STELARA INJ.SO.PFS 90MG/1ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - STELARA 90MG/1ML
Ψωρίαση κατά πλάκας
Το STELARA ενδείκνυται για τη θεραπεία της μέτριας ως σοβαρής ψωρίασης κατά πλάκας σε ενήλικες που δεν ανταποκρίθηκαν, ή παρουσιάζουν αντενδείξεις ή έχουν δυσανεξία σε άλλες συστηματικές θεραπείες, συμπεριλαμβανομένων της κυκλοσπορίνης, της μεθοτρεξάτης (MTX) ή της φωτοθεραπείας (PUVA, ψωραλένιο και υπεριώδης ακτινοβολία Α) (βλέπε παράγραφο 5.1).
Παιδιατρική ψωρίαση κατά πλάκας
Το STELARA ενδείκνυται για τη θεραπεία της μέτριας ως σοβαρής ψωρίασης κατά πλάκας σε παιδιά και έφηβους ασθενείς από την ηλικία των 6 ετών και άνω, οι οποίοι δεν ελέγχονται επαρκώς με, ή έχουν δυσανεξία σε άλλες συστηματικές θεραπείες ή φωτοθεραπείες (βλέπε παράγραφο 5.1).
Ψωριασική αρθρίτιδα (PsA)
Το STELARA, μόνο του ή σε συνδυασμό με MTX, ενδείκνυται για τη θεραπεία της ενεργού ψωριασικής αρθρίτιδας σε ενήλικες ασθενείς όταν η ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με μη-βιολογικό αντιρευματικό τροποποιητικό της νόσου φάρμακο (DMARD) υπήρξε ανεπαρκής (βλέπε παράγραφο 5.1).
Νόσος του Crohn ενηλίκων
Το STELARA ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με μετρίως έως σοβαρά ενεργή νόσο του Crohn, οι οποίοι εμφάνισαν ανεπαρκή ανταπόκριση, απώλεια ανταπόκρισης ή δυσανεξία σε συμβατική θεραπεία ή σε ανταγωνιστή του TNFα.
Παιδιατρική νόσος του Crohn
Το STELARA ενδείκνυται για τη θεραπεία της μετρίως έως σοβαρά ενεργής νόσου του Crohn σε παιδιατρικούς ασθενείς από την ηλικία των 2 ετών και άνω, οι οποίοι εμφάνισαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε συμβατική θεραπεία ή σε θεραπεία με βιολογικό παράγοντα.
Ελκώδης κολίτιδα ενηλίκων
Το STELARA ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με μετρίως έως σοβαρά ενεργή ελκώδη κολίτιδα, οι οποίοι εμφάνισαν ανεπαρκή ανταπόκριση, απώλεια ανταπόκρισης ή δυσανεξία στη συμβατική θεραπεία ή σε θεραπεία με βιολογικό παράγοντα.
Παιδιατρική ελκώδης κολίτιδα
Το STELARA ενδείκνυται για τη θεραπεία της μετρίως έως σοβαρά ενεργής ελκώδους κολίτιδας σε παιδιατρικούς ασθενείς από την ηλικία των 2 ετών και άνω, οι οποίοι εμφάνισαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε συμβατική θεραπεία ή σε θεραπεία με βιολογικό παράγοντα.
Το STELARA προορίζεται για χρήση υπό την καθοδήγηση και την επίβλεψη ιατρών, έμπειρων στη διάγνωση και τη θεραπεία καταστάσεων για τις οποίες ενδείκνυται το STELARA.
Δοσολογία
Ψωρίαση κατά πλάκας
Η συνιστώμενη δοσολογία του STELARA είναι μια αρχική δόση των 45 mg χορηγούμενη υποδόρια, ακολουθούμενη από μία δόση των 45 mg μετά από 4 εβδομάδες και στη συνέχεια κάθε 12 εβδομάδες.
Σε ασθενείς που δεν παρουσίασαν ανταπόκριση σε θεραπεία διάρκειας έως 28 εβδομάδων πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας.
Ασθενείς με σωματικό βάρος > 100 kg
Για ασθενείς με σωματικό βάρος > 100 kg η αρχική δόση είναι 90 mg χορηγούμενη υποδορίως, η οποία ακολουθείται από μία δόση των 90 mg μετά από 4 εβδομάδες και στη συνέχεια κάθε
12 εβδομάδες. Σε αυτούς τους ασθενείς, τα 45 mg έχουν επίσης αποδειχθεί αποτελεσματικά. Ωστόσο, τα 90 mg παρουσίασαν μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα (βλέπε παράγραφο 5.1, Πίνακα 5).
Ψωριασική αρθρίτιδα (PsA)
Η συνιστώμενη δοσολογία του STELARA είναι μία αρχική δόση των 45 mg χορηγούμενη υποδόρια, ακολουθούμενη από μία δόση των 45 mg μετά από 4 εβδομάδες και στη συνέχεια κάθε 12 εβδομάδες. Εναλλακτικά, μπορεί να χρησιμοποιηθούν 90 mg σε ασθενείς με σωματικό βάρος > 100 kg.
Σε ασθενείς που δεν παρουσίασαν ανταπόκριση σε θεραπεία διάρκειας έως 28 εβδομάδων πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας.
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 65 ετών) (βλέπε παράγραφο 4.4).
Νεφρική δυσλειτουργία και έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Το STELARA δεν έχει μελετηθεί σε αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών. Συνεπώς, δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις σχετικά με τη δοσολογία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του STELARA σε παιδιά με ψωρίαση ηλικίας μικρότερης των 6 ετών ή σε παιδιά με ψωριασική αρθρίτιδα ηλικίας μικρότερης των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί.
Παιδιατρική ψωρίαση κατά πλάκας (ηλικία 6 ετών και άνω)
Η συνιστώμενη δόση του STELARA βάσει του σωματικού βάρους φαίνεται παρακάτω (Πίνακες 1 και 2). Το STELARA πρέπει να χορηγείται στις εβδομάδες 0 και 4, και στη συνέχεια κάθε 12 εβδομάδες.
Πίνακας 1: Συνιστώμενη δόση του STELARA για παιδιατρική ψωρίαση
| Σωματικό βάρος κατά την χορήγηση της δόσης | Συνιστώμενη Δόση |
| < 60 kg | 0,75 mg/kg |
| ≥ 60-≤ 100 kg | 45 mg |
| > 100 kg | 90 mg |
Για να υπολογιστεί ο όγκος της ένεσης (ml) για ασθενείς < 60 kg, χρησιμοποιήστε τον ακόλουθο τύπο: σωματικό βάρος (kg) x 0,0083 (ml/kg) ή δείτε τον Πίνακα 2. Ο υπολογισμένος όγκος θα πρέπει να στρογγυλοποιείται στο πλησιέστερο 0,01 ml και να χορηγείται με χρήση βαθμονομημένης σύριγγας του 1 ml. Διατίθεται φιαλίδιο των 45 mg για παιδιατρικούς ασθενείς που χρειάζεται να λάβουν λιγότερο από την πλήρη δόση των 45 mg.
Πίνακας 2: Όγκος ένεσης του STELARA για παιδιατρικούς ασθενείς με ψωρίαση και βάρος < 60 kg
| Σωματικό βάρος κατά την χορήγηση της δόσης (kg) | Δόση (mg) | Όγκος ένεσης (ml) |
| 15 | 11,3 | 0,12 |
| 16 | 12,0 | 0,13 |
| 17 | 12,8 | 0,14 |
| 18 | 13,5 | 0,15 |
| 19 | 14,3 | 0,16 |
| 20 | 15,0 | 0,17 |
| 21 | 15,8 | 0,17 |
| 22 | 16,5 | 0,18 |
| 23 | 17,3 | 0,19 |
| 24 | 18,0 | 0,20 |
| 25 | 18,8 | 0,21 |
| 26 | 19,5 | 0,22 |
| 27 | 20,3 | 0,22 |
| 28 | 21,0 | 0,23 |
| 29 | 21,8 | 0,24 |
| 30 | 22,5 | 0,25 |
| 31 | 23,3 | 0,26 |
| 32 | 24,0 | 0,27 |
| 33 | 24,8 | 0,27 |
| 34 | 25,5 | 0,28 |
| 35 | 26,3 | 0,29 |
| 36 | 27,0 | 0,30 |
| 37 | 27,8 | 0,31 |
| 38 | 28,5 | 0,32 |
| 39 | 29,3 | 0,32 |
| 40 | 30,0 | 0,33 |
| 41 | 30,8 | 0,34 |
| 42 | 31,5 | 0,35 |
| 43 | 32,3 | 0,36 |
| 44 | 33,0 | 0,37 |
| 45 | 33,8 | 0,37 |
| 46 | 34,5 | 0,38 |
| 47 | 35,3 | 0,39 |
| 48 | 36,0 | 0,40 |
| 49 | 36,8 | 0,41 |
| 50 | 37,5 | 0,42 |
| 51 | 38,3 | 0,42 |
| 52 | 39,0 | 0,43 |
| 53 | 39,8 | 0,44 |
| 54 | 40,5 | 0,45 |
| 55 | 41,3 | 0,46 |
| 56 | 42,0 | 0,46 |
| 57 | 42,8 | 0,47 |
| 58 | 43,5 | 0,48 |
| 59 | 44,3 | 0,49 |
Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας σε ασθενείς που δεν έχουν δείξει καμία ανταπόκριση έως και τις 28 εβδομάδες θεραπείας.
Νόσος του Crohn και ελκώδης κολίτιδα
Στη θεραπευτική αγωγή, η πρώτη δόση του STELARA χορηγείται ενδοφλεβίως. Για τη δοσολογία της ενδοφλέβιας αγωγής, βλέπε παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του STELARA 130 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.
Η πρώτη υποδόρια χορήγηση των 90 mg STELARA θα πρέπει να πραγματοποιείται την εβδομάδα 8 μετά την ενδοφλέβια δόση. Μετά από αυτό, συνιστάται χορήγηση κάθε 12 εβδομάδες.
Ασθενείς που δεν έχουν παρουσιάσει επαρκή ανταπόκριση στις 8 εβδομάδες μετά την πρώτη υποδόρια δόση, μπορεί να λάβουν μια δεύτερη υποδόρια δόση αυτή τη χρονική στιγμή (βλέπε παράγραφο 5.1).
Ασθενείς που χάνουν την ανταπόκριση στη δοσολογία ανά 12 εβδομάδες μπορεί να ωφεληθούν από την αύξηση της συχνότητας της δοσολογίας σε ανά 8 εβδομάδες (βλέπε παράγραφο 5.1 και παράγραφο 5.2).
Οι ασθενείς μπορεί στη συνέχεια να λαμβάνουν δόση κάθε 8 εβδομάδες ή κάθε 12 εβδομάδες σύμφωνα με την κλινική εκτίμηση (βλέπε παράγραφο 5.1).
Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας στους ασθενείς που δεν εμφανίζουν ενδείξεις οφέλους από τη θεραπεία 16 εβδομάδες μετά την IV δόση επαγωγής ή 16 εβδομάδες μετά την αλλαγή σε δοσολογία συντήρησης κάθε 8 εβδομάδες.
Οι ανοσορρυθμιστικοί παράγοντες και/ή τα κορτικοστεροειδή μπορούν να συνεχιστούν στη διάρκεια της θεραπείας με το STELARA. Στους ασθενείς που έχουν ανταποκριθεί στη θεραπεία με STELARA, τα κορτικοστεροειδή μπορούν να μειωθούν ή να διακοπούν σύμφωνα με τα πρότυπα φροντίδας.
Στη νόσο του Crohn ή στην ελκώδη κολίτιδα, εάν η θεραπεία διακοπεί, η επανέναρξη της θεραπείας με υποδόρια χορήγηση κάθε 8 εβδομάδες είναι ασφαλής και αποτελεσματική.
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 65 ετών) (βλέπε παράγραφο 4.4).
Νεφρική δυσλειτουργία και έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Το STELARA δεν έχει μελετηθεί σε αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών. Συνεπώς, δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις σχετικά με τη δοσολογία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιατρική νόσος του Crohn και ελκώδης κολίτιδα (ηλικίας 2 ετών και άνω)
Στη θεραπευτική αγωγή, η πρώτη δόση του STELARA χορηγείται ενδοφλεβίως. Για τη δοσολογία του ενδοφλέβιου δοσολογικού σχήματος, βλέπε παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του STELARA 130 mg Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.
Ασθενείς που ζυγίζουν λιγότερο από 40 kg (δοσολογία βάσει της BSA)
Σε παιδιατρικούς ασθενείς που ζυγίζουν λιγότερο από 40 kg, η συνιστώμενη δόση συντήρησης είναι μια υποδόρια δόση χορηγούμενη βάσει της BSA του ασθενή, βλέπε Πίνακα 3. Ο υπολογιζόμενος όγκος θα πρέπει να στρογγυλοποιείται στο πλησιέστερο 0,1 ml και να χορηγείται με τη χρήση μιας βαθμονομημένης σύριγγας του 1 ml.
Πίνακας 3: Ενέσιμοι όγκοι για παιδιατρικούς ασθενείς που ζυγίζουν λιγότερο από 40 kg
| Εύρος BSA (m2) του ασθενή κατά την χορήγηση της δόσηςΣωματικό βάρος < 40 kg | Συνιστώμενη Δόση (mg) | Όγκος ένεσης (ml) | Αριθμός Φιαλιδίων 45 mg/0,5 ml |
| 0,40 έως <0,62 | 36 mg | 0,4 | 1 φιαλίδιο |
| 0,62 έως <0,95 | 45 mg | 0,5 | 1 φιαλίδιo* |
| 0,95 έως <1,25 | 63 mg | 0,7 | 2 φιαλίδια |
| ≥1,25 | 90 mg | 1,0 | 2 φιαλίδια* |
* Η φαρμακοτεχνική μορφή της προγεμισμένης σύριγγας (PFS) μπορεί να χρησιμοποιηθεί εναλλακτικά του φιαλιδίου 45 mg/0,5 ml για τη χορήγηση της απαιτούμενης δόσης.
Ασθενείς που ζυγίζουν τουλάχιστον 40 kg (δοσολογία βάσει του σωματικού βάρους)
Σε παιδιατρικούς ασθενείς που ζυγίζουν τουλάχιστον 40 kg, η συνιστώμενη δόση συντήρησης είναι μια υποδόρια δόση 90 mg.
Συχνότητα δοσολογίας σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 2 ετών και άνω)
Η πρώτη υποδόρια χορήγηση του STELARA θα πρέπει να πραγματοποιείται την εβδομάδα 8 μετά την ενδοφλέβια δόση. Μετά από αυτό, συνιστάται χορήγηση κάθε 12 εβδομάδες.
Οι ασθενείς μπορεί στη συνέχεια να λαμβάνουν δόση κάθε 8 εβδομάδες ή κάθε 12 εβδομάδες σύμφωνα με την κλινική εκτίμηση (βλέπε παράγραφο 5.1).
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία κάθε 12 εβδομάδες και οι οποίοι έχουν απώλεια ανταπόκρισης μπορεί να αυξήσουν τη συχνότητα χορήγησης της δόσης τους σε κάθε 8 εβδομάδες (βλέπε παραγράφους 5.1 και 5.2). Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία κάθε 12 ή 8 εβδομάδες και οι οποίοι χάνουν την ανταπόκριση και έχουν χαμηλά επίπεδα συγκέντρωσης ustekinumab (< 1,4 μg/ml με επικυρωμένη μέθοδο ελέγχου ECLIA ή ELISA ή συγκρίσιμη δοκιμασία) μπορεί να ωφεληθούν από τη μείωση του μεσοδιαστήματος χορήγησης της δόσης σε κάθε 4 εβδομάδες εάν ενδείκνυται κλινικά. Θα πρέπει να επαναλαμβάνεται η μέτρηση του επιπέδου της συγκέντρωσης είτε στις 12 είτε στις
16 εβδομάδες μετά την προσαρμογή της δόσης στη χορήγηση κάθε 4 εβδομάδες. Εάν τα επίπεδα συγκέντρωσης είναι > 7,2 µg/ml και ο ασθενής έχει επιτύχει ανταπόκριση και διατηρεί ανταπόκριση, το μεσοδιάστημα χορήγησης της δόσης μπορεί να αλλάξει σε κάθε 8 εβδομάδες.
Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας στους ασθενείς που δεν εμφανίζουν ενδείξεις οφέλους από τη θεραπεία 16 εβδομάδες μετά την IV δόση επαγωγής ή 16 εβδομάδες μετά την προσαρμογή της δόσης.
Οι ανοσορρυθμιστικοί παράγοντες, οι ενώσεις του 5-αμινοσαλικυλικού οξέος (5-ASA), τα αντιβιοτικά και/ή τα κορτικοστεροειδή μπορεί να συνεχιστούν στη διάρκεια της θεραπείας με το STELARA.
Στους ασθενείς που έχουν ανταποκριθεί στη θεραπεία με STELARA, τα φάρμακα αυτά μπορεί να μειωθούν ή να διακοπούν σύμφωνα με το πρότυπο φροντίδας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του STELARA σε παιδιατρικούς ασθενείς με νόσο του Crohn ή ελκώδη κολίτιδα ηλικίας κάτω των 2 ετών και βάρους κάτω των 10 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το STELARA 45 mg σε φιαλίδια ή 45 mg και 90 mg σε προγεμισμένες σύριγγες χορηγείται με υποδόρια ένεση μόνο. Εάν είναι δυνατό, περιοχές του δέρματος που εμφανίζουν ψωρίαση πρέπει να αποφεύγονται ως θέσεις ένεσης.
Μετά από κατάλληλη εκπαίδευση στην τεχνική της υποδόριας ένεσης, οι ασθενείς ή οι φροντιστές τους μπορούν να κάνουν την ένεση του STELARA εάν το κρίνει σωστό ο θεράπων ιατρός. Ωστόσο, ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να διασφαλίσει την κατάλληλη παρακολούθηση των ασθενών. Οι ασθενείς ή οι φροντιστές τους θα πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να κάνουν την ένεση με τη συνταγογραφούμενη ποσότητα του STELARA σύμφωνα με τις οδηγίες που παρέχονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης. Αναλυτικές οδηγίες για τη χορήγηση δίδονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης.
Για περαιτέρω οδηγίες που αφορούν την προετοιμασία και τις ιδιαίτερες προφυλάξεις για το χειρισμό, βλέπε παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Κλινικά σημαντική, ενεργή λοίμωξη (π.χ. ενεργή φυματίωση, βλέπε παράγραφο 4.4).
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Λοιμώξεις
Το ustekinumab μπορεί δυνητικά να αυξήσει τον κίνδυνο λοιμώξεων και να ενεργοποιήσει εκ νέου λανθάνουσες λοιμώξεις. Σε κλινικές μελέτες και σε μία μελέτη παρατήρησης μετά την κυκλοφορία σε ασθενείς με ψωρίαση, σοβαρές βακτηριακές, μυκητιασικές και ιογενείς λοιμώξεις έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν STELARA (βλέπε παράγραφο 4.8).
Έχουν αναφερθεί ευκαιριακές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων της επανενεργοποίησης της φυματίωσης, άλλων ευκαιριακών βακτηριακών λοιμώξεων (συμπεριλαμβανομένης της λοίμωξης από άτυπα μυκοβακτηρίδια, της μηνιγγίτιδας από λιστέρια, της πνευμονίας από λεγιονέλλα και της νοκαρδίασης), ευκαιριακών μυκητιασικών λοιμώξεων, ευκαιριακών ιογενών λοιμώξεων (συμπεριλαμβανομένης της εγκεφαλίτιδας που προκαλείται από τον ιό του απλού έρπητα τύπου 2), και παρασιτικών λοιμώξεων (συμπεριλαμβανομένης της οφθαλμικής τοξοπλάσμωσης) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ustekinumab.
Απαιτείται προσοχή όταν εξετάζεται η χρήση του STELARA σε ασθενείς με χρόνια λοίμωξη ή με ιστορικό υποτροπιάζουσας λοίμωξης (βλέπε παράγραφο 4.3).
Πριν από την έναρξη της θεραπείας με STELARA, οι ασθενείς πρέπει να εξετάζονται για λοίμωξη από φυματίωση. Το STELARA δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργή φυματίωση (βλέπε παράγραφο 4.3). Η θεραπεία της λανθάνουσας φυματίωσης πρέπει να ξεκινά πριν από τη χορήγηση του STELARA. Το ενδεχόμενο θεραπείας κατά της φυματίωσης πρέπει επίσης να εξετάζεται πριν από
την έναρξη χορήγησης του STELARA σε ασθενείς με ιστορικό λανθάνουσας ή ενεργού φυματίωσης, για τους οποίους δεν μπορεί να επιβεβαιωθεί μια επαρκής προηγούμενη θεραπεία. Ασθενείς που λαμβάνουν STELARA θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ενδείξεις και συμπτώματα ενεργού φυματίωσης κατά τη διάρκεια και μετά το τέλος της θεραπείας.
