SYLVANT PD.C.S.INF 400MG/VIAL
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - SYLVANT 400MG/VIAL
Το SYLVANT ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με πολυκεντρική νόσο Castleman (MCD) οι οποίοι είναι αρνητικοί για το ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) και αρνητικοί για τον ανθρώπινο ερπητοϊό-8 (HHV-8).
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χορηγείται από ειδικευμένους επαγγελματίες υγείας και υπό κατάλληλη ιατρική επίβλεψη.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 11 mg/kg siltuximab χορηγούμενη σε διάστημα 1 ώρας με ενδοφλέβια έγχυση κάθε 3 εβδομάδες έως την αποτυχία της θεραπείας.
Κριτήρια χορήγησης θεραπείας
Θα πρέπει να πραγματοποιούνται αιματολογικές εργαστηριακές εξετάσεις πριν από κάθε δόση της θεραπείας με SYLVANT για τους πρώτους 12 μήνες και κάθε τρίτο κύκλο χορήγησης εφεξής. Πριν από τη χορήγηση της έγχυσης, ο θεράπων γιατρός θα πρέπει να εξετάζει το ενδεχόμενο καθυστέρησης της θεραπείας εάν δεν πληρούνται τα κριτήρια χορήγησης θεραπείας που περιγράφονται στον
Πίνακα 1. Δεν συνιστάται μείωση της δόσης.
Πίνακας 1: Κριτήρια χορήγησης θεραπείας
| Εργαστηριακές παράμετροι | Απαιτούμενα πριν από την πρώτη χορήγηση του SYLVANT | Κριτήρια επαναχορήγησης |
| Απόλυτος αριθμόςουδετερόφιλων | ≥ 1,0 x 109/l | ≥ 1,0 x 109/l |
| Αριθμός αιμοπεταλίων | ≥ 75 x 109/l | ≥ 50 x 109/l |
| Αιμοσφαιρίνηα | < 170 g/l (10,6 mmol/l) | < 170 g/l (10,6 mmol/l) |
α Το SYLVANT μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης σε ασθενείς με MCD
Η θεραπεία με SYLVANT θα πρέπει να αναστέλλεται σε περίπτωση που ο ασθενής παρουσιάζει σοβαρή λοίμωξη ή οποιαδήποτε σοβαρή μη αιματολογική τοξικότητα και μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου με την ίδια δόση μετά την ανάρρωση.
Εάν ο ασθενής αναπτύξει σοβαρή, σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση, αναφυλαξία, σοβαρή αλλεργική αντίδραση ή σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών που σχετίζονται με την έγχυση, η περαιτέρω χορήγηση του SYLVANT θα πρέπει να διακόπτεται. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής του φαρμακευτικού προϊόντος εάν υπάρχουν περισσότερες από 2 καθυστερήσεις της δόσης λόγω τοξικοτήτων που σχετίζονται με τη θεραπεία κατά τη διάρκεια των πρώτων
48 εβδομάδων. Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές, σχετιζόμενες με την ηλικία διαφορές στη φαρμακοκινητική ή στο προφίλ ασφάλειας σε κλινικές μελέτες. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες με σκοπό να εξεταστεί η φαρμακοκινητική του siltuximab σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του siltuximab σε παιδιά ηλικίας μέχρι 17 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης
Το siltuximab πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση.
Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Σοβαρή υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ιχνηλασιμότητα
Για να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, θα πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια η εμπορική ονομασία και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος.
Συνυπάρχουσες ενεργές σοβαρές λοιμώξεις
Οι λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των εντοπισμένων λοιμώξεων, θα πρέπει να αντιμετωπίζονται πριν από τη χορήγηση του SYLVANT. Σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας και της σηψαιμίας, παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών (βλ. παράγραφο 4.8).
Παρατηρήθηκε υποσφαιριναιμία στο 4 έως 11,3% των ασθενών στην κλινική μελέτη.
Ελάττωση των ολικών επιπέδων IgG, IgA, ή IgM κάτω του φυσιολογικού παρατηρήθηκαν σε εύρος 4
έως 11% των ασθενών στην κλινική μελέτη MCD (Μελέτη 1).
Σε όλες τις κλινικές μελέτες με το SYLVANT εξαιρέθηκαν οι ασθενείς με κλινικά σημαντικές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που ήταν θετικοί στο επιφανειακό αντιγόνο της ηπατίτιδας Β. Έχουν αναφερθεί δύο περιπτώσεις επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β όταν το SYLVANT συγχορηγήθηκε με υψηλή δόση δεξαμεθαζόνης και βορτεζομίμπη, μελφαλάνη και πρεδνιζόνη σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα.
Το SYLVANT μπορεί να συγκαλύψει τα σημεία και τα συμπτώματα της οξείας φλεγμονής, συμπεριλαμβανομένης της καταστολής του πυρετού και των πρωτεϊνών της οξείας φάσης, όπως η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP). Ως εκ τούτου, οι συνταγογράφοι θα πρέπει να παρακολουθούν επιμελώς τους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία προκειμένου να εντοπίσουν σοβαρές λοιμώξεις.
Εμβολιασμοί
Εμβόλια ζώντων εξασθενημένων μικροοργανισμών δεν θα πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα ή εντός
4 εβδομάδων πριν την έναρξη του SYLVANT, καθώς η κλινική ασφάλεια δεν έχει τεκμηριωθεί.
Λιπιδαιμικές παράμετροι
Παρατηρήθηκαν αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων και χοληστερόλης (λιπιδαιμικές παράμετροι) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με SYLVANT (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις τρέχουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση της υπερλιπιδαιμίας.
Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση και αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Κατά την ενδοφλέβια έγχυση του SYLVANT, οι ήπιες έως μέτριες αντιδράσεις στην έγχυση μπορεί να βελτιωθούν μετά από επιβράδυνση ή διακοπή της έγχυσης. Μετά την αποδρομή της αντίδρασης μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της έγχυσης σε χαμηλότερο ρυθμό έγχυσης και θεραπευτικής χορήγησης αντιισταμινικών, ακεταμινοφαίνης και κορτικοστεροειδών. Σε ασθενείς που δεν ανέχονται την έγχυση μετά από αυτές τις παρεμβάσεις, το SYLVANT θα πρέπει να διακόπτεται. Κατά τη διάρκεια της έγχυσης ή μετά από αυτή, θα πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία σε ασθενείς που εμφανίζουν σοβαρές, σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις υπερευαισθησίας (π.χ., αναφυλαξία). Η αντιμετώπιση των σοβαρών αντιδράσεων στην έγχυση θα πρέπει να καθοδηγείται από τα σημεία και τα συμπτώματα της αντίδρασης. Κατάλληλο προσωπικό και κατάλληλο φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να είναι διαθέσιμα για την αντιμετώπιση της αναφυλαξίας, εφόσον παρουσιαστεί (βλ. παράγραφο 4.8).
Κακοήθεια
Τα ανοσορρυθμιστικά φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο εμφάνισης κακοήθειας. Δεδομένης της περιορισμένης εμπειρίας με το siltuximab, τα υπάρχοντα δεδομένα δεν υποδεικνύουν τυχόν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης κακοήθειας.
Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα
Έχει αναφερθεί διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα σε κλινικές δοκιμές με siltuximab, αλλά όχι σε δοκιμές MCD. Να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα. Απαιτείται άμεση αξιολόγηση των ασθενών που παρουσιάζουν συμπτώματα που μπορεί να σχετίζονται με ή να υποδηλώνουν διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα.
Ηπατική δυσλειτουργία
Μετά από θεραπεία με SYLVANT στα πλαίσια κλινικών δοκιμών, έχουν αναφερθεί παροδική ή διαλείπουσα ήπια έως μέτρια αύξηση των επιπέδων των τρανσαμινασών ή άλλων εργαστηριακών εξετάσεων της ηπατικής λειτουργίας, όπως η χολερυθρίνη. Aσθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με SYLVANT με γνωστή ηπατική δυσλειτουργία καθώς και ασθενείς με αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών ή χολερυθρίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται.
Έκδοχα με γνωστή δράση
Αυτό το φάρμακο περιέχει 0,8 mg πολυσορβικό 80 σε κάθε φιαλίδιο των 100 mg και 3,2 mg πολυσορβικό 80 σε κάθε φιαλίδιο των 400 mg. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.
Σε μη κλινικές μελέτες, είναι γνωστό ότι η ιντερλευκίνη-6 (IL-6) μειώνει τη δράση του κυτοχρώματος P450 (CYP450). Η πρόσδεση του siltuximab στη βιολογικώς δραστική IL-6 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο μεταβολισμό των υποστρωμάτων του CYP450, επειδή θα ομαλοποιηθεί η δραστηριότητα των ενζύμων του CYP450. Ως εκ τούτου, η χορήγηση του siltuximab με υποστρώματα του CYP450 που έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη έχει τη δυνατότητα να μεταβάλει τα θεραπευτικά αποτελέσματα και την τοξικότητα αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων λόγω της μεταβολής των οδών του CYP450. Μετά την έναρξη ή τη διακοπή του siltuximab σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του CYP450 και έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη, συνιστάται παρακολούθηση της επίδρασης (π.χ., βαρφαρίνη) ή της συγκέντρωσης του φαρμακευτικού προϊόντος (π.χ., κυκλοσπορίνη ή θεοφυλλίνη). Η δόση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων θα πρέπει να προσαρμόζεται όπως απαιτείται. Η επίδραση του siltuximab στην ενζυμική δραστηριότητα του CYP450 μπορεί να εμμένει για αρκετές εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει επίσης να επιδεικνύουν προσοχή όταν το siltuximab συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του CYP3A4, όταν δεν θα είναι επιθυμητή η μείωση της αποτελεσματικότητας (π.χ., από στόματος λαμβανόμενα αντισυλληπτικά).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων σε αυτόν τον πληθυσμό.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έως 3 μήνες μετά τη διακοπή της (βλέπε παράγραφο 4.5).
Κύηση
Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση του siltuximab σε εγκύους γυναίκες. Μελέτες σε ζώα με siltuximab δεν έδειξαν ανεπιθύμητες επιδράσεις στην κύηση ή την ανάπτυξη του εμβρύου-κυήματος (βλ. παράγραφο 5.3). Το siltuximab δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.
Το siltuximab θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυο γυναίκα μόνο εάν το όφελος υπερτερεί σαφώς του κινδύνου.
Όπως και με άλλα αντισώματα ανοσοσφαιρίνης G, το siltuximab διαπερνά τον πλακούντα όπως παρατηρείται σε μελέτες σε πιθήκους. Κατά συνέπεια, βρέφη που γεννιούνται από μητέρες που λαμβάνουν θεραπεία με siltuximab μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης και συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση εμβολίων ζώντων μικροοργανισμών σε αυτά τα βρέφη (βλ.
παράγραφο 4.4).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το siltuximab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με siltuximab λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.
