STELARA C/S.SOL.IN 130MG/26ML VIAL (5MG/ML)
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - STELARA 130MG/26ML
Νόσος του Crohn Ενηλίκων
Το STELARA ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με μετρίως έως σοβαρά ενεργή νόσο του Crohn, οι οποίοι εμφάνισαν ανεπαρκή ανταπόκριση, απώλεια ανταπόκρισης ή δυσανεξία σε συμβατική θεραπεία ή σε ανταγωνιστή του TNFα.
Παιδιατρική νόσος του Crohn
Το STELARA ενδείκνυται για τη θεραπεία της μετρίως έως σοβαρά ενεργής νόσου του Crohn σε παιδιατρικούς ασθενείς από την ηλικία των 2 ετών και άνω, οι οποίοι εμφάνισαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε συμβατική θεραπεία ή σε θεραπεία με βιολογικό παράγοντα.
Ελκώδης κολίτιδα ενηλίκων
Το STELARA ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με μετρίως έως σοβαρά ενεργή ελκώδη κολίτιδα, οι οποίοι εμφάνισαν ανεπαρκή ανταπόκριση, απώλεια ανταπόκρισης ή δυσανεξία σε συμβατική θεραπεία ή σε θεραπεία με βιολογικό παράγοντα.
Παιδιατρική ελκώδης κολίτιδα
Το STELARA ενδείκνυται για τη θεραπεία της μετρίως έως σοβαρά ενεργής ελκώδους κολίτιδας σε παιδιατρικούς ασθενείς από την ηλικία των 2 ετών και άνω, οι οποίοι εμφάνισαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε συμβατική θεραπεία ή σε θεραπεία με βιολογικό παράγοντα.
Το STELARA πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση προορίζεται για χρήση υπό την καθοδήγηση και την επίβλεψη ιατρών, έμπειρων στη διάγνωση και τη θεραπεία της νόσου του Crohn ή της ελκώδους κολίτιδας. To STELARA πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο για την ενδοφλέβια δόση επαγωγής.
Δοσολογία
Νόσος του Crohn και ελκώδης κολίτιδα
Η θεραπεία με STELARA πρέπει να ξεκινά με μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση βάσει του σωματικού βάρους. Το διάλυμα προς έγχυση πρέπει να περιλαμβάνει τον αριθμό φιαλιδίων του STELARA 130 mg όπως καθορίζεται στον Πίνακα 1 (βλέπε παράγραφο 6.6 για την προετοιμασία).
Πίνακας 1: Αρχική ενδοφλέβια δόση του STELARA
| Σωματικό βάρος ασθενούς κατά τη χορήγηση της δόσης | Συνιστώμενη δόσηα | Αριθμός Φιαλιδίων 130 mg |
| ≤ 55 kg | 260 mg | 2 |
| 390 mg | 3 | |
| 520 mg | 4 |
-
55 kg έως ≤ 85 kg
-
85 kg
α Περίπου 6 mg/kg
Η πρώτη υποδόρια δόση θα πρέπει να χορηγείται την εβδομάδα 8 μετά την ενδοφλέβια δόση. Για τη δοσολογία του επακόλουθου υποδόριου δοσολογικού σχήματος, βλέπε παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του STELARA ενέσιμο διάλυμα (φιαλίδιο) και ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα ή της ΠΧΠ της προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας.
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 65 ετών) (βλέπε παράγραφο 4.4).
Νεφρική δυσλειτουργία και έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Το STELARA δεν έχει μελετηθεί σε αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών. Συνεπώς, δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις σχετικά με τη δοσολογία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιατρική νόσος του Crohn και ελκώδης κολίτιδα (ηλικίας 2 ετών και άνω) Ασθενείς που ζυγίζουν λιγότερο από 40 kg (δοσολογία βάσει της BSA)
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά με μία εφάπαξ ενδοφλέβια (IV) δόση, βάσει της επιφάνειας σώματος του ασθενή (BSA), βλέπε Πίνακα 2. Το διάλυμα προς έγχυση πρέπει να περιλαμβάνει τον όγκο του διαλύματος προς έγχυση από τον συνολικό αριθμό των φιαλιδίων του STELARA 130 mg όπως καθορίζεται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2: Αρχική ενδοφλέβια δόση του STELARA
| Εύρος BSA (m²) του ασθενούς κατά τηχορήγηση της δόσης Σωματικό βάρος < 40 kg | Συνιστώμενη Δόση (mg) | Όγκος διαλύματος προς Έγχυση(ml) | Αριθμός Φιαλιδίων 130 mg |
| 0,40 έως <0,62 | 130 mg | 26 ml | 1 φιαλίδιο |
| 0,62 έως <0,95 | 200 mg | 40 ml | 2 φιαλίδια |
| 0,95 έως <1,25 | 260 mg | 52 ml | 2 φιαλίδια |
| ≥1,25 | 325 mg | 65 ml | 3 φιαλίδια |
Ασθενείς που ζυγίζουν τουλάχιστον 40 kg (δοσολογία βάσει του σωματικού βάρους)
Η θεραπεία με STELARA πρέπει να ξεκινά με μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση βάσει του σωματικού βάρους. Το διάλυμα προς έγχυση πρέπει να περιλαμβάνει τον αριθμό φιαλιδίων του STELARA 130 mg όπως καθορίζεται στον Πίνακα 3 (βλέπε παράγραφο 6.6 για την προετοιμασία).
Πίνακας 3: Αρχική ενδοφλέβια δόση του STELARA
| Σωματικό βάρος ασθενούς κατά τη χορήγηση της δόσης | Συνιστώμενη δόσηα | Αριθμός Φιαλιδίων 130 mg |
| ≥ 40 kg έως ≤ 55 kg | 260 mg | 2 |
| 390 mg | 3 | |
| 520 mg | 4 |
-
55 kg έως ≤ 85 kg
-
85 kg
α Περίπου 6 mg/kg
Η πρώτη υποδόρια δόση θα πρέπει να χορηγείται την εβδομάδα 8 μετά την ενδοφλέβια δόση. Για τη δοσολογία του επακόλουθου υποδόριου δοσολογικού σχήματος, βλέπε παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του STELARA ενέσιμο διάλυμα (φιαλίδιο) και ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του STELARA σε παιδιατρικούς ασθενείς με νόσο του Crohn ή ελκώδη κολίτιδα ηλικίας κάτω των 2 ετών και βάρους κάτω των 10 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το STELARA 130 mg προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση μόνο. Θα πρέπει να χορηγείται επί τουλάχιστον μία ώρα. Για οδηγίες αραίωσης του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Κλινικά σημαντική, ενεργή λοίμωξη (π.χ. ενεργή φυματίωση, βλέπε παράγραφο 4.4).
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Λοιμώξεις
Το ustekinumab μπορεί δυνητικά να αυξήσει τον κίνδυνο λοιμώξεων και να ενεργοποιήσει εκ νέου λανθάνουσες λοιμώξεις. Σε κλινικές μελέτες και σε μία μελέτη παρατήρησης μετά την κυκλοφορία σε ασθενείς με ψωρίαση, σοβαρές βακτηριακές, μυκητιασικές και ιογενείς λοιμώξεις έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν STELARA (βλέπε παράγραφο 4.8).
Έχουν αναφερθεί ευκαιριακές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων της επανενεργοποίησης της φυματίωσης, άλλων ευκαιριακών βακτηριακών λοιμώξεων (συμπεριλαμβανομένης της λοίμωξης από άτυπα μυκοβακτηρίδια, της μηνιγγίτιδας από λιστέρια, της πνευμονίας από λεγιονέλλα και της νοκαρδίασης), ευκαιριακών μυκητιασικών λοιμώξεων, ευκαιριακών ιογενών λοιμώξεων (συμπεριλαμβανομένης της εγκεφαλίτιδας που προκαλείται από τον ιό του απλού έρπητα τύπου 2), και παρασιτικών λοιμώξεων (συμπεριλαμβανομένης της οφθαλμικής τοξοπλάσμωσης) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ustekinumab.
Απαιτείται προσοχή όταν εξετάζεται η χρήση του STELARA σε ασθενείς με χρόνια λοίμωξη ή με ιστορικό υποτροπιάζουσας λοίμωξης (βλέπε παράγραφο 4.3).
Πριν από την έναρξη της θεραπείας με STELARA, οι ασθενείς πρέπει να εξετάζονται για λοίμωξη από φυματίωση. Το STELARA δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργή φυματίωση (βλέπε παράγραφο 4.3). Η θεραπεία της λανθάνουσας φυματίωσης πρέπει να ξεκινά πριν από τη χορήγηση του STELARA. Το ενδεχόμενο θεραπείας κατά της φυματίωσης πρέπει επίσης να εξετάζεται πριν από την έναρξη χορήγησης του STELARA σε ασθενείς με ιστορικό λανθάνουσας ή ενεργού φυματίωσης,
για τους οποίους δεν μπορεί να επιβεβαιωθεί μια επαρκής προηγούμενη θεραπεία. Ασθενείς που λαμβάνουν STELARA θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ενδείξεις και συμπτώματα ενεργού φυματίωσης κατά τη διάρκεια και μετά το τέλος της θεραπείας.
Θα πρέπει να γίνει υπόδειξη στους ασθενείς να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή εάν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν λοίμωξη. Εάν ένας ασθενής αναπτύξει μια σοβαρή λοίμωξη, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά και το STELARA δεν θα πρέπει να χορηγηθεί μέχρι να υποχωρήσει η λοίμωξη.
Κακοήθειες
Τα ανοσοκατασταλτικά όπως το ustekinumab αυξάνουν δυνητικά τον κίνδυνο κακοήθειας. Ορισμένοι ασθενείς που λάμβαναν STELARA στα πλαίσια κλινικών μελετών και σε μία μελέτη παρατήρησης μετά την κυκλοφορία σε ασθενείς με ψωρίαση ανέπτυξαν δερματικές και μη δερματικές κακοήθειες (βλέπε παράγραφο 4.8). Ο κίνδυνος κακοήθειας μπορεί να είναι υψηλότερος σε ασθενείς με ψωρίαση που έχουν λάβει θεραπεία με άλλους βιολογικούς παράγοντες κατά τη διάρκεια της ασθένειάς τους.
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες που να περιλαμβάνουν ασθενείς με ιστορικό κακοήθειας ή μελέτες που να συνεχίζουν τη θεραπεία σε ασθενείς που αναπτύσσουν κακοήθεια κατά τη λήψη του STELARA. Συνεπώς, θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά η χρήση του STELARA στους ασθενείς αυτούς.
Όλοι οι ασθενείς, ιδίως όσοι είναι ηλικίας μεγαλύτερης των 60 ετών, ασθενείς με ιατρικό ιστορικό μακροχρόνιας λήψης ανοσοκατασταλτικής θεραπείας ή όσοι έχουν ιστορικό φωτοθεραπείας (PUVA), θα πρέπει να παρακολουθούνται για την εμφάνιση καρκίνου του δέρματος (βλέπε παράγραφο 4.8).
Συστηματικές και αναπνευστικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Έχουν αναφερθεί σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, σε μερικές περιπτώσεις αρκετές ημέρες μετά τη θεραπεία. Έχουν εμφανιστεί αναφυλαξία και αγγειοοίδημα. Εάν εμφανιστεί αναφυλαξία ή άλλη σοβαρή αντίδραση υπερευαισθησίας, θα πρέπει να ξεκινήσει κατάλληλη θεραπεία και να διακοπεί η χορήγηση του STELARA (βλέπε
παράγραφο 4.8).
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές δοκιμές (βλέπε παράγραφο 4.8). Σοβαρές αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση, συμπεριλαμβανομένων
αναφυλακτικών αντιδράσεων στην έγχυση, έχουν αναφερθεί κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Σε περίπτωση που παρατηρηθεί σοβαρή ή απειλητική για τη ζωή αντίδραση, θα πρέπει να ξεκινά κατάλληλη θεραπεία και το ustekinumab θα πρέπει να διακόπτεται.
Έχουν αναφερθεί περιστατικά αλλεργικής κυψελίτιδας, ηωσινοφιλικής πνευμονίας και μη λοιμώδους οργανωτικής πνευμονίας κατά τη χρήση του ustekinumab μετά τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας. Οι κλινικές εκδηλώσεις περιελάμβαναν βήχα, δύσπνοια και διάμεσες διηθήσεις μετά από μία έως τρεις δόσεις. Οι σοβαρές εκβάσεις περιελάμβαναν αναπνευστική ανεπάρκεια και παρατεταμένη νοσηλεία. Βελτίωση αναφέρθηκε μετά τη διακοπή του ustekinumab και επίσης, σε ορισμένες περιπτώσεις, τη χορήγηση κορτικοστεροειδών. Σε περίπτωση που η πιθανότητα λοίμωξης έχει αποκλειστεί και η διάγνωση είναι επιβεβαιωμένη, διακόψτε το ustekinumab και ξεκινήστε κατάλληλη θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.8).
Καρδιαγγειακά συμβάματα
Καρδιαγγειακά συμβάματα συμπεριλαμβανομένων εμφράγματος του μυοκαρδίου και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με ψωρίαση που εκτέθηκαν στο STELARA σε μία μελέτη παρατήρησης μετά την κυκλοφορία. Οι παράγοντες κινδύνου για καρδειαγγειακή νόσο θα πρέπει να αξιολογούνται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με STELARA.
Εμβολιασμοί
Συνιστάται να μη συγχορηγούνται εμβόλια ζώντων ιών ή βακτηρίων (όπως ο Βάκιλλος των Calmette και Guérin (BCG)) με το STELARA. Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες σε ασθενείς που είχαν πρόσφατα λάβει εμβόλια με ζώντες ιούς ή ζώντα βακτήρια Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη δευτερογενή μετάδοση λοίμωξης από ζώντα εμβόλια σε ασθενείς που λάμβαναν STELARA. Πριν από
τον εμβολιασμό με ζώντες ιούς ή ζώντα βακτήρια, η θεραπεία με το STELARA πρέπει να διακοπεί για τουλάχιστον 15 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση και μπορεί να ξαναρχίσει τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Οι συνταγογράφοι ιατροί πρέπει να συμβουλεύονται την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του συγκεκριμένου εμβολίου για πρόσθετη πληροφόρηση και οδηγίες σχετικά με την παράλληλη χρήση ανοσοκατασταλτικών παραγόντων μετά τον εμβολιασμό.