Θα πρέπει να γίνει υπόδειξη στους ασθενείς να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή εάν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν λοίμωξη. Εάν ένας ασθενής αναπτύξει μια σοβαρή λοίμωξη, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά και το STELARA δεν θα πρέπει να χορηγηθεί μέχρι να υποχωρήσει η λοίμωξη.
Κακοήθειες
Τα ανοσοκατασταλτικά όπως το ustekinumab αυξάνουν δυνητικά τον κίνδυνο κακοήθειας. Ορισμένοι ασθενείς που λάμβαναν STELARA στα πλαίσια κλινικών μελετών και σε μία μελέτη παρατήρησης μετά την κυκλοφορία σε ασθενείς με ψωρίαση ανέπτυξαν δερματικές και μη δερματικές κακοήθειες (βλέπε παράγραφο 4.8). Ο κίνδυνος κακοήθειας μπορεί να είναι υψηλότερος σε ασθενείς με ψωρίαση που έχουν λάβει θεραπεία με άλλους βιολογικούς παράγοντες κατά τη διάρκεια της ασθένειάς τους.
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες που να περιλαμβάνουν ασθενείς με ιστορικό κακοήθειας ή μελέτες που να συνεχίζουν τη θεραπεία σε ασθενείς που αναπτύσσουν κακοήθεια κατά τη λήψη του STELARA. Συνεπώς, θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά η χρήση του STELARA στους ασθενείς αυτούς.
Όλοι οι ασθενείς, ιδίως όσοι είναι ηλικίας μεγαλύτερης των 60 ετών, ασθενείς με ιατρικό ιστορικό μακροχρόνιας λήψης ανοσοκατασταλτικής θεραπείας ή όσοι έχουν ιστορικό φωτοθεραπείας (PUVA), θα πρέπει να παρακολουθούνται για την εμφάνιση καρκίνου του δέρματος (βλέπε παράγραφο 4.8).
Συστηματικές και αναπνευστικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Έχουν αναφερθεί σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, σε μερικές περιπτώσεις αρκετές ημέρες μετά τη θεραπεία. Έχουν εμφανιστεί αναφυλαξία και αγγειοοίδημα. Εάν εμφανιστεί αναφυλαξία ή άλλη σοβαρή αντίδραση υπερευαισθησίας, θα πρέπει να ξεκινήσει κατάλληλη θεραπεία και να διακοπεί η χορήγηση του STELARA (βλέπε
παράγραφο 4.8).
Έχουν αναφερθεί περιστατικά αλλεργικής κυψελίτιδας, ηωσινοφιλικής πνευμονίας και μη λοιμώδους οργανωτικής πνευμονίας κατά τη χρήση του ustekinumab μετά τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας. Οι κλινικές εκδηλώσεις περιελάμβαναν βήχα, δύσπνοια και διάμεσες διηθήσεις μετά από μία έως τρεις δόσεις. Οι σοβαρές εκβάσεις περιελάμβαναν αναπνευστική ανεπάρκεια και παρατεταμένη νοσηλεία. Βελτίωση αναφέρθηκε μετά τη διακοπή του ustekinumab και επίσης, σε ορισμένες περιπτώσεις, τη χορήγηση κορτικοστεροειδών. Σε περίπτωση που η πιθανότητα λοίμωξης έχει αποκλειστεί και η διάγνωση είναι επιβεβαιωμένη, διακόψτε το ustekinumab και ξεκινήστε κατάλληλη θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.8).
Καρδιαγγειακά συμβάματα
Καρδιαγγειακά συμβάματα συμπεριλαμβανομένων εμφράγματος του μυοκαρδίου και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με ψωρίαση που εκτέθηκαν στο STELARA σε μία μελέτη παρατήρησης μετά την κυκλοφορία. Οι παράγοντες κινδύνου για καρδειαγγειακή νόσο θα πρέπει να αξιολογούνται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με STELARA.
Ευαισθησία στο λάτεξ
Το κάλυμμα της βελόνας της σύριγγας στην προγεμισμένη σύριγγα του STELARA κατασκευάζεται από ξηρό φυσικό ελαστικό (ένα παράγωγο του λάτεξ), το οποίο μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις σε άτομα ευαίσθητα στο λάτεξ.
Εμβολιασμοί
Συνιστάται να μη συγχορηγούνται εμβόλια ζώντων ιών ή βακτηρίων (όπως ο Βάκιλλος των Calmette και Guérin (BCG)) με το STELARA. Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες σε ασθενείς που είχαν πρόσφατα λάβει εμβόλια με ζώντες ιούς ή ζώντα βακτήρια. Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη δευτερογενή μετάδοση λοίμωξης από ζώντα εμβόλια σε ασθενείς που λάμβαναν STELARA. Πριν από
τον εμβολιασμό με ζώντες ιούς ή ζώντα βακτήρια, η θεραπεία με το STELARA πρέπει να διακοπεί για τουλάχιστον 15 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση και μπορεί να ξαναρχίσει τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Οι συνταγογράφοντες ιατροί πρέπει να συμβουλεύονται την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του συγκεκριμένου εμβολίου για πρόσθετη πληροφόρηση και οδηγίες σχετικά με την παράλληλη χρήση ανοσοκατασταλτικών παραγόντων μετά τον εμβολιασμό.
Η χορήγηση ζώντων εμβολίων (όπως το εμβόλιο BCG) σε βρέφη που εκτέθηκαν ενδομητρικά (in utero) στο ustekinumab δεν συνιστάται για δώδεκα μήνες μετά τη γέννηση ή μέχρις ότου τα επίπεδα του ustekinumab στον ορό του βρέφους να είναι μη ανιχνεύσιμα (βλέπε παραγράφους 4.5 και 4.6). Εάν υπάρχει σαφές κλινικό όφελος για το μεμονωμένο βρέφος, η χορήγηση ενός ζώντος εμβολίου μπορεί να εξετάζεται νωρίτερα, εάν τα επίπεδα του ustekinumab στον ορό του βρέφους είναι μη ανιχνεύσιμα.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν STELARA μπορούν να λάβουν ταυτόχρονα αδρανοποιημένα ή μη ζώντα εμβόλια.
Η μακροχρόνια θεραπεία με STELARA δεν καταστέλλει τη χυμική ανοσολογική απάντηση στο πολυσακχαριδικό εμβόλιο για τον πνευμονιόκοκκο ή το εμβόλιο για τον τέτανο (βλέπε παράγραφο 5.1).
Παράλληλη ανοσοκατασταλτική θεραπεία
Σε μελέτες για την ψωρίαση, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του STELARA σε συνδυασμό με ανοσοκατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένων των βιολογικών, ή με φωτοθεραπεία, δεν έχουν αξιολογηθεί. Σε μελέτες για την ψωριασική αρθρίτιδα, η παράλληλη χρήση MTX δεν φάνηκε να επηρεάζει την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα του STELARA. Σε μελέτες για τη νόσο του Crohn και την ελκώδη κολίτιδα, η ταυτόχρονη χρήση ανοσοκατασταλτικών ή κορτικοστεροειδών δεν φάνηκε να επηρεάζει την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα του STELARA. Απαιτείται προσοχή όταν εξετάζεται η παράλληλη χρήση άλλων ανοσοκατασταλτικών και του STELARA ή κατά τη μετάβαση από άλλα βιολογικά ανοσοκατασταλτικά (βλέπε παράγραφο 4.5).
Ανοσοθεραπεία
Το STELARA δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ανοσοθεραπεία για αλλεργία. Δεν είναι γνωστό εάν το STELARA μπορεί να επηρεάσει την ανοσοθεραπεία για αλλεργία.
Σοβαρές δερματοπάθειες
Σε ασθενείς με ψωρίαση, έχει αναφερθεί αποφολιδωτική δερματίτιδα μετά από θεραπεία με ustekinumab (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας ενδέχεται να αναπτύξουν ερυθροδερμική ψωρίαση, με συμπτώματα που ενδέχεται να μην διακρίνονται κλινικά από την αποφολιδωτική δερματίτιδα, στα πλαίσια της φυσικής πορείας του νοσήματός τους. Κατά την παρακολούθηση της ψωρίασης του ασθενούς, οι γιατροί θα πρέπει να επαγρυπνούν για συμπτώματα ερυθροδερμικής ψωρίασης ή αποφολιδωτικής δερματίτιδας. Εάν αυτά τα συμπτώματα εμφανιστούν, θα πρέπει να ακολουθηθεί κατάλληλη θεραπεία. Το STELARA θα πρέπει να διακόπτεται εάν υπάρχει υπόνοια αντίδρασης στο φάρμακο.
Καταστάσεις που σχετίζονται με τον λύκο
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις καταστάσεων που σχετίζονται με τον λύκο σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ustekinumab, συμπεριλαμβανομένου του δερματικού ερυθηματώδους λύκου και του συνδρόμου προσομοιάζον με λύκο. Εάν εμφανιστούν βλάβες, ειδικά σε περιοχές του δέρματος που εκτίθενται στον ήλιο ή εάν συνοδεύονται από αρθραλγία, ο ασθενής θα πρέπει να αναζητήσει αμέσως ιατρική βοήθεια. Εάν επιβεβαιωθεί η διάγνωση μιας κατάστασης που σχετίζεται με τον λύκο, το ustekinumab θα πρέπει να διακόπτεται και να ξεκινά κατάλληλη θεραπεία.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω που έλαβαν STELARA, σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς σε κλινικές μελέτες στις εγκεκριμένες ενδείξεις, ωστόσο ο αριθμός των ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω δεν ήταν επαρκής ώστε να καθοριστεί εάν οι ασθενείς αυτοί ανταποκρίνονται διαφορετικά από τους νεότερους ασθενείς. Λόγω της υψηλότερης επίπτωσης λοιμώξεων γενικά στον ηλικιωμένο πληθυσμό, η θεραπεία πρέπει να γίνεται με προσοχή στους ηλικιωμένους.
Έκδοχο με γνωστή δράση
Περιεχόμενο σε πολυσορβικό 80
To STELARA περιέχει 0,04 mg (90 mg/1,0 ml) ή 0,02 mg (45 mg/0,5 ml) πολυσορβικού 80 (Ε433) σε κάθε μονάδα δόσης που ισοδυναμούν με 0,04 mg/ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Ζώντα εμβόλια δεν πρέπει να χορηγούνται παράλληλα με το STELARA.
Η χορήγηση ζώντων εμβολίων (όπως το εμβόλιο BCG) σε βρέφη που εκτέθηκαν ενδομητρικά (in utero) στο ustekinumab δεν συνιστάται για δώδεκα μήνες μετά τη γέννηση ή έως ότου τα επίπεδα του ustekinumab στον ορό του βρέφους να είναι μη ανιχνεύσιμα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.6). Εάν υπάρχει σαφές κλινικό όφελος για το μεμονωμένο βρέφος, η χορήγηση ενός ζώντος εμβολίου μπορεί να εξετάζεται νωρίτερα, εάν τα επίπεδα του ustekinumab στον ορό του βρέφους είναι μη ανιχνεύσιμα.
Στις αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού των μελετών φάσης 3, διερευνήθηκε η επίδραση των πιο συχνά χρησιμοποιούμενων ταυτόχρονα φαρμακευτικών προϊόντων σε ασθενείς με ψωρίαση (συμπεριλαμβανομένων της παρακεταμόλης, της ιβουπροφαίνης, του ακετυλοσαλικυλικού οξέος, της μετφορμίνης, της ατορβαστατίνης, της λεβοθυροξίνης) στη φαρμακοκινητική του ustekinumab. Δεν υπήρξαν ενδείξεις αλληλεπίδρασης με αυτά τα ταυτόχρονα χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα. Η βάση για την ανάλυση αυτή ήταν ότι τουλάχιστον 100 ασθενείς (> 5% του μελετούμενου πληθυσμού) έλαβαν θεραπεία με ταυτόχρονη χορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων για τουλάχιστον το 90% της περιόδου μελέτης. Η φαρμακοκινητική του ustekinumab δεν επηρεάστηκε από την ταυτόχρονη χρήση MTX, μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, 6-μερκαπτοπουρίνης, αζαθειοπρίνης και από στόματος κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα, νόσο του Crohn ή ελκώδη κολίτιδα, ή από την προηγούμενη έκθεση σε παράγοντες αντι-TNFα, σε ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα ή νόσο του Crohn ή από την προηγούμενη έκθεση σε βιολογικούς παράγοντες (δηλ., παράγοντες αντι-TNFα και/ή βεδολιζουμάμπη) σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα.
Τα αποτελέσματα μίας μελέτης in vitro και μίας μελέτης φάσης 1 σε συμμετέχοντες με ενεργή νόσο του Crohn δεν υποδεικνύουν την ανάγκη για προσαρμογές της δόσης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα υποστρώματα του CYP450 (βλέπε παράγραφο 5.2).
Σε μελέτες για την ψωρίαση, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του STELARA σε συνδυασμό με ανοσοκατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένων των βιολογικών, ή με φωτοθεραπεία, δεν έχουν αξιολογηθεί. Σε μελέτες για την ψωριασική αρθρίτιδα, η ταυτόχρονη χρήση MTX δεν φάνηκε να επηρεάζει την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα του STELARA. Σε μελέτες για τη νόσο του Crohn και την ελκώδη κολίτιδα, η ταυτόχρονη χρήση ανοσοκατασταλτικών ή κορτικοστεροειδών δεν φάνηκε να επηρεάζει την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα του STELARA (βλέπε
παράγραφο 4.4).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 15 εβδομάδες μετά τη θεραπεία.
Κύηση
Δεδομένα που συλλέχθηκαν προοπτικά από σχετικά περιορισμένο αριθμό κυήσεων μετά από έκθεση στο STELARA με γνωστά αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένων περισσότερων από 450 κυήσεων που εκτέθηκαν κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου, δεν καταδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο μείζονων συγγενών δυσπλασιών στο νεογνό.
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επικίνδυνες επιπτώσεις στην κύηση, στην πρώιµη εµβρυακή/όψιμη εµβρυακή ανάπτυξη, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλέπε παράγραφο 5.3).
Ωστόσο, η διαθέσιμη κλινική εμπειρία είναι περιορισμένη. Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση του STELARA κατά την κύηση.
Το ustekinumab διαπερνά τον πλακούντα και έχει ανιχνευθεί στον ορό βρεφών τα οποία γεννήθηκαν από γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με ustekinumab κατά τη διάρκεια της κύησης. Η κλινική επίπτωση αυτής της παρατήρησης δεν είναι γνωστή, ωστόσο ο κίνδυνος λοίμωξης για βρέφη τα οποία εκτέθηκαν ενδομητρικά (in utero) στο ustekinumab ενδέχεται να είναι αυξημένος μετά τη γέννηση.
Η χορήγηση ζώντων εμβολίων (όπως το εμβόλιο BCG) σε βρέφη που εκτέθηκαν ενδομητρικά (in utero) στο ustekinumab δεν συνιστάται για δώδεκα μήνες μετά τη γέννηση ή μέχρις ότου τα επίπεδα του ustekinumab στον ορό του βρέφους να είναι μη ανιχνεύσιμα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5). Εάν υπάρχει σαφές κλινικό όφελος για το μεμονωμένο βρέφος, η χορήγηση ενός ζώντος εμβολίου μπορεί να εξετάζεται νωρίτερα, εάν τα επίπεδα του ustekinumab στον ορό του βρέφους είναι μη ανιχνεύσιμα.
Θηλασμός
Περιορισμένα δεδομένα από τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία υποδεικνύουν ότι το ustekinumab εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα σε πολύ μικρές ποσότητες. Δεν είναι γνωστό αν το ustekinumab απορροφάται συστηματικά μετά την κατάποση. Λόγω του ενδεχόμενου ανεπιθύμητων αντιδράσεων από το ustekinumab σε βρέφη που θηλάζουν, πρέπει να αποφασιστεί αν θα διακοπεί ο θηλασμός κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 15 εβδομάδες μετά τη θεραπεία ή αν θα διακοπεί η θεραπεία με το STELARA, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του παιδιού από το θηλασμό και το όφελος της γυναίκας από τη θεραπεία με STELARA.
Γονιμότητα
Η επίδραση του ustekinumab στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει αξιολογηθεί (βλέπε παράγραφο 5.3).
Το STELARA δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες στις ελεγχόμενες περιόδους των κλινικών μελετών σε ενήλικες ήταν ρινοφαρυγγίτιδα (παρουσιάστηκε στο 6,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ustekinumab και στο 5,4% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο) και κεφαλαλγία (παρουσιάστηκε στο 7,0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ustekinumab και στο 5,2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο). Η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια που έχει αναφερθεί για το STELARA είναι σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας (βλέπε παράγραφο 4.4). Το
συνολικό προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο για ασθενείς με ψωρίαση, ψωριασική αρθρίτιδα, νόσο του Crohn και ελκώδη κολίτιδα.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα
Τα δεδομένα ασφάλειας που περιγράφονται παρακάτω αντικατοπτρίζουν την έκθεση ενηλίκων στο ustekinumab σε 14 μελέτες φάσης 2 και φάσης 3 σε 6.710 ασθενείς (4.135 με ψωρίαση και/ή ψωριασική αρθρίτιδα, 1.749 με νόσο του Crohn και 826 ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα). Αυτά περιλαμβάνουν έκθεση στο STELARA στις ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες περιόδους των κλινικών μελετών σε ασθενείς με ψωρίαση, ψωριασική αρθρίτιδα, νόσο του Crohn ή ελκώδη κολίτιδα για τουλάχιστον 6 μήνες (4.577 ασθενείς) ή για τουλάχιστον 1 έτος (3.648 ασθενείς). 2.194 ασθενείς με ψωρίαση, νόσο του Crohn ή ελκώδη κολίτιδα εκτέθηκαν για τουλάχιστον 4 έτη ενώ 1.148 ασθενείς με ψωρίαση ή νόσο του Crohn εκτέθηκαν για τουλάχιστον 5 έτη.
Ο Πίνακας 4 παρέχει έναν κατάλογο των ανεπιθύμητων ενεργειών από κλινικές μελέτες για την ψωρίαση, την ψωριασική αρθρίτιδα, τη νόσο του Crohn και την ελκώδη κολίτιδα σε ενήλικες, καθώς επίσης και ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται κατά την Kατηγορία Οργάνου Συστήματος και τη συχνότητα εμφάνισης, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100 έως
< 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), Πολύ σπάνιες
(< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 4: Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών
| Kατηγορία/Οργανικό Σύστημα | Συχνότητα εμφάνισης: Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Συχνές: Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, ρινοφαρυγγίτιδα, παραρρινοκολπίτιδαΌχι συχνές: Κυτταρίτιδα, οδοντικές λοιμώξεις, έρπης ζωστήρ, λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, ιογενής λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, αιδοιοκολπική μυκωτική λοίμωξη |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Όχι συχνές: Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένων εξανθήματος, κνίδωσης)Σπάνιες: Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένων αναφυλαξίας, αγγειοοιδήματος) |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Όχι συχνές: Κατάθλιψη |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Συχνές: Ζάλη, κεφαλαλγίαΌχι συχνές: Παράλυση προσωπικού νεύρου |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Συχνές: Στοματοφαρυγγικό άλγος Όχι συχνές: Ρινική συμφόρησηΣπάνιες: Αλλεργική κυψελίτιδα, ηωσινιφιλική πνευμονία Πολύ σπάνιες: Οργανωτική πνευμονία* |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Συχνές: Διάρροια, ναυτία, έμετος |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές: ΚνησμόςΌχι συχνές: Φλυκταινώδης ψωρίαση, αποφολίδωση δέρματος, ακμή Σπάνιες: Αποφολιδωτική δερματίτιδα, αγγειίτιδα από υπερευαισθησίαΠολύ σπάνιες: Πομφολυγώδες πεμφιγοειδές, δερματικός ερυθηματώδης λύκος |
| Διαταραχές του Συχνές: Οσφυαλγία, μυαλγία, αρθραλγία μυοσκελετικού συστήματος Πολύ σπάνιες: Σύνδρομο προσομοιάζον με λύκο και του συνδετικού ιστού |
| Γενικές διαταραχές και Συχνές: Κόπωση, ερύθημα στη θέση ένεσης, άλγος της θέσης καταστάσεις στη θέση ένεσηςχορήγησης Όχι συχνές: Αντιδράσεις στη θέση ένεσης (συμπεριλαμβανομένων της αιμορραγίας, αιματώματος, σκλήρυνσης, διόγκωσης και κνησμού), εξασθένηση |
* Βλέπε παράγραφο 4.4, Συστηματικές και αναπνευστικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Λοιμώξεις
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ασθενείς με ψωρίαση, ψωριασική αρθρίτιδα, νόσο του Crohn και ελκώδη κολίτιδα, τα ποσοστά λοιμώξεων ή σοβαρών λοιμώξεων ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν ustekinumab και εκείνων που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδο αυτών των κλινικών μελετών, το ποσοστό λοιμώξεων ήταν 1,36 ανά ανθρωποέτος παρακολούθησης για τους ασθενείς που λάμβαναν ustekinumab και 1,34 για τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Σοβαρές λοιμώξεις εμφανίστηκαν σε ποσοστό 0,03 ανά ανθρωποέτος παρακολούθησης για τους ασθενείς που λάμβαναν ustekinumab (30 σοβαρές λοιμώξεις σε 930 ανθρωποέτη παρακολούθησης) και 0,03 για τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (15 σοβαρές λοιμώξεις σε 434 ανθρωποέτη παρακολούθησης) (βλέπε παράγραφο 4.4).