Γονιμότητα
Οι επιδράσεις του siltuximab στη γονιμότητα δεν έχουν αξιολογηθεί σε ανθρώπους. Τα διαθέσιμα μη κλινικά δεδομένα δεν υποστηρίζουν κάποια επίδραση στη γονιμότητα της θεραπείας με siltuximab (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το siltuximab δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων λοιμώξεων του ανώτερου αναπνευστικού), κνησμός, εξάνθημα, αρθραλγία και διάρροια ήταν οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες, που εμφανίστηκαν σε > 20% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με siltuximab στις κλινικές μελέτες της νόσου Castleman (CD). Η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετίζεται με τη χρήση του siltuximab ήταν αναφυλακτική αντίδραση.
Δεδομένα από όλους τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με siltuximab (n = 370) αποτελούν τη συνολική βάση της αξιολόγησης της ασφάλειας.
Στον Πίνακα 2 απεικονίζονται οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που εντοπίστηκαν στους 87 ασθενείς με MCD ( Μελέτη 1 , Μελέτη 2 και Μελέτη 3) που έλαβαν θεραπεία με τη συνιστώμενη δοσολογία των 11 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες (λεπτομέρειες παρέχονται στην παράγραφο 5.1).
Συγκεντρωτικός κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα
Στον Πίνακα 2 παρατίθενται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με MCD που έλαβαν θεραπεία με siltuximab στη συνιστώμενη δοσολογία των 11 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες. Εντός της κατηγορίας οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται σύμφωνα με επικεφαλίδες συχνότητας με χρήση των εξής κατηγοριών: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως
< 1/10), όχι συχνές (≥1/1000 και <1/100), σπάνιες (≥1/10000 και <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς με MCD που αντιμετωπίστηκαν με siltuximab σε κλινικές μελέτεςα
| Κατηγορία οργανικού συστήματοςΣυχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |
| πολύ συχνές | Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, ουρολοίμωξη, ρινοφαρυγγίτιδα |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | |
| πολύ συχνές | Ουδετεροπενία, θρομβοπενία |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |
| συχνές | Αναφυλακτική αντίδραση |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | |
| πολύ συχνές | Υπερτριγλυκεριδαιμία, υπερουριχαιμία |
| συχνές | Υπερχοληστερολαιμία |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |
| πολύ συχνές | Ζάλη, κεφαλαλγία |
| Διαταραχές τουν αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου | |
| πολύ συχνές | Άλγος στοματοφάρυγγα |
| Αγγειακές διαταραχές | |
| πολύ συχνές | Υπέρταση |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | |
| πολύ συχνές | Ναυτία, κοιλιακό άλγος, έμετος, δυσκοιλιότητα, διάρροια, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, εξέλκωση του στόματος |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |
| πολύ συχνές | Εξάνθημα, κνησμός, έκζεμα |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |
| πολύ συχνές | Αρθραλγία, άλγος άκρου |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | |
| πολύ συχνές | Νεφρική δυσλειτουργία |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | |
| πολύ συχνές | Εντοπισμένο οίδημα |
| Παρακλινικές εξετάσεις | |
| πολύ συχνές | Σωματικό βάρος αυξημένο |
α Όλοι οι ασθενείς με CD που έλαβαν θεραπεία με siltuximab στη συνιστώμενη δόση των 11 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες [συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που πέρασαν ακολούθως στο άλλο σκέλος θεραπείας (Ν = 87)]
Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση και αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Σε κλινικές μελέτες, το siltuximab συσχετίστηκε με σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση ή αντίδραση υπερευαισθησίας στο 5,1% (σοβαρή αντίδραση στο 0,8%) των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με siltuximab.
Κατά τη μακροχρόνια θεραπεία ασθενών με MCD με siltuximab στη συνιστώμενη δοσολογία των
11 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες, αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας προέκυψαν με συχνότητα 6,3% (1,3% για σοβαρές αντιδράσεις).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - SYLVANT 400MG/VIAL
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς της ιντερλευκίνης, κωδικός ATC: L04AC11.
Μηχανισμός δράσης
Το siltuximab είναι ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα ανθρώπου-ποντικού, το οποίο δημιουργεί σταθερά συμπλέγματα υψηλής συγγένειας με διαλυτές βιολογικώς ενεργές μορφές της ανθρώπινης IL-6. Το siltuximab εμποδίζει τη δέσμευση της ανθρώπινης IL-6 και σε διαλυτούς και σε συνδεόμενους με τη μεμβράνη υποδοχείς της IL-6 (IL-6R), αναστέλλοντας έτσι το σχηματισμό του
εξαμερικού συμπλέγματος σηματοδότησης με την gp130 στην κυτταρική επιφάνεια. Η ιντερλευκίνη 6 είναι μία πλειοτροπική προφλεγμονώδης κυτταροκίνη που παράγεται από διάφορους τύπους κυττάρων όπως τα T- και τα B-κύτταρα, τα λεμφοκύτταρα, τα μονοκύτταρα και τις ινοβλάστες, καθώς και τα κακοήθη κύτταρα. Η IL-6 έχει αποδειχθεί ότι εμπλέκεται σε μία ποικιλία φυσιολογικών διεργασιών, όπως η διέγερση της έκκρισης ανοσοσφαιρινών, η έναρξη της ηπατικής σύνθεσης πρωτεϊνών οξείας φάσης και η διέγερση του πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης των πρόδρομων αιμοποιητικών κυττάρων. Η υπερπαραγωγή IL-6 σε χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους και κακοήθεις νόσους έχει συνδεθεί με αναιμία και καχεξία και έχει τεθεί η υπόθεση ότι παίζει κεντρικό ρόλο στην επαγωγή του πολλαπλασιασμού των πλασματοκυττάρων και των συστηματικών εκδηλώσεων σε ασθενείς με CD.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Το siltuximab in vitro, επέφερε δοσοεξαρτώμενη αναστολή της ανάπτυξης μίας εξαρτώμενης από
IL-6 κυτταρικής σειράς πλασματοκυττώματος μυός ως απόκριση σε ανθρώπινη IL-6. Σε καλλιέργειες κυττάρων ανθρώπινου ηπατώματος, η επαγόμενη από IL-6 παραγωγή στον ορό της πρωτεΐνης οξείας φάσης αμυλοειδούς Α ανεστάλη με δοσοεξαρτώμενο τρόπο από το siltuximab. Ομοίως, σε καλλιέργειες ανθρώπινων B-κυττάρων λεμφώματος Burkitt, η παραγωγή ανοσοσφαιρίνης M ως απόκριση στην IL-6 ανεστάλη με δοσοεξαρτώμενο τρόπο από το siltuximab.