Η χορήγηση ζώντων εμβολίων (όπως το εμβόλιο BCG) σε βρέφη που εκτέθηκαν ενδομητρικά (in utero) στο ustekinumab δεν συνιστάται για δώδεκα μήνες μετά τη γέννηση ή μέχρις ότου τα επίπεδα του ustekinumab στον ορό του βρέφους να είναι μη ανιχνεύσιμα (βλέπε παραγράφους 4.5 και 4.6). Εάν υπάρχει σαφές κλινικό όφελος για το μεμονωμένο βρέφος, η χορήγηση ενός ζώντος εμβολίου μπορεί να εξετάζεται νωρίτερα, εάν τα επίπεδα του ustekinumab στον ορό του βρέφους είναι μη ανιχνεύσιμα.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν STELARA μπορούν να λάβουν ταυτόχρονα αδρανοποιημένα ή μη ζώντα εμβόλια.
Η μακροχρόνια θεραπεία με STELARA δεν καταστέλλει τη χυμική ανοσολογική απάντηση στο πολυσακχαριδικό εμβόλιο για τον πνευμονιόκοκκο ή το εμβόλιο για τον τέτανο (βλέπε παράγραφο 5.1).
Παράλληλη ανοσοκατασταλτική θεραπεία
Σε μελέτες για την ψωρίαση, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του STELARA σε συνδυασμό με ανοσοκατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένων των βιολογικών, ή με φωτοθεραπεία, δεν έχουν αξιολογηθεί. Σε μελέτες για την ψωριασική αρθρίτιδα, η παράλληλη χρήση MTX δεν φάνηκε να επηρεάζει την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα του STELARA. Σε μελέτες για τη νόσο του Crohn και την ελκώδη κολίτιδα, η ταυτόχρονη χρήση ανοσοκατασταλτικών ή κορτικοστεροειδών δεν φάνηκε να επηρεάζει την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα του STELARA. Απαιτείται προσοχή όταν εξετάζεται η παράλληλη χρήση άλλων ανοσοκατασταλτικών και του STELARA ή κατά τη μετάβαση από άλλα βιολογικά ανοσοκατασταλτικά (βλέπε παράγραφο 4.5).
Ανοσοθεραπεία
Το STELARA δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ανοσοθεραπεία για αλλεργία. Δεν είναι γνωστό εάν το STELARA μπορεί να επηρεάσει την ανοσοθεραπεία για αλλεργία.
Σοβαρές δερματοπάθειες
Σε ασθενείς με ψωρίαση, έχει αναφερθεί αποφολιδωτική δερματίτιδα μετά από θεραπεία με ustekinumab (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας ενδέχεται να αναπτύξουν ερυθροδερμική ψωρίαση, με συμπτώματα που ενδέχεται να μην διακρίνονται κλινικά από την αποφολιδωτική δερματίτιδα, στα πλαίσια της φυσικής πορείας του νοσήματός τους. Κατά την παρακολούθηση της ψωρίασης του ασθενούς, οι γιατροί θα πρέπει να επαγρυπνούν για συμπτώματα ερυθροδερμικής ψωρίασης ή αποφολιδωτικής δερματίτιδας. Εάν αυτά τα συμπτώματα εμφανιστούν, θα πρέπει να ακολουθηθεί κατάλληλη θεραπεία. Το STELARA θα πρέπει να διακόπτεται εάν υπάρχει υπόνοια αντίδρασης στο φάρμακο.
Καταστάσεις που σχετίζονται με τον λύκο
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις καταστάσεων που σχετίζονται με τον λύκο σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ustekinumab, συμπεριλαμβανομένου του δερματικού ερυθηματώδους λύκου και του συνδρόμου προσομοιάζον με λύκο. Εάν εμφανιστούν βλάβες, ειδικά σε περιοχές του δέρματος που εκτίθενται στον ήλιο ή εάν συνοδεύονται από αρθραλγία, ο ασθενής θα πρέπει να αναζητήσει αμέσως ιατρική βοήθεια. Εάν επιβεβαιωθεί η διάγνωση μιας κατάστασης που σχετίζεται με τον λύκο, το ustekinumab θα πρέπει να διακόπτεται και να ξεκινά κατάλληλη θεραπεία.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω που έλαβαν STELARA, σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς σε κλινικές
μελέτες στις εγκεκριμένες ενδείξεις, ωστόσο ο αριθμός των ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω δεν ήταν επαρκής ώστε να καθοριστεί εάν οι ασθενείς αυτοί ανταποκρίνονται διαφορετικά από τους νεότερους ασθενείς. Λόγω της υψηλότερης επίπτωσης λοιμώξεων γενικά στον ηλικιωμένο πληθυσμό, η θεραπεία πρέπει να γίνεται με προσοχή στους ηλικιωμένους.
Έκδοχα με γνωστή δράση
Περιεχόμενο σε νάτριο
To STELARA περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε
«ελεύθερο νατρίου».
Ωστόσο, το STELARA αραιώνεται με διάλυμα χλωριούχου νατρίου προς έγχυση 9 mg/ml (0,9%). Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη προκειμένου για ασθενείς που ακολουθούν δίαιτα με ελεγχόμενη πρόσληψη νατρίου (βλέπε παράγραφο 6.6).
Περιεχόμενο σε πολυσορβικό 80
To STELARA περιέχει 10,8 mg πολυσορβικού 80 (Ε433) σε κάθε μονάδα δόσης που ισοδυναμούν με 0,40 mg/ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Ζώντα εμβόλια δεν πρέπει να χορηγούνται παράλληλα με το STELARA.
Η χορήγηση ζώντων εμβολίων (όπως το εμβόλιο BCG) σε βρέφη που εκτέθηκαν ενδομητρικά (in utero) στο ustekinumab δεν συνιστάται για δώδεκα μήνες μετά τη γέννηση ή έως ότου τα επίπεδα του ustekinumab στον ορό του βρέφους να είναι μη ανιχνεύσιμα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.6). Εάν υπάρχει σαφές κλινικό όφελος για το μεμονωμένο βρέφος, η χορήγηση ενός ζώντος εμβολίου μπορεί να εξετάζεται νωρίτερα, εάν τα επίπεδα του ustekinumab στον ορό του βρέφους είναι μη ανιχνεύσιμα.
Στις αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού των μελετών φάσης 3, διερευνήθηκε η επίδραση των πιο συχνά χρησιμοποιούμενων ταυτόχρονα φαρμακευτικών προϊόντων σε ασθενείς με ψωρίαση (συμπεριλαμβανομένων της παρακεταμόλης, της ιβουπροφαίνης, του ακετυλοσαλικυλικού οξέος, της μετφορμίνης, της ατορβαστατίνης, της λεβοθυροξίνης) στη φαρμακοκινητική του ustekinumab. Δεν υπήρξαν ενδείξεις αλληλεπίδρασης με αυτά τα ταυτόχρονα χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα. Η βάση για την ανάλυση αυτή ήταν ότι τουλάχιστον 100 ασθενείς (> 5% του μελετούμενου πληθυσμού) έλαβαν θεραπεία με ταυτόχρονη χορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων για τουλάχιστον το 90% της περιόδου μελέτης. Η φαρμακοκινητική του ustekinumab δεν επηρεάστηκε από την ταυτόχρονη χρήση MTX, μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, 6-μερκαπτοπουρίνης, αζαθειοπρίνης και από στόματος κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα, νόσο του Crohn ή ελκώδη κολίτιδα, ή από την προηγούμενη έκθεση σε παράγοντες αντι-TNFα, σε ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα ή νόσο του Crohn ή από την προηγούμενη έκθεση σε βιολογικούς παράγοντες (δηλ., παράγοντες αντι-TNFα ή/και βεδολιζουμάμπη) σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα.
Τα αποτελέσματα μίας μελέτης in vitro και μίας μελέτης φάσης 1 σε συμμετέχοντες με ενεργή νόσο του Crohn δεν υποδεικνύουν την ανάγκη για προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα υποστρώματα του CYP450 (βλέπε παράγραφο 5.2).
Σε μελέτες για την ψωρίαση, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του STELARA σε συνδυασμό με ανοσοκατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένων των βιολογικών, ή με φωτοθεραπεία, δεν έχουν αξιολογηθεί. Σε μελέτες για την ψωριασική αρθρίτιδα, η ταυτόχρονη χρήση MTX δεν φάνηκε να επηρεάζει την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα του STELARA. Σε μελέτες για τη νόσο του Crohn και την ελκώδη κολίτιδα, η ταυτόχρονη χρήση ανοσοκατασταλτικών ή κορτικοστεροειδών δεν φάνηκε να επηρεάζει την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα του STELARA (βλέπε
παράγραφο 4.4).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 15 εβδομάδες μετά τη θεραπεία.
Κύηση
Δεδομένα που συλλέχθηκαν προοπτικά από σχετικά περιορισμένο αριθμό κυήσεων μετά από έκθεση στο STELARA με γνωστά αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένων περισσότερων από 450 κυήσεων που εκτέθηκαν κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου, δεν καταδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο μείζονων συγγενών δυσπλασιών στο νεογνό.
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επικίνδυνες επιπτώσεις στην κύηση, στην πρώιµη εµβρυακή/όψιμη εµβρυακή ανάπτυξη, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλέπε παράγραφο 5.3).
Ωστόσο, η διαθέσιμη κλινική εμπειρία είναι περιορισμένη. Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση του STELARA κατά την κύηση.
Το ustekinumab διαπερνά τον πλακούντα και έχει ανιχνευθεί στον ορό βρεφών τα οποία γεννήθηκαν από γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με ustekinumab κατά τη διάρκεια της κύησης. Η κλινική επίπτωση αυτής της παρατήρησης δεν είναι γνωστή, ωστόσο ο κίνδυνος λοίμωξης για βρέφη τα οποία εκτέθηκαν ενδομητρικά (in utero) στο ustekinumab ενδέχεται να είναι αυξημένος μετά τη γέννηση. Η χορήγηση ζώντων εμβολίων (όπως το εμβόλιο BCG) σε βρέφη που εκτέθηκαν ενδομητρικά (in utero) στο ustekinumab δεν συνιστάται για δώδεκα μήνες μετά τη γέννηση ή μέχρις ότου τα επίπεδα του ustekinumab στον ορό του βρέφους να είναι μη ανιχνεύσιμα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5). Εάν υπάρχει σαφές κλινικό όφελος για το μεμονωμένο βρέφος, η χορήγηση ενός ζώντος εμβολίου μπορεί να εξετάζεται νωρίτερα, εάν τα επίπεδα του ustekinumab στον ορό του βρέφους είναι μη ανιχνεύσιμα.
Θηλασμός
Περιορισμένα δεδομένα από τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία υποδεικνύουν ότι το ustekinumab εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα σε πολύ μικρές ποσότητες. Δεν είναι γνωστό αν το ustekinumab απορροφάται συστηματικά μετά την κατάποση. Λόγω του ενδεχόμενου ανεπιθύμητων αντιδράσεων από το ustekinumab σε βρέφη που θηλάζουν, πρέπει να αποφασιστεί αν θα διακοπεί ο θηλασμός κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 15 εβδομάδες μετά τη θεραπεία ή αν θα διακοπεί η θεραπεία με το STELARA, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του παιδιού από το θηλασμό και το όφελος της γυναίκας από τη θεραπεία με STELARA.
Γονιμότητα
Η επίδραση του ustekinumab στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει αξιολογηθεί (βλέπε παράγραφο 5.3).
Το STELARA δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες στις ελεγχόμενες περιόδους των κλινικών μελετών σε ενήλικες ήταν ρινοφαρυγγίτιδα (παρουσιάστηκε στο 6,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ustekinumab και στο 5,4% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο) και κεφαλαλγία (παρουσιάστηκε στο 7,0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ustekinumab και στο 5,2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο). Η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια που έχει αναφερθεί για το STELARA είναι σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας (βλέπε παράγραφο 4.4). Το
συνολικό προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο για ασθενείς με ψωρίαση, ψωριασική αρθρίτιδα, νόσο του Crohn και ελκώδη κολίτιδα.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα
Τα δεδομένα ασφάλειας που περιγράφονται παρακάτω αντικατοπτρίζουν την έκθεση ενηλίκων στο ustekinumab σε 14 μελέτες φάσης 2 και φάσης 3 σε 6.710 ασθενείς (4.135 με ψωρίαση και/ή ψωριασική αρθρίτιδα, 1.749 με νόσο του Crohn και 826 ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα). Αυτά περιλαμβάνουν έκθεση στο STELARA στις ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες περιόδους των κλινικών μελετών σε ασθενείς με ψωρίαση, ψωριασική αρθρίτιδα, νόσο του Crohn ή ελκώδη κολίτιδα για τουλάχιστον 6 μήνες (4.577 ασθενείς) ή για τουλάχιστον 1 έτος (3.648 ασθενείς). 2.194 ασθενείς με ψωρίαση, νόσο του Crohn ή ελκώδη κολίτιδα εκτέθηκαν για τουλάχιστον 4 έτη ενώ 1.148 ασθενείς με ψωρίαση ή νόσο του Crohn εκτέθηκαν για τουλάχιστον 5 έτη.