Στις ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες περιόδους των κλινικών μελετών για την ψωρίαση, την ψωριασική αρθρίτιδα, τη νόσο του Crohn και την ελκώδη κολίτιδα, που αντιπροσωπεύουν
15.227 ανθρωποέτη έκθεσης στο ustekinumab σε 6.710 ασθενείς, η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 1,2 έτη, 1,7 έτη για τις μελέτες για την ψωριασική νόσο, 0,6 έτη για τις μελέτες για τη νόσο του Crohn και 2,3 έτη για τις μελέτες για την ελκώδη κολίτιδα. Το ποσοστό λοιμώξεων ήταν 0,85 ανά ανθρωποέτος παρακολούθησης για τους ασθενείς που λάμβαναν ustekinumab και το ποσοστό σοβαρών λοιμώξεων ήταν 0,02 ανά ανθρωποέτος παρακολούθησης για τους ασθενείς που λάμβαναν ustekinumab (289 σοβαρές λοιμώξεις σε 15.227 ανθρωποέτη παρακολούθησης) και οι σοβαρές λοιμώξεις που αναφέρθηκαν περιελάμβαναν πνευμονία, απόστημα του πρωκτού, κυτταρίτιδα, εκκολπωματίτιδα, γαστρεντερίτιδα και ιογενείς λοιμώξεις.
Σε κλινικές μελέτες, ασθενείς με λανθάνουσα φυματίωση που παράλληλα λάμβαναν αγωγή με ισονιαζίδη δεν ανέπτυξαν φυματίωση.
Κακοήθειες
Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδο των κλινικών μελετών σε ασθενείς με ψωρίαση, ψωριασική αρθρίτιδα, νόσο του Crohn και ελκώδη κολίτιδα, η επίπτωση κακοηθειών, εξαιρούμενου του μη μελανοκυτταρικού καρκίνου του δέρματος, ήταν 0,11 ανά 100 ανθρωποέτη παρακολούθησης για τους ασθενείς που λάμβαναν ustekinumab (1 ασθενής σε 929 ανθρωποέτη παρακολούθησης) σε σύγκριση με 0,23 για τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (1 ασθενής σε 434 ανθρωποέτη παρακολούθησης). Η επίπτωση του μη μελανοκυτταρικού καρκίνου του δέρματος ήταν 0,43 ανά 100 ανθρωποέτη παρακολούθησης για τους ασθενείς που λάμβαναν ustekinumab (4 ασθενείς σε
929 ανθρωποέτη παρακολούθησης) σε σύγκριση με 0,46 για τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (2 ασθενείς σε 433 ανθρωποέτη παρακολούθησης).
Στις ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες περιόδους των κλινικών μελετών για την ψωρίαση, την ψωριασική αρθρίτιδα, τη νόσο του Crohn και την ελκώδη κολίτιδα, που αντιπροσωπεύουν
15.205 ανθρωποέτη έκθεσης στο ustekinumab σε 6.710 ασθενείς, η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 1,2 έτη, 1,7 έτη για τις μελέτες για την ψωριασική νόσο, 0,6 έτη για τις μελέτες για τη νόσο του Crohn και 2,3 έτη για τις μελέτες για την ελκώδη κολίτιδα. Αναφέρθηκαν κακοήθειες, εξαιρουμένου του μη μελανοκυτταρικού καρκίνου του δέρματος, σε 76 ασθενείς σε
15.205 ανθρωποέτη παρακολούθησης (επίπτωση 0,50 ανά 100 ανθρωποέτη παρακολούθησης για τους ασθενείς που έλαβαν ustekinumab). H επίπτωση κακοηθειών που αναφέρθηκε στους ασθενείς που
έλαβαν ustekinumab ήταν συγκρίσιμη με την επίπτωση που αναμένεται στο γενικό πληθυσμό (προτυπωμένο πηλίκο επίπτωσης = 0,94 [διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 0,73, 1,18], προσαρμοσμένο για την ηλικία, το φύλο και τη φυλή). Οι πιο συχνά παρατηρούμενες κακοήθειες, εξαιρουμένου του μη μελανοκυτταρικού καρκίνου του δέρματος, ήταν καρκίνος του προστάτη, μελάνωμα, ορθοκολικός καρκίνος και καρκίνος του μαστού. Η επίπτωση του μη μελανοκυτταρικού καρκίνου του δέρματος ήταν 0,46 ανά 100 ανθρωποέτη παρακολούθησης για τους ασθενείς που έλαβαν ustekinumab
(69 ασθενείς σε 15.165 ανθρωποέτη παρακολούθησης). Η αναλογία των ασθενών με βασικοκυτταρικό έναντι ακανθοκυτταρικού καρκίνου του δέρματος (3:1) είναι συγκρίσιμη με την αναμενόμενη αναλογία στο γενικό πληθυσμό (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Κατά τη διάρκεια των ελεγχόμενων περιόδων των κλινικών μελετών για την ψωρίαση και την ψωριασική αρθρίτιδα του ustekinumab, παρατηρήθηκαν εξάνθημα και κνίδωση, το καθένα σε ποσοστό < 1% των ασθενών (βλέπε παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με ψωρίαση κατά πλάκας
Η ασφάλεια του ustekinumab έχει μελετηθεί σε δύο φάσης 3 μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας. Η πρώτη μελέτη διεξήχθη σε 110 ασθενείς 12-17 ετών που έλαβαν θεραπεία για διάστημα έως 60 εβδομάδες και η δεύτερη μελέτη διεξήχθη σε 44 ασθενείς 6 έως 11 ετών που έλαβαν θεραπεία για διάστημα έως 56 εβδομάδες. Σε γενικές γραμμές, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε αυτές τις δύο μελέτες με δεδομένα για την ασφάλεια έως 1 έτους ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε προηγούμενες μελέτες σε ενήλικες με ψωρίαση κατά πλάκας.
Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω με νόσο του Crohn
Η ασφάλεια του ustekinumab έχει μελετηθεί σε μία μελέτη φάσης 1 και μία μελέτη φάσης 3 σε παιδιατρικούς ασθενείς με μετρίως έως σοβαρά ενεργή νόσο του Crohn. 34 ασθενείς στη μελέτη φάσης 1 παρακολουθήθηκαν έως την εβδομάδα 240 και 101 ασθενείς στη μελέτη
φάσης 3παρακολουθήθηκαν έως την εβδομάδα 68, αντίστοιχα. Σε γενικές γραμμές, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε προηγούμενες μελέτες σε ενήλικες με νόσο του Crohn.
Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω με ελκώδη κολίτιδα
Η ασφάλεια του ustekinumab έχει μελετηθεί σε μία φάσης 3 μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς με μετρίως έως σοβαρά ενεργή ελκώδη κολίτιδα. Σε αυτή τη μελέτη, 112 ασθενείς παρακολουθήθηκαν έως την εβδομάδα 68. Σε γενικές γραμμές, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε προηγούμενες μελέτες σε ενήλικες με ελκώδη κολίτιδα.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε κλινικές μελέτες χορηγήθηκαν ενδοφλεβίως εφάπαξ δόσεις μέχρι 6 mg/kg χωρίς να περιοριστεί η δόση λόγω τοξικότητας. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται η παρακολούθηση του ασθενούς για τυχόν σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών καθώς και η άμεση έναρξη κατάλληλης συμπτωματικής θεραπείας.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - STELARA 90MG/1ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς ιντερλευκίνης, κωδικός ATC: L04AC05.
Μηχανισμός δράσης
Το ustekinumab είναι ένα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό IgG1κ αντίσωμα που συνδέεται με ειδικότητα με την κοινή πρωτεϊνική υπομονάδα p40 των ανθρώπινων κυτταροκινών ιντερλευκίνη (IL)-12 και IL-23. Το ustekinumab αναστέλλει τη βιοδραστικότητα των ανθρώπινων IL-12 και IL-23 εμποδίζοντας την p40 να συνδεθεί με τον πρωτεϊνικό υποδοχέα IL-12Rβ1 που εκφράζεται στην επιφάνεια των ανοσοκυττάρων. Το ustekinumab δεν μπορεί να συνδεθεί με την IL-12 ή την IL-23 που
είναι ήδη συνδεδεμένες με επιφανειακούς κυτταρικούς υποδοχείς IL-12Rβ1. Συνεπώς, το ustekinumab δεν είναι πιθανό να συνεισφέρει στη μεσολαβούμενη από αντισώματα ή από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητα των κυττάρων με τους υποδοχείς IL-12 και/ή IL-23. Οι IL-12 και IL-23 είναι ετεροδιμερείς κυτταροκίνες που εκκρίνονται από τα ενεργοποιημένα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, όπως τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα. Και οι δύο κυτταροκίνες λαμβάνουν μέρος στις ανοσολογικές λειτουργίες. Η IL-12 διεγείρει τα κύτταρα φυσικούς φονείς (NK) και προωθεί τη διαφοροποίηση των CD4+ T κυττάρων προς το φαινότυπο των βοηθητικών κυττάρων T 1 (Th1), η IL-23 επάγει την οδό των βοηθητικών κυττάρων T 17 (Th17). Ωστόσο, η μη φυσιολογική ρύθμιση των IL-12 και IL-23 έχει συσχετιστεί με ανοσο-διαμεσολαβούμενες ασθένειες, όπως η ψωρίαση, η ψωριασική αρθρίτιδα, η νόσος του Crohn και η ελκώδης κολίτιδα.
Με τη σύνδεση στην κοινή υποομάδα p40 της IL-12 και της IL-23, το ustekinumab μπορεί να ασκήσει τις κλινικές του επιδράσεις στην ψωρίαση, στην ψωριασική αρθρίτιδα, τη νόσο του Crohn και την ελκώδη κολίτιδα μέσω της διακοπής των οδών των σχετιζόμενων με τις κυτταροκίνες των Th1 και Th17 κυττάρων, οι οποίες διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στην παθολογία αυτών των νοσημάτων.
Στους ασθενείς με νόσο του Crohn, η θεραπεία με ustekinumab οδήγησε σε μείωση των δεικτών φλεγμονής, συμπεριλαμβανομένης της C-Αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) και της καλπροτεκτίνης κοπράνων, στη διάρκεια της φάσης επαγωγής, που στη συνέχεια διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της φάσης συντήρησης. Η CRP αξιολογήθηκε κατά την διάρκεια της μελέτης επέκτασης και οι μειώσεις που παρατηρήθηκαν κατά την διάρκεια της συντήρησης γενικά διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 252.
Σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα, η θεραπεία με ustekinumab οδήγησε σε μείωση των δεικτών φλεγμονής συμπεριλαμβανομένης της CRP και της καλπροτεκτίνης κοπράνων κατά την διάρκεια της φάσης επαγωγής, η οποία διατηρήθηκε σε όλη τη διάρκεια της φάσης συντήρησης και της μελέτης επέκτασης έως την εβδομάδα 200.
Ανοσοποίηση
Κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας επέκτασης της Μελέτης Ψωρίασης 2 (PHOENIX 2), οι ενήλικες ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με STELARA για τουλάχιστον 3,5 χρόνια παρουσίασαν παρόμοιες αντισωματικές απαντήσεις τόσο στο πολυσακχαριδικό εμβόλιο για τον πνευμονιόκοκκο όσο και στο εμβόλιο για τον τέτανο όπως η ομάδα ελέγχου ασθενών με ψωρίαση που δεν έλαβε συστηματικά θεραπεία. Παρόμοια αναλογία ενηλίκων ασθενών εμφάνισε προστατευτικά επίπεδα αντισωμάτων κατά του πνευμονιόκοκκου και του τετάνου και οι τίτλοι αντισωμάτων ήταν παρόμοιοι μεταξύ των ασθενών που έλαβαν STELARA και των ασθενών στην ομάδα ελέγχου.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Ψωρίαση κατά πλάκας (Ενήλικες)
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ustekinumab αξιολογήθηκε σε 1.996 ασθενείς στα πλαίσια δύο τυχαιοποιημένων, διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών σε ασθενείς με μέτρια ως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας, οι οποίοι ήταν υποψήφιοι για φωτοθεραπεία ή συστηματική θεραπεία. Επιπρόσθετα, μία τυχαιοποιημένη, μονόπλευρα τυφλή, ενεργώς ελεγχόμενη μελέτη
συνέκρινε το ustekinumab και το etanercept σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας που δεν είχαν ικανοποιητική ανταπόκριση, είχαν δυσανεξία ή αντένδειξη στην κυκλοσπορίνη, την MTX ή την PUVA.
Στη Μελέτη Ψωρίασης 1 (PHOENIX 1) αξιολογήθηκαν 766 ασθενείς. Το 53% των ασθενών αυτών είτε δεν ανταποκρίνονταν, είτε ήταν δυσανεκτικοί, ή είχαν αντένδειξη σε άλλες συστηματικές θεραπείες. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε ustekinumab έλαβαν δόσεις των 45 mg ή 90 mg στις εβδομάδες 0 και 4 ακολουθούμενες από την ίδια δόση κάθε 12 εβδομάδες. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν εικονικό φάρμακο στις εβδομάδες 0 και 4 άλλαξαν σε λήψη ustekinumab (είτε 45 mg είτε 90 mg) στις εβδομάδες 12 και 16 ακολουθούμενες από λήψη δόσης κάθε 12 εβδομάδες. Οι ασθενείς που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί σε ustekinumab και πέτυχαν ανταπόκριση του Δείκτη Έκτασης και Βαρύτητας Ψωρίασης (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) 75 (βελτίωση του PASI τουλάχιστον κατά 75% σε σχέση με την αρχική τιμή) και στις δύο εβδομάδες 28 και 40, επανα-τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη του ustekinumab κάθε 12 εβδομάδες ή του εικονικού φαρμάκου (δηλ. απόσυρση της αγωγής). Ασθενείς που επανα-τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο στην εβδομάδα 40 ξεκίνησαν εκ νέου τo ustekinumab με το αρχικό δοσολογικό σχήμα όταν εμφάνισαν μείωση κατά τουλάχιστον 50% στη βελτίωση του PASI που παρουσίασαν στην
εβδομάδα 40. Όλοι οι ασθενείς ήταν υπό παρακολούθηση για μέγιστο διάστημα 76 εβδομάδων μετά την πρώτη χορήγηση αγωγής στη μελέτη.
Στη Μελέτη Ψωρίασης 2 (PHOENIX 2) αξιολογήθηκαν 1.230 ασθενείς. Το 61% των ασθενών αυτών είτε δεν ανταποκρίνονταν, είτε ήταν δυσανεκτικοί, ή είχαν αντένδειξη σε άλλες συστηματικές θεραπείες. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στo ustekinumab έλαβαν δόσεις των 45 mg ή 90 mg στις εβδομάδες 0 και 4 ακολουθούμενες από μια συμπληρωματική δόση σε 16 εβδομάδες. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο εικονικό φάρμακο στις εβδομάδες 0 και 4 άλλαξαν σε λήψη ustekinumab (είτε 45 mg είτε 90 mg) στις εβδομάδες 12 και 16. Όλοι οι ασθενείς ήταν υπό παρακολούθηση για μέγιστο διάστημα 52 εβδομάδων μετά την πρώτη χορήγηση αγωγής στη μελέτη.
Η Μελέτη Ψωρίασης 3 (ACCEPT) αξιολόγησε 903 ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση που δεν ανταποκρίθηκαν ικανοποιητικά, είχαν δυσανεξία ή αντένδειξη σε άλλες συστηματικές θεραπείες, συγκρίνοντας την αποτελεσματικότητα του ustekinumab με το etanercept και αξιολογώντας την ασφάλεια του ustekinumab και του etanercept. Κατά τη διάρκεια των 12 εβδομάδων της φάσης ενεργού ελέγχου της μελέτης, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν etanercept (50 mg δύο φορές την εβδομάδα), ustekinumab 45 mg τις εβδομάδες 0 και 4, ή ustekinumab 90 mg τις εβδομάδες 0 και 4.
Τα χαρακτηριστικά της ασθένειας κατά την έναρξη των μελετών παρουσίασαν γενικά συνοχή σε όλες τις ομάδες θεραπείας στις Μελέτες Ψωρίασης 1 και 2 με μια διάμεση αρχική βαθμολογία του δείκτη PASI από 17 έως 18, διάμεση αρχική τιμή Επιφάνειας Σώματος (Body Surface Area, BSA) ≥ 20 και διακύμανση του διάμεσου Δερματολογικού Δείκτη Ποιότητας Ζωής (Dermatology Life Quality Index, DLQI) από 10 έως 12. Κατά προσέγγιση το ένα τρίτο (Μελέτη Ψωρίασης 1) και το ένα τέταρτο (Μελέτη Ψωρίασης 2) των ασθενών είχαν Ψωριασική Αρθρίτιδα (PsA). Παρόμοια βαρύτητα της νόσου διαπιστώθηκε και στη Μελέτη Ψωρίασης 3.
Το κύριο καταληκτικό σημείο στις μελέτες αυτές ήταν η αναλογία ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση του δείκτη PASI 75 από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 (βλέπε Πίνακες 5 και 6).
Πίνακας 5: Περίληψη της κλινικής ανταπόκρισης στη μελέτη ψωρίασης 1 (PHOENIX 1) και στη μελέτη ψωρίασης 2 (PHOENIX 2)
| Εβδομάδα 122 δόσεις (εβδομάδα 0 και εβδομάδα 4) | Εβδομάδα 283 δόσεις (εβδομάδα 0,εβδομάδα 4 καιεβδομάδα 16) | ||||
| Εικονικό φάρμακο | 45 mg | 90 mg | 45 mg | 90 mg | |
| Μελέτη Ψωρίασης 1 | |||||
| Αριθμός τυχαιοποιημένων ασθενών | 255 | 255 | 256 | 250 | 243 |
| Αριθμός N ανταπόκρισης (%) PASI 50 | 26 (10%) | 213 (84%) α | 220 (86%) α | 228 (91%) | 234 (96%) |
| Αριθμός N ανταπόκρισης (%) PASI 75 | 8 (3%) | 171 (67%) α | 170 (66%) α | 178 (71%) | 191 (79%) |
| Αριθμός N ανταπόκρισης (%) PASI 90 | 5 (2%) | 106 (42%) α | 94 (37%) α | 123 (49%) | 135 (56%) |
| Αριθμός Ν PGAβ χωρίς ή με ελάχιστη νόσο (%) | 10 (4%) | 151 (59%) α | 156 (61%) α | 146 (58%) | 160 (66%) |
| Αριθμός ασθενών ≤ 100 kg | 166 | 168 | 164 | 164 | 153 |
| Αριθμός Ν ανταπόκρισης PASI 75 (%) | 6 (4%) | 124 (74%) | 107 (65%) | 130 (79%) | 124 (81%) |
| Αριθμός ασθενών > 100 kg | 89 | 87 | 92 | 86 | 90 |
| Αριθμός Ν ανταπόκρισης PASI 75 (%) | 2 (2%) | 47 (54%) | 63 (68%) | 48 (56%) | 67 (74%) |
| Μελέτη Ψωρίασης 2 | |||||
| Αριθμός τυχαιοποιημένων ασθενών | 410 | 409 | 411 | 397 | 400 |
| Αριθμός N ανταπόκρισης (%) PASI 50 | 41 (10%) | 342 (84%) α | 367 (89%) α | 369 (93%) | 380 (95%) |
| Αριθμός N ανταπόκρισης (%) PASI 75 | 15 (4%) | 273 (67%) α | 311 (76%) α | 276 (70%) | 314 (79%) |
| Αριθμός N ανταπόκρισης (%) PASI 90 | 3 (1%) | 173 (42%) α | 209 (51%) α | 178 (45%) | 217 (54%) |
| Αριθμός Ν PGAβ χωρίς ή με ελάχιστη νόσο (%) | 18(4%) | 277 (68%) α | 300 (73%) α | 241 (61%) | 279 (70%) |
| Αριθμός ασθενών ≤ 100 kg | 290 | 297 | 289 | 287 | 280 |
| Αριθμός Ν ανταπόκρισης PASI 75 (%) | 12 (4%) | 218 (73%) | 225 (78%) | 217 (76%) | 226 (81%) |
| Αριθμός ασθενών > 100 kg | 120 | 112 | 121 | 110 | 119 |
| Αριθμός Ν ανταπόκρισης PASI 75 (%) | 3 (3%) | 55 (49%) | 86 (71%) | 59 (54%) | 88 (74%) |
α p < 0,001 για το ustekinumab 45 mg ή 90 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο
β PGA = Συνολική Εκτίμηση Ιατρού (Physician Global Assessment)
Πίνακας 6: Περίληψη της κλινικής ανταπόκρισης την εβδομάδα 12 στη μελέτη ψωρίασης 3 (ACCEPT)
| Μελέτη Ψωρίασης 3 | |||
| Etanercept 24 δόσεις(50 mg δύο φορές την εβδομάδα) | Ustekinumab2 δόσεις (εβδομάδα 0 και εβδομάδα 4) | ||
| 45 mg | 90 mg | ||
| Αριθμός τυχαιοποιημένωνασθενών | 347 | 209 | 347 |
| Αριθμός Ν ανταπόκρισης PASI 50 (%) | 286 (82%) | 181 (87%) | 320 (92%)α |
| Αριθμός Ν ανταπόκρισης PASI 75 (%) | 197 (57%) | 141 (67%)β | 256 (74%)α |
| Αριθμός Ν ανταπόκρισης PASI 90 (%) | 80 (23%) | 76 (36%)α | 155 (45%)α |
| Αριθμός Ν PGA χωρίς ή με ελάχιστη νόσο (%) | 170 (49%) | 136 (65%)α | 245 (71%)α |
| Αριθμός ασθενών ≤ 100 kg | 251 | 151 | 244 |
| Αριθμός Ν ανταπόκρισης PASI 75 (%) | 154 (61%) | 109 (72%) | 189 (77%) |
| Αριθμός ασθενών > 100 kg | 96 | 58 | 103 |
| Αριθμός Ν ανταπόκρισης PASI 75 (%) | 43 (45%) | 32 (55%) | 67 (65%) |
α p < 0,001 για το ustekinumab 45 mg ή 90 mg σε σύγκριση με το etanercept.