Βιολογικοί δείκτες
Είναι καλά τεκμηριωμένο ότι η IL-6 διεγείρει την έκφραση στην οξεία φάση της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP). Ο μηχανισμός δράσης του siltuximab συνίσταται στην εξουδετέρωση της βιολογικής δράσης της IL-6, η οποία μπορεί να μετρηθεί έμμεσα με την καταστολή της CRP. Η θεραπεία της MCD με siltuximab οδηγεί σε ταχεία και διατηρούμενη μείωση των συγκεντρώσεων της CRP στον ορό. Η μέτρηση των συγκεντρώσεων της IL-6 στον ορό ή το πλάσμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται ως δείκτης φαρμακοδυναμικής καθώς τα εξουδετερωμένα από το siltuximab συμπλέγματα αντισωμάτων IL-6 αλληλεπιδρούν με τις υπάρχουσες ανοσολογικές μεθόδους ποσοτικοποίησης της IL-6.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Μελέτη 1
Διεξήχθη μία Φάσης 2, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη (2:1), διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του siltuximab (11 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες) σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα σε ασθενείς με MCD. Η θεραπεία συνεχίστηκε μέχρι την αποτυχία της θεραπείας (ορίζεται ως εξέλιξη της νόσου με βάση την αύξηση των συμπτωμάτων, την ακτινολογική
εξέλιξη ή την επιδείνωση της κατάστασης λειτουργικότητας) ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Συνολικά 79 ασθενείς με συμπτωματική MCD τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν θεραπεία. Η διάμεση ηλικία ήταν 47 έτη (εύρος 20-74) στο σκέλος του siltuximab και 48 έτη (εύρος 27-78) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Περισσότεροι άντρες ασθενείς εντάχθηκαν στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου (85% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έναντι 56% στην ομάδα του siltuximab). Η βαθμολογία της κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG (0/1/2) στην έναρξη της μελέτης ήταν 42%/45%/13% στο σκέλος του siltuximab και 39%/62%/0% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Κατά την έναρξη της μελέτης, το 55% των ασθενών στο σκέλος του siltuximab και το 65% των ασθενών στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου είχαν λάβει προηγούμενες συστηματικές θεραπείες για την
αντιμετώπιση της MCD και το 30% των ασθενών στο σκέλος του siltuximab και το 31% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου χρησιμοποιούσαν κορτικοστεροειδή. Ο ιστολογικός υπότυπος ήταν παρόμοιος και στα δύο σκέλη θεραπείας, με το 33% να παρουσιάζει υαλώδη αγγειακό υπότυπο, το 23% πλασματοκυτταρικό υπότυπο και το 44% μικτό υπότυπο.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η διατηρούμενη ανταπόκριση του όγκου και των συμπτωμάτων, οριζόμενη ως ανταπόκριση του όγκου εκτιμούμενη από ανεξάρτητη αξιολόγηση και πλήρης αποδρομή ή η σταθεροποίηση των προοπτικά συλλεγόμενων συμπτωμάτων της MCD, για τουλάχιστον 18 εβδομάδες χωρίς αποτυχία της θεραπείας.
Στη Μελέτη 1 παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στο ποσοστό της διατηρούμενης ανταπόκρισης του όγκου και των συμπτωμάτων όπως αξιολογήθηκε από ανεξάρτητο αξιολογητή στο σκέλος του siltuximab σε σύγκριση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου (34% έναντι 0%, αντίστοιχα; 95% CI: 11,1, 54,8, p = 0,0012). Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης του όγκου αξιολογήθηκε με βάση τα τροποποιημένα κριτήρια Cheson τόσο από ανεξάρτητο αξιολογητή όσο και από τον ερευνητή.
