TEPKINLY CS.INJ.SOL 4mg/0,8ml vial (5mg/ml)

EPCORITAMAB
H

Άλλα μονοκλωνικά αντισώματα και αντισώματα συζευγμένων φαρμάκων Μονοκλωνικά αντισώματα και αντισώματα συζευγμένων φαρμάκων

Ενδείξεις

Δοσολογία

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Περιορισμοί

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Φάρμακο υψηλού κόστους στον ασφαλιστικό κατάλογο

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΜΕ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ: ΜΟΝΟ ΓΙΑ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΧΡΗΣΗ ΑΠΟ ΓΙΑΤΡΟ ΜΕ ΚΑΤΑΛΛΗΛΗ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗ ΚΑΙ ΕΜΠΕΙΡΙΑ

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

TEPKINLY CS.INJ.SOL 4mg/0,8ml vial (5mg/ml)

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΠΥΚΝΟ ΔΙΑΛΥΜΑ ΓΙΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΕΝΕΣΙΜΟΥ ΔΙΑΛΥΜΑΤΟΣ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO KG, LUDWIGSHAFEN, GERMANY

Τελευταία ενημέρωση SmPC

6/8/2026

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - TEPKINLY 4mg/0,8ml

Ενδείξεις

Το Tepkinly ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό μεγαλοκυτταρικό διάχυτο λέμφωμα Β κυττάρων (DLBCL) μετά από δύο ή περισσότερες γραμμές συστηματικής θεραπείας.

Το Tepkinly σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία οζώδες λέμφωμα (FL).

Το Tepkinly ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό οζώδες λέμφωμα (FL) μετά από δύο ή περισσότερες γραμμές συστηματικής θεραπείας.

Δοσολογία

Το Tepkinly πρέπει να χορηγείται αποκλειστικά υπό την επίβλεψη επαγγελματία υγείας με εξειδίκευση στη χρήση αντικαρκινικής θεραπείας. Θα πρέπει να είναι διαθέσιμη τουλάχιστον 1 δόση τοσιλιζουμάμπης για χρήση στην περίπτωση εμφάνισης συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS) πριν από τη χορήγηση της επκοριταμάμπης στον Κύκλο 1. Θα πρέπει να υπάρχει πρόσβαση σε μια επιπλέον δόση τοσιλιζουμάμπης εντός 8 ωρών από τη χρήση της προηγούμενης δόσης τοσιλιζουμάμπης.

Δοσολογία

Συνιστώμενη προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή και δοσολογικό σχήμα

To Tepkinly ως μονοθεραπεία

Το Tepkinly θα πρέπει να χορηγείται σύμφωνα με το ακόλουθο σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης σε κύκλους 28 ημερών, το οποίο περιγράφεται στον Πίνακα 1 για ασθενείς με μεγαλοκυτταρικό διάχυτο λέμφωμα Β κυττάρων και στον Πίνακα 2 για ασθενείς με οζώδες λέμφωμα.

Πίνακας 1 Σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 2 σταδίων του Tepkinly για ασθενείς με μεγαλοκυτταρικό διάχυτο λέμφωμα Β κυττάρων

Δοσολογικό σχήμα	Κύκλος θεραπείας	Ημέρες	Δόση επκοριταμάμπης (mg)α
Εβδομαδιαίο	Κύκλος 1	1	0,16 mg (Αυξανόμενη δόση 1)
		8	0,8 mg (Αυξανόμενη δόση 2)
		15	48 mg (Πρώτη πλήρης δόση)
		22	48 mg
Εβδομαδιαίο	Κύκλοι 2 - 3	1, 8, 15, 22	48 mg
Κάθε δύο εβδομάδες	Κύκλοι 4 - 9	1, 15	48 mg
Κάθε τέσσερις εβδομάδες	Κύκλοι 10 +	1	48 mg
αΤα 0,16 mg είναι μια δόση προετοιμασίας, τα 0,8 mg είναι μια ενδιάμεση δόση και τα 48 mg είναιμια πλήρης δόση.

Πίνακας 2 Σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 3 σταδίων του Tepkinly για ασθενείς με οζώδες λέμφωμα

Δοσολογικό σχήμα	Κύκλος θεραπείας	Ημέρες	Δόση επκοριταμάμπης (mg)α
Εβδομαδιαίο	Κύκλος 1	1	0,16 mg (Αυξανόμενη δόση 1)
		8	0,8 mg (Αυξανόμενη δόση 2)
		15	3 mg (Αυξανόμενη δόση 3)
		22	48 mg (Πρώτη πλήρης δόση)
Εβδομαδιαίο	Κύκλοι 2 - 3	1, 8, 15, 22	48 mg
Κάθε δύο εβδομάδες	Κύκλοι 4 - 9	1, 15	48 mg
Κάθε τέσσερις εβδομάδες	Κύκλοι 10 +	1	48 mg
αΤα 0,16 mg είναι μια δόση προετοιμασίας, τα 0,8 mg είναι μια ενδιάμεση δόση, τα 3 mg είναι μια δεύτερη ενδιάμεση δόση και τα 48 mg είναι μια πλήρης δόση.

Το Tepkinly θα πρέπει να χορηγείται μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα.

To Tepkinly σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη

Το Tepkinly θα πρέπει να χορηγείται σύμφωνα με κύκλους 28 ημερών για συνολικά 12 κύκλους ή μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο.

Πίνακας 3 Σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 3 σταδίων του Tepkinly σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη για ασθενείς με οζώδες λέμφωμα

Δοσολογικό σχήμα	Κύκλος θεραπείας	Ημέρες	Δόση επκοριταμάμπης (mg)
Εβδομαδιαίο	Κύκλος 1	1	0,16 mg (Αυξανόμενη δόση 1)
		8	0,8 mg (Αυξανόμενη δόση 2)
		15	3 mg (Αυξανόμενη δόση 3)
		22	48 mg (Πρώτη πλήρης δόση)
	Κύκλοι 2 και 3	1, 8, 15 και 22	48 mg

Κάθε τέσσερις εβδομάδες

Κύκλοι 4 έως 12

48 mg

Το Tepkinly θα πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με 20 mg από στόματος λεναλιδομίδη μία φορά την ημέρα (από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 21) στους Κύκλους 1-12 και ριτουξιμάμπη 375 mg/m² ενδοφλεβίως κάθε εβδομάδα στον Κύκλο 1 (τις Ημέρες 1, 8, 15 και 22) και κάθε 4 εβδομάδες στους

Κύκλους 2-5 (την Ημέρα 1).

Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) των προϊόντων λεναλιδομίδης και ριτουξιμάμπης.

Προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή και προφύλαξη

Λεπτομέρειες σχετικά με τη συνιστώμενη προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή για το CRS εμφανίζονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4 Προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή με την επκοριταμάμπη

Κύκλος	Ασθενής που χρειάζεται προκαταρκτικήφαρμακευτική αγωγή	Προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγήα	Χορήγηση
Κύκλος 1	Όλοι οι ασθενείς	Δεξαμεθαζόνη (15 mg από στόματος ή ενδοφλέβια) ή Πρεδνιζολόνη (100 mg από στόματος ή ενδοφλέβια) ή ισοδύναμοαπό CRSγ
Κύκλος 1	Όλοι οι ασθενείς
Κύκλος 2 και εφεξής	Ασθενείς που παρουσίασαν CRS Βαθμού 2 ή 3^β με την προηγούμενη δόση	Δεξαμεθαζόνη (15 mg από στόματος ή ενδοφλέβια) ή Πρεδνιζολόνη (100 mg από στόματος ή ενδοφλέβια) ή ισοδύναμο	ότου η επκοριταμάμπη χορηγηθεί χωρίς

Η δεξαμεθαζόνη είναι το προτιμώμενο κορτικοστεροειδές για την προφύλαξη

30–120 λεπτά πριν από κάθε εβδομαδιαία χορήγηση της επκοριταμάμπης
Και για τρεις συνεχόμενες ημέρες μετά από κάθε εβδομαδιαία χορήγηση της επκοριταμάμπης στον Κύκλο 1

Διφαινυδραμίνη (50 mg από στόματος ή ενδοφλέβια) ή ισοδύναμο
Παρακεταμόλη (650 έως 1.000 mg από στόματος)

30–120 λεπτά πριν από κάθε εβδομαδιαία χορήγηση της επκοριταμάμπης

Η δεξαμεθαζόνη είναι το προτιμώμενο κορτικοστεροειδές για την προφύλαξη από CRS^γ

30–120 λεπτά πριν από την επόμενη χορήγηση της επκοριταμάμπης ύστερα από την εκδήλωση CRS βαθμού 2 ή 3^β
Και για τρεις συνεχόμενες ημέρες μετά την επόμενη χορήγηση της επκοριταμάμπης, έως

Κύκλος	Ασθενής που χρειάζεται προκαταρκτική φαρμακευτικήαγωγή	Προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγήα	Χορήγηση
			επακόλουθο CRS οποιουδήποτε βαθμού
αΗ προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή που χρησιμοποιείται για συνδυαστικούς παράγοντες μπορεί να χρησιμεύσει ως προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή για την επκοριταμάμπη κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού, υπό την προϋπόθεση ότι οι χορηγούμενες δόσεις είναι τουλάχιστον ισοδύναμες.βΗ αγωγή των ασθενών με επκοριταμάμπη θα διακόπτεται οριστικά μετά από εκδήλωση CRS Βαθμού 4.γγΜε βάση τη μελέτη βελτιστοποίησης GCT3013-01.

Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στην ΠΧΠ της λεναλιδομίδης και στην ΠΧΠ της ριτουξιμάμπης για τις αντίστοιχες συστάσεις προκαταρκτικής φαρμακευτικής αγωγής.

Κατά τη θεραπεία με επκοριταμάμπη συνιστάται ιδιαίτερα η προφύλαξη έναντι της πνευμονίας από

Pneumocystis jirovecii (PCP) και λοιμώξεων από τον ιό του έρπητα.

Το Tepkinly θα πρέπει να χορηγείται σε επαρκώς ενυδατωμένους ασθενείς.

Συνίσταται ισχυρά για όλους τους ασθενείς να τηρούνται οι ακόλουθες κατευθυντήριες οδηγίες για τα υγρά κατά την διάρκεια του Κύκλου 1, εκτός και αν αντενδείκνυται για ιατρικούς λόγους:

Πρόσληψη 2-3 l υγρών κατά την διάρκεια των 24 ωρών πριν από κάθε χορήγηση επκοριταμάμπης.
Να μην λαμβάνουν αντιυπερτασικά φάρμακα για 24 ώρες πριν από κάθε χορήγηση

επκοριταμάμπης
Χορήγηση 500 ml ισοτονικών υγρών ενδοφλέβιως (IV) την ημέρα της επκοριταμάμβης πριν από την χορήγηση της δόσης, ΚΑΙ
Πρόσληψη 2-3 l υγρών κατά την διάρκεια των 24 ωρών μετά την χορήγηση της επκοριταμάμπης.

Οι ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο για κλινικό σύνδρομο λύσης όγκου (CTLS) συνιστάται να λαμβάνουν ενυδάτωση και αγωγή προφύλαξης με παράγοντα μείωσης του ουρικού οξέος.

Μετά τη χορήγηση επκοριταμάμπης, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα CRS ή/και συνδρόμου νευροτοξικότητας σχετιζόμενου με CAR T κύτταρα (ICANS) και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες πρακτικής. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τα σημεία και τα συμπτώματα που σχετίζονται με CRS και ICANS και για την αναζήτηση άμεσης ιατρικής βοήθειας εάν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα οποιαδήποτε στιγμή (βλ. παράγραφο 4.4).

Τροποποιήσεις δόσης και διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών

Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS)

Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με επκοριταμάμπη μπορεί να αναπτύξουν CRS. Αξιολογήστε και αντιμετωπίστε άλλες αιτίες πυρετού, υποξίας και υπότασης. Εάν υπάρχει υποψία

CRS, διαχειριστείτε το σύμφωνα με τις συστάσεις στον Πίνακα 5. Οι ασθενείς που εκδηλώνουν CRS θα πρέπει να παρακολουθούνται πιο συχνά κατά την επόμενη προγραμματισμένη χορήγηση της επκοριταμάμπης.

Πίνακας 5 Βαθμολόγηση CRS και οδηγίες διαχείρισης

Βαθμόςα	Συνιστώμενη θεραπεία	Τροποποίηση δόσης επκοριταμάμπηςη
Βαθμός 1≥ 38 °C)	Παρέχετε υποστηρικτική φροντίδα, όπως αντιπυρετικά και ενδοφλέβια ενυδάτωση	Αναστείλετε τη χορήγηση της επκοριταμάμπης μέχρι την υποχώρηση τηςεκδήλωσης CRS
	Μπορεί να γίνει έναρξη δεξαμεθαζόνης^β
	Σε περιπτώσεις προχωρημένης ηλικίας, υψηλού φορτίου όγκου, κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων, πυρετού ανθεκτικού στα αντιπυρετικά
	Εάν δεν υπάρξει βελτίωση μετά από 24 ώρες, εξετάστε τη χορήγηση τοσιλιζουμάμπης^δ
	Για CRS με ταυτόχρονο ICANS ανατρέξτε στον Πίνακα 6
Βαθμός 2≥ 38 °C)	Παρέχετε υποστηρικτική φροντίδα, όπως αντιπυρετικά και ενδοφλέβια ενυδάτωση	Αναστείλετε τη χορήγηση της επκοριταμάμπης μέχρι την υποχώρηση τηςεκδήλωσης CRS
καιή/και	Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης δεξαμεθαζόνης^βΣυνιστάται θεραπεία αντικυτταροκίνης με τοσιλιζουμάμπη^δ
	Εάν το CRS είναι ανθεκτικό στη δεξαμεθαζόνη και την τοσιλιζουμάμπη:1.000 mg/ημέρα ενδοφλεβίως μέχρι την κλινική βελτίωση
	Για CRS με ταυτόχρονο ICANS ανατρέξτε στον Πίνακα 6
Βαθμός 3≥ 38 °C)	Παρέχετε υποστηρικτική φροντίδα, όπως αντιπυρετικά και ενδοφλέβια ενυδάτωση	Αναστείλετε τη χορήγηση της επκοριταμάμπης μέχρι την υποχώρηση τηςεκδήλωσης CRS
και

Πυρετός (θερμοκρασία

Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο θεραπείας αντικυτταροκίνης με τοσιλιζουμάμπη^δ

Πυρετός (θερμοκρασία

Υπόταση για την οποία δεν απαιτείται η λήψη αγγειοσυσπαστικών

Υποξία που απαιτεί τη χορήγηση οξυγόνου^ε χαμηλής ροής με ρινική κάνουλα ή ελεύθερη παροχή χωρίς σύνδεση (blow-by)

Θα πρέπει να χορηγηθούν εναλλακτικά ανοσοκατασταλτικά^ζ και μεθυλπρεδνιζολόνη

Πυρετός (θερμοκρασία

Βαθμόςα	Συνιστώμενη θεραπεία	Τροποποίηση δόσης επκοριταμάμπηςη
	Θα πρέπει να χορηγείται δεξαμεθαζόνη^γΣυνιστάται θεραπείααντικυτταροκίνης με τοσιλιζουμάμπη^δ	Στην περίπτωση που η Βαθμού 3 εκδήλωση CRS διαρκεί για περισσότερο από 72 ώρες, θα πρέπει να διακόπτεται ηεπκοριταμάμπη
ή/και
	Εάν το CRS είναι ανθεκτικό στη δεξαμεθαζόνη και την τοσιλιζουμάμπη:1.000 mg/ημέρα ενδοφλεβίως μέχρι την κλινική βελτίωση	Για περισσότερες από 2 διαφορετικέςΒαθμού 3 εκδηλώσεις CRS, ακόμα και εάν η κάθε εκδήλωση υποχώρησε σεΒαθμού 2 εντός 72 ωρών, η επκοριταμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται
	Για CRS με ταυτόχρονο ICANS ανατρέξτε στον Πίνακα 6
Βαθμός 4≥ 38 °C)	Παρέχετε υποστηρικτική φροντίδα, όπως αντιπυρετικά και ενδοφλέβια ενυδάτωση	Διακόψτε οριστικά την επκοριταμάμπη
και	Θα πρέπει να χορηγείται δεξαμεθαζόνη^γ
≥ 2 αγγειοσυσπαστικών (εξαιρουμένης τηςβαζοπρεσσίνης)	Συνιστάται θεραπεία αντικυτταροκίνης με τοσιλιζουμάμπη^δ
ή/καιδιασωλήνωση και μηχανικός αερισμός)	Εάν το CRS είναι ανθεκτικό στη δεξαμεθαζόνη και την τοσιλιζουμάμπη:1.000 mg/ημέρα ενδοφλεβίως μέχρι την κλινική βελτίωση
	Για CRS με ταυτόχρονο ICANS ανατρέξτε στον Πίνακα 6
αΤο CRS βαθμολογήθηκε σύμφωνα με τα συναινετικά κριτήρια της ASTCTβΗ δεξαμεθαζόνη θα πρέπει να χορηγείται σε δόση 10-20 mg την ημέρα (ή ισοδύναμο)γΗ δεξαμεθαζόνη θα πρέπει να χορηγείται σε δόση 10-20 mg ενδοφλέβια κάθε 6 ώρες δΤοσιλιζουμάμπη 8 mg/kg ενδοφλέβια για 1 ώρα (να μην υπερβαίνει τα 800 mg ανά δόση). Επαναλάβετε τη χορήγηση της τοσιλιζουμάμπης μετά από τουλάχιστον 8 ώρες, όπως απαιτείται.Έως 2 δόσεις το μέγιστο σε διάστημα 24 ωρώνεΟξυγόνο χαμηλής ροής ορίζεται ως το οξυγόνο που παρέχεται με ροή ≤ 6 L/λεπτόστΟξυγόνο υψηλής ροής ορίζεται ως το οξυγόνο που παρέχεται με ροή ≥ 6 L/λεπτό

Υπόταση για την οποία απαιτείται η λήψη αγγειοσυσπαστικού με ή χωρίς βαζοπρεσσίνη

Υποξία που απαιτεί τη χορήγηση οξυγόνου^στ υψηλής ροής με ρινική κάνουλα, μάσκα προσώπου, μάσκα μη επανεισπνοής ή μάσκα venturi

Θα πρέπει να χορηγηθούν εναλλακτικά ανοσοκατασταλτικά^ζ και μεθυλπρεδνιζολόνη

Πυρετός (θερμοκρασία

Υπόταση για την οποία απαιτείται η λήψη

Υποξία για την οποία απαιτείται αερισμός θετικής πίεσης (π.χ. CPAP, BiPAP,

Θα πρέπει να χορηγηθούν εναλλακτικά ανοσοκατασταλτικά^ζ και μεθυλπρεδνιζολόνη

Βαθμόςα	Συνιστώμενη θεραπεία	Τροποποίηση δόσης επκοριταμάμπηςη
ζRiegler L et al. (2019)ηΌταν η επκοριταμάμπη χορηγείται σε συνδυασμό για υποτροπιάζον ή ανθεκτικό FL, εξετάστε το ενδεχόμενο διακοπής της λεναλιδομίδης μέχρι την ύφεση του συμβάντος.

Σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενο με CAR T κύτταρα (ICANS)

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα ICANS. Άλλες αιτίες νευρολογικών συμπτωμάτων θα πρέπει να αποκλειστούν. Εάν υπάρχει υποψία για ICANS, η διαχείριση πρέπει να γίνει σύμφωνα με τις συστάσεις στον Πίνακα 6.

Πίνακας 6 Βαθμολόγηση ICANS και οδηγίες διαχείρισης

Βαθμόςα	Συνιστώμενη θεραπεία	Τροποποίηση δόσης επκοριταμάμπηςζ
Βαθμός 1αΒαθμολογία ICE^β 7-9 ^αή επηρεασμένο επίπεδο συνείδησης^α: αφυπνίζεται αυθόρμητα	Θεραπεία με δεξαμεθαζόνη^γΕξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης μη κατασταλτικών, αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. λεβετιρακετάμη) μέχρι την υποχώρηση του ICANS	Αναστείλετε τη χορήγηση της επκοριταμάμπης μέχρι την υποχώρηση τηςεκδήλωσης
	Χωρίς συνυπάρχον CRS:
	Για ICANS με συνυπάρχον CRS:
Βαθμός 2αΒαθμολογία ICE^β 3-6 ή επηρεασμένο επίπεδοσυνείδησης^α: αφυπνίζεται στο άκουσμα φωνής	Θεραπεία με δεξαμεθαζόνη^εΕξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης μη κατασταλτικών, αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. λεβετιρακετάμη) μέχρι την υποχώρηση του ICANS	Αναστείλετε τη χορήγηση της επκοριταμάμπης μέχρι την υποχώρηση τηςεκδήλωσης
	Χωρίς συνυπάρχον CRS:
	Για ICANS με συνυπάρχον CRS:
Βαθμός 3αΒαθμολογία ICE^γβ 0-2 ή επηρεασμένο επίπεδοσυνείδησης^α: αφυπνίζεται μόνο με απτικό ερέθισμα,ή	Θεραπεία με δεξαμεθαζόνη^στ1.000 mg/ημέραΕξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης μη κατασταλτικών, αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. λεβετιρακετάμη) μέχρι την υποχώρηση του ICANS	Διακόψτε οριστικά την επκοριταμάμπη
επιληπτικές κρίσεις^α, είτε:	Χωρίς συνυπάρχον CRS:
	Για ICANS με συνυπάρχον CRS:

Δεν συνιστάται θεραπεία αντικυτταροκίνης

Θεραπεία με δεξαμεθαζόνη^γ
Επιλέξτε ανοσοκατασταλτικά εναλλακτικά της τοσιλιζουμάμπης^δ, εφόσον είναι εφικτό

Δεν συνιστάται θεραπεία αντικυτταροκίνης

Θεραπεία με δεξαμεθαζόνη^ε
Επιλέξτε ανοσοκατασταλτικά εναλλακτικά^δ της τοσιλιζουμάμπης, εφόσον είναι εφικτό

Εάν δεν υπάρχει ανταπόκριση, ξεκινήστε τη χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνης

οποιαδήποτε κλινική επιληπτική κρίση, εστιακή

Δεν συνιστάται θεραπεία αντικυτταροκίνης

Βαθμόςα	Συνιστώμενη θεραπεία	Τροποποίηση δόσης επκοριταμάμπηςζ
ή γενικευμένη πουυποχωρεί ταχέως,
ή
αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση: εστιασμένο/εντοπισμένο οίδημα^αστη νευροαπεικόνιση^β
Βαθμός 4αΒαθμολογία ICE^α,^β 0ή επηρεασμένο επίπεδο συνείδησης^α είτε:	Θεραπεία με δεξαμεθαζόνη^στ1.000 mg/ημέραΕξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης μη κατασταλτικών, αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. λεβετιρακετάμη) μέχρι την υποχώρηση του ICANSΧωρίς συνυπάρχον CRS:	Διακόψτε οριστικά την επκοριταμάμπη
επιληπτικές κρίσεις^α, είτε:	Για ICANS με συνυπάρχον CRS:
ή
κινητικά ευρήματαα:οίδημα στη νευροαπεικόνιση, ή

Θεραπεία με δεξαμεθαζόνη^στ
- Εάν δεν υπάρχει ανταπόκριση, ξεκινήστε τη χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνης 1.000 mg/ημέρα
Επιλέξτε ανοσοκατασταλτικά εναλλακτικά^δ της τοσιλιζουμάμπης, εφόσον είναι εφικτό

επιληπτικές κρίσεις χωρίς σπασμούς στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ) που υποχωρούν με παρέμβαση ή

ο ασθενής είναι μη αφυπνίσιμος ή χρειάζεται έντονα ή επαναλαμβανόμενα απτικά ερεθίσματα για να ανταποκριθεί, ή
λήθαργος ή κώμα, ή

Εάν δεν υπάρχει ανταπόκριση, ξεκινήστε τη χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνης

Δεν συνιστάται θεραπεία αντικυτταροκίνης

απειλητική για τη ζωή παρατεταμένη επιληπτική κρίση (> 5 λεπτά), ή
επαναλαμβανόμενες επιληπτικές κρίσεις ή επιληπτικές κρίσεις με ηλεκτρική εκφόρτιση χωρίς επιστροφή στην αρχική κατάσταση ενδιάμεσα,

Θεραπεία με δεξαμεθαζόνη^στ
- Εάν δεν υπάρχει ανταπόκριση, ξεκινήστε τη χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνης 1.000 mg/ημέρα

Επιλέξτε ανοσοκατασταλτικά εναλλακτικά^δ της τοσιλιζουμάμπης, εφόσον είναι εφικτό

βαθιά εστιακή κινητική αδυναμία, όπως ημιπάρεση ή παραπάρεση, ή αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση / εγκεφαλικό οίδημα^α, με σημεία/συμπτώματα όπως:
διάχυτο εγκεφαλικό
στάση απεγκεφαλισμού ή αποφλοίωσης,

Βαθμόςα	Συνιστώμενη θεραπεία	Τροποποίηση δόσης επκοριταμάμπηςζ
ή
αΤο ICANS βαθμολογήθηκε σύμφωνα με το συναινετικό σύστημα βαθμολόγησης της ASTCT. Ο βαθμός ICANS καθορίζεται με βάση την πιο σοβαρή εκδήλωση (βαθμολογία ICE, επίπεδο συνείδησης, επιληπτικές κρίσεις, κινητικά ευρήματα, αυξημένη ICP/εγκεφαλικό οίδημα) που δεν μπορεί να αποδοθεί σε καμία άλλη αιτίαβΕάν ο ασθενής είναι αφυπνίσιμος και ικανός να υποβληθεί σε αξιολόγηση της σχετιζόμενης με ανοσοδραστικά κύτταρα εγκεφαλοπάθειας (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy, ICE), αξιολογήστε τις εξής παραμέτρους: Προσανατολισμός (όσον αφορά το έτος, τον μήνα, την πόλη, το νοσοκομείο = 4 βαθμοί), Κατoνομασία (κατονομασία 3 αντικειμένων, π.χ. υπόδειξη ρολογιού, στυλό, κουμπιού = 3 βαθμοί), Εκτέλεση Εντολών (π.χ. «δείξτε μου 2 δάχτυλα» ή «κλείστε τα μάτια και βγάλτε έξω τη γλώσσα σας» = 1 βαθμός), Γράψιμο (ικανότητα να γράψει μια τυπική πρόταση = 1 βαθμός), και Προσοχή (αντίστροφη μέτρηση από το 100 ανά δέκα = 1 βαθμός). Εάν ο ασθενής είναι μη αφυπνίσιμος και δεν είναι σε θέση να υποβληθεί σε αξιολόγηση ICE (ICANS Βαθμού 4) = 0 βαθμοί.^γΗ δεξαμεθαζόνη θα πρέπει να χορηγείται σε δόση 10 mg ενδοφλέβια κάθε 12 ώρες ^δΕναλλακτικές λύσεις περιλαμβάνουν την ανακίνρα ή τη σιλτουξιμάμπη. Riegler L et al. (2019) ^εΔεξαμεθαζόνη 10-20 mg ενδοφλέβια κάθε 12 ώρεςστΔεξαμεθαζόνη 10-20 mg ενδοφλέβια κάθε 6 ώρεςζΌταν η επκοριταμάμπη χορηγείται σε συνδυασμό για υποτροπιάζον ή ανθεκτικό FL, εξετάστε το ενδεχόμενο διακοπής της λεναλιδομίδης μέχρι την ύφεση του συμβάντος.

πάρεση του 6^ου κρανιακού νεύρου, ή
οίδημα οπτικής θηλής, ή
τριάδα του Cushing

Πίνακας 7 Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες

Ανεπιθύμητη Ενέργεια1	Σοβαρότητα1	Ενέργεια
Λοιμώξεις (βλ. παράγραφο 4.4)	Βαθμοί 1-4	οριστική διακοπή της επκοριταμάμπης
Ουδετεροπενία ή εμπύρετη ουδετεροπενία (βλ. παράγραφο 4.8)	Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων μικρότερος από 0.5 x 10⁹/L	της επκοριταμάμπης μέχρι ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων να είναι0.5 x 10⁹/L ή υψηλότερος
Θρομβοπενία (βλ. παράγραφο 4.8)	Αριθμός αιμοπεταλίων μικρότερος από 50 x 10⁹/L	υψηλότερος
Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.8)	Βαθμός 3 ή υψηλότερος	κατάσταση

Αναστείλετε τη χορήγηση της επκοριταμάμπης σε ασθενείς με ενεργή λοίμωξη, μέχρι να υποχωρήσει η λοίμωξη
Για Βαθμού 4, εξετάστε την

Αναστείλετε τη χορήγηση

Αναστείλετε τη χορήγηση της επκοριταμάμπης μέχρι ο αριθμός αιμοπεταλίων να είναι 50 x 10⁹/L ή

Αναστείλετε τη χορήγηση της επκοριταμάμπης μέχρι να υποχωρήσει η τοξικότητα σε Βαθμού 1 ή στην αρχική

1Σύμφωνα με τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου για τις Ανεπιθύμητες Ενέργειες (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), Έκδοση 5.0.

Σε περίπτωση εμπύρετης ουδετεροπενίας και υποτροπιάζουσας ουδετεροπενίας Βαθμού ≥ 3, λάβετε υπόψη τον παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF). Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της λεναλιδομίδης για συγκεκριμένες οδηγίες σχετικά με τις τροποποιήσεις της δόσης σε περίπτωση ουδετεροπενίας. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της ριτουξιμάμπης για συστάσεις σχετικά με τον προσδιορισμό των επιπέδων ανοσοσφαιρίνης.

Παραληφθείσα ή καθυστερημένη δόση

Μεγαλοκυτταρικό διάχυτο λέμφωμα Β κυττάρων

Απαιτείται ένας Κύκλος επανενεργοποίησης (re-priming) (πανομοιότυπος με τον Κύκλο 1 με τυπική προφυλακτική αγωγή κατά του CRS):

Εάν μεσολαβούν περισσότερες από 8 ημέρες μεταξύ της δόσης προετοιμασίας (0,16 mg) και της ενδιάμεσης δόσης (0,8 mg), ή
Εάν μεσολαβούν περισσότερες από 14 ημέρες μεταξύ της ενδιάμεσης δόσης (0,8 mg) και της πρώτης πλήρους δόσης (48 mg), ή
Εάν μεσολαβούν περισσότερες από 6 εβδομάδες μεταξύ των πλήρων δόσεων (48 mg)

Μετά τον κύκλο επανενεργοποίησης (re-priming), ο ασθενής θα πρέπει να συνεχίσει τη θεραπεία με την Ημέρα 1 του επόμενου προγραμματισμένου κύκλου θεραπείας (μετά από τον κύκλο κατά τον οποίο υπήρξε καθυστέρηση της δόσης).

Οζώδες λέμφωμα

Απαιτείται ένας Κύκλος επανενεργοποίησης (re-priming) (πανομοιότυπος με τον Κύκλο 1 με τυπική προφυλακτική αγωγή κατά του CRS):
Εάν μεσολαβούν περισσότερες από 8 ημέρες μεταξύ της δόσης προετοιμασίας (0,16 mg) και της ενδιάμεσης δόσης (0,8 mg), ή
Εάν μεσολαβούν περισσότερες από 8 ημέρες μεταξύ της ενδιάμεσης δόσης (0,8 mg) και της δεύτερης ενδιάμεσης δόσης (3 mg), ή
Εάν μεσολαβούν περισσότερες από 14 ημέρες μεταξύ της δεύτερης ενδιάμεσης δόσης (3 mg) και της πρώτης πλήρους δόσης (48 mg), ή
Εάν μεσολαβούν περισσότερες από 6 εβδομάδες μεταξύ οποιωνδήποτε δύο πλήρων δόσεων (48 mg)

Μετά τον κύκλο επανενεργοποίησης (re-priming), ο ασθενής θα πρέπει να συνεχίσει τη θεραπεία με την Ημέρα 1 του επόμενου προγραμματισμένου κύκλου θεραπείας (μετά από τον κύκλο κατά τον οποίο υπήρξε καθυστέρηση της δόσης).

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Οι προσαρμογές της δόσης δεν θεωρούνται απαραίτητες σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η επκοριταμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία έως τελικού σταδίου νεφρική νόσο.

Δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις δόσης για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία έως τελικού σταδίου νεφρική νόσο (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι προσαρμογές της δόσης δεν θεωρούνται απαραίτητες σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Η επκοριταμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (που ορίζεται ως

ολική χολερυθρίνη > 3 x ULN και οποιοδήποτε επίπεδο AST) και τα δεδομένα είναι περιορισμένα σε ασθενείς με μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (ορίζεται ως ολική χολερυθρίνη > 1,5 έως 3 x ULN και οποιοδήποτε επίπεδο AST). Δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις δόσης για ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Tepkinly σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Tepkinly προορίζεται για υποδόρια χρήση. Θα πρέπει να χορηγείται μόνο με υποδόρια ένεση, κατά προτίμηση στο κάτω μέρος της κοιλιάς ή του μηρού. Συνιστάται η αλλαγή της θέσης της ένεσης από την αριστερή στη δεξιά πλευρά ή αντίστροφα, ειδικά κατά τη διάρκεια του εβδομαδιαίου σχήματος χορήγησης (δηλαδή, στους Κύκλους 1-3).

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Προειδοποιήσεις

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου θα πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS)

Σε ασθενείς που λάμβαναν επκοριταμάμπη εκδηλώθηκε CRS, το οποίο μπορεί να είναι απειλητικό για τη ζωή ή θανατηφόρο. Τα πιο συνηθισμένα σημεία και συμπτώματα του CRS περιλαμβάνουν πυρεξία, υπόταση και υποξία. Άλλα σημεία και συμπτώματα του CRS σε περισσότερους από δύο ασθενείς περιλαμβάνουν ρίγη, ταχυκαρδία, κεφαλαλγία και δύσπνοια.

Οι περισσότερες εκδηλώσεις CRS εκδηλώθηκαν στον Κύκλο 1 και συσχετίστηκαν με την πρώτη πλήρη δόση της επκοριταμάμπης. Χορηγήστε προφυλακτική αγωγή με κορτικοστεροειδή για να μετριάσετε τον κίνδυνο εμφάνισης CRS (βλ. παράγραφο 4.2).

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα CRS ακολούθως της χορήγησης επκοριταμάμπης.

Με τα πρώτα σημεία ή συμπτώματα του CRS, θα πρέπει να ξεκινήσει υποστηρικτική φροντίδα με τοσιλιζουμάμπη ή/και κορτικοστεροειδή, όπως απαιτείται (βλ. παράγραφο 4.2, Πίνακα 5). Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τα σημεία και τα συμπτώματα που σχετίζονται με το CRS και θα πρέπει να τους δίνεται η οδηγία να επικοινωνούν με τον επαγγελματία υγείας που τους παρακολουθεί και να ζητούν άμεση ιατρική βοήθεια εάν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα

οποιαδήποτε στιγμή. Η διαχείριση του CRS μπορεί να απαιτεί είτε προσωρινή καθυστέρηση είτε διακοπή της επκοριταμάμπης ανάλογα με τη βαρύτητα του CRS (βλ. παράγραφο 4.2).

Αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση (HLH)

Αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση (HLH), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν επκοριταμάμπη. Η HLH είναι ένα απειλητικό για τη ζωή σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από πυρετό, δερματικό εξάνθημα, λεμφαδενοπάθεια, ηπατομεγαλία και/ή σπληνομεγαλία και κυτταροπενίες. Η HLH θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν η εμφάνιση του CRS είναι άτυπη ή παρατεταμένη. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία και συμπτώματα HLH. Για υποψίες HLH, η επκοριταμάμπη πρέπει να διακόπτεται για διαγνωστική εξέταση και έναρξη θεραπείας για HLH. Εάν επιβεβαιωθεί η HLH, η χορήγηση του Tepkinly θα πρέπει να διακόπτεται.

Σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενο με CAR T κύτταρα (ICANS)

Σε ασθενείς που λάμβαναν επκοριταμάμπη εκδηλώθηκε ICANS, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκδηλώσεων. Το ICANS μπορεί να εκδηλωθεί ως αφασία, αλλοιωμένο επίπεδο συνείδησης, έκπτωση των γνωστικών δεξιοτήτων, κινητική αδυναμία, επιληπτικές κρίσεις, και εγκεφαλικό οίδημα.

Η πλειονότητα των περιστατικών ICANS εμφανίστηκε εντός του Κύκλου 1 της θεραπείας με επκοριταμάμπη, ωστόσο κάποια εμφανίστηκαν με καθυστερημένη έναρξη.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα ICANS ακολούθως της χορήγησης επκοριταμάμπης.

Με τα πρώτα σημεία ή συμπτώματα του ICANS, θα πρέπει να ξεκινήσει θεραπεία με κορτικοστεροειδή και μη κατασταλτικά αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα, όπως απαιτείται (βλ. παράγραφο 4.2, Πίνακα 6). Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τα σημεία και τα συμπτώματα του ICANS και ότι η έναρξη των εκδηλώσεων μπορεί να είναι καθυστερημένη. Θα πρέπει να δίνεται στους ασθενείς η οδηγία να επικοινωνούν με τον επαγγελματία υγείας που τους παρακολουθεί και να ζητούν άμεση ιατρική βοήθεια εάν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα οποιαδήποτε στιγμή. Η χορήγηση της επκοριταμάμπης θα πρέπει να καθυστερήσει ή να διακοπεί, όπως συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.2).

Σοβαρές λοιμώξεις

Η θεραπεία με επκοριταμάμπη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων. Σε κλινικές μελέτες παρατηρήθηκαν σοβαρές ή θανατηφόρες λοιμώξεις σε ασθενείς που έλαβαν επκοριταμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8).

Η χορήγηση της επκοριταμάμπης θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με κλινικά σημαντικές ενεργές συστηματικές λοιμώξεις.

Κατά περίπτωση, προφυλακτική αγωγή με αντιμικροβιακά θα πρέπει να χορηγείται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με επκοριταμάμπη (βλ. παράγραφο 4.2). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης, πριν και μετά τη χορήγηση επκοριταμάμπης, και να αντιμετωπίζονται κατάλληλα. Σε περίπτωση εμπύρετης ουδετεροπενίας, οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για λοίμωξη και να αντιμετωπίζονται με αντιβιοτικά, υγρά και άλλη υποστηρικτική φροντίδα, σύμφωνα με τις τοπικές οδηγίες.

Υπoγαμμασφαιριναιμία έχει αναφερθεί επίσης σε ασθενείς που έλαβαν επκοριταμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Τα επίπεδα ανοσοσφαιρίνης (Ig) θα πρέπει να παρακολουθούνται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες του ιδρύματος, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που αφορούν την προφύλαξη από λοιμώξεις και την αντιμικροβιακή προφύλαξη.

Περιπτώσεις προοδευτικής πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με επκοριταμάμπη οι οποίοι έχουν επίσης λάβει προηγούμενη θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Εάν εμφανιστούν νευρολογικά συμπτώματα που υποδηλώνουν PML κατά τη διάρκεια της θεραπείας με επκοριταμάμπη, η θεραπεία με επκοριταμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται και να αρχίζουν τα κατάλληλα διαγνωστικά μέτρα.

Σύνδρομο λύσης όγκου (TLS)

Σε ασθενείς που λαμβάνουν επκοριταμάμπη έχει αναφερθεί TLS (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης TLS συνιστάται να λαμβάνουν ενυδάτωση και αγωγή προφύλαξης με παράγοντα μείωσης του ουρικού οξέος. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία ή συμπτώματα TLS, ειδικά οι ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου ή με ταχέως πολλαπλασιαζόμενους όγκους, καθώς και οι ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται ως προς τις αιματολογικές εξετάσεις και τυχόν ανωμαλίες θα πρέπει να αντιμετωπίζονται άμεσα.

Αναζωπύρωση όγκου

Σε ασθενείς που έλαβαν επκοριταμάμπη έχει αναφερθεί αναζωπύρωση όγκου (βλ. παράγραφο 4.8). Οι εκδηλώσεις μπορεί να περιλαμβάνουν τοπικό άλγος και οίδημα. Σύμφωνα με τον μηχανισμό δράσης της επκοριταμάμπης, η αναζωπύρωση όγκου είναι πιθανό να οφείλεται στην εισροή Τ-κυττάρων στις θέσεις του όγκου μετά τη χορήγηση επκοριταμάμπης.

Δεν έχει εντοπιστεί να υπάρχουν ειδικοί παράγοντες κινδύνου για αναζωπύρωση όγκου. Ωστόσο, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος συμβιβασμού και νοσηρότητας λόγω μαζικής δευτερογενούς επίδρασης στην αναζωπύρωση όγκου σε ασθενείς με ογκώδεις όγκους που βρίσκονται σε κοντινή απόσταση από τους αεραγωγούς ή/και ζωτικό όργανο. Οι ασθενείς που λαμβάνουν επκοριταμάμπη θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αξιολογούνται για τυχόν αναζωπύρωση όγκου σε κρίσιμα ανατομικά σημεία.

CD20-αρνητική νόσος

Είναι περιορισμένα τα διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με CD20-αρνητικό DLBCL και για ασθενείς με CD20-αρνητικό FL που έλαβαν επκοριταμάμπη και είναι πιθανό ασθενείς με CD20-αρνητικό DLBCL και ασθενείς με CD20-αρνητικό FL να έχουν μικρότερο όφελος συγκριτικά με ασθενείς με CD20-θετικό DLBCL και ασθενείς με CD20-θετικό FL, αντίστοιχα. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπ’ όψιν οι πιθανοί κίνδυνοι και τα οφέλη που σχετίζονται με τη θεραπεία ασθενών με CD20-αρνητικό DLBCL και FL με επκοριταμάμπη

Κάρτα ασθενούς

Ο ιατρός θα πρέπει να ενημερώσει τον ασθενή για τον κίνδυνο για CRS και ICANS και για τυχόν σημεία και συμπτώματα για CRS και ICANS. Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να αναζητούν άμεση ιατρική βοήθεια εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα CRS ή/και ICANS. Στους ασθενείς θα πρέπει να παρέχεται η κάρτα ασθενούς και θα πρέπει να τους ζητείται να φέρουν μαζί τους ανά πάσα στιγμή την κάρτα ασθενούς. Αυτή η κάρτα περιγράφει τα συμπτώματα του CRS και ICANS τα οποία, εάν παρουσιαστούν, θα πρέπει να ωθήσουν τον ασθενή να αναζητήσει άμεση ιατρική βοήθεια.

Ανοσοποίηση

Δεν θα πρέπει να χορηγούνται ζώντα ή/και ζώντα εξασθενημένα εμβόλια κατά τη διάρκεια της θεραπείας με επκοριταμάμπη. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς που έλαβαν ζώντα εμβόλια.

Έκδοχα με γνωστή δράση

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά φιαλίδιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 28,8 mg σορβιτόλης ανά φιαλίδιο το οποίο ισοδυναμεί με 27,33 mg/ml.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,42 mg πολυσορβικού 80 ανά φιαλίδιο, το οποίο ισοδυναμεί με 0,4 mg/ml. Το πολυσορβικό 80 μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.

Η παροδική αύξηση ορισμένων προφλεγμονωδών κυτταροκινών από την επκοριταμάμπη μπορεί να καταστείλει τις δράσεις του ενζύμου CYP450. Κατά την έναρξη της θεραπείας με επκοριταμάμπη σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με υποστρώματα CYP450 με στενό θεραπευτικό δείκτη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπευτικής παρακολούθησης.

Κύηση

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε γυναίκες

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με επκοριταμάμπη και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση. Επαληθεύστε την κατάσταση εγκυμοσύνης σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πριν από την έναρξη της θεραπείας με επκοριταμάμπη.

Κύηση

Με βάση τον μηχανισμό δράσης της, η επκοριταμάμπη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο, συμπεριλαμβανομένων της λεμφοπενίας των Β-κυττάρων και των μεταβολών στις φυσιολογικές ανοσολογικές αποκρίσεις, όταν χορηγείται σε εγκύους. Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της επκοριταμάμπης σε εγκύους. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα με την επκοριταμάμπη. Τα αντισώματα IgG1, όπως η επκοριταμάμπη, μπορούν να διαπεράσουν τον πλακούντα με αποτέλεσμα την έκθεση του εμβρύου. Ενημερώστε τις έγκυες γυναίκες για τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Η επκοριταμάμπη δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης, καθώς και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η επκοριταμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα ή εάν επηρεάζει την παραγωγή γάλακτος. Δεδομένου ότι οι IgG είναι γνωστό ότι υπάρχουν στο γάλα, η νεογνική έκθεση στην επκοριταμάμπη μπορεί να συμβεί μέσω μεταφοράς κατά τη γαλουχία. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά την διάρκεια της θεραπείας με επκοριταμάμπη και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση.

Γονιμότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας με την επκοριταμάμπη (βλ. παράγραφο 5.3). Η επίδραση της επκοριταμάμπης στη γονιμότητα ανδρών και γυναικών δεν είναι γνωστή.

Οδήγηση

Η επκοριταμάμπη έχει μεγάλη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Λόγω της πιθανότητας για ICANS, οι ασθενείς που λαμβάνουν επκοριταμάμπη διατρέχουν κίνδυνο μεταβλημένου επιπέδου συνείδησης (βλ. παράγραφο 4.4). Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να είναι προσεκτικοί κατά την οδήγηση, την ποδηλασία ή τη χρήση βαριών ή δυνητικά επικίνδυνων μηχανημάτων (ή να αποφεύγουν αυτές τις δραστηριότητες εάν παρουσιάζουν συμπτώματα).

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Μονοθεραπεία με επκοριταμάμπη

Η ασφάλεια της επκοριταμάμπης αξιολογήθηκε στη μη τυχαιοποιημένη μελέτη μονού σκέλους GCT3013-01 σε 382 ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα Β κυττάρων (N = 167), οζώδες λέμφωμα (N = 129) και οζώδες λέμφωμα (σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης

3 σταδίων N = 86) μετά από δύο ή περισσότερες γραμμές συστηματικής θεραπείας και συμπεριέλαβε όλους τους ασθενείς που εγγράφηκαν στη δόση 48 mg και έλαβαν τουλάχιστον μία δόση επκοριταμάμπης.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με την επκοριταμάμπη κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών και εμπειρίας μετά την κυκλοφορία του προϊόντος.

Η διάμεση διάρκεια έκθεσης στην επκοριταμάμπη ήταν 4,9 μήνες (εύρος: < 1 έως 30 μήνες).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 20%) ήταν CRS, αντιδράσεις στη θέση ένεσης, κόπωση, ιογενής λοίμωξη, ουδετεροπενία, μυοσκελετικό άλγος, πυρεξία και διάρροια.

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εκδηλώθηκαν στο 50% των ασθενών. Η πιο συχνή σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια (≥ 10%) ήταν το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (34%).

Δεκατέσσερεις ασθενείς (3,7%) παρουσίασαν θανατηφόρα ανεπιθύμητη ενέργεια (πνευμονία σε 9 (2,4%) ασθενείς, ιογενή λοίμωξη σε 4 (1,0%) ασθενείς και ICANS σε 1 (0,3%) ασθενή).

Ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή εκδηλώθηκαν στο 6,8% των ασθενών. Διακοπή της επκοριταμάμπης λόγω πνευμονίας σημειώθηκε σε 14 (3,7%) ασθενείς, λόγω ιογενούς λοίμωξης σε 8 (2,1%) ασθενείς, λόγω κόπωσης σε 2 (0,5%) ασθενείς και λόγω CRS, ICANS, ή διάρροιας,

σε 1 (0,3%) ασθενή, έκαστο.

Καθυστερήσεις δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών εκδηλώθηκαν στο 42% των ασθενών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε καθυστερήσεις στη δόση (≥ 3%) ήταν ιογενείς λοιμώξεις (17%), CRS (11%), ουδετεροπενία (5,2%), πνευμονία (4,7%), λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής

οδού (4,2%) και πυρεξία (3,7%).

Επκοριταμάμπη σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη

Η ασφάλεια της επκοριταμάμπης σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη αξιολογήθηκε στην M20-638, μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη ανοικτής επισήμανσης που περιελάμβανε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία οζώδες λέμφωμα (FL) μετά από μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας. Οι ασθενείς έλαβαν επκοριταμάμπη σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη (N=243) ή λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη μόνο (N=238).

Με εξαίρεση το CRS και το ICANS, τα αποτελέσματα ασφάλειας που παρουσιάζονται παρακάτω και στον Πίνακα 9 αντιπροσωπεύουν το συνολικό προφίλ δεδομένων ασφάλειας από 243 ασθενείς που έλαβαν επκοριταμάμπη ακολουθώντας το σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 2 σταδίων ή το συνιστώμενο σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 3 σταδίων σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη. Τα δεδομένα που παρουσιάζονται για το CRS και το ICANS αντικατοπτρίζουν τους

133 ασθενείς που έλαβαν επκοριταμάμπη στο συνιστώμενο σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 3 σταδίων σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη.

Συνιστώμενο σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 3 σταδίων

Στη μελέτη M20-638, CRS οποιουδήποτε βαθμού εμφανίστηκε στο 26% (35/133) των ασθενών που έλαβαν επκοριταμάμπη στο συνιστώμενο σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 3 σταδίων σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη.

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω CRS εμφανίστηκαν στο 12% των ασθενών που έλαβαν επκοριταμάμπη σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη. Καθυστερήσεις (διακοπές) της δόσης της επκοριταμάμπης λόγω CRS προέκυψαν στο 11% των ασθενών. ICANS εμφανίστηκε στο 0,8% των ασθενών, με ένα μόνο συμβάν να αναφέρεται ως Βαθμού 1.

Συνολικό προφίλ ασφαλείας

Από τους 243 ασθενείς που έλαβαν επκοριταμάμπη ακολουθώντας το σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 2 σταδίων ή το συνιστώμενο σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 3 σταδίων σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη, οι πιο συχνές (≥ 20%) ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ουδετεροπενία, εξάνθημα, λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού, κόπωση, διάρροια, αντιδράσεις στη θέση ένεσης, αναιμία, δυσκοιλιότητα, θρομβοπενία, CRS, υπογαμμασφαιριναιμία, COVID-19, πυρεξία και πνευμονία.

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 44% των ασθενών που έλαβαν επκοριταμάμπη σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη. Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στο ≥ 5% των ασθενών περιελάμβαναν CRS, πνευμονία, COVID-19 και εμπύρετη ουδετεροπενία.

Οριστική διακοπή της επκοριταμάμπης λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας σημειώθηκε στο 6,6% των ασθενών που έλαβαν επκοριταμάμπη σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε οριστική διακοπή της επκοριταμάμπης σε περισσότερους από 1 ασθενείς περιελάμβαναν πνευμονία, COVID-19, λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού και ουδετεροπενία.

Καθυστερήσεις στη δόση της επκοριταμάμπης λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας σημειώθηκε στο 70% των ασθενών που έλαβαν επκοριταμάμπη σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε καθυστερήσεις στη δόση της επκοριταμάμπης στο ≥ 5% των ασθενών περιελάμβαναν ουδετεροπενία, λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού, COVID-19, πνευμονία, εξάνθημα και θρομβοπενία.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται με την επκοριταμάμπη παρατίθενται στον Πίνακα 8.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται με την επκοριταμάμπη σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη παρατίθενται στον Πίνακα 9.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες για την επκοριταμάμπη από τις κλινικές μελέτες (Πίνακας 8 και Πίνακας 9) παρατίθενται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα MedDRA και βασίζονται στην παρακάτω σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1 000 έως < 1/100), σπάνιες

(≥ 1/10 000 έως < 1/1 000), και πολύ σπάνιες (< 1/10 000).

Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 8 Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό LBCL ή FL, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με επκοριταμάμπη

Κατηγορία/οργανικό σύστημα/ προτιμώμενος όρος ή ανεπιθύμητη ενέργεια	Όλοι οι βαθμοί	Βαθμός 3-4
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Ιογενής λοίμωξη^α	Πολύ συχνές	Συχνές
Πνευμονία^β	Πολύ συχνές	Συχνές
Λοίμωξη της ανώτερηςαναπνευστικής οδού^γ	Πολύ συχνές	Συχνές
Μυκητίαση^δ	Συχνές
Σηψαιμία^ε	Συχνές	Συχνές
Κυτταρίτιδα	Συχνές	Συχνές
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα(συμπ. κύστεων και πολύποδων)
Αναζωπύρωση όγκου	Συχνές
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Ουδετεροπενία^στ	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Αναιμία^ζ	Πολύ συχνές	Συχνές
Θρομβοπενία^η	Πολύ συχνές	Συχνές
Λεμφοπενία^θ	Πολύ συχνές	Συχνές
Εμπύρετη ουδετεροπενία	Συχνές	Συχνές
Αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση^ι	Όχι συχνές	Σπάνιες
Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος
Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών^ι	Πολύ συχνές	Συχνές
Υπογαμμασφαιριναιμία	Πολύ συχνές	Όχι συχνές
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
Μειωμένη όρεξη	Πολύ συχνές	Όχι συχνές
Υποκαλιαιμία	Συχνές	Συχνές
Υποφωσφαταιμία	Συχνές	Συχνές
Υπομαγνησιαιμία	Συχνές	Όχι συχνές
Σύνδρομο λύσης όγκου^κ	Συχνές	Όχι συχνές
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Κεφαλαλγία	Πολύ συχνές	Όχι συχνές
Σύνδρομο νευροτοξικότηταςσχετιζόμενο με CAR T κύτταρα^ι	Συχνές	Όχι συχνές
Καρδιακές διαταραχές
Καρδιακές αρρυθμίες^λ	Συχνές	Όχι συχνές
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου
Υπεζωκοτική συλλογή	Συχνές	Συχνές
Γαστρεντερικές διαταραχές
Διάρροια	Πολύ συχνές	Όχι Συχνές
Κοιλιακό άλγος^μ	Πολύ συχνές	Συχνές
Ναυτία	Πολύ συχνές	Όχι συχνές
Έμετος	Συχνές	Όχι συχνές
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Εξάνθημα^ν	Πολύ συχνές
Κνησμός	Συχνές
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Μυοσκελετικό άλγος ^ξ	Πολύ συχνές	Συχνές
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης
Αντιδράσεις στη θέση ένεσης^ο	Πολύ συχνές
Κόπωση^π	Πολύ συχνές	Συχνές
Πυρεξία^ρ	Πολύ συχνές	Συχνές

	Κατηγορία/οργανικό σύστημα/ προτιμώμενος όρος ή ανεπιθύμητη ενέργεια	Όλοι οι βαθμοί	Βαθμός 3-4
	Οίδημα^σ	Πολύ συχνές	Συχνές
	Διερευνήσεις
	Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης	Συχνές	Συχνές
	Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση	Συχνές	Συχνές
	Αυξημένη κρεατινίνη αίματος	Συχνές
	Μειωμένο νάτριο αίματος^τ	Συχνές	Όχι συχνές
	Αυξημένη αλκαλικήφωσφατάση	Συχνές
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμολογήθηκαν χρησιμοποιώντας την έκδοση 5.0 των κριτηρίων CTCAE του NCI των ΗΠΑαΗ ιογενής λοίμωξη περιλαμβάνει COVID-19, χοριοαμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, κολίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό, επανενεργοποίηση λοίμωξης από κυτταρομεγαλοϊό, ιογενή γαστρεντερίτιδα, έρπητα απλό, επανενεργοποίηση απλού έρπητα, λοίμωξη από ιό του έρπητα, έρπητα ζωστήρα, στοματικό έρπητα, μετα-οξύ σύνδρομο COVID-19 και λοίμωξη από τον ιό της ανεμευλογιάς-ζωστήραβΗ πνευμονία περιλαμβάνει την πνευμονία λόγω COVID-19 και την πνευμονίαγΗ λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού περιλαμβάνει τη λαρυγγίτιδα, τη φαρυγγίτιδα, τη λοίμωξη από τον ιό αναπνευστικού συγκυτίου, τη ρινίτιδα, τη λοίμωξη από ρινοϊό και τη λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδούδΗ μυκητίαση περιλαμβάνει τη λοίμωξη από κάντιντα, την καντιντίαση του οισοφάγου, την καντιντίαση του στόματος και τη στοματοφαρυγγική καντιντίασηεΗ σηψαιμία περιλαμβάνει την βακτηριαιμία, τη σηψαιμία και την σηπτική καταπληξίαστΗ ουδετεροπενία περιλαμβάνει την ουδετεροπενία και τον μειωμένο αριθμό ουδετερόφιλωνζΗ αναιμία περιλαμβάνει την αναιμία και την μειωμένη φερριτίνη ορούηΗ θρομβοπενία περιλαμβάνει τον μειωμένο αριθμό αιμοπεταλίων και τη θρομβοπενίαθΉ λεμφοπενία περιλαμβάνει τον μειωμένο αριθμό λεμφοκυττάρων και τη λεμφοπενία ιΣυμβάντα που βαθμολογήθηκαν με βάση τα κριτήρια ομοφωνίας της Αμερικανικής Εταιρείας Μεταμοσχεύσεων και Κυτταρικής Θεραπείας (American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT)κΤο κλινικό σύνδρομο λύσης όγκου βαθμολογήθηκε με βάση την ταξινόμηση των Cairo-Bishop λΟι καρδιακές αρρυθμίες περιλαμβάνουν τη βραδυκαρδία, τη φλεβοκομβική βραδυκαρδία, τη φλεβοκομβική ταχυκαρδία, την υπερκοιλιακή ταχυκαρδία και την ταχυκαρδίαμΤο κοιλιακό άλγος περιλαμβάνει την κοιλιακή δυσφορία, το κοιλιακό άλγος, το άλγος κάτω κοιλακής χώρας, το άλγος άνω κοιλακής χώρας και την κοιλιακή ευαισθησίανΤο εξάνθημα περιλαμβάνει το εξάνθημα, το ερυθηματώδες εξάνθημα, το εξάνθημα κηλιδώδες, το εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, το εξάνθημα βλατιδώδες, το εξάνθημα κνησμώδες, το εξάνθημα φλυκταινώδες και το φλυκταινώδες εξάνθημα φυσαλλιδώδεςξΤο μυοσκελετικό άλγος περιλαμβάνει την οσφυαλγία, τον οστικό πόνο, τον πλευριτικό πόνο, τον μυοσκελετικό πόνο του θώρακα, τον μυοσκελετικό πόνο, τη μυαλγία, την αυχεναλγία, το μη-καρδιακό θωρακικό άλγος, το άλγος, το άλγος στα άκρα και τον πόνο στη σπονδυλική στήληοΟι αντιδράσεις στη θέση ένεσης περιλαμβάνουν τον μώλωπα στη θέση ένεσης, το ερύθημα στη θέσηένεσης, την υπερτροφία στη θέση ένεσης, τη φλεγμονή στη θέση ένεσης, τη μάζα στη θέση ένεσης, το οζίδιο στη θέση ένεσης, το οίδημα στη θέση ένεσης, το άλγος στη θέση ένεσης, τον κνησμό στη θέση

ένεσης, το εξάνθημα στη θέση ένεσης, την αντίδραση στη θέση ένεσης, τη διόγκωση στη θέση ένεσης και την κνίδωση στη θέσης ένεσης.

πΗ κόπωση περιλαμβάνει την εξασθένιση, την κόπωση και τον λήθαργο

ρΗ πυρεξία περιλαμβάνει την αυξημένη θερμοκρασία σώματος και την πυρεξία

σΤο οίδημα περιλαμβάνει το οίδημα προσώπου, το γενικευμένο οίδημα, το οίδημα, το περιφερικό οίδημα, την περιφερική διόγκωση, τη διόγκωση και τη διόγκωση προσώπου

τΤο μειωμένο νάτριο αίματος περιλαμβάνει το μειωμένο νάτριο αίματος και την υπονατριαιμία

Πίνακας 9 Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό FL που έλαβαν θεραπεία με επκοριταμάμπη σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη

Κατηγορία/οργανικό σύστημα / προτιμώμενοςόρος ή ανεπιθύμητη ενέργεια	Όλοι οι βαθμοί	Βαθμός 3-4
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Λοιμώξεις της ανώτερηςαναπνευστικής οδού^α	Πολύ συχνές	Συχνές
COVID-19^β	Πολύ συχνές	Συχνές^#
Πνευμονία^c	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Λοίμωξη απόκυτταρομεγαλοϊό^δ	Συχνές	Συχνές^#
Λοίμωξη από ιό του έρπητα^ε	Συχνές	Όχι συχνές^#
Μυκητίαση^στ	Συχνές	Όχι συχνές
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Ουδετεροπενία^ζ	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Αναιμία^η	Πολύ συχνές	Συχνές^#
Θρομβοπενία^θ	Πολύ συχνές	Συχνές
Λεμφοπενία^ι	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Εμπύρετη ουδετεροπενία	Συχνές	Συχνές
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών^‡	Πολύ συχνές
Υπογαμμασφαιριναιμία^ια	Πολύ συχνές	Όχι συχνές
Ψυχιατρικές διαταραχές
Αϋπνία	Πολύ συχνές
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Νευρολογικές μεταβολές^ιβ	Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία	Πολύ συχνές
Σύνδρομο νευροτοξικότηταςσχετιζόμενο με CAR T κύτταρα^‡	Όχι συχνές
Γαστρεντερικές διαταραχές
Διάρροια	Πολύ συχνές	Συχνές^#
Δυσκοιλιότητα	Πολύ συχνές	Όχι συχνές^#
Ναυτία	Πολύ συχνές
Βλεννογονίτιδα^ιγ	Συχνές
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Εξάνθημα^ιδ	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές^#
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης
Κόπωση^ιε	Πολύ συχνές	Συχνές^#
Αντιδράσεις στη θέση ένεσης^ιστ	Πολύ συχνές
Πυρεξία	Πολύ συχνές	Όχι συχνές^#
Διερευνήσεις

Μειωμένο κάλιο αίματος^ιζ	Πολύ συχνές	Συχνές^#
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης	Πολύ συχνές	Συχνές^#
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση	Πολύ συχνές	Συχνές^#
§Οι ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμολογήθηκαν χρησιμοποιώντας την έκδοση 5.0 των κριτηρίων CTCAE.‡Το CRS και το ICANS βαθμολογήθηκαν χρησιμοποιώντας τα κριτήρια συναίνεσης ASTCT (Leeet al., 2019).#Προέκυψαν μόνο ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3.αΟι λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού περιλαμβάνουν οξεία ιγμορίτιδα, λαρυγγίτιδα, ρινοφαρυγγίτιδα, φαρυγγίτιδα, λοίμωξη από συγκυτιακό ιό του αναπνευστικού, ρινίτιδα, λοίμωξη από ρινοϊό, ιγμορίτιδα, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού.βΗ COVID-19 περιλαμβάνει COVID-19, πνευμονία λόγω COVID-19, λοίμωξη από κορονοϊό, πνευμονία από κορονοϊό.^γΗ πνευμονία περιλαμβάνει άτυπη πνευμονία, βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση, λοιμώδη παρόξυνση βρογχεκτασίας, πνευμονία από pneumocystis jirovecii, πνευμονία, πνευμονία από acinetobacter, πνευμονία βακτηριακή, πνευμονία από κυτταρομεγαλοϊό, πνευμονία από μύκητες, haemophilus πνευμονία, πνευμονία από ιό γρίπης, πνευμονία από λεγιονέλλα, πνευμονία από μυκόπλασμα, πνευμονία παραγρίπης ιογενής, πνευμονία από πνευμονιόκοκκο, πνευμονία από ψευδομονάδα, πνευμονία από συγκυτιακό αναπνευστικό ιό, πνευμονία ιογενής.δΗ λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό περιλαμβάνει χοριοαμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, κολίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό, επανενεργοποίηση λοίμωξης από κυτταρομεγαλοϊό, ιαιμία από κυτταρομεγαλοϊό.εΗ λοίμωξη από τον ιό του έρπητα περιλαμβάνει συγγενή λοίμωξη από τον ιό του απλού έρπητα, απλό έρπητα, επανενεργοποίηση απλού έρπητα, λοίμωξη από ιό του έρπητα, έρπητα ζωστήρα, στοματικό έρπητα, λοίμωξη από τον ιό της ανεμοβλογιάς-ζωστήρα.στΗ μυκητίαση περιλαμβάνει λοίμωξη από κάντινα, την καντιντίαση του στόματος, την κάντιντα του δέρματος, την κολπική καντιντίασηζΗ ουδετεροπενία περιλαμβάνει ουδετεροπενία, μειωμένο αριθμό ουδετερόφιλων.ηΗ αναιμία περιλαμβάνει αναιμία, μειωμένη φερριτίνη ορού.θΗ θρομβοπενία περιλαμβάνει μειωμένο αριθμό αιμοπεταλίων, θρομβοπενία. ιΗ λεμφοπενία περιλαμβάνει μειωμένο αριθμό λεμφοκυττάρων, λεμφοπενία. ιαΗ υπογαμμασφαιριναιμία περιλαμβάνει μειωμένη ανοσοσφαιρίνη G αίματος, υπογαμμασφαιριναιμία, υποσφαιριναιμία, μειωμένες ανοσοσφαιρίνες.ιβΟι νευρολογικές μεταβολές περιλαμβάνουν διαταραχή ισορροπίας, ομίχλη εγκεφάλου, γνωσιακή διαταραχή, συγχυτική κατάσταση, διαταραχή της προσοχής, δυσφωνία, ιδιοπαθή τρόμο, υποακουσία, εξασθένηση της μνήμης, τρόμο, ίλιγγο.ιγΗ βλεννογονίτιδα περιλαμβάνει αφθώδες έλκος, εξέλκωση στόματος, λοίμωξη βλεννογόνου, φλεγμονή βλεννογόνου, στοματοφαρυγγικό άλγος, στοματίτιδα.ιδΤο εξάνθημα περιλαμβάνει εξάνθημα στη θέση εφαρμογής, φουσκάλα, εξάνθημα στη θέση του καθετήρα, δερματίτιδα, ερύθημα, εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, εξάνθημα κηλιδώδες, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα βλατιδώδες, εξάνθημα κνησμώδες, εξάνθημα φλυκταινώδες, αποφολίδωση δέρματος, δερματική αντίδραση, τοξικό εξάνθημα δέρματος, κνίδωση.ιεΗ κόπωση περιλαμβάνει εξασθένιση, κόπωση, λήθαργο, αίσθημα κακουχίας.ιστΟι αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης περιλαμβάνουν κυτταρίτιδα στη θέση ένεσης, ερύθημα στη θέση ένεσης, φλεγμονή στη θέση ένεσης, οζίδιο στη θέση ένεσης, άλγος στη θέση ένεσης, κνησμό στη θέση ένεσης, αντίδραση στη θέση ένεσης, οίδημα στη θέση ένεσης.ιζΤο μειωμένο κάλιο αίματος περιλαμβάνει υποκαλιαιμία.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Μονοθεραπεία με επκοριταμάμπη

Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών

Σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 2 σταδίων (μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα Β κυττάρων και οζώδες λέμφωμα)

Στη μελέτη GCT3013-01, CRS οποιουδήποτε βαθμού εκδηλώθηκε στο 58% (171/296) των ασθενών με μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα Β κυττάρων και οζώδες λέμφωμα που έλαβαν θεραπεία με επκοριταμάμπη στο σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 2 σταδίων. Η συχνότητα εμφάνισης ήταν 35% για Βαθμού 1, 21% για Βαθμού 2, ενώ CRS Βαθμού 3 εκδηλώθηκε στο 2,4% των ασθενών.

Υποτροπιάζον CRS εκδηλώθηκε στο 21% των ασθενών. CRS οποιουδήποτε βαθμού εκδηλώθηκε στο 9,8% των ασθενών μετά τη δόση προετοιμασίας (Κύκλος 1 Ημέρα 1), στο 13% μετά την ενδιάμεση δόση (Κύκλος 1, Ημέρα 8), στο 51% μετά την πρώτη πλήρη δόση (Κύκλος 1, Ημέρα 15), στο 6,5% μετά τη δεύτερη πλήρη δόση (Κύκλος 1 Ημέρα 22) και στο 3,7% μετά την τρίτη πλήρη δόση (Κύκλος 2 Ημέρα 1) ή μετά. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη του CRS από την πιο πρόσφατη χορηγούμενη δόση επκοριταμάμπης ήταν 2 ημέρες (εύρος: 1 έως 12 ημέρες). Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη μετά την πρώτη πλήρη δόση ήταν 19,3 ώρες (εύρος: < 0,1 έως 7 ημέρες). Το CRS υποχώρησε στο 99% των ασθενών και η διάμεση διάρκεια των εκδηλώσεων CRS ήταν 2 ημέρες (εύρος 1 έως 54 ημέρες).

Από τους 171 ασθενείς που εμφάνισαν CRS, τα πιο συχνά σημεία και συμπτώματα του CRS περιλάμβαναν πυρεξία στο 99%, υπόταση στο 32% και υποξία στο 16%. Άλλα σημεία και συμπτώματα του CRS σε ποσοστό ≥ 3% των ασθενών περιλάμβαναν ρίγη (11%), ταχυκαρδία (συμπεριλαμβανομένης της φλεβοκομβικής ταχυκαρδίας (11%)), κεφαλαλγία (8,2%), ναυτία (4,7%) και έμετο (4,1%). Παροδικά αυξημένα ηπατικά ένζυμα (ALT ή AST > 3xULN) εκδηλώθηκαν ταυτόχρονα με CRS στο 4,1% των ασθενών με CRS. Βλέπε τις παραγράφους 4.2 και 4.4 για οδηγίες παρακολούθησης και διαχείρισης.

Σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 3 σταδίων οζώδες λέμφωμα

Στη μελέτη GCT3013-01, CRS οποιουδήποτε βαθμού εκδηλώθηκε στο 49% (42/86) των ασθενών που έλαβε θεραπεία με επκοριταμάμπη στο συνιστώμενο σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 3 σταδίων για οζώδες λέμφωμα. Η συχνότητα εμφάνισης ήταν 40% για Βαθμού 1 και 9% για Βαθμού 2. Δεν αναφέρθηκαν εκδηλώσεις CRS Βαθμού ≥ 3. Υποτροπιάζον CRS εκδηλώθηκε στο 23% των ασθενών. Οι περισσότερες εκδηλώσεις CRS προέκυψαν κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1, όπου παρουσίασε εκδήλωση το 48% των ασθενών. Στον Κύκλο 1, CRS εκδηλώθηκε στο 12% των ασθενών μετά τη δόση προετοιμασίας (Κύκλος 1 Ημέρα 1), στο 5,9% των ασθενών μετά την ενδιάμεση δόση

(Κύκλος 1 Ημέρα 8), στο 15% των ασθενών μετά τη δεύτερη ενδιάμεση δόση (Κύκλος 1 Ημέρα 15) και στο 37% των ασθενών μετά την πρώτη πλήρη δόση (Κύκλος 1 Ημέρα 22). Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη του CRS από την πιο πρόσφατη χορηγηθείσα δόση επκοριταμάμπης ήταν 59 ώρες (εύρος: 1 έως 8 ημέρες). Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη μετά την πρώτη πλήρη δόση ήταν 61 ώρες (εύρος: 1 έως 8 ημέρες). Το CRS υποχώρησε στο 100% των ασθενών και η διάμεση διάρκεια των εκδηλώσεων CRS ήταν 2 ημέρες (εύρος 1 έως 14 ημέρες).

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω CRS εκδηλώθηκαν στο 28% των ασθενών που έλαβαν επκοριταμάμπη. Καθυστερήσεις δόσης λόγω CRS σημειώθηκαν στο 19% των ασθενών που έλαβαν επκοριταμάμπη.

Μεταξύ των 42 ασθενών που εμφάνισαν CRS στη συνιστώμενη δόση, τα πιο συχνά (≥ 10%) σημεία και συμπτώματα του CRS περιλάμβαναν πυρεξία (100%) και υπόταση (14%). Επιπροσθέτως της χρήσης κορτικοστεροειδών, χρησιμοποιήθηκε και τοσιλιζουμάμπη για τη διαχείριση της εκδήλωσης CRS στο 12% των ασθενών.

Επκοριταμάμπη σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη

Στη μελέτη M20-638, CRS οποιουδήποτε βαθμού εμφανίστηκε στο 26% (35/133) των ασθενών που έλαβε θεραπεία με επκοριταμάμπη στο συνιστώμενο σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 3 σταδίων σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη. Η συχνότητα εμφάνισης CRS ήταν 21% (28/133) για Βαθμού 1 και 5,3% (7/133) για Βαθμού 2. Κατά τη στιγμή της ανάλυσης, δεν αναφέρθηκαν συμβάντα CRS Βαθμού ≥3. Υποτροπιάζον CRS εκδηλώθηκε στο 10% (13/133) των ασθενών. Από

όλες τις εκδηλώσεις CRS, οι περισσότερες (88%) προέκυψαν κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1. Στον Κύκλο 1, CRS εκδηλώθηκε στο 6% (8/133) των ασθενών μετά τη δόση προετοιμασίας (Κύκλος 1, Ημέρα 1), στο 3,8% (5/133) των ασθενών μετά την πρώτη ενδιάμεση δόση (Κύκλος 1, Ημέρα 8), στο 2,3% (3/132) των ασθενών μετά τη δεύτερη ενδιάμεση δόση (Κύκλος 1, Ημέρα 15) και στο 19% (25/132) των ασθενών μετά την πρώτη πλήρη δόση (Κύκλος 1, Ημέρα 22). Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη του CRS από την πιο πρόσφατη χορηγηθείσα δόση επκοριταμάμπης σε όλες τις δόσεις ήταν 78 ώρες (εύρος: 0,2 έως 12 ημέρες). Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη μετά την πρώτη πλήρη δόση των 48 mg ήταν 41 ώρες (εύρος: 0,3 έως 12 ημέρες). Το CRS υποχώρησε στο 100% των ασθενών και η διάμεση διάρκεια των εκδηλώσεων CRS ήταν 2 ημέρες (εύρος: 0,1 έως 26 ημέρες).

Σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενο με CAR T κύτταρα

Μονοθεραπεία με επκοριταμάμπη

Στη μελέτη GCT3013-01, ICANS εκδηλώθηκε στο 4,7% (18/382) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με επκοριταμάμπη. Το 3,1% παρουσίασε ICANS Βαθμού 1 και το 1,3% παρουσίασε ICANS

Βαθμού 2. Ένας ασθενής (0,3%) παρουσίασε μια εκδήλωση ICANS Βαθμού 5 (θανατηφόρο). Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη του πρώτου ICANS από την έναρξη της θεραπείας με επκοριταμάμπη (Κύκλος 1 Ημέρα 1) ήταν 18 ημέρες (εύρος: 8 έως 141 ημέρες). Το ICANS υποχώρησε στο 94% (17/18) των ασθενών με υποστηρικτική φροντίδα. Ο διάμεσος χρόνος έως την υποχώρηση του ICANS ήταν 2 ημέρες (εύρος: 1 έως 9 ημέρες). Στους 18 ασθενείς με ICANS, η έναρξη του ICANS ήταν πριν από το CRS στο 11% των ασθενών, ταυτόχρονα με το CRS στο 44%, μετά την έναρξη του CRS στο 17% και απουσία του CRS στο 28%.

Επκοριταμάμπη σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη

Στη μελέτη M20-638, ICANS εκδηλώθηκε στο 0,8% (1/133) των ασθενών με FL που έλαβαν θεραπεία με επκοριταμάμπη στο συνιστώμενο σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 3 σταδίων σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη, με μία μόνο εκδήλωση να αναφέρεται ως Βαθμού 1. Η εκδήλωση παρουσιάστηκε μετά τη δόση των 48 mg την Ημέρα 22 του Κύκλου 1 και το ICANS υποχώρησε σε 3 ημέρες.

Σοβαρές λοιμώξεις

Μονοθεραπεία με επκοριταμάμπη

Μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα Β κυττάρων

Στη μελέτη GCT3013-01, σοβαρές λοιμώξεις οποιουδήποτε βαθμού εκδηλώθηκαν στο 25% (41/167) των ασθενών με μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα Β κυττάρων που έλαβαν θεραπεία με επκοριταμάμπη. Οι πιο συχνές σοβαρές λοιμώξεις περιλάμβαναν COVID-19 (6,6%), πνευμονία λόγω COVID-19 (4,2%), πνευμονία (3,6%), σηψαιμία (2,4%), λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού (1,8%), βακτηριαιμία (1,2%) και σηπτική καταπληξία (1,2%). Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της πρώτης σοβαρής λοίμωξης από την έναρξη της θεραπείας με επκοριταμάμπη (Κύκλος 1 Ημέρα 1) ήταν

56 ημέρες (εύρος: 4 έως 631 ημέρες), με διάμεση διάρκεια 15 ημέρες (εύρος: 4 έως 125 ημέρες).

Εκδηλώσεις λοιμώξεων Βαθμού 5 σημειώθηκαν σε 7 (4,2%) ασθενείς.

Οζώδες λέμφωμα

Στη μελέτη GCT3013-01, σοβαρές λοιμώξεις οποιουδήποτε βαθμού εκδηλώθηκαν στο 32% (68/215) των ασθενών με οζώδες λέμφωμα που έλαβε θεραπεία με επκοριταμάμπη. Οι πιο συχνές σοβαρές λοιμώξεις περιλάμβαναν COVID-19 (8,8%), πνευμονία λόγω COVID-19 (5,6%), πνευμονία (3,7%), λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος (1,9%) και πνευμονία από pneumocystis jirovecii (1,4%). Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της πρώτης σοβαρής λοίμωξης από την έναρξη της θεραπείας με επκοριταμάμπη (Κύκλος 1 Ημέρα 1) ήταν 81 ημέρες (εύρος: 1 έως 636 ημέρες), με διάμεση διάρκεια

18 ημέρες (εύρος: 4 έως 249 ημέρες). Εκδηλώσεις λοίμωξης Βαθμού 5 σημειώθηκαν σε 8 (3,7%) ασθενείς, 6 (2,8%) από τις οποίες αποδόθηκαν στην COVID-19 ή σε πνευμονία λόγω COVID-19.

Επκοριταμάμπη σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη

Στη μελέτη M20-638, σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων, αναφέρθηκαν στο 33% (81/243) των ασθενών με FL που έλαβαν θεραπεία με επκοριταμάμπη σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη. Οι πιο συχνές ήταν η πνευμονία (10%), η COVID-19 (4,5%) και η πνευμονία λόγω COVID-19 (3,7%). Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της πρώτης σοβαρής λοίμωξης από την έναρξη της επκοριταμάμπης σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη (Κύκλος 1 Ημέρα 1) ήταν 91 ημέρες (εύρος: 2 έως 418 ημέρες), με διάμεση διάρκεια

13 ημέρες (εύρος: 1 έως 123 ημέρες).

Ουδετεροπενία

Μονοθεραπεία με επκοριταμάμπη

Στη μελέτη GCT3013-01, ουδετεροπενία οποιουδήποτε βαθμού εμφανίστηκε στο 28% (105/382) των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων εκδηλώσεων Βαθμού 3-4 σε ποσοστό 23%. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της πρώτης εκδήλωσης ουδετεροπενίας/μειωμένου αριθμού ουδετερόφιλων

ήταν 65 ημέρες (εύρος: 2 έως 750 ημέρες), με διάμεση διάρκεια 15 ημέρες (εύρος: 2 έως 415 ημέρες). Από τους 105 ασθενείς που είχαν εκδηλώσεις ουδετεροπενίας/μειωμένου αριθμού ουδετερόφιλων, το 61% έλαβε G-CSF για την αντιμετώπιση των εκδηλώσεων.

Επκοριταμάμπη σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη

Στη μελέτη M20-638, ουδετεροπενία οποιουδήποτε βαθμού εμφανίστηκε στο 74% (180/243) των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων εκδηλώσεων Βαθμού 3 σε ποσοστό 27% (66/243) και εκδηλώσεων Βαθμού 4 σε ποσοστό 42% (101/243). Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της πρώτης εκδήλωσης ουδετεροπενίας/μειωμένου αριθμού ουδετεροφίλων ήταν 57 ημέρες (εύρος: 2 έως 377 ημέρες), με διάμεση διάρκεια 22 ημέρες (εύρος: 3 έως 219 ημέρες). Από τους 167 ασθενείς που είχαν εκδηλώσεις ουδετεροπενίας/μειωμένου αριθμού ουδετεροφίλων Βαθμού 3-4, το 87% (146/167) έλαβε G-CSF για την αντιμετώπιση των εκδηλώσεων.

Σύνδρομο λύσης όγκου

Μονοθεραπεία με επκοριταμάμπη

Στη μελέτη GCT3013-01, TLS εμφανίστηκε στο 1,0% (4/382) των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 18 ημέρες (εύρος: 8 έως 33 ημέρες), και η διάμεση διάρκεια ήταν 3 ημέρες (εύρος: 2 έως 4 ημέρες).

Επκοριταμάμπη σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη

Στη μελέτη M20-638, εργαστηριακό TLS εμφανίστηκε σε έναν (1) ασθενή. Η εκδήλωση εμφανίστηκε την Ημέρα 10 του Κύκλου 1 και υποχώρησε εντός 6 ημερών. Δεν παρατηρήθηκε κλινικό TLS σε ασθενείς με FL που έλαβαν θεραπεία με επκοριταμάμπη σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη.

Αναζωπύρωση όγκου

Μονοθεραπεία με επκοριταμάμπη

Στη μελέτη GCT3013-01, αναζωπύρωση όγκου εμφανίστηκε στο 1,6% (6/382) των ασθενών, με όλους να είναι βαθμού 2. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 19,5 ημέρες (εύρος 9 έως

34 ημέρες) και η διάμεση διάρκεια ήταν 9 ημέρες (εύρος 1 έως 50 ημέρες). Επκοριταμάμπη σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη

Στη μελέτη M20-638, αναζωπύρωση όγκου εμφανίστηκε στο 1,2% (3/243) των ασθενών, το 0,8% (2/243) εμφάνισε Βαθμού 2 και το 0,4% (1/243) Βαθμού 3. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 8 ημέρες (εύρος 7 έως 20 ημέρες) και η διάμεση διάρκεια ήταν 7,5 ημέρες (εύρος 3 έως 12 ημέρες).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, παρακολουθήστε τον ασθενή για τυχόν σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και χορηγήστε την κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - TEPKINLY 4mg/0,8ml

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλα μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος φαρμάκου, κωδικός ATC: L01FX27

Μηχανισμός δράσης

Η επκοριταμάμπη είναι ένα εξανθρωποποιημένο διειδικό αντίσωμα ανοσοσφαιρίνης G1 (IgG1) που δεσμεύεται σε ένα συγκεκριμένο εξωκυττάριο επίτοπο του CD20 στα Β κύτταρα και στο CD3 στα Τ κύτταρα. Η ενεργότητα της επκοριταμάμπης εξαρτάται από την ταυτόχρονη δέσμευση καρκινικών κυττάρων που εκφράζουν το CD20 και ενδογενών Τ κυττάρων που εκφράζουν το CD3 από την επκοριταμάμπη που επάγει ειδική ενεργοποίηση Τ κυττάρων και μεσολαβούμενη από τα Τ κύτταρα θανάτωση κυττάρων που εκφράζουν το CD20.

Το τμήμα Fc της επκοριταμάμπης αποσιωπάται για την πρόληψη ανοσοδραστικών μηχανισμών ανεξάρτητων στόχου, όπως η εξαρτώμενη από αντισώματα κυτταρική κυτταροτοξικότητα (ADCC), η εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα κυτταρική κυτταροτοξικότητα (CDC) και η εξαρτώμενη από αντισώματα κυτταρική φαγοκυττάρωση (ADCP).

Σε προκλινικές μελέτες, ο συνδυασμός επκοριταμάμπης και ριτουξιμάμπης δεν οδήγησε σε λειτουργική παρεμβολή και έχει ως αποτέλεσμα συμπληρωματική μεσολαβούμενη από ΝΚ κύτταρα, εξαρτώμενη από αντισώματα κυτταρική κυτταροτοξικότητα (ADCC) και κυτταροτοξικότητα που προκαλείται από Τ κύτταρα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η επκοριταμάμπη προκάλεσε ταχεία και διαρκή εξάντληση των κυκλοφορούντων Β κυττάρων (που ορίζεται ως αριθμός CD19 Β κυττάρων ≤ 10 κύτταρα/μl) στα άτομα που έχουν ανιχνεύσιμα Β κύτταρα κατά την έναρξη της θεραπείας. Κατά την έναρξη της θεραπείας, 21% των ατόμων (n = 33) με DLBCL και 50% των ατόμων (n = 56) με FL είχαν ανιχνεύσιμα κυκλοφορούντα B κύτταρα.

Παροδική μείωση των κυκλοφορούντων T κυττάρων παρατηρήθηκε αμέσως μετά από κάθε δόση στον Κύκλο 1 και ακολουθήθηκε από επέκταση των T κυττάρων σε επακόλουθους κύκλους.

Στη μελέτη GCT3013-01, μετά από υποδόρια χορήγηση της επκοριταμάμπης στο συνιστώμενο σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 2 σταδίων σε ασθενείς με LBCL, εμφανίστηκαν παροδικές και μέτριες αυξήσεις των κυκλοφορούντων επιπέδων επιλεγμένων κυτταροκινών (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 και

IL-10), κυρίως μετά την πρώτη πλήρη δόση (48 mg), με τα μέγιστα επίπεδα να εμφανίζονται μεταξύ

1 έως 4 ημερών μετά τη δόση. Τα επίπεδα των κυτταροκινών επέστρεψαν στην αρχική τιμή πριν από την επόμενη πλήρη δόση, ωστόσο αυξήσεις των κυτταροκινών θα μπορούσαν να παρατηρηθούν μετά τον Κύκλο 1.

Στη μελέτη GCT3013-01, μετά από υποδόρια χορήγηση επκοριταμάμπης στο συνιστώμενο σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 3 σταδίων σε ασθενείς με FL, τα διάμεσα επίπεδα της IL-6 που συσχετίζονται με κίνδυνο για CRS παρέμειναν σταθερά χαμηλά μετά από κάθε δόση στον Κύκλο 1 και μετά, ιδιαίτερα μετά την πρώτη πλήρη δόση, σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν την σταδιακά αυξανόμενη δόση 2 σταδίων.

Ανοσογονικότητα

Συχνά ανιχνεύθηκαν αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA). Η συχνότητα εμφάνισης ADA που προέκυψαν από τη θεραπεία με το σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 2 σταδίων (0,16/0,8/48 mg) στον συνδυαστικό πληθυσμό DLBCL και FL ήταν 3,4% (3,4% θετική, 93,9% αρνητική και 2,7% απροσδιόριστη, Ν = 261 αξιολογήσιμοι ασθενείς) και 3,3% (3,3% θετική, 95% αρνητική και 1,7% απροσδιόριστη, Ν = 60 αξιολογήσιμοι ασθενείς), στις μελέτες GCT3013-01 και GCT3013-04, αντίστοιχα.

