STRIMVELIS DISP.INF 1-10 εκατομμύρια κύτταρα/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - STRIMVELIS
Το Strimvelis ενδείκνυται για την αντιμετώπιση ασθενών με σοβαρή συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια λόγω ανεπάρκειας της απαμινάσης της αδενοσίνης (ADA-SCID), για τους οποίους δεν διατίθεται κατάλληλος συγγενής δότης αρχέγονων κυττάρων με HLA συμβατότητα (ανθρώπινο λευκοκυτταρικό αντιγόνο) (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).
Το Strimvelis πρέπει να χορηγείται σε εξειδικευμένο κέντρο μεταμοσχεύσεων, από ιατρό με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία και την αντιμετώπιση ασθενών με ADA-SCID, καθώς και στη χρήση προϊόντων γονιδιακής θεραπείας ex vivo με αυτόλογα CD34+ κύτταρα. Οι ασθενείς αναμένεται να ενταχθούν σε ένα μητρώο μετά τη θεραπεία και θα παρακολουθούνται σε μακροχρόνια βάση.
Το Strimvelis προορίζεται μόνο για αυτόλογη χρήση (βλέπε παράγραφο 4.4).
Απαιτείται εφεδρικό δείγμα αρχέγονων CD34+ κυττάρων που να περιέχει τουλάχιστον 1 x 106 CD34+ κύτταρα ανά kg. Το δείγμα αυτό πρέπει να συλλεχθεί από τον ασθενή τουλάχιστον 3 εβδομάδες πριν από τη θεραπεία με Strimvelis. Το εφεδρικό δείγμα αρχέγονων κυττάρων συλλέγεται για χρήση ως θεραπεία διάσωσης σε περίπτωση αποτυχίας κατά την παρασκευή του προϊόντος, αποτυχίας της μεταμόσχευσης ή παρατεταμένης απλασίας του μυελού των οστών μετά τη θεραπεία.
Ο ασθενής πρέπει να είναι σε θέση να δωρίσει επαρκή CD34+ κύτταρα για την παροχή
τουλάχιστον 4 x 106 κεκαθαρμένων CD34+ κυττάρων/kg που απαιτούνται για την παρασκευή του Strimvelis.
Προετοιμασία πριν από τη θεραπεία
Συνιστάται η ενδοφλέβια χορήγηση 0,5 mg/kg βουσουλφάνης κάθε 6 ώρες για δύο συνεχόμενες ημέρες, ξεκινώντας τρεις ημέρες πριν από τη χορήγηση του Strimvelis. Η συνολική δόση βουσουλφάνης
είναι 4 mg/kg διαιρούμενη σε 8 δόσεις των 0,5 mg/kg. Τα επίπεδα της βουσουλφάνης στο πλάσμα θα πρέπει να μετρώνται μετά την πρώτη δόση κάθε ημέρας με διαδοχικές αιμοληψίες, χρησιμοποιώντας κατάλληλη μέθοδο. Αν η AUC της βουσουλφάνης υπερβαίνει τα 4.000 νανογραμμάρια/ml*h (974 µmol/l*λεπτό), η δόση θα πρέπει να μειωθεί βάσει της AUC.
Προκαταρκτική αγωγή
Συνιστάται η ενδοφλέβια χορήγηση αντιισταμινικού 15-30 λεπτά πριν από την έγχυση του Strimvelis.
Δοσολογία
Το συνιστώμενο δοσολογικό εύρος του Strimvelis είναι 2 έως 20 x 106 CD34+ κύτταρα/kg. Η δόση που θα εγχυθεί πρέπει να καθοριστεί από τον θεράποντα ιατρό με βάση τον συνολικό αριθμό των CD34+ κυττάρων που παρέχονται, το βάρος του ασθενούς κατά τη χρονική στιγμή της θεραπείας, καθώς και το γεγονός ότι το περιεχόμενο κάθε χρησιμοποιούμενου ασκού θα πρέπει να χορηγείται στο ακέραιο.
Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη δόση, ανατρέξτε στο συνοδευτικό Φύλλο πληροφοριών παρτίδας (LIS).
Αν το προϊόν περιέχει λιγότερο από 2 x 106 κύτταρα CD34+/kg, ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να αποφασίσει για το αν θα προχωρήσει με τη χορήγηση, με βάση την εξατομικευμένη αξιολόγηση οφέλους - κινδύνου.
Αποτυχία της θεραπείας παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή που αντιμετωπίστηκε στις κλινικές μελέτες με <2 x 106 CD34+ κύτταρα/kg.
Το Strimvelis θα πρέπει να χορηγείται μόνο μία φορά.
Done
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν προορίζεται για χρήση σε ασθενείς ηλικίας >65 ετών και δεν έχει μελετηθεί σε αυτή την ηλικιακή ομάδα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Δεν αναμένεται να απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ηπατική δυσλειτουργία
Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Δεν αναμένεται να απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Τρόπος χορήγησης
Το Strimvelis προορίζεται μόνο για ενδοφλέβια έγχυση.