Τα βασικά αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα από τη Μελέτη 1 συνοψίζονται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3: Καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας από τη Mελέτη 1
| Καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας | Siltuximab+BSC* | Εικονικό φάρμακο + BSC | Τιμή Ρ α |
| Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας | |||
| Διατηρούμενη ανταπόκριση όγκου & συμπτωμάτων (ανεξάρτητη αξιολόγηση) | 18/53 (34,0%) | 0/26 (0%) | 0,0012 |
| Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας | |||
| Διατηρούμενη ανταπόκριση όγκου & συμπτωμάτων (αξιολόγηση από τον ερευνητή) | 24/53 (45,3%) | 0/26 (0%) | < 0,0001 |
| Καλύτερη ανταπόκριση όγκου (ανεξάρτητη αξιολόγηση) | 20/53 (37,7%) | 1/26 (3,8%) | 0,0022 |
| Καλύτερη ανταπόκριση όγκου (αξιολόγηση απότον ερευνητή) | 27/53(50,9%) | 0/26 (0%) | < 0,0001 |
| Χρόνος έως την αποτυχία της θεραπείας | Δεν επιτεύχθηκε | 134 ημέρες | 0,0084, HR0,418 |
| Αύξηση της αιμοσφαιρίνης > 15 g/l (0,9 mmol/l) την Εβδομάδα 13/πληθυσμός που αξιολογήθηκε με ανταπόκριση αιμοσφαιρίνης | 19/31(61,3%) | 0/11 (0%) | 0,0002 |
| Διάρκεια ανταπόκρισης όγκου & συμπτωμάτων (ημέρες) - ανεξάρτητη αξιολόγηση, διάμεση τιμή(ελάχιστη, μέγιστη) | 340 (55,676)β | Ν/Αγ | Ν/Α |
| Διατηρούμενη πλήρης συμπτωματική ανταπόκρισηδ | 13/53(24,5%) | 0/26 (0%) | 0,0037 |
| Διάρκεια διατηρούμενης πλήρης συμπτωματικής ανταπόκρισης (ημέρες), διάμεση τιμή (ελάχιστη, μέγιστη) | 472 (169,762)ε | Ν/Α | Ν/Α |
* Καλύτερη Υποστηρικτική Φροντίδα
α Προσαρμοσμένη ως προς τη χρήση κορτικοστεροειδών κατά την τυχαιοποίηση
β Κατά τη χρονική στιγμή της κύριας ανάλυσης τα δεδομένα 19 ασθενών από τους 20 που παρουσίασαν ανταπόκριση του όγκου και των συμπτωμάτων περικόπηκαν λόγω συνεχιζόμενης ανταπόκρισης
γ Ν/Α = «Δεν εφαρμόζεται», δεν υπήρχαν ασθενείς με ανταπόκριση στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, ως εκ τούτου η διάρκεια δεν εφαρμόζεται
δ Ως πλήρης συμπτωματική ανταπόκριση ορίζεται η κατά 100% μείωση της αρχικής συνολικής βαθμολογίας των συμπτωμάτων της MCD, η οποία διατηρήθηκε για τουλάχιστον 18 εβδομάδες πριν από την αποτυχία της θεραπείας
ε Τα δεδομένα 11 ασθενών από τους 13 που παρουσίασαν πλήρη συμπτωματική ανταπόκριση περικόπηκαν λόγω συνεχιζόμενης ανταπόκρισης
Τα σχετιζόμενα με την MCD σημεία και συμπτώματα συλλέχθηκαν προοπτικά. Η συνολική βαθμολογία όλων των συμπτωμάτων (αναφέρεται ως Συνολική Βαθμολογία Συμπτωμάτων που σχετίζονται με την MCD) είναι το άθροισμα των βαθμών βαρύτητας (βαθμός NCI-CTCAE) των σχετιζόμενων με την MCD σημείων και συμπτωμάτων [γενικά σχετιζόμενα με την MCD (κόπωση, κακουχία, υπεριδρωσία, νυκτερινοί ιδρώτες, πυρετός, απώλεια σωματικού βάρους, ανορεξία, άλγος όγκου, δύσπνοια και κνησμό), αυτοάνοσα φαινόμενα, κατακράτηση υγρών, νευροπάθεια και δερματικές διαταραχές]. Υπολογίστηκε η ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη της μελέτης στη βαθμολογία των σχετιζόμενων με την MCD σημείων και συμπτωμάτων καιτων σχετιζόμενων με την MCD συμπτωμάτων σε κάθε κύκλο. Ως πλήρης συμπτωματική ανταπόκριση ορίστηκε η κατά 100% μείωση από τη συνολική τιμή αναφοράς στη συνολική βαθμολογία των σχετιζόμενων με την MCD συμπτωμάτων που διατηρήθηκε για τουλάχιστον 18 εβδομάδες πριν από την αποτυχία της θεραπείας. Ως ανταπόκριση αιμοσφαιρίνης ορίστηκε η κατά ≥ 15 g/l (0,9 mmol/l) μεταβολή από την τιμή αναφοράς την Εβδομάδα 13. Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά (61,3% έναντι 0% αντίστοιχα, p = 0,0002) στην ανταπόκριση της αιμοσφαιρίνης στο σκέλος του siltuximab σε σύγκριση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου.