β p = 0,012 για το ustekinumab 45 mg σε σύγκριση με το etanercept.
Στη Μελέτη Ψωρίασης 1 η συντήρηση του PASI 75 ήταν σημαντικά ανώτερη με συνεχή αγωγή σε σύγκριση με την απόσυρση της αγωγής (p < 0,001). Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν με κάθε δόση του ustekinumab. Στο 1 έτος (εβδομάδα 52), το 89% των επανα-τυχαιοποιημένων ασθενών σε αγωγή συντήρησης παρουσίασαν ανταπόκριση του PASI 75 σε σύγκριση με το 63% των επανα-τυχαιοποιημένων ασθενών σε εικονικό φάρμακο (απόσυρση αγωγής) (p < 0,001). Στους 18 μήνες (εβδομάδα 76), το 84% των επανα-τυχαιοποιημένων ασθενών σε αγωγή συντήρησης παρουσίασαν ανταπόκριση του PASI 75 σε σύγκριση με το 19% των επανα-τυχαιοποιημένων ασθενών σε εικονικό φάρμακο (απόσυρση αγωγής). Στα 3 έτη (εβδομάδα 148), το 82% των επανα-τυχαιοποιημένων ασθενών σε αγωγή συντήρησης παρουσίασαν ανταπόκριση του PASI 75. Στα 5 χρόνια
(εβδομάδα 244), το 80% των ασθενών που επανατυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία συντήρησης παρουσίασαν ανταπόκριση του PASI 75.
Σε επανα-τυχαιοποιημένους ασθενείς σε εικονικό φάρμακο, οι οποίοι ξεκίνησαν εκ νέου την αρχική θεραπευτική αγωγή με ustekinumab μετά από μείωση ≥ 50% της βελτίωσης του PASI, το 85% επανέκτησε την ανταπόκριση του PASI 75 μέσα σε 12 εβδομάδες μετά την επανέναρξη της θεραπείας.
Στη Μελέτη Ψωρίασης 1, την εβδομάδα 2 και την εβδομάδα 12, σημειώθηκαν σημαντικά μεγαλύτερες βελτιώσεις από την έναρξη στον DLQI σε κάθε ομάδα θεραπείας με ustekinumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η βελτίωση διατηρήθηκε έως και την εβδομάδα 28. Παρομοίως, σημαντικές βελτιώσεις παρατηρήθηκαν στη Μελέτη Ψωρίασης 2 την εβδομάδα 4 και 12, οι οποίες διατηρήθηκαν έως και την εβδομάδα24. Στη Μελέτη Ψωρίασης 1, οι βελτιώσεις στην ψωρίαση των νυχιών (Nail Psoriasis Severity Index – Δείκτης Σοβαρότητας της Ψωρίασης των Νυχιών), στη συγκεντρωτική βαθμολογία των σωματικών και ψυχικών συνιστωσών του ερωτηματολογίου SF-36 και στην Οπτική Αναλογική Κλίμακα (Visual Analogue Scale, VAS) του Κνησμού ήταν επίσης σημαντικές σε κάθε ομάδα θεραπείας με ustekinumab συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Στη Μελέτη Ψωρίασης 2, η Κλίμακα Νοσοκομειακού Άγχους και Κατάθλιψης (Hospital Anxiety and Depression Scale, Κλίμακα HADS) και το Ερωτηματολόγιο Εργασιακών Περιορισμών (Work Limitations Questionnaire, WLQ) ήταν επίσης σημαντικά βελτιωμένα σε κάθε ομάδα θεραπείας με ustekinumab συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.
Ψωριασική αρθρίτιδα (PsA) (Ενήλικες)
Το ustekinumab έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τα σημεία και τα συμπτώματα, τη σωματική λειτουργικότητα και την σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα της ζωής και μειώνει το ποσοστό εξέλιξης των βλαβών των περιφερικών αρθρώσεων σε ενήλικες ασθενείς με ενεργό PsA.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ustekinumab αξιολογήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε 927 ασθενείς με ενεργό PsA (≥ 5 οιδηματώδεις αρθρώσεις και ≥ 5 ευαίσθητες αρθρώσεις) ανεξάρτητα από τη θεραπεία με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη (NSAID) ή με τροποποιητική της νόσου αντιρευματική θεραπεία (DMARD). Οι ασθενείς που συμμετείχαν σε αυτές τις μελέτες είχαν διαγνωστεί με PsA τουλάχιστον 6 μήνες πριν την ένταξή τους στις μελέτες. Εντάχθηκαν ασθενείς με κάθε υπότυπο PsA, συμπεριλαμβανομένων της πολυαρθρικής αρθρίτιδας χωρίς ένδειξη ρευματοειδών οζιδίων (39%), της σπονδυλίτιδας με
περιφερική αρθρίτιδα (28%), της ασύμμετρης περιφερικής αρθρίτιδας (21%), της άπω μεσοφαλαγγικής συμμετοχής (12%) και της ακρωτηριαστικής αρθρίτιδας (0,5%). Και στις δύο μελέτες πάνω από το 70% και το 40% των ασθενών είχαν ενθεσίτιδα και δακτυλίτιδα αντίστοιχα, κατά την έναρξη των μελετών. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη υποδορίως χορηγούμενου ustekinumab 45 mg, 90 mg, ή εικονικού φαρμάκου τις εβδομάδες 0 και 4 ακολουθούμενη από χορήγηση δόσης κάθε 12 εβδομάδες. Περίπου το 50% των ασθενών συνέχισε τη λήψη σταθερών δόσεων MTX (≤ 25 mg/εβδομάδα).
Στη Μελέτη 1 για την PsA (PSUMMIT I) και τη Μελέτη 2 για την PsA (PSUMMIT II), το 80% και το 86% των ασθενών, αντίστοιχα, είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν με DMARD. Στη Μελέτη 1 δεν επετράπη η προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα του παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF)α. Στη Μελέτη 2, η πλειοψηφία των ασθενών (58%, n = 180) είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν με ένα ή περισσότερους αντι-TNFα παράγοντα(ες), από τους οποίους άνω του 70% διέκοψαν τη θεραπεία τους με τον αντι-TNFα λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας ή δυσανεξίας που εμφανίστηκε οποιαδήποτε στιγμή.
Σημεία και συμπτώματα
Η θεραπεία με ustekinumab οδήγησε σε σημαντικές βελτιώσεις στις μετρήσεις της δραστηριότητας της νόσου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 24. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση κατά το Αμερικάνικο Κολλέγιο Ρευματολογίας (ACR) 20 την εβδομάδα 24. Τα βασικά αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 7 παρακάτω.
Πίνακας 7: Αριθμός ασθενών που πέτυχαν κλινική ανταπόκριση στη μελέτη 1 (PSUMMIT I) και στη μελέτη 2 (PSUMMIT II) για την ψωριασική αρθρίτιδα την εβδομάδα 24
| Μελέτη 1 για την Ψωριασική αρθρίτιδα | Μελέτη 2 για την Ψωριασική αρθρίτιδα | |||||
| PBO | 45 mg | 90 mg | PBO | 45 mg | 90 mg | |
| Αριθμός τυχαιοποιημένων ασθενών | 206 | 205 | 204 | 104 | 103 | 105 |
| Ανταπόκριση ACR 20, Ν(%) | 47(23%) | 87(42%)α | 101(50%)α | 21(20%) | 45(44%)α | 46(44%)α |
| Ανταπόκριση ACR 50, Ν (%) | 18(9%) | 51 (25%)α | 57 (28%)α | 7 (7%) | 18 (17%)β | 24 (23%)α |
| Ανταπόκριση ACR 70, Ν(%) | 5 (2%) | 25(12%)α | 29(14%)α | 3 (3%) | 7 (7%)γ | 9 (9%)γ |
| Αριθμός ασθενών με ≥ 3% BSAδ | 146 | 145 | 149 | 80 | 80 | 81 |
| Ανταπόκριση PASI 75, Ν (%) | 16(11%) | 83 (57%)α | 93 (62%)α | 4 (5%) | 41 (51%)α | 45 (56%)α |
| Ανταπόκριση PASI 90, Ν (%) | 4 (3%) | 60 (41%)α | 65 (44%)α | 3 (4%) | 24 (30%)α | 36 (44%)α |
| Συνδυασμένη Ανταπόκριση PASI 75 και ACR 20, Ν (%) | 8 (5%) | 40 (28%)α | 62 (42%)α | 2 (3%) | 24 (30%)α | 31 (38%)α |
| Αριθμός ασθενών ≤ 100 kg | 154 | 153 | 154 | 74 | 74 | 73 |
| Ανταπόκριση ACR 20, Ν (%) | 39(25%) | 67(44%) | 78 (51%) | 17(23%) | 32(43%) | 34(47%) |
| Αριθμός ασθενών με ≥ 3% BSAδ | 105 | 105 | 111 | 54 | 58 | 57 |
| Ανταπόκριση PASI 75, Ν (%) | 14(13%) | 64(61%) | 73 (66%) | 4 (7%) | 31(53%) | 32(56%) |
| Αριθμός ασθενών > 100 kg | 52 | 52 | 50 | 30 | 29 | 31 |
| Ανταπόκριση ACR 20, Ν (%) | 8(15%) | 20(38%) | 23 (46%) | 4 (13%) | 13(45%) | 12(39%) |
| Αριθμός ασθενών με ≥ 3% BSAδ | 41 | 40 | 38 | 26 | 22 | 24 |
| Ανταπόκριση PASI 75, Ν (%) | 2 (5%) | 19(48%) | 20 (53%) | 0 | 10(45%) | 13(54%) |
α p < 0,001
β p < 0,05
γ p = NS
δ Αριθμός ασθενών με ≥ 3% BSA προσβολή επιφάνειας δέρματος από ψωρίαση κατά την έναρξη της μελέτης
Οι ανταποκρίσεις ACR 20, 50 και 70 εξακολούθησαν να βελτιώνονται ή διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 52 (Μελέτη 1 και 2 για την PsA) και την εβδομάδα 100 (Μελέτη 1 για την PsA). Στη Μελέτη 1 για την PsA, ανταποκρίσεις ACR 20 την εβδομάδα 100 επετεύχθησαν από το 57% και 64%, στα 45 mg και τα 90 mg, αντίστοιχα. Στη μελέτη 2 για την PsA, ανταποκρίσεις ACR 20 την
εβδομάδα 52 επετεύχθησαν από το 47% και 48%, στα 45 mg και 90 mg, αντίστοιχα.
Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση κατά τα τροποποιημένα κριτήρια ανταπόκρισης για την PsA (PsARC) ήταν επίσης σημαντικά μεγαλύτερο στις ομάδες του ustekinumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 24. Οι ανταποκρίσεις PsARC διατηρήθηκαν μέχρι τις εβδομάδες 52 και 100. Ένα υψηλότερο ποσοστό ασθενών που είχαν σπονδυλίτιδα με περιφερική αρθρίτιδα ως κύρια εκδήλωση και αντιμετωπίστηκαν με ustekinumab, επέδειξαν 50 και 70 τοις εκατό βελτίωση με βάση τις βαθμολογίες του Δείκτη Δραστηριότητας Αγκυλωτικής Σπονδυλίτιδας Bath (BASDAI) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 24.
Οι ανταποκρίσεις που παρατηρήθηκαν στις ομάδες που έλαβαν θεραπεία με ustekinumab ήταν παρόμοιες ανάμεσα στους ασθενείς που έλαβαν και στους ασθενείς που δεν έλαβαν ταυτόχρονα MTX και διατηρήθηκαν μέχρι τις εβδομάδες 52 και 100. Οι ασθενείς που είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία με παράγοντες αντι-TNFα και έλαβαν ustekinumab πέτυχαν μεγαλύτερη ανταπόκριση την εβδομάδα 24 σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (η ανταπόκριση ACR 20 την εβδομάδα 24 για τα 45 mg και τα 90 mg ήταν 37% και 34%, αντίστοιχα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο 15%, p < 0,05) και οι ανταποκρίσεις διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 52.
Στη Μελέτη 1 για την PsA, για τους ασθενείς με ενθεσίτιδα και/ή δακτυλίτιδα κατά την έναρξη της μελέτης, παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση στη βαθμολογία της ενθεσίτιδας και της δακτυλίτιδας στις ομάδες του ustekinumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 24. Στη Μελέτη 2 για την PsA παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση στη βαθμολογία της ενθεσίτιδας και αριθμητική βελτίωση (μη στατιστικά σημαντική) στη βαθμολογία της δακτυλίτιδας στην ομάδα του ustekinumab 90 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 24. Οι βελτιώσεις στη βαθμολογία της ενθεσίτιδας και στη βαθμολογία της δακτυλίτιδας διατηρήθηκαν μέχρι τις εβδομάδες 52 και 100.
Ακτινολογική ανταπόκριση
Οι δομικές βλάβες τόσο στα χέρια όσο και στα πόδια εκφράστηκαν ως αλλαγή στη συνολική βαθμολογία van der Heijde-Sharp (βαθμολογία vdH-S), τροποποιημένη για την PsA με την προσθήκη των άπω μεσοφαλλαγγικών αρθρώσεων των χεριών, σε σχέση με την έναρξη της μελέτης. Διεξήχθη μία προκαθορισμένη ολοκληρωμένη ανάλυση συνδυασμού των δεδομένων από 927 άτομα και στη Μελέτη 1 και στη 2 για την PsA. Το ustekinumab σημείωσε μία στατιστικά σημαντική μείωση στο ποσοστό εξέλιξης της δομικής βλάβης σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, όπως μετρήθηκε με τη μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 24 στη συνολική τροποποιημένη vdH-S βαθμολογία (μέσος όρος βαθμολογίας ± SD ήταν 0,97 ± 3,85 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου σε σχέση με 0,40 ± 2,11 και 0,39 ± 2,40 στις ομάδες του ustekinumab 45 mg (p < 0,05) και 90 mg
(p < 0,001), αντίστοιχα). Το αποτέλεσμα αυτό προέκυψε από τη Μελέτη 1 για την PsA. Το αποτέλεσμα θεωρείται ότι αποδεικνύεται ανεξάρτητα από την ταυτόχρονη χρήση MTX και διατηρήθηκε έως τις εβδομάδες 52 (ολοκληρωμένη ανάλυση) και 100 (Μελέτη 1 για την PsA).
Σωματική λειτουργικότητα και ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία
Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ustekinumab έδειξαν σημαντική βελτίωση στη σωματική λειτουργικότητα, όπως αξιολογήθηκε με το Ερωτηματολόγιο Αξιολόγησης της Υγείας-Δείκτη Αναπηρίας (HAQ-DI) την εβδομάδα 24. Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν κλινικά σημαντική βελτίωση ≥ 0,3 στη βαθμολογία HAQ-DI από την έναρξη της μελέτης ήταν επίσης σημαντικά μεγαλύτερο στις ομάδες του ustekinumab συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Η βελτίωση στη βαθμολογία HAQ-DI από την αρχική τιμή διατηρήθηκε μέχρι τις εβδομάδες 52 και 100.
Παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση στις βαθμολογίες DLQI στις ομάδες του ustekinumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 24, η οποία διατηρήθηκε μέχρι τις εβδομάδες 52 και
100. Στη Μελέτη 2 για την PsA παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση στις βαθμολογίες Λειτουργικής Αξιολόγησης της Θεραπείας για Χρόνια Νόσο - Κόπωση (FACIT-F) στις ομάδες του ustekinumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 24. Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν κλινικά σημαντική βελτίωση στην κόπωση (4 μονάδες στη FACIT-F) ήταν επίσης σημαντικά μεγαλύτερο στις ομάδες του ustekinumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι βελτιώσεις στις βαθμολογίες FACIT διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 52.
Νόσος του Crohn
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ustekinumab αξιολογήθηκαν σε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με μετρίως έως σοβαρά ενεργή νόσο του Crohn (βαθμολογία στο Δείκτη Ενεργότητας της Νόσου του Crohn [CDAI] ≥ 220 και ≤ 450). Το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης περιλάμβανε δύο μελέτες 8 εβδομάδων ενδοφλέβιας επαγωγής (UNITI-1 και UNITI-2), ακολουθούμενες από μια μελέτη 44 εβδομάδων υποδόριας τυχαιοποιημένης απόσυρσης συντήρησης (IM-UNITI), που αντιπροσώπευαν 52 εβδομάδες θεραπείας.
Οι μελέτες επαγωγής περιλάμβαναν 1.409 (UNITI-1, n = 769, UNITI-2 n = 640) ασθενείς. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και για τις δύο μελέτες επαγωγής ήταν το ποσοστό συμμετεχόντων με κλινική ανταπόκριση (ορίστηκε ως μείωση της βαθμολογίας CDAI ≥ 100 βαθμούς) την εβδομάδα 6. Δεδομένα αποτελεσματικότητας συλλέχθηκαν και αναλύθηκαν έως την εβδομάδα 8 και για τις δύο μελέτες. Η ταυτόχρονη χορήγηση από στόματος κορτικοστεροειδών, ανοσορρυθμιστικών παραγόντων, αμινοσαλικυλικών και αντιβιοτικών επιτρεπόταν και 75% των ασθενών συνέχισαν να λαμβάνουν τουλάχιστον ένα από αυτά τα φάρμακα. Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν μια εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση της συνιστώμενης διαβαθμισμένης (tiered) δόσης των περίπου 6 mg/kg (βλέπε παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του STELARA 130 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση), μια σταθερή δόση 130 mg ustekinumab ή εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 0.
Οι ασθενείς στη μελέτη UNITI-1 είχαν αποτύχει ή είχαν εμφανίσει δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία με αντι-TNFα. Περίπου 48% των ασθενών είχαν αποτύχει με 1 προηγούμενη θεραπεία με αντι-TNFα και 52% είχαν αποτύχει με 2 ή 3 προηγούμενες θεραπείες με αντι-TNFα. Σε αυτήν τη μελέτη, 29,1% των ασθενών είχαν ανεπαρκή αρχική ανταπόκριση (πρωτευόντως μη ανταποκρινόμενοι), 69,4% ανταποκρίθηκαν αλλά έχασαν την ανταπόκριση (δευτερευόντως μη ανταποκρινόμενοι) και 36,4% είχαν δυσανεξία στις θεραπείες με αντι-TNFα.
Οι ασθενείς στη μελέτη UNITI-2 είχαν αποτύχει σε τουλάχιστον μία συμβατική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των κορτικοστεροειδών ή των ανοσορρυθμιστικών παραγόντων, και είτε δεν είχαν λάβει στο παρελθόν αντι-TNFα (68,6%) είτε είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία με αντι-TNFα αλλά δεν απέτυχαν (31,4%).
Τόσο στη μελέτη UNITI-1 όσο και στη μελέτη UNITI-2, το ποσοστό των ασθενών που εμφάνιζε κλινική ανταπόκριση και ύφεση ήταν σημαντικά μεγαλύτερο στην ομάδα του ustekinumab έναντι του εικονικού φαρμάκου (Πίνακας 8). Η κλινική ανταπόκριση και η ύφεση ήταν σημαντικές ήδη από την εβδομάδα 3 στους ασθενείς που λάμβαναν ustekinumab και συνέχισαν να βελτιώνονται έως την εβδομάδα 8. Σε αυτές τις μελέτες επαγωγής, η αποτελεσματικότητα ήταν υψηλότερη και διατηρήθηκε περισσότερο στην ομάδα της διαβαθμισμένης (tiered) δόσης, σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε τη δόση των 130 mg, και συνεπώς η διαβαθμισμένη δόση είναι η συνιστώμενη ενδοφλέβια δόση επαγωγής.
