TALZENNA CAPS 0.1MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - TALZENNA 0.1MG/CAP
Καρκίνος του μαστού
Το Talzenna ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση του HER2 αρνητικού, τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού καρκίνου του μαστού σε ενήλικες ασθενείς με μεταλλάξεις BRCA1/2 της γαμετικής σειράς. Οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία με μια ανθρακυκλίνη ή/και ταξάνη στο (νεο)επικουρικό πλαίσιο θεραπείας, ή για τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο, εκτός εάν οι ασθενείς δεν ήταν κατάλληλοι για αυτές τις θεραπείες (βλ. παράγραφο 5.1). Οι ασθενείς με καρκίνο του μαστού θετικό για ορμονικούς υποδοχείς (hormone receptor, HR) θα πρέπει να έχουν λάβει προηγούμενη θεραπευτική αγωγή με βάση την ενδοκρινική θεραπεία ή να έχουν κριθεί ακατάλληλοι για θεραπεία με βάση την ενδοκρινική θεραπεία.
Καρκίνος του προστάτη
Το Talzenna ενδείκνυται σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη για την αντιμετώπιση του μεταστατικού ευνουχοάντοχου καρκίνου του προστάτη (mCRPC) σε ενήλικες ασθενείς στους οποίους η χημειοθεραπεία δεν ενδείκνυται κλινικά.
Η θεραπεία με το Talzenna θα πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Επιλογή ασθενών
Καρκίνος του μαστού
Οι ασθενείς θα πρέπει να επιλέγονται για θεραπεία του καρκίνου του μαστού με Talzenna με βάση την παρουσία επιβλαβών ή πιθανολογούμενων επιβλαβών μεταλλάξεων της γαμετικής σειράς BRCA, όπως προσδιορίζεται από ένα έμπειρο εργαστήριο, με χρήση μιας επικυρωμένης μεθόδου εξέτασης.
Οι ασθενείς με μεταλλάξεις BRCA θα πρέπει να λαμβάνουν γενετική συμβουλευτική όπως αρμόζει σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς.
Καρκίνος του προστάτη
Δεν απαιτείται έλεγχος του όγκου για μεταλλάξεις για την επιλογή ασθενών με mCRPC για θεραπεία με το Talzenna.
Δοσολογία
Μονοθεραπεία με Talzenna (καρκίνος του μαστού)
Η συνιστώμενη δόση είναι 1 mg ταλαζοπαρίμπης, μία φορά ημερησίως. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία μέχρι την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας.
Talzenna σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη (καρκίνος του προστάτη)
Η συνιστώμενη δόση είναι 0,5 mg ταλαζοπαρίμπης σε συνδυασμό με 160 mg ενζαλουταμίδης, μία φορά ημερησίως. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.
Ο ιατρικός ευνουχισμός με ανάλογο της εκλυτικής ορμόνης της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LHRH) θα πρέπει να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε ασθενείς που δεν έχουν ευνουχιστεί χειρουργικά.
Ανατρέξτε στις πλήρεις πληροφορίες προϊόντος για την ενζαλουταμίδη σχετικά με τη συνιστώμενη δοσολογία.
Παράλειψη δόσης
Εάν ένας ασθενής κάνει εμετό ή παραλείψει μία δόση Talzenna, δεν πρέπει να λάβει επιπλέον δόση. Η επόμενη συνταγογραφηθείσα δόση πρέπει να ληφθεί τη συνηθισμένη ώρα.
Προσαρμογές της δόσης
Για τη διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών στο φάρμακο, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας ή μείωσης της δόσης με βάση τη βαρύτητα και την κλινική εικόνα (βλ. Πίνακα 1). Τα συνιστώμενα επίπεδα μείωσης της δόσης για τη μονοθεραπεία με ταλαζοπαρίμπη (καρκίνος του μαστού) και για την ταλαζοπαρίμπη όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη (καρκίνος του προστάτη) υποδεικνύονται στον Πίνακα 2 και στον Πίνακα 3, αντίστοιχα.
Θα πρέπει να πραγματοποιείται γενική εξέταση αίματος πριν από την έναρξη της θεραπείας με ταλαζοπαρίμπη και να παρακολουθείται κάθε μήνα και βάσει των κλινικών ενδείξεων (βλ. Πίνακα 1 και παράγραφο 4.4).
Πίνακας 1. Προσαρμογές της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών
| Προσωρινή διακοπή του Talzenna μέχρι τηνεπαναφορά των επιπέδων σε | Συνέχιση του Talzenna | |
| Αιμοσφαιρίνη < 8 g/dl | ≥ 9 g/dl | Συνέχιση του Talzenna στην επόμενη χαμηλότερη δόση |
| Αριθμός αιμοπεταλίων< 50.000/μl | ≥ 75.000/μl | |
| Αριθμός ουδετεροφίλων< 1.000/μl | ≥ 1.500/µl | |
| Μη αιματολογική ανεπιθύμητη ενέργεια βαθμού 3 ή βαθμού 4 | ≤ Βαθμού 1 | Εξετάστε το ενδεχόμενο συνέχισης του Talzenna στην επόμενη χαμηλότερη δόση ήοριστικής διακοπής του |
Πίνακας 2. Επίπεδα μείωσης της δόσης για τη μονοθεραπεία με ταλαζοπαρίμπη (καρκίνος του μαστού)
| Επίπεδο δόσης ταλαζοπαρίμπης (καρκίνος του μαστού) | |
| Συνιστώμενη δόση έναρξης | 1 mg μία φορά ημερησίως |
| Πρώτη μείωση δόσης | 0,75 mg μία φορά ημερησίως |
| Δεύτερη μείωση δόσης | 0,5 mg μία φορά ημερησίως |
| Τρίτη μείωση δόσης | 0,25 mg μία φορά ημερησίως |
Πίνακας 3. Επίπεδα μείωσης της δόσης για την ταλαζοπαρίμπη όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη (καρκίνος του προστάτη)
| Επίπεδο δόσης ταλαζοπαρίμπης (καρκίνος του μαστού) | |
| Συνιστώμενη δόση έναρξης | 0,5 mg μία φορά ημερησίως |
| Πρώτη μείωση δόσης | 0,35 mg μία φορά ημερησίως |
| Επίπεδο δόσης ταλαζοπαρίμπης (καρκίνος του μαστού) | |
| Δεύτερη μείωση δόσης | 0,25 mg μία φορά ημερησίως |
| Τρίτη μείωση δόσης | 0,1 mg μία φορά ημερησίως |
Ανατρέξτε στις πλήρεις πληροφορίες προϊόντος για την ενζαλουταμίδη σχετικά με την προσαρμογή της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την ενζαλουταμίδη.
Η χρήση για την οποία προορίζεται το καψάκιο 0,1 mg είναι η υποστήριξη των τροποποιήσεων της δόσης και δεν είναι εναλλάξιμο με τις άλλες περιεκτικότητες.
Ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-glycoprotein, P-gp) Μονοθεραπεία με Talzenna (καρκίνος του μαστού)
Οι ισχυροί αναστολείς της P-gp μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένη έκθεση στην ταλαζοπαρίμπη. Η
ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων της P-gp κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ταλαζοπαρίμπη θα πρέπει να αποφεύγεται. Το ενδεχόμενο συγχορήγησης πρέπει να εξετάζεται μόνο μετά από προσεκτική αξιολόγηση των δυνητικών οφελών και κινδύνων. Εάν είναι αναπόφευκτη η συγχορήγηση με ισχυρό αναστολέα της P-gp, η δόση του Talzenna θα πρέπει να μειωθεί στην επόμενη χαμηλότερη δόση. Όταν διακοπεί οριστικά ο ισχυρός αναστολέας της P-gp, θα πρέπει να αυξηθεί η δόση του Talzenna (μετά από 3-5 ημίσειες ζωές του αναστολέα της P-gp) έως τη δόση που χρησιμοποιούνταν πριν από την έναρξη του ισχυρού αναστολέα της P-gp (βλ. παράγραφο 4.5).
Talzenna όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη (καρκίνος του προστάτη)
Η επίδραση της συγχορήγησης αναστολέων της P-gp στην έκθεση στην ταλαζοπαρίμπη όταν η ταλαζοπαρίμπη χορηγείται σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη δεν έχει μελετηθεί. Ως εκ τούτου, η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων της P-gp κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ταλαζοπαρίμπη θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ήπιας μορφής (ολική χολερυθρίνη ≤ 1 × ανώτερο φυσιολογικό όριο [upper limit of normal, ULN] και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση [aspartate aminotransferase, AST] > ULN ή ολική χολερυθρίνη > 1,0 έως
1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST), ηπατική δυσλειτουργία μέτριας (ολική χολερυθρίνη > 1,5 έως 3,0 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) ή βαριάς μορφής (ολική χολερυθρίνη > 3,0 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) (βλ. παράγραφο 5.2).
Η χορήγηση του Talzenna σε συνδυασμό με την ενζαλουταμίδη δε συνιστάται σε ασθενείς με βαριάς μορφής ηπατική δυσλειτουργία (ταξινόμηση Child-Pugh C), καθώς η φαρμακοκινητική και η ασφάλεια χορήγησης του συνδυασμού δεν έχουν μελετηθεί σε αυτή την ομάδα ασθενών (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία Καρκίνος του μαστού
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ήπιας μορφής (60 ml/min ≤ κάθαρση κρεατινίνης [creatinine clearance, CrCL] < 90 ml/min). Για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία μέτριας μορφής (30 ml/min ≤ CrCL < 60 ml/min), η συνιστώμενη δόση
έναρξης του Talzenna είναι 0,75 mg μία φορά ημερησίως. Για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία βαριάς μορφής (15 ml/min ≤ CrCL < 30 ml/min), η συνιστώμενη δόση έναρξης του Talzenna είναι 0,5 mg μία φορά ημερησίως. Το Talzenna δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με CrCL < 15 ml/min ή σε ασθενείς που χρειάζονται αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 5.2).
Καρκίνος του προστάτη
Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ήπιας μορφής (60 ml/min ≤ κάθαρση κρεατινίνης [creatinine clearance, CrCL] < 90 ml/min). Για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία μέτριας μορφής (30 ml/min ≤ CrCL < 60 ml/min), η συνιστώμενη δόση του Talzenna είναι 0,35 mg μία φορά ημερησίως σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη από του στόματος μία
φορά ημερησίως. Για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία βαριάς μορφής
(15 ml/min ≤ CrCL < 30 ml/min), η συνιστώμενη δόση του Talzenna είναι 0,25 mg μία φορά ημερησίως σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη μία φορά ημερησίως. Το Talzenna δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με CrCL < 15 ml/min ή σε ασθενείς που χρειάζονται αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηλικιωμένοι
Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών) (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Talzenna σε παιδιά και εφήβους ηλικίας < 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Talzenna προορίζεται για από στόματος χρήση. Για να αποφύγετε την επαφή με το περιεχόμενο του καψακίου, τα καψάκια θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και δεν πρέπει να ανοίγονται ή να διαλύονται. Μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).
Μυελοκαταστολή
Σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ταλαζοπαρίμπη έχουν αναφερθεί περιστατικά μυελοκαταστολής όπως αναιμία, λευκοπενία/ουδετεροπενία ή/και θρομβοπενία (βλ. παράγραφο 4.8). Δεν θα πρέπει να ξεκινά η λήψη ταλαζοπαρίμπης μέχρι οι ασθενείς να έχουν αναρρώσει από την αιματολογική τοξικότητα που έχει προκληθεί από προηγούμενη θεραπεία (≤ βαθμού 1).
Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις για την τακτική παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων, καθώς και των σημείων και των συμπτωμάτων που σχετίζονται με αναιμία, λευκοπενία/ουδετεροπενία ή/και θρομβοπενία σε ασθενείς που λαμβάνουν ταλαζοπαρίμπη. Σε περίπτωση που εμφανιστούν τέτοια συμβάντα, συνιστώνται τροποποιήσεις της δόσης (μείωση ή προσωρινή διακοπή) (βλ. παράγραφο 4.2). Μπορεί να χρησιμοποιηθεί υποστηρικτική φροντίδα με ή χωρίς μεταγγίσεις αίματος ή/και αιμοπεταλίων ή/και χορήγηση παραγόντων διέγερσης αποικιών, όπως αρμόζει.
Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο/Οξεία μυελοειδής λευχαιμία
Σε ασθενείς που έλαβαν αναστολείς της πολυμεράσης της πολυ-αδενο διφωσφορικής ριβόζης [poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase, PARP], συμπεριλαμβανομένης της ταλαζοπαρίμπης έχουν αναφερθεί περιστατικά με μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο/οξεία μυελογενής λευχαιμία (ΜΔΣ/ΟΜΛ). Συνολικά, ΜΔΣ/ΟΜΛ έχει αναφερθεί σε < 1% των ασθενών με συμπαγείς όγκους που έλαβαν θεραπεία με ταλαζοπαρίμπη σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.8). Στους ενδεχόμενους παράγοντες που συμβάλλουν στην εκδήλωση ΜΔΣ/ΟΜΛ συγκαταλέγονται η προηγούμενη χημειοθεραπεία που περιείχε πλατίνα, άλλοι παράγοντες που προκαλούν βλάβη στο DNA ή η ακτινοθεραπεία. Θα πρέπει να πραγματοποιηθούν γενικές εξετάσεις αίματος κατά την έναρξη και οι ασθενείς να παρακολουθούνται κάθε μήνα για σημεία αιματολογικής τοξικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Εάν επιβεβαιωθεί ΜΔΣ/ΟΜΛ, θα πρέπει να διακοπεί οριστικά η ταλαζοπαρίμπη.
Φλεβικά θρομβοεμβολικά συμβάντα
Σε ασθενείς με mCRPC παρατηρήθηκε υψηλότερη επίπτωση φλεβικών θρομβοεμβολικών συμβάντων με το Talzenna σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη σε σύγκριση με την ενζαλουταμίδη ως μονοθεραπεία. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία και συμπτώματα εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής και να αντιμετωπίζονται όπως ιατρικά αρμόζει (βλ. παράγραφο 4.8).
Αντισύλληψη σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Η ταλαζοπαρίμπη ήταν κλαστογόνος σε έναν in vitro προσδιορισμό χρωμοσωμικών ανωμαλιών σε λεμφοκύτταρα του ανθρώπινου περιφερικού αίματος και σε έναν in vivo προσδιορισμό μικροπυρήνων μυελού των οστών σε αρουραίους, αλλά δεν ήταν μεταλλαξιογόνος σε προσδιορισμό Ames (βλ. παράγραφο 5.3), και μπορεί να προκαλέσει βλάβη του εμβρύου κατά τη χορήγηση σε έγκυο γυναίκα. Οι έγκυες γυναίκες θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο (βλ. παράγραφο 4.6). Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία δεν θα πρέπει να μείνουν έγκυες όσο ή για όσο λαμβάνουν Talzenna και δεν θα πρέπει να είναι έγκυες κατά την έναρξη της θεραπείας. Θα πρέπει να πραγματοποιείται τεστ εγκυμοσύνης σε όλες τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πριν από τη έναρξη της θεραπείας.
Απαιτείται μια εξαιρετικά αποτελεσματική μέθοδος αντισύλληψης για γυναίκες ασθενείς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Talzenna, καθώς και για τουλάχιστον 7 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Δεδομένου ότι η χρήση ορμονικής αντισύλληψης δεν συνιστάται σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται δύο μη ορμονικές και συμπληρωματικές μέθοδοι αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.6).
Στους άνδρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία ή έγκυες συντρόφους θα πρέπει να δίνεται η συμβουλή να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (ακόμα και μετά από εκτομή σπερματικού πόρου), κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Talzenna και για τουλάχιστον
4 μήνες μετά την τελευταία δόση.
Η ταλαζοπαρίμπη είναι υπόστρωμα των μεταφορέων φαρμάκων P-gp και πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (breast cancer resistance protein, BCRP) και αποβάλλεται κυρίως μέσω νεφρικής κάθαρσης, ως αμετάβλητη ουσία.
Παράγοντες που μπορεί να επηρεάζουν τις συγκεντρώσεις της ταλαζοπαρίμπης στο πλάσμα
Αναστολείς της P-gp Επίδραση της ενζαλουταμίδης
Η συγχορήγηση με 160 mg ενζαλουταμίδης αυξάνει την έκθεση στην ταλαζοπαρίμπη περίπου κατά
2 φορές. Η χορήγηση ταλαζοπαρίμπης 0,5 mg ημερησίως σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη επιτυγχάνει περίπου την ίδια ελάχιστη συγκέντρωση σταθερής κατάστασης (Ctrough) που αναφέρθηκε και με ταλαζοπαρίμπη 1 mg ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.2). Όταν το Talzenna συγχορηγείται με ενζαλουταμίδη, η δόση έναρξης του Talzenna είναι 0,5 mg (βλ. παράγραφο 4.2). Η επίδραση αλληλεπίδρασης διαφορετικών δόσεων από 160 mg ενζαλουταμίδης στην ταλαζοπαρίμπη δεν έχει ποσοτικοποιηθεί.
Η επίδραση της συγχορήγησης άλλων αναστολέων της P-gp στην έκθεση στην ταλαζοπαρίμπη όταν η ταλαζοπαρίμπη χορηγείται σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη δεν έχει μελετηθεί. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η συγχορήγηση αναστολέων της P-gp όταν το Talzenna χορηγείται με ενζαλουταμίδη, ο/η ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για το ενδεχόμενο αυξημένων ανεπιθύμητων ενεργειών.
Επίδραση άλλων αναστολέων της P-gp
Τα δεδομένα που προέκυψαν από μια μελέτη φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους υπέδειξαν ότι η συγχορήγηση πολλαπλών καθημερινών δόσεων ενός αναστολέα της P-gp, της ιτρακοναζόλης 100 mg δύο φορές ημερησίως με μία μεμονωμένη δόση 0,5 mg ταλαζοπαρίμπης αύξησε τη συνολική έκθεση στην ταλαζοπαρίμπη (AUCinf) και τη μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) κατά περίπου 56% και 40%, αντίστοιχα, σε σχέση με τη χορήγηση μίας δόσης 0,5 mg ταλαζοπαρίμπης μεμονωμένα. Η φαρμακοκινητική (ΦΚ) ανάλυση πληθυσμού έχει επίσης καταδείξει ότι η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων της P-gp αύξησε την έκθεση στην ταλαζοπαρίμπη κατά 45%, σε σχέση με τη χορήγηση ταλαζοπαρίμπης μεμονωμένα.
Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων της P-gp (συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, της αμιοδαρόνης, της καρβεδιλόλης, της κλαριθρομυκίνης, της κομπισιστάτης, της δαρουναβίρης, της δρονεδαρόνης, της ερυθρομυκίνης, της ινδιναβίρης, της ιτρακοναζόλης, της κετοκοναζόλης, της λαπατινίμπης, της λοπιναβίρης, της προπαφαινόνης, της κινιδίνης, της ρανολαζίνης, της ριτοναβίρης, της σακουιναβίρης, της τελαπρεβίρης, της τιπραναβίρης και της βεραπαμίλης) θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν είναι αναπόφευκτη η συγχορήγηση με ισχυρό αναστολέα της P-gp, η δόση του Talzenna θα πρέπει να μειωθεί (βλ. παράγραφο 4.2).
Επαγωγείς της P-gp
Τα δεδομένα που προέκυψαν από μια μελέτη φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους υπέδειξαν ότι η συγχορήγηση μίας δόσης 1 mg ταλαζοπαρίμπης με πολλαπλές καθημερινές δόσεις ενός επαγωγέα της P-gp, της ριφαμπίνης των 600 mg, με τη ριφαμπίνη να συγχορηγείται 30 λεπτά πριν από την ταλαζοπαρίμπη την ημέρα χορήγησης της δόσης ταλαζοπαρίμπης, αύξησε τη Cmax της ταλαζοπαρίμπης κατά περίπου 37%, ενώ η AUCinf δεν επηρεάστηκε, σε σχέση με τη χορήγηση μίας δόσης 1 mg ταλαζοπαρίμπης μεμονωμένα. Πρόκειται ενδεχομένως για την καθαρή επίδραση τόσο της επαγωγής όσο και της αναστολής της P-gp από τη ριφαμπίνη υπό τις συνθήκες που εξετάστηκαν στη μελέτη φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων. Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης της ταλαζοπαρίμπης κατά τη συγχορήγηση με ριφαμπίνη.
Ωστόσο, η επίδραση άλλων επαγωγέων της P-gp στην έκθεση στην ταλαζοπαρίμπη δεν έχει μελετηθεί. Άλλοι επαγωγείς της P-gp (συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, της καρβαμαζεπίνης, της φαινυτοΐνης και του βαλσαμόχορτου [St. John’s wort]) μπορεί να μειώνουν την έκθεση στην ταλαζοπαρίμπη.
Αναστολείς της BCRP
Η επίδραση των αναστολέων της BCRP στη ΦΚ της ταλαζοπαρίμπης δεν έχει μελετηθεί in vivo. Η συγχορήγηση της ταλαζοπαρίμπης με αναστολείς της BCRP μπορεί να αυξήσει την έκθεση στην ταλαζοπαρίμπη. Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων της BCRP (συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, της κουρκουμίνης και της κυκλοσπορίνης) θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η
συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων της BCRP δεν μπορεί να αποφευχθεί, ο/η ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για το ενδεχόμενο αυξημένων ανεπιθύμητων ενεργειών.
Επίδραση παραγόντων μείωσης των οξέων
Η ΦΚ ανάλυση πληθυσμού υποδεικνύει ότι η συγχορήγηση παραγόντων μείωσης των οξέων, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων και των ανταγωνιστών H2 υποδοχέων ισταμίνης (H2RA) ή άλλων παραγόντων μείωσης των οξέων δεν είχε καμία σημαντική επίδραση στην απορρόφηση της ταλαζοπαρίμπης.
Συστηματική ορμονική αντισύλληψη
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ της ταλαζοπαρίμπης και των από του στόματος αντισυλληπτικών.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία δεν θα πρέπει να μείνουν έγκυες όσο ή για όσο λαμβάνουν Talzenna και δεν θα πρέπει να είναι έγκυες κατά την έναρξη της θεραπείας. Θα πρέπει να πραγματοποιείται τεστ εγκυμοσύνης σε όλες τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πριν από τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν εξαιρετικά αποτελεσματικές μορφές αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.4) πριν από την έναρξη της θεραπείας με ταλαζοπαρίμπη, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 7 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας με ταλαζοπαρίμπη. Δεδομένου ότι η χρήση ορμονικής αντισύλληψης δεν συνιστάται σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται δύο μη ορμονικές και συμπληρωματικές μέθοδοι αντισύλληψης. Στους άνδρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία ή έγκυες συντρόφους πρέπει να δίνεται η συμβουλή να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (ακόμα και μετά από εκτομή σπερματικού πόρου), κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Talzenna και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση (βλ. παράγραφο 4.4).
Κύηση
Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Talzenna σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν εμβρυϊκή τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Το Talzenna μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο, κατά τη χορήγηση σε έγκυο γυναίκα. Το Talzenna δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης ή για γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη (βλ. παράγραφο 4.4).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η ταλαζοπαρίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για παιδιά που θηλάζουν και, συνεπώς, ο θηλασμός αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Talzenna και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη γονιμότητα σε ασθενείς. Με βάση τα μη κλινικά ευρήματα στους όρχεις (εν μέρει αναστρέψιμα) και τις ωοθήκες (αναστρέψιμα), το Talzenna μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα σε άνδρες αναπαραγωγικής ηλικίας (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Talzenna έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Μπορεί να παρουσιαστεί κόπωση/εξασθένιση ή ζάλη μετά τη χορήγηση ταλαζοπαρίμπης.
Όταν το Talzenna χορηγείται σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη, ανατρέξτε και στις πλήρεις πληροφορίες προϊόντος για την ενζαλουταμίδη σχετικά με τις επιδράσεις της ενζαλουταμίδης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του Talzenna βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από
1.088 ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων 690 ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με ταλαζοπαρίμπη σε δόση 1 mg ημερησίως σε κλινικές μελέτες για συμπαγείς όγκους και 398 ασθενών με mCRPC που έλαβαν ταλαζοπαρίμπη 0,5 mg σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη 160 mg στη μελέτη TALAPRO-2.