Η συχνότητα εμφάνισης ADA που προέκυψαν από τη θεραπεία στο σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 3 σταδίων (0,16/0,8/3/48 mg) στην κοόρτη βελτιστοποίησης με FL ήταν 7% (7% θετική, 91,5% αρνητική και 1,4% απροσδιόριστη, Ν = 71 αξιολογήσιμοι ασθενείς) στη μελέτη GCT3013-01. Ένας ασθενής κατηγοριοποιείται ως απροσδιόριστος εάν ο ασθενής επιβεβαιωθεί ως θετικός σε ADA κατά την έναρξη, αλλά δεν υπάρχει επιβεβαιωμένη καταγραφή θετικότητας κατά τη θεραπεία ή εάν ο τίτλος στην καταγραφή για θετικότητα σε ADA κατά τη θεραπεία είναι ίσος ή χαμηλότερος από την αρχική τιμή.

Αντισώματα κατά της επκοριταμάμπης αναπτύχθηκαν στο 2,1% των ασθενών (5 από τους 238) με FL που έλαβαν θεραπεία με επκοριταμάμπη σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη στη μελέτη M20-638 (έως 12 κύκλοι).

Δεν παρατηρήθηκε επίδραση των ADA στη φαρμακοκινητική, την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια, ωστόσο, τα δεδομένα εξακολουθούν να είναι περιορισμένα. Τα εξουδετερωτικά αντισώματα δεν αξιολογήθηκαν.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μεγαλοκυτταρικό διάχυτο λέμφωμα Β κυττάρων

Η μελέτη GCT3013-01 ήταν μια ανοικτής επισήμανσης, πολλαπλών κοόρτεων, πολυκεντρική μελέτη μονού σκέλους που αξιολόγησε την επκοριταμάμπη ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα (LBCL) μετά από δύο ή περισσότερες γραμμές συστηματικής θεραπείας, συμπεριλαμβανομένου του διάχυτου λεμφώματος από μεγάλα Β κύτταρα (DLBCL). Η μελέτη περιλάμβανε ένα τμήμα κλιμάκωσης δόσης και ένα τμήμα επέκτασης. Το τμήμα επέκτασης της μελέτης περιελάμβανε μια κοόρτη λεμφώματος μη Hodgkin επιθετικού τύπου (aNHL), μια κοόρτη λεμφώματος μη Hodgkin χαμηλής κακοήθειας (iNHL) και μια κοόρτη λεμφώματος από κύτταρα του μανδύα (MCL). Η βασική κοόρτη aNHL αποτελούνταν από ασθενείς με LBCL

(N = 157), συμπεριλαμβανομένων ασθενών με DLBCL (N = 139, εκ των οποίων 12 ασθενείς είχαν αναδιατάξεις των MYC, BCL2 ή/και BCL6, δηλ. DH/TH), με υψηλής κακοήθεια λέμφωμα από Β-κύτταρα (HGBCL) (N = 9), με οζώδες λέμφωμα βαθμού 3B (FL) (N = 5) και ασθενείς με πρωτοπαθές λέμφωμα μεσοθωρακίου από Β-κύτταρα (PMBCL) (N = 4). Στην DLBCL κοόρτη, το 29% (40/139) των ασθενών είχαν μετασχηματίσει το DLBCL που προέκυψε από ήπιας βιολογικής συμπεριφοράς λέμφωμα. Οι ασθενείς που εντάσσονταν στη μελέτη απαιτούνταν να έχουν τεκμηριωμένη νεοπλασία CD20+ ώριμων B κυττάρων σύμφωνα με την κατηγοριοποίηση του 2016 του WHO ή την κατηγοριοποίηση του 2008 του WHO με βάση αντιπροσωπευτική παθολογοανατομική έκθεση, έπρεπε να έχουν αποτύχει σε προηγούμενη αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT) ή να είναι μη επιλέξιμοι για αυτόλογη HSCT, ασθενείς που είχαν αριθμούς

λεμφοκυττάρων < 5×10⁹/L, και ασθενείς με τουλάχιστον 1 προηγούμενη θεραπεία που περιείχε μονοκλωνικά αντισώματα αντι-CD20.

Η μελέτη απέκλειε ασθενείς με προσβολή του κεντρικού νευρικού συστήματος (CNS) από το λέμφωμα, προηγούμενη θεραπεία με αλλογενή HSCT ή μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου, χρόνιες συνεχιζόμενες λοιμώδεις νόσους, οποιουσδήποτε ασθενείς με γνωστή εξασθενημένη ανοσία Τ κυττάρων, κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 45 ml/min, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης > 3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο, καρδιακό κλάσμα εξώθησης κάτω από 45% και γνωστή, κλινικά σημαντική, καρδιαγγειακή νόσο. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε 139 ασθενείς με DLBCL που είχαν λάβει τουλάχιστον μία δόση επκοριταμάμπης SC σε κύκλους 4 εβδομάδων,

δηλαδή 28 ημερών. Η μονοθεραπεία με επκοριταμάμπη χορηγήθηκε στο συνιστώμενο σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 2 σταδίων ως εξής:

Κύκλος 1: επκοριταμάμπη 0,16 mg την Ημέρα 1, 0,8 mg την Ημέρα 8, 48 mg την

Ημέρα 15 και την Ημέρα 22
Κύκλοι 2-3: επκοριταμάμπη 48 mg τις Ημέρες 1, 8, 15 και 22
Κύκλοι 4-9: επκοριταμάμπη 48 mg τις Ημέρες 1 και 15
Κύκλοι 10 και εφεξής: επκοριταμάμπη 48 mg την Ημέρα 1

Οι ασθενείς συνέχιζαν να λαμβάνουν επκοριταμάμπη μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα.

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά κατά την αρχική αξιολόγηση εμφανίζονται στον Πίνακα 10.

Πίνακας 10 Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά κατά την αρχική αξιολόγηση ασθενών με DLBCL στη μελέτη GCT3013-01

Χαρακτηριστικά	(N = 139)
Ηλικία
Διάμεση τιμή, έτη (ελάχ., μέγ.)	66 (22, 83)
< 65 έτη, n (%)	66 (47)
65 έως < 75 έτη, n (%)	44 (32)
≥ 75 έτη, n (%)	29 (21)
Άνδρες, n (%)	85 (61)
Φυλή, n (%)
Λευκή	84 (60)
Ασιατική	27 (19)
Άλλη	5 (4)
Δεν αναφέρθηκε	23 (17)
Κατάσταση απόδοσης ECOG, n (%)
0	67 (48)
1	67 (48)
2	5 (4)
Στάδιο της νόσου^γ κατά την αρχική διάγνωση, n (%)
III	16 (12)
IV	86 (62)
Αριθμός προηγούμενων γραμμών αντιλεμφωματικής θεραπείας
Διάμεση τιμή (ελάχ., μέγ.)	3 (2, 11)
2, n (%)	41 (30)
3, n (%)	47 (34)
≥ 4, n (%)	51 (37)
Ιστορικό νόσου DLBCL, n (%)
De Novo DLBCL	97 (70)
DLBCL που μετατράπηκε από λέμφωμα χαμηλής κακοήθειας	40 (29)
Ανάλυση FISH Ανά Κεντρικό Εργαστήριο^δ, N = 88

Χαρακτηριστικά	(N = 139)
Λέμφωμα διπλού χτυπήματος/τριπλού χτυπήματος, n (%)	12 (14)
Προηγούμενη αυτόλογη HSCT	26 (19)
Προηγούμενη θεραπεία, n (%)
Προηγούμενη θεραπεία CAR-T	53 (38)
Πρωτοπαθής ανθεκτική νόσος^α	82 (59)
Ανθεκτικό σε ≥ 2 διαδοχικές γραμμές προηγούμενηςαντιλεμφωματικής θεραπείας^β	104 (75)
Ανθεκτικό στην τελευταία γραμμή συστηματικής αντινεοπλασματικής θεραπείας^β	114 (82)
Ανθεκτικό σε προηγούμενη θεραπεία με αντι-CD20	117 (84)
Ανθεκτικό στη θεραπεία CAR-T	39 (28)
αΟ ασθενής θεωρείται ως πρωτοπαθώς ανθεκτικός εάν είναι ανθεκτικός στην αντιλεμφωματική θεραπεία πρώτης γραμμής.^βΟ ασθενής θεωρείται ανθεκτικός εάν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή εξέλιξη της νόσου εντός < 6 μηνών από την ολοκλήρωση της θεραπείας. Ο ασθενής θεωρείται υποτροπιάζων εάν είχε υποτροπιάσει ≥ 6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.γΒάσει συστήματος σταδιοποίησης Ann Arbor.δΠραγματοποιήθηκε post hoc ανάλυση FISH σε κεντρικό εργαστήριο χρησιμοποιώντας διαθέσιμους διαγνωστικούς ιστούς αρχικών όγκων από 88 ασθενείς με DLBCL.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) προσδιοριζόμενο βάσει των κριτηρίων του Lugano (2014) όπως αξιολογούνταν από την Ανεξάρτητη Επιτροπή Ελέγχου (IRC). Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 15,7 μήνες (εύρος: 0,3 έως 23,5 μήνες). Η διάμεση διάρκεια έκθεσης ήταν 4,1 μήνες (εύρος: 0 έως 23 μήνες).

Πίνακας 11 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη μελέτη GCT3013-01 σε ασθενείς με DLBCL^α

Καταληκτικό σημείο Αξιολόγηση IRC	Επκοριταμάμπη (N = 139)
ORR^β, n (%)	86 (62)
(95% CI)	(53,3, 70)
CR^β, n (%)	54 (39)
(95% CI)	(30,7, 47,5)
PR, n (%)	32 (23)
(95% CI)	(16,3, 30,9)
DOR^β
Διάμεση τιμή (95% CI), μήνες	15,5 (9,7, NR)
DOCR^β
Διάμεση τιμή (95% CI), μήνες	NR (12,0, NR)
TTR, διάμεση τιμή (εύρος), μήνες	1,4 (1, 8,4)
CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ανταπόκριση, DOR = διάρκεια ανταπόκρισης, DOCR = διάρκεια πλήρους ανταπόκρισης, IRC = ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου, ORR = συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης, PR = μερική ανταπόκριση, TTR = χρόνος έως την ανταπόκρισηαΠροσδιορίστηκε με τα κριτήρια του Lugano (2014), όπως αξιολογούνταν από την ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου (IRC)βΣυμπεριλήφθηκαν ασθενείς με αρχική PD κατά Lugano ή IR κατά LYRIC που αργότερα είχανPR/CR.

Ο διάμεσος χρόνος έως την επίτευξη CR ήταν 2,6 μήνες (εύρος: 1,2 έως 10,2 μήνες).

Οζώδες λέμφωμα

M20-638

Η μελέτη M20-638 ήταν μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική δοκιμή ανοικτής επισήμανσης που αξιολόγησε την επκοριταμάμπη σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία οζώδες λέμφωμα (FL) μετά από μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν επκοριταμάμπη σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη ή λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη μόνο. Η μελέτη περιελάμβανε ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο κλασικό FL (προηγουμένως FL Βαθμού 1 έως 3α) σταδίου II, III ή IV χωρίς ενδείξεις ιστολογικής μετατροπής σε επιθετικό λέμφωμα και νόσο CD20+ με βάση την πιο πρόσφατη αντιπροσωπευτική αναφορά παθολογίας, σύμφωνα με την 5η έκδοση της ταξινόμησης του ΠΟΥ, νόσο R/R μετά από θεραπεία με τουλάχιστον ένα προηγούμενο αντιλεμφωματικό σχήμα που περιείχε μονοκλωνικό αντίσωμα αντι-CD20 σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, κατάσταση απόδοσης 0 έως 2 της Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), καμία τεκμηριωμένη ανθεκτικότητα στη λεναλιδομίδη, καμία έκθεση σε λεναλιδομίδη εντός 12 μηνών πριν από την τυχαιοποίηση, και την ανάγκη έναρξης θεραπείας σύμφωνα με τον προσδιορισμό του ερευνητή με βάση τα συμπτώματα ή/και το φορτίο της νόσου (π.χ. κριτήρια GELF). Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με γνωστή εμπλοκή του ΚΝΣ από λέμφωμα, προηγούμενο αλλομόσχευμα, γνωστή ενεργό λοίμωξη, γνωστή μειωμένη ανοσία Τ-κυττάρων, κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min, τρανσαμινάση αλανίνης > 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο και κλινικά σημαντική καρδιαγγειακή νόσο. Οι ασθενείς έλαβαν επκοριταμάμπη σε κύκλους των 28 ημερών για συνολικά 12 κύκλους ή μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα, όποιο από τα δύο συνέβει πρώτο.

Το συνιστώμενο σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 3 σταδίων της επκοριταμάμπης ήταν:

Κύκλος 1: επκοριταμάμπη 0,16 mg την Ημέρα 1, 0,8 mg την Ημέρα 8, 3 mg την Ημέρα 15, και

48 mg την Ημέρα 22
Κύκλοι 2-3: επκοριταμάμπη 48 mg τις Ημέρες 1, 8, 15 και 22
Κύκλοι 4-12: επκοριταμάμπη 48 mg την Ημέρα 1

Και στα δύο σκέλη θεραπείας, η λεναλιδομίδη χορηγήθηκε από στόματος σε δόση 20 mg μία φορά την ημέρα από τις Ημέρες 1 έως 21 για 12 Κύκλους, ενώ η ριτουξιμάμπη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε δόση 375 mg/m² τις Ημέρες 1, 8, 15 και 22 του Κύκλου 1, ακολουθούμενη από χορήγηση την

Ημέρα 1 των Κύκλων 2 έως 5.

Τα δημογραφικά στοιχεία κατά την έναρξη και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη που παρουσιάζονται στον Πίνακα 12 βασίζονται στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT).

Πίνακας 12 Δημογραφικά στοιχεία κατά την έναρξη και χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό FL στη μελέτη M20-638

Παράμετρος	Επκοριταμάμπη + Λεναλιδομίδη και Ριτουξιμάμπη(N=243)	Λεναλιδομίδη και Ριτουξιμάμπη (N=245)
Ηλικία, έτη
Διάμεση τιμή (εύρος)	60 (30, 84)	63 (24, 89)
Κατανομή ηλικίας, n (%)
<65 έτη	155 (64)	139 (57)
65 έως <75 έτη	68 (28)	71 (29)
≥75 έτη	20 (8)	35 (14)
Φύλο, n (%)
Άνδρες	139 (57)	138 (56)
Φυλή, n (%)
Λευκοί	168 (71)	184 (76)
Ασιάτες	63 (27)	54 (22)
Μαύροι ή Αφροαμερικανοί	6 (3)	2 (0,8)

Ινδιάνοι Αμερικής ή ιθαγενείς της Αλάσκας	0	1 (0,4)
Πολλαπλές	1 (0,4)	1 (0,4)
Δεν υπάρχει	5	3
Κατάσταση απόδοσης ECOG, n (%)
0	166 (68)	170 (69)
1	72 (30)	68 (28)
2	5 (2)	7 (3)
Σταδιοποίηση κατά Ann Arbor, n (%)
II	37 (15)	44 (18)
III	74 (31)	68 (28)
IV	132 (54)	133 (54)
Ογκώδης νόσος^α, n (%)	76 (32)	84 (35)
Δείκτης FLIPI κατά την αρχική αξιολόγηση, n (%)
0-1	63 (26)	56 (23)
2	79 (33)	76 (31)
3-5	100 (41)	113 (46)
Αριθμός προηγούμενων γραμμών θεραπείας
Διάμεση τιμή (ελάχ., μέγ.)	1 (1, 7)	1 (1, 6)
1, n (%)	145 (60)	141 (58)
2, n (%)	58 (24)	61 (25)
≥3, n (%)	40 (17)	43 (18)
Προηγούμενη SCT, n (%)	23 (10)	18 (7)
Ανθεκτικό στην τελευταία γραμμή θεραπείας, n (%)	84 (35)	82 (34)
Ανθεκτικό τόσο στη θεραπεία κατά του CD20 όσο και στη θεραπεία με αλκυλιωτικούς παράγοντες, n (%)	91 (37)	91 (37)
POD24, n (%)	106 (44)	93 (38)
ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group, FLIPI = διεθνής προγνωστικός δείκτης θυλακιώδους λεμφώματος, SCT = μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων, POD24 = εξέλιξη της νόσου εντός 24 μηνών.αΛεμφαδενικό ή εξωλεμφαδενικό >6 cm.

Η αποτελεσματικότητα τεκμηριώθηκε με βάση διπλά πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία, τα οποία ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) που καθορίστηκαν με βάση τα κριτήρια του Lugano 2014, όπως αξιολογήθηκαν από την Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (IRC). Πρόσθετα μέτρα για την έκβαση της αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν την πλήρη ανταπόκριση (CR) και τη συνολική επιβίωση (OS). Η μελέτη M20-638 κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση τόσο στην PFS όσο και στο ORR μέσω της αξιολόγησης της IRC για την επκοριταμάμπη σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη σε σύγκριση με τη λεναλιδομίδη και τη ριτουξιμάμπη μόνο. Στον πληθυσμό ITT, η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης της μελέτης σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν επκοριταμάμπη σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη ήταν 14,8 μήνες (εύρος: 0 έως 31). Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης της μελέτης σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη μόνο ήταν 14,6 μήνες (εύρος: 0 έως 30). Οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 13.