Αναλύσεις υποομάδων
Οι αναλύσεις των πρωτευόντων και δευτερευόντων καταληκτικών σημείων σε διάφορες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας (< 65 έτη και ≥ 65 έτη), της φυλής (Λευκή και Μη-Λευκή), της περιοχής (Βόρεια Αμερική, Ευρώπη, Μέση Ανατολή και Αφρική και Ασία-Ειρηνικός), της χρήσης κορτικοστεροειδών κατά την έναρξη (ναι και όχι), της προηγούμενης θεραπείας (ναι και όχι) και της ιστολογικής εικόνας της MCD (πλασματοκυτταρική και μικτή ιστολογική εικόνα) έδειξαν σταθερά ότι η επίδραση της θεραπείας ευνόησε το σκέλος του siltuximab εκτός από την υποομάδα με τον υαλώδη αγγειακό υπότυπο στην οποία κανένας ασθενής δεν πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο όπως αυτό είχε οριστεί. Μία σταθερή θεραπευτική δράση που ευνοεί τους ασθενείς που έλαβαν siltuximab σε όλα τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία καταδείχτηκε στην υποομάδα με τον υαλώδη αγγειακό υποτύπο. Επιλεγμένα στοιχεία αποτελεσματικότητας από τη Μελέτη 1 για την υποομάδα με τον υαλώδη αγγειακό υπότυπο συνοψίζονται στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4: Επιλεγμένα στοιχεία για την αποτελεσματικότητα από τη Μελέτη 1 για την υποομάδα με τον υαλώδη αγγειακό
| Καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας | Siltuximab+BSC* | Εικονικόφάρμακο + BSC | 95% CIα |
| Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας | |||
| Διατηρούμενη ανταπόκριση όγκου & συμπτωμάτων (αξιολόγηση από τον ερευνητή) | 0/18 (0%) | 0/8 (0%) | (Δ/Ε, Δ/Ε)β |
| Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας | |||
| Διατηρούμενη ανταπόκριση όγκου & συμπτωμάτων (αξιολόγηση από τον ερευνητή) | 3/18 (16,7%) | 0/8 (0%) | (-25,7, 55,9) |
| Βέλτιστη ανταπόκριση όγκου (ανεξάρτητη αξιολόγηση) | 1/18 (5,6%) | 1/8 (12,5%) | (-46,7, 35,3) |
| Βέλτιστη ανταπόκριση όγκου (αξιολόγηση από τον ερευνητή) | 4/18 (22,2%) | 0/8 (0%) | (-20,3, 60,6) |
| Χρόνος έως την αποτυχία της θεραπείας | 206 ημέρες | 70 ημέρες | (0,17, 1,13)γ |
| Αύξηση της αιμοσφαιρίνης > 15 g/l(0,9 mmol/l) την Εβδομάδα 13/πληθυσμός που αξιολογήθηκε με ανταπόκρισηαιμοσφαιρίνης | 3/7 (42,9%) | 0/4 (0%) | (-22,7, 83,7) |
| Διατηρούμενη πλήρης συμπτωματική ανταπόκρισηδ | 3/18 (16,7%) | 0/8 (0%) | (-25,7, 55,9) |
* Καλύτερη Υποστηρικτική Φροντίδα
α 95% διάστημα εμπιστοσύνης για τη διαφορά σε ποσοστά
β Δ/Ε = «Δεν εφαρμόζεται», δεν υπήρχαν ασθενείς με ανταπόκριση, ως εκ τούτου το 95% CI δεν εφαρμόζεται
γ 95% διάστημα εμπιστοσύνης για το λόγο κινδύνου
δ Ως πλήρης συμπτωματική ανταπόκριση ορίζεται η κατά 100% μείωση της συνολικής βαθμολογίας των συμπτωμάτων της MCD από την αρχική τιμή, η οποία διατηρήθηκε για τουλάχιστον 18 εβδομάδες πριν από την αποτυχία της θεραπείας
Μελέτη 2
Επιπλέον της Μελέτης 1, δεδομένα αποτελεσματικότητας διατίθενται και για ασθενείς με CD από μία μονού σκέλους μελέτη Φάσης 1 (Μελέτη 2). Σε αυτή τη μελέτη 37 ασθενείς με CD (35 από τους οποίους είχαν MCD) έλαβαν θεραπεία με siltuximab. Στους 16 ασθενείς με MCD που έλαβαν θεραπεία με 11 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης του όγκου σύμφωνα με ανεξάρτητη αξιολόγηση ήταν 43,8%, με το 6,3% να παρουσιάζει πλήρη ανταπόκριση. Όλες οι ανταποκρίσεις του όγκου διατηρήθηκαν για > 18 εβδομάδες. Σε αυτή τη μελέτη, οι 16 από τους
35 ασθενείς με MCD είχαν τον υαλώδη αγγειακό υπότυπο. Το 31% αυτών των ασθενών είχαν ακτινολογική ανταπόκριση με βάση ανεξάρτητη αξιολόγηση και το 88% επέδειξαν ανταπόκριση ως προς το κλινικό όφελος με βάση τον ορισμό του πρωτοκόλλου.
Μελέτη 3
Μία μία ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική, μη τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης 2 αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της παρατεταμένης θεραπείας με siltuximab σε 60 ασθενείς με MCD, οι οποίοι προηγουμένως συμμετείχαν στη Μελέτη 1 (41 ασθενείς) ή τη Μελέτη 2 (19 ασθενείς). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με siltuximab ήταν 5,52 έτη (εύρος 0,8 έως 10,8 έτη).
Περισσότεροι από το 50% των ασθενών έλαβαν θεραπεία με siltuximab για ≥5 έτη. Μετά από παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας 6 ετών, κανένας από τους 60 ασθενείς δεν είχε αποβιώσει και διατήρηση του ελέγχου της νόσου καταδείχθηκε σε 58 από τους 60 ασθενείς.
