) | -0,3‡ (-0,4, -0,2) | |
| 95% ΔΕ) | |||
| Σωματικό βάρος (kg) | N = 465 | N = 413 | N = 439 |
| Κατά την έναρξη (μέση τιμή) | 92,1 | 92,5 | 92,3 |
| Μεταβολή από την έναρξη (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†) | -1,8 | -1,9 | -0,5 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων†, | -1,3‡ (-1,7, -0,9) | -1,4‡ (-1,8, -1,0) | |
| 95% ΔΕ) |
* Ο αριθμός N περιλαμβάνει όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς που έλαβαν αγωγή και που είχαν τουλάχιστον μία μέτρηση της μεταβλητής της έκβασης.
† Μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη ως προς τον χρόνο, τον eGFR κατά την έναρξη
και την αλληλεπίδραση του χρόνου ανά αγωγή.
‡ p< 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Σε ασθενείς με eGFR ≥30 έως <45 ml/min/1,73 m2, η μείωση της HbA1c από την έναρξη έως την Εβδομάδα 18 ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ εικονικού φαρμάκου και ερτουγλιφλοζίνης 5 mg αλλά δεν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ εικονικού φαρμάκου και ερτουγλιφλοζίνης 15 mg.
Γλυκόζη πλάσματος σε κατάσταση νηστείας
Σε τρεις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η ερτουγλιφλοζίνη επέφερε στατιστικά σημαντικές μειώσεις της γλυκόζης πλάσματος νηστείας (FPG). Για τις δόσεις ερτουγλιφλοζίνης 5 mg και 15 mg, αντιστοίχως, οι διορθωμένες ως προς το εικονικό φάρμακο μειώσεις της FPG ήταν 1,92 και 2,44 mmol/l ως μονοθεραπεία, 1,48 και 2,12 mmol/l ως επιπρόσθετη αγωγή στη μετφορμίνη και 1,40 και 1,74 mmol/l ως επιπρόσθετη αγωγή στη μετφορμίνη και τη σιταγλιπτίνη.
Ο συνδυασμός ερτουγλιφλοζίνης και σιταγλιπτίνης επέφερε σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της FPG, σε σύγκριση με μόνο σιταγλιπτίνη ή ερτουγλιφλοζίνη ή με εικονικό φάρμακο. Ο συνδυασμός ερτουγλιφλοζίνης 5 ή 15 mg και σιταγλιπτίνης επέφερε σταδιακές μειώσεις της FPG, ίσες προς 0,46 έως 0,65 mmol/l, σε σύγκριση με μόνο ερτουγλιφλοζίνη ή ίσες προς 1,02 έως 1,28 mmol/l, σε σύγκριση με μόνο σιταγλιπτίνη. Οι διορθωμένες ως προς το εικονικό φάρμακο μειώσεις της ερτουγλιφλοζίνης 5 ή 15 mg σε συνδυασμό με σιταγλιπτίνη ήταν 2,16 και 2,56 mmol/l.
Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με αρχική HbA1c ≥ 8%
Στη μελέτη μονοθεραπείας που διεξήχθη με βασικό σχήμα τη δίαιτα και την άσκηση, σε ασθενείς με αρχική HbA1c από 7-10,5%, η υποομάδα των ασθενών στη μελέτη με αρχική HbA1c ≥ 8% είχε διορθωμένες ως προς το εικονικό φάρμακο μειώσεις της HbA1c ίσες προς 1,11% και 1,52% με ερτουγλιφλοζίνη 5 ή 15 mg, αντιστοίχως.
Στη μελέτη της ερτουγλιφλοζίνης ως προστιθέμενης σε μετφορμίνη, σε ασθενείς με αρχική HbA1c από 7-10,5%, οι διορθωμένες ως προς το εικονικό φάρμακο μειώσεις της HbA1c, για την υποομάδα των ασθενών στη μελέτη με αρχική HbA1c ≥ 9%, ήταν 1,31% και 1,43% με ερτουγλιφλοζίνη 5 και 15 mg, αντιστοίχως.
Στη μελέτη των ασθενών που δεν ελέγχονταν επαρκώς με μετφορμίνη και με αρχική HbA1c από
7,5-11%, μεταξύ της υποομάδας ασθενών με αρχική HbA1c ≥ 10%, ο συνδυασμός ερτουγλιφλοζίνης 5 mg ή 15 mg με σιταγλιπτίνη επέφερε μειώσεις της HbA1c ίσες προς 2,35% και 2,66%, σε σύγκριση με μειώσεις ίσες προς 2,10%, 1,30% και 1,82% για τις δόσεις ερτουγλιφλοζίνης 5 mg, ερτουγλιφλοζίνης 15 mg και για τη σιταγλιπτίνη μόνο, αντιστοίχως.