Οι πιο συχνές (≥ 20%) ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που λάμβαναν ταλαζοπαρίμπη σε αυτές τις κλινικές μελέτες ήταν η αναιμία (55,6%), η κόπωση (52,5%), η ναυτία (35,8%), η ουδετεροπενία (30,3%), η θρομβοπενία (25,2%) και η μειωμένη όρεξη (21,1%). Οι πιο συχνές (≥ 10%) ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού ≥ 3 της ταλαζοπαρίμπης ήταν η αναιμία (39,2%), η ουδετεροπενία (16,5%) και η θρομβοπενία (11,1%).
Τροποποιήσεις της δόσης (μειώσεις ή προσωρινές διακοπές της δόσης) λόγω οποιασδήποτε ανεπιθύμητης ενέργειας πραγματοποιήθηκαν στο 58,7% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με Talzenna 1 mg. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε τροποποιήσεις της δόσης ήταν η αναιμία (33,5%), η ουδετεροπενία (11,7%) και η θρομβοπενία (9,9%).
Οριστική διακοπή λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας πραγματοποιήθηκε στο 2,9% των ασθενών που έλαβαν Talzenna. Η πιο συχνή ήταν η αναιμία (0,6%). Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης ήταν 5,6 μήνες (εύρος 0,0 έως 70,2).
Προσωρινές διακοπές της δόσης του Talzenna λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών πραγματοποιήθηκαν στο 62,1% των ασθενών με mCRPC που έλαβαν Talzenna σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη. Η πιο συχνή ήταν η αναιμία (44%). Μειώσεις της δόσης του Talzenna λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών πραγματοποιήθηκαν στο 52,8% των ασθενών. Η πιο συχνή ήταν η αναιμία (43,2%). Οριστική διακοπή του Talzenna λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών πραγματοποιήθηκε στο 18,8% των ασθενών. Η πιο συχνή ήταν η αναιμία (8,3%). Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης στην ταλαζοπαρίμπη ήταν
86 εβδομάδες (εύρος 0,29 έως 186,14).
Παράθεση των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Ο Πίνακας 4 συνοψίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που βασίζονται στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων και παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και κατηγορία συχνότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως ακολούθως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10) και όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Πίνακας 4. Ανεπιθύμητες ενέργειες που βασίζονται στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων από 8 μελέτες (N=1.088)
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα ΣυχνότηταΠροτιμώμενος όρος | Όλοι οι βαθμοίn (%) | Βαθμού 3 n (%) | Βαθμού 4 n (%) |
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)Όχι συχνές |
| Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο/Οξεία μυελογενής λευχαιμίαα | 2 (0,2) | 1 (< 0,1) | 1 (< 0,1) |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματοςΠολύ συχνέςΘρομβοπενίαβ Αναιμίαγ | 274 (25,2)605 (55,6) | 88 (8,1)411 (37,8) | 33 (3,0)16 (1,5) |
| Ουδετεροπενίαδ ΛευκοπενίαεΣυχνέςΛεμφοπενίαστ | 330 (30,3)195 (17,9)88 (8,1) | 163 (15,0)52 (4,8)37 (3,4) | 17 (1,6)2 (0,2)4 (0,4) |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχέςΠολύ συχνέςΜειωμένη όρεξη | 230 (21,1) | 11 (1,0) | 0 (0,0) |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματοςΠολύ συχνές Ζάλη ΚεφαλαλγίαΣυχνέςΔυσγευσία | 157 (14,4)207 (19,0)68 (6,3) | 4 (0,4)8 (0,7)0 (0,0) | 1 (<0,1)N/A0 (0,0) |
| Αγγειακές διαταραχέςΣυχνέςΦλεβική θρομβοεμβολή*ζ | 36 (3,3%) | 23 (2,1%) | 2 (0,2%) |
| Γαστρεντερικές διαταραχέςΠολύ συχνές Έμετος Διάρροια Ναυτία Κοιλιακό άλγοςηΣυχνέςΣτοματίτιδα Δυσπεψία | 167 (15,3)205 (18,8)389 (35,8)162 (14,9)54 (5,0)69 (6,3) | 9 (0,8)4 (0,4)10 (0,9)12 (1,1)0 (0,0)0 (0,0) | 0 (0,0)0 (0,0)N/A N/A0 (0,0)N/A |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστούΠολύ συχνέςΑλωπεκία | 189 (17,4) | N/A | N/A |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησηςΠολύ συχνέςΚόπωσηθ | 571 (52,5) | 58 (5,3) | Ν/Α |
Συντομογραφίες: n=αριθμός ασθενών, N/A=δεν εφαρμόζεται.
* Αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 5.
α. Βλ. επίσης παράγραφο 4.4.
β. Περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους της θρομβοπενίας και του μειωμένου αριθμού αιμοπεταλίων.
γ. Περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους της αναιμίας, του μειωμένου αιματοκρίτη, της μειωμένης αιμοσφαιρίνης και του μειωμένου αριθμού ερυθροκυττάρων.
δ. Περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους της ουδετεροπενίας και του μειωμένου αριθμού ουδετεροφίλων.
ε Περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους της λευκοπενίας και του μειωμένου αριθμού λευκοκυττάρων.
στ. Περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους του μειωμένου αριθμού λεμφοκυττάρων και της λεμφοπενίας.
ζ. Περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους της πνευμονικής εμβολής, της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, της φλεβικής εμβολής και της φλεβικής θρόμβωσης. Βλ. επίσης παράγραφο 4.4.
η. Περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους του κοιλιακού άλγους, του άλγους άνω κοιλιακής χώρας, της κοιλιακής δυσφορίας και του άλγους κάτω κοιλιακής χώρας.
θ. Περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους της κόπωσης και της εξασθένισης.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Μυελοκαταστολή
Οι σχετιζόμενες με μυελοκαταστολή ανεπιθύμητες ενέργειες όπως η αναιμία, η ουδετεροπενία και η θρομβοπενία αναφέρονταν πολύ συχνά σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ταλαζοπαρίμπη. Τα ποσοστά των σχετιζόμενων με μυελοκαταστολή συμβάντων βαθμού 3 και βαθμού 4 που αναφέρθηκαν ήταν: για την αναιμία στο 37,8% και 1,5% των ασθενών, για την ουδετεροπενία στο 15,0% και 1,6% και για τη θρομβοπενία στο 8,1% και 3,0%, αντίστοιχα. Δεν αναφέρθηκαν θάνατοι λόγω σχετιζόμενων με μυελοκαταστολή ανεπιθύμητων ενεργειών.
Στις μελέτες μονοθεραπείας (πληθυσμός με δόση 1 mg/ημέρα), τα πιο συχνά σχετιζόμενα με μυελοκαταστολή ανεπιθύμητα συμβάντα που οδήγησαν σε τροποποιήσεις της δόσης ήταν η αναιμία (33,5%), η ουδετεροπενία (11,7%) και η θρομβοπενία (9,9%) που αναφέρθηκαν έως και στο 30% περίπου των ασθενών του πληθυσμού που λάμβανε δόση ταλαζοπαρίμπης 1 mg/ημέρα, ενώ το ανεπιθύμητο συμβάν που συσχετίστηκε με οριστική διακοπή του φαρμάκου της μελέτης ήταν η αναιμία που αναφέρθηκε στο 0,6% των ασθενών.
Στους ασθενείς με mCRPC που έλαβαν θεραπεία με ταλαζοπαρίμπη σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη, η αναιμία οδήγησε σε προσωρινή διακοπή της δόσης της ταλαζοπαρίμπης στο 44,0% των ασθενών, σε μειωμένο αριθμό ουδετερόφιλων στο 13,6% και σε μειωμένο αριθμό αιμοπεταλίων στο 7,8%.
Συνολικά, το 42,5% των ασθενών χρειάστηκαν μεταγγίσεις αίματος. Η πιο συχνή μετάγγιση αίματος ήταν μετάγγιση συμπυκνωμένων ερυθρών αιμοσφαιρίων 39,2%. Οριστική διακοπή λόγω αναιμίας, ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας πραγματοποιήθηκε, αντίστοιχα, στο 8,3%, 3,3% και 0,5% των ασθενών.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σχετικά με την υπερδοσολογία της ταλαζοπαρίμπης. Δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε έναν ασθενή ο οποίος έλαβε μόνος του ακούσια τριάντα καψάκια ταλαζοπαρίμπης του 1 mg την Ημέρα 1 και ο οποίος αντιμετωπίστηκε αμέσως με αφαίρεση της τοξικής ουσίας από το στομάχι. Τα συμπτώματα της υπερδοσολογίας δεν έχουν καθοριστεί. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η θεραπεία με ταλαζοπαρίμπη θα πρέπει να διακόπτεται και οι ιατροί θα πρέπει να εξετάσουν το ενδεχόμενο αφαίρεσης της τοξικής ουσίας από το στομάχι, να ακολουθήσουν γενικά υποστηρικτικά μέτρα και να αντιμετωπίσουν τα συμπτώματα.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - TALZENNA 0.1MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XK04
Μηχανισμός δράσης
Η ταλαζοπαρίμπη είναι ένας αναστολέας των ενζύμων PARP και πιο συγκεκριμένα των PARP1 (IC50=0,7 nM) και PARP2 (IC50=0,3 nM). Τα ένζυμα PARP συμβάλλουν στη διαδικασία ανταπόκρισης σε τυχόν βλάβες του κυτταρικού DNA, όπως στην επιδιόρθωση των βλαβών του DNA, τη μεταγραφή των γονιδίων και τον κυτταρικό θάνατο. Οι αναστολείς της PARP (PARPi) ασκούν
κυτταροτοξική δράση στα καρκινικά κύτταρα μέσω 2 μηχανισμών, μέσω της αναστολής της καταλυτικής δραστηριότητας της PARP και μέσω της παγίδευσης της PARP στο DNA. Μετά τη δέσμευση της πρωτεΐνης PARP σε έναν PARPi δεν αποσυνδέεται πλέον εύκολα από τη βλάβη του DNA, αποτρέποντας έτσι την επιδιόρθωση των βλαβών του DNA, την αντιγραφή και τη μεταγραφή, και οδηγώντας τελικά στην απόπτωση ή/και τον κυτταρικό θάνατο. Η προσθήκη μονοθεραπείας με ταλαζοπαρίμπη σε καρκινικές κυτταρικές σειρές οι οποίες φέρουν ελαττώματα στα γονίδια επιδιόρθωσης βλαβών του DNA οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα γH2AX, ενός δείκτη θραύσεων του δίκλωνου DNA και προκαλεί μειωμένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και αυξημένη απόπτωση. Η αντινεοπλασματική δραστικότητα της ταλαζοπαρίμπης παρατηρήθηκε επίσης σε ένα μοντέλο ξενομοσχεύματος καρκίνου του μαστού με μετάλλαξη BRCA προερχόμενου από ασθενή (patient- derived xenograft, PDX), όπου ο/η ασθενής είχε λάβει προηγουμένως θεραπεία με σχήμα που βασιζόταν στην πλατίνα, καθώς και σε ένα μοντέλο ξενομοσχεύματος καρκίνου του προστάτη θετικού στους υποδοχείς ανδρογόνων (Androgen Receptor, AR). Σε αυτά τα μοντέλα PDX, η ταλαζοπαρίμπη μείωσε την ανάπτυξη του όγκου και αύξησε το επίπεδο του γH2AX και την απόπτωση στους όγκους.
Οι αντινεοπλασματικές επιδράσεις της συνδυασμένης αναστολής της δραστηριότητας των PARP και AR βασίζονται στους ακόλουθους μηχανισμούς: Η αναστολή της σηματοδότησης των AR καταστέλλει την έκφραση των γονιδίων επιδιόρθωσης μέσω ομόλογου ανασυνδυασμού (HRR), συμπεριλαμβανομένου του BRCA1, με αποτέλεσμα την ευαισθησία στην αναστολή της PARP.
Η δραστηριότητα της PARP1 έχει αποδειχθεί ότι απαιτείται για τη μέγιστη λειτουργία των AR και, ως εκ τούτου, η αναστολή της PARP μπορεί να μειώσει τη σηματοδότηση των AR και να αυξήσει την ευαισθησία στους αναστολείς σηματοδότησης των AR. Η κλινική αντίσταση στον αποκλεισμό των AR σχετίζεται μερικές φορές με την ταυτόχρονη απαλοιφή των RB1 και BRCA2, η οποία με τη σειρά της σχετίζεται με την ευαισθησία στην αναστολή της PARP.