Πίνακας 13: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας στην M20-638 για ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό FL

Καταληκτικό σημείοα	Επκοριταμάμπη + Λεναλιδομίδη και Ριτουξιμάμπη	Λεναλιδομίδη και Ριτουξιμάμπη
	(N=243)	(N=245)
PFS^β
Αριθμός συμβάντων, n (%)	23 (9)	75 (31)
Προοδευτική νόσος	19 (83)	63 (84)
Θάνατος	4 (17)	12 (16)
Διάμεσος (95% CI), μήνες	NR (21,9, NR)	11,2 (10,5, NR)
Αναλογία κινδύνου^γ (95% CI)	0,21 (0,13, 0,33)
Τιμή p^δ	<0,0001
ORR^β,^ε, n (%)	111 (96)	94 (81)
(95% CI)	(68,5, 79,8)	(37,0, 49,7)
Τιμή p^στ	<0,0001
CRR^β, n (%)	181 (74)	106 (43)
(95% CI)	(68,5, 79,8)	(37,0, 49,7)
Τιμή p^στ	<0,0001
OS
Αριθμός συμβάντων, n (%)	10 (4,1)	25 (10,2)
Διάμεσος (95% CI), μήνες	NR (NR, NR)	NR (NR, NR)
HR (95% CI)^ζ	0,38 (0,18, 0,80)
PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, NR = μη επίτευξη, CR = πλήρης ανταπόκριση, ORR = συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης, OS = συνολική επιβίωση. ^αΠροσδιορίστηκε με βάση τα κριτήρια του Lugano με PET-CT (2014), όπως αξιολογήθηκε από ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης (IRC).βΤα PFS, ORR και CRR κατέδειξαν στατιστική ανωτερότητα για το σκέλος της επκοριταμάμπης σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη σε σύγκριση με το σκέλος της λεναλιδομίδης και της ριτουξιμάμπης κατά τη στιγμή της καταληκτικής συγκέντρωσης δεδομένων (data cutoff) στις 10 Ιανουαρίου 2025, με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 10,4 μηνών.γΛόγος κινδύνου μοντέλου αναλογικών κινδύνων Cox με στρωματοποίηση κατά ιστορικό νόσου και περιοχή.δΤιμή p log-rank (μονόπλευρη) με στρωματοποίηση κατά ιστορικό νόσου και περιοχή.εΤο ORR ορίζεται ως το ποσοστό των ασθενών με Καλύτερη Συνολική Ανταπόκριση (Best Overall Response, BOR) CR ή PR όπως αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια του Lugano με PET-CT (2014), το ORR αξιολογήθηκε στους πρώτους 232 τυχαιοποιημένους ασθενείς, 116 σε κάθε σκέλος.στΗ τιμή p (μονόπλευρη) προέρχεται από μια δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel με στρωματοποίηση κατά ιστορικό νόσου και περιοχή.ζΗ OS ανάλυση δεν έφτασε σε στατιστική σημαντικότητα κατά τη στιγμή της καταληκτικήςσυγκέντρωσης δεδομένων (data cutoff) στις 24 Μαΐου 2025 και θα επανεξεταστεί σε μεταγενέστερο χρονικό σημείο.

Η καμπύλη Kaplan-Meier για την PFS, όπως προσδιορίστηκε από τα κριτήρια του Lugano 2014 σύμφωνα με την αξιολόγηση της IRC, παρουσιάζεται στην Εικόνα 1.

Εικόνα 1: Διάγραμμα Kaplan-Meier της PFS (πληθυσμός ITT) για τη μελέτη M20-638

1.0

Πιθανότητα επιβίωσης

0.8

0.6

0.4

0.2

ΛΟΓΟΚΡΙΜΕΝΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ

Λεναλιδομίδη και Ριτουξιμάμπη Επκοριταμάμπη + Λεναλιδομίδη και Ριτουξιμάμπη

0.0

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

Λεναλιδομίδη και Ριτουξιμάμπη	245	203	149	68	28	11	9	2	0
Επκοριταμάμπη + Λεναλιδομίδηκαι Ριτουξιμάμπη	243	224	182	103	57	29	24	8	0

Η καμπύλη Kaplan-Meier για την OS φαίνεται στην Εικόνα 2.

Εικόνα 2: Διάγραμμα Kaplan-Meier της OS (πληθυσμός ITT) για τη μελέτη M20-638

Λεναλιδομίδη και Ριτουξιμάμπη Επκοριταμάμπη + Λεναλιδομίδη και Ριτουξιμάμπη

ΛΟΓΟΚΡΙΜΕΝΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ

1.0

Πιθανότητα επιβίωσης

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο Λεναλιδομίδη και Ριτουξιμάμπη Επκοριταμάμπη + Λεναλιδομίδη

και Ριτουξιμάμπη

GCT3013-01

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

233	226	198	162	102	70	34	17	5	0	0
240	234	209	182	111	76	40	22	7	1	0

245

243

Η μελέτη GCT3013-01 ήταν μια ανοικτής επισήμανσης, πολλαπλών κοορτών, πολυκεντρική δοκιμή μονού σκέλους που αξιολόγησε την επκοριταμάμπη ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό οζώδες λέμφωμα (FL) μετά από δύο ή περισσότερες γραμμές συστηματικής θεραπείας. Η μελέτη περιλαμβάνει ένα τμήμα κλιμάκωσης δόσης, ένα τμήμα επέκτασης και ένα τμήμα βελτιστοποίησης της σταδιακά αυξανόμενης δόσης 3 σταδίων. Το τμήμα επέκτασης της μελέτης περιλάμβανε μια κοόρτη λεμφώματος μη Hodgkin επιθετικού τύπου (aNHL), μια κοόρτη λεμφώματος μη Hodgkin βραδέως εξελισσόμενου (iNHL) και μια κοόρτη λεμφώματος από κύτταρα του μανδύα (MCL). Η βασική κοόρτη iNHL περιλάμβανε ασθενείς με FL. Οι ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη απαιτούνταν να έχουν τεκμηριωμένη νεοπλασία CD20+ ώριμων B κυττάρων σύμφωνα με την κατηγοριοποίηση του 2016 του WHO ή την κατηγοριοποίηση του 2008 του WHO με βάση αντιπροσωπευτική παθολογοανατομική έκθεση με ιστολογικά επιβεβαιωμένο FL 1-3A κατά την αρχική διάγνωση, χωρίς κλινικά ή παθολογοανατομικά στοιχεία μετασχηματισμού. Όλοι οι ασθενείς είχαν υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική νόσο στην τελευταία προηγηθείσα γραμμή θεραπείας και είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με τουλάχιστον 2 γραμμές συστηματικής αντινεοπλασματικής θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης τουλάχιστον 1 θεραπείας που περιείχε μονοκλωνικά αντισώματα αντι-CD20 και έναν αλκυλιωτικό παράγοντα ή λεναλιδομίδη. Η μελέτη απέκλεισε ασθενείς με

προσβολή του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) από το λέμφωμα, αλλογενή HSCT ή μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου, συνεχιζόμενες ενεργές λοιμώδεις νόσους, οποιουσδήποτε ασθενείς με γνωστή εξασθενημένη ανοσία Τ- κυττάρων, κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 45 ml/min, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης > 3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο και καρδιακό κλάσμα εξώθησης κάτω από 45%. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε 128 ασθενείς που είχαν λάβει επκοριταμάμπη υποδορίως (SC) σε κύκλους 4 εβδομάδων, δηλαδή 28 ημερών. Η επκοριταμάμπη χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία σε σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 2 σταδίων ως εξής:

Κύκλος 1: επκοριταμάμπη 0,16 mg την Ημέρα 1, 0,8 mg την Ημέρα 8, 48 mg την

Ημέρα 15 και 48 mg την Ημέρα 22
Κύκλοι 2-3: επκοριταμάμπη 48 mg τις Ημέρες 1, 8, 15 και 22
Κύκλοι 4-9: επκοριταμάμπη 48 mg τις Ημέρες 1 και 15
Κύκλοι 10 και εφεξής: επκοριταμάμπη 48 mg την Ημέρα 1

Οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν επκοριταμάμπη μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα.

Ο διάμεσος αριθμός των κύκλων που ξεκίνησαν ήταν 8 και το 60% έλαβε 6 κύκλους.

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά κατά την αρχική αξιολόγηση εμφανίζονται στον Πίνακα 10.

Πίνακας 14 Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά κατά την αρχική αξιολόγηση ασθενών με FL στη μελέτη GCT3013-01

Χαρακτηριστικά	(N = 128)
Ηλικία
Διάμεση τιμή, έτη (ελάχ., μέγ.)	65 (39, 84)
< 65 έτη, n (%)	61 (48)
65 έως < 75 έτη, n (%)	50 (39)
≥ 75 έτη, n (%)	17 (13)
Άνδρες, (%)	79 (62)
Φυλή, n (%)
Λευκή	77 (60)
Ασιατική	7 (6)
Άλλη	2 (1,6)
Δεν αναφέρθηκε	42 (33)
Κατάσταση απόδοσης ECOG, n (%)
0	70 (55)
1	51 (40)
2	7 (6)
Αριθμός προηγούμενων γραμμών θεραπείας, n (%)
Διάμεση τιμή (ελάχ., μέγ.)	3 (2, 9)
2	47 (37)
3	41 (32)
≥ 4	40 (31)
Σταδιοποίηση κατά Ann Arbor, (%)
Στάδιο III/IV	109 (85)
Δείκτης FLIPI κατά την αρχική αξιολόγηση, n (%)
2	31 (24)
3-5	78 (61)
Ογκώδης νόσος, n (%)	33 (26)

Προηγούμενη θεραπεία, n (%)

Χαρακτηριστικά	(N = 128)
Αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων	24 (19)
Θεραπεία με T κύτταρα που φέρουν χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα (CAR)	6 (5)
Θεραπεία με ριτουξιμάμπη συν λεναλιδομίδη	27 (21)
Αναστολέας του PI3K	29 (23)
Εξέλιξη της νόσου εντός 24 μηνών από την πρώτησυστηματική θεραπεία	67 (52)
Ανθεκτικό:
σε ≥ 2 διαδοχικές γραμμές προηγούμενης αντιλεμφωματικής θεραπείας	70 (55)
στην τελευταία γραμμή συστηματικής αντινεοπλασματικής θεραπείας	88 (69)
σε προηγούμενη θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματααντι-CD20	101 (79)
στη θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα αντι-CD20 καιμε αλκυλιωτή	90 (70)

Η αποτελεσματικότητα τεκμηριώθηκε με βάση το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) προσδιοριζόμενο βάσει των κριτηρίων του Lugano (2014) όπως αξιολογήθηκε από την ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου (IRC). Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για την DOR ήταν 16,2 μήνες. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 15.

Πίνακας 15 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη Μελέτη GCT3013-01 σε Ασθενείς με FL

Καταληκτικό σημείο αΑξιολόγηση IRC	Eπκοριταμάμπη (N = 128)
ORR^β, n (%)	106 (83)
(95% CI)	(75,1, 88,9)
CR^β, n (%)	81 (63)
(95% CI)	(54,3, 71,6)
PR^β, n (%)	25 (20)
(95% CI)	(13,1, 27,5)
DOR^β
Διάμεση τιμή (95% CI), μήνες	21,4 (13,7, δεν αναφέρθηκε)
DOCR^β
Διάμεση τιμή (95% CI), μήνες	Δεν αναφέρθηκε (21,4, δεν αναφέρθηκε)
Εκτίμηση στους 12 μήνες, % (95% CI)	78,6 (67,3, 86,4)
TTR, διάμεση τιμή (εύρος), μήνες	1,4 (1, 3)
CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ανταπόκριση, DOR = διάρκεια ανταπόκρισης, DOCR = διάρκεια πλήρους ανταπόκρισης, IRC = ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου, ORR = συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης, PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, TTR = χρόνος έως την ανταπόκρισηα Προσδιορίστηκε με τα κριτήρια του Lugano (2014), όπως αξιολογήθηκε από την ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου (IRC)β Συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με αρχική εξελισσόμενη νόσο (PD) κατά Lugano ή απροσδιόριστηανταπόκριση (IR) κατά LYRIC που αργότερα είχαν PR/CR.

Ο διάμεσος χρόνος έως την επίτευξη CR ήταν 1,5 μήνες (εύρος: 1,2 έως 11,1 μήνες). Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την επκοριταμάμπη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία κακοηθειών ώριμων Β κυττάρων, σύμφωνα με την απόφαση

βάσει του Προγράμματος Παιδιατρικής Έρευνας (ΠΠΕ), για την εγκεκριμένη ένδειξη (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Έγκριση υπό όρους

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τις νέες πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Μονοθεραπεία με επκοριταμάμπη

Η φαρμακοκινητική πληθυσμού μετά από υποδόρια χορήγηση επκοριταμάμπης περιγράφηκε με ένα μοντέλο δύο διαμερισμάτων με υποδόρια απορρόφηση πρώτης τάξης και αποβολή φαρμάκου με τη διαμεσολάβηση στόχου. Η μέτρια έως υψηλή φαρμακοκινητική διακύμανση για την επκοριταμάμπη παρατηρήθηκε και χαρακτηρίστηκε από μεταβλητότητα μεταξύ ατόμων (IIV) με συντελεστή διακύμανσης (CV) που κυμαίνεται από 25,7% έως 137,5% για τις παραμέτρους φαρμακοκινητικής της επκοριταμάμπης.

Σε ασθενείς με LBCL στη μελέτη GCT3013-01, με βάση μεμονωμένα εκτιμώμενες εκθέσεις χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητικό μοντέλο πληθυσμού, μετά τη συνιστώμενη δόση SC της επκοριταμάμπης 48 mg από το σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 2 σταδίων, ο γεωμετρικός μέσος όρος (% CV) Cmax της επκοριταμάμπης είναι 10,8 mcg/ml (41,7%) και το

AUC0-7d είναι 68,9 ημέρα*mcg/ml (45,1%) στο τέλος του εβδομαδιαίου δοσολογικού σχήματος. Το Ctrough την Εβδομάδα 12 είναι 8,4 (53,3%) mcg/ml. Ο γεωμετρικός μέσος όρος (% CV) Cmax της επκοριταμάμπης είναι 7,52 mcg/ml (41,1%) και το AUC0-14d είναι 82,6 ημέρα*mcg/ml (49,3%) στο τέλος του σχήματος q2w. Το Ctrough για το σχήμα q2W είναι 4,1 (73,9%) mcg/ml. Ο γεωμετρικός μέσος όρος (% CV) Cmax της επκοριταμάμπης είναι 4,76 mcg/ml (51,6%) και το AUC0-28d

είναι 74,3 ημέρα*mcg/ml (69,5%) σε σταθερή κατάσταση κατά τη διάρκεια του σχήματος q4w. Το Ctrough για το σχήμα q4W είναι 1,2 (130%) mcg/ml.

Οι παράμετροι έκθεσης στην επκοριταμάμπη σε ασθενείς με FL ήταν συνεπείς με τις παραμέτρους έκθεσης που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με LBCL. Η έκθεση στην επκοριταμάμπη είναι παρόμοια μεταξύ των ατόμων με FL που έλαβαν το σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 3 σταδίων και το σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 2 σταδίων, εκτός από παροδικά χαμηλότερες ελάχιστες συγκεντρώσεις, όπως αναμενόταν, την Ημέρα 15 του Κύκλου 1 μετά τη δεύτερη ενδιάμεση δόση

(3 mg) με το σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 3 σταδίων σε σύγκριση με την πρώτη πλήρη δόση 48 mg με το σχήμα σταδιακά αυξανόμενης δόσης 2 σταδίων.

Απορρόφηση

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις σημειώθηκαν περίπου σε 3-4 ημέρες (Tmax) σε ασθενείς με LBCL που λάμβαναν την πλήρη δόση των 48 mg.

Κατανομή

Ο γεωμετρικός μέσος όρος (% CV) του κεντρικού όγκου κατανομής είναι 8,27 l (27,5%) και ο φαινόμενος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι 25,6 l (81,8%) με βάση φαρμακοκινητική μοντελοποίηση πληθυσμού.

Βιομετασχηματισμός

Η μεταβολική οδός της επκοριταμάμπης δεν έχει μελετηθεί άμεσα. Όπως και άλλοι πρωτεϊνικοί θεραπευτικοί παράγοντες, η επκοριταμάμπη αναμένεται να αποικοδομηθεί σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα μέσω των καταβολικών οδών.

Αποβολή

Η επκοριταμάμπη αναμένεται να υποβληθεί σε κορεσμένη μεσολαβούμενη από τον στόχο κάθαρση. Η γεωμετρική μέση (% CV) κάθαρση (l/ημέρα) είναι 0,441 (27,8%). Ο χρόνος ημιζωής της επκοριταμάμπης εξαρτάται από τη συγκέντρωση. Η γεωμετρική μέση ημιζωή της πλήρους δόσης επκοριταμάμπης (48 mg) που προέκυψε από το φαρμακοκινητικό μοντέλο πληθυσμού κυμαινόταν από 22 έως 25 ημέρες με βάση τη συχνότητα της χορήγησης δόσης.

Επκοριταμάμπη σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη

Δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της επκοριταμάμπης (AUC Κύκλου 1 και Cavg Κύκλου 1-3 εντός γεωμετρικής μέσης διαφοράς 2% και 23,7%, αντίστοιχα) όταν η επκοριταμάμπη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη σε σύγκριση με την επκοριταμάμπη που χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία.