Ο Πίνακας 4 παρέχει έναν κατάλογο των ανεπιθύμητων ενεργειών από κλινικές μελέτες για την ψωρίαση, την ψωριασική αρθρίτιδα, τη νόσο του Crohn και την ελκώδη κολίτιδα σε ενήλικες, καθώς επίσης και ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται κατά την Kατηγορία Οργάνου Συστήματος και τη συχνότητα εμφάνισης, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100 έως
< 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), Πολύ σπάνιες
(< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 4: Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών
| Kατηγορία/Οργανικό Σύστημα | Συχνότητα εμφάνισης: Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Συχνές: Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, ρινοφαρυγγίτιδα, παραρρινοκολπίτιδαΌχι συχνές: Κυτταρίτιδα, οδοντικές λοιμώξεις, έρπης ζωστήρ, λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, ιογενής λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, αιδοιοκολπική μυκωτική λοίμωξη |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Όχι συχνές: Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένων εξανθήματος, κνίδωσης)Σπάνιες: Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένων αναφυλαξίας, αγγειοοιδήματος) |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Όχι συχνές: Κατάθλιψη |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Συχνές: Ζάλη, κεφαλαλγίαΌχι συχνές: Παράλυση προσωπικού νεύρου |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Συχνές: Στοματοφαρυγγικό άλγος Όχι συχνές: Ρινική συμφόρησηΣπάνιες: Αλλεργική κυψελίτιτδα, ηωσινοφιλική πνευμονία Πολύ σπάνιες: Οργανωτική πνευμονία* |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Συχνές: Διάρροια, ναυτία, έμετος |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές: ΚνησμόςΌχι συχνές: Φλυκταινώδης ψωρίαση, αποφολίδωση δέρματος, ακμή Σπάνιες: Αποφολιδωτική δερματίτιδα, αγγειίτιδα από υπερευαισθησίαΠολύ σπάνιες: Πομφολυγώδες πεμφιγοειδές, δερματικός ερυθηματώδης λύκος |
| Διαταραχές του Συχνές: Οσφυαλγία, μυαλγία, αρθραλγία μυοσκελετικού συστήματος Πολύ σπάνιες: Σύνδρομο προσομοιάζον με λύκο και του συνδετικού ιστού |
| Γενικές διαταραχές και Συχνές: Κόπωση, ερύθημα στη θέση ένεσης, άλγος της θέσης καταστάσεις στη θέση ένεσηςχορήγησης Όχι συχνές: Αντιδράσεις στη θέση ένεσης (συμπεριλαμβανομένων της αιμορραγίας, αιματώματος, σκλήρυνσης, διόγκωσης και κνησμού), εξασθένηση |
* Βλέπε παράγραφο 4.4, Συστηματικές και αναπνευστικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Λοιμώξεις
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ασθενείς με ψωρίαση, ψωριασική αρθρίτιδα, νόσο του Crohn και ελκώδη κολίτιδα, τα ποσοστά λοιμώξεων ή σοβαρών λοιμώξεων ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν ustekinumab και εκείνων που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδο αυτών των κλινικών μελετών, το ποσοστό λοιμώξεων ήταν 1,36 ανά ανθρωποέτος παρακολούθησης για τους ασθενείς που λάμβαναν ustekinumab και 1,34 για τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Σοβαρές λοιμώξεις εμφανίστηκαν σε ποσοστό 0,03 ανά ανθρωποέτος παρακολούθησης για τους ασθενείς που λάμβαναν ustekinumab (30 σοβαρές λοιμώξεις σε 930 ανθρωποέτη παρακολούθησης) και 0,03 για τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (15 σοβαρές λοιμώξεις σε 434 ανθρωποέτη παρακολούθησης) (βλέπε παράγραφο 4.4).
Στις ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες περιόδους των κλινικών μελετών για την ψωρίαση, την ψωριασική αρθρίτιδα, τη νόσο του Crohn και την ελκώδη κολίτιδα, που αντιπροσωπεύουν
15.227 ανθρωποέτη έκθεσης στο ustekinumab σε 6.710 ασθενείς, η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 1,2 έτη, 1,7 έτη για τις μελέτες για την ψωριασική νόσο, 0,6 έτη για τις μελέτες για τη νόσο του Crohn και 2,3 έτη για τις μελέτες για την ελκώδη κολίτιδα. Το ποσοστό λοιμώξεων ήταν 0,85 ανά ανθρωποέτος παρακολούθησης για τους ασθενείς που λάμβαναν ustekinumab και το ποσοστό σοβαρών λοιμώξεων ήταν 0,02 ανά ανθρωποέτος παρακολούθησης για τους ασθενείς που λάμβαναν ustekinumab (289 σοβαρές λοιμώξεις σε 15.227 ανθρωποέτη παρακολούθησης) και οι σοβαρές λοιμώξεις που αναφέρθηκαν περιελάμβαναν πνευμονία, απόστημα του πρωκτού, κυτταρίτιδα, εκκολπωματίτιδα, γαστρεντερίτιδα και ιογενείς λοιμώξεις.
Σε κλινικές μελέτες, ασθενείς με λανθάνουσα φυματίωση που παράλληλα λάμβαναν αγωγή με ισονιαζίδη δεν ανέπτυξαν φυματίωση.
Κακοήθειες
Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδο των κλινικών μελετών σε ασθενείς με ψωρίαση, ψωριασική αρθρίτιδα, νόσο του Crohn και ελκώδη κολίτιδα, η επίπτωση κακοηθειών, εξαιρούμενου του μη μελανοκυτταρικού καρκίνου του δέρματος, ήταν 0,11 ανά 100 ανθρωποέτη παρακολούθησης για τους ασθενείς που λάμβαναν ustekinumab (1 ασθενής σε 929 ανθρωποέτη παρακολούθησης) σε σύγκριση με 0,23 για τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (1 ασθενής σε 434 ανθρωποέτη παρακολούθησης). Η επίπτωση του μη μελανοκυτταρικού καρκίνου του δέρματος ήταν 0,43 ανά
100 ανθρωποέτη παρακολούθησης για τους ασθενείς που λάμβαναν ustekinumab (4 ασθενείς σε 929 ανθρωποέτη παρακολούθησης) σε σύγκριση με 0,46 για τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (2 ασθενείς σε 433 ανθρωποέτη παρακολούθησης).
Στις ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες περιόδους των κλινικών μελετών για την ψωρίαση, την ψωριασική αρθρίτιδα, τη νόσο του Crohn και την ελκώδη κολίτιδα, που αντιπροσωπεύουν
15.205 ανθρωποέτη έκθεσης στο ustekinumab σε 6.710 ασθενείς, η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 1,2 έτη, 1,7 έτη για τις μελέτες για την ψωριασική νόσο, 0,6 έτη για τις μελέτες για τη νόσο του Crohn και 2,3 έτη για τις μελέτες για την ελκώδη κολίτιδα. Αναφέρθηκαν κακοήθειες, εξαιρουμένου του μη μελανοκυτταρικού καρκίνου του δέρματος, σε 76 ασθενείς σε
15.205 ανθρωποέτη παρακολούθησης (επίπτωση 0,50 ανά 100 ανθρωποέτη παρακολούθησης για τους ασθενείς που έλαβαν ustekinumab). Η επίπτωση κακοηθειών που αναφέρθηκε στους ασθενείς που
έλαβαν ustekinumab ήταν συγκρίσιμη με την επίπτωση που αναμένεται στο γενικό πληθυσμό (προτυπωμένο πηλίκο επίπτωσης = 0,94 [διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 0,73, 1,18], προσαρμοσμένο για την ηλικία, το φύλο και τη φυλή). Οι πιο συχνά παρατηρούμενες κακοήθειες, εξαιρουμένου του μη μελανοκυτταρικού καρκίνου του δέρματος, ήταν καρκίνος του προστάτη, μελάνωμα, ορθοκολικός καρκίνος και καρκίνος του μαστού. Η επίπτωση του μη μελανοκυτταρικού καρκίνου του δέρματος ήταν 0,46 ανά 100 ανθρωποέτη παρακολούθησης για τους ασθενείς που έλαβαν ustekinumab
(69 ασθενείς σε 15.165 ανθρωποέτη παρακολούθησης). Η αναλογία των ασθενών με βασικοκυτταρικό έναντι ακανθοκυτταρικού καρκίνου του δέρματος (3:1) είναι συγκρίσιμη με την αναμενόμενη αναλογία στο γενικό πληθυσμό (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας και αντιδράσεις στην έγχυση
Στις μελέτες επαγωγής με ενδοφλέβια χορήγηση για τη νόσο του Crohn ενηλίκων και την ελκώδη κολίτιδα, δεν αναφέρθηκαν επεισόδια αναφυλαξίας ή άλλες σοβαρές αντιδράσεις στην έγχυση μετά από την εφάπαξ ενδοφλέβια δόση. Σε αυτές τις μελέτες, 2,2% από τους 785 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και 1,9% από τους 790 ασθενείς που έλαβαν τη συνιστώμενη δόση ustekinumab ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες συνέβησαν στη διάρκεια της έγχυσης ή εντός μίας ώρας από αυτήν. Στη μελέτη για την παιδιατρική νόσο του Crohn, υπήρξε μία σοβαρή και μία μη σοβαρή αντίδραση στην έγχυση. Στη μελέτη για την παιδιατρική ελκώδη κολίτιδα, υπήρξε μία σοβαρή και δύο μη σοβαρές αντιδράσεις στην έγχυση. Σοβαρές αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση, συμπεριλαμβανομένων αναφυλακτικών αντιδράσεων στην έγχυση, έχουν αναφερθεί κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία του προϊόντος (βλέπε παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με ψωρίαση κατά πλάκας
Η ασφάλεια του ustekinumab έχει μελετηθεί σε δύο φάσης 3 μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας. Η πρώτη μελέτη διεξήχθη σε 110 ασθενείς 12-17 ετών που έλαβαν θεραπεία για διάστημα έως 60 εβδομάδες και η δεύτερη μελέτη διεξήχθη σε 44 ασθενείς 6 έως 11 ετών που έλαβαν θεραπεία για διάστημα έως 56 εβδομάδες. Σε γενικές γραμμές, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε αυτές τις δύο μελέτες με δεδομένα για την ασφάλεια έως 1 έτους ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε προηγούμενες μελέτες σε ενήλικες με ψωρίαση κατά πλάκας.
Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω με νόσο του Crohn
Η ασφάλεια του ustekinumab έχει μελετηθεί σε μία μελέτη φάσης 1 και μία μελέτη φάσης 3 σε παιδιατρικούς ασθενείς με μετρίως έως σοβαρά ενεργή νόσο του Crohn. 34 ασθενείς στη μελέτη φάσης 1 παρακολουθήθηκαν έως την εβδομάδα 240 και 101 ασθενείς στη μελέτη φάσης 3 παρακολουθήθηκαν έως την εβδομάδα 68, αντίστοιχα. Σε γενικές γραμμές, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε προηγούμενες μελέτες σε ενήλικες με νόσο του Crohn.
Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω με ελκώδη κολίτιδα
Η ασφάλεια του ustekinumab έχει μελετηθεί σε μία φάσης 3 μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς με μετρίως έως σοβαρά ενεργή ελκώδη κολίτιδα. Σε αυτή τη μελέτη, 112 ασθενείς παρακολουθήθηκαν έως την εβδομάδα 68. Σε γενικές γραμμές, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε προηγούμενες μελέτες σε ενήλικες με ελκώδη κολίτιδα.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε κλινικές μελέτες χορηγήθηκαν ενδοφλεβίως εφάπαξ δόσεις μέχρι 6 mg/kg χωρίς να περιοριστεί η δόση λόγω τοξικότητας. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται η παρακολούθηση του ασθενούς
για τυχόν σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών καθώς και η άμεση έναρξη κατάλληλης συμπτωματικής θεραπείας.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - STELARA 130MG/26ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς ιντερλευκίνης, κωδικός ATC: L04AC05.
Μηχανισμός δράσης
Το ustekinumab είναι ένα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό IgG1κ αντίσωμα που συνδέεται με ειδικότητα με την κοινή πρωτεϊνική υπομονάδα p40 των ανθρώπινων κυτταροκινών ιντερλευκίνη (IL)-12 και IL-23. Το ustekinumab αναστέλλει τη βιοδραστικότητα των ανθρώπινων IL-12 και IL-23 εμποδίζοντας την p40 να συνδεθεί με τον πρωτεϊνικό υποδοχέα IL-12Rβ1 που εκφράζεται στην επιφάνεια των ανοσοκυττάρων. Το ustekinumab δεν μπορεί να συνδεθεί με την IL-12 ή την IL-23 που
είναι ήδη συνδεδεμένες με επιφανειακούς κυτταρικούς υποδοχείς IL-12Rβ1. Συνεπώς, το ustekinumab δεν είναι πιθανό να συνεισφέρει στη μεσολαβούμενη από αντισώματα ή από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητα των κυττάρων με τους υποδοχείς IL-12 και/ή IL-23. Οι IL-12 και IL-23 είναι ετεροδιμερείς κυτταροκίνες που εκκρίνονται από τα ενεργοποιημένα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, όπως τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα. Και οι δύο κυτταροκίνες λαμβάνουν μέρος στις ανοσολογικές λειτουργίες. Η IL-12 διεγείρει τα κύτταρα-φυσικούς φονείς (NK) και προωθεί τη διαφοροποίηση των CD4+ T κυττάρων προς το φαινότυπο των βοηθητικών κυττάρων T 1 (Th1), η IL-23 επάγει την οδό των βοηθητικών κυττάρων T 17 (Th17). Ωστόσο, η μη φυσιολογική ρύθμιση των IL-12 και IL-23 έχει συσχετιστεί με ανοσο-διαμεσολαβούμενες ασθένειες, όπως η ψωρίαση, η ψωριασική αρθρίτιδα, η νόσος του Crohn και η ελκώδης κολίτιδα.
Με τη σύνδεση στην κοινή υποομάδα p40 της IL-12 και της IL-23, το ustekinumab μπορεί να ασκήσει τις κλινικές του επιδράσεις στην ψωρίαση, στην ψωριασική αρθρίτιδα, στη νόσο του Crohn και στην ελκώδη κολίτιδα μέσω της διακοπής των οδών των σχετιζόμενων με τις κυτταροκίνες των Τh1 και Th17 κυττάρων, οι οποίες διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στην παθολογία αυτών των νοσημάτων.
Στους ασθενείς με νόσο του Crohn, η θεραπεία με ustekinumab οδήγησε σε μείωση των δεικτών φλεγμονής, συμπεριλαμβανομένης της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) και της καλπροτεκτίνης κοπράνων, στη διάρκεια της φάσης επαγωγής, οι οποίοι στη συνέχεια διατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια της φάσης συντήρησης. Η CRP αξιολογήθηκε κατά την διάρκεια της μελέτης επέκτασης και οι μειώσεις που παρατηρήθηκαν κατά την διάρκεια της συντήρησης γενικά διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 252.
Σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα, η θεραπεία με ustekinumab οδήγησε σε μείωση των δεικτών φλεγμονής συμπεριλαμβανομένης της CRP και της καλπροτεκτίνης κοπράνων κατά την διάρκεια της φάσης επαγωγής, η οποία διατηρήθηκε σε όλη τη διάρκεια της φάσης συντήρησης και της μελέτης επέκτασης έως την εβδομάδα 200.
Ανοσοποίηση
Κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας επέκτασης της Μελέτης Ψωρίασης 2 (PHOENIX 2), οι ενήλικες ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με STELARA για τουλάχιστον 3,5 χρόνια παρουσίασαν παρόμοιες αντισωματικές απαντήσεις τόσο στο πολυσακχαριδικό εμβόλιο για τον πνευμονιόκοκκο όσο και στο εμβόλιο για τον τέτανο όπως η ομάδα ελέγχου ασθενών με ψωρίαση που δεν έλαβε συστηματικά θεραπεία. Παρόμοια αναλογία ενηλίκων ασθενών εμφάνισε προστατευτικά επίπεδα αντισωμάτων κατά του πνευμονιόκοκκου και του τετάνου και οι τίτλοι αντισωμάτων ήταν παρόμοιοι μεταξύ των ασθενών που έλαβαν STELARA και των ασθενών στην ομάδα ελέγχου.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Νόσος του Crohn
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ustekinumab αξιολογήθηκαν σε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με μετρίως έως σοβαρά ενεργή νόσο του Crohn (βαθμολογία στο Δείκτη Ενεργότητας της Νόσου του Crohn [CDAI] ≥ 220 και ≤ 450). Το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης περιλάμβανε δύο μελέτες 8 εβδομάδων ενδοφλέβιας επαγωγής (UNITI-1 και UNITI-2), ακολουθούμενες από μια μελέτη 44 εβδομάδων υποδόριας τυχαιοποιημένης απόσυρσης συντήρησης (IM-UNITI), που αντιπροσώπευαν 52 εβδομάδες θεραπείας.
Οι μελέτες επαγωγής περιλάμβαναν 1.409 (UNITI-1, n = 769, UNITI-2 n = 640) ασθενείς. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και για τις δύο μελέτες επαγωγής ήταν το ποσοστό συμμετεχόντων με κλινική ανταπόκριση (ορίστηκε ως μείωση της βαθμολογίας CDAI ≥ 100 βαθμούς) την εβδομάδα 6. Δεδομένα αποτελεσματικότητας συλλέχθηκαν και αναλύθηκαν έως την εβδομάδα 8 και για τις δύο μελέτες. Η ταυτόχρονη χορήγηση από στόματος κορτικοστεροειδών, ανοσορρυθμιστικών παραγόντων, αμινοσαλικυλικών και αντιβιοτικών επιτρεπόταν και 75% των ασθενών συνέχισαν να λαμβάνουν τουλάχιστον ένα από αυτά τα φάρμακα. Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν μια εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση της συνιστώμενης διαβαθμισμένης (tiered) δόσης των περίπου 6 mg/kg (βλέπε Πίνακα 1, παράγραφο 4.2), μια σταθερή δόση 130 mg ustekinumab ή εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 0.
Οι ασθενείς στη μελέτη UNITI-1 είχαν αποτύχει ή είχαν εμφανίσει δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία με αντι-TNFα. Περίπου 48% των ασθενών είχαν αποτύχει με 1 προηγούμενη θεραπεία με αντι-TNFα και 52% είχαν αποτύχει με 2 ή 3 προηγούμενες θεραπείες με αντι-TNFα. Σε αυτήν τη μελέτη, 29,1% των ασθενών είχαν ανεπαρκή αρχική ανταπόκριση (πρωτευόντως μη ανταποκρινόμενοι), 69,4% ανταποκρίθηκαν αλλά έχασαν την ανταπόκριση (δευτερευόντως μη ανταποκρινόμενοι) και 36,4% είχαν δυσανεξία στις θεραπείες με αντι-TNFα.
Οι ασθενείς στη μελέτη UNITI-2 είχαν αποτύχει σε τουλάχιστον μία συμβατική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των κορτικοστεροειδών ή των ανοσορρυθμιστικών παραγόντων, και είτε δεν είχαν λάβει στο παρελθόν αντι-TNFα (68,6%) είτε είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία με αντι-TNFα αλλά δεν απέτυχαν (31,4%).
Τόσο στη μελέτη UNITI-1 όσο και στη μελέτη UNITI-2, το ποσοστό των ασθενών που εμφάνιζε κλινική ανταπόκριση και ύφεση ήταν σημαντικά μεγαλύτερο στην ομάδα του ustekinumab έναντι του εικονικού φαρμάκου (Πίνακας 5). Η κλινική ανταπόκριση και η ύφεση ήταν σημαντικές ήδη από την εβδομάδα 3 στους ασθενείς που λάμβαναν ustekinumab και συνέχισαν να βελτιώνονται έως την εβδομάδα 8. Σε αυτές τις μελέτες επαγωγής, η αποτελεσματικότητα ήταν υψηλότερη και διατηρήθηκε περισσότερο στην ομάδα της διαβαθμισμένης (tiered) δόσης, σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε τη δόση των 130 mg, και συνεπώς η διαβαθμισμένη δόση είναι η συνιστώμενη ενδοφλέβια δόση επαγωγής.
Πίνακας 5: Επαγωγή κλινικής ανταπόκρισης και ύφεσης στη μελέτη UNITI-1 και στη μελέτη UNITI-2
| UNITI-1* | UNITI-2** | |||
| Εικονικό φάρμακοN = 247 | Συνιστώμενη δόσηustekinumab N = 249 | Εικονικό φάρμακοN = 209 | Συνιστώμενη δόσηustekinumab N = 209 | |
| Κλινική Ύφεση, εβδομάδα 8 | 18 (7,3%) | 52 (20,9%)α | 41 (19,6%) | 84 (40,2%)α |
| Κλινική Ανταπόκριση (100 βαθμοί), εβδομάδα 6 | 53 (21,5%) | 84 (33,7%)β | 60 (28,7%) | 116 (55,5%)α |
| Κλινική Ανταπόκριση(100 βαθμοί), εβδομάδα 8 | 50 (20,2%) | 94 (37,8%)α | 67 (32,1%) | 121 (57,9%)α |
| Ανταπόκριση 70 Βαθμών,εβδομάδα 3 | 67 (27,1%) | 101 (40,6%)β | 66 (31,6%) | 106 (50,7%)α |
| Ανταπόκριση 70 Βαθμών,εβδομάδα 6 | 75 (30,4%) | 109 (43,8%)β | 81 (38,8%) | 135 (64,6%)α |
Η κλινική ύφεση ορίζεται ως βαθμολογία CDAI < 150. Η κλινική ανταπόκριση ορίζεται ως μείωση της βαθμολογίας CDAI κατά τουλάχιστον 100 βαθμούς ή ως παρουσία κλινικής ύφεσης
Η ανταπόκριση 70 βαθμών ορίζεται ως μείωση της βαθμολογίας CDAI κατά τουλάχιστον 70 βαθμούς
* Αποτυχία σε αντι-TNFα
** Αποτυχία σε συμβατική θεραπεία
α p < 0,001
β p < 0,01
Στη μελέτη συντήρησης (IM-UNITI), αξιολογήθηκαν 388 ασθενείς που πέτυχαν κλινική ανταπόκριση 100 βαθμών την εβδομάδα 8 της επαγωγής με ustekinumab στις μελέτες UNITI-1 και UNITI-2. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν υποδόρια αγωγή συντήρησης με 90 mg ustekinumab κάθε
8 εβδομάδες, 90 mg ustekinumab κάθε 12 εβδομάδες ή εικονικό φάρμακο για 44 εβδομάδες (για τη συνιστώμενη δοσολογία συντήρησης, βλέπε παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του STELARA ενέσιμο διάλυμα (φιαλίδιο) και ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα ή της ΠΧΠ της προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας).
Σημαντικά υψηλότερα ποσοστά ασθενών διατήρησαν κλινική ύφεση και ανταπόκριση στις ομάδες που έλαβαν ustekinumab σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 44 (βλέπε Πίνακα 6).
Πίνακας 6: Διατήρηση της κλινικής ανταπόκρισης και ύφεσης στη μελέτη IM-UNITI (εβδομάδα 44, 52 εβδομάδες από την έναρξη της δόσης επαγωγής)
| Εικονικό φάρμακο*N = 131† | 90 mg ustekinumab κάθε8 εβδομάδες N = 128† | 90 mg ustekinumab κάθε12 εβδομάδες N = 129† | |
| Κλινική Ύφεση | 36% | 53%α | 49%β |
| Κλινική Ανταπόκριση | 44% | 59%β | 58%β |
| Κλινική Ύφεση Χωρίς Κορτικοστεροειδές | 30% | 47%α | 43%γ |
| Κλινική Ύφεση σε ασθενείς: | |||
| που ήταν σε ύφεση κατά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης | 46% (36/79) | 67% (52/78)α | 56% (44/78) |
| που εισήχθησαν από τη μελέτηCRD3002‡ | 44% (31/70) | 63% (45/72)γ | 57% (41/72) |
| που δεν έχουν λάβει στο παρελθόν αντι-TNFα | 49% (25/51) | 65% (34/52)γ | 57% (30/53) |
| που εισήχθησαν από τη μελέτηCRD3001§ | 26% (16/61) | 41% (23/56) | 39% (22/57) |
Η κλινική ύφεση ορίζεται ως βαθμολογία CDAI < 150. Η κλινική ανταπόκριση ορίζεται ως μείωση της βαθμολογίας CDAI κατά τουλάχιστον 100 βαθμούς ή ως παρουσία κλινικής ύφεσης
* Η ομάδα του εικονικού φαρμάκου περιλάμβανε ασθενείς οι οποίοι εμφάνιζαν ανταπόκριση στο ustekinumab και τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο κατά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης.
† Ασθενείς που εμφάνιζαν κλινική ανταπόκριση 100 βαθμών στο ustekinumab κατά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης
‡ Ασθενείς που απέτυχαν με τη συμβατική θεραπεία αλλά όχι με τη θεραπεία με αντι-TNFα
§ Ασθενείς που εμφανίζουν ανθεκτικότητα/δυσανεξία στους αντι-TNFα
α p < 0,01
β p < 0,05
γ ονομαστικά σημαντικό (p < 0,05)
Στη μελέτη IM-UNITI, 29 από τους 129 ασθενείς δεν διατήρησαν την ανταπόκριση στο ustekinumab με τη λήψη θεραπείας κάθε 12 εβδομάδες και επιτράπηκε η προσαρμογή της δόσης ώστε να λάβουν ustekinumab κάθε 8 εβδομάδες. Απώλεια ανταπόκρισης ορίστικε ως, βαθμολογία CDAI με βαθμούς
≥ 220 και αύξηση ≥ 100 βαθμών από την βαθμολογία CDAI κατά την έναρξη. Σε αυτούς τους ασθενείς, κλινική ύφεση επιτεύχθηκε σε 41,4% των ασθενών 16 εβδομάδες μετά την προσαρμογή της δόσης.
Οι ασθενείς που δεν εμφάνιζαν κλινική ανταπόκριση στην επαγωγή με ustekinumab την εβδομάδα 8 των μελετών επαγωγής UNITI-1 και UNITI-2 (476 ασθενείς) εισήχθησαν στο μη τυχαιοποιημένο τμήμα της μελέτης συντήρησης (IM-UNITI) και έλαβαν μια υποδόρια ένεση 90 mg ustekinumab σε αυτό το χρονικό σημείο. Οκτώ εβδομάδες αργότερα, 50,5% των ασθενών πέτυχαν κλινική ανταπόκριση και συνέχισαν να λαμβάνουν τη δόση συντήρησης κάθε 8 εβδομάδες – από αυτούς τους ασθενείς που συνέχισαν τη δόση συντήρησης, η πλειοψηφία διατήρησαν την ανταπόκριση (68,1%) και πέτυχε ύφεση (50,2%) την εβδομάδα 44, σε ποσοστά που ήταν παρόμοια με τους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν αρχικά στην επαγωγή με ustekinumab.
Από τους 131 ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην επαγωγή με ustekinumab, και που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου στην έναρξη της μελέτης συντήρησης, 51 έχασαν στη συνέχεια την ανταπόκριση και έλαβαν 90 mg ustekinumab υποδορίως κάθε 8 εβδομάδες. Η πλειοψηφία των ασθενών που έχασαν την ανταπόκριση και ξαναξεκίνησαν το ustekinumab το έκαναν αυτό εντός
24 εβδομάδων από την έγχυση επαγωγής. Από αυτούς τους 51 ασθενείς, 70,6% πέτυχαν κλινική ανταπόκριση και 39,2% πέτυχαν κλινική ύφεση 16 εβδομάδες μετά τη λήψη της πρώτης υποδόριας δόσης του ustekinumab.
Στη μελέτη IM-UNITI, οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη έως την εβδομάδα 44 ήταν κατάλληλοι για να συνεχίσουν τη θεραπεία σε μία μελέτη επέκτασης. Μεταξύ των 567 ασθενών που εισήλθαν και έλαβαν θεραπεία με ustekinumab στη μελέτη επέκτασης, η κλινική ύφεση και η ανταπόκριση γενικά διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 252 τόσο στους ασθενείς που είχαν αποτύχει με θεραπείες-TNF όσο και σε εκείνους που είχαν αποτύχει με συμβατικές θεραπείες.
Δεν εντοπίστηκαν νέα θέματα ασφάλειας σε αυτή τη μελέτη επέκτασης με θεραπεία διάρκειας έως 5 έτη σε ασθενείς με νόσο του Crohn.
Ενδοσκόπηση
Η ενδοσκοπική εικόνα του βλεννογόνου αξιολογήθηκε σε μια υπομελέτη σε 252 ασθενείς που είχαν κατάλληλη ενδοσκοπική ενεργότητα της νόσου στην έναρξη. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή, σε σχέση με την έναρξη, στην Απλοποιημένη Βαθμολογία Ενδοσκοπικής Βαρύτητας Νόσου για τη νόσο του Crohn (SES-CD), μια σύνθετη βαθμολογία σε 5 ειλεο-κολικά τμήματα, που περιλαμβάνει την παρουσία/το μέγεθος ελκών, το ποσοστό βλεννογονικής επιφάνειας που καλύπτεται από έλκη, το ποσοστό βλεννογονικής επιφάνειας που προσβάλλεται από άλλες βλάβες και την παρουσία/τον τύπο στένωσης/στενωμάτων. Την εβδομάδα 8, μετά από μια εφάπαξ δόση επαγωγής, η μεταβολή της βαθμολογίας SES-CD ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα του ustekinumab (n = 155, μέση μεταβολή = -2,8) από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n = 97, μέση μεταβολή = -0,7,
p = 0,012).