Μεταγευματική γλυκόζη
Στη μελέτη μονοθεραπείας, οι δόσεις ερτουγλιφλοζίνης 5 και 15 mg επέφεραν στατιστικά σημαντικές, διορθωμένες ως προς το εικονικό φάρμακο μειώσεις της μεταγευματικής γλυκόζης (PPG) 2 ωρών, ίσες προς 3,83 και 3,74 mmol/l.
Αρτηριακή πίεση
Σε τρεις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες 26 εβδομάδων, η ερτουγλιφλοζίνη μείωσε τη συστολική αρτηριακή πίεση (ΣΑΠ). Για τις δόσεις ερτουγλιφλοζίνης 5 mg και 15 mg, οι στατιστικά σημαντικές, διορθωμένες ως προς το εικονικό φάρμακο μειώσεις της ΣΑΠ κυμάνθηκαν από
2,9 mmHg έως 3,7 mmHg και από 1,7 mmHg έως 4,5 mmHg, αντιστοίχως.
Σε μια ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα σύγκρισης μελέτη 52 εβδομάδων έναντι της γλιμεπιρίδης, οι μειώσεις της ΣΑΠ από την αρχική τιμή ήταν 2,2 mmHg και 3,8 mmHg για τις δόσεις ερτουγλιφλοζίνης 5 mg και 15 mg, αντιστοίχως, ενώ τα άτομα που λάμβαναν αγωγή με γλιμεπιρίδη είχαν αύξηση της ΣΑΠ από την αρχική τιμή ίση προς 1,0 mmHg.
Ανάλυση υποομάδων
Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που λάμβαναν αγωγή με ερτουγλιφλοζίνη, κλινικά σημαντικές μειώσεις της HbA1c παρατηρήθηκαν σε υποομάδες οριζόμενες από την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, την εθνότητα, τη γεωγραφική περιοχή, τον Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ) κατά την έναρξη, την HbA1c κατά την έναρξη και τη διάρκεια του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.
Έκβαση καρδιαγγειακών συμβαμάτων
Η επίδραση της ερτουγλιφλοζίνης στον καρδιαγγειακό κίνδυνο σε ενήλικες ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο αξιολογήθηκε στη μελέτη VERTIS CV, μια πολυκεντρική, διεθνή, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, καθοδηγούμενη από συμβάματα δοκιμή. Η μελέτη συνέκρινε τον κίνδυνο εμφάνισης ενός μείζονος ανεπιθύμητου καρδιαγγειακού συμβάματος (MACE) μεταξύ ερτουγλιφλοζίνης και εικονικού φαρμάκου όταν αυτά προστέθηκαν και χρησιμοποιήθηκαν ταυτόχρονα με καθιερωμένες θεραπείες του διαβήτη και της αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου.
Ένα σύνολο 8.246 ασθενών τυχαιοποιήθηκε (εικονικό φάρμακο Ν=2.747, ερτουγλιφλοζίνη 5 mg Ν=2.752, ερτουγλιφλοζίνη 15 mg Ν=2.747) και παρακολουθήθηκε για ένα διάμεσο διάστημα 3 ετών. Η μέση ηλικία ήταν τα 64 έτη και περίπου το 70 % ήταν άνδρες.
Όλοι οι ασθενείς στη μελέτη είχαν ανεπαρκώς ελεγχόμενο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 κατά την έναρξη (HbA1c μεγαλύτερη ή ίση με 7 %). Η μέση διάρκεια του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 ήταν 13 έτη, η μέση HbA1c κατά την έναρξη ήταν 8,2 % και ο μέσος eGFR ήταν 76 ml/min/1,73 m2. Κατά την έναρξη, οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με ένα (32 %) ή περισσότερα (67 %) αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα συμπεριλαμβανομένης της μετφορμίνης (76 %), της ινσουλίνης (47 %), των σουλφονυλουριών (41 %), των αναστολέων διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4 (DPP-4) (11 %) και αγωνιστών του υποδοχέα του προσομοιάζοντος προς τη γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 (GLP-1) (3 %).