Πριν από τη χορήγηση, πρέπει να επιβεβαιώνεται ότι η ταυτότητα του ασθενούς αντιστοιχεί στα μοναδικά στοιχεία του ασθενούς που αναφέρονται στον(στους) ασκό(-ούς) έγχυσης του Strimvelis και στα συνοδευτικά έγγραφα. Όταν απαιτούνται περισσότεροι του ενός ασκοί του Strimvelis, μόνο ένας ασκός του φαρμακευτικού προϊόντος θα πρέπει να εγχέεται κάθε φορά. Ο συνολικός αριθμός των ασκών έγχυσης που θα χορηγηθούν πρέπει επίσης να επιβεβαιώνεται σύμφωνα με τις ειδικές πληροφορίες του ασθενούς στο Φύλλο πληροφοριών παρτίδας (LIS) (βλ. παράγραφο 4.4).
Πρέπει να χρησιμοποιείται σετ χορήγησης μετάγγισης με φίλτρο. Πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο φίλτρα που προορίζονται για χρήση με σετ μετάγγισης για την πρόληψη ακούσιας αφαίρεσης κυττάρων από το προϊόν.
Ο ρυθμός έγχυσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 5 ml/kg/h. Η διάρκεια χορήγησης είναι περίπου 20 λεπτά (βλέπε παράγραφο 6.6). Μετά τη χορήγηση, θα πρέπει να χρησιμοποιείται σύριγγα των 50 m πληρωμένη με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για την έκπλυση του ασκού.
Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται πριν από τον χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος Οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να λαμβάνουν κατάλληλες προφυλάξεις (χρήση γαντιών και γυαλιών) για την αποφυγή πιθανής μετάδοσης λοιμωδών νόσων κατά τον χειρισμό του προϊόντος.
Για οδηγίες σχετικά με την προετοιμασία, την τυχαία έκθεση και την απόρριψη του Strimvelis, βλέπε παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στο προϊόν ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Τρέχον ή προηγούμενο ιστορικό λευχαιμίας ή μυελοδυσπλασίας.
Θετική δοκιμασία για τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) ή παρουσία οποιουδήποτε άλλου μεταδοτικού λοιμογόνου παράγοντα που περιλαμβάνεται στην ισχύουσα Οδηγία της ΕΕ για τα Κύτταρα και τους Ιστούς πριν από τη συλλογή του μυελού των οστών.
Ιστορικό προηγούμενης γονιδιακής θεραπείας.
Ιχνηλασιμότητα
Πρέπει να εφαρμόζονται οι απαιτήσεις ιχνηλασιμότητας για φαρμακευτικά προϊόντα προηγμένης θεραπείας βασιζόμενης σε κύτταρα. Για τη διασφάλιση της ιχνηλασιμότητας, η ονομασία του προϊόντος, ο αριθμός παρτίδας και το όνομα του ασθενούς που έλαβε θεραπεία θα πρέπει να φυλάσσονται για περίοδο 30 ετών μετά την ημερομηνία λήξης του προϊόντος.
Αυτόλογη χρήση
To Strimvelis προορίζεται αποκλειστικά για αυτόλογη χρήση και δεν πρέπει ποτέ να χορηγείται σε κανέναν άλλο ασθενή εκτός από τον αρχικό δότη των CD34+ κυττάρων. Το Strimvelis δεν πρέπει να χορηγείται εάν οι πληροφορίες στις ετικέτες των προϊόντων και στο Φύλλο πληροφοριών παρτίδας (LIS) δεν αντιστοιχούν στην ταυτότητα του ασθενούς.
Κίνδυνος εισχωρητικής ογκογένεσης
Έχει αναφερθεί ένα περιστατικό λεμφοειδούς λευχαιμίας Τ-κυττάρων σε παιδί με ADA-SCID 4,7 έτη μετά τη θεραπεία με Strimvelis (βλέπε παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Strimvelis ενδέχεται με εμφανίσουν δευτεροπαθείς κακοήθειες. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται εφ’ όρου ζωής για δευτεροπαθείς κακοήθειες. Σε περίπτωση που εμφανιστεί δευτεροπαθής κακοήθεια, θα πρέπει να έρθετε σε επικοινωνία με την εταιρεία για να λάβετε οδηγίες σχετικά με τη συλλογή δειγμάτων του ασθενούς για έλεγχο.
Γενικά
Δεν έχει γίνει συστηματική αξιολόγηση των μακροχρόνιων αποτελεσμάτων και της διάρκειας της ανταπόκρισης στο Strimvelis στην ADA-SCID πέρα από 8 έτη μετά τη θεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1).
Οι μη ανοσολογικές εκδηλώσεις της ADA-SCID μπορεί να μην ανταποκριθούν στο Strimvelis.
Αναφέρθηκαν περιστατικά θηλωμάτων του δέρματος, παθολογικής ηλεκτροφόρησης πρωτεϊνών ορού και από ένα περιστατικό λιποϊνώματος, πνευμονικής μάζας και μειωμένου Vβ ρεπερτορίου T-κυττάρων.
Αιτιολογική σχέση με το προϊόν δεν έχει τεκμηριωθεί.
Σε ορισμένες περιπτώσεις ο ασθενής ενδέχεται να μην μπορεί να λάβει θεραπεία λόγω ζητημάτων που σχετίζονται με την παρασκευή. Κατόπιν ειδοποίησης, ο θεράπων ιατρός ενδέχεται να χρειαστεί να τροποποιήσει αναλόγως το πρόγραμμα θεραπείας τους ασθενούς (δηλ. διακοπή της θεραπείας προετοιμασίας με βουσουλφάνη και/ή χορήγηση θεραπείας με το εφεδρικό δείγμα αρχέγονων κυττάρων, κατά περίπτωση).
Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι προειδοποιήσεις και προφυλάξεις για τα φαρμακευτικά προϊόντα μυελοαφανιστικής προετοιμασίας.
Ανασύσταση του ανοσοποιητικού συστήματος
Κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών, οι αριθμοί των T-λεμφοκυττάρων (CD3+) και των NK (CD56+) κυττάρων βελτιώθηκαν μετά από τη θεραπεία. Οι διάμεσες τιμές στα 3 έτη μετά τη γονιδιακή θεραπεία ήταν κάτω του φυσιολογικού εύρους. Συνιστάται συνεχής παρακολούθηση.
Επιπλοκές κεντρικού φλεβικού καθετήρα (CVC) συμπεριλαμβανομένων λοιμώξεων και θρομβώσεων
Έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητα συμβάντα που σχετίζονται με τη χρήση κεντρικών φλεβικών καθετήρων (CVC) (π.χ., σοβαρές λοιμώξεις CVC και θρόμβωση της συσκευής). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για πιθανά συμβάντα που σχετίζονται με τους καθετήρες.
Υπερευαισθησία και αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση
Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με υπερευαισθησία στις αμινογλυκοσίδες ή στη λευκωματίνη βόειου ορού.
Απόρριψη εμφύτευσης
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις στις οποίες η θεραπεία δεν ήταν επιτυχής. Ορισμένοι ασθενείς χρειάστηκε να ξεκινήσουν εκ νέου μακροχρόνια θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης και/ή να υποβληθούν σε μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων (βλέπε παράγραφο 5.1).
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την εμφάνιση σοβαρών και ευκαιριακών λοιμώξεων, παραμέτρων ανοσολογικής ανασύστασης και για την ανάγκη θεραπείας υποκατάστασης με ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IVIG). Σε περίπτωση έλλειψης ανταπόκρισης, συνιστάται η έναρξη άλλων ADA-SCID θεραπειών υπό την επίβλεψη ιατρού.
Μετάδοση λοιμογόνου παράγοντα
Υφίσταται μικρός κίνδυνος μετάδοσης λοιμογόνων παραγόντων. Οι επαγγελματίες υγείας που χορηγούν το Strimvelis πρέπει να παρακολουθούν τους ασθενείς για σημεία και συμπτώματα λοιμώξεων μετά τη θεραπεία και να τους χορηγούν την κατάλληλη αγωγή, εφόσον κρίνεται απαραίτητο.
Αυτοανοσία και ανοσογονικότητα
Οι ασθενείς με ADA-SCID μπορεί να αναπτύξουν αυτοανοσία. Στο πλαίσιο κλινικών μελετών,
το 67% (12 από 18) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία είχαν είτε αυτοάνοσα αντισώματα είτε άλλες εκδηλώσεις (π.χ. αυτοάνοση θρομβοκυτοπενία, αυτοάνοση απλαστική αναιμία, αυτοάνοση ηπατίτιδα και σύνδρομο Guillain-Barré) (βλέπε παράγραφο 4.8). Συνιστάται συστηματική παρακολούθηση για κλινική αυτοανοσία.
Δεν έχει πραγματοποιηθεί έλεγχος ανοσογονικότητας με το Strimvelis.
Θεραπεία ασθενών κάτω των 6 μηνών και άνω των 6 ετών και 7 μηνών
Η θεραπεία θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς κάτω των 6 μηνών και άνω των 6 ετών και 7 μηνών διότι δεν υπάρχουν δεδομένα από κλινικές μελέτες σε αυτά τα ηλικιακά εύρη. Οι μεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς είναι συνήθως λιγότερο ικανοί να δωρίσουν υψηλούς αριθμούς CD34+ κυττάρων, γεγονός που σημαίνει ότι οι μεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς δεν μπορούν να λάβουν θεραπεία. Η επιτυχής παραγωγή T-κυττάρων μετά τη θεραπεία μπορεί επίσης να επηρεαστεί από υπολειμματική θυμική λειτουργία, η οποία μπορεί να είναι μειωμένη σε μεγαλύτερα παιδιά. Η χρήση του παρόντος φαρμακευτικού προϊόντος σε ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης από αυτήν που έχει προηγουμένως μελετηθεί θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά και να περιορίζεται μόνο σε περιπτώσεις στις οποίες έχουν εξαντληθεί όλες οι άλλες εύλογες θεραπευτικές επιλογές.
Οροδιαγνωστικός έλεγχος
Όλοι οι ασθενείς πρέπει να εξετάζονται για HIV-1/2, HTLV-1/2, HBV, HCV και μυκόπλασμα πριν από τη συλλογή μυελού των οστών για να διασφαλιστεί η αποδοχή του υλικού κυτταρικής πηγής για την παρασκευή του Strimvelis.