Ανταπόκριση συριγγίων
Σε μια υποομάδα ασθενών με παροχετευόμενα συρίγγια στην έναρξη (8,8%, n = 26), 12/15 (80%) από τους ασθενείς που λάμβαναν ustekinumab πέτυχαν ανταπόκριση των συριγγίων σε διάστημα
44 εβδομάδων (ορίστηκε ως ≥ 50% μείωση του αριθμού των παροχετευόμενων συριγγίων, σε σχέση με την έναρξη της μελέτης επαγωγής), έναντι 5/11 (45,5%) από τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.
Ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία
Η ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία αξιολογήθηκε με το Ερωτηματολόγιο για τη Φλεγμονώδη Νόσο του Εντέρου (IBDQ) και το ερωτηματολόγιο SF-36. Την εβδομάδα 8, οι ασθενείς που λάμβαναν ustekinumab παρουσίασαν στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερες και κλινικά σημαντικές βελτιώσεις της συνολικής βαθμολογίας IBDQ και της Συνοπτικής Βαθμολογίας της Ψυχικής Συνιστώσας του SF-36 τόσο στη μελέτη UNITI-1 όσο και στη μελέτη UNITI-2, καθώς και στη Συνοπτική Βαθμολογία της Σωματικής Συνιστώσας του SF-36 στη μελέτη UNITI-2, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι βελτιώσεις αυτές γενικά διατηρήθηκαν καλύτερα στους ασθενείς που λάμβαναν ustekinumab στη μελέτη IM-UNITI έως την εβδομάδα 44, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η βελτίωση στην ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία γενικά διατηρήθηκε στη διάρκεια της επέκτασης έως την εβδομάδα 252.
Ελκώδης κολίτιδα
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ustekinumab αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με μετρίως έως σοβαρά ενεργή ελκώδη κολίτιδα (βαθμολογία Mayo 6 έως 12, επιμέρους βαθμολογία ενδοσκόπησης ≥ 2). Το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης περιελάμβανε μία μελέτη επαγωγής με ενδοφλέβια θεραπεία (αναφέρεται ως UNIFI-I) διάρκειας έως 16 εβδομάδων, ακολουθούμενη από μία διάρκειας 44 εβδομάδων τυχαιοποιημένη μελέτη υποδορίως χορηγούμενης θεραπείας συντήρησης με απόσυρση (αναφέρεται ως UNIFI-M), αντιπροσωπεύοντας τουλάχιστον 52 εβδομάδες θεραπείας.
Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα που παρουσιάζονται για τις μελέτες UNIFI-I και UNIFI-M βασίστηκαν σε κεντρική αξιολόγηση των ενδοσκοπήσεων.
Στη μελέτη UNIFI-I συμπεριλήφθηκαν 961 ασθενείς. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για τη μελέτη επαγωγής ήταν το ποσοστό των συμμετεχόντων σε κλινική ύφεση την εβδομάδα 8. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση είτε της συνιστώμενης διαβαθμισμένης δόσης των 6 mg/kg περίπου (βλέπε Πίνακα 1, παράγραφο 4.2), είτε μίας σταθερής δόσης 130 mg ustekinumab ή εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 0.
Επιτρεπόταν η ταυτόχρονη λήψη δόσεων από στόματος κορτικοστεροειδών, ανοσορρυθμιστικών και αμινοσαλικυλικών και το 90% των ασθενών συνέχισαν να λαμβάνουν τουλάχιστον ένα από αυτά τα φάρμακα. Οι ασθενείς που εντάχθηκαν έπρεπε να είχαν αποτυχία σε συμβατική θεραπεία (κορτικοστεροειδή ή ανοσορρυθμιστικοί παράγοντες) ή σε τουλάχιστον έναν βιολογικό παράγοντα (έναν ανταγωνιστή του TNFα και/ή βεδολιζουμάμπη). Το 49% των ασθενών είχαν αποτυχία σε συμβατική θεραπεία, αλλά όχι σε βιολογικό παράγοντα (εκ των οποίων το 94% δεν είχαν λάβει θεραπεία με βιολογικό παράγοντα στο παρελθόν). Το 51% των ασθενών είχαν εμφανίσει αποτυχία ή δυσανεξία σε έναν βιολογικό παράγοντα. Περίπου το 50% των ασθενών είχαν αποτυχία σε τουλάχιστον 1 προηγούμενη θεραπεία με αντι-TNFα (εκ των οποίων το 48% ήταν ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν στην πρώτη θεραπεία) και το 17% είχαν αποτυχία σε τουλάχιστον 1 θεραπεία με αντι-TNFα και βεδολιζουμάμπη.
Στη μελέτη UNIFI-I ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών ήταν σε κλινική ύφεση στην ομάδα θεραπείας με ustekinumab σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 8 (Πίνακας 7). Ήδη από την εβδομάδα 2, την πρώτη προγραμματισμένη επίσκεψη στη μελέτη, και σε κάθε επίσκεψη στη συνέχεια, ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν ustekinumab δεν είχαν αιμορραγία από το ορθό ή πέτυχαν φυσιολογική συχνότητα κενώσεων σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σημαντικές διαφορές στην μερική βαθμολογία Mayo και στη συμπτωματική ύφεση μεταξύ ustekinumab και εικονικού φαρμάκου παρατηρήθηκαν ήδη από την εβδομάδα 2.
Η αποτελεσματικότητα ήταν υψηλότερη στην ομάδα της διαβαθμισμένης δόσης (6 mg/kg) σε σύγκριση με την ομάδα της δόσης των 130 mg σε επιλεγμένα καταληκτικά σημεία και, ως εκ τούτου, η διαβαθμισμένη δόση είναι η συνιστώμενη ενδοφλέβια δόση επαγωγής.
Πίνακας 7: Σύνοψη των κύριων εκβάσεων της αποτελεσματικότητας στη μελέτη UNIFI-I (εβδομάδα 8)
| Εικονικό φάρμακο N = 319 | Συνιστώμενη δόση του ustekinumab£ N = 322 | |
| Κλινική Ύφεση* | 5% | 16%α |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν με συμβατική θεραπεία αλλά όχι με βιολογικό παράγοντα | 9% (15/158) | 19% (29/156)γ |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν με βιολογική θεραπεία¥ | 1% (2/161) | 13% (21/166)β |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν και με TNF και με βεδολιζουμάμπη | 0% (0/47) | 10% (6/58)γ |
| Κλινική Ανταπόκριση§ | 31% | 62%α |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν με συμβατική θεραπεία αλλά όχι με βιολογικό παράγοντα | 35% (56/158) | 67% (104/156)β |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν με βιολογική θεραπεία¥ | 27% (44/161) | 57% (95/166)β |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν και με TNF και με βεδολιζουμάμπη | 28% (13/47) | 52% (30/58)γ |
| Βλεννογονική Επούλωση | 14% | 27%α |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν με συμβατική θεραπεία αλλά όχι με βιολογικό παράγοντα | 21% (33/158) | 33% (52/156)γ |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν με βιολογική θεραπεία | 7% (11/161) | 21% (35/166)β |
| Συμπτωματική Ύφεση‡ | 23% | 45%β |
| Συνδυασμένη Συμπτωματική Ύφεση και Βλεννογονική Επούλωση⸸ | 8% | 21%β |
£ Δόση έγχυσης του ustekinumab χρησιμοποιώντας το βασισμένο στο σωματικό βάρος δοσολογικό σχήμα που αναφέρεται στον Πίνακα 1.
* Ως κλινική ύφεση ορίζεται η βαθμολογία Mayo ≤ 2 βαθμούς, χωρίς καμία επιμέρους βαθμολογία > 1.
§ Ως κλινική ανταπόκριση ορίζεται η μείωση, σε σχέση με την έναρξη της μελέτης, στη βαθμολογία Mayo κατά ≥ 30% και ≥ 3 βαθμούς, είτε με μείωση, σε σχέση με την έναρξη της μελέτης, στην επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό ≥ 1 είτε με επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό 0 ή 1.
¥ Ένας ανταγωνιστής του TNFα και/ή βεδολιζουμάμπη.
† Ως βλεννογονική επούλωση ορίζεται επιμέρους βαθμολογία Mayo για την ενδοσκόπηση 0 ή 1.
‡ Ως συμπτωματική ύφεση ορίζεται επιμέρους βαθμολογία Mayo για τη συχνότητα κενώσεων 0 ή 1 και επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό 0.
⸸ Ως συνδυασμένη συμπτωματική ύφεση και βλεννογονική επούλωση ορίζεται επιμέρους βαθμολογία για τη συχνότητα
κενώσεων 0 ή 1, επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό 0 και επιμέρους βαθμολογία για την ενδοσκόπηση 0 ή 1.
α p < 0,001
β Ονομαστικά σημαντική (p < 0,001)
γ Ονομαστικά σημαντική (p < 0,05)
Στη μελέτη UNIFI-M αξιολογήθηκαν 523 ασθενείς οι οποίοι πέτυχαν κλινική ανταπόκριση με εφάπαξ IV χορήγηση ustekinumab στη μελέτη UNIFI-I. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν υποδορίως χορηγούμενο σχήμα συντήρησης με είτε 90 mg ustekinumab κάθε 8 εβδομάδες, είτε 90 mg ustekinumab κάθε 12 εβδομάδες ή εικονικό φάρμακο για 44 εβδομάδες (για τη συνιστώμενη δοσολογία συντήρησης ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του STELARA ενέσιμο διάλυμα (φιαλίδιο) και ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα ή της ΠΧΠ της προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας).
Σημαντικά μεγαλύτερα ποσοστά ασθενών ήταν σε κλινική ύφεση και στις δύο ομάδες θεραπείας με ustekinumab σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 44 (βλέπε Πίνακα 8).
Πίνακας 8: Σύνοψη των κύριων μέτρων αποτελεσματικότητας στη μελέτη UNIFI-M (εβδομάδα 44, 52 εβδομάδες από την έναρξη της δόσης επαγωγής)
| Εικονικό φάρμακο * N = 175 | 90 mg ustekinumab κάθε8 εβδομάδεςN = 176 | 90 mg ustekinumab κάθε12 εβδομάδεςN = 172 | |
| Κλινική Ύφεση** | 24% | 44% α | 38% β |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν με συμβατικήθεραπεία αλλά όχι με βιολογικό παράγοντα | 31% (27/87) | 48% (41/85)δ | 49% (50/102) δ |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν με βιολογική θεραπεία¥ | 17% (15/88) | 40% (36/91) γ | 23% (16/70) δ |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν και με TNF και με βεδολιζουμάμπη | 15% (4/27) | 33% (7/21)ε | 23% (5/22)ε |
| Διατήρηση της Κλινικής Ανταπόκρισης έως την εβδομάδα 44§ | 45% | 71% α | 68% α |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν με συμβατική θεραπεία αλλά όχι με βιολογικόπαράγοντα | 51% (44/87) | 78% (66/85) γ | 77% (78/102) γ |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν με βιολογική θεραπεία¥ | 39% (34/88) | 65% (59/91) γ | 56% (39/70) δ |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν και με TNF και με βεδολιζουμάμπη | 41% (11/27) | 67% (14/21)ε | 50% (11/22)ε |
| Βλεννογονική Επούλωση† | 29% | 51% α | 44% β |
| Διατήρηση της Κλινικής Ύφεσης έως την εβδομάδα 44£ | 38% (17/45) | 58% (22/38) | 65% (26/40) γ |
| Κλινική Ύφεση Χωρίς Κορτικοστεροειδή€ | 23% | 42% α | 38% β |
| Διαρκής Ύφεσηǁ | 35% | 57% γ | 48% δ |
| Συμπτωματική Ύφεση‡ | 45% | 68% γ | 62% δ |
| Συνδυασμένη Συμπτωματική Ύφεση και Βλεννογονική Επούλωση⸸ | 28% | 48% γ | 41% δ |
* Μετά την ανταπόκριση σε IV ustekinumab.
** Ως κλινική ύφεση ορίζεται βαθμολογία Mayo ≤ 2 βαθμούς, χωρίς καμία επιμέρους βαθμολογία > 1.
§ Ως κλινική ανταπόκριση ορίζεται η μείωση, σε σχέση με την έναρξη της μελέτης, στη βαθμολογία Mayo κατά ≥ 30% και ≥ 3 βαθμούς, είτε με μείωση, σε σχέση με την έναρξη της μελέτης, στην επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό ≥ 1 είτε με επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό 0 ή 1.
¥ Ένας ανταγωνιστής του TNFα και/ή βεδολιζουμάμπη.
† Ως βλεννογονική επούλωση ορίζεται επιμέρους βαθμολογία Mayo για την ενδοσκόπηση 0 ή 1.
£ Η διατήρηση της κλινικής ύφεσης έως την εβδομάδα 44 ορίζεται ως οι ασθενείς που είναι σε κλινική ύφεση έως την εβδομάδα 44 μεταξύ των ασθενών που είναι σε κλινική ύφεση στην έναρξη της θεραπείας συντήρησης.
€ Η κλινική ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδή ορίζεται ως οι ασθενείς που είναι σε κλινική ύφεση χωρίς να λαμβάνουν κορτικοστεροειδή την εβδομάδα 44
ǁ Ως διαρκής ύφεση ορίζεται η μερική ύφεση κατά Mayo σε ≥ 80% του συνόλου των επισκέψεων πριν από την εβδομάδα 44 και η μερική ύφεση κατά Mayo στην τελευταία επίσκεψη (εβδομάδα 44).
‡ Ως συμπτωματική ύφεση ορίζεται επιμέρους βαθμολογία Mayo για τη συχνότητα κενώσεων 0 ή 1 και επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό 0.