Σχεδόν όλοι οι ασθενείς (99%) είχαν εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο κατά την έναρξη. Περίπου το 24% των ασθενών είχαν ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας. Το κύριο καταληκτικό σημείο στην VERTIS CV ήταν ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ενός MACE (καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΜΙ) ή μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο)
Η ερτουγλιφλοζίνη επέδειξε μη κατωτερότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου για το MACE
(βλ. Πίνακα 11). Τα αποτελέσματα για τις μεμονωμένες δόσεις των 5 mg και 15 mg ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα για τις ομάδες συνδυασμένων δόσεων.
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ερτουγλιφλοζίνη, το ποσοστό νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ήταν χαμηλότερο από των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 11 και Σχήμα 1).
Πίνακας 11: Ανάλυση του MACE και των συστατικών του και νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας από τη μελέτη VERTIS CV*
| Καταληκτικό σημείο † | Εικονικό φάρμακο(N=2.747) | Ερτουγλιφλοζίνη(N=5.499) | Λόγος κινδύνου έναντι του εικονικού φαρμάκου (ΔΕ)‡ | ||
| N (%) | Ποσοστό συμβαμάτων (ανά 100 ανθρωποέτη) | N (%) | Ποσοστό συμβαμάτων (ανά 100 ανθρωποέτη) | ||
| MACE (καρδιαγγειακός | 327 (11,9) | 4,0 | 653 | 3,9 | 0,97 |
| θάνατος, μηθανατηφόρο έμφραγμα | (11,9) | (0,85, 1,11) | |||
| του μυοκαρδίου (ΜΙ) ή | |||||
| μη θανατηφόρο | |||||
| εγκεφαλικό επεισόδιο) | |||||
| Μη θανατηφόρο | 148 (5,4) | 1,6 | 310 (5,6) | 1,7 | 1,04 |
| έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΜΙ) | (0,86, 1,27) | ||||
| Μη θανατηφόρο | 78 (2,8) | 0,8 | 157 (2,9) | 0,8 | 1,00 |
| εγκεφαλικό επεισόδιο | (0,76, 1,32) | ||||
| Καρδιαγγειακός (CV) | 184 (6,7) | 1,9 | 341 (6,2) | 1,8 | 0,92 |
| θάνατος | (0,77, 1,11) | ||||
| Νοσηλεία για καρδιακή | 99 (3,6) | 1,1 | 139 (2,5) | 0,7 | 0,70 |
| ανεπάρκεια # | (0,54, 0,90) | ||||
N=Αριθμός ασθενών, ΔΕ=Διάστημα εμπιστοσύνης, CV=Καρδιαγγειακό, MI=Έμφραγμα του μυοκαρδίου.
* Ομάδα ανάλυσης με πρόθεση για θεραπεία.
† Το MACE αξιολογήθηκε σε άτομα που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση φαρμάκου της μελέτης και, για άτομα που διέκοψαν τη φαρμακευτική αγωγή της μελέτης πριν από το τέλος της μελέτης, συμβάματα που εμφανίστηκαν περισσότερο από 365 ημέρες μετά την τελευταία δόση φαρμάκου της μελέτης αποκόπηκαν. Άλλα καταληκτικά σημεία αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας όλα τα τυχαιοποιημένα άτομα και συμβάματα που εμφανίστηκαν οποιαδήποτε στιγμή μετά την πρώτη δόση του φαρμάκου της μελέτης μέχρι την τελευταία ημερομηνία επαφής. Ο συνολικός αριθμός των πρώτων συμβαμάτων αναλύθηκε για κάθε καταληκτικό σημείο.
‡ Για το MACE παρουσιάζεται 95,6% ΔΕ, για τα υπόλοιπα καταληκτικά σημεία παρουσιάζεται 95 %
ΔΕ.
#Δεν αξιολογήθηκε για στατιστική σημαντικότητα καθώς δεν ήταν μέρος της προκαθορισμένης διαδικασίας διαδοχικού ελέγχου.