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Η επίδραση της ταλαζοπαρίμπης στην καρδιακή επαναπόλωση αξιολογήθηκε με χρήση χρονικά αντιστοιχισμένων ηλεκτροκαρδιογραφημάτων (ΗΚΓ) για την αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ της αλλαγής του διορθωμένου ως προς την καρδιακή συχνότητα διαστήματος QT (QT interval corrected, QTc) από την έναρξη και των αντίστοιχων συγκεντρώσεων της ταλαζοπαρίμπης στο πλάσμα, σε
37 ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους. Η ταλαζοπαρίμπη δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στην παράταση του QTc, στη μέγιστη κλινικά συνιστώμενη δόση μονοθεραπείας 1 mg μία φορά ημερησίως.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
HER2-αρνητικός, τοπικά προχωρημένος ή μεταστατικός καρκίνος του μαστού με μετάλλαξη BRCA (gBRCAm) της γαμετικής σειράς
Μελέτη EMBRACA
Η μελέτη EMBRACA ήταν μια τυχαιοποιημένη, παράλληλη, πολυκεντρική, μελέτη ανοικτής επισήμανσης, 2 σκελών του Talzenna έναντι της χημειοθεραπείας (καπεσιταβίνη, εριβουλίνη, γεμσιταβίνη, βινορελβίνη) σε ασθενείς με HER2-αρνητικό, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού με μετάλλαξη BRCA της γαμετικής σειράς, οι οποίοι δεν είχαν λάβει περισσότερα από 3 προηγούμενα σχήματα κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας για τη μεταστατική ή τοπικά προχωρημένη νόσο τους. Οι ασθενείς ήταν απαραίτητο να έχουν λάβει θεραπεία με μια ανθρακυκλίνη ή/και μια ταξάνη (εκτός εάν αντενδεικνυόταν) στο νεοεπικουρικό ή επικουρικό πλαίσιο θεραπείας ή/και για μεταστατική νόσο. Οι ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με πλατίνα για προχωρημένη νόσο ήταν απαραίτητο να μην είχαν καμία ένδειξη εξέλιξης της νόσου κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πλατίνα. Δεν επιτρεπόταν καμία προηγούμενη θεραπεία με PARPi.
Από τους 431 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη EMBRACA, για τους 408 (95%) επιβεβαιώθηκε κεντρικά, με τη χρήση ενός προσδιορισμού της κλινικής μελέτης, ότι είχαν επιβλαβή ή πιθανολογούμενη επιβλαβή gBRCAm. Από αυτούς, οι 354 (82%) επιβεβαιώθηκαν με τη χρήση BRACAnalysis CDx. Η κατάσταση μεταλλάξεων του BRCA (θετικό γονίδιο ευαισθησίας στον
καρκίνο του μαστού 1 [BRCA1] ή θετικό γονίδιο ευαισθησίας στον καρκίνο του μαστού 2 [BRCA2]) ήταν παρόμοια και για τα δύο σκέλη θεραπείας.
Συνολικά 431 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 στη λήψη καψακίων Talzenna 1 mg μία φορά ημερησίως ή χημειοθεραπείας στα συνήθη δοσολογικά σχήματα, μέχρι την εξέλιξη ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Από τους 431 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη EMBRACA, 287 τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος Talzenna και 144 στο σκέλος χημειοθεραπείας. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση τη λήψη προηγουμένων γραμμών χημειοθεραπείας για μεταστατική νόσο (0 έναντι 1, 2 ή 3), με βάση την τριπλά αρνητική κατάσταση της νόσου (τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού [triple-negative breast cancer, TNBC] έναντι μη TNBC) και το ιστορικό μετάστασης στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ναι έναντι όχι).
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών, τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν γενικά παρόμοια μεταξύ των σκελών θεραπείας της μελέτης (βλ. Πίνακα 5).
Πίνακας 5. Δημογραφικά χαρακτηριστικά, χαρακτηριστικά κατά την έναρξη και χαρακτηριστικά της νόσου—μελέτη EMBRACA
| Ταλαζοπαρίμπη (N=287) | Χημειοθεραπεία (N=144) | |
| Διάμεση ηλικία (y [εύρος]) | 45,0 (27,0, 84,0) | 50,0 (24,0, 88,0) |
| Ηλικιακή κατηγορία (y), n (%) | ||
| < 50 | 182 (63,4%) | 67 (46,5%) |
| 50 έως < 65 | 78 (27,2%) | 67 (46,5%) |
| ≥ 65 | 27 (9,4%) | 10 (6,9%) |
| Φύλο, n (%) | ||
| Θήλυ | 283 (98,6%) | 141 (97,9%) |
| Άρρεν | 4 (1,4%) | 3 (2,1%) |
| Φυλή, n (%) | ||
| Ασιατική | 31 (10,8%) | 16 (11,1%) |
| Μαύρη ή Αφροαμερικάνικη | 12 (4,2%) | 1 (0,7%) |
| Λευκή | 192 (66,9%) | 108 (75,0%) |
| Άλλη | 5 (1,7%) | 1 (0,7%) |
| Δεν αναφέρθηκε | 47 (16,4%) | 18 (12,5%) |
| Κατάσταση απόδοσης κατά ECOG, n (%) | ||
| 0 | 153 (53,3%) | 84 (58,3%) |
| 1 | 127 (44,3%) | 57 (39,6%) |
| 2 | 6 (2,1%) | 2 (1,4%) |
| Απουσιάζει | 1 (0,3%) | 1 (0,7%) |
| Κατάσταση ορμονικών υποδοχέων, n (%) | ||
| HER2-θετικός | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| Τριπλά αρνητικός | 130 (45,3%) | 60 (41,7%) |
| Θετικός για υποδοχείς ορμονών (ER θετικός ή PgR θετικός) | 157 (54,7%) | 84 (58,3%) |
| Κατάσταση BRCA βάσει αξιολόγησης από το κεντρικό ή το τοπικό εργαστήριο, n (%) | 287 (100,0%) | 144 (100,0%) |
| Θετικός για μετάλλαξη BRCA1 | 133 (46,3%) | 63 (43,8%) |
| Θετικός για μετάλλαξη BRCA2 | 154 (53,7%) | 81 (56,3%) |
| Χρόνος από την αρχική διάγνωση του καρκίνου του μαστού μέχρι τη διάγνωση προχωρημένου καρκίνου του μαστού (έτη) | ||
| n | 286 | 144 |
| Διάμεση τιμή | 1,9 | 2,7 |
| Ελάχιστος, μέγιστος | 0, 22 | 0, 24 |
| Κατηγοριοποίηση με βάση τον χρόνο από την αρχική διάγνωση του καρκίνου του μαστού μέχρι τη διάγνωση προχωρημένου καρκίνου του μαστού | ||
| < 12 μήνες | 108 (37,6%) | 42 (29,2%) |
Πίνακας 5. Δημογραφικά χαρακτηριστικά, χαρακτηριστικά κατά την έναρξη και χαρακτηριστικά της νόσου—μελέτη EMBRACA
| Ταλαζοπαρίμπη (N=287) | Χημειοθεραπεία (N=144) | |
| ≥ 12 μήνες | 178 (62,0%) | 102 (70,8%) |
| Αριθμός προηγούμενων κυτταροτοξικών σχημάτων για τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο | ||
| Μέση τιμή (Τυπ. απόκλιση) | 0,9 (1,01) | 0,9 (0,89) |
| Διάμεση τιμή | 1 | 1 |
| Ελάχιστος, μέγιστος | 0, 4 | 0, 3 |
| Αριθμός ασθενών που έλαβαν προηγούμενα κυτταροτοξικά σχήματα για τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο, n (%) | ||
| 0 | 111 (38,7%) | 54 (37,5%) |
| 1 | 107 (37,3%) | 54 (37,5%) |
| 2 | 57 (19,9%) | 28 (19,4%) |
| 3 | 11 (3,8%) | 8 (5,6%) |
| ≥ 4 | 1 (0,3%) | 0 (0,0%) |
| Αριθμός ασθενών που έλαβαν τις παρακάτω προηγούμενες θεραπείες, n (%) | ||
| Ταξάνη | 262 (91,3%) | 130 (90,3%) |
| Ανθρακυκλίνη | 243 (84,7%) | 115 (79,9%) |
| Πλατίνα | 46 (16,0%) | 30 (20,8%) |
Συντομογραφίες: BRCA=γονίδιο ευαισθησίας στον καρκίνο του μαστού, ER=υποδοχέας οιστρογόνων, HER2=υποδοχέας 2 του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα, N=αριθμός ασθενών, n=αριθμός ασθενών στην κατηγορία, PgR=υποδοχέας προγεστερόνης.
Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (progression-free survival, PFS), αξιολογούμενη σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) έκδοση 1.1, όπως εκτιμήθηκαν από τυφλό, ανεξάρτητο, κεντρικό έλεγχο (blinded independent central review, BICR). Οι δευτερεύοντες στόχοι ήταν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (objective response rate, ORR), η συνολική επιβίωση (overall survival, OS), η ασφάλεια και η ΦΚ.
Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS, την κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας, για το Talzenna σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική επίδραση στην OS κατά τον χρόνο της τελικής ανάλυσης της OS. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη EMBRACA συνοψίζονται στον Πίνακα 6. Οι καμπύλες Kaplan- Meier για την PFS και την OS εμφανίζονται στο Σχήμα 1 και στο Σχήμα 3, αντίστοιχα.
Πίνακας 6. Σύνοψη αποτελεσμάτων αποτελεσματικότητας—Μελέτη EMBRACA*
| Ταλαζοπαρίμπη | Χημειοθεραπεία | |
| PFS, βάσει BICR | N=287 | N=144 |
| Συμβάντα, αριθμός (%) | 186 (65%) | 83 (58%) |
| Διάμεση τιμή (95% CI), μήνες | 8,6 (7,2, 9,3) | 5,6 (4,2, 6,7) |
| Αναλογία κινδύνουα (95% CI) | 0,54 (0,41, 0,71) | |
| Αμφίπλευρη τιμή pβ | p<0,0001 | |
| OS (τελική ανάλυση)γ | N=287 | N=144 |
| Συμβάντα, αριθμός (%) | 216 (75,3%) | 108 (75%) |
| Διάμεση τιμή (95% CI), μήνες | 19,3 (16,6, 22,5) | 19,5 (17,4, 22,4) |
| Αναλογία κινδύνουα (95% CI) | 0,85 (0,67, 1,07)γ | |
| Αμφίπλευρη τιμή pβ | p=0,1693 | |
| Αντικειμενική ανταπόκριση εκτιμώμενη από τον ερευνητήδ,ε | N=219 | N=114 |
| ORR, % (95% CI) | 62,6 (55,8, 69,0) | 27,2 (19,3, 36,3) |
| Λόγος πιθανοτήτων (95% CI) | 4,99 (2,93, 8,83) | |
| Αμφίπλευρη τιμή pστ | p<0,0001 | |
| Διάρκεια ανταπόκρισης εκτιμώμενη από τον ερευνητήδ | N=137 | N=31 |
| Διάμεση τιμή (IQR), μήνες | 5,4 (2,8, 11,2) | 3,1 (2,4, 6,7) |
Συντομογραφίες: BICR=τυφλός, ανεξάρτητος, κεντρικός έλεγχος, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, CMH=Cochran- Mantel-Haenszel, CR=πλήρης ανταπόκριση, IQR=ενδοτεταρτημοριακό εύρος, ITT=με πρόθεση θεραπείας, N=αριθμός ασθενών, ORR=ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, OS=συνολική επιβίωση, PARP=πολυμεράση της πολυ (ριβόζης-διφωσφορικής αδενοσίνης), PFS=επιβίωση χωρίς εξέλιξη, PR=μερική ανταπόκριση, RECIST 1.1=Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους, έκδοση 1.1.
* Οι τιμές της PFS, του ORR και της διάρκειας ανταπόκρισης υπολογίστηκαν βάσει της ημερομηνίας διακοπής συλλογής δεδομένων 15 Σεπτεμβρίου 2017 με διάμεση παρακολούθηση της PFS 13,0 μήνες (95% CI: 11,1, 18,4) στο σκέλος ταλαζοπαρίμπης και 7,2 μήνες (95% CI: 4,6, 11,1) στο σκέλος χημειοθεραπείας. Η ανάλυση της OS έγινε βάσει της ημερομηνίας διακοπής συλλογής δεδομένων 30 Σεπτεμβρίου 2019 με διάμεση παρακολούθηση της PFS 44,9 μήνες (95% CI: 37,9, 47,0) στο σκέλος ταλαζοπαρίμπης και
36,8 μήνες (95% CI: 34,3, 43,0) στο σκέλος χημειοθεραπείας.