⸸ Ως συνδυασμένη συμπτωματική ύφεση και βλεννογονική επούλωση ορίζεται επιμέρους βαθμολογία για τη συχνότητα
κενώσεων 0 ή 1, επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό 0 και επιμέρους βαθμολογία για την ενδοσκόπηση 0 ή 1.
α p < 0,001
β p < 0,05
γ Ονομαστικά σημαντική (p < 0,001) δ Ονομαστικά σημαντική (p < 0,05) ε Μη στατιστικά σημαντικό
Η ευεργετική επίδραση του ustekinumab στην κλινική ανταπόκριση, την βλεννογονική επούλωση και την κλινική ύφεση παρατηρήθηκε κατά τη θεραπεία επαγωγής και τη θεραπεία συντήρησης τόσο σε ασθενείς οι οποίοι είχαν αποτύχει με συμβατική θεραπεία αλλά όχι με βιολογικό παράγοντα, όσο και σε εκείνους που είχαν αποτύχει με μία τουλάχιστον προηγούμενη θεραπεία με ανταγωνιστή του TNFα, συμπεριλαμβανομένων και των πρωτευόντως μη ανταποκριθέντων ασθενών σε θεραπεία με ανταγωνιστή του TNFα. Ευεργετική επίδραση παρατηρήθηκε επίσης κατά τη θεραπεία επαγωγής σε ασθενείς που είχαν αποτύχει με τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία με ανταγωνιστή του TNFα και βεδολιζουμάμπη, ωστόσο ο αριθμός των ασθενών σε αυτή την υποομάδα ήταν πολύ μικρός για να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα σχετικά με την ευεργετική επίδραση σε αυτή την ομάδα κατά τη θεραπεία συντήρησης.
Ανταποκριθέντες σε θεραπεία επαγωγής με ustekinumab την εβδομάδα 16
Στους ασθενείς που έλαβαν ustekinumab και δεν εμφάνισαν ανταπόκριση την εβδομάδα 8 της μελέτης UNIFI-I, χορηγήθηκε ustekinumab στην δόση των 90 mg SC την εβδομάδα 8 (36% των ασθενών).
Από αυτούς τους ασθενείς, το 9% εκείνων που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί στη συνιστώμενη δόση επαγωγής πέτυχαν κλινική ύφεση και το 58% πέτυχαν κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 16.
Οι ασθενείς που δεν πέτυχαν κλινική ανταπόκριση κατά τη θεραπεία επαγωγής με ustekinumab την εβδομάδα 8 της μελέτης UNIFI-I αλλά εμφάνισαν ανταπόκριση την εβδομάδα 16 (157 ασθενείς), εντάχθηκαν στο μη τυχαιοποιημένο μέρος της μελέτης UNIFI-M και συνέχισαν να λαμβάνουν δόση συντήρησης κάθε 8 εβδομάδες. Μεταξύ των ασθενών αυτών, η πλειοψηφία (62%) διατήρησαν την ανταπόκριση και το 30% πέτυχαν ύφεση την εβδομάδα 44.
Mελέτη επέκτασης
Στην UNIFI, οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν την μελέτη έως την εβδομάδα 44, ήταν επιλέξιμοι για συνέχιση της θεραπείας σε μία μελέτη επέκτασης. Μεταξύ των 400 ασθενών που εισήλθαν και έλαβαν θεραπεία με ustekinumab κάθε 12 ή 8 εβδομάδες στη μελέτη επέκτασης, η συμπτωματική ύφεση γενικά διατηρήθηκε έως την εβδομάδα 200 για τους ασθενείς που είχαν αποτύχει με συμβατική θεραπεία (αλλά όχι με βιολογική θεραπεία) και για εκείνους που απέτυχαν με βιολογική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που απέτυχαν τόσο με αντι-TNF όσο και με βεδολιζουμάμπη.
Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν 4 χρόνια θεραπείας με ustekinumab και αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας την πλήρη βαθμολογία Mayo την εβδομάδα συντήρησης 200, το 74,2% (69/93) και το 68,3% (41/60) διατήρησαν την βλεννογονική επούλωση και την κλινική ύφεση, αντίστοιχα.
Η ανάλυση ασφάλειας που περιελάμβανε 457 ασθενείς (1289,9 ανθρωποέτη) που παρακολουθήθηκαν έως και 220 εβδομάδες έδειξε ένα προφίλ ασφάλειας μεταξύ της εβδομάδας 44 και 220 που ήταν συγκρίσιμο με αυτό που παρατηρήθηκε έως την εβδομάδα 44.
Δεν εντοπίστηκαν νέα θέματα ασφάλειας σε αυτή τη μελέτη επέκτασης με θεραπεία διάρκειας έως 4 έτη σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα.
Ενδοσκοπική ομαλοποίηση
Ως ενδοσκοπική ομαλοποίηση ορίστηκε ως επιμέρους βαθμολογία ενδοσκόπησης Mayo 0 και παρατηρήθηκε ήδη από την εβδομάδα 8 στη μελέτη UNIFI-I. Την εβδομάδα 44 της μελέτης UNIFI-M αυτή επετεύχθη στο 24% και 29% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ustekinumab κάθε 12 ή
8 εβδομάδες, αντίστοιχα, σε σύγκριση με το 18% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Ιστολογική και ιστολογική-ενδοσκοπική βλεννογονική επούλωση
Η ιστολογική επούλωση (οριζόμενη ως διήθηση ουδετερόφιλων σε < 5% των κρυπτών, μη καταστροφή των κρυπτών και απουσία διαβρώσεων, εξελκώσεων ή κοκκιώδους ιστού) αξιολογήθηκε την εβδομάδα 8 της μελέτης UNIFI-I και την εβδομάδα 44 της μελέτης UNIFI-M. Την εβδομάδα 8, μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση επαγωγής, σημαντικά μεγαλύτερα ποσοστά ασθενών στην ομάδα της συνιστώμενης δόσης πέτυχαν ιστολογική επούλωση (36%) σε σύγκριση με τους ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (22%). Την εβδομάδα 44 παρατηρήθηκε διατήρηση αυτής της επίδρασης με σημαντικά περισσότερους ασθενείς με ιστολογική επούλωση στις ομάδες χορήγησης του ustekinumab κάθε 12 εβδομάδες (54%) και κάθε 8 εβδομάδες (59%), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (33%).
Ένα συνδυαστικό καταληκτικό σημείο ιστολογικής-ενδοσκοπικής βλεννογονικής επούλωσης, που ορίστηκε ως βλεννογονική επούλωση και ιστολογική επούλωση, αξιολογήθηκε την εβδομάδα 8 στη μελέτη UNIFI-I και την εβδομάδα 44 της μελέτης UNIFI-M. Οι ασθενείς που έλαβαν ustekinumab στη συνιστώμενη δόση εμφάνισαν σημαντικές βελτιώσεις του καταληκτικού σημείου ιστολογικής-ενδοσκοπικής βλεννογονικής επούλωσης την εβδομάδα 8 στην ομάδα του ustekinumab (18%) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (9%). Την εβδομάδα 44 παρατηρήθηκε διατήρηση αυτής της επίδρασης με σημαντικά περισσότερους ασθενείς με ιστολογική-ενδοσκοπική βλεννογονική επούλωση στις ομάδες χορήγησης του ustekinumab κάθε 12 εβδομάδες (39%) και κάθε 8 εβδομάδες (46%), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (24%).
Σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής
Η σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής αξιολογήθηκε με το Ερωτηματολόγιο για τη Φλεγμονώδη Νόσο του Εντέρου (IBDQ) και τα ερωτηματολόγια SF-36 και EuroQoL-5D (EQ-5D).
Την εβδομάδα 8 της μελέτης UNIFI-I, οι ασθενείς που έλαβαν ustekinumab εμφάνισαν σημαντικά μεγαλύτερη και κλινικά σημαντική βελτίωση στη συνολική βαθμολογία του IBDQ, στο EQ-5D και στη VAS του EQ-5D, στη Συνοπτική Βαθμολογία της Ψυχικής Συνιστώσας του SF-36 και στη Συνοπτική Βαθμολογία της Σωματικής Συνιστώσας του SF-36, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Αυτές οι βελτιώσεις διατηρήθηκαν στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ustekinumab στη μελέτη UNIFI-M έως την εβδομάδα 44. Η βελτίωση στην σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής όπως αυτή μετρήθηκε από το IBDQ και το SF-36 γενικά διατηρήθηκε κατά την διάρκεια της επέκτασης έως την εβδομάδα 200.
Οι ασθενείς που έλαβαν ustekinumab εμφάνισαν σημαντικά περισσότερες βελτιώσεις της παραγωγικότητας στην εργασία, όπως αξιολογήθηκε από τις μεγαλύτερες μειώσεις στη συνολική μείωση της παραγωγικότητας στην εργασία και στη μείωση των δραστηριοτήτων βάσει του ερωτηματολογίου WPAI-GH, σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Νοσηλείες και σχετιζόμενες με την ελκώδη κολίτιδα (UC) χειρουργικές επεμβάσεις
Έως την εβδομάδα 8 της μελέτης UNIFI-I, τα ποσοστά των συμμετεχόντων με σχετιζόμενες με την UC νοσηλείες ήταν σημαντικά χαμηλότερα για τους συμμετέχοντες στην ομάδα του ustekinumab χορηγούμενου στη συνιστώμενη δόση (1,6%, 5/322) σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (4,4%, 14/319) και κανένας από τους συμμετέχοντες που έλαβαν ustekinumab στη συνιστώμενη δόση επαγωγής δεν υπεβλήθη σε σχετιζόμενη με την UC χειρουργική επέμβαση συγκριτικά με το 0,6% (2/319) των συμμετεχόντων στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Έως την εβδομάδα 44 της μελέτης UNIFI-M, παρατηρήθηκε σημαντικά χαμηλότερος αριθμός σχετιζόμενων με UC νοσηλειών στους συμμετέχοντες στις ομάδες του ustekinumab συνδυαστικά (2,0%, 7/348) σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (5,7%, 10/175). Αριθμητικά μικρότερος αριθμός συμμετεχόντων στην ομάδα του ustekinumab (0,6%, 2/348) υπεβλήθη σε σχετιζόμενη με την UC χειρουργική επέμβαση σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (1,7%, 3/175) έως την εβδομάδα 44.
Ανοσογονικότητα
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ustekinumab ενδέχεται να αναπτυχθούν αντισώματα έναντι του ustekinumab και τα περισσότερα είναι εξουδετερωτικά. Ο σχηματισμός anti-ustekinumab αντισωμάτων σχετίζεται με την αυξημένη κάθαρση του ustekinumab στους ασθενείς με νόσο του Crohn ή ελκώδη κολίτιδα. Δεν παρατηρήθηκε μείωση στην αποτελεσματικότητα. Δεν υπάρχει προφανής συσχέτιση μεταξύ της παρουσίας anti-ustekinumab αντισωμάτων και της εμφάνισης αντιδράσεων στη θέση της ένεσης.
Παιδιατρική νόσος του Crohn
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ustekinumab αξιολογήθηκε σε 101 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω και βάρους τουλάχιστον 10 kg, σε μια πολυκεντρική μελέτη φάσης 3 (UNITI-Jr) για παιδιατρικούς ασθενείς με μετρίως έως σοβαρά ενεργή νόσο του Crohn (οριζόμενη από βαθμολογία στον Δείκτη Ενεργότητας της Παιδιατρικής Νόσου του Crohn [PCDAI] >30) έως τις
48 εβδομάδες θεραπείας (8 εβδομάδες επαγωγής και 40 εβδομάδες θεραπείας συντήρησης). Στη μελέτη εντάχθηκαν 2 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 2 έως 5 ετών και 18 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 6 έως 11 ετών. 29 ασθενείς ζύγιζαν λιγότερο από 40 kg, συμπεριλαμβανομένων 11 ασθενών που ζύγιζαν λιγότερο από 30 kg. Οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη είτε δεν είχαν ανταποκριθεί επαρκώς είτε δεν είχαν δείξει ανοχή σε προηγούμενη θεραπεία με βιολογικό παράγοντα ή σε συμβατική θεραπεία για τη νόσο του Crohn. Η μελέτη συμπεριέλαβε μια ανοικτής επισήμανσης
θεραπεία επαγωγής με μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση ustekinumab, των περίπου 6 mg/kg (ασθενείς που ζύγιζαν τουλάχιστον 40 kg) ή 250 mg/m2 (ασθενείς που ζύγιζαν λιγότερο από 40 kg, βάσει της BSA) (βλέπε παράγραφο 4.2), ακολουθούμενη από μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, υποδόρια αγωγή συντήρησης των 90 mg ustekinumab (ασθενείς που ζύγιζαν τουλάχιστον 40 kg) ή 60 mg/m2 (ασθενείς που ζύγιζαν λιγότερο από 40 kg, βάσει της BSA) (βλέπε παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του STELARA Ενέσιμο διάλυμα (φιαλίδιο) και Ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα) χορηγούμενων είτε κάθε 8 εβδομάδες είτε κάθε 12 εβδομάδες.
Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας
Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η κλινική ύφεση την εβδομάδα 8 της επαγωγής (οριζόμενη ως βαθμολογία PCDAI ≤ 10). Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν κλινική ύφεση ήταν 46,5% (47/101) και είναι συγκρίσιμο με εκείνο που παρατηρήθηκε στις μελέτες φάσης 3 του ustekinumab σε ενήλικες.
Κλινική ανταπόκριση παρατηρήθηκε ήδη από την εβδομάδα 3. Το ποσοστό των ασθενών σε κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 8 (ορίστηκε ως μείωση της βαθμολογίαςPCDAI, σε σχέση με την έναρξη
της μελέτης, κατά > 12,5 βαθμούς με συνολική βαθμολογία PCDAI όχι μεγαλύτερη από 30) ήταν 84,2% (85/101).
Από τους 101 ασθενείς που έλαβαν IV θεραπεία επαγωγής, 97 (96,0%) εισήλθαν στην περίοδο συντήρησης από τους οποίους 85 ήταν ανταποκριθέντες στην επαγωγή.
Στον Πίνακα 9 παρουσιάζεται η ανάλυση για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία έως την εβδομάδα συντήρησης 44.