Σχήμα 1: Χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με ερτουγλιφλοζίνη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Γενική εισαγωγή
Η φαρμακοκινητική της ερτουγλιφλοζίνης είναι παρόμοια σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Η μέσηAUCκαιCmax σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα ήταν398 ng∙hr/mlκαι 81 ng/ml, αντιστοίχως, με αγωγή 5 mg ερτουγλιφλοζίνης μία φορά ημερησίως και 1.193 ng∙hr/ml και 268 ng/ml, αντιστοίχως, με αγωγή 15 mg ερτουγλιφλοζίνης μία φορά ημερησίως. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από 4 έως 6 ημέρες δοσολογίας μία φορά ημερησίως με ερτουγλιφλοζίνη. Η ερτουγλιφλοζίνη δεν επιδεικνύει εξαρτώμενη από τον χρόνο φαρμακοκινητική και συσσωρεύεται στο πλάσμα έως 10-40% έπειτα από πολλαπλή δοσολογία.
Απορρόφηση
Έπειτα από χορήγηση από στόματος μονής δόσης 5 mg και 15 mg ερτουγλιφλοζίνης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα(διάμεσος χρόνος ως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα [Tmax])της ερτουγλιφλοζίνης εμφανίζονται 1 ώρα μετά τη δόση υπό συνθήκες νηστείας. ΗCmax και ηAUCτης ερτουγλιφλοζίνης στο πλάσμα αυξάνονται κατά τρόπο ανάλογο ως προς τη δόση, έπειτα από μονές δόσεις από 0,5 mg έως 300 mg και έπειτα από πολλαπλές δόσεις από 1 mg έως 100 mg. Η απόλυτη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα της ερτουγλιφλοζίνης, έπειτα από χορήγηση μιας δόσης των 15 mg, είναι περίπου 100%.
Η χορήγηση ερτουγλιφλοζίνης μαζί με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας, μειώνει τη Cmax της ερτουγλιφλοζίνης κατά 29% και παρατείνει τον Tmax κατά 1 ώρα αλλά δεν μεταβάλλει την AUC σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Η παρατηρούμενη επίδραση της τροφής στη φαρμακοκινητική της ερτουγλιφλοζίνης δεν θεωρείται κλινικά σημαντική και η
ερτουγλιφλοζίνη μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή. Σε κλινικές δοκιμές φάσης 3, η ερτουγλιφλοζίνη χορηγούνταν ανεξαρτήτως των γευμάτων.
Η ερτουγλιφλοζίνη αποτελεί υπόστρωμα των μεταφορέων P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) και πρωτεΐνη αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP).
Κατανομή
Ο μέσος όγκος κατανομής σταθεροποιημένης κατάστασης της ερτουγλιφλοζίνης, έπειτα από ενδοφλέβια δόση, είναι 86 l. Η σύνδεση της ερτουγλιφλοζίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 93,6% και είναι ανεξάρτητη των συγκεντρώσεων ερτουγλιφλοζίνης στο πλάσμα. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος δεν μεταβάλλεται σημαντικά σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία. Η αναλογία συγκεντρώσεων ερτουγλιφλοζίνης στο αίμα και στο πλάσμα είναι 0,66.
Η ερτουγλιφλοζίνη δεν αποτελεί υπόστρωμα των μεταφορέων οργανικών ανιόντων (OAT1, OAT3), των μεταφορέων οργανικών κατιόντων (OCT1, OCT2) ή των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP1B1, OATP1B3) in vitro.
Βιομετασχηματισμός
Ο μεταβολισμός είναι ο πρωτεύων μηχανισμός κάθαρσης για την ερτουγλιφλοζίνη. Η κύρια μεταβολική οδός για την ερτουγλιφλοζίνη είναι η διαμεσολαβούμενη από τις UGT1A9 και UGT2B7 Ο-γλυκουρονιδίωση προς δύο γλυκουρονίδια που είναι φαρμακολογικά ανενεργά σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Ο διαμεσολαβούμενος από CYP (οξειδωτικός) μεταβολισμός της ερτουγλιφλοζίνης είναι ελάχιστος (12%).