Πίνακας 8: Επαγωγή κλινικής ανταπόκρισης και ύφεσης στη μελέτη UNITI-1 και στη μελέτη UNITI-2
| UNITI-1* | UNITI-2** | |||
| Εικονικό φάρμακο N = 247 | Συνιστώμενη δόση ustekinumabN = 249 | Εικονικό φάρμακο N = 209 | Συνιστώμενη δόση ustekinumabN = 209 | |
| Κλινική Ύφεση, εβδομάδα 8 | 18 (7,3%) | 52 (20,9%)α | 41 (19,6%) | 84 (40,2%)α |
| Κλινική Ανταπόκριση (100 βαθμοί), εβδομάδα 6 | 53 (21,5%) | 84 (33,7%)β | 60 (28,7%) | 116 (55,5%)α |
| Κλινική Ανταπόκριση (100 βαθμοί), εβδομάδα 8 | 50 (20,2%) | 94 (37,8%)α | 67 (32,1%) | 121 (57,9%)α |
| Ανταπόκριση 70 Βαθμών,εβδομάδα 3 | 67 (27,1%) | 101 (40,6%)β | 66 (31,6%) | 106 (50,7%)α |
| Ανταπόκριση 70 Βαθμών,εβδομάδα 6 | 75 (30,4%) | 109 (43,8%)β | 81 (38,8%) | 135 (64,6%)α |
Η κλινική ύφεση ορίζεται ως βαθμολογία CDAI < 150. Η κλινική ανταπόκριση ορίζεται ως μείωση της βαθμολογίας CDAI κατά τουλάχιστον 100 βαθμούς ή ως παρουσία κλινικής ύφεσης
Η ανταπόκριση 70 βαθμών ορίζεται ως μείωση της βαθμολογίας CDAI κατά τουλάχιστον 70 βαθμούς
* Αποτυχία σε αντι-TNFα
** Αποτυχία σε συμβατική θεραπεία
α p < 0,001
β p < 0,01
Στη μελέτη συντήρησης (IM-UNITI), αξιολογήθηκαν 388 ασθενείς που πέτυχαν κλινική ανταπόκριση 100 βαθμών την εβδομάδα 8 της επαγωγής με ustekinumab στις μελέτες UNITI-1 και UNITI-2. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν υποδόρια αγωγή συντήρησης με 90 mg ustekinumab κάθε
8 εβδομάδες, 90 mg ustekinumab κάθε 12 εβδομάδες ή εικονικό φάρμακο για 44 εβδομάδες (για τη συνιστώμενη δοσολογία συντήρησης, βλέπε παράγραφο 4.2).
Σημαντικά υψηλότερα ποσοστά ασθενών διατήρησαν κλινική ύφεση και ανταπόκριση στις ομάδες που έλαβαν ustekinumab σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 44 (βλέπε Πίνακα 9).
Πίνακας 9: Διατήρηση της κλινικής ανταπόκρισης και ύφεσης στη μελέτη IM-UNITI (εβδομάδα 44, 52 εβδομάδες από την έναρξη της δόσης επαγωγής)
| Εικονικό φάρμακο*N = 131† | 90 mg ustekinumab κάθε8 εβδομάδες N = 128† | 90 mg ustekinumab κάθε12 εβδομάδες N = 129† | |
| Κλινική Ύφεση | 36% | 53%α | 49%β |
| Κλινική Ανταπόκριση | 44% | 59%β | 58%β |
| Κλινική Ύφεση Χωρίς Κορτικοστεροειδές | 30% | 47%α | 43%γ |
| Κλινική Ύφεση σε ασθενείς: | |||
| που ήταν σε ύφεση κατά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης | 46% (36/79) | 67% (52/78)α | 56% (44/78) |
| που εισήχθησαν από τη μελέτη CRD3002‡ | 44% (31/70) | 63% (45/72)γ | 57% (41/72) |
| που δεν έχουν λάβει στο παρελθόν αντι-TNFα | 49% (25/51) | 65% (34/52)γ | 57% (30/53) |
| που εισήχθησαν από τη μελέτη CRD3001§ | 26% (16/61) | 41% (23/56) | 39% (22/57) |
Η κλινική ύφεση ορίζεται ως βαθμολογία CDAI < 150. Η κλινική ανταπόκριση ορίζεται ως μείωση της βαθμολογίας CDAI κατά τουλάχιστον 100 βαθμούς ή ως παρουσία κλινικής ύφεσης
* Η ομάδα του εικονικού φαρμάκου περιλάμβανε ασθενείς οι οποίοι εμφάνιζαν ανταπόκριση στο ustekinumab και τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο κατά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης.
† Ασθενείς που εμφάνιζαν κλινική ανταπόκριση 100 βαθμών στο ustekinumab κατά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης
‡ Ασθενείς που απέτυχαν με τη συμβατική θεραπεία αλλά όχι με τη θεραπεία με αντι-TNFα
§ Ασθενείς που εμφανίζουν ανθεκτικότητα/δυσανεξία στους αντι-TNFα
α p < 0,01
β p < 0,05
γ ονομαστικά σημαντικό (p < 0,05)
Στη μελέτη IM-UNITI, 29 από τους 129 ασθενείς δεν διατήρησαν την ανταπόκριση στο ustekinumab με τη λήψη θεραπείας κάθε 12 εβδομάδες και επιτράπηκε η προσαρμογή της δόσης ώστε να λάβουν ustekinumab κάθε 8 εβδομάδες. Απώλεια ανταπόκρισης ορίστικε ως, βαθμολογία CDAI με βαθμούς
≥ 220 και αύξηση ≥ 100 βαθμών από την βαθμολογία CDAI κατά την έναρξη. Σε αυτούς τους ασθενείς, κλινική ύφεση επιτεύχθηκε σε 41,4% των ασθενών 16 εβδομάδες μετά την προσαρμογή της δόσης.
Οι ασθενείς που δεν εμφάνιζαν κλινική ανταπόκριση στην επαγωγή με ustekinumab την εβδομάδα 8 των μελετών επαγωγής UNITI-1 και UNITI-2 (476 ασθενείς) εισήχθησαν στο μη τυχαιοποιημένο τμήμα της μελέτης συντήρησης (IM-UNITI) και έλαβαν μια υποδόρια ένεση 90 mg ustekinumab σε αυτό το χρονικό σημείο. Οκτώ εβδομάδες αργότερα, 50,5% των ασθενών πέτυχαν κλινική ανταπόκριση και συνέχισαν να λαμβάνουν τη δόση συντήρησης κάθε 8 εβδομάδες – από αυτούς τους ασθενείς που συνέχισαν τη δόση συντήρησης, η πλειοψηφία διατήρησαν την ανταπόκριση (68,1%) και πέτυχε ύφεση (50,2%) την εβδομάδα 44, σε ποσοστά που ήταν παρόμοια με τους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν αρχικά στην επαγωγή με ustekinumab.
Από τους 131 ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην επαγωγή με ustekinumab, και που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου στην έναρξη της μελέτης συντήρησης, 51 έχασαν στη συνέχεια την ανταπόκριση και έλαβαν 90 mg ustekinumab υποδορίως κάθε 8 εβδομάδες. Η πλειοψηφία των ασθενών που έχασαν την ανταπόκριση και ξαναξεκίνησαν το ustekinumab το έκαναν αυτό εντός
24 εβδομάδων από την έγχυση επαγωγής. Από αυτούς τους 51 ασθενείς, 70,6% πέτυχαν κλινική ανταπόκριση και 39,2% πέτυχαν κλινική ύφεση 16 εβδομάδες μετά τη λήψη της πρώτης υποδόριας δόσης του ustekinumab.
Στη μελέτη IM-UNITI, οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη έως την εβδομάδα 44 ήταν κατάλληλοι για να συνεχίσουν τη θεραπεία σε μία μελέτη επέκτασης. Μεταξύ των 567 ασθενών που εισήλθαν και έλαβαν θεραπεία με ustekinumab στη μελέτη επέκτασης, η κλινική ύφεση και η ανταπόκριση γενικά διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 252 τόσο στους ασθενείς που είχαν αποτύχει με θεραπείες -TNF όσο και σε εκείνους που είχαν αποτύχει με συμβατικές θεραπείες.
Δεν εντοπίστηκαν νέα θέματα ασφάλειας σε αυτή τη μελέτη επέκτασης με θεραπεία διάρκειας έως 5 έτη σε ασθενείς με νόσο του Crohn.
Ενδοσκόπηση
Η ενδοσκοπική εικόνα του βλεννογόνου αξιολογήθηκε σε μια υπομελέτη σε 252 ασθενείς που είχαν κατάλληλη ενδοσκοπική ενεργότητα της νόσου στην έναρξη. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή, σε σχέση με την έναρξη, στην Απλοποιημένη Βαθμολογία Ενδοσκοπικής Βαρύτητας Νόσου για τη νόσο του Crohn (SES-CD), μια σύνθετη βαθμολογία σε 5 ειλεο-κολικά τμήματα, που περιλαμβάνει την παρουσία/το μέγεθος ελκών, το ποσοστό βλεννογονικής επιφάνειας που καλύπτεται από έλκη, το ποσοστό βλεννογονικής επιφάνειας που προσβάλλεται από άλλες βλάβες και την παρουσία/τον τύπο στένωσης/στενωμάτων. Την εβδομάδα 8, μετά από μια εφάπαξ δόση επαγωγής, η μεταβολή της βαθμολογίας SES-CD ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα του ustekinumab (n = 155, μέση μεταβολή = -2,8) από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n = 97, μέση μεταβολή = -0,7,
p = 0,012).
Ανταπόκριση συριγγίων
Σε μια υποομάδα ασθενών με παροχετευόμενα συρίγγια στην έναρξη (8,8%, n = 26), 12/15 (80%) από τους ασθενείς που λάμβαναν ustekinumab πέτυχαν ανταπόκριση των συριγγίων σε διάστημα
44 εβδομάδων (ορίστηκε ως ≥ 50% μείωση του αριθμού των παροχετευόμενων συριγγίων, σε σχέση με την έναρξη της μελέτης επαγωγής), έναντι 5/11 (45,5%) από τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.
Ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία
Η ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία αξιολογήθηκε με το Ερωτηματολόγιο για τη Φλεγμονώδη Νόσο του Εντέρου (IBDQ) και το ερωτηματολόγιο SF-36. Την εβδομάδα 8, οι ασθενείς που λάμβαναν ustekinumab παρουσίασαν στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερες και κλινικά σημαντικές βελτιώσεις της συνολικής βαθμολογίας IBDQ και της Συνοπτικής Βαθμολογίας της Ψυχικής Συνιστώσας του SF-36 τόσο στη μελέτη UNITI-1 όσο και στη μελέτη UNITI-2, καθώς και στη Συνοπτική Βαθμολογία της Σωματικής Συνιστώσας του SF-36 στη μελέτη UNITI-2, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι βελτιώσεις αυτές γενικά διατηρήθηκαν καλύτερα στους ασθενείς που λάμβαναν ustekinumab στη μελέτη IM-UNITI έως την εβδομάδα 44, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η βελτίωση στην ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία γενικά διατηρήθηκε στη διάρκεια της επέκτασης έως την εβδομάδα 252.
Ελκώδης κολίτιδα
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ustekinumab αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με μετρίως έως σοβαρά ενεργή ελκώδη κολίτιδα (βαθμολογία Mayo 6 έως 12, επιμέρους βαθμολογία ενδοσκόπησης ≥ 2). Το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης περιελάμβανε μία μελέτη επαγωγής με ενδοφλέβια θεραπεία (αναφέρεται ως UNIFI-I) διάρκειας έως 16 εβδομάδων, ακολουθούμενη από μία διάρκειας 44 εβδομάδων τυχαιοποιημένη μελέτη υποδορίως χορηγούμενης θεραπείας συντήρησης με απόσυρση (αναφέρεται ως UNIFI-M), αντιπροσωπεύοντας τουλάχιστον 52 εβδομάδες θεραπείας.
Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα που παρουσιάζονται για τις μελέτες UNIFI-I και UNIFI-M βασίστηκαν σε κεντρική αξιολόγηση των ενδοσκοπήσεων.
Στη μελέτη UNIFI-I συμπεριλήφθηκαν 961 ασθενείς. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για τη μελέτη επαγωγής ήταν το ποσοστό των συμμετεχόντων σε κλινική ύφεση την εβδομάδα 8. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση είτε της συνιστώμενης διαβαθμισμένης δόσης των 6 mg/kg περίπου (βλέπε Πίνακα 1, παράγραφο 4.2), είτε μίας σταθερής δόσης 130 mg ustekinumab ή εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 0.
Επιτρεπόταν η ταυτόχρονη λήψη δόσεων από στόματος κορτικοστεροειδών, ανοσορρυθμιστικών και αμινοσαλικυλικών και το 90% των ασθενών συνέχισαν να λαμβάνουν τουλάχιστον ένα από αυτά τα φάρμακα. Οι ασθενείς που εντάχθηκαν έπρεπε να είχαν αποτυχία σε συμβατική θεραπεία (κορτικοστεροειδή ή ανοσορρυθμιστικοί παράγοντες) ή σε τουλάχιστον έναν βιολογικό παράγοντα (έναν ανταγωνιστή του TNFα και/ή βεδολιζουμάμπη). Το 49% των ασθενών είχαν αποτυχία σε συμβατική θεραπεία, αλλά όχι σε βιολογικό παράγοντα (εκ των οποίων το 94% δεν είχαν λάβει θεραπεία με βιολογικό παράγοντα στο παρελθόν). Το 51% των ασθενών είχαν εμφανίσει αποτυχία ή δυσανεξία σε έναν βιολογικό παράγοντα. Περίπου το 50% των ασθενών είχαν αποτυχία σε τουλάχιστον 1 προηγούμενη θεραπεία με αντι-TNFα (εκ των οποίων το 48% ήταν ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν στην πρώτη θεραπεία) και το 17% είχαν αποτυχία σε τουλάχιστον 1 θεραπεία με αντι-TNFα και βεδολιζουμάμπη.
Στη μελέτη UNIFI-I ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών ήταν σε κλινική ύφεση στην ομάδα θεραπείας με ustekinumab σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 8 (Πίνακας 10). Ήδη από την εβδομάδα 2, την πρώτη προγραμματισμένη επίσκεψη στη μελέτη, και σε κάθε επίσκεψη στη συνέχεια, ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν ustekinumab δεν είχαν αιμορραγία από το ορθό ή πέτυχαν φυσιολογική συχνότητα κενώσεων σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σημαντικές διαφορές στην μερική βαθμολογία Mayo και στη συμπτωματική ύφεση μεταξύ ustekinumab και εικονικού φαρμάκου παρατηρήθηκαν ήδη από την εβδομάδα 2.
Η αποτελεσματικότητα ήταν υψηλότερη στην ομάδα της διαβαθμισμένης δόσης (6 mg/kg) σε σύγκριση με την ομάδα της δόσης των 130 mg σε επιλεγμένα καταληκτικά σημεία και, ως εκ τούτου, η διαβαθμισμένη δόση είναι η συνιστώμενη ενδοφλέβια δόση επαγωγής.
Πίνακας 10: Σύνοψη των κύριων εκβάσεων της αποτελεσματικότητας στη μελέτη UNIFI-I (εβδομάδα 8)
| Εικονικό φάρμακοN = 319 | Συνιστώμενη δόση του ustekinumab£N = 322 | |
| Κλινική Ύφεση* | 5% | 16%α |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν με συμβατική θεραπεία αλλά όχι με βιολογικό παράγοντα | 9% (15/158) | 19% (29/156)γ |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν με βιολογική θεραπεία¥ | 1% (2/161) | 13% (21/166)β |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν και με TNF και με βεδολιζουμάμπη | 0% (0/47) | 10% (6/58)γ |
| Κλινική Ανταπόκριση§ | 31% | 62%α |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν με συμβατική θεραπεία αλλά όχι με βιολογικό παράγοντα | 35% (56/158) | 67% (104/156)β |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν με βιολογική θεραπεία¥ | 27% (44/161) | 57% (95/166)β |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν και με TNF και με βεδολιζουμάμπη | 28% (13/47) | 52% (30/58)γ |
| Βλεννογονική Επούλωση† | 14% | 27%α |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν με συμβατική θεραπεία αλλά όχι με βιολογικό παράγοντα | 21% (33/158) | 33% (52/156)γ |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν με βιολογική θεραπεία | 7% (11/161) | 21% (35/166)β |
| Συμπτωματική Ύφεση‡ | 23% | 45%β |
| Συνδυασμένη Συμπτωματική Ύφεση και Βλεννογονική Επούλωση⸸ | 8% | 21%β |
£ Δόση έγχυσης του ustekinumab χρησιμοποιώντας το βασισμένο στο σωματικό βάρος δοσολογικό σχήμα που αναφέρεται στον Πίνακα 1.
* Ως κλινική ύφεση ορίζεται η βαθμολογία Mayo ≤ 2 βαθμούς, χωρίς καμία επιμέρους βαθμολογία > 1.
§ Ως κλινική ανταπόκριση ορίζεται η μείωση, σε σχέση με την έναρξη της μελέτης, στη βαθμολογία Mayo κατά ≥ 30% και ≥ 3 βαθμούς, είτε με μείωση, σε σχέση με την έναρξη της μελέτης, στην επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό ≥ 1 είτε με επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό 0 ή 1.
¥ Ένας ανταγωνιστής του TNFα και/ή βεδολιζουμάμπη.
† Ως βλεννογονική επούλωση ορίζεται επιμέρους βαθμολογία Mayo για την ενδοσκόπηση 0 ή 1.
‡ Ως συμπτωματική ύφεση ορίζεται επιμέρους βαθμολογία Mayo για τη συχνότητα κενώσεων 0 ή 1 και επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό 0.
⸸ Ως συνδυασμένη συμπτωματική ύφεση και βλεννογονική επούλωση ορίζεται επιμέρους βαθμολογία για τη συχνότητα
κενώσεων 0 ή 1, επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό 0 και επιμέρους βαθμολογία για την ενδοσκόπηση 0 ή 1.
α p < 0,001
β Ονομαστικά σημαντική (p < 0,001)
γ Ονομαστικά σημαντική (p < 0,05)
Στη μελέτη UNIFI-M αξιολογήθηκαν 523 ασθενείς οι οποίοι πέτυχαν κλινική ανταπόκριση με εφάπαξ IV χορήγηση ustekinumab στη μελέτη UNIFI-I. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν υποδορίως χορηγούμενο σχήμα συντήρησης με είτε 90 mg ustekinumab κάθε 8 εβδομάδες, είτε 90 mg ustekinumab κάθε 12 εβδομάδες ή εικονικό φάρμακο για 44 εβδομάδες (για τη συνιστώμενη δοσολογία συντήρησης ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του STELARA ενέσιμο διάλυμα (φιαλίδιο) και ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα ή της ΠΧΠ της προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας).
Σημαντικά μεγαλύτερα ποσοστά ασθενών ήταν σε κλινική ύφεση και στις δύο ομάδες θεραπείας με ustekinumab σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 44 (βλέπε Πίνακα 11).
Πίνακας 11: Σύνοψη των κύριων μέτρων αποτελεσματικότητας στη μελέτη UNIFI-M (εβδομάδα 44, 52 εβδομάδες από την έναρξη της δόσης επαγωγής)
| Εικονικό φάρμακο * N = 175 | 90 mg ustekinumab κάθε8 εβδομάδεςN = 176 | 90 mg ustekinumab κάθε12 εβδομάδεςN = 172 | |
| Κλινική Ύφεση** | 24% | 44% α | 38% β |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν με συμβατικήθεραπεία αλλά όχι με βιολογικό παράγοντα | 31% (27/87) | 48% (41/85)δ | 49% (50/102) δ |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν με βιολογική θεραπεία¥ | 17% (15/88) | 40% (36/91) γ | 23% (16/70) δ |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν και με TNF και με βεδολιζουμάμπη | 15% (4/27) | 33% (7/21)ε | 23% (5/22)ε |
| Διατήρηση της Κλινικής Ανταπόκρισης έως την εβδομάδα 44§ | 45% | 71% α | 68% α |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν με συμβατική θεραπεία αλλά όχι με βιολογικό παράγοντα | 51% (44/87) | 78% (66/85) γ | 77% (78/102) γ |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν με βιολογική θεραπεία¥ | 39% (34/88) | 65% (59/91) γ | 56% (39/70) δ |
| Σε ασθενείς που απέτυχαν και με TNF και με βεδολιζουμάμπη | 41% (11/27) | 67% (14/21)ε | 50% (11/22)ε |
| Βλεννογονική Επούλωση† | 29% | 51% α | 44% β |
| Διατήρηση της Κλινικής Ύφεσης έως την εβδομάδα 44£ | 38% (17/45) | 58% (22/38) | 65% (26/40) γ |
| Κλινική Ύφεση ΄Χωρίς Κορτικοστεροειδή€ | 23% | 42% α | 38% β |
| Διαρκής Ύφεσηǁ | 35% | 57% γ | 48% δ |
| Συμπτωματική Ύφεση‡ | 45% | 68% γ | 62% δ |
| Συνδυασμένη Συμπτωματική Ύφεση και Βλεννογονική Επούλωση⸸ | 28% | 48% γ | 41% δ |
* Μετά την ανταπόκριση σε IV ustekinumab.