α. Η αναλογία κινδύνου βασίστηκε σε ένα στρωματοποιημένο μοντέλο παλινδρόμησης Cox με τη θεραπεία ως τη μοναδική συμμεταβλητή (παράγοντες στρωματοποίησης: αριθμός προηγούμενων κυτταροτοξικών σχημάτων χημειοθεραπείας, τριπλά αρνητική κατάσταση, ιστορικό μετάστασης στο κεντρικό νευρικό σύστημα) και σχετιζόταν με τη συνολική χημειοθεραπεία, με < 1 υπέρ της ταλαζοπαρίμπης.
β. Στρωματοποιημένη δοκιμασία λογαριθμικής ταξινόμησης (log-rank).
γ. Κατά τον χρόνο της τελικής ανάλυσης της OS, 46,3% έναντι 41,7% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος ταλαζοπαρίμπης και στο σκέλος χημειοθεραπείας, αντίστοιχα, έλαβαν επακόλουθα θεραπεία με πλατίνα, και 4,5% έναντι 32,6% έλαβαν επακόλουθα θεραπεία με αναστολέα της PARP.
δ. Πραγματοποιήθηκε στον πληθυσμό ITT με μετρήσιμη νόσο που είχε παρουσιάσει αντικειμενική ανταπόκριση. Το ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης ήταν 5,5% για την ταλαζοπαρίμπη σε σύγκριση με 0% για το σκέλος της χημειοθεραπείας.
ε. Βάσει RECIST 1.1, δεν ήταν απαραίτητη η επιβεβαίωση της CR/PR.
στ. Στρωματοποιημένη δοκιμασία CMH.
Σχήμα 1. Καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS—Μελέτη EMBRACA
Talazoparib Median PFS=8.6 months 95% CI (7.2, 9.3)1
Progression-Free Survival Probability (%)
Ταλαζοπαρίμπη Διάμεση τιμή PFS=8,6 μήνες 95% CI (7,2, 9,3) Χημειοθεραπεία Διάμεση τιμή PFS=5,6 μήνες 95% CI (4,2, 6,7) Αναλογία κινδύνου=0,54 95% CI (0,41, 0,71) p<0,0001Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (%)
00
Chemotherapy Median PFS=5.6 months 95% CI (4.2, 6.7) Hazard Ratio=0.54 95% CI (0.41, 0.71) p<0.000190
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Number of patients at riskTime (Month)
Αριθμός ασθενών που διατρέχουν κίνδυνοΤαλαζοπαρίμπη Χημειοθεραπεία
Χρόνος (μήνες)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
| 287 229 148 91 | 55 | 42 | 29 | 23 | 16 | 12 5 | 3 | 1 |
| 144 68 34 22 | 9 | 8 | 4 | 2 | 2 | 1 |
Talazoparib Chemotherapy
Συντομογραφίες: CI=διάστημα εμπιστοσύνης, PFS=επιβίωση χωρίς εξέλιξη.
Πραγματοποιήθηκε μια σειρά αναλύσεων της PFS σε προκαθορισμένες υποομάδες με βάση τους προγνωστικούς παράγοντες και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη, ώστε να διερευνηθεί η εσωτερική συνέπεια του θεραπευτικού αποτελέσματος. Σύμφωνα με τα συνολικά αποτελέσματα, παρατηρήθηκε μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου υπέρ του σκέλους της ταλαζοπαρίμπης σε όλες τις επιμέρους υποομάδες ασθενών (Σχήμα 2).
431 (100)
ITT και Υποομάδα
Αριθμός ασθενών
Αναλογία κινδύνου (95% CI)
Όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς (ITT) Κατάσταση ορμονικών υποδοχέων
TNBC, με βάση την πιο πρόσφατη βιοψία HR+, με βάση την πιο πρόσφατη βιοψία
Ιστορικό μετάστασης στο ΚΝΣ
Ναι Όχι
0,54 (0,41, 0,71)
0,60 (0,41, 0,87)
0,47 (0,32, 0,71)
0,32 (0,15, 0,67)
0,58 (0,43, 0,78)
Προηγούμενη θεραπεία με πλατίνα
Ναι Όχι
Προηγούμενα σχήματα κυτταροτοξικής
χημειοθεραπείας για aBC
0
1
0,76 (0,40, 1,45)
0,52 (0,39, 0,71)
165 (38,3)
161 (37,4)
0,57 (0,34, 0,95)
0,51 (0,33, 0,80)
0,56 (0,34, 0,95)
≥2 105 (24,4)
0,25 0,50
0,75 1,00 1,25 1,50
<-Υπέρ της ταλαζοπαρίμπης<- ->Υπέρ της PCT->
355 (82,4)
76 (17,6)
190 (44,1)
241 (55,9)
63 (14,6)
368 (85,4)
Σχήμα 2. Διάγραμμα «δάσος» (forest plot) των αναλύσεων PFS για τις βασικές υποομάδες— Μελέτη EMBRACA
Προηγούμενη θεραπεία με πλατίνα
Προηγούμενα σχήματα κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας για aBC
Συντομογραφίες: aBC=προχωρημένος καρκίνος του μαστού, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, ΚΝΣ=κεντρικό νευρικό σύστημα, HR+=θετικός για υποδοχείς ορμονών, ITT=με πρόθεση θεραπείας, PCT=θεραπεία επιλογής του ιατρού (χημειοθεραπεία), PFS=επιβίωση χωρίς εξέλιξη, TNBC=τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού.
Σχήμα 3. Καμπύλες Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης—Μελέτη EMBRACA
Συντομογραφίες: CI=διάστημα εμπιστοσύνης, OS=συνολική επιβίωση.
Η τιμή p της κύριας ανάλυσης βασίστηκε σε στρωματοποιημένη δοκιμασία λογαριθμικής ταξινόμησης (log- rank).
Μεταστατικός ευνουχοάντοχος καρκίνος του προστάτη (mCRPC) Μελέτη TALAPRO-2
Η TALAPRO-2 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη στην οποία οι ασθενείς (N=805) με mCRPC τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία1:1 στη λήψη Talzenna 0,5 mg μία φορά ημερησίως σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη 160 mg μία φορά ημερησίως, έναντι ενός συγκριτικού σκέλους εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη 160 mg μία φορά ημερησίως. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν ανάλογο της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (GnRH) ή είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε αμφοτερόπλευρη ορχεκτομή και έπρεπε να έχουν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου επί προηγούμενης θεραπείας στέρησης ανδρογόνων. Επιτρεπόταν προηγούμενη
θεραπεία με αμπιρατερόνη ή χημειοθεραπεία βασισμένη σε ταξάνη για μεταστατικό ευνουχο- ευαίσθητο καρκίνο του προστάτη (mCSPC).
Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση (1) τη λήψη προηγούμενης θεραπείας με αμπιρατερόνη ή χημειοθεραπείας βασισμένης σε ταξάνη έναντι καμίας τέτοιας προηγούμενης θεραπείας, και με βάση (2) την κατάσταση μετάλλαξης στα γονίδια HRR, η οποία ελέγχθηκε προοπτικά με αλληλούχιση επόμενης γενιάς του νεοπλασματικού ιστού με τη χρήση FoundationOne CDx ή του κυκλοφορούντος καρκινικού DNA (ctDNA) με τη χρήση FoundationOne Liquid CDx, σε ασθενείς με μεταλλάξεις στα γονίδια HRR του όγκου (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1,
MRE11A, NBN, PALB2 ή RAD51C) έναντι ασθενών χωρίς μεταλλάξεις στα γονίδια HRR του όγκου ή με άγνωστη κατάσταση ως προς τις μεταλλάξεις στα γονίδια HRR του όγκου .
Η διάμεση ηλικία ήταν 71 έτη (εύρος 36 έως 91) και στα δύο σκέλη. Το 62% ήταν Λευκοί, το 31% ήταν Ασιάτες και το 2% ήταν Μαύροι. Οι περισσότεροι ασθενείς (66%) και στα δύο σκέλη είχαν λειτουργική κατάσταση κατά ECOG 0. Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Talzenna, το ποσοστό των ασθενών με μετρήσιμη νόσο κατά την έναρξη σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST 1.1 βάσει BICR ήταν 30%. Το 28% των ασθενών είχε λάβει προηγουμένως αμπιρατερόνη ή χημειοθεραπεία βασισμένη σε ταξάνη. Το 20% είχε όγκους με μεταλλάξεις στα γονίδια HRR και το 80% είχε όγκους χωρίς μεταλλάξεις στα γονίδια HRR ή άγνωστη κατάσταση ως προς τις μεταλλάξεις στα γονίδια HRR του όγκου.
Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη της νόσου (rPFS), αξιολογούμενη σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST έκδοσης 1.1 και τα κριτήρια (για τα οστά) PCWG3 [Prostate Cancer Clinical Trials Working Group Criteria 3 (Κριτήρια Ομάδας Εργασίας για τις Κλινικές Δοκιμές Καρκίνου του Προστάτη 3)], όπως εκτιμήθηκαν βάσει BICR. Η συνολική επιβίωση ήταν ένα ελεγχόμενο ως προς το επίπεδο άλφα δευτερεύον καταληκτικό σημείο.
Καταδείχθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην εκτιμώμενη βάσει BICR rPFS και OS για το Talzenna σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη. Η ανάλυση ευαισθησίας της rPFS βάσει εκτίμησης του ερευνητή ήταν σύμφωνη με τα αποτελέσματα της rPFS όπως εκτιμήθηκε βάσει BICR.
Εκβάσεις αποτελεσματικότητας της μελέτης TALAPRO-2 παρέχονται στους Πίνακες 7 και 8 και στα Σχήματα 4, 5, 6 και 7.
Πίνακας 7. Σύνοψη εκβάσεων αποτελεσματικότητας—Μελέτη TALAPRO-2 (mCRPC)*
| Ταλαζοπαρίμπη +ενζαλουταμίδη N=402 | Εικονικό φάρμακο +ενζαλουταμίδη N=403 | |
| rPFS, βάσει BICR | ||
| Συμβάντα, αριθμός (%) | 151 (37,6) | 191 (47,4) |
| Διάμεση τιμή (95% CI), μήνες | NR (27,5, NR) | 21,9 (16,6, 25,1) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI)α | 0,627 (0,506, 0,777) | |
| τιμή pβ | p<0,0001 | |
| OS | ||
| Συμβάντα, αριθμός (%) | 211 (52,5) | 243 (60,3) |
| Διάμεση τιμή (95% CI), μήνες | 45,8 (39,4, 50,8) | 37 (34,1, 40,4) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI)α τιμή pβ | 0,796 (0,661, 0,958)p=0,0155 | |
Συντομογραφίες: BICR=τυφλός, ανεξάρτητος, κεντρικός έλεγχος, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, CSPC = ευνουχο-ευαίσθητος καρκίνος του προστάτη, HRR= επιδιόρθωση μέσω ομόλογου ανασυνδυασμού, mCRPC=μεταστατικός ευνουχοάντοχος καρκίνος του προστάτη, N=αριθμός ασθενών, NHT=ορμονοθεραπεία επόμενης γενιάς (Novel Hormone Therapy), NR=δεν επιτεύχθηκε, OS=Συνολική επιβίωση,
rPFS= επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη της νόσου.
* Η τιμή της rPFS υπολογίστηκε βάσει της ημερομηνίας διακοπής συλλογής δεδομένων 16 Αυγούστου 2022 με διάμεση παρακολούθηση της rPFS 24,9 μήνες (95% CI: 24,7, 25,3) στο σκέλος ταλαζοπαρίμπης συν ενζαλουταμίδης και 24,6 μήνες (95% CI: 22,1, 24,9) στο σκέλος εικονικού φαρμάκου συν ενζαλουταμίδης.
Η OS υπολογίστηκε βάσει της ημερομηνίας διακοπής συλλογής δεδομένων 3 Σεπτεμβρίου 2024 με διάμεση παρακολούθηση για την OS 52,5 μήνες (95% CI: 49,9, 53,4) στο σκέλος ταλαζοπαρίμπης συν ενζαλουταμίδης και 53,0 μήνες (95% CI: 50,6, 54,0) στο σκέλος εικονικού φαρμάκου συν ενζαλουταμίδης.