Ασθενείς που είχαν προηγουμένως βρεθεί θετικοί στην ηπατίτιδα C μπορούν να υποβληθούν σε θεραπεία με Strimvelis, υπό την προϋπόθεση ότι αποδεικνύεται απουσία ενεργού λοίμωξης με τη χρήση εξέτασης νουκλεϊκού οξέος με όριο ποσοτικής ανίχνευσης ≤15 διεθνείς μονάδες/ml. Αρνητικά αποτελέσματα της εξέτασης απαιτούνται σε τουλάχιστον 3 διαδοχικές περιπτώσεις σε διάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων, μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας για την ηπατίτιδα C, ενώ η τελευταία εξέταση δεν θα πρέπει να έχει γίνει πάνω από 3 ημέρες πριν από τη συλλογή των κυττάρων.
Δωρεά αίματος, οργάνων, ιστών και κυττάρων
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Strimvelis δεν πρέπει να δωρίζουν αίμα, όργανα, ιστούς και κύτταρα για μεταμόσχευση, ανά πάσα στιγμή στο μέλλον. Οι πληροφορίες αυτές παρέχονται στην Κάρτα Προειδοποίησης Ασθενούς.
Μετά τη χορήγηση του Strimvelis
Σταδίου δύο αποτελέσματα ποιοτικού ελέγχου θα είναι διαθέσιμα μόνο μετά την έγχυση του προϊόντος. Ο θεράπων ιατρός θα ενημερωθεί στην περίπτωση που μετά την έγχυση του φαρμακευτικού προϊόντος εντοπισθούν κλινικά σημαντικά ζητήματα ποιότητας, όπως αποτελέσματα εκτός των προδιαγραφών. Ο ιατρός θα πρέπει να παρακολουθεί και/ή να αντιμετωπίζει τον ασθενή όπως ενδείκνυται σε κάθε περίπτωση.
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 42 έως 137 mg νατρίου ανά δόση, ποσότητα που ισοδυναμεί με
το 2 έως 7% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου για έναν ενήλικα.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Δεν αναμένεται αλληλεπίδραση του Strimvelis με την οικογένεια ηπατικών ενζύμων του κυτοχρώματος P-450 ή με μεταφορείς φαρμάκων.
Εμβόλια από ζώντες οργανισμούς
Δεν έχει μελετηθεί η ασφάλεια της ανοσοποίησης με εμβόλια ζώντων ιών μετά τη θεραπεία με το Strimvelis. Ο εμβολιασμός με εμβόλια ζώντων ιών δεν συνιστάται 6 εβδομάδες πριν από την έναρξη της μη μυελοαφανιστικής προετοιμασίας και μέχρι την αιματολογική και ανοσολογική αποκατάσταση μετά τη θεραπεία με το Strimvelis.
Δεδομένου ότι το Strimvelis δεν προορίζεται για χρήση σε ενήλικες, δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση κατά την εγκυμοσύνη ή το θηλασμό στον άνθρωπο και μελέτες για την αναπαραγωγή των ζώων. Σε ό,τι αφορά τη γονιμότητα, συμβουλευθείτε την ΠΧΠ του φαρμακευτικού προϊόντος μυελοαφανιστικής προετοιμασίας. Επισημαίνεται ότι ο θεράπων ιατρός πρέπει να ενημερώσει τους γονείς/φροντιστές του ασθενούς σχετικά με τις επιλογές κρυοσυντήρησης σπερμογόνων αρχέγονων κυττάρων ή ωοθηκικού ιστού.
ν
Το Strimvelis δεν έχει καθόλου ή έχει αμελητέα μακροχρόνια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Στις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνονται οξεία λευχαιμία Τ-κυττάρων και αυτοανοσία (π.χ. αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, αυτοάνοση απλαστική αναιμία, αυτοάνοση ηπατίτιδα, αυτοάνοση θρομβοπενία και σύνδρομο Guillain-Barré). Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε ήταν πυρεξία.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Η ασφάλεια του Strimvelis αξιολογήθηκε σε 33 άτομα, δηλ. 22 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία στο πλαίσιο του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης και 11 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία σε μη κλινικό περιβάλλον, με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 12 ετών για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία στο πλαίσιο κλινικών μελετών και 1,5 έτους για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία σε μη κλινικό περιβάλλον.