** Ως κλινική ύφεση ορίζεται βαθμολογία Mayo ≤ 2 βαθμούς, χωρίς καμία επιμέρους βαθμολογία > 1.
§ Ως κλινική ανταπόκριση ορίζεται η μείωση, σε σχέση με την έναρξη της μελέτης, στη βαθμολογία Mayo κατά ≥ 30% και ≥ 3 βαθμούς, είτε με μείωση, σε σχέση με την έναρξη της μελέτης, στην επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό ≥ 1 είτε με επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό 0 ή 1.
¥ Ένας ανταγωνιστής του TNFα και/ή βεδολιζουμάμπη.
† Ως βλεννογονική επούλωση ορίζεται επιμέρους βαθμολογία Mayo για την ενδοσκόπηση 0 ή 1.
£ Η διατήρηση της κλινικής ύφεσης έως την εβδομάδα 44 ορίζεται ως οι ασθενείς που είναι σε κλινική ύφεση έως την εβδομάδα 44 μεταξύ των ασθενών που είναι σε κλινική ύφεση στην έναρξη της θεραπείας συντήρησης.
€ Η κλινική ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδή ορίζεται ως οι ασθενείς που είναι σε κλινική ύφεση χωρίς να λαμβάνουν κορτικοστεροειδή την εβδομάδα 44
ǁ Ως διαρκής ύφεση ορίζεται η μερική ύφεση κατά Mayo σε ≥ 80% του συνόλου των επισκέψεων πριν από την εβδομάδα 44 και η μερική ύφεση κατά Mayo στην τελευταία επίσκεψη (εβδομάδα 44).
‡ Ως συμπτωματική ύφεση ορίζεται επιμέρους βαθμολογία Mayo για τη συχνότητα κενώσεων 0 ή 1 και επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό 0.
⸸ Ως συνδυασμένη συμπτωματική ύφεση και βλεννογονική επούλωση ορίζεται επιμέρους βαθμολογία για τη συχνότητα
κενώσεων 0 ή 1, επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό 0 και επιμέρους βαθμολογία για την ενδοσκόπηση 0 ή 1.
α p < 0,001
β p < 0,05
γ Ονομαστικά σημαντική (p < 0,001) δ Ονομαστικά σημαντική (p < 0,05) ε Μη στατιστικά σημαντικό
Η ευεργετική επίδραση του ustekinumab στην κλινική ανταπόκριση, την βλεννογονική επούλωση και την κλινική ύφεση παρατηρήθηκε κατά τη θεραπεία επαγωγής και τη θεραπεία συντήρησης τόσο σε
ασθενείς οι οποίοι είχαν αποτύχει με συμβατική θεραπεία αλλά όχι με βιολογικό παράγοντα, όσο και σε εκείνους που είχαν αποτύχει με μία τουλάχιστον προηγούμενη θεραπεία με ανταγωνιστή του TNFα, συμπεριλαμβανομένων και των πρωτευόντως μη ανταποκριθέντων ασθενών σε θεραπεία με ανταγωνιστή του TNFα. Ευεργετική επίδραση παρατηρήθηκε επίσης κατά τη θεραπεία επαγωγής σε ασθενείς που είχαν αποτύχει με τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία με ανταγωνιστή του TNFα και βεδολιζουμάμπη, ωστόσο ο αριθμός των ασθενών σε αυτή την υποομάδα ήταν πολύ μικρός για να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα σχετικά με την ευεργετική επίδραση σε αυτή την ομάδα κατά τη θεραπεία συντήρησης.
Ανταποκριθέντες σε θεραπεία επαγωγής με ustekinumab την εβδομάδα 16
Στους ασθενείς που έλαβαν ustekinumab και δεν εμφάνισαν ανταπόκριση την εβδομάδα 8 της μελέτης UNIFI-I, χορηγήθηκε ustekinumab στην δόση των 90 mg SC την εβδομάδα 8 (36% των ασθενών).
Από αυτούς τους ασθενείς, το 9% εκείνων που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί στη συνιστώμενη δόση επαγωγής πέτυχαν κλινική ύφεση και το 58% πέτυχαν κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 16.
Οι ασθενείς που δεν πέτυχαν κλινική ανταπόκριση κατά τη θεραπεία επαγωγής με ustekinumab την εβδομάδα 8 της μελέτης UNIFI-I αλλά εμφάνισαν ανταπόκριση την εβδομάδα 16 (157 ασθενείς), εντάχθηκαν στο μη τυχαιοποιημένο μέρος της μελέτης UNIFI-M και συνέχισαν να λαμβάνουν δόση συντήρησης κάθε 8 εβδομάδες. Μεταξύ των ασθενών αυτών, η πλειοψηφία (62%) διατήρησαν την ανταπόκριση και το 30% πέτυχαν ύφεση την εβδομάδα 44.
Μελέτη επέκτασης
Στην UNIFI, οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν την μελέτη έως την εβδομάδα 44, ήταν επιλέξιμοι για συνέχιση της θεραπείας σε μία μελέτη επέκτασης. Μεταξύ των 400 ασθενών που εισήλθαν και έλαβαν θεραπεία με ustekinumab κάθε 12 ή 8 εβδομάδες στη μελέτη επέκτασης, η συμπτωματική ύφεση γενικά διατηρήθηκε έως την εβδομάδα 200 για τους ασθενείς που είχαν αποτύχει με συμβατική θεραπεία (αλλά όχι με βιολογική θεραπεία) και για εκείνους που απέτυχαν με βιολογική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που απέτυχαν τόσο με αντι-TNF όσο και με βεδολιζουμάμπη.
Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν 4 χρόνια θεραπείας με ustekinumab και αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας την πλήρη βαθμολογία Mayo την εβδομάδα συντήρησης 200, το 74,2% (69/93) και το 68,3% (41/60) διατήρησαν την βλεννογονική επούλωση και την κλινική ύφεση, αντίστοιχα.
Η ανάλυση ασφάλειας που περιελάμβανε 457 ασθενείς (1.289,9 ανθρωποέτη) που παρακολουθήθηκαν έως και 220 εβδομάδες έδειξε ένα προφίλ ασφάλειας μεταξύ της εβδομάδας 44 και 220 που ήταν συγκρίσιμο με αυτό που παρατηρήθηκε έως την εβδομάδα 44.
Δεν εντοπίστηκαν νέα θέματα ασφάλειας σε αυτή τη μελέτη επέκτασης με θεραπεία διάρκειας έως 4 έτη σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα.
Ενδοσκοπική ομαλοποίηση
Ως ενδοσκοπική ομαλοποίηση ορίστηκε ως επιμέρους βαθμολογία ενδοσκόπησης Mayo 0 και παρατηρήθηκε ήδη από την εβδομάδα 8 στη μελέτη UNIFI-I. Την εβδομάδα 44 της μελέτης UNIFI-M αυτή επετεύχθη στο 24% και 29% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ustekinumab κάθε 12 ή
8 εβδομάδες, αντίστοιχα, σε σύγκριση με το 18% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Ιστολογική και ιστολογική-ενδοσκοπική βλεννογονική επούλωση
Η ιστολογική επούλωση (οριζόμενη ως διήθηση ουδετερόφιλων σε < 5% των κρυπτών, μη καταστροφή των κρυπτών και απουσία διαβρώσεων, εξελκώσεων ή κοκκιώδους ιστού) αξιολογήθηκε την εβδομάδα 8 της μελέτης UNIFI-I και την εβδομάδα 44 της μελέτης UNIFI-M. Την εβδομάδα 8, μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση επαγωγής, σημαντικά μεγαλύτερα ποσοστά ασθενών στην ομάδα της συνιστώμενης δόσης πέτυχαν ιστολογική επούλωση (36%) σε σύγκριση με τους ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (22%). Την εβδομάδα 44 παρατηρήθηκε διατήρηση αυτής της επίδρασης με σημαντικά περισσότερους ασθενείς με ιστολογική επούλωση στις ομάδες χορήγησης του ustekinumab κάθε 12 εβδομάδες (54%) και κάθε 8 εβδομάδες (59%), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (33%).
Ένα συνδυαστικό καταληκτικό σημείο ιστολογικής-ενδοσκοπικής βλεννογονικής επούλωσης, που ορίστηκε ως βλεννογονική επούλωση και ιστολογική επούλωση, αξιολογήθηκε την εβδομάδα 8 στη μελέτη UNIFI-I και την εβδομάδα 44 της μελέτης UNIFI-M. Οι ασθενείς που έλαβαν ustekinumab στη συνιστώμενη δόση εμφάνισαν σημαντικές βελτιώσεις του καταληκτικού σημείου ιστολογικής-ενδοσκοπικής βλεννογονικής επούλωσης την εβδομάδα 8 στην ομάδα του ustekinumab (18%) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (9%). Την εβδομάδα 44 παρατηρήθηκε διατήρηση αυτής της επίδρασης με σημαντικά περισσότερους ασθενείς με ιστολογική-ενδοσκοπική βλεννογονική επούλωση στις ομάδες χορήγησης του ustekinumab κάθε 12 εβδομάδες (39%) και κάθε 8 εβδομάδες (46%), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (24%).
Σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής
Η σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής αξιολογήθηκε με το Ερωτηματολόγιο για τη Φλεγμονώδη Νόσο του Εντέρου (IBDQ) και τα ερωτηματολόγια SF-36 και EuroQoL-5D (EQ-5D).
Την εβδομάδα 8 της μελέτης UNIFI-I, οι ασθενείς που έλαβαν ustekinumab εμφάνισαν σημαντικά μεγαλύτερη και κλινικά σημαντική βελτίωση στη συνολική βαθμολογία του IBDQ, στο EQ-5D και στη VAS του EQ-5D, στη Συνοπτική Βαθμολογία της Ψυχικής Συνιστώσας του SF-36 και στη Συνοπτική Βαθμολογία της Σωματικής Συνιστώσας του SF-36, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Αυτές οι βελτιώσεις διατηρήθηκαν στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ustekinumab στη μελέτη UNIFI-M έως την εβδομάδα 44. Η βελτίωση στην σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής όπως αυτή μετρήθηκε από το IBDQ και το SF-36 γενικά διατηρήθηκε κατά την διάρκεια της επέκτασης έως την εβδομάδα 200.
Οι ασθενείς που έλαβαν ustekinumab εμφάνισαν σημαντικά περισσότερες βελτιώσεις της παραγωγικότητας στην εργασία, όπως αξιολογήθηκε από τις μεγαλύτερες μειώσεις στη συνολική μείωση της παραγωγικότητας στην εργασία και στη μείωση των δραστηριοτήτων βάσει του ερωτηματολογίου WPAI-GH, σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Νοσηλείες και σχετιζόμενες με την ελκώδη κολίτιδα (UC) χειρουργικές επεμβάσεις
Έως την εβδομάδα 8 της μελέτης UNIFI-I, τα ποσοστά των συμμετεχόντων με σχετιζόμενες με την UC νοσηλείες ήταν σημαντικά χαμηλότερα για τους συμμετέχοντες στην ομάδα του ustekinumab χορηγούμενου στη συνιστώμενη δόση (1,6%, 5/322) σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (4,4%, 14/319) και κανένας από τους συμμετέχοντες που έλαβαν ustekinumab στη συνιστώμενη δόση επαγωγής δεν υπεβλήθη σε σχετιζόμενη με την UC χειρουργική επέμβαση συγκριτικά με το 0,6% (2/319) των συμμετεχόντων στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Έως την εβδομάδα 44 της μελέτης UNIFI-M, παρατηρήθηκε σημαντικά χαμηλότερος αριθμός σχετιζόμενων με UC νοσηλειών στους συμμετέχοντες στις ομάδες του ustekinumab συνδυαστικά (2,0%, 7/348) σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (5,7%, 10/175). Αριθμητικά μικρότερος αριθμός συμμετεχόντων στην ομάδα του ustekinumab (0,6%, 2/348) υπεβλήθη σε σχετιζόμενη με την UC χειρουργική επέμβαση σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (1,7%, 3/175) έως την εβδομάδα 44.
Ανοσογονικότητα
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ustekinumab ενδέχεται να αναπτυχθούν αντισώματα έναντι του ustekinumab και τα περισσότερα είναι εξουδετερωτικά. Ο σχηματισμός anti-ustekinumab αντισωμάτων σχετίζεται τόσο με αυξημένη κάθαρση όσο και με μειωμένη αποτελεσματικότητα του ustekinumab, εξαιρουμένων των ασθενών με νόσο του Crohn ή ελκώδη κολίτιδα στους οποίους δεν παρατηρήθηκε μείωση στην αποτελεσματικότητα. Δεν υπάρχει προφανής συσχέτιση μεταξύ της παρουσίας anti-ustekinumab αντισωμάτων και της εμφάνισης αντιδράσεων στη θέση της ένεσης.
Παιδιατρική ψωρίαση κατά πλάκας
Το ustekinumab έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τα σημεία και τα συμπτώματα, και την σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με ψωρίαση κατά πλάκας.
Έφηβοι ασθενείς (ηλικίας 12-17 ετών)
Η αποτελεσματικότητα του ustekinumab μελετήθηκε σε 110 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας, σε μια πολυκεντρική, φάσης 3, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (CADMUS). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε εικονικό φάρμακο (n = 37), ή τη συνιστώμενη δόση του ustekinumab (βλέπε παράγραφο 4.2, n = 36) ή το ήμισυ της συνιστώμενης δόσης του ustekinumab (n = 37) με υποδόρια ένεση στις εβδομάδες 0 και 4 ακολουθούμενες από λήψη κάθε 12 εβδομάδες (q12w). Την εβδομάδα 12, οι ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο άλλαξαν σε λήψη ustekinumab.
Οι ασθενείς με PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 και προσβολή BSA τουλάχιστον 10%, που ήταν υποψήφιοι για συστηματική θεραπεία ή φωτοθεραπεία, θεωρήθηκαν κατάλληλοι για τη μελέτη. Περίπου το 60% των ασθενών είχαν προηγουμένως εκτεθεί σε συμβατική συστηματική θεραπεία ή φωτοθεραπεία. Περίπου το 11% των ασθενών είχαν προηγούμενη έκθεση σε βιολογικούς παράγοντες.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν βαθμολογία PGA χωρίς
(0) ή με ελάχιστη (1) νόσο στην εβδομάδα 12. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν το PASI 75, το PASI 90, την αλλαγή από την αρχική τιμή στον Παιδιατρικό Δερματολογικό Δείκτη Ποιότητας Ζωής (CDLQI), την αλλαγή από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία της κλίμακας PedsQL (Απογραφή Παιδιατρικής Ποιότητας Ζωής) στην εβδομάδα 12. Την εβδομάδα 12, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ustekinumab έδειξαν σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση στην ψωρίαση και την σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 12).
Όλοι οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για αποτελεσματικότητα μέχρι και 52 εβδομάδες μετά την πρώτη χορήγηση του υπό μελέτη παράγοντα. Το ποσοστό των ασθενών με βαθμολογία PGA χωρίς (0) ή με ελάχιστη (1) νόσο και το ποσοστό που πέτυχαν PASI 75 έδειξε διαφορά μεταξύ της ομάδας που έλαβε ustekinumab και της ομάδας με το εικονικό φάρμακο κατά την πρώτη μετά την έναρξη επίσκεψη στην εβδομάδα 4, φθάνοντας στο μέγιστο την εβδομάδα 12. Οι βελτιώσεις στην PGA, την PASI, τον CDLQI και την PedsQL διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 52 (Πίνακας 12).
Πίνακας 12: Σύνοψη πρωτεύοντος και δευτερευόντων καταληκτικών σημείων την εβδομάδα 12 και την εβδομάδα 52
| Μελέτη παιδιατρικής ψωρίασης (CADMUS) (Ηλικία 12-17 ετών) | |||
| Εβδομάδα 12 | Εβδομάδα 52 | ||
| Εικονικό φάρμακο | Συνιστώμενη δόση Ustekinumab | Συνιστώμενη δόση Ustekinumab | |
| N (%) | N (%) | N (%) | |
| Αριθμός τυχαιοποιημένων ασθενών | 37 | 36 | 35 |
| PGA | |||
| PGA χωρίς (0) ή με ελάχιστη νόσο (1) | 2 (5,4%) | 25 (69,4%)α | 20 (57,1%) |
| PGA χωρίς (0) νόσο | 1 (2,7%) | 17 (47,2%)α | 13 (37,1%) |
| PASI | |||
| Ασθενείς με ανταπόκριση PASI 75 | 4 (10,8%) | 29 (80,6%)α | 28 (80,0%) |
| Ασθενείς με ανταπόκριση PASI 90 | 2 (5,4%) | 22 (61,1%)α | 23 (65,7%) |
| Ασθενείς με ανταπόκριση PASI 100 | 1 (2,7%) | 14 (38,9%)α | 13 (37,1%) |
| CDLQI | |||
| CDLQI βαθμού 0 ή 1β | 6 (16,2%) | 18 (50,0%)γ | 20 (57,1%) |
| PedsQL | |||
| Αλλαγή από την αρχική τιμήΜέσος όρος (τυπική απόκλιση-SD)δ | 3,35 (10,04) | 8,03 (10,44)ε | 7,26 (10,92) |
α p < 0,001
β CDLQI: Ο CDLQI είναι ένας δερματολογικός δείκτης για να εκτιμηθεί η επίδραση ενός προβλήματος του δέρματος στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής στον παιδιατρικό πληθυσμό. Η βαθμολογία CDLQI 0 ή 1 καταδεικνύει τη μη επίδραση στην ποιότητα της ζωής του παιδιού.
γ p = 0,002
δ PedsQL: H Συνολική Βαθμολογία της Κλίμακας PedsQL είναι μια γενική μέτρηση της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής που έχει αναπτυχθεί για χρήση σε παιδιά και εφήβους.
ε p = 0,028
Κατά την ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδο έως και την εβδομάδα 12, η αποτελεσματικότητα τόσο στην ομάδα με τη συνιστώμενη δόση όσο και στην ομάδα με τη μισή συνιστώμενη δόση ήταν γενικά συγκρίσιμες στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο (69,4% και 67,6% αντίστοιχα), αν και υπήρχε ένδειξη μιας δοσοεξαρτώμενης απόκρισης για κριτήρια υψηλότερου επιπέδου αποτελεσματικότητας (π.χ. PGA χωρίς νόσο (0), PASI 90). Μετά την εβδομάδα 12, η αποτελεσματικότητα ήταν γενικά υψηλότερη και διατηρήθηκε καλύτερα στην ομάδα με τη συνιστώμενη δόση σε σύγκριση με την ομάδα με τη μισή συνιστώμενη δόση, στην οποία παρατηρήθηκε πιο συχνά μια μέτρια απώλεια της αποτελεσματικότητας προς το τέλος του κάθε μεσοδιαστήματος χορήγησης των 12 εβδομάδων. Τα προφίλ ασφάλειας της συνιστώμενης δόσης και της μισής συνιστώμενης δόσης ήταν συγκρίσιμα.
Παιδιά (ηλικίας 6-11 ετών)
Η αποτελεσματικότητα του ustekinumab μελετήθηκε σε 44 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως
11 ετών με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας σε μία ανοικτή, μονού σκέλους, πολυκεντρική φάσης 3, μελέτη (CADMUS Jr.). Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση του ustekinumab (βλέπε παράγραφο 4.2, n = 44) χορηγούμενη με υποδόρια ένεση τις εβδομάδες 0 και 4 ακολουθούμενη από χορήγηση δόσεων κάθε 12 εβδομάδες (q12w).
Οι ασθενείς με PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 και προσβεβλημένη BSA τουλάχιστον 10%, που ήταν υποψήφιοι για συστηματική θεραπεία ή φωτοθεραπεία, θεωρήθηκαν κατάλληλοι για τη μελέτη. Περίπου το 43% των ασθενών είχαν εκτεθεί προηγουμένως σε συμβατική συστηματική θεραπεία ή φωτοθεραπεία.
Περίπου το 5% των ασθενών είχαν εκτεθεί προηγουμένως σε βιολογικούς παράγοντες.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν βαθμολογία PGA χωρίς
(0) ή με ελάχιστη (1) νόσο στην εβδομάδα 12. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν το PASI 75, το PASI 90 και την αλλαγή από την αρχική τιμή στον Παιδιατρικό Δερματολογικό Δείκτη Ποιότητας Ζωής (CDLQI) στην εβδομάδα 12. Την εβδομάδα 12, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ustekinumab εμφάνισαν κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στην ψωρίαση και την σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (Πίνακας 13).