α. Η αναλογία κινδύνου βασίστηκε σε ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox, στρωματοποιημένο με βάση την προηγούμενη θεραπεία με ΝΗΤ (αμπιρατερόνη) ή χημειοθεραπεία βασισμένη σε ταξάνη για CSPC (ναι έναντι όχι) και με βάση την κατάσταση μετάλλαξης στα γονίδια HRR (ανεπάρκεια έναντι μη ανεπάρκειας/άγνωστης κατάστασης) με < 1 υπέρ της ταλαζοπαρίμπης.
β. Τιμές p (αμφίπλευρες) από τη δοκιμασία λογαριθμικής ταξινόμησης (log-rank) στρωματοποιημένη βάσει προηγούμενης θεραπείας με ΝΗΤ (αμπιρατερόνη) ή χημειοθεραπείας βασισμένης σε ταξάνη για CSPC και με βάση την κατάσταση μετάλλαξης στα γονίδια HRR.
Κατά τον χρόνο της τελικής ανάλυσης της OS, η διάμεση τιμή rPFS ήταν 33,1 μήνες (95% CI: 27,4, 39,0) για τους ασθενείς που έλαβαν Talzenna σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη και 19,5 μήνες (95% CI: 16,6, 24,7) για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη (αναλογία κινδύνου=0,667, 95% CI: 0,551, 0,807).
Πίνακας 8. Σύνοψη των εκβάσεων αποτελεσματικότητας για ανάλυση υποομάδων — TALAPRO-2 (mCRPC)*
| Ταλαζοπαρίμπη+ ενζαλουταμίδη | Εικονικό φάρμακο+ ενζαλουταμίδη | |
| Αναλύσεις υποομάδας HRRmα | ||
| HRRm | N=85 | N=82 |
| rPFS βάσει BICR | ||
| Συμβάντα, αριθμός (%) | 37 (43,5) | 49 (59,7) |
| Διάμεση τιμή (95% CI), μήνες | 27,9 (16,8, NR) | 13,8 (10,9, 19,5) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI)β | 0,424 (0,275, 0,653) | |
| OS | ||
| Συμβάντα, αριθμός (%) | 41 (48,2) | 55 (67,1) |
| Διάμεση τιμή (95% CI), μήνες | 45,8 (36,4, NR) | 30,1 (25,6, 38,2) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI)β | 0,524 (0,348, 0,787) | |
| Χωρίς HRRm | N=207 | N=219 |
| rPFS βάσει BICR | ||
| Συμβάντα, αριθμός (%) | 73 (35,3) | 95 (43,4) |
| Διάμεση τιμή (95% CI), μήνες | NR (25,8, NR) | 22,4 (16,6, NR) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI)β | 0,695 (0,511, 0,944) | |
| OS | ||
| Συμβάντα, αριθμός (%) | 112 (54,1) | 133 (60,7) |
| Διάμεση τιμή (95% CI), μήνες | 45 (34,7, 53,3) | 37,4 (31,8 ,41,4) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI)β | 0,817 (0,635, 1,053) | |
| Αναλύσεις υποομάδας BRCAmα | ||
| BRCAm | N=27 | N=32 |
| rPFS βάσει BICR | ||
| Συμβάντα, αριθμός (%) | 8 (29,6) | 22 (68,7) |
| Διάμεση τιμή (95% CI), μήνες | NR (16,8, NR) | 11 (7,4, 24,6) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI)β | 0,232 (0,101, 0,529) | |
| OS | ||
| Συμβάντα, αριθμός (%) | 14 (51,9) | 23 (71,9) |
| Διάμεση τιμή (95% CI), μήνες | 36,9 (24,9, NR) | 26,1 (15,2, 35,4) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI)β | 0,556 (0,285, 1,085) | |
Συντομογραφίες: BICR=τυφλός, ανεξάρτητος, κεντρικός έλεγχος, BRCAm=μετάλλαξη στο γονίδιο ευαισθησίας στον καρκίνο του μαστού, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, CSPC = ευνουχο-ευαίσθητος καρκίνος του προστάτη, ctDNA=κυκλοφορούν καρκινικό DNA, HRRm= μετάλλαξη γονιδίου επιδιόρθωσης μέσω ομόλογου ανασυνδυασμού, mCRPC=μεταστατικός ευνουχοάντοχος καρκίνος του προστάτη, N=αριθμός ασθενών, NHT=ορμονοθεραπεία επόμενης γενιάς (Novel Hormone Therapy), NR=δεν επιτεύχθηκε, OS=Συνολική επιβίωση, rPFS= επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη της νόσου.
* Βάσει της ημερομηνίας διακοπής συλλογής δεδομένων 16 Αυγούστου 2022 με διάμεση παρακολούθηση της
rPFS 24,9 μήνες (95% CI: 24,7, 25,3) στο σκέλος ταλαζοπαρίμπης συν ενζαλουταμίδης και 24,6 μήνες (95% CI: 22,1, 24,9) στο σκέλος εικονικού φαρμάκου συν ενζαλουταμίδης. Η OS βασίζεται στην ημερομηνία διακοπής συλλογής δεδομένων 3 Σεπτεμβρίου 2024 με διάμεση παρακολούθηση για την OS 52,5 μηνών (95% CI: 49,9, 53,4) στο σκέλος της ταλαζοπαρίμπης συν ενζαλουταμίδης και 53,0 μήνες (95% CI: 50,6, 54,0) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν ενζαλουταμίδης.
α. Προέκυψαν από προοπτικά αποτελέσματα με βάση τον νεοπλασματικό ιστό (αποτελέσματα γνωστά πριν την τυχαιοποίηση) και προοπτικά αποτελέσματα με βάση το ctDNA στο αίμα (αποτελέσματα γνωστά πριν την τυχαιοποίηση).
β. Η αναλογία κινδύνου βασίστηκε σε ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox, στρωματοποιημένο με βάση την προηγούμενη θεραπεία με ΝΗΤ (αμπιρατερόνη) ή χημειοθεραπεία βασισμένη σε ταξάνη για CSPC (ναι έναντι όχι) με < 1 υπέρ της ταλαζοπαρίμπης.
Κατά τον χρόνο της τελικής ανάλυσης OS, στην υποομάδα HRRm η διάμεση τιμή rPFS ήταν 27,7 μήνες (95% CI: 19,3, 38,4) για τους ασθενείς που έλαβαν Talzenna σε συνδυασμό με
ενζαλουταμίδη και 13,8 μήνες (95% CI: 10,8, 19. 3) για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη (αναλογία κινδύνου=0,454, 95% CI: 0,305, 0,674). Στην υποομάδα χωρίς HRRm η διάμεση τιμή rPFS ήταν 33,2 μήνες (95% CI: 25,9, 44,2) για τους ασθενείς που έλαβαν Talzenna σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη και 22,1 μήνες (95% CI: 16,6, 30,4) για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη (αναλογία κινδύνου=0,740, 95% CI: 0,565, 0,969). Στην υποομάδα BRCAm η διάμεση τιμή rPFS δεν επιτεύχθηκε (95% CI: 16,8, δεν επιτεύχθηκε) για τους ασθενείς που έλαβαν Talzenna σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη και ήταν 11 μήνες (95% CI: 5,9, 13,8) για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη (αναλογία κινδύνου=0,259, 95% CI: 0,120, 0,558).
rPFS
Σχήμα 4. Καμπύλες Kaplan-Meier της rPFS βάσει BICR—TALAPRO-2 (mCRPC)
Συντομογραφίες: BICR= τυφλός, ανεξάρτητος, κεντρικός έλεγχος, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, mCRPC=μεταστατικός ευνουχοάντοχος καρκίνος του προστάτη, PFS=επιβίωση χωρίς εξέλιξη, rPFS= επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη της νόσου.
Σχήμα 5. Διάγραμμα forest plot των αναλύσεων της rPFS βασικών υποομάδων—TALAPRO-2 (mCRPC)
ΤΑΛΑΖΟΠΑΡΙΜΠΗ+ENZA / ΕΙΚΟΝΙΚΟ ΦΑΡΜΑΚΟ+ENZA
Διάμεση τιμή
Αναλογία κινδύνου
Αμφίπλευρη
Ανάλυση ευαισθησίας N(E)
(μήνες)
(95% CI)
τιμή p
| Όλοι οι ασθενείς | 402 ( 151) / 403 ( 191) | NE / 21,9 | 0,627 (0,506, 0,777) | <0,0001 |
| Βαθμολογία Gleason: <8 | 117 ( 34) / 113 ( 49) | NE / 2,.6 | 0,601 (0,388, 0,932) | 0,0214 |
| Βαθμολογία Gleason: >=8 | 281 ( 115) / 283 ( 137) | 33,1 / 19,4 | 0,667 (0,520, 0,855) | 0,0013 |
| Στάδιο κατά τη διάγνωση: M0 | 172 ( 64) / 185 ( 92) | NE / 21,9 | 0,607 (0,441, 0,836) | 0,0020 |
| Στάδιο κατά τη διάγνωση: M1 | 226 ( 86) / 215 ( 98) | NE / 21,9 | 0,687 (0,514, 0,919) | 0,0109 |
| Τύπος εξέλιξης κατά την SE: Μόνο PSA | 193 ( 70) / 206 ( 90) | NE / 24,9 | 0,673 (0,492, 0,921) | 0,0129 |
| Τύπος εξέλιξης κατά την SE: ακτινολογική εξέλιξη με ή χωρίς εξέλιξη PSA | 150 ( 64) / 138 ( 69) | 30,4 / 19,3 | 0,671 (0,477, 0,945) | 0,0213 |
| Θέση μετάστασης κατά την SE: Μόνο οστό | 169 ( 52) / 154 ( 63) | NE / 26,0 | 0,594 (0,411, 0,858) | 0,0050 |
| Θέση μετάστασης κατά την SE: Μόνο μαλακός ιστός | 48 ( 15) / 57 ( 29) | NE / 19,5 | 0,569 (0,304, 1,067) | 0,0748 |
| Θέση μετάστασης κατά την SE: Και οστό και μαλακός ιστός | 180 ( 82) / 188 ( 98) | 22,3 / 16,6 | 0,705 (0,525, 0,946) | 0,0192 |
| Κατάσταση HRR: HRRm | 85 ( 37) / 82 ( 49) | 27,9 / 13,8 | 0,444 (0,289, 0,682) | 0,0001 |
| Κατάσταση HRR: Μη HRRm | 207 ( 73) / 219 ( 95) | NE / 22,4 | 0,693 (0,511, 0,941) | 0,0182 |
| Προηγούμενη θεραπεία με ταξάνη ή NHT κατά IWRS: ΝΑΙ | 109 ( 42) / 110 ( 58) | NE / 16,6 | 0,560 (0,376, 0,834) | 0,0038 |
| Προηγούμενη θεραπεία με ταξάνη ή NHT κατά IWRS: ΟΧΙ | 293( 109) / 293( 133) | NE / 23,3 | 0,684 (0,530, 0,881) | 0,0031 |
0,25 0,50 0,75 1,00 1,25
<-Υπέρ TALA+ENZA Υπέρ PBO+ENZA->
Συντομογραφίες: CI=διάστημα εμπιστοσύνης, ctDNA=κυκλοφορούν καρκινικό DNA, Ε=αριθμός συμβάντων, ENZA=ενζαλουταμίδη, HRR= επιδιόρθωση μέσω ομόλογου ανασυνδυασμού, HRRm= μετάλλαξη γονιδίυ επιδιόρθωσης μέσω ομόλογου ανασυνδυασμού, IWRS=διαδραστικό διαδικτυακό σύστημα απόκρισης, mCRPC=μεταστατικός ευνοχοανθεκτικός καρκίνος του προστάτη, N=αριθμός ασθενών, ΝΕ=μη αξιολογήσιμο/δεν επιτεύχθηκε, NHT=ορμονοθεραπεία επόμενης γενιάς (Novel Hormone Therapy), PBO=εικονικό φάρμακο, PSA=ειδικό προστατικό αντιγόνο, rPFS= επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη της νόσου, SE=ένταξη στη μελέτη, TALA=ταλαζοπαρίμπη, w/o=χωρίς
Η αναλογία κινδύνου για όλους τους ασθενείς βασίστηκε σε ένα μοντέλο Cox στρωματοποιημένο με βάση τους παράγοντες στρωματοποίησης της τυχαιοποίησης. Για όλες τις υποομάδες, η αναλογία κινδύνου βασίστηκε σε ένα μη στρωματοποιημένο μοντέλο Cox με τη θεραπεία ως μοναδική συμμεταβλητή. Μια αναλογία κινδύνου < 1 ευνοεί την ταλαζοπαρίμπη.