Πίνακας 9: Σύνοψη δευτερευόντων καταληκτικών σημείων έως την εβδομάδα συντήρησης 44
| 90 mg ή60 mg/m2 ustekinumab κάθε8 εβδομάδεςN = 41 | 90 mg ή60 mg/m2 ustekinumab κάθε12 εβδομάδεςN = 44 | Συνολικός αριθμός ασθενώνN = 85 | |
| Κλινική Ύφεση* | 48,8% (20/41) | 59,1% (26/44) | 54,1% (46/85) |
| Κλινική Ύφεση Χωρίς Κορτικοστεροειδή§ | 46,3% (19/41) | 59,1% (26/44) | 52,9% (45/85) |
| Κλινική ύφεση για ασθενείς πουήταν σε κλινική ύφεση κατά την εβδομάδα 8 της επαγωγής* | 73,9% (17/23) | 62,5% (15/24) | 68,1% (32/47) |
| Κλινική Ανταπόκριση† | 56,1% (23/41) | 63,6% (28/44) | 60,0% (51/85) |
| Ενδοσκοπική ανταπόκριση£ | 25,0% (10/40) | 30,2% (13/43) | 27,7% (23/83) |
* Η κλινική ύφεση ορίζεται ως βαθμολογία PCDAI ≤ 10 βαθμών.
§ Η ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδή ορίζεται ως βαθμολογία PCDAI ≤10 βαθμών και μη λήψη κορτικοστεροειδών για τουλάχιστον 90 ημέρες πριν από την εβδομάδα συντήρησης 44.
† Η κλινική ανταπόκριση ορίζεται ως μείωση της βαθμολογίας PCDAI σε σχέση με την έναρξη της μελέτης κατά
≥ 12,5 βαθμούς, με συνολική βαθμολογία PCDAI όχι μεγαλύτερη από 30.
£ Η ενδοσκοπική ανταπόκριση ορίζεται ως μείωση της βαθμολογίας SES-CD κατά ≥ 50% ή βαθμολογία SES-CD ≤ 2, σε ασθενείς με βαθμολογία SES-CD κατά την έναρξη της μελέτης ≥ 3.
Προσαρμογή της συχνότητας χορήγησης των δόσεων
Οι ασθενείς που εισήχθησαν στο σχήμα συντήρησης και παρουσίασαν απώλεια ανταπόκρισης με βάση τη βαθμολογία PCDAI ήταν κατάλληλοι για προσαρμογή της δόσης. Οι ασθενείς είτε μετέβησαν από θεραπεία κάθε 12 εβδομάδες σε κάθε 8 εβδομάδες είτε παρέμειναν σε θεραπεία κάθε 8 εβδομάδες (εικονική προσαρμογή). Σε 2 ασθενείς η δόση προσαρμόστηκε στο μικρότερο
μεσοδιάστημα χορήγησης. Σε αυτούς τους ασθενείς, η κλινική ύφεση επιτεύχθηκε στο 100% (2/2) των ασθενών 8 εβδομάδες μετά την προσαρμογή της δόσης.
Οι ασθενείς και στα δύο σχήματα θεραπείας (θεραπεία κάθε 12 εβδομάδες ή 8 εβδομάδες) που δεν ανταποκρίθηκαν έως την εβδομάδα συντήρησης 8 ή που έχασαν την ανταπόκριση και είχαν χαμηλά επίπεδα ustekinumab (κατώτατη συγκέντρωση του ustekinumab σε σταθερή κατάσταση την εβδομάδα 8 <1,4 µg/ml) ήταν επιλέξιμοι για ένταξη σε μια προαιρετική Υπομελέτη Βελτιστοποίησης Έκθεσης. Αυτή η ανοικτής επισήμανσης υπομελέτη είχε ελάχιστη διάρκεια 16 εβδομάδες με ένα υποδόριο σχήμα συντήρησης 90 mg ustekinumab ή 60 mg/m2 (βάσει της BSA) χορηγούμενων κάθε
4 εβδομάδες. Συνολικά 26 ασθενείς εντάχθηκαν σε αυτή την υπομελέτη. Μεταξύ των συμμετέχοντων ασθενών 11 (42,3%) μετέβησαν από τη χορήγηση δόσεων κάθε 12 εβδομάδες σε χορήγηση δόσεων κάθε 4 εβδομάδες και 15 (57,7%) μετέβησαν από τη χορήγηση δόσεων κάθε 8 εβδομάδες σε χορήγηση δόσεων κάθε 4 εβδομάδες. Στις 16 εβδομάδες, μετά την αλλαγή της συχνότητας χορήγησης της δόσης, το 95,0% (19/20) των αξιολογήσιμων ασθενών ήταν σε κλινική ανταπόκριση και το 50,0% (10/20) ήταν σε κλινική ύφεση.
Το προφίλ ασφάλειας του σχήματος της δόσης επαγωγής και των δύο σχημάτων της δόσης συντήρησης στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας 2 ετών και άνω είναι συγκρίσιμο με αυτό που έχει τεκμηριωθεί για τον ενήλικο πληθυσμό με νόσο του Crohn (βλέπε παράγραφο 4.8).
Βιοδείκτες φλεγμονής στον ορό και τα κόπρανα
Η μέση (SD) μεταβολή, από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα συντήρησης 44, στις συγκεντρώσεις της C-Aντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) και της καλπροτεκτίνης κοπράνων ήταν -6,65 (18,609) mg/l και -716,9 (2.597,66) mg/kg, αντίστοιχα.
Σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής
Οι συνολικές βαθμολογίες IMPACT-III και οι βαθμολογίες σε όλα τα επιμέρους πεδία (εντερικά συμπτώματα, συστηματικά συμπτώματα που σχετίζονται με την κόπωση, και ευεξία) παρουσίασαν κλινικά σημαντικές βελτιώσεις μετά από 52 εβδομάδες.
Παιδιατρική ελκώδης κολίτιδα
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ustekinumab αξιολογήθηκε σε 112 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω σε μια πολυκεντρική μελέτη φάσης 3 (UNIFI Jr) για παιδιατρικούς ασθενείς με μετρίως έως σοβαρά ενεργή ελκώδη κολίτιδα. Η αξιολόγηση της νόσου ορίστηκε κατά την έναρξη (εβδομάδα 0) ως βαθμολογία Mayo από 6 έως 12, συμπεριλαμβανομένης επιμέρους βαθμολογίας για την ενδοσκόπηση ≥ 2 που καθορίστηκε από κεντρική ανασκόπηση του βίντεο της ενδοσκόπησης.
Στη μελέτη εντάχθηκαν 3 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 2 έως 5 ετών και 27 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 6 έως 11 ετών. 34 ασθενείς ζύγιζαν λιγότερο από 40 kg, συμπεριλαμβανομένων 16 ασθενών που ζύγιζαν λιγότερο από 30 kg. Οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη έπρεπε να έχουν αποτύχει σε θεραπεία με βιολογικό παράγοντα, κορτικοστεροειδή ή ανοσορρυθμιστικούς παράγοντες. Η μελέτη συμπεριέλαβε μια ανοικτής επισήμανσης θεραπεία επαγωγής με μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση ustekinumab, των περίπου 6 mg/kg (ασθενείς που ζύγιζαν τουλάχιστον 40 kg) ή 250 mg/m2 (ασθενείς που ζύγιζαν λιγότερο από 40 kg, βάσει της BSA) (βλέπε παράγραφο 4.2), ακολουθούμενη από μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, υποδόρια αγωγή συντήρησης των 90 mg ustekinumab (ασθενείς που ζύγιζαν τουλάχιστον 40 kg) ή 60 mg/m2 (ασθενείς που ζύγιζαν λιγότερο από 40 kg, βάσει της BSA) (βλέπε παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του STELARA Ενέσιμο διάλυμα (φιαλίδιο) και Ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα) χορηγούμενων είτε κάθε 8 εβδομάδες είτε κάθε 12 εβδομάδες.
Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας
Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η κλινική ύφεση την εβδομάδα 8 της επαγωγής (οριζόμενη από επιμέρους βαθμολογίες Mayo ως εξής: επιμέρους βαθμολογία για τη συχνότητα κενώσεων 0 ή 1, επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό 0 και επιμέρους βαθμολογία για την ενδοσκόπηση 0 ή 1 χωρίς καθόλου παρουσία ευθρυπτότητας στην ενδοσκόπηση, όπου η επιμέρους βαθμολογία για τη συχνότητα κενώσεων δεν έχει αυξηθεί από την έναρξη της επαγωγής). Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν κλινική ύφεση ήταν 25,0% (28/112) και είναι συγκρίσιμο με εκείνο που παρατηρήθηκε στις μελέτες φάσης 3 του ustekinumab σε ενήλικες.
Κατά την εβδομάδα 8 της επαγωγής, κλινική ύφεση επιτεύχθηκε στο 29,4% των ασθενών (20/68) που είχαν αποτύχει σε θεραπεία με μη βιολογικό παράγοντα, σε σύγκριση με το 18,2% των ασθενών (8/44) που είχαν αποτύχει σε θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες. 54 (48,2%) από τους 112 ασθενείς πέτυχαν συμπτωματική ύφεση (ορίστηκε ως επιμέρους βαθμολογία Mayo για τη συχνότητα κενώσεων 0 ή 1 και επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό 0, όπου η επιμέρους βαθμολογία για τη συχνότητα κενώσεων δεν έχει αυξηθεί από την έναρξη της επαγωγής).
Το ποσοστό των ασθενών σε κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 8 της επαγωγής (ορίζεται ως η μείωση, σε σχέση με την έναρξη της μελέτης, στην Τροποποιημένη βαθμολογία Mayo κατά ≥ 30% και ≥ 2 βαθμούς, είτε με μείωση, σε σχέση με την έναρξη της μελέτης, στην επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό ≥ 1 είτε με επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό 0 ή 1) ήταν 67,0% (75/112).
Από τους 112 ασθενείς που έλαβαν IV θεραπεία επαγωγής, το 97% (109/112) των ασθενών εισήλθαν στην περίοδο συντήρησης από τους οποίους 79 ήταν ανταποκριθέντες στην επαγωγή.
Στον Πίνακα 10 παρουσιάζεται η ανάλυση για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία έως την εβδομάδα συντήρησης 44.
Πίνακας 10: Σύνοψη δευτερευόντων καταληκτικών σημείων έως την εβδομάδα συντήρησης 44
| 90 mg ή 60 mg/m2 ustekinumab κάθε 8 εβδομάδεςN = 39 | 90 mg ή 60 mg/m2 ustekinumab κάθε 12 εβδομάδεςN = 40 | Συνολικός αριθμός ασθενών N = 79 | |
| Κλινική ύφεση† | 48,7% (19/39) | 32,5% (13/40) | 40,5% (32/79) |
| Συμπτωματική ύφεση** | 74,4% (29/39) | 57,5% (23/40) | 65,8% (52/79) |
| Κλινική ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδή§ | 48,7% (19/39) | 32,5% (13/40) | 40,5% (32/79) |
| Κλινική ύφεση τηνεβδομάδα 44 για ασθενείς που ήταν σε κλινική ύφεση κατάτην εβδομάδα 8 της επαγωγής† | 56,3% (9/16) | 63,6% (7/11) | 59,3% (16/27) |
| Ενδοσκοπική βελτίωση£ | 48,7% (19/39) | 32,5% (13/40) | 40,5% (32/79) |
| Ιστολογική-ενδοσκοπική βλεννογονική βελτίωση μεβάση τη GS⸸ | 46,2% (18/39) | 27,5% (11/40) | 36,7% (29/79) |
† Η κλινική ύφεση ορίζεται από τις επιμέρους βαθμολογίες Mayo ως εξής: επιμέρους βαθμολογία για τη συχνότητα των κενώσεων 0 ή 1, επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό 0 και επιμέρους βαθμολογία για την ενδοσκόπηση 0 ή 1 χωρίς καθόλου παρουσία ευθρυπτότητας στην ενδοσκόπηση, όπου η επιμέρους βαθμολογία για τη συχνότητα κενώσεων δεν έχει αυξηθεί από την έναρξη της επαγωγής.
** Η συμπτωματική ύφεση ορίζεται ως επιμέρους βαθμολογία Mayo για τη συχνότητα κενώσεων 0 ή 1 και επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό 0, όπου η επιμέρους βαθμολογία για τη συχνότητα κενώσεων δεν έχει αυξηθεί από την έναρξη της επαγωγής.
§ Η κλινική ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδή ορίζεται ως επιμέρους βαθμολογία Mayo για τη συχνότητα κενώσεων 0 ή 1, επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό 0 και επιμέρους βαθμολογία για την ενδοσκόπηση 0 ή 1 χωρίς καθόλου παρουσία ευθρυπτότητας στην ενδοσκόπηση, όπου η επιμέρους βαθμολογία για τη συχνότητα κενώσεων δεν έχει αυξηθεί από την έναρξη της επαγωγής· και μη λήψη κορτικοστεροειδών για τουλάχιστον 90 ημέρες πριν από την εβδομάδα συντήρησης 44.
£ Η ενδοσκοπική βελτίωση ορίζεται ως επιμέρους βαθμολογία Mayo για την ενδοσκόπηση 0 ή 1 χωρίς καθόλου παρουσία ευθρυπτότητας στην ενδοσκόπηση.
⸸ Η ιστολογική-ενδοσκοπική βλεννογονική βελτίωση με βάση τη βαθμολογία Geboes (GS) ορίζεται ως επίτευξη ενός
συνδυασμού ιστολογικής βελτίωσης (διήθηση ουδετερόφιλων σε < 5% των κρυπτών, μη καταστροφή των κρυπτών και απουσία διαβρώσεων, εξελκώσεων ή κοκκιώδους ιστού, σύμφωνα με το σύστημα βαθμολόγησης Geboes) και ενδοσκοπικής βελτίωσης (επιμέρους βαθμολογία Mayo για την ενδοσκόπηση 0 ή 1 χωρίς καθόλου παρουσία ευθρυπτότητας στην ενδοσκόπηση).
