TEVIMBRA C/S.SOL.IN 100MG/10ML

Αναστολείς PD-1/PDL-1 (πρωτεΐνη 1 προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου/ συνδέτης θανάτου 1)Μονοκλωνικά αντισώματα και αντισώματα συζευγμένων φαρμάκων

Ενδείξεις

Δοσολογία

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Περιορισμοί

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Το πακέτο δεν περιλαμβάνεται στη λίστα ασφάλισης.

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΜΕ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ: ΜΟΝΟ ΓΙΑ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΧΡΗΣΗ ΑΠΟ ΓΙΑΤΡΟ ΜΕ ΚΑΤΑΛΛΗΛΗ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗ ΚΑΙ ΕΜΠΕΙΡΙΑ

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

TEVIMBRA C/S.SOL.IN 100MG/10ML

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΠΥΚΝΟ ΔΙΑΛΥΜΑ ΓΙΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΔΙΑΛΥΜΑΤΟΣ ΠΡΟΣ ΕΓΧΥΣΗ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

BEIGENE IRELAND LTD., IRELAND

Τελευταία ενημέρωση SmPC

24/9/2026

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - TEVIMBRA 100MG/10ML

Ενδείξεις

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (ΜΜΚΠ)

Το Tevimbra, σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία που περιέχει πλατίνα ως νεοεπικουρική αγωγή και στη συνέχεια ως μονοθεραπεία ως επικουρική αγωγή, ενδείκνυται για την θεραπεία ενήλικων ασθενών με εξαιρέσιμο ΜΜΚΠ οι οποίοι είναι σε υψηλό κίνδυνο υποτροπής (για κριτήρια επιλογής, βλ. παράγραφο 5.1).

Το Tevimbra, σε συνδυασμό με πεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενήλικων ασθενών με μη πλακώδη ΜΜΚΠ των οποίων οι όγκοι έχουν έκφραση PD-L1 σε ≥ 50% των κυττάρων του όγκου, χωρίς μετάλλαξη του EGFR ή παρουσία μεταλλάξεων της ALK που έχουν:

τοπικά προχωρημένο ΜΜΚΠ και δεν είναι επιλέξιμοι για χειρουργική εκτομή ή χημειοακτινοθεραπεία με βάση την πλατίνα, ή
μεταστατικό ΜΜΚΠ.

Το Tevimbra, σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και είτε πακλιταξέλη ή ναμπ-πακλιταξέλη, ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενήλικων ασθενών με πλακώδη ΜΜΚΠ που έχουν:
τοπικά προχωρημένο ΜΜΚΠ και δεν είναι επιλέξιμοι για χειρουργική εκτομή ή χημειοακτινοθεραπεία με βάση την πλατίνα ή
μεταστατικό ΜΜΚΠ.

Το Tevimbra ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μετασταστικό ΜΜΚΠμετά από προηγούμενη θεραπεία με βάση την πλατίνα. Οι ασθενείς με ΜΜΚΠ με μετάλλαξη EGFR ή ALK θετικοί θα πρέπει επίσης να έχουν λάβει στοχευμένες θεραπείες πριν από τη χορήγηση τισλελιζουμάμπης.

Μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (ΜΚΠ)

Το Tevimbra, σε συνδυασμό με ετοποσίδη και χημειοθεραπεία με πλατίνα, ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενήλικων ασθενών με ΜΚΠ εκτεταμένου σταδίου.

Αδενοκαρκίνωμα του στομάχου ή της γαστροοισοφαγικής συμβολής (G/GEJ)

Το Tevimbra, σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα και τη φθοριοπυριμιδίνη, ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενήλικων ασθενών με HER-2-αρνητικό, τοπικά προχωρημένο, μη χειρουργήσιμο ή μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του στομάχου ή της γαστροοισοφαγικής συμβολής (G/GEJ), των οποίων οι όγκοι εκφράζουν PD-L1 με βαθμολογία θετικότητας περιοχής όγκου (TAP) ≥ 5% (βλ. παράγραφο 5.1).

Πλακώδες καρκίνωμα του οισοφάγου (ΠΚΟ)

Το Tevimbra, σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενήλικων ασθενών με μη χειρουργήσιμο, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΠΚΟ, των οποίων οι όγκοι εκφράζουν PD-L1 με βαθμολογία TAP ≥ 5% (βλ. παράγραφο 5.1).

Το Tevimbra ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με μη χειρουργήσιμο, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΠΚΟμετά από προηγούμενη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα.

Ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα (NPC)

Το Tevimbra, σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και σισπλατίνη, ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενήλικων ασθενών με υποτροπιάζον, μη επιδεχόμενο χειρουργική επέμβαση ή ακτινοθεραπεία με πρόθεση ίασης, ή μεταστατικό NPC.

Δοσολογία

Η θεραπεία με το Tevimbra πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία του καρκίνου.