Όλοι οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα μέχρι και 52 εβδομάδες μετά την πρώτη χορήγηση του υπό μελέτη παράγοντα. Το ποσοστό των ασθενών με βαθμολογία PGA χωρίς
(0) ή με ελάχιστη (1) νόσο την εβδομάδα 12 ήταν 77,3%. Αποτελεσματικότητα (ορίζεται ως PGA 0 ή 1) παρατηρήθηκε ήδη από την πρώτη επίσκεψη μετά την έναρξη της μελέτης την εβδομάδα 4 και το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν βαθμολογία PGA 0 ή 1 αυξήθηκε έως την εβδομάδα 16 και στη συνέχεια παρέμεινε σχετικά σταθερό έως την εβδομάδα 52. Οι βελτιώσεις στην PGA, PASI και CDLQI διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 52 (Πίνακας 13).
Πίνακας 13: Σύνοψη πρωτεύοντος και δευτερευόντων καταληκτικών σημείων την εβδομάδα 12 και την εβδομάδα 52
| Μελέτη παιδιατρικής ψωρίασης (CADMUS Jr.) (Ηλικία 6-11 ετών) | ||
| Εβδομάδα 12 | Εβδομάδα 52 | |
| Συνιστώμενη δόση Ustekinumab | Συνιστώμενη δόση Ustekinumab | |
| N (%) | N (%) | |
| Ασθενείς που εντάχθηκαν | 44 | 41 |
| PGA | ||
| PGA χωρίς (0) ή με ελάχιστη νόσο (1) | 34 (77,3%) | 31 (75,6%) |
| PGA χωρίς (0) νόσο | 17 (38,6%) | 23 (56,1%) |
| PASI | ||
| Ασθενείς με ανταπόκριση PASI 75 | 37 (84,1%) | 36 (87,8%) |
| Ασθενείς με ανταπόκριση PASI 90 | 28 (63,6%) | 29 (70,7%) |
| Ασθενείς με ανταπόκριση PASI 100 | 15 (34,1%) | 22 (53,7%) |
| CDLQIa | ||
| Ασθενείς με CDLQI > 1 στην έναρξη της μελέτης | (N=39) | (N=36) |
| CDLQI 0 ή 1 | 24 (61,5%) | 21 (58,3%) |
a CDLQI: Ο CDLQI είναι ένα δερματολογικό εργαλείο για την αξιολόγηση της επίδρασης ενός προβλήματος του δέρματος στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής στον παιδιατρικό πληθυσμό. Η βαθμολογία CDLQI 0 ή 1 καταδεικνύει τη μη επίδραση στην ποιότητα της ζωής του παιδιού.
Παιδιατρική νόσος του Crohn
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ustekinumab αξιολογήθηκε σε 101 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω και βάρους τουλάχιστον 10 kg, σε μια πολυκεντρική μελέτης φάσης 3
(UNITI-Jr) για παιδιατρικούς ασθενείς με μετρίως έως σοβαρά ενεργή νόσο του Crohn (οριζόμενη από βαθμολογία στον Δείκτη Ενεργότητας της Παιδιατρικής Νόσου του Crohn [PCDAI] >30) έως τις 48 εβδομάδες θεραπείας (8 εβδομάδες επαγωγής και 40 εβδομάδες θεραπείας συντήρησης). Στη μελέτη εντάχθηκαν 2 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 2 έως 5 ετών και 18 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 6 έως
11 ετών. 29 ασθενείς ζύγιζαν λιγότερο από 40 kg, συμπεριλαμβανομένων 11 ασθενών που ζύγιζαν λιγότερο από 30 kg. Οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη είτε δεν είχαν ανταποκριθεί επαρκώς είτε δεν είχαν δείξει ανοχή σε προηγούμενη θεραπεία με βιολογικό παράγοντα ή σε συμβατική θεραπεία για τη νόσο του Crohn. Η μελέτη συμπεριέλαβε μια ανοικτής επισήμανσης θεραπεία επαγωγής με μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση ustekinumab, των περίπου 6 mg/kg (ασθενείς που ζύγιζαν τουλάχιστον 40 kg) ή 250 mg/m2 (ασθενείς που ζύγιζαν λιγότερο από 40 kg, βάσει της BSA) (βλέπε παράγραφο 4.2), ακολουθούμενη από μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, υποδόρια αγωγή συντήρησης των 90 mg ustekinumab (ασθενείς που ζύγιζαν τουλάχιστον 40 kg) ή 60 mg/m2 (ασθενείς που ζύγιζαν λιγότερο από 40 kg, βάσει της BSA) (βλέπε παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του STELARA Ενέσιμο διάλυμα (φιαλίδιο) και Ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα) χορηγούμενων είτε κάθε 8 εβδομάδες είτε κάθε 12 εβδομάδες.
Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας
Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η κλινική ύφεση την εβδομάδα 8 της επαγωγής (οριζόμενη ως βαθμολογία PCDAI ≤ 10). Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν κλινική ύφεση ήταν 46,5% (47/101) και είναι συγκρίσιμο με εκείνο που παρατηρήθηκε στις μελέτες φάσης 3 του ustekinumab σε ενήλικες.
Κλινική ανταπόκριση παρατηρήθηκε ήδη από την εβδομάδα 3. Το ποσοστό των ασθενών σε κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 8 (ορίστηκε ως μείωση της βαθμολογίαςPCDAI, σε σχέση με την έναρξη της μελέτης, κατά > 12,5 βαθμούς με συνολική βαθμολογία PCDAI όχι μεγαλύτερη από 30) ήταν 84,2% (85/101).
Από τους 101 ασθενείς που έλαβαν IV θεραπεία επαγωγής, 97 (96,0%) εισήλθαν στην περίοδο συντήρησης από τους οποίους 85 ήταν ανταποκριθέντες στην επαγωγή.
Στον Πίνακα 14 παρουσιάζεται η ανάλυση για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία έως την εβδομάδα συντήρησης 44.
Πίνακας 14: Σύνοψη δευτερευόντων καταληκτικών σημείων έως την εβδομάδα συντήρησης 44
| 90 mg ή60 mg/m2 ustekinumab κάθε8 εβδομάδεςN = 41 | 90 mg ή60 mg/m2 ustekinumab κάθε12 εβδομάδεςN = 44 | Συνολικός αριθμός ασθενώνN = 85 | |
| Κλινική Ύφεση* | 48,8% (20/41) | 59,1% (26/44) | 54,1% (46/85) |
| Κλινική Ύφεση Χωρίς Κορτικοστεροειδή§ | 46,3% (19/41) | 59,1% (26/44) | 52,9% (45/85) |
| Κλινική ύφεση για ασθενείς που ήταν σε κλινική ύφεση κατά την εβδομάδα 8 της επαγωγής* | 73,9% (17/23) | 62,5% (15/24) | 68,1% (32/47) |
| Κλινική Ανταπόκριση† | 56,1% (23/41) | 63,6% (28/44) | 60,0% (51/85) |
| Ενδοσκοπική ανταπόκριση£ | 25,0% (10/40) | 30,2% (13/43) | 27,7% (23/83) |
* Η κλινική ύφεση ορίζεται ως βαθμολογία PCDAI ≤ 10 βαθμών.
§ Η ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδή ορίζεται ως βαθμολογία PCDAI ≤10 βαθμών και μη λήψη κορτικοστεροειδών για τουλάχιστον 90 ημέρες πριν από την εβδομάδα συντήρησης 44.
† Η κλινική ανταπόκριση ορίζεται ως μείωση της βαθμολογίας PCDAI σε σχέση με την έναρξη της μελέτης κατά
≥ 12,5 βαθμούς, με συνολική βαθμολογία PCDAI όχι μεγαλύτερη από 30.
£ Η ενδοσκοπική ανταπόκριση ορίζεται ως μείωση της βαθμολογίας SES-CD κατά ≥ 50% ή βαθμολογία SES-CD ≤ 2, σε ασθενείς με βαθμολογία SES-CD κατά την έναρξη της μελέτης ≥ 3.
Προσαρμογή της συχνότητας χορήγησης των δόσεων
Οι ασθενείς που εισήχθησαν στο σχήμα συντήρησης και παρουσίασαν απώλεια ανταπόκρισης με βάση τη βαθμολογία PCDAI ήταν κατάλληλοι για προσαρμογή της δόσης. Οι ασθενείς είτε μετέβησαν από θεραπεία κάθε 12 εβδομάδες σε κάθε 8 εβδομάδες είτε παρέμειναν σε θεραπεία κάθε 8 εβδομάδες (εικονική προσαρμογή). Σε 2 ασθενείς η δόση προσαρμόστηκε στο μικρότερο μεσοδιάστημα χορήγησης. Σε αυτούς τους ασθενείς, η κλινική ύφεση επιτεύχθηκε στο 100% (2/2) των ασθενών 8 εβδομάδες μετά την προσαρμογή της δόσης.
Οι ασθενείς και στα δύο σχήματα θεραπείας (θεραπεία κάθε 12 εβδομάδες ή 8 εβδομάδες) που δεν ανταποκρίθηκαν έως την εβδομάδα συντήρησης 8 ή που έχασαν την ανταπόκριση και είχαν χαμηλά επίπεδα ustekinumab (κατώτατη συγκέντρωση του ustekinumab σε σταθερή κατάσταση την εβδομάδα 8 < 1,4 µg/ml) ήταν επιλέξιμοι για ένταξη σε μια προαιρετική Υπομελέτη Βελτιστοποίησης Έκθεσης. Αυτή η ανοικτής επισήμανσης υπομελέτη είχε ελάχιστη διάρκεια 16 εβδομάδες με ένα υποδόριο σχήμα συντήρησης 90 mg ustekinumab ή 60 mg/m2 (βάσει της BSA) χορηγούμενων κάθε
4 εβδομάδες. Συνολικά 26 ασθενείς εντάχθηκαν σε αυτή την υπομελέτη. Μεταξύ των συμμετέχοντων ασθενών 11 (42,3%) μετέβησαν από τη χορήγηση δόσεων κάθε 12 εβδομάδες σε χορήγηση δόσεων κάθε 4 εβδομάδες και 15 (57,7%) μετέβησαν από τη χορήγηση δόσεων κάθε 8 εβδομάδες σε χορήγηση δόσεων κάθε 4 εβδομάδες. Στις 16 εβδομάδες, μετά την αλλαγή της συχνότητας χορήγησης της δόσης, το 95,0% (19/20) των αξιολογήσιμων ασθενών ήταν σε κλινική ανταπόκριση και το 50,0% (10/20) ήταν σε κλινική ύφεση.
Το προφίλ ασφάλειας του σχήματος της δόσης επαγωγής και των δύο σχημάτων της δόσης συντήρησης στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας 2 ετών και άνω είναι συγκρίσιμο με αυτό που έχει τεκμηριωθεί για τον ενήλικο πληθυσμό με νόσο του Crohn (βλέπε παράγραφο 4.8).
Βιοδείκτες φλεγμονής στον ορό και τα κόπρανα
Η μέση (SD) μεταβολή, από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα συντήρησης 44, στις συγκεντρώσεις της C-Aντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) και της καλπροτεκτίνης κοπράνων ήταν - 6,65(18,609) mg/l και -716,9 (2.597,66) mg/kg, αντίστοιχα.
Σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής
Οι συνολικές βαθμολογίες IMPACT-III και οι βαθμολογίες σε όλα τα επιμέρους πεδία (εντερικά συμπτώματα, συστηματικά συμπτώματα που σχετίζονται με την κόπωση και την ευεξία) παρουσίασαν κλινικά σημαντικές βελτιώσεις μετά από 52 εβδομάδες.
Παιδιατρική ελκώδης κολίτιδα
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ustekinumab αξιολογήθηκε σε 112 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω σε μια πολυκεντρική μελέτη φάσης 3 (UNIFI Jr) για παιδιατρικούς ασθενείς με μετρίως έως σοβαρά ενεργή ελκώδη κολίτιδα. Η αξιολόγηση της νόσου ορίστηκε κατά την έναρξη (εβδομάδα 0) ως βαθμολογία Mayo από 6 έως 12, συμπεριλαμβανομένης επιμέρους βαθμολογίας για την ενδοσκόπηση ≥ 2 που καθορίστηκε από κεντρική ανασκόπηση του βίντεο της ενδοσκόπησης.
Στη μελέτη εντάχθηκαν 3 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 2 έως 5 ετών και 27 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 6 έως 11 ετών. 34 ασθενείς ζύγιζαν λιγότερο από 40 kg, συμπεριλαμβανομένων 16 ασθενών που ζύγιζαν λιγότερο από 30 kg. Οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη έπρεπε να έχουν αποτύχει σε θεραπεία με βιολογικό παράγοντα, κορτικοστεροειδή ή ανοσορρυθμιστικούς παράγοντες. Η μελέτη συμπεριέλαβε μια ανοικτής επισήμανσης θεραπεία επαγωγής με μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση ustekinumab, των περίπου 6 mg/kg (ασθενείς που ζύγιζαν τουλάχιστον 40 kg) ή 250 mg/m2 (ασθενείς που ζύγιζαν λιγότερο από 40 kg, βάσει της BSA) (βλέπε παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του STELARA 130 mg Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση), ακολουθούμενη από μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, υποδόρια αγωγή συντήρησης των 90 mg ustekinumab (ασθενείς που ζύγιζαν τουλάχιστον 40 kg) ή 60 mg/m2 (ασθενείς που ζύγιζαν λιγότερο από 40 kg, βάσει της BSA) (βλέπε παράγραφο 4.2) χορηγούμενων είτε κάθε 8 εβδομάδες είτε κάθε 12 εβδομάδες.
Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας
Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η κλινική ύφεση την εβδομάδα 8 της επαγωγής (οριζόμενη από επιμέρους βαθμολογίες Mayo ως εξής: επιμέρους βαθμολογία για τη συχνότητα κενώσεων 0 ή 1, επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό 0 και επιμέρους βαθμολογία για την ενδοσκόπηση 0 ή 1 χωρίς καθόλου παρουσία ευθρυπτότητας στην ενδοσκόπηση, όπου η επιμέρους βαθμολογία για τη συχνότητα κενώσεων δεν έχει αυξηθεί από την έναρξη της επαγωγής). Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν κλινική ύφεση ήταν 25,0% (28/112) και είναι συγκρίσιμο με εκείνο που παρατηρήθηκε στις μελέτες φάσης 3 του ustekinumab σε ενήλικες.
Κατά την εβδομάδα 8 της επαγωγής, κλινική ύφεση επιτεύχθηκε στο 29,4% των ασθενών (20/68) που είχαν αποτύχει σε θεραπεία με μη βιολογικό παράγοντα, σε σύγκριση με το 18,2% των ασθενών (8/44) που είχαν αποτύχει σε θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες. 54 (48,2%) από τους 112 ασθενείς πέτυχαν συμπτωματική ύφεση (ορίστηκε ως επιμέρους βαθμολογία Mayo για τη συχνότητα κενώσεων 0 ή 1 και επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό 0, όπου η επιμέρους βαθμολογία για τη συχνότητα κενώσεων δεν έχει αυξηθεί από την έναρξη της επαγωγής).
Το ποσοστό των ασθενών σε κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 8 της επαγωγής (ορίζεται ως η μείωση, σε σχέση με την έναρξη της μελέτης, στην Τροποποιημένη βαθμολογία Mayo κατά ≥ 30% και ≥ 2 βαθμούς, είτε με μείωση, σε σχέση με την έναρξη της μελέτης, στην επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό ≥ 1 είτε με επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό 0 ή 1) ήταν 67,0% (75/112).
Από τους 112 ασθενείς που έλαβαν IV θεραπεία επαγωγής, το 97% (109/112) των ασθενών εισήλθαν στην περίοδο συντήρησης από τους οποίους 79 ήταν ανταποκριθέντες στην επαγωγή.
Στον Πίνακα 15 παρουσιάζεται η ανάλυση για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία έως την εβδομάδα συντήρησης 44.
Πίνακας 15: Σύνοψη δευτερευόντων καταληκτικών σημείων έως την εβδομάδα συντήρησης 44
| 90 mg ή 60 mg/m2 ustekinumab κάθε 8 εβδομάδεςN = 39 | 90 mg ή 60 mg/m2 ustekinumab κάθε 12 εβδομάδεςN = 40 | Συνολικός αριθμός ασθενών N = 79 | |
| Κλινική ύφεση† | 48,7% (19/39) | 32,5% (13/40) | 40,5% (32/79) |
| Συμπτωματική ύφεση** | 74,4% (29/39) | 57,5% (23/40) | 65,8% (52/79) |
| Κλινική ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδή§ | 48,7% (19/39) | 32,5% (13/40) | 40,5% (32/79) |
| Κλινική ύφεση τηνεβδομάδα 44 για ασθενείς πουήταν σε κλινική ύφεση κατά την εβδομάδα 8 της επαγωγής† | 56,3% (9/16) | 63,6% (7/11) | 59,3% (16/27) |
| Ενδοσκοπική βελτίωση£ | 48,7% (19/39) | 32,5% (13/40) | 40,5% (32/79) |
| Ιστολογική-ενδοσκοπικήβλεννογονική βελτίωση με βάση τη GS⸸ | 46,2% (18/39) | 27,5% (11/40) | 36,7 % (29/79) |
† Η κλινική ύφεση ορίζεται από τις επιμέρους βαθμολογίες Mayo ως εξής: επιμέρους βαθμολογία για τη συχνότητα των κενώσεων 0 ή 1, επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό 0 και επιμέρους βαθμολογία για την ενδοσκόπηση 0 ή 1 χωρίς καθόλου παρουσία ευθρυπτότητας στην ενδοσκόπηση, όπου η επιμέρους βαθμολογία για τη συχνότητα κενώσεων δεν έχει αυξηθεί από την έναρξη της επαγωγής.
** Η συμπτωματική ύφεση ορίζεται ως επιμέρους βαθμολογία Mayo για τη συχνότητα κενώσεων 0 ή 1 και επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό 0, όπου η επιμέρους βαθμολογία για τη συχνότητα κενώσεων δεν έχει αυξηθεί από την έναρξη της επαγωγής.
§ Η κλινική ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδή ορίζεται ως επιμέρους βαθμολογία Mayo για τη συχνότητα κενώσεων 0 ή 1, επιμέρους βαθμολογία για την αιμορραγία από το ορθό 0 και επιμέρους βαθμολογία για την ενδοσκόπηση 0 ή 1 χωρίς καθόλου παρουσία ευθρυπτότητας στην ενδοσκόπηση, όπου η επιμέρους βαθμολογία για τη συχνότητα κενώσεων δεν έχει αυξηθεί από την έναρξη της επαγωγής· και μη λήψη κορτικοστεροειδών για τουλάχιστον 90 ημέρες πριν από την εβδομάδα συντήρησης 44.
£ Η ενδοσκοπική βελτίωση ορίζεται ως επιμέρους βαθμολογία Mayo για την ενδοσκόπηση 0 ή 1 χωρίς καθόλου παρουσία ευθρυπτότητας στην ενδοσκόπηση.
⸸ Η ιστολογική-ενδοσκοπική βλεννογονική βελτίωση με βάση τη βαθμολογία Geboes (GS) ορίζεται ως επίτευξη ενός
συνδυασμού ιστολογικής βελτίωσης (διήθηση ουδετερόφιλων σε < 5% των κρυπτών, μη καταστροφή των κρυπτών και απουσία διαβρώσεων, εξελκώσεων ή κοκκιώδους ιστού, σύμφωνα με το σύστημα βαθμολόγησης Geboes) και ενδοσκοπικής βελτίωσης (επιμέρους βαθμολογία Mayo για την ενδοσκόπηση 0 ή 1 χωρίς καθόλου παρουσία ευθρυπτότητας στην ενδοσκόπηση).
Προσαρμογή της συχνότητας χορήγησης των δόσεων
Οι ασθενείς που εισήχθησαν στο σχήμα συντήρησης και παρουσίασαν απώλεια ανταπόκρισης με βάση την επιμέρους βαθμολογία Mayo και είχαν φυσιολογική έκθεση στο ustekinumab ήταν κατάλληλοι για προσαρμογή της δόσης. Οι ασθενείς είτε μετέβησαν από θεραπεία κάθε 12 εβδομάδες σε κάθε 8 εβδομάδες (5/40) είτε παρέμειναν σε θεραπεία κάθε 8 εβδομάδες (εικονική προσαρμογή) (2/39). Σε αυτούς τους ασθενείς με προσαρμογή της δόσης, κλινική ύφεση επιτεύχθηκε στο
28,6% (2/7) των ασθενών έως την εβδομάδα συντήρησης 44.