Δεδομένου του μικρού πληθυσμού των ασθενών και του μεγέθους των κοορτών, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάζονται στον πίνακα που ακολουθεί ενδέχεται να μην παρέχουν μία ολοκληρωμένη εικόνα σχετικά με τη φύση και τη συχνότητα αυτών των συμβάντων.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω κατά κατηγορία οργανικού συστήματος του MedDRA και συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας που χρησιμοποιούνται είναι: πολύ συχνές (> 1/10) και συχνές (≥1/100 έως <1/10). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Αναιμίαα Ουδετεροπενίαα | Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμίαΑυτοάνοση απλαστική αναιμίαΑυτοάνοση θρομβοπενία |
| Νεοπλάσματα καλοήθη,κακοήθη και μη καθορισμένα | Οξεία λευχαιμία Τ-κυττάρων | |
| Ενδοκρινικές διαταραχές | Υποθυρεοειδισμός | Αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα |
| Διαταραχές του νευρικούσυστήματος | Σύνδρομο Guillain-Barré | |
| Αγγειακές διαταραχές | Υπέρτασηα | |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχέςμεσοθωρακίου | ΆσθμαΑλλεργική ρινίτιδα | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Αυτοάνοση ηπατίτιδα | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Ατοπική δερματίτιδα Έκζεμα | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέσηχορήγησης | Πυρεξία | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Αυξημένες τιμές ηπατικών ενζύμωνα Θετικά αντιπυρηνικά αντισώματα (ΑΝΑ) Θετικά αντισώματα έναντι των λείων μυϊκώνινών | Θετικά αντισώματα έναντι του κυτταροπλάσματος των ουδετερόφιλων |
αΑνεπιθύμητες ενέργειες που θεωρείται ότι ενδεχομένως σχετίζονται με τη θεραπεία προετοιμασίας με βουσουλφάνη
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Λεμφοειδής λευχαιμία Τ-κυττάρων λόγω εισχωρητικής ογκογένεσης
Από τους 33 ασθενείς με ADA-SCID που έλαβαν θεραπεία με Strimvelis, αναφέρθηκε ένα περιστατικό λεμφοειδούς λευχαιμίας Τ-κυττάρων σε ένα παιδί (συχνότητα: 3%). Το συμβάν παρουσιάστηκε 4,7 έτη μετά τη θεραπεία με Strimvelis. Από την ανάλυση των περιοχών ενσωμάτωσης ρετροϊών (RIS) ανιχνεύθηκε ένας μόνο κυρίαρχος κλώνος ο οποίος βρίσκεται περίπου 40 kb ανάντη του γονιδίου LMO2, το οποίο είναι γνωστό ογκογονίδιο, σε ποσότητα ≥ 98%.
Ανασύσταση του ανοσοποιητικού συστήματος
Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάζονται στον πίνακα (εκτός από εκείνες που ενδεχομένως σχετίζονται με τη βουσουλφάνη) θεωρείται ότι σχετίζονται με ανασύσταση του ανοσοποιητικού συστήματος, λόγω της φύσης και του χρόνου εκδήλωσής τους. Αυτές οι αυτοάνοσες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε άτομα μετά τη γονιδιακή θεραπεία. Η πλειοψηφία αναφέρθηκαν κατά την περίοδο παρακολούθησης διάρκειας 3 μηνών έως 3 ετών και απέδραμαν, με εξαίρεση τον υποθυρεοειδισμό και τη θετικότητα στις δοκιμασίες για ANA. Επιπλέον, οι σχετιζόμενες με αλλεργία ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάζονται στον πίνακα αναφέρθηκαν κυρίως κατά την περίοδο παρακολούθησης διάρκειας 3 μηνών έως 3 ετών.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης
οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - STRIMVELIS
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοδιεγερτικοί παράγοντες, άλλοι ανοσοδιεγερτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L03AX.
Μηχανισμός δράσης
Μετά την έγχυση, CD34+ κύτταρα ενσωματώνονται στο μυελό των οστών, όπου και εποικίζουν το αιμοποιητικό σύστημα με μία αναλογία κυττάρων που εκφράζουν φαρμακολογικά ενεργά επίπεδα του ενζύμου ADA.
Μετά την επιτυχημένη μεταμόσχευση στον ασθενή, τα αποτελέσματα του προϊόντος αναμένεται να διαρκέσουν εφ’ όρου ζωής.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Τα διάμεσα ποσοστά γενετικά τροποποιημένων κυττάρων στο περιφερικό αίμα στο ένα έτος και στα 3 έτη μετά τη θεραπεία, για τους ασθενείς που εγγράφηκαν στην πιλοτική μελέτη, ήταν 28% (εύρος 6%-92%)
και 30% (εύρος 8%-101%) CD19+ κυττάρων και 73% (εύρος 20%-100%) και 67% (εύρος 39%-82%) CD3+ κυττάρων, αντίστοιχα. Τα διάμεσα ποσοστά γενετικά τροποποιημένων κυττάρων στο περιφερικό αίμα στο έτος 8 για τους ασθενείς που εγγράφηκαν στη μακροχρόνια παρακολούθηση ήταν 97% (εύρος 1%-101%) CD19+ κυττάρων και 101% (εύρος 1%-101%) CD3+ κυττάρων.