Η κατάσταση HRR προκύπτει βάσει προοπτικών αποτελεσμάτων με βάση τον νεοπλασματικό ιστό και προοπτικών αποτελεσμάτων με βάση το ctDNA στο αίμα.
Ταλαζοπαρίμπη + Ενζαλουταμίδη Διάμεση OS = 45,8 μήνες
95% CI (39,4, 50,8)
Εικονικό φάρμακο + Ενζαλουταμίδη Διάμεση OS = 37 μήνες
95% CI (34,1, 40,4)
Αναλογία κινδύνου = 0,796 95% CI (0,661, 0,958)
p = 0,0155
Συνολικός χρόνος επιβίωσης (μήνες)
Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο
Ταλαζοπαρίμπη+Ενζαλουταμίδη
Εικονικό φάρμακο+Ενζαλουταμίδη
Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης (%)
Σχήμα 6. Καμπύλες Kaplan-Meier της OS—TALAPRO-2 (mCRPC)
Συντομογραφίες: CI=διάστημα εμπιστοσύνης, mCRPC=μεταστατικός ευνουχοάντοχος καρκίνος του προστάτη, OS=συνολική επιβίωση.
ΤΑΛΑΖΟΠΑΡΙΜΠΗ+ENZA / ΕΙΚΟΝΙΚΟ ΦΑΡΜΑΚΟ+ENZA
Σχήμα 7. Διάγραμμα forest plot των αναλύσεων της OS βασικών υποομάδων—TALAPRO-2 (mCRPC)
| Sensitivity Analysis | N(E) | Διάμεση τιμή (μήνες) | Αναλογία κινδύνου (95% Cl) | Αμφίπλευρη τιμή p |
| Όλοι οι ασθενείς | 402 (211) / 403 (243) | 45,8 / 37,0 | 0,796 (0,661, 0,958) | 0,0155 |
| Βαθμολογία Gleason: <8 | 117 (56) / 113 (60) | 49,0 / 40,7 | 0,895 (0,622, 1,289) | 0,5522 |
| Βαθμολογία Gleason: >=8 | 281 (153) / 283 (177) | 45,0 / 35,7 | 0,769 (0,619, 0,955) | 0,0174 |
| Στάδιο κατά τη διάγνωση: M0 | 172 (91) / 185 (111) | 45,1 / 38,8 | 0,828 (0,627, 1,093) | 0,1820 |
| Στάδιο κατά τη διάγνωση: M1 | 226 (118) / 215 (129) | 46,6 / 35,0 | 0,781 (0,609, 1,003) | 0,0525 |
| Τύπος εξέλιξης κατά την SE: Μόνο PSA | 193 (89) / 206 (119) | 50,8 / 38,8 | 0,716 (0,543, 0,942) | 0,0167 |
| Τύπος εξέλιξης κατά την SE: ακτινολογική εξέλιξη με ή χωρίς εξέλιξη PSA | 150 (93) / 138 (94) | 37,2 / 32,2 | 0,817 (0,613, 1,089) | 0,1683 |
| Θέση μετάστασης κατά την SE: Μόνο οστό | 168 (81) / 155 (95) | 50,8 / 35,7 | 0,676 (0,502, 0,910) | 0,0093 |
| Θέση μετάστασης κατά την SE: Μόνο μαλακός ιστός | 48 (19) / 57 (25) | NE / 57,4 | 0,900 (0,495, 1,636) | 0,7299 |
| Θέση μετάστασης κατά την SE: Και οστό και μαλακός ιστός | 181 (109) / 187 (121) | 34,0 / 33,7 | 0,868 (0,670, 1,125) | 0,2839 |
| Κατάσταση HRR: HRRm | 85 (40) / 84 (56) | 45,8 / 30,8 | 0,542 (0,361, 0,814) | 0,0027 |
| Κατάσταση HRR: Χωρίς HRRm | 317 (171) / 319 (187) | 45,5 / 38,3 | 0,874 (0,711, 1,076) | 0,2046 |
| Προηγούμενη θεραπεία με ταξάνη ή NHT κατά IWRS: ΝΑΙ | 109 (55) / 110 (74) | 45,0 / 33,9 | 0,663 (0,467, 0,940) | 0,0201 |
| Προηγούμενη θεραπεία με ταξάνη ή NHT κατά IWRS: ΟΧΙ | 293 (156) / 293 (169) | 46,6 / 38,7 | 0,853 (0,686, 1,060) | 0,1512 |
| <Υπέρ ΤΑΛΑ-ΕΝΖΑ Υπέρ P… |
Συντομογραφίες: CI=διάστημα εμπιστοσύνης, Ε=αριθμός συμβάντων, ENZA=ενζαλουταμίδη, HRR= επιδιόρθωση μέσω ομόλογου ανασυνδυασμού, HRRm= μετάλλαξη γονιδίου επιδιόρθωσης μέσω ομόλογου ανασυνδυασμού, IWRS=διαδραστικό διαδικτυακό σύστημα απόκρισης, mCRPC=μεταστατικός ευνοχοανθεκτικός καρκίνος του προστάτη, N=αριθμός συμμετεχόντων, NHT=ορμονοθεραπεία επόμενης γενιάς (Novel Hormone Therapy), OS=συνολική επιβίωση, PSA=ειδικό προστατικό αντιγόνο, SE=ένταξη στη μελέτη, TALA=ταλαζοπαρίμπη, w/o=χωρίς.
Η αναλογία κινδύνου για όλους τους ασθενείς βασίστηκε σε ένα μοντέλο Cox στρωματοποιημένο με βάση τους παράγοντες στρωματοποίησης της τυχαιοποίησης. Για όλες τις υποομάδες, η αναλογία κινδύνου βασίστηκε σε ένα μη στρωματοποιημένο μοντέλο Cox με τη θεραπεία ως μοναδική συμμεταβλητή. Τα ποσοστά υπολογίστηκαν με βάση την τιμή Ν, τον αριθμό των ασθενών στο σύνολο πλήρους ανάλυσης που έχει οριστεί σε κάθε ομάδα θεραπείας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την ταλαζοπαρίμπη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον καρκίνο του μαστού και τον καρκίνο του προστάτη (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Η έκθεση στην ταλαζοπαρίμπη γενικά αυξήθηκε αναλογικά με τη δόση σε όλο το εύρος των 0,025 mg έως 2 mg, μετά από καθημερινή χορήγηση πολλαπλών δόσεων. Μετά από επαναλαμβανόμενη καθημερινή χορήγηση δόσης του 1 mg ταλαζοπαρίμπης ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού, η γεωμετρική μέση τιμή (% συντελεστή διακύμανσης [CV%]) για το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα-χρόνου (area under the plasma concentration-time curve, AUC) και για τη μέγιστη παρατηρηθείσα συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) της ταλαζοπαρίμπης σε σταθερή κατάσταση ήταν στο εύρος τιμών από 126 (107) ng•hr/ml έως 208 (37) ng•hr/ml και από 11
(90) ng/ml έως 19 (27) ng/ml, αντίστοιχα. Μετά την από του στόματος χορήγηση 0,5 mg ταλαζοπαρίμπης μία φορά ημερησίως σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη σε ασθενείς με mCRPC, η γεωμετρική μέση τιμή (CV%) για τη Ctrough σε σταθερή κατάσταση σε όλες τις επισκέψεις κυμάνθηκε από 3,29 έως 3,68 ng/ml (45 έως 48%), ήτοι παρόμοια με τις τιμές 3,53 (61%) ng/ml που παρατηρήθηκαν όταν η ταλαζοπαρίμπη χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία σε δόση του 1 mg μία φορά ημερησίως σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού. Μετά από επαναλαμβανόμενη καθημερινή χορήγηση δόσης, οι συγκεντρώσεις της ταλαζοπαρίμπης στο πλάσμα έφτασαν σε σταθερή κατάσταση εντός 2 έως 3 εβδομάδων όταν χορηγήθηκε μεμονωμένα, και εντός περίπου 9 εβδομάδων όταν χορηγήθηκε
ταυτόχρονα με ενζαλουταμίδη. Ο διάμεσος λόγος συσσώρευσης της ταλαζοπαρίμπης μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση 1 mg από του στόματος ως μονοθεραπεία μία φορά ημερησίως ήταν στο εύρος τιμών από 2,3 έως 5,2. Η ταλαζοπαρίμπη αποτελεί υπόστρωμα της P-gp και των μεταφορέων BCRP.
Απορρόφηση
Μετά από του στόματος χορήγηση ταλαζοπαρίμπης, ο διάμεσος χρόνος έως τη Cmax (Tmax) ήταν γενικά μεταξύ 1 έως 2 ωρών μετά τη χορήγηση δόσης. Δεν έχει πραγματοποιηθεί μελέτη απόλυτης βιοδιαθεσιμότητας σε ανθρώπους. Ωστόσο, με βάση τα δεδομένα από την απέκκριση στα ούρα, η απόλυτη διαθεσιμότητα είναι τουλάχιστον 41%, με το κλάσμα που απορροφάται να είναι τουλάχιστον 69% (βλ. παράγραφο «Αποβολή»). Δεν αναμένεται καμία σημαντική επίδραση των παραγόντων μείωσης των οξέων στην έκθεση στην ταλαζοπαρίμπη, δεδομένης της ικανοποιητικής διαλυτότητας της ταλαζοπαρίμπης σε όλες τις τιμές pH, μεταξύ 1 και 6,8. Είκοσι οκτώ τοις εκατό (28%) των ασθενών στην κύρια μελέτη λάμβανε παράγοντες μείωσης των οξέων, κυρίως αναστολείς της αντλίας πρωτονίων.
Η επίδραση της τροφής
Η πρόσληψη τροφής μείωσε τον ρυθμό, αλλά όχι τον βαθμό, της απορρόφησης της ταλαζοπαρίμπης. Μετά από μια μεμονωμένη δόση ταλαζοπαρίμπης από του στόματος με τροφές με υψηλά λιπαρά και πολλές θερμίδες (περίπου 827 θερμίδες, 57% λιπαρά), η μέση Cmax της ταλαζοπαρίμπης μειώθηκε κατά περίπου 46%, ο διάμεσος Tmax καθυστέρησε από τις 1 στις 4 ώρες, ενώ η AUCinf δεν επηρεάστηκε. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, το Talzenna μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 4.2).
Κατανομή
Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής (volume of distribution, Vss/F) της ταλαζοπαρίμπης στον πληθυσμό ήταν 420 l. In vitro, η ταλαζοπαρίμπη είναι κατά 74% περίπου δεσμευμένη σε πρωτεΐνες του πλάσματος, χωρίς να υπάρχει εξάρτηση από τη συγκέντρωση, στο εύρος τιμών συγκέντρωσης από 0,01 µM έως 1 µM. Η νεφρική ή η ηπατική δυσλειτουργία δεν φαίνεται να επηρεάζει τη δέσμευση της ταλαζοπαρίμπης σε πρωτεΐνες, καθώς με την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας ή της ηπατικής λειτουργίας δεν φάνηκε σαφής τάση στο μέσο κλάσμα του μη δεσμευμένου φαρμάκου (fu) της ταλαζοπαρίμπης σε ανθρώπινο πλάσμα in vivo.
Βιομετασχηματισμός
Η ταλαζοπαρίμπη υποβάλλεται σε ελάχιστο ηπατικό μεταβολισμό στους ανθρώπους. Μετά από την από του στόματος χορήγηση μίας δόσης του 1 mg [14C] ταλαζοπαρίμπης σε ανθρώπους, δεν αναγνωρίστηκε κανένας σημαντικός μεταβολίτης στην κυκλοφορία στο πλάσμα και η ταλαζοπαρίμπη ήταν η μόνη προερχόμενη από το φάρμακο ένωση που αναγνωρίστηκε στην κυκλοφορία. Δεν ανακτήθηκε κανένας μεταβολίτης που να αντιπροσωπεύει μεμονωμένα περισσότερο από 10% της χορηγηθείσας δόσης στα ούρα ή τα κόπρανα.