Έλεγχος PD-L1

Εάν ορίζεται στην ένδειξη, η επιλογή των ασθενών για θεραπεία με Tevimbra με βάση την έκφραση του PD-L1 στον όγκο θα πρέπει να αξιολογείται με ένα in vitro διαγνωστικό ιατροτεχνολογικό προϊόν (IVD) με σήμανση CE για τον αντίστοιχο προβλεπόμενο σκοπό. Εάν το IVD με σήμανση CE δεν είναι διαθέσιμο, θα πρέπει να χρησιμοποιείται μια εναλλακτική επικυρωμένη εξέταση (βλ. παραγράφους 4.1, 4.4 και 5.1).

Δοσολογία

Μονοθεραπεία με Tevimbra

Η συνιστώμενη δόση του Tevimbra είναι είτε 200 mg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες, είτε 400 mg μία φορά κάθε 6 εβδομάδες χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση.

Για τον εξαιρέσιμο ΜΜΚΠ, κατά τη διάρκεια της φάσης της επικουρικής αγωγής, η συνιστώμενη δόση του Tevimbra είναι 400 mg χορηγούμενα ως ενδοφλέβια έγχυση μία φορά κάθε 6 εβδομάδες.

Θεραπεία συνδυασμού με Tevimbra

Η συνιστώμενη δόση του Tevimbra είναι είτε 200 mg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες, είτε 400 mg μία φορά κάθε 6 εβδομάδες χορηγούμενα με ενδοφλέβια έγχυση, σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.

Όταν το Tevimbra και η χημειοθεραπεία χορηγούνται την ίδια ημέρα, το Tevimbra θα πρέπει να χορηγείται πριν από τη χημειοθεραπεία. Η Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) για το προϊόν χημειοθεραπείας θα πρέπει να χρησιμοποιείται ως αναφορά για τη δοσολογία καθώς και για συστάσεις για τη χρήση κορτικοστεροειδών ως προφυλακτική φαρμακευτική αγωγή για την πρόληψη των σχετιζόμενων με τη χημειοθεραπεία ανεπιθύμητων ενεργειών.

Διάρκεια της θεραπείας

Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν το Tevimbra μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την μη αποδεκτή τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.1).

Για τη νεοεπικουρική και την επικουρική θεραπεία του εξαιρέσιμου ΜΜΚΠ, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν νεοεπικουρική αγωγή με Tevimbra (200 mg κάθε 3 εβδομάδες) σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία για 3 ή 4 κύκλους ή έως την εξέλιξη της νόσου που αποκλείει οριστική χειρουργική επέμβαση ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα, ακολουθούμενη από επικουρική θεραπεία με Tevimbra

(400 mg κάθε 6 εβδομάδες) ως μονοθεραπεία για έως και 8 κύκλους ή έως την υποτροπή της νόσου, τη μετάσταση ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα.

Καθυστέρηση ή διακοπή δόσης (βλ. επίσης παράγραφο 4.4)

Δεν συνιστώνται μειώσεις δόσης του Tevimbra ως μονοθεραπεία ή σε θεραπεία συνδυασμού. Η χορήγηση του Tevimbra πρέπει να αναβάλλεται ή να διακόπτεται οριστικά με βάση την ασφάλεια και την ανεκτικότητα όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1.

Λεπτομερείς κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση των σχετιζόμενων με το ανοσοποιητικό σύστημα ανεπιθύμητων ενεργειών περιγράφονται στην παράγραφο 4.4.

Πίνακας 1 Συνιστώμενες τροποποιήσεις της θεραπείας για το Tevimbra

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό σύστημαανεπιθύμητη ενέργεια	Βαρύτητα1	Τροποποίηση θεραπείας με Tevimbra
Πνευμονίτιδα	Βαθμός 2	Αναβολή^2,3
Πνευμονίτιδα	Yποτροπιάζουσα Βαθμού 2,Βαθμού 3 ή 4	Οριστική διακοπή³
Ηπατίτιδα	ALT ή AST >3 ως 8 x ULN ήολική χολερυθρίνη >1,5 ως 3 xULN	Αναβολή^2,3
Ηπατίτιδα	ALT ή AST >8 x ULN ή ολικήχολερυθρίνη >3 x ULN	Οριστική διακοπή³
Εξάνθημα	Βαθμού 3	Αναβολή^2,3
Εξάνθημα	Βαθμού 4	Οριστική διακοπή³