Η παρουσία διαγονιδίου οδηγεί σε αυξημένη έκφραση της ADA. Η διάμεση δραστηριότητα της ADA ένα έτος μετά τη θεραπεία (μονοπύρηνα κύτταρα απαμινάσης της αδενοσίνης) σε λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος ήταν 181,2 (εύρος 42,1-1678,2) nmol/h/mg πρωτεΐνης σε σύγκριση με τη διάμεση τιμή κατά την έναρξη της θεραπείας (εύρος) 80,6 (30,5-92,3) nmol/h/mg πρωτεΐνης. Η δραστηριότητα της ADA παρέμεινε αυξημένη καθ’ όλη τη διάρκεια της 8ετούς περιόδου παρακολούθησης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Συνολικά 18 ασθενείς με ADA-SCID έλαβαν θεραπεία με Strimvelis στα πλαίσια μίας ανοικτής πιλοτικής μελέτης (AD1115611, N=12), δύο πρώιμων ανοικτών πιλοτικών μελετών (AD1117054/AD1117056, N=3) και ενός προγράμματος χορήγησης παρηγορητικής θεραπείας (AD1117064, N=3). Στις μελέτες αξιολογήθηκε η χρήση του Strimvelis με ένα εύρος 0,9 x 106 – 18,2 x 106 CD34+ κύτταρα/kg. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία προετοιμασίας με βουσουλφάνη πριν από τη γονιδιακή θεραπεία. Οι περισσότεροι έλαβαν συνολική δόση 4 mg/kg ενδοφλεβίως σε χρονικό διάστημα 2 συνεχόμενων ημερών πριν από την έγχυση των CD34+ κυττάρων. Τέσσερις συμμετέχοντες είχαν υποβληθεί στο παρελθόν σε μη επιτυχή μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων από απλοταυτόσημο δότη και 15 από τους 18 συμμετέχοντες είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης με τροποποιημένη με πολυαιθυλενογλυκόλη
βόεια απαμινάση της αδενοσίνης (PEG-ADA). Οι ασθενείς που έλαβαν στο παρελθόν PEG-ADA διέκοψαν αυτή τη θεραπεία 10 έως 22 ημέρες πριν από τη θεραπεία με Strimvelis. Η διάμεση ηλικία σε όλο πρόγραμμα ήταν 1,7 έτη (εύρος 0,5 έως 6,1) και το 61% ήταν άρρενες. Το 83% ήταν λευκοί
(56% Καυκάσιοι/Ευρωπαϊκής καταγωγής και 28% Άραβες/Βόρειας Αφρικανικής καταγωγής), 11% Αφροαμερικανοί/Αφρικανοί και 6% Ασιάτες.
Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία στην πιλοτική μελέτη
Η αποτελεσματικότητα του Strimvelis αξιολογήθηκε σε μία τριετή, ανοικτή προοπτική μελέτη σε παιδιά χωρίς αδελφό(ή) δότη(τρια) αρχέγονων κυττάρων με HLA συμβατότητα, τα οποία, είτε απέτυχαν να ανταποκριθούν επαρκώς στην PEG-ADA είτε εμφάνισαν δυσανεξία είτε δεν είχαν πρόσβαση σε αυτή.
Τα αποτελέσματα στα 3 έτη για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία στην πιλοτική μελέτη παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Η θεραπεία με Strimvelis οδήγησε σε ποσοστό επιβίωσης 100% στα 3 έτη μετά τη θεραπεία, σε μείωση της συχνότητας σοβαρών λοιμώξεων, και, σε όλους τους συμμετέχοντες, σε αύξηση των T λεμφοκυττάρων (CD3+) και επίπεδα του νουκλεοτιδίου δεοξυαδενοσίνη στα φλεβικά ερυθρά αιμοσφαίρια (RBC dAXP) μετά την έναρξη της μελέτης κάτω των παθολογικών επιπέδων (>100 nmol/ml).
Πίνακας 1. Αποτελέσματα στα 3 έτη για πληθυσμό ΙΤΤ στην πιλοτική μελέτη*
| Καταληκτικό σημείο | Έναρξη τηςμελέτης/ προθεραπεία α | Έτος 3/ 3 έτη μετά τη θεραπεία β |
| Επιβίωσηn% | Μη εφαρμόσιμο | 12100% |
| Σοβαρές λοιμώξειςnΠοσοστό σοβαρών λοιμώξεων ανά άτομο-έτος παρατήρησης(95% διάστημα εμπιστοσύνης) | 121,01 (0,68-1,46) | 120,38γ (0,21-0,65) |
| T-λεμφοκύτταρα (x106/l) nδιάμεση τιμή (εύρος) | 1188,0 (19-2718) | 11828,0 (309-2458) |
| % ασθενών με φλεβική RBC dAXP <100 nmol/ml μετά από Strimvelisδn% | Μη εφαρμόσιμο | 11100% |
* Συμπεριλαμβανομένων των δεδομένων ενός ασθενούς, τα οποία συλλέχτηκαν μετά από την παρέμβαση με PEG-ADA (>3 μήνες θεραπείας) ή τη μεταμόσχευση αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων
α Βάσει ολόκληρης της περιόδου προθεραπείας για σοβαρές λοιμώξεις (αναδρομικά συλλεχθέντα) και των δεδομένων που συλλέχτηκαν κατά την επίσκεψη έναρξης της μελέτης για τα T-λεμφοκύτταρα. Ο ασθενής 10 δεν είχε αρχική τιμή για τα Τ λεμφοκύτταρα.
βΒάσει της τριετούς περιόδου μετά τη θεραπεία για την επιβίωση και τις σοβαρές λοιμώξεις, και των δεδομένων που συλλέχτηκαν κατά την επίσκεψη στα 3 έτη για τα T-λεμφοκύτταρα και τη dAXP. Ο ασθενής 8 απεσύρθη από τη μελέτη πριν από την επίσκεψη στα 3 έτη και συνεπώς δεν είχε στοιχεία για τα Τ λεμφοκύτταρα και τη dAXP.
γ Σοβαρές λοιμώξεις είναι εκείνες οι οποίες απαιτούν νοσηλεία ή παράταση της νοσηλείας. Η περίοδος νοσηλείας των 3 μηνών αμέσως μετά τη γονιδιακή θεραπεία, εξαιρέθηκε από τον υπολογισμό.