Αποβολή
Η μέση συστηματική κάθαρση πλάσματος έπειτα από μια ενδοφλέβια δόση των 100 μg ήταν 11 l/hr. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής, σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, εκτιμήθηκε ότι είναι 17 ώρες, με βάση την πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση. Έπειτα από χορήγηση ενός από στόματος διαλύματος [14C]-ερτουγλιφλοζίνης σε υγιή άτομα, περίπου 41% και 50% της σχετικής με το φάρμακο ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα, αντιστοίχως. Μόνο το 1,5% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίθηκε ως αμετάβλητη ερτουγλιφλοζίνη στα ούρα και το 34% ως αμετάβλητη ερτουγλιφλοζίνη στα κόπρανα, γεγονός το οποίο πιθανόν οφείλεται σε χολική απέκκριση των γλυκουρονιδικών μεταβολιτών και σε επακόλουθη υδρόλυση προς τη μητρική ένωση.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε μια μελέτη κλινικής φαρμακολογίας φάσης 1 σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (όπως καθορίζεται από τον eGFR), έπειτα από χορήγηση μονής δόσης 15 mg ερτουγλιφλοζίνης, οι μέσες αυξήσεις της AUC της ερτουγλιφλοζίνης ήταν ≤ 1,7 φορές, σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Αυτές οι αυξήσεις της AUC της ερτουγλιφλοζίνης δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφορές στις τιμέςCmax της ερτουγλιφλοζίνης μεταξύ των ομάδων διαφορετικής νεφρικής λειτουργίας. Η
24-ωρη απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα ελαττώθηκε αυξανομένης της σοβαρότητας της νεφρικής δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4.). Η σύνδεση της ερτουγλιφλοζίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος δεν επηρεάστηκε σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (με βάση την ταξινόμηση κατά Child-Pugh) δεν προκάλεσε αύξηση της έκθεσης σε ερτουγλιφλοζίνη. Η AUC της ερτουγλιφλοζίνης μειώθηκε κατά περίπου 13% και η Cmax μειώθηκε κατά περίπου 21%, σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.
Αυτή η μείωση της έκθεσης σε ερτουγλιφλοζίνη δεν θεωρείται κλινικά σημαντική. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με Child-Pugh τάξης C (σοβαρή) ηπατική δυσλειτουργία. Η σύνδεση
της ερτουγλιφλοζίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος δεν επηρεάστηκε σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες με ερτουγλιφλοζίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Επιδράσεις της ηλικίας, του σωματικού βάρους, του φύλου και της φυλής
Με βάση μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση, η ηλικία, το σωματικό βάρος, το φύλο και η φυλή δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ερτουγλιφλοζίνης.
Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις
In vitro αξιολόγηση της ερτουγλιφλοζίνης
Σε in vitro μελέτες, η ερτουγλιφλοζίνη και τα γλυκουρονίδια της ερτουγλιφλοζίνης δεν ανέστειλαν ούτε αδρανοποίησαν τα CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 ή 3A4 και δεν προκάλεσαν την επαγωγή των CYP 1A2, 2B6 ή 3A4. Η ερτουγλιφλοζίνη και τα γλυκουρονίδια της ερτουγλιφλοζίνης δεν ανέστειλαν τη δράση των UGT 1A6, 1A9 ή 2B7 in vitro. Η ερτουγλιφλοζίνη ήταν ασθενής αναστολέας των UGT 1A1 και 1A4 in vitro σε υψηλότερες συγκεντρώσεις που δεν είναι κλινικά σημαντικές. Τα γλυκουρονίδια της ερτουγλιφλοζίνης δεν είχαν επίδραση σε αυτά τα ισόμορφα.
Συνολικά, δεν είναι πιθανό η ερτουγλιφλοζίνη να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική των ταυτόχρονα χορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που αποβάλλονται από αυτά τα ένζυμα.
Η ερτουγλιφλοζίνη ή τα γλυκουρονίδια της ερτουγλιφλοζίνης δεν αναστέλλουν σε σημαντικό βαθμό τους μεταφορείς P-gp, OCT2, OAT1 ή OAT3 ή τα πολυπεπτίδια μεταφοράς OATP1B1 και OATP1B3 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις in vitro. Συνολικά, δεν είναι πιθανό η ερτουγλιφλοζίνη να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική των ταυτόχρονα χορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που αποτελούν υποστρώματα αυτών των μεταφορέων.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - STEGLATRO 15 MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (E460)
Λακτόζη μονοϋδρική
Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο (Τύπου A)
Μαγνήσιο στεατικό (E470b)
Επικάλυψη λεπτού υμενίου Υπρομελλόζη 2910/6 (E464) Λακτόζη μονοϋδρική Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 (E1521) Τριακετίνη (E1518)
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Κυψέλες Alu/PVC/PA/Alu.
Συσκευασίες των 14, 28, 30, 84, 90 και 98 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε μη διάτρητες κυψέλες.
Συσκευασίες των 30x1 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε διάτρητες κυψέλες μονάδων δόσης.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.