In vitro, η ταλαζοπαρίμπη δεν είναι αναστολέας του κυτοχρώματος (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ή CYP3A4/5 ή επαγωγέας του CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4, σε
κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.
In vitro, η ταλαζοπαρίμπη δεν ανέστειλε κανέναν από τους κύριους εντερικούς, ηπατικούς ή νεφρικούς μεμβρανικούς μεταφορείς (P-gp, BCRP, πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων [OATP]1B1, OATP1B3, μεταφορέας οργανικών κατιόντων [OCT]1, OCT2, μεταφορέας οργανικών ανιόντων [OAT]1, OAT3, αντλία εξαγωγής χολικών αλάτων [BSEP], μεταφορέας εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών [multidrug and toxin extrusion, MATE]1 και MATE2-K) σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.
In vitro, η ταλαζοπαρίμπη δεν ανέστειλε καμία από τις κύριες ισομορφές της ουριδινο-διφωσφορικής γλυκουρονοσυλτρανσφεράσης (uridine-diphosphate glucuronosyltransferase, UGT) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 και 2B15), σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.
Αποβολή
Η νεφρική αποβολή του αμετάβλητου φαρμάκου (παθητική διήθηση και ενεργή έκκριση) είναι η κύρια οδός αποβολής της ταλαζοπαρίμπης. Η P-gp είναι πιθανό να συμμετέχει στην ενεργή νεφρική έκκριση της ταλαζοπαρίμπης. Ο διάμεσος (±τυπική απόκλιση) τελικός χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα της ταλαζοπαρίμπης ήταν 90 (±58) ώρες και η μέση (διακύμανση μεταξύ των ασθενών) φαινόμενη κάθαρση από του στόματος (CL/F) του πληθυσμού ήταν 6,5 (31%) l/h στους καρκινοπαθείς. Σε 6 γυναίκες ασθενείς στις οποίες χορηγήθηκε μία από του στόματος δόση [14C] ταλαζοπαρίμπης, κατά μέσο όρο το 69% (±8,6%) και το 20% (±5,5%) της συνολικής χορηγηθείσας ραδιενεργού δόσης ανακτήθηκαν στα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα. Η απέκκριση αμετάβλητης ταλαζοπαρίμπης στα ούρα ήταν η κύρια οδός αποβολής, στην οποία αντιστοιχούσε το 55% της χορηγηθείσας δόσης, ενώ η αμετάβλητη ταλαζοπαρίμπη που ανακτήθηκε στα κόπρανα αντιστοιχούσε στο 14%.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικία, φύλο και σωματικό βάρος
Πραγματοποιήθηκε ΦΚ ανάλυση πληθυσμού με τη χρήση δεδομένων από 490 ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν 1 mg ταλαζοπαρίμπης ημερησίως ως μονοθεραπεία, για την αξιολόγηση της επίδρασης της ηλικίας (εύρος από 18 έως 88 ετών), του φύλου (53 άντρες και 437 γυναίκες) και του σωματικού βάρους (εύρος από 35,7 kg έως 162 kg) στη ΦΚ της ταλαζοπαρίμπης. Τα αποτελέσματα έχουν καταδείξει ότι η ηλικία, το φύλο και το σωματικό βάρος δεν είχαν καμία κλινικά σχετική επίδραση στη ΦΚ της ταλαζοπαρίμπης.
Φυλή
Με βάση μια ΦΚ ανάλυση πληθυσμού που συμπεριέλαβε 490 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν 1 mg ταλαζοπαρίμπης ημερησίως ως μονοθεραπεία, όπου 41 ασθενείς ήταν Ασιάτες και 449 ασθενείς ήταν μη Ασιάτες (361 Λευκοί, 16 Μαύροι, 9 Άλλοι και 63 με μη αναφερόμενη φυλή), η CL/F της ταλαζοπαρίμπης ήταν υψηλότερη στους Ασιάτες ασθενείς σε σύγκριση με τους μη Ασιάτες ασθενείς, κάτι που οδήγησε σε 19% χαμηλότερη έκθεση (AUC) στους Ασιάτες ασθενείς.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική της ταλαζοπαρίμπης δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς ηλικίας < 18 ετών.
Νεφρική δυσλειτουργία Ταλαζοπαρίμπη ως μονοθεραπεία
Δεδομένα από μια ΦΚ μελέτη σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο με διάφορους βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας υπέδειξαν ότι η ολική έκθεση στην ταλαζοπαρίμπη (AUC0-24) μετά από πολλαπλές δόσεις ταλαζοπαρίμπης μία φορά ημερησίως αυξήθηκε κατά 92% και 169% σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία μέτριας μορφής (eGFR 30 – < 60 ml/min) και βαριάς μορφής (eGFR < 30 ml/min), αντίστοιχα, σε σχέση με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR ≥ 90 ml/min). Η Cmax της ταλαζοπαρίμπης αυξήθηκε κατά 90% και 107% σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία μέτριας και βαριάς μορφής, αντίστοιχα, σε σχέση με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η έκθεση στην ταλαζοπαρίμπη ήταν παρόμοια για ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 60 – < 90 ml/min) και για ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Επιπλέον, με βάση μια ΦΚ ανάλυση πληθυσμού που συμπεριέλαβε 490 ασθενείς, όπου 132 ασθενείς είχαν νεφρική δυσλειτουργία ήπιας μορφής (60 ml/min ≤ CrCL < 90 ml/min), 33 ασθενείς είχαν νεφρική δυσλειτουργία μέτριας μορφής (30 ml/min ≤ CrCL < 60 ml/min) και 1 ασθενής είχε νεφρική δυσλειτουργία βαριάς μορφής (CrCL < 30 ml/min), η CL/F της ταλαζοπαρίμπης ήταν μειωμένη κατά
14% και 37% σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ήπιας ή μέτριας μορφής, που αντιστοιχεί σε αύξηση κατά 17% και 59% στην AUC, αντίστοιχα, κατά τη σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCL ≥ 90 ml/min). Η ΦΚ της ταλαζοπαρίμπης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που χρειάζονται αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 4.2).
Ταλαζοπαρίμπη συγχορηγούμενη με ενζαλουταμίδη
Με βάση μια ΦΚ ανάλυση πληθυσμού που συμπεριέλαβε 412 ασθενείς με mCRPC οι οποίοι έλαβαν ταλαζοπαρίμπη συγχορηγούμενη με ενζαλουταμίδη, όπου 152 ασθενείς είχαν νεφρική δυσλειτουργία ήπιας μορφής (60 ml/min ≤ CLcr < 90 ml/min), 72 ασθενείς είχαν νεφρική δυσλειτουργία μέτριας μορφής (30 ml/min ≤ CLcr < 60 ml/min) και 2 ασθενείς είχαν νεφρική δυσλειτουργία βαριάς μορφής (CLcr < 30 ml/min), η προβλεπόμενη CL/F της ταλαζοπαρίμπης ήταν μειωμένη κατά 8% και 27%, που αντιστοιχεί σε αυξήσεις κατά 9% και 37% στην AUC, σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ήπιας και μέτριας μορφής αντίστοιχα, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η ΦΚ της ταλαζοπαρίμπης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που χρειάζονται αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία Ταλαζοπαρίμπη ως μονοθεραπεία
Με βάση μια ΦΚ ανάλυση πληθυσμού που συμπεριέλαβε 490 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν 1 mg ταλαζοπαρίμπης ημερησίως ως μονοθεραπεία, όπου 118 ασθενείς είχαν ηπατική δυσλειτουργία ήπιας μορφής (ολική χολερυθρίνη ≤ 1,0 × ULN και AST > ULN ή ολική χολερυθρίνη > 1,0 έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST), η ηπατική δυσλειτουργία ήπιας μορφής δεν είχε καμία επίδραση στη ΦΚ της ταλαζοπαρίμπης. Η ΦΚ της ταλαζοπαρίμπης μελετήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, ηπατική δυσλειτουργία ήπιας μορφής, ηπατική δυσλειτουργία μέτριας (ολική χολερυθρίνη
> 1,5 έως 3,0 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) ή βαριάς μορφής (ολική χολερυθρίνη > 3,0 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) σε μια ΦΚ μελέτη. Η ΦΚ ανάλυση πληθυσμού με χρήση των δεδομένων από αυτήν τη ΦΚ μελέτη υπέδειξε ότι η ηπατική δυσλειτουργία ήπιας, μέτριας ή βαριάς μορφής δεν είχε καμία σημαντική επίδραση στη ΦΚ της ταλαζοπαρίμπης (βλ. παράγραφο 4.2).
Ταλαζοπαρίμπη συγχορηγούμενη με ενζαλουταμίδη
Η ΦΚ της ταλαζοπαρίμπης σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - TALZENNA 0.1MG/CAP
Περιεχόμενο καψακίου
Πυριτιωμένη μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (μικροκρυσταλλική κυτταρίνη και διοξείδιο του πυριτίου) Κέλυφος καψακίου 0,1 mg
Υπρομελλόζη
Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171) Κέλυφος καψακίου 0,25 mg
Υπρομελλόζη
Κίτρινο οξείδιο σιδήρου (E172) Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Κέλυφος καψακίου 0,35 mg
Υπρομελλόζη
Κίτρινο οξείδιο σιδήρου (E172) Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)
Κέλυφος καψακίου 0,5 mg
Υπρομελλόζη
Ερυθρό οξείδιο σιδήρου (E172) Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Κέλυφος καψακίου 1 mg
Υπρομελλόζη
Ερυθρό οξείδιο σιδήρου (E172) Κίτρινο οξείδιο σιδήρου (E172) Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Μελάνι εκτύπωσης
Κόμμεα λάκκας (E904) Προπυλενογλυκόλη (E1520) Υδροξείδιο του αμμωνίου (E527) Μέλαν οξείδιο σιδήρου (E172) Υδροξείδιο του καλίου (E525)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Talzenna 0,1 mg σκληρά καψάκια
Φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (High-density polyethylene, HDPE) και πώμα από πολυπροπυλένιο (polypropylene, PP), με επένδυση σφράγισης επαγωγικής θέρμανσης. Μέγεθος συσκευασίας: κουτιά των 30 καψακίων σε φιάλη από HDPE.
Talzenna 0,25 mg σκληρά καψάκια
Φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (High-density polyethylene, HDPE) και πώμα από πολυπροπυλένιο (polypropylene, PP), με επένδυση σφράγισης επαγωγικής θέρμανσης. Μέγεθος συσκευασίας: κουτιά των 30 καψακίων σε φιάλη από HDPE.
Διάτρητη κυψέλη (blister), μονάδων δόσης από πολυβινυλοχλωρίδιο/χλωριούχο πολυβινυλιδένιο (PVC/PVdC) με αποκολλούμενο καλυπτικό φύλλο από αλουμίνιο. Μεγέθη συσκευασίας: κουτιά των 30 × 1 καψακίων ή των 60 × 1 καψακίων, ή 90 × 1 καψάκια σε κυψέλες μονάδων δόσης.
Talzenna 0,35 mg σκληρά καψάκια
Φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (High-density polyethylene, HDPE) και πώμα από πολυπροπυλένιο (polypropylene, PP), με επένδυση σφράγισης επαγωγικής θέρμανσης. Μέγεθος συσκευασίας: κουτιά των 30 καψακίων σε φιάλη από HDPE.
Talzenna 0,5 mg σκληρά καψάκια
Φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (High-density polyethylene, HDPE) και πώμα από πολυπροπυλένιο (polypropylene, PP), με επένδυση σφράγισης επαγωγικής θέρμανσης. Μέγεθος συσκευασίας: κουτιά των 30 καψακίων σε φιάλη από HDPE.
Talzenna 1 mg σκληρά καψάκια
Φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (High-density polyethylene, HDPE) και πώμα από πολυπροπυλένιο (polypropylene, PP), με επένδυση σφράγισης επαγωγικής θέρμανσης. Μέγεθος συσκευασίας: κουτιά των 30 καψακίων σε φιάλη από HDPE.
Διάτρητη κυψέλη (blister), μονάδων δόσης από πολυβινυλοχλωρίδιο/χλωριούχο πολυβινυλιδένιο (PVC/PVdC) με αποκολλούμενο καλυπτικό φύλλο από αλουμίνιο. Μέγεθος συσκευασίας: κουτιά των 30 × 1 καψακίων σε κυψέλες μονάδων δόσης.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.