δdAXP=dAMP+dADP+dATP. Τα αποτελέσματα dAXP βασίζονται σε μία ανάλυση ανταπόκρισης του ποσοστού των ασθενών μετά από γονιδιακή θεραπεία, οι οποίοι πληρούσαν τον ορισμό επαρκούς μεταβολισμού αποτοξίνωσης, και ως εκ τούτου, η τιμή έναρξης δεν εφαρμόζεται.
εΚατά την έναρξη, 9 από 11 (82%) ασθενείς είχαν AXP <100 nmol/ml. Όλοι αυτοί οι ασθενείς είχαν προηγουμένως λάβει PEG-ADA.
Λειτουργία των T-κυττάρων: Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία στην πιλοτική μελέτη, παρατηρήθηκε πολλαπλασιασμός των T-κυττάρων ως ανταπόκριση στη διέγερση με αντι-CD3 αντισώματα (διάμεση τιμή 62.629 cpm, εύρος 4.531 έως 252.173) και με φυτοαιμασυγκολλητίνη (διάμεση τιμή 140.642 pm,
εύρος 11.119 έως 505.607), στο 1 έτος μετά τη γονιδιακή θεραπεία. Η ανταπόκριση αυτή διατηρήθηκε έως το Έτος 3. Τα ευρήματα ότι τα TREC (T cell receptor excision circles) στα λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος αυξήθηκαν άνω της αρχικής τιμής (διάμεση τιμή 141, εύρος 56 έως 1.542 αντίγραφα/100 ng DNA) στο Έτος 1 και διατηρήθηκαν έως το Έτος 3 μετά τη θεραπεία, καθώς και ότι όλοι οι συμμετέχοντες είχαν ενδείξεις πολυκλωνικών V-β αλύσων σε ένα ή περισσότερα χρονικά σημεία μετά τη γονιδιακή θεραπεία, αποτελούν περαιτέρω υποστηρικτικά στοιχεία ανάπτυξης λειτουργικών T-κυττάρων.
Λειτουργία Β-κυττάρων: Και οι 12 συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία στην πιλοτική μελέτη ελάμβαναν θεραπεία με IVIG τη στιγμή της προκαταρκτικής αξιολόγησης, και 7 συμμετέχοντες (58%) διέκοψαν τη χρήση IVIG στην περίοδο παρακολούθησης διάρκειας 0-3 ετών μετά τη γονιδιακή θεραπεία.
Μακροχρόνια παρακολούθηση
Ποσοστό επιβίωσης 100% παρατηρήθηκε και στους 12 συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία στην πιλοτική μελέτη, καθώς επίσης και στους 18 συμμετέχοντες στην ολοκληρωμένη ανάλυση, με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης περίπου 12 ετών. Η επιβίωση χωρίς παρέμβαση σε αυτόν τον πιλοτικό πληθυσμό (η οποία ορίζεται ως η επιβίωση χωρίς την ανάγκη μακροχρόνιας (≥3 μήνες) επανέναρξης PEG-ADA ή μεταμόσχευσης βλαστοκυττάρων) ήταν 92% (11/12 άτομα) (82% (14/17 άτομα) για τον ολοκληρωμένο πληθυσμό). Ένας ασθενής που έλαβε θεραπεία σε πιλοτική μελέτη δεν είχε στοιχεία επανέναρξης PEG-ADΑ, και για το λόγο αυτό εξαιρέθηκε από την επιβίωση ελεύθερη παρέμβασης στον ολοκληρωμένο πληθυσμό. Μακροχρόνια PEG-ADA (που υπερέβαινε τους 3 μήνες συνεχούς χορήγησης) χρησιμοποιήθηκε σε 3 ασθενείς. Δύο από τους ασθενείς αυτούς στη συνέχεια έλαβαν μόσχευμα αρχεγόνων αιμοποιητικών κυττάρων από συμβατό αδελφό και ένας ασθενής παρέμεινε σε χρόνια θεραπεία με PEG-ADA. Ένας άλλος ασθενής χρειάστηκε παροδική χορήγηση PEG-ADA εξαιτίας αυτοάνοσου επεισοδίου (βλέπε
παράγραφο 4.4)
Στους ασθενείς εκείνους που έλαβαν θεραπεία στην πιλοτική μελέτη και στη μελέτη μακροχρόνιας παρακολούθησης (LTFU), η συχνότητα σοβαρών λοιμώξεων παρουσίαζε πτωτική τάση καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης (Πίνακας 2).
Πίνακας 2 Αθροιστική συχνότητα σοβαρών λοιμώξεων ανά άνθρωπο-έτος έκθεσης (συνδυασμένος βασικός πληθυσμός και πληθυσμός ITT μακροχρόνιας παρακολούθησης)*
| Προ της θεραπείας | Μετά τη θεραπεία | ||||||||
| Χρονική περίοδος | n/a | 3 μήνες-1 έτος | Έως 2 έ τη | Έως 3 έ τη | Έως 4 έ τη | Έως 5έτη | Έως 6 έ τη | Έως 7έτη | Έως 8έτη |
| Αρ. συμμετεχό ντων | 17 | 17 | 17 | 17 | 16 | 15 | 15 | 15 | 15 |
| Αρ. σοβαρώνλοιμώξεων | 40 | 11 | 18 | 18 | 20 | 20 | 21 | 21 | 21 |
| Συχνότητα σοβαρών λοιμώξεων ανά ανθρωποέτος | 1,08 | 0,73 | 0,56 | 0,35 | 0,30 | 0,24 | 0,22 | 0,19 | 0,17 |
*Εξαιρούνται τα στοιχεία από έναν ασθενή από την πιλοτική μελέτη 1 ο οποίος δεν παρακολουθήθηκε έως το έτος 13 μετά τη γονιδιακή θεραπεία. n/a: μη εφαρμόσιμο
Φαρμακευτικές πληροφορίες - STRIMVELIS
Ελλείψει μελετών συμβατότητας, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
24 ώρες
Αφού αφαιρεθεί από τον ψυχόμενο χώρο φύλαξης, το μέγιστο 90 λεπτά (15 °C-25 °C).