Προσαρμογή της συχνότητας χορήγησης των δόσεων
Οι ασθενείς που εισήχθησαν στο σχήμα συντήρησης και παρουσίασαν απώλεια ανταπόκρισης με βάση την επιμέρους βαθμολογία Mayo και είχαν φυσιολογική έκθεση στο ustekinumab ήταν κατάλληλοι για προσαρμογή της δόσης. Οι ασθενείς είτε μετέβησαν από θεραπεία κάθε 12 εβδομάδες σε κάθε 8 εβδομάδες (5/40) είτε παρέμειναν σε θεραπεία κάθε 8 εβδομάδες (εικονική προσαρμογή) (2/39). Σε αυτούς τους ασθενείς με προσαρμογή της δόσης, κλινική ύφεση επιτεύχθηκε στο
28,6% (2/7) των ασθενών έως την εβδομάδα συντήρησης 44.
Οι ασθενείς και στα δύο σχήματα θεραπείας (θεραπεία κάθε 12 εβδομάδες ή 8 εβδομάδες) που δεν ανταποκρίθηκαν έως την εβδομάδα συντήρησης 8 ή που έχασαν την ανταπόκριση και είχαν χαμηλά επίπεδα ustekinumab (κατώτατη συγκέντρωση του ustekinumab σε σταθερή κατάσταση την εβδομάδα 8 < 1,4 µg/ml) ήταν επιλέξιμοι για ένταξη σε μια προαιρετική Υπομελέτη Βελτιστοποίησης Έκθεσης. Αυτή η ανοικτής επισήμανσης υπομελέτη είχε ελάχιστη διάρκεια 16 εβδομάδες με ένα υποδόριο σχήμα συντήρησης 90 mg ustekinumab ή 60 mg/m2 (βάσει της BSA) χορηγούμενων κάθε
4 εβδομάδες. Συνολικά 22 ασθενείς εντάχθηκαν και 21 έλαβαν θεραπεία σε αυτή την υπομελέτη. Μεταξύ των συμμετεχόντων ασθενών, 13 (59,1%) μετέβησαν από τη χορήγηση δόσεων κάθε
12 εβδομάδες σε χορήγηση δόσεων κάθε 4 εβδομάδες και 9 (40,9%) μετέβησαν από τη χορήγηση δόσεων κάθε 8 εβδομάδες σε χορήγηση δόσεων κάθε 4 εβδομάδες. Στις 16 εβδομάδες, μετά την αλλαγή της συχνότητας χορήγησης της δόσης, το 84,6% (11/13) των αξιολογήσιμων ασθενών ήταν σε κλινική ανταπόκριση βάσει της μερικής βαθμολογίας Mayo και το 56,3% (9/16) ήταν σε κλινική ύφεση βάσει της βαθμολογίας PUCAI.
Το προφίλ ασφάλειας του σχήματος της δόσης επαγωγής και των δύο σχημάτων της δόσης συντήρησης στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας 2 ετών και άνω είναι συγκρίσιμο με εκείνο που έχει τεκμηριωθεί για τον ενήλικο πληθυσμό με ελκώδη κολίτιδα (βλέπε παράγραφο 4.8).
Βιοδείκτες φλεγμονής στον ορό και τα κόπρανα
Μεταξύ των 26 ασθενών με αυξημένα επίπεδα CRP κατά την έναρξη, 3 (21,4%) από τους 14 ασθενείς στην ομάδα θεραπείας κάθε 12 εβδομάδες και 9 (75,0%) από τους 12 ασθενείς στην ομάδα θεραπείας κάθε 8 εβδομάδες είχαν κανονικοποιήσει τα επίπεδα CRP στην εβδομάδα συντήρησης 44.
Μεταξύ των 63 ανταποκριθέντων σε θεραπεία επαγωγής με μη φυσιολογικά επίπεδα καλπροτεκτίνης κοπράνων κατά την έναρξη, 8 (25,0%) από τους 32 ασθενείς στην ομάδα θεραπείας κάθε
12 εβδομάδες και 16 (51,6%) από τους 31 ασθενείς στην ομάδα θεραπείας κάθε 8 εβδομάδες είχαν κανονικοποιήσει τα επίπεδα καλπροτεκτίνης κοπράνων στην εβδομάδα συντήρησης 44.
Σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής
Σε ασθενείς ηλικίας ≥ 10 ετών στους οποίους έγινε αξιολόγηση βάσει IMPACT-III, οι συνολικές βαθμολογίες και οι βαθμολογίες σε όλα τα επιμέρους πεδία (συμπεριλαμβανομένων των εντερικών συμπτωμάτων, των συστηματικών συμπτωμάτων, της συναισθηματικής λειτουργικότητας, της κοινωνικής λειτουργικότητας και της εικόνας του σώματος καθώς και των εξετάσεων και της θεραπείας) παρουσίασαν κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στις 44 εβδομάδες.
Μετά τη συνιστώμενη ενδοφλέβια δόση επαγωγής, η διάμεση μέγιστη συγκέντρωση του ustekinumab στον ορό που παρατηρήθηκε 1 ώρα μετά την έγχυση ήταν 126,1 μg/ml σε ασθενείς με νόσο του Crohn και 127,0 µg/ml σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα.
Κατανομή
Ο διάμεσος όγκος της κατανομής κατά τη διάρκεια της τελικής φάσης (Vz) έπειτα από μια εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση σε ασθενείς με ψωρίαση κυμάνθηκε από 57 έως 83 ml/kg.
Βιομετασχηματισμός
Η ακριβής μεταβολική οδός του ustekinumab είναι άγνωστη.
Αποβολή
Η διάμεση συστηματική κάθαρση (CL) έπειτα από μια εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση σε ασθενείς με ψωρίαση κυμάνθηκε από 1,99 έως 2,34 ml/ ημέρα/ kg. Η διάμεση ημίσεια ζωή (t1/2) του ustekinumab ήταν κατά προσέγγιση 3 εβδομάδες σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα, νόσο του Crohn, ψωρίαση και/ή ψωριασική αρθρίτιδα, κυμαινόμενη από 15 έως 32 ημέρες σε όλες τις μελέτες για την ψωρίαση και την ψωριασική αρθρίτιδα.
Γραμμικότητα δόσης
Η συστηματική έκθεση του ustekinumab (Cmax και AUC) αυξήθηκε κατά έναν αναλογικό με τη δόση τρόπο έπειτα από μια εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση σε δόσεις που κυμάνθηκαν από 0,09 mg/kg έως 4,5 mg/kg.
Ειδικοί πληθυσμοί
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική ή ηπατική λειτουργία.
Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες με ενδοφλέβιο ustekinumab σε ηλικιωμένους ασθενείς.
Σε ασθενείς με νόσο του Crohn και ελκώδη κολίτιδα, η μεταβλητότητα στην κάθαρση του ustekinumab επηρεάστηκε από το σωματικό βάρος, τα επίπεδα λευκωματίνης ορού, το φύλο και την παρουσία αντισωμάτων έναντι του ustekinumab, ενώ το σωματικό βάρος ήταν η κύρια συμμεταβλητή που επηρέαζε τον όγκο κατανομής. Επιπλέον, στη νόσο του Crohn, η κάθαρση επηρεάστηκε από την C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, την κατάσταση ως προς την αποτυχία TNF ανταγωνιστών και τη φυλή (Ασιατική έναντι μη Ασιατικής). Η επίδραση αυτών των συμμεταβλητών ήταν εντός ±20% της
τυπικής τιμής ή της τιμής αναφοράς της αντίστοιχης παραμέτρου PK και, ως εκ τούτου, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για αυτές τις συμμεταβλητές. Η ταυτόχρονη χρήση ανοσορρυθμιστικών παραγόντων δεν είχε σημαντική επίδραση στη διάθεση του ustekinumab.
Ρύθμιση των ενζύμων του CYP450
Οι επιδράσεις της IL-12 ή της IL-23 στη ρύθμιση των ενζύμων του CYP450 αξιολογήθηκαν σε μία μελέτη in vitro στην οποία χρησιμοποιήθηκαν ανθρώπινα ηπατοκύτταρα, η οποία έδειξε ότι η IL-12 και/ή η IL-23 σε επίπεδα των 10 ng/ml δεν μετέβαλλαν τις ενζυμικές δραστηριότητες του CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, ή 3A4, βλέπε παράγραφο 4.5).
Μία φάσης 1, ανοικτής επισήμανσης, μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων, Μελέτη CNTO1275CRD1003, διεξήχθη για να αξιολογήσει την επίδραση του ustekinumab στις ενζυμικές δραστηριότητες του κυτοχρώματος P450 μετά από δοσολογία επαγωγής και συντήρησης σε ασθενείς με ενεργή νόσο του Crohn (n=18). Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στην έκθεση της καφεΐνης (υπόστρωμα CYP1A2), της βαρφαρίνης (υπόστρωμα CYP2C9), της ομεπραζόλης (υπόστρωμα CYP2C19), της δεξτρομεθορφάνης (υπόστρωμα CYP2D6) ή της μιδαζολάμης (υπόστρωμα CYP3A) όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με ustekinumab στην εγκεκριμένη συνιστώμενη δοσολογία σε ασθενείς με νόσο του Crohn (βλέπε παράγραφο 4.5).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι συγκεντρώσεις του ustekinumab στον ορό σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω με νόσο του Crohn ή ελκώδη κολίτιδα, βάρους τουλάχιστον 10 kg, ήταν σε γενικές γραμμές συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - STELARA 130MG/26ML
Διϋδρικό δινάτριο άλας του EDTA L-ιστιδίνη
Μονοϋδροχλωρική μονοϋδρική L-ιστιδίνη L-μεθειονίνη
Πολυσορβικό 80 (E433) Σακχαρόζη
Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Το STELARA θα πρέπει να αραιώνεται μόνο με διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%). Το STELARA δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα στην ίδια ενδοφλέβια γραμμή με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
3 χρόνια.
Μην καταψύχετε.
Έχει αποδειχθεί η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση για 8 ώρες στους 15-25 °C.
Από μικροβιολογική άποψη, εκτός και αν η μέθοδος αραίωσης αποκλείει τον κίνδυνο μικροβιακής επιμόλυνσης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες διατήρησης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.
26 ml διαλύματος σε φιαλίδιο των 30 ml από γυαλί τύπου Ι κλεισμένο με πώμα επικαλυμμένο με βουτυλικό καουτσούκ. Το STELARA διατίθεται σε συσκευασία 1 φιαλιδίου.
και άλλος χειρισμός
Το φιαλίδιο δεν πρέπει να ανακινείται. Το διάλυμα πρέπει να εξεταστεί οπτικά για αιωρούμενη σωματιδιακή ύλη ή αποχρωματισμό πριν από την χορήγηση. Το διάλυμα είναι διαυγές, άχρωμο ως ανοιχτό κίτρινο. Το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί εάν το διάλυμα είναι αποχρωματισμένο ή θολό, ή εάν υπάρχει ξένη αιωρούμενη σωματιδιακή ύλη.
Αραίωση
Το STELARA πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση πρέπει να αραιώνεται και να προετοιμάζεται από επαγγελματία υγείας με χρήση άσηπτης τεχνικής.
-
Για ενήλικες ασθενείς και παιδιατρικούς ασθενείς που ζυγίζουν τουλάχιστον 40 kg, υπολογίστε τη δόση και τον αριθμό των φιαλιδίων STELARA που απαιτούνται βάσει του βάρους του ασθενούς (βλέπε παράγραφο 4.2, Πίνακα 1 και Πίνακα 3) ή για παιδιατρικούς ασθενείς που ζυγίζουν λιγότερο από 40 kg, υπολογίστε τη δόση και τον αριθμό των φιαλιδίων που απαιτούνται βάσει της επιφάνειας σώματος του ασθενή (BSA) (βλέπε παράγραφο 4.2,
Πίνακα 2). Κάθε φιαλίδιο STELARA των 26 ml περιέχει 130 mg ustekinumab.
-
Από τον ασκό έγχυσης των 250 ml, αφαιρέστε και στη συνέχεια απορρίψτε έναν όγκο διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ίσο με τον όγκο του STELARA που θα προστεθεί (απορρίψτε 26 ml χλωριούχου νατρίου για κάθε φιαλίδιο STELARA που απαιτείται, για 2 φιαλίδια απορρίψτε 52 ml, για 3 φιαλίδια απορρίψτε 78 ml, για 4 φιαλίδια απορρίψτε
104 ml).
-
Λάβετε 26 ml STELARA από κάθε φιαλίδιο που απαιτείται και προσθέστε τα στον ασκό έγχυσης των 250 ml. Ο τελικός όγκος στον ασκό έγχυσης θα πρέπει να είναι 250 ml. Αναμίξτε απαλά.
-
Για παιδιατρικούς ασθενείς με νόσο του Crohn ή ελκώδη κολίτιδα που ζυγίζουν λιγότερο από 40 kg η δόση βασίζεται στην επιφάνεια σώματος του ασθενή (BSA) ως εφάπαξ ενδοφλέβια
(IV) δόση του STELARA. Αφαιρέστε και στη συνέχεια απορρίψτε έναν όγκο διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) από τον ασκό έγχυσης των 100 ml ίσο με τον όγκο του STELARA που θα προστεθεί. Λάβετε τον κατάλληλο όγκο STELARA από κάθε φιαλίδιο που απαιτείται και προσθέστε τα στον ασκό έγχυσης των 100 ml. Ο τελικός όγκος στον ασκό έγχυσης θα πρέπει να είναι 100 ml. Αναμίξτε απαλά.
-
Ελέγξτε οπτικά το αραιωμένο διάλυμα πριν από τη χορήγηση. Μην το χρησιμοποιήσετε εάν παρατηρήσετε εμφανώς αδιαφανή σωματίδια, αποχρωματισμό ή ξένα σωματίδια.
-
Χορηγήστε το αραιωμένο διάλυμα για μια περίοδο τουλάχιστον μίας ώρας. Μετά την αραίωση, η έγχυση θα πρέπει να έχει ολοκληρωθεί εντός οκτώ ωρών από την αραίωση στον ασκό έγχυσης.
-
Χρησιμοποιείτε μόνο σετ έγχυσης με ενσωματωμένο, στείρο, μη πυρετογόνο, χαμηλής πρωτεϊνικής δέσμευσης φίλτρο (μέγεθος πόρων 0,2 μικρόμετρα).
-
Κάθε φιαλίδιο προορίζεται για μία χρήση μόνο και τυχόν μη χρησιμοποιημένο φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.