Ειδικοί πληθυσμοί

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της επκοριταμάμπης (AUC Κύκλου 1 εντός περίπου 36%) με βάση την ηλικία (20 έως 89 έτη), το φύλο ή τη φυλή/εθνοτική καταγωγή (Λευκή, Ασιατική και άλλη), την κάθαρση κρεατινίνης παρουσία ήπιας έως μέτριας νεφρικής δυσλειτουργίας (CLcr ≥ 30 ml/min έως CLcr < 90 ml/min), και την ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη ≤ ULN και AST > ULN, ή ολική χολερυθρίνη 1 έως 1,5 x ULN και οποιοδήποτε επίπεδο AST) αφού ληφθούν υπόψη οι διαφορές στο σωματικό βάρος. Δεν έχουν μελετηθεί ασθενείς με σοβαρή έως τελικού σταδίου νεφρική νόσο (CLcr < 30 ml/min) ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη > 3 x ULN και οποιοδήποτε επίπεδο AST). Υπάρχουν πολύ περιορισμένα δεδομένα παρουσία μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας (ολική χολερυθρίνη

> 1,5 έως 3 x ULN και οποιοδήποτε επίπεδο AST, N = 1). Επομένως, η φαρμακοκινητική της επκοριταμάμπης δεν είναι γνωστή σε αυτούς τους πληθυσμούς.

Όπως και άλλες θεραπευτικές πρωτεΐνες, το σωματικό βάρος (39 έως 172 kg) έχει στατιστικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της επκοριταμάμπης. Με βάση την ανάλυση έκθεσης-ανταπόκρισης και τα κλινικά δεδομένα, λαμβάνοντας υπόψη τις εκθέσεις σε ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος (π.χ. 46 kg) ή υψηλό σωματικό βάρος (π.χ. 105 kg) και σε όλες τις κατηγορίες σωματικού βάρους (< 65 kg, 65-< 85, ≥ 85), η επίδραση στις εκθέσεις δεν είναι κλινικά σημαντική.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της επκοριταμάμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει τεκμηριωθεί.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - TEPKINLY 4mg/0,8ml

Κατάλογος εκδόχων

Νάτριο οξικό τριυδρικό Οξικό οξύ

Σορβιτόλη (E420) Πολυσορβικό 80 Ύδωρ για ενέσιμα

Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή/και αραιωτικά εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο

2 χρόνια.

Αραιωμένη ή παρασκευασμένη επκοριταμάμπη

Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει καταδειχθεί για 24 ώρες στους 2 °C έως 8 °C, συμπεριλαμβανομένου έως και 12 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (20-25 °C).

Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες αποθήκευσης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν θα πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2 °C έως 8 °C, εκτός εάν η αραίωση έχει λάβει χώρα σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.

Ελαχιστοποιήστε την έκθεση στο φως της ημέρας. Αφήστε το διάλυμα επκοριταμάμπης να επανέλθει σε θερμοκρασία δωματίου πριν από τη χορήγηση. Απορρίψτε το αχρησιμοποίητο διάλυμα επκοριταμάμπης αφού παρέλθει ο επιτρεπόμενος χρόνος αποθήκευσης.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε και μεταφέρετε σε ψυγείο (2 °C - 8 °C). Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση/το πρώτο άνοιγμα του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Γυάλινο φιαλίδιο τύπου Ι με πώμα εισχώρησης από ελαστικό βρωμοβουτυλίου επικαλυμμένο με φθοριοπολυμερές στο σημείο επαφής και σφράγιση αλουμινίου με πλαστικό ανοικτό μπλε αποσπώμενο πώμα, που περιέχει 4 mg ανά 0,8 ml ενέσιμου διαλύματος.

Κάθε κουτί περιέχει ένα φιαλίδιο.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

και άλλος χειρισμός

Παρασκευή της επκοριταμάμπης

Όλη αυτή η παράγραφος πρέπει να διαβαστεί προσεκτικά πριν από την παρασκευή της επκοριταμάμπης. Ορισμένες δόσεις (αρχική δόση (0,16 mg) και ενδιάμεση δόση (0,8 mg)) της επκοριταμάμπης απαιτούν αραίωση πριν από τη χορήγηση. Η επκοριταμάμπη μπορεί να αραιωθεί χρησιμοποιώντας δύο διαφορετικές μεθόδους, οι οποίες είναι, είτε η μέθοδος του φιαλιδίου είτε η μέθοδος της σύριγγας.

Πρέπει να ακολουθούνται όλες οι οδηγίες που παρέχονται παρακάτω, καθώς η εσφαλμένη παρασκευή μπορεί να οδηγήσει σε εσφαλμένη δόση.

Η επκοριταμάμπη πρέπει να παρασκευάζεται και να χορηγείται από πάροχο υγειονομικής περίθαλψης ως υποδόρια ένεση.

Κάθε φιαλίδιο επκοριταμάμπης προορίζεται για μία μόνο χρήση.

Κάθε φιαλίδιο περιέχει επιπλέον όγκο πλήρωσης που επιτρέπει την αναρρόφηση της αναγραφόμενης ποσότητας.

Η χορήγηση της επκοριταμάμπης πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια κύκλων 28 ημερών, ακολουθώντας το δοσολογικό σχήμα που δίνεται στην παράγραφο 4.2.

Πριν από τη χορήγηση, η επκοριταμάμπη θα πρέπει να επιθεωρείται οπτικά για τυχόν σωματίδια και αποχρωματισμό. Το ενέσιμο διάλυμα θα πρέπει να είναι άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο διάλυμα. Μην το χρησιμοποιείτε αν το διάλυμα είναι αποχρωματισμένο ή θολό, ή αν υπάρχουν ξένα σωματίδια.

Η επκοριταμάμπη πρέπει να παρασκευάζεται με χρήση άσηπτης τεχνικής. Δεν απαιτείται διήθηση του αραιωμένου διαλύματος.

Παρασκευή αραιωμένης επκοριταμάμπης χρησιμοποιώντας τη μέθοδο του άδειου αποστειρωμένου φιαλιδίου

Οδηγίες παρασκευής αρχικής δόσης 0,16 mg – απαιτούνται 2 αραιώσεις – μέθοδος του άδειου αποστειρωμένου φιαλιδίου

Χρησιμοποιήστε σύριγγα, φιαλίδιο και βελόνα κατάλληλου μεγέθους για κάθε βήμα μεταφοράς.

1) Προετοιμασία του φιαλιδίου επκοριταμάμπηςα) Ανακτήστε ένα φιαλίδιο επκοριταμάμπης 4 mg/0,8 ml με το ανοικτό μπλε πώμα από το ψυγείο.β) Αφήστε το φιαλίδιο να έρθει σε θερμοκρασία δωματίου για 1 ώρα κατά μέγιστο. γ) Αναδεύστε απαλά το φιαλίδιο επκοριταμάμπης.ΜΗΝ στροβιλίζετε ή ΜΗΝ ανακινείτε έντονα το φιαλίδιο.

2) Εκτέλεση πρώτης αραίωσηςα) Επισημάνετε ένα άδειο φιαλίδιο κατάλληλου μεγέθους ως «αραίωση Α». β) Μεταφέρετε 0,8 ml επκοριταμάμπης στο φιαλίδιο αραίωση Α.γ) Μεταφέρετε 4,2 ml στείρου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) στο φιαλίδιο αραίωση Α. Το αρχικά αραιωμένο διάλυμα περιέχει 0,8 mg/ml επκοριταμάμπης.δ) Αναδεύστε απαλά το φιαλίδιο αραίωση A για 30 – 45 δευτερόλεπτα.

3) Εκτέλεση δεύτερης αραίωσηςα) Επισημάνετε ένα άδειο φιαλίδιο κατάλληλου μεγέθους ως «αραίωση Β».β) Μεταφέρετε 2,0 ml διαλύματος από το φιαλίδιο αραίωση A στο φιαλίδιο αραίωσηB. Το φιαλίδιο αραίωση A δεν είναι πλέον απαραίτητο και θα πρέπει να απορριφθεί. γ) Μεταφέρετε 8,0 ml στείρου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) στοφιαλίδιο αραίωση B για να προκύψει τελική συγκέντρωση 0,16 mg/ml. δ) Αναδεύστε απαλά το φιαλίδιο αραίωση Β για 30 – 45 δευτερόλεπτα.

4) Αναρρόφηση δόσηςΑναρροφήστε 1,0 ml της αραιωμένης επκοριταμάμπης από το φιαλίδιο αραίωση B σε μια σύριγγα. Το φιαλίδιο αραίωση Β δεν είναι πλέον απαραίτητο και θα πρέπει να απορριφθεί.

5) Επισήμανση σύριγγαςΕπισημάνετε τη σύριγγα με την ονομασία του προϊόντος, την περιεκτικότητα τηςδόσης (0,16 mg), την ημερομηνία και την ώρα της ημέρας. Για την αποθήκευση της αραιωμένης επκοριταμάμπης, βλ. παράγραφο 6.3.

6) Απορρίψτε το φιαλίδιο και τυχόν αχρησιμοποίητη ποσότητα της επκοριταμάμπης σύμφωνα με τις τοπικές απαιτήσεις.

Οδηγίες παρασκευής ενδιάμεσης δόσης 0,8 mg – απαιτείται 1 αραίωση – μέθοδος του άδειου αποστειρωμένου φιαλιδίου

Χρησιμοποιήστε σύριγγα, φιαλίδιο και βελόνα κατάλληλου μεγέθους για κάθε βήμα μεταφοράς.

2) Εκτέλεση αραίωσηςα) Επισημάνετε ένα άδειο φιαλίδιο κατάλληλου μεγέθους ως «αραίωση Α». β) Μεταφέρετε 0,8 ml επκοριταμάμπης στο φιαλίδιο αραίωση Α.γ) Μεταφέρετε 4,2 ml στείρου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) στο φιαλίδιο αραίωση Α για να προκύψει τελική συγκέντρωση 0,8 mg/ml.δ) Αναδεύστε απαλά το φιαλίδιο αραίωση A για 30 – 45 δευτερόλεπτα.

3) Αναρρόφηση δόσηςΑναρροφήστε 1,0 ml της αραιωμένης επκοριταμάμπης από το φιαλίδιο αραίωση Ασε μια σύριγγα. Το φιαλίδιο αραίωση Α δεν είναι πλέον απαραίτητο και θα πρέπει να απορριφθεί.

4) Επισήμανση σύριγγαςΕπισημάνετε τη σύριγγα με την ονομασία του προϊόντος, την περιεκτικότητα της δόσης (0,8 mg), την ημερομηνία και την ώρα της ημέρας. Για την αποθήκευση της αραιωμένης επκοριταμάμπης, βλ. παράγραφο 6.3.

5) Απορρίψτε το φιαλίδιο και τυχόν αχρησιμοποίητη ποσότητα της επκοριταμάμπης σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Παρασκευή αραιωμένης επκοριταμάμπης χρησιμοποιώντας τη μέθοδο της αποστειρωμένης σύριγγας

Οδηγίες παρασκευής αρχικής δόσης 0,16 mg - απαιτούνται 2 αραιώσεις – μέθοδος της αποστειρωμένης σύριγγας

Χρησιμοποιήστε σύριγγα και βελόνα κατάλληλου μεγέθους για κάθε βήμα μεταφοράς.

2) Εκτέλεση πρώτης αραίωσηςα) Επισημάνετε μια σύριγγα κατάλληλου μεγέθους ως «αραίωση Α».β) Αναρροφήστε 4,2 ml στείρου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) στη σύριγγα αραίωση Α. Συμπεριλάβετε στη σύριγγα περίπου 0,2 ml αέρα.γ) Σε μια νέα σύριγγα επισημασμένη ως «σύριγγα 1», αναρροφήστε 0,8 ml επκοριταμάμπης.δ) Συνδέστε τις δύο σύριγγες και ωθήστε τα 0,8 ml επκοριταμάμπης μέσα στη σύριγγααραίωση Α. Το αρχικά αραιωμένο διάλυμα περιέχει 0,8 mg/ml επκοριταμάμπης. ε) Αναμείξτε απαλά αναποδογυρίζοντας τις συνδεδεμένες σύριγγες κατά 180 μοίρες5 φορές.στ) Αποσυνδέστε τις σύριγγες και απορρίψτε τη σύριγγα 1.

3) Εκτέλεση δεύτερης αραίωσηςα) Επισημάνετε μια σύριγγα κατάλληλου μεγέθους ως «αραίωση Β».β) Αναρροφήστε 8 ml στείρου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) στη σύριγγα αραίωση Β. Συμπεριλάβετε στη σύριγγα περίπου 0,2 ml αέρα.γ) Επισημάνετε μια άλλη σύριγγα κατάλληλου μεγέθους ως «σύριγγα 2».δ) Συνδέστε τη σύριγγα 2 στη σύριγγα αραίωση Α και μεταφέρετε 2 ml διαλύματος στη σύριγγα 2. Η σύριγγα αραίωση Α δεν είναι πλέον απαραίτητη και θα πρέπει να απορριφθεί.ε) Συνδέστε τη σύριγγα 2 στη σύριγγα αραίωση Β και ωθήστε τα 2 ml διαλύματος μέσα στη σύριγγα αραίωση Β για να προκύψει τελική συγκέντρωση 0,16 mg/ml.στ) Αναμείξτε απαλά αναποδογυρίζοντας τις συνδεδεμένες σύριγγες κατά 180 μοίρες 5 φορές.ζ) Αποσυνδέστε τις σύριγγες και απορρίψτε τη σύριγγα 2.

4) Αναρρόφηση δόσηςΣυνδέστε και μεταφέρετε 1 ml της αραιωμένης επκοριταμάμπης από τη σύριγγα αραίωση Β σε μια νέα σύριγγα. Η σύριγγα αραίωση Β δεν είναι πλέον απαραίτητη και θα πρέπει να απορριφθεί.

5) Επισήμανση σύριγγαςΕπισημάνετε τη σύριγγα με την ονομασία του προϊόντος, την περιεκτικότητα της δόσης (0,16 mg), την ημερομηνία και την ώρα της ημέρας.

Οδηγίες παρασκευής ενδιάμεσης δόσης 0,8 mg - απαιτείται 1 αραίωση – μέθοδος της αποστειρωμένης σύριγγας

Χρησιμοποιήστε σύριγγα και βελόνα κατάλληλου μεγέθους για κάθε βήμα μεταφοράς.

1) Προετοιμασία του φιαλιδίου επκοριταμάμπης

α) Ανακτήστε ένα φιαλίδιο επκοριταμάμπης 4 mg/0,8 ml με το ανοικτό μπλε πώμα από το ψυγείο.β) Αφήστε το φιαλίδιο να έρθει σε θερμοκρασία δωματίου για 1 ώρα κατά μέγιστο. γ) Αναδεύστε απαλά το φιαλίδιο επκοριταμάμπης.ΜΗΝ στροβιλίζετε ή ΜΗΝ ανακινείτε έντονα το φιαλίδιο.

2) Εκτέλεση αραίωσηςα) Επισημάνετε μια σύριγγα κατάλληλου μεγέθους ως «αραίωση Α».β) Αναρροφήστε 4,2 ml στείρου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) στη σύριγγα αραίωση Α. Συμπεριλάβετε στη σύριγγα περίπου 0,2 ml αέρα.γ) Σε μια νέα σύριγγα επισημασμένη ως «σύριγγα 1», αναρροφήστε 0,8 ml επκοριταμάμπης.δ) Συνδέστε τις δύο σύριγγες και ωθήστε τα 0,8 ml επκοριταμάμπης μέσα στη σύριγγααραίωση Α για να προκύψει τελική συγκέντρωση 0,8 mg/ml.ε) Αναμείξτε απαλά αναποδογυρίζοντας τις συνδεδεμένες σύριγγες κατά 180 μοίρες 5 φορές.στ) Αποσυνδέστε τις σύριγγες και απορρίψτε τη σύριγγα 1.

3) Αναρρόφηση δόσηςΣυνδέστε μια νέα σύριγγα στη σύριγγα αραίωση Α και μεταφέρετε 1 ml της αραιωμένης επκοριταμάμπης στη νέα σύριγγα. Η σύριγγα αραίωση Α δεν είναι πλέον απαραίτητη καιθα πρέπει να απορριφθεί.

4) Επισήμανση σύριγγαςΕπισημάνετε τη σύριγγα με την ονομασία του προϊόντος, την περιεκτικότητα της δόσης (0,8 mg), την ημερομηνία και την ώρα της ημέρας.

5) Απορρίψτε το φιαλίδιο και τυχόν αχρησιμοποίητη ποσότητα της επκοριταμάμπης σύμφωναμε τις τοπικές απαιτήσεις.

Παρασκευή της δόσης 3 mg επκοριταμάμπης

Οδηγίες παρασκευής δεύτερης ενδιάμεσης δόσης 3 mg - Δεν απαιτείται αραίωση

Η δόση 3 mg επκοριταμάμπης απαιτείται μόνο για τους ασθενείς με FL (βλ. παράγραφο 4.2).

1) Προετοιμασία του φιαλιδίου επκοριταμάμπηςα) Ανακτήστε ένα φιαλίδιο επκοριταμάμπης 4 mg/0,8 ml με το ανοικτό μπλε πώμα από το ψυγείο.β) Αφήστε το φιαλίδιο να επανέλθει σε θερμοκρασία δωματίου για 1 ώρα κατά μέγιστο. γ) Αναδεύστε απαλά το φιαλίδιο επκοριταμάμπης.ΜΗΝ στροβιλίζετε ή ΜΗΝ ανακινείτε έντονα το φιαλίδιο.

2) Αναρρόφηση δόσηςΑναρροφήστε 0,6 ml επκοριταμάμπης σε μια σύριγγα.

3) Επισήμανση σύριγγαςΕπισημάνετε τη σύριγγα με την ονομασία του προϊόντος, την περιεκτικότητα της δόσης(3 mg), την ημερομηνία και την ώρα της ημέρας Για την αποθήκευση της παρασκευασμένης επκοριταμάμπης, βλ. παράγραφο 6.3.

4) Απορρίψτε το φιαλίδιο και τυχόν αχρησιμοποίητη ποσότητα της επκοριταμάμπης σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.