Οι ασθενείς και στα δύο σχήματα θεραπείας (θεραπεία κάθε 12 εβδομάδες ή 8 εβδομάδες) που δεν ανταποκρίθηκαν έως την εβδομάδα συντήρησης 8 ή που έχασαν την ανταπόκριση και είχαν χαμηλά επίπεδα ustekinumab (κατώτατη συγκέντρωση του ustekinumab σε σταθερή κατάσταση την εβδομάδα 8 < 1,4 µg/ml) ήταν επιλέξιμοι για ένταξη σε μια προαιρετική Υπομελέτη Βελτιστοποίησης Έκθεσης. Αυτή η ανοικτής επισήμανσης υπομελέτη είχε ελάχιστη διάρκεια 16 εβδομάδες με ένα υποδόριο σχήμα συντήρησης 90 mg ustekinumab ή 60 mg/m2 (βάσει της BSA) χορηγούμενων κάθε
4 εβδομάδες. Συνολικά 22 ασθενείς εντάχθηκαν και 21 έλαβαν θεραπεία σε αυτή την υπομελέτη. Μεταξύ των συμμετεχόντων ασθενών, 13 (59,1%) μετέβησαν από τη χορήγηση δόσεων κάθε
12 εβδομάδες σε χορήγηση δόσεων κάθε 4 εβδομάδες και 9 (40,9%) μετέβησαν από τη χορήγηση δόσεων κάθε 8 εβδομάδες σε χορήγηση δόσεων κάθε 4 εβδομάδες. Στις 16 εβδομάδες, μετά την αλλαγή της συχνότητας χορήγησης της δόσης, το 84,6% (11/13) των αξιολογήσιμων ασθενών ήταν σε κλινική ανταπόκριση βάσει της μερικής βαθμολογίας Mayo και το 56,3% (9/16) ήταν σε κλινική ύφεση βάσει της βαθμολογίας PUCAI.
Το προφίλ ασφάλειας του σχήματος της δόσης επαγωγής και των δύο σχημάτων της δόσης συντήρησης στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας 2 ετών και άνω είναι συγκρίσιμο με εκείνο που έχει τεκμηριωθεί για τον ενήλικο πληθυσμό με ελκώδη κολίτιδα (βλέπε παράγραφο 4.8).
Βιοδείκτες φλεγμονής στον ορό και τα κόπρανα
Μεταξύ των 26 ασθενών με αυξημένα επίπεδα CRP κατά την έναρξη, 3 (21,4%) από τους 14 ασθενείς στην ομάδα θεραπείας κάθε 12 εβδομάδες και 9 (75,0%) από τους 12 ασθενείς στην ομάδα θεραπείας κάθε 8 εβδομάδες είχαν κανονικοποιήσει τα επίπεδα CRP στην εβδομάδα συντήρησης 44.
Μεταξύ των 63 ανταποκριθέντων σε θεραπεία επαγωγής με μη φυσιολογικά επίπεδα καλπροτεκτίνης κοπράνων κατά την έναρξη, 8 (25,0%) από τους 32 ασθενείς στην ομάδα θεραπείας κάθε
12 εβδομάδες και 16 (51,6%) από τους 31 ασθενείς στην ομάδα θεραπείας κάθε 8 εβδομάδες είχαν κανονικοποιήσει τα επίπεδα καλπροτεκτίνης κοπράνων στην εβδομάδα συντήρησης 44.
Σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής
Σε ασθενείς ηλικίας ≥ 10 ετών στους οποίους έγινε αξιολόγηση βάσει IMPACT-III, οι συνολικές βαθμολογίες και οι βαθμολογίες σε όλα τα επιμέρους πεδία (συμπεριλαμβανομένων των εντερικών συμπτωμάτων, των συστηματικών συμπτωμάτων, της συναισθηματικής λειτουργικότητας, της κοινωνικής λειτουργικότητας και της εικόνας του σώματος καθώς και των εξετάσεων και της θεραπείας) παρουσίασαν κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στις 44 εβδομάδες.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το ustekinumab σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στον ορό (tmax) ήταν 8,5 ημέρες μετά την εφάπαξ υποδόρια χορήγηση 90 mg σε υγιή άτομα. Οι διάμεσες τιμές tmax του ustekinumab έπειτα από μια εφάπαξ υποδόρια χορήγηση είτε 45 mg είτε 90 mg σε ασθενείς με ψωρίαση ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε υγιή άτομα.
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του ustekinumab έπειτα από μια εφάπαξ υποδόρια χορήγηση εκτιμήθηκε ότι ήταν 57,2% σε ασθενείς με ψωρίαση.
Κατανομή
Ο διάμεσος όγκος της κατανομής κατά τη διάρκεια της τελικής φάσης (Vz) έπειτα από μια εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση σε ασθενείς με ψωρίαση κυμάνθηκε από 57 έως 83 ml/kg.
Βιομετασχηματισμός
Η ακριβής μεταβολική οδός του ustekinumab είναι άγνωστη.
Αποβολή
Η διάμεση συστηματική κάθαρση (CL) έπειτα από μια εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση σε ασθενείς με ψωρίαση κυμάνθηκε από 1,99 έως 2,34 ml/ ημέρα/ kg. Η διάμεση ημίσεια ζωή (t1/2) του ustekinumab ήταν κατά προσέγγιση 3 εβδομάδες σε ασθενείς με ψωρίαση, ψωριασική αρθρίτιδα, νόσο του Crohn ή ελκώδη κολίτιδα, κυμαινόμενη από 15 έως 32 ημέρες σε όλες τις μελέτες για την ψωρίαση και την ψωριασική αρθρίτιδα. Σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η φαινομενική κάθαρση (CL/F) και ο φαινομενικός όγκος κατανομής (V/F) ήταν 0,465 l/ημέρα και 15,7 l αντίστοιχα σε ασθενείς με ψωρίαση. Η CL/F του ustekinumab δεν επηρεάστηκε από το φύλο. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι υπήρξε τάση προς μια μεγαλύτερη κάθαρση του ustekinumab σε ασθενείς που βρέθηκαν θετικοί μετά τον έλεγχο για αντισώματα στο ustekinumab.
Γραμμικότητα δόσης
Η συστηματική έκθεση του ustekinumab (Cmax και AUC) αυξήθηκε κατά έναν αναλογικό με τη δόση τρόπο έπειτα από μια εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση σε δόσεις που κυμάνθηκαν από 0,09 mg/kg έως 4,5 mg/kg ή έπειτα από μια εφάπαξ υποδόρια χορήγηση σε δόσεις που κυμάνθηκαν κατά προσέγγιση από 24 mg έως 240 mg σε ασθενείς με ψωρίαση.
Εφάπαξ δόση έναντι πολλαπλών δόσεων
Το προφίλ συγκέντρωσης στον ορό του ustekinumab σε σχέση με το χρόνο ήταν γενικά προβλέψιμο έπειτα από χορηγήσεις εφάπαξ ή πολλαπλών υποδόριων δόσεων. Στους ασθενείς με ψωρίαση, οι συγκεντρώσεις του ustekinumab στον ορό σε σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκαν μέχρι την Εβδομάδα
28 μετά τις αρχικές υποδόριες δόσεις στις Εβδομάδες 0 και 4 ακολουθούμενες από δόσεις κάθε
12 εβδομάδες. Η διάμεση κατώτατη συγκέντρωση σε σταθερή κατάσταση κυμάνθηκε από 0,21 μg/ml έως 0,26 μg/ml (45 mg) και από 0,47 μg/ml έως 0,49 μg/ml (90 mg). Δεν υπήρξε εμφανής συσσώρευση στη συγκέντρωση του ustekinumab στον ορό σε βάθος χρόνου κατά την υποδόρια χορήγηση κάθε 12 εβδομάδες.
Σε ασθενείς με νόσο του Crohn και ελκώδη κολίτιδα, μετά από μια ενδοφλέβια δόση ~6 mg/kg, ξεκινώντας από την εβδομάδα 8, χορηγήθηκε υποδόρια δόση συντήρησης 90 mg ustekinumab κάθε 8 ή 12 εβδομάδες. Η συγκέντρωση του ustekinumab σε σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε έως την έναρξη της δεύτερης δόσης συντήρησης. Σε ασθενεις με νόσο του Crohn οι διάμεσες κατώτατες συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης κυμαίνονταν από 1,97 μg/ml έως 2,24 μg/ml και από 0,61 μg/ml έως 0,76 μg/ml για τα 90 mg ustekinumab κάθε 8 εβδομάδες ή κάθε 12 εβδομάδες, αντιστοίχως. Σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα, οι διάμεσες κατώτατες συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης κυμαίνονταν από 2,69 μg/ml έως 3,09 μg/ml και από 0,92 μg/ml έως 1,19 μg/ml για τα 90 mg ustekinumab κάθε 8 εβδομάδες ή κάθε 12 εβδομάδες. Τα κατώτατα επίπεδα του ustekinumab σε σταθερή κατάσταση τα οποία προέκυψαν από τα 90 mg ustekinumab κάθε 8 εβδομάδες σχετίστηκαν με υψηλότερα ποσοστά κλινικής ύφεσης, σε σύγκριση με τα κατώτατα επίπεδα σε σταθερή κατάσταση μετά από 90 mg κάθε 12 εβδομάδες.
Επίδραση του βάρους στη φαρμακοκινητική
Σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού στην οποία χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα από ασθενείς με ψωρίαση, το σωματικό βάρος βρέθηκε να είναι η πιο σημαντική συμμεταβλητή που επηρεάζει την κάθαρση του ustekinumab. Η μέση CL/F σε ασθενείς με βάρος > 100 kg ήταν κατά προσέγγιση 55% υψηλότερη σε σύγκριση με των ασθενών με βάρος ≤ 100 kg. Ο μέσος V/F σε ασθενείς με βάρος
-
100 kg ήταν κατά προσέγγιση 37% υψηλότερος σε σύγκριση με των ασθενών με βάρος ≤ 100 kg. Οι μέσες κατώτατες συγκεντρώσεις του ustekinumab στον ορό σε ασθενείς με υψηλότερο βάρος
(> 100 kg) στην ομάδα των 90 mg ήταν συγκρίσιμες με εκείνες σε ασθενείς με χαμηλότερο βάρος (≤ 100 kg) στην ομάδα των 45 mg. Παρόμοια αποτελέσματα ελήφθησαν από μία επιβεβαιωτική φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού στην οποία χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα από ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα.
Προσαρμογή της συχνότητας χορήγησης των δόσεων
Σε ασθενείς με νόσο του Crohn και ελκώδη κολίτιδα, με βάση τα παρατηρούμενα δεδομένα και τις αναλύσεις PK πληθυσμού, οι τυχαιοποιημένοι συμμετέχοντες που έχασαν την ανταπόκριση στη θεραπεία είχαν χαμηλότερες συγκεντρώσεις ustekinumab στον ορό σε συνάρτηση με το χρόνο σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες που δεν έχασαν την ανταπόκριση. Στη νόσο του Crohn, η προσαρμογή της δόσης από 90 mg κάθε 12 εβδομάδες σε 90 mg κάθε 8 εβδομάδες συσχετίστηκε με αύξηση των κατώτατων συγκεντρώσεων του ustekinumab στον ορό και επακόλουθη αύξηση της αποτελεσματικότητας. Στην ελκώδη κολίτιδα, οι βασισμένες σε μοντέλο προσομοιώσεις PK πληθυσμού κατέδειξαν ότι η προσαρμογή της δόσης από 90 mg κάθε 12 εβδομάδες σε κάθε
8 εβδομάδες αναμένεται να οδηγήσει σε αύξηση κατά 3 φορές των κατώτατων συγκεντρώσεων του ustekinumab σε σταθερή κατάσταση. Επιπλέον, βάσει των δεδομένων των κλινικών δοκιμών σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα, τεκμηριώθηκε θετική σχέση έκθεσης-ανταπόκρισης μεταξύ των κατώτατων συγκεντρώσεων, της κλινικής ύφεσης και της βλεννογονικής επούλωσης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική ή ηπατική λειτουργία.
Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες σε ηλικιωμένους ασθενείς.
Η φαρμακοκινητική του ustekinumab ήταν γενικά συγκρίσιμη μεταξύ Ασιατών και μη-Ασιατών ασθενών με ψωρίαση και ελκώδη κολίτιδα.
Σε ασθενείς με νόσο του Crohn και ελκώδη κολίτιδα, η μεταβλητότητα στην κάθαρση του ustekinumab επηρεάστηκε από το σωματικό βάρος, τα επίπεδα λευκωματίνης ορού, το φύλο και την παρουσία αντισωμάτων έναντι του ustekinumab, ενώ το σωματικό βάρος ήταν η κύρια συμμεταβλητή που επηρέαζε τον όγκο κατανομής. Επιπλέον, στη νόσο του Crohn, η κάθαρση επηρεάστηκε από την
C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, την κατάσταση ως προς την αποτυχία TNF ανταγωνιστών και τη φυλή (Ασιατική έναντι μη Ασιατικής). Η επίδραση αυτών των συμμεταβλητών ήταν εντός ±20% της τυπικής τιμής ή της τιμής αναφοράς της αντίστοιχης παραμέτρου PK και, ως εκ τούτου, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για αυτές τις συμμεταβλητές. Η ταυτόχρονη χρήση ανοσορρυθμιστικών παραγόντων δεν είχε σημαντική επίδραση στη διάθεση του ustekinumab.
Στη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν υπήρξαν ενδείξεις επίδρασης του καπνού ή του οινοπνεύματος στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του ustekinumab.
Η βιοδιαθεσιμότητα του ustekinumab μετά από χορήγηση με σύριγγα ή με προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας ήταν συγκρίσιμη.
Ρύθμιση των ενζύμων του CYP450
Οι επιδράσεις της IL-12 ή της IL-23 στη ρύθμιση των ενζύμων του CYP450 αξιολογήθηκαν σε μία μελέτη in vitro στην οποία χρησιμοποιήθηκαν ανθρώπινα ηπατοκύτταρα, η οποία έδειξε ότι η IL-12 και/ή η IL-23 σε επίπεδα των 10 ng/ml δεν μετέβαλλαν τις ενζυμικές δραστηριότητες του CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, ή 3A4, βλέπε παράγραφο 4.5).
Μία φάσης 1, ανοικτής επισήμανσης, μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων, Μελέτη CNTO1275CRD1003, διεξήχθη για να αξιολογήσει την επίδραση του ustekinumab στις ενζυμικές δραστηριότητες του κυτοχρώματος P450 μετά από δοσολογία επαγωγής και συντήρησης σε ασθενείς με ενεργή νόσο του Crohn (n=18). Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στην έκθεση της καφεΐνης (υπόστρωμα CYP1A2), της βαρφαρίνης (υπόστρωμα CYP2C9), της ομεπραζόλης (υπόστρωμα CYP2C19), της δεξτρομεθορφάνης (υπόστρωμα CYP2D6) ή της μιδαζολάμης (υπόστρωμα CYP3A) όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με ustekinumab στην εγκεκριμένη συνιστώμενη δοσολογία σε ασθενείς με νόσο του Crohn (βλέπε παράγραφο 4.5).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι συγκεντρώσεις ustekinumab στον ορό σε παιδιατρικούς ασθενείς με ψωρίαση ηλικίας 6 έως
17 ετών, που έλαβαν θεραπεία με τη συνιστώμενη με βάση το βάρος δόση ήταν γενικά συγκρίσιμες με εκείνες του ενήλικου πληθυσμού με ψωρίαση που έλαβαν τη δόση των ενηλίκων. Οι συγκεντρώσεις ustekinumab στον ορό σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12-17 ετών (CADMUS) με ψωρίαση που έλαβαν θεραπεία με τη μισή συνιστώμενη με βάση το βάρος δόση ήταν γενικά χαμηλότερες από εκείνες των ενηλίκων.
Οι συγκεντρώσεις του ustekinumab στον ορό σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω με νόσο του Crohn ή ελκώδη κολίτιδα, βάρους τουλάχιστον 10 kg, ήταν σε γενικές γραμμές συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς.
Η δόση των ασθενών που είχαν απώλεια ανταπόκρισης και χαμηλά επίπεδα ustekinumab προσαρμόστηκε σε θεραπεία συντήρησης κάθε 4 εβδομάδες. Οι συγκεντρώσεις του ustekinumab στον ορό αυξήθηκαν μετά από αύξηση της δόσης και ήταν εντός του εύρους των συγκεντρώσεων στην εγκεκριμένη συνιστώμενη δόση σε ενήλικες που έλαβαν θεραπεία κάθε 8 εβδομάδες.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - STELARA 90MG/1ML
L-ιστιδίνη
Μονοϋδροχλωρική μονοϋδρική L-ιστιδίνη Πολυσορβικό 80 (E433)
Σακχαρόζη
Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
STELARA 45 mg ενέσιμο διάλυμα 2 χρόνια
STELARA 45 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα 3 χρόνια
STELARA 90 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα 3 χρόνια
Μεμονωμένες προγεμισμένες σύριγγες μπορούν να φυλάσσονται σε θερμοκρασία δωματίου έως 30 °C για μία μέγιστη μεμονωμένη περίοδο έως 30 ημέρες, στο αρχικό κουτί προκειμένου να
προστατεύονται από το φως. Καταγράψτε την ημερομηνία κατά την οποία η προγεμισμένη σύριγγα βγήκε από το ψυγείο για πρώτη φορά και την ημερομηνία απόρριψης στο χώρο που παρέχεται στο εξωτερικό κουτί. Η ημερομηνία απόρριψης δεν πρέπει να υπερβαίνει την αρχική ημερομηνία λήξης που είναι τυπωμένη στο κουτί. Από τη στιγμή που μία σύριγγα έχει αποθηκευθεί σε θερμοκρασία δωματίου (έως 30 °C), δεν θα πρέπει να επανατοποθετείται στο ψυγείο. Απορρίψτε τη σύριγγα εάν δεν έχει χρησιμοποιηθεί εντός 30 ημερών από την αποθήκευση σε θερμοκρασία δωματίου ή έως την αρχική ημερομηνία λήξης, όποιο είναι νωρίτερα.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε το φιαλίδιο ή την προγεμισμένη σύριγγα στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Εφόσον απαιτείται, μεμονωμένες προγεμισμένες σύριγγες μπορεί να φυλάσσονται σε θερμοκρασία δωματίου έως 30 °C (βλέπε παράγραφο 6.3).
STELARA 45 mg ενέσιμο διάλυμα
0,5 ml διαλύματος σε φιαλίδιο των 2 ml από γυαλί τύπου Ι κλεισμένο με πώμα επικαλυμμένο με βουτυλικό καουτσούκ.
STELARA 45 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα
0,5 ml διαλύματος σε σύριγγα του 1 ml από γυαλί τύπου Ι με σταθερή ανοξείδωτη ατσάλινη βελόνα και κάλυμμα βελόνας που περιέχει ξηρό φυσικό ελαστικό (ένα παράγωγο του λάτεξ). Η σύριγγα είναι εξοπλισμένη με σύστημα παθητικής προστασίας.
STELARA 90 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα
1 ml διαλύματος σε σύριγγα του 1 ml από γυαλί τύπου Ι με σταθερή ανοξείδωτη ατσάλινη βελόνα και κάλυμμα βελόνας που περιέχει ξηρό φυσικό ελαστικό (ένα παράγωγο του λάτεξ). Η σύριγγα είναι εξοπλισμένη με σύστημα παθητικής προστασίας.
Το STELARA διατίθεται σε συσκευασία 1 φιαλιδίου ή σε συσκευασία 1 προγεμισμένης σύριγγας.
και άλλος χειρισμός
Το φιαλίδιο ή η προγεμισμένη σύριγγα δεν πρέπει να ανακινούνται. Το διάλυμα πρέπει να εξεταστεί οπτικά για αιωρούμενη σωματιδιακή ύλη ή αποχρωματισμό πριν από την υποδόρια χορήγηση. Το διάλυμα είναι διαυγές ως ελαφρώς ιριδίζον, άχρωμο ως ανοιχτό κίτρινο και μπορεί να περιέχει λίγα μικρά ημιδιαφανή ή λευκά σωματίδια πρωτεΐνης. Η εμφάνιση αυτή δεν είναι ασυνήθιστη για πρωτεϊνούχα διαλύματα. Το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εάν το διάλυμα είναι αποχρωματισμένο ή θολό, ή εάν υπάρχει ξένη αιωρούμενη σωματιδιακή ύλη. Πριν τη χορήγηση, το STELARA θα πρέπει να αφήνεται να φτάσει σε θερμοκρασία περιβάλλοντος (περίπου μισή ώρα).
Λεπτομερείς οδηγίες για τη χρήση παρέχονται στο φύλλο οδηγιών.
Το STELARA δεν περιέχει συντηρητικά, συνεπώς όσο φαρμακευτικό προϊόν δεν έχει χρησιμοποιηθεί και παραμένει στο φιαλίδιο και τη σύριγγα δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται. Το STELARA διατίθεται ως αποστειρωμένο φιαλίδιο μίας χρήσης ή ως προγεμισμένη σύριγγα μίας χρήσης. Η σύριγγα, η βελόνα και το φιαλίδιο δεν πρέπει ποτέ να επαναχρησιμοποιούνται. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Κατά τη χρήση του φιαλιδίου μίας δόσης συνιστάται σύριγγα του 1 ml με βελόνα μεγέθους 27 gauge,
½ ίντσας (13 mm).