Η υψηλότερη συνολική δόση σε κλινικές δοκιμές
Η υψηλότερη συνολική ποσότητα siltuximab που χορηγήθηκε σε οποιαδήποτε κλινική δοκιμή έως τώρα ανά δόση ήταν 2.190 mg (11 mg/kg).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με siltuximab σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην CD (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Μετά την πρώτη χορήγηση του siltuximab (οι δόσεις κυμαίνονται από 0,9 έως 15 mg/kg), η περιοχή υπό την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) και η μέγιστη συγκέντρωση στον ορό (Cmax) αυξήθηκαν κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο, ενώ η κάθαρση (CL) ήταν ανεξάρτητη της δόσης. Έπειτα από χορήγηση εφάπαξ δόσης στο συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα (11 mg/kg χορηγούμενα μία φορά κάθε 3 εβδομάδες), η κάθαρση ήταν 3,54 ± 0,44 ml/kg/ημέρα και η ημίσεια ζωή ήταν
16,3 ± 4,2 ημέρες. Έπειτα από επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσεων στη συνιστώμενη δόση, η κάθαρση του siltuximab βρέθηκε να είναι αμετάβλητη σε σχέση με το χρόνο και η συστηματική συσσώρευση ήταν μέτρια (δείκτης συσσώρευσης 1,7). Σε συμφωνία με την ημίσεια ζωή μετά την πρώτη δόση, οι συγκεντρώσεις στον ορό πέτυχαν επίπεδα σταθερής κατάστασης μέχρι την έκτη έγχυση (διαστήματα κάθε 3 εβδομάδες) με μέση (± SD) μέγιστες και κατώτατες συγκεντρώσεις 332
± 139 και 84 ± 66 mcg/ml, αντίστοιχα.
Ανοσογονικότητα
Όπως με όλες τις θεραπευτικές πρωτεΐνες, υπάρχει πιθανότητα εμφάνισης αντισωμάτων κατά του φαρμάκου (ανοσογονικότητα). Η ανοσογονικότητα του siltuximab έχει αξιολογηθεί με την χρήση μεθόδου ενζυμικού ανοσοπροσδιορισμού δέσμευσης αντιγόνου (EIA) και μεθόδου ανοσοπροσδιορισμού (ECLIA) βασισμένη σε ηλεκτροχημειοφωταύγεια (ECL).
Σε κλινικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων των μελετών μονοθεραπείας και θεραπείας συνδυασμού, υπήρχαν διαθέσιμα δείγματα από συνολικά 432 ασθενείς για έλεγχο αντισωμάτων έναντι του siltuximab, από τους οποίους για 189 ασθενείς ένα τουλάχιστον δείγμα ελέγχθηκε με τη δοκιμασία υψηλής ανοχής στο φαρμακευτικό προϊόν ECLIA. Η συχνότητα εμφάνισης ανιχνεύσιμων αντισωμάτων έναντι του siltuximab ήταν συνολικά 0,9% (4/432) και 2,1% (4/189) στους ασθενείς των οποίων ένα τουλάχιστον δείγμα ελέγχθηκε με τη δοκιμασία υψηλής ανοχής στο φαρμακευτικό προϊόν ECLIA. Περαιτέρω αναλύσεις ανοσογονικότητας διενεργήθηκαν για όλα τα θετικά δείγματα από τους 4 ασθενείς με ανιχνεύσιμα αντισώματα έναντι του siltuximab. Κανένας από αυτούς τους ασθενείς δεν είχε εξουδετερωτικά αντισώματα. Δεν εντοπίστηκε καμία ένδειξη μεταβολής της ασφάλειας ή της αποτελεσματικότητας στους ασθενείς που ανέπτυξαν αντισώματα έναντι του siltuximab.
Ειδικοί πληθυσμοί
Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού μελετών στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα από 378 ασθενείς με διάφορες παθήσεις που έλαβαν μονοθεραπεία με siltuximab σε δόσεις που κυμαίνονταν από 0,9 έως 15 mg/kg. Στις αναλύσεις αξιολογήθηκαν οι επιδράσεις διάφορων συμμεταβλητών στη φαρμακοκινητική του siltuximab.
Η κάθαρση του siltuximab αυξήθηκε με την αύξηση του σωματικού βάρους, ωστόσο δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση το σωματικό βάρος καθώς η χορήγηση γίνεται σε βάση mg/kg. Οι ακόλουθοι παράγοντες δεν είχαν καμία κλινική επίδραση στην κάθαρση του siltuximab: φύλο, ηλικία και εθνικότητα. Δεν εξετάστηκε η επίδραση της κατάστασης αντισωμάτων έναντι του siltuximab, καθώς δεν υπήρχε επαρκής αριθμός ασθενών θετικών σε αντισώματα έναντι του siltuximab.
Ηλικιωμένοι
Πραγματοποιήθηκε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού του siltuximab για την αξιολόγηση των επιδράσεων των δημογραφικών χαρακτηριστικών. Τα αποτελέσματα δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του siltuximab σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας 65 ετών και κάτω.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχει διεξαχθεί επίσημη μελέτη για την επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του siltuximab. Για τους ασθενείς με υπολογισμένη τιμή κάθαρσης κρεατινίνης κατά την έναρξη 12 ml/min ή μεγαλύτερη, δεν υπήρξε σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του siltuximab. Τέσσερις ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 12 έως
30 ml/min) συμπεριλήφθηκαν στο σύνολο των δεδομένων.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχει διεξαχθεί επίσημη μελέτη για την επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του siltuximab. Στους ασθενείς με αρχική τιμή αλανινικής τρανσαμινάσης έως
3,7 φορές υψηλότερη από το ανώτερο φυσιολογικό όριο, αρχική τιμή λευκωματίνης από 15 έως 58 g/l και αρχική τιμή χολερυθρίνης από 1,7 έως 42,8 mg/dl δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του siltuximab.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του siltuximab δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - SYLVANT 400MG/VIAL
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Κλειστό φιαλίδιο
4 χρόνια
Μετά την ανασύσταση και την αραίωση
Έχει αποδειχθεί χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση για έως και 8 ώρες σε θερμοκρασία περιβάλλοντος (βλέπε παράγραφο 6.6).