Φυλάσσετε υπό ψύξη (2 °C-8 °C) έως ότου ο ασθενής είναι έτοιμος για θεραπεία.
Μην το ψύχετε (2 °C-8 °C) αφού το έχετε αφήσει σε θερμοκρασία δωματίου (15 °C-25 °C).
Ασκός έγχυσης των 50 ml από συμπολυμερές αιθυλενίου-οξικού βινυλίου (EVA), με αιχμηρό ρύγχος διασύνδεσης με άκρο luer lock κλεισμένο με κάλυμμα, ο οποίος είναι συσκευασμένος σε επαναχρησιμοποιήσιμο εξωτερικό περιέκτη.
και άλλος χειρισμός
Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται κατά τον χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει ανθρώπινα αιμοκύτταρα. Οι επαγγελματίες υγείας που χειρίζονται το Strimvelis θα πρέπει να λαμβάνουν κατάλληλες προφυλάξεις (χρήση γαντιών, προστατευτικού ρουχισμού και μέσων προστασίας για τα μάτια) για την αποφυγή πιθανής μετάδοσης λοιμωδών νόσων.
Το Strimvelis μεταφέρεται απευθείας στις ιατρικές εγκαταστάσεις στις οποίες θα διεξαχθεί η χορήγηση της έγχυσης. Ο(οι) ασκός(οί) έγχυσης τοποθετείται(ούνται) μέσα σε κλειστό εξωτερικό περιέκτη. Οι ασκοί θα πρέπει να φυλάσσονται στον εξωτερικό περιέκτη μέχρι τη χρήση.
Το Strimvelis προορίζεται αποκλειστικά για αυτόλογη χρήση. Πριν από την έγχυση, θα πρέπει να πραγματοποιείται αντιστοίχιση της ταυτότητας του ασθενούς με τις απαραίτητες μοναδικές πληροφορίες του ασθενούς που αναγράφονται στον κύριο και/ή στον εξωτερικό περιέκτη και στο Φύλλο πληροφοριών παρτίδας (LIS). Μην εγχέετε το Strimvelis εάν οι πληροφορίες στην ειδική για τον ασθενή ετικέτα πάνω στον ασκό έγχυσης δεν αντιστοιχούν στον ασθενή για τον οποίο προορίζεται. Ο συνολικός αριθμός των ασκών έγχυσης που θα χορηγηθούν πρέπει επίσης να επιβεβαιώνεται σύμφωνα με τις ειδικές πληροφορίες για τον ασθενή στο Φύλλο πληροφοριών παρτίδας (LIS).
Αφού τον αφαιρέσετε με προσοχή από τη μεταλλική κασέτα, ζεστάνετε τον ασκό έγχυσης σε θερμοκρασία δωματίου (15°C-25°C) μέσα στη σφραγισμένη συσκευασία του κάτω από κάλυμμα ελασματικής ροής για τουλάχιστον 7 λεπτά. Ανακινήστε απαλά τον ασκό έγχυσης για την εκ επαναδιασπορά τυχόν κυτταρικών συσσωματωμάτων. Χορηγήστε χρησιμοποιώντας σετ μεταγγίσεων με φίλτρο για την αφαίρεση τυχόν υπολειμμάτων κυτταρικών συσσωματωμάτων.
Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται για την απόρριψη του φαρμακευτικού προϊόντος
Τα αχρησιμοποίητα φάρμακα ή υπολείμματα πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες κατευθυντήριες γραμμές σχετικά με τον χειρισμό βιολογικού υλικού ανθρώπινης προέλευσης. Όλα τα υλικά που έχουν έρθει σε επαφή με το Strimvelis (στερεά και υγρά απόβλητα) πρέπει να
συλλέγονται και να απορρίπτονται ως δυνητικά λοιμώδη απόβλητα σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες κατευθυντήριες γραμμές για τον χειρισμό βιολογικού υλικού ανθρώπινης προέλευσης.
Τυχαία έκθεση
Η τυχαία έκθεση στο Strimvelis πρέπει να αποφεύγεται. Σε περίπτωση τυχαίας έκθεσης πρέπει να τηρούνται οι κατά τόπους ισχύουσες κατευθυντήριες γραμμές για τον χειρισμό βιολογικού υλικού ανθρώπινης προέλευσης, συμπεριλαμβανομένης ενδεχομένως της πλύσης του μολυσμένου δέρματος και της αφαίρεσης του μολυσμένου ρουχισμού. Οι επιφάνειες εργασίας και τα υλικά που έρχονται ενδεχομένως σε επαφή με το Strimvelis πρέπει να απολυμαίνονται με κατάλληλο απολυμαντικό.