Από μικροβιολογικής άποψης, εκτός εάν η μέθοδος ανοίγματος/ανασύστασης/αραίωσης αποκλείει τον κίνδυνο μικροβιακής επιμόλυνσης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως.
Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι αποθήκευσης για χρήση και οι συνθήκες αποτελούν ευθύνη του χρήστη.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C- 8°C). Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος βλ. παράγραφο 6.3.
SYLVANT 100 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
Φιαλίδιο από γυαλί Τύπου 1 των 8 ml με ελαστομερές πώμα και κάλυμμα αλουμινίου με αποσπώμενο κουμπί που περιέχει 100 mg siltuximab. Συσκευασία του 1 φιαλιδίου.
SYLVANT 400 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση Φιαλίδιο από γυαλί Τύπου 1 των 30 ml με ελαστομερές πώμα και κάλυμμα αλουμινίου με αποσπώμενο κουμπί που περιέχει 400 mg siltuximab. Συσκευασία του 1 φιαλιδίου.
και άλλος χειρισμός
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται για εφάπαξ χρήση μόνο.
-
Χρησιμοποιείτε άσηπτη τεχνική.
-
Υπολογίστε τη δόση, το συνολικό όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος SYLVANT που απαιτείται και τον αριθμό των φιαλιδίων που χρειάζονται. Η συνιστώμενη βελόνα για την προετοιμασία είναι 21-G 1½ ίντσας (38 mm). Οι ασκοί έγχυσης (250 ml) πρέπει να περιέχουν δεξτρόζη 5% και πρέπει να είναι κατασκευασμένοι από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC), ή πολυολεφίνη (PO), ή πολυπροπυλένιο (PP), ή πολυαιθυλένιο (PE). Εναλλακτικά φιάλες PE μπορεί να χρησιμοποιηθούν.
-
Περιμένετε περίπου 30 λεπτά προκειμένου το φιαλίδιο(α) του SYLVANT να αποκτήσει θερμοκρασία περιβάλλοντος (15°C έως 25°C). Το SYLVANT θα πρέπει να παραμείνει σε θερμοκρασία περιβάλλοντος καθ’ όλη τη διάρκεια της προετοιμασίας.
Κάθε φιαλίδιο των 100 mg θα πρέπει να ανασυσταθεί με 5,2 ml ύδατος για ενέσιμα μίας χρήσης για την παρασκευή 20 mg/ml διαλύματος.
Κάθε φιαλίδιο των 400 mg θα πρέπει να ανασυσταθεί με 20 ml ύδατος για ενέσιμα μίας χρήσης για την παρασκευή 20 mg/ml διαλύματος.
-
Αναδεύστε απαλά (ΜΗΝ ΑΝΑΚΙΝΕΙΤΕ, ΑΝΑΔΕΥΕΤΕ ΜΕ ΣΥΣΚΕΥΗ VORTEX Ή
ΑΝΑΔΕΥΕΤΕ ΒΙΑΙΑ) τα ανασυσταθέντα φιαλίδια προκειμένου να βοηθήσετε στη διάλυση της κόνεως. Μην αφαιρείτε τα περιεχόμενα έως ότου διαλυθεί πλήρως η κόνις. Η κόνις θα πρέπει να διαλυθεί σε λιγότερο από 60 λεπτά. Επιθεωρείστε τα φιαλίδια για την παρουσία σωματιδίων και αποχρωματισμού πριν από την προετοιμασία της δόσης. Να μην χρησιμοποιείται εάνείναι εμφανώς αδιαφανές ή αν υπάρχουν ξένα σωματίδια και/ή αποχρωματισμός του διαλύματος.
-
Αραιώστε το συνολικό όγκο της ανασυσταθείσας δόσης του διαλύματος σε 250 ml με αποστειρωμένη δεξτρόζη 5%, αφαιρώντας όγκο ίσο με τον όγκο του ανασυσταθέντος SYLVANT από τον ασκό των 250 ml που περιέχει τη δεξτρόζη 5%. Προσθέστε αργά το συνολικό όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος SYLVANT στον ασκό έγχυσης των 250 ml. Αναμείξτε απαλά.
-
Το ανασυσταθέν διάλυμα δεν πρέπει να φυλάσσεται για περισσότερο από 2 ώρες πριν από την προσθήκη στον ασκό ενδοφλέβιας έγχυσης. Η έγχυση θα πρέπει να ολοκληρώνεται εντός
6 ωρών από την προσθήκη του ανασυσταθέντος διαλύματος στον ασκό έγχυσης. Χορηγήστε το αραιωμένο διάλυμα σε περίοδο 1 ώρας χρησιμοποιώντας σετ χορήγησης επενδυμένα με PVC, ή πολυουρεθάνη (PU), ή PE, που περιέχουν φίλτρο γραμμής από σουλφονικό πολυαιθέρα (PES) 0,2 μικρομέτρων. Το SYLVANT δεν περιέχει συντηρητικά, οπότε μην αποθηκεύετε οποιοδήποτε μη χρησιμοποιημένο μέρος του διαλύματος έγχυσης για εκ νέου χρήση.
-
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες φυσικής βιοχημικής συμβατότητας για την αξιολόγηση της συγχορήγησης του SYLVANT με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Το SYLVANT δεν πρέπει να εγχύεται στην ίδια ενδοφλέβια γραμμή ταυτόχρονα με άλλους παράγοντες.
-
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.