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs)	Υποψία για SCARs, συμπεριλαμβανομένων SJS ή TEN	Αναβολή^2,3Για υποψία SJS ή TEN, μην συνεχίζετε εκτός αν έχουν αποκλειστεί οι SJS/TEN μετά από εκτίμηση από ενδεδειγμένουςειδικούς.
Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs)	Επιβεβαιωμένες SCARs,συμπεριλαμβανομένων SJS ή TEN	Οριστική διακοπή
Κολίτιδα	Βαθμού 2 ή 3	Αναβολή^2,3
Κολίτιδα	Yποτροπιάζουσα Βαθμού 3,Βαθμού 4	Οριστική διακοπή³
Μυοσίτιδα/ραβδομυόλυση	Βαθμού 2 ή 3	Αναβολή^2,3
Μυοσίτιδα/ραβδομυόλυση	Yποτροπιάζουσα Βαθμού 3,Βαθμού 4	Οριστική διακοπή³
Υποθυρεοειδισμός	Βαθμού 2, 3 ή 4	Ο υποθυρεοειδισμός μπορεί να αντιμετωπιστεί με θεραπείαυποκατάστασης χωρίς διακοπή της θεραπείας.
Υπερθυρεοειδισμός	Βαθμού 3 ή 4	Αναβολή²Για Βαθμού 3 ή 4 που έχει βελτιωθεί σε Βαθμού ≤2 και ελέγχεται με αντιθυρεοειδική θεραπεία, αν ενδείκνυται η συνέχιση του Tevimbra, αυτή μπορεί να αξιολογηθεί μετά τη σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών. Αλλιώς, ηθεραπεία πρέπει να διακόπτεται.
Ανεπάρκεια επινεφριδίων	Βαθμού 2	Εξετάστε το ενδεχόμενο αναβολής της θεραπείας έως ότου ελεγχθείμε HRT.
Ανεπάρκεια επινεφριδίων	Βαθμού 3 ή 4	Αναβολή³Για Βαθμού 3 ή 4 που έχει βελτιωθεί σε Βαθμού ≤2 και ελέγχεται με HRT, αν ενδείκνυται η συνέχιση του Tevimbra, αυτή μπορεί να αξιολογηθεί μετά από τη σταδιακή μείωση τωνκορτικοστεροειδών. Αλλιώς η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται.³
Υποφυσίτιδα	Βαθμού 2	Εξετάστε το ενδεχόμενο αναβολής της θεραπείας έως ότου ελεγχθείμε HRT.
Υποφυσίτιδα	Βαθμού 3 ή 4	Αναβολή^2,3Για Βαθμού 3 ή 4 που έχει βελτιωθεί σε Βαθμού ≤2 και ελέγχεται με HRT, αν ενδείκνυται η συνέχιση του Tevimbra, αυτή μπορεί να αξιολογηθεί μετά από τη σταδιακή μείωση τωνκορτικοστεροειδών. Αλλιώς η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται.³
Τύπου 1 σακχαρώδης διαβήτης	Τύπου 1 σακχαρώδης διαβήτης σχετιζόμενος με Βαθμού ≥3 υπεργλυκαιμία(γλυκόζη >250 mg/dlή >13,9 mmol/l) ή σχετιζόμενος με κετοξέωση	ΑναβολήΓια Βαθμού 3 ή 4 που έχει βελτιωθεί σε Βαθμού ≤2 με θεραπεία με ινσουλίνη, αν ενδείκνυται η συνέχιση του Tevimbra, αυτή μπορεί να αξιολογηθεί μόλις επιτευχθείμεταβολικός έλεγχος. Αλλιώς η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται.

Νεφρίτιδα με νεφρική δυσλειτουργία	Βαθμού 2 (κρεατινίνη >1,5 ως 3 xσημείο αναφοράς ή >1,5 ως 3 xULN)	Αναβολή^2,3
Νεφρίτιδα με νεφρική δυσλειτουργία	Βαθμού 3 (κρεατινίνη >3 x σημείο αναφοράς ή >3 ως 6 x ULN) ήΒαθμού 4 (κρεατινίνη >6 x ULN)	Οριστική διακοπή³
Μυοκαρδίτιδα	Βαθμού 2, 3 ή 4	Οριστική διακοπή³
Νευρολογικές τοξικότητες	Βαθμού 2	Αναβολή^2,3
Νευρολογικές τοξικότητες	Βαθμού 3 ή 4	Οριστική διακοπή³
Παγκρεατίτιδα	Βαθμού 3 παγκρεατίτιδα ή Βαθμού 3 ή 4 αυξημένα επίπεδα αμυλάσης ή λιπάσης ορού (>2 xULN)	Αναβολή^2,3
Παγκρεατίτιδα	Βαθμού 4	Οριστική διακοπή³
Άλλες σχετιζόμενες με τοανοσοποιητικό σύστημα ανεπιθύμητες ενέργειες	Βαθμού 3	Αναβολή^2,3
	Yποτροπιάζουσες Βαθμού 3,Βαθμού 4	Οριστική διακοπή³
Σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης Μυοκαρδίτιδας-Μυοσίτιδας-Μυασθένειας Gravis⁴	Βαθμού 2 σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης Μυοκαρδίτιδας-Μυοσίτιδας-Μυασθένειας Gravis	Αναβολή δόσης(εων) μέχρι την ολοκλήρωση της αποδρομής των συμπτωμάτων και τηςαντιμετώπισης με κορτικοστεροειδή
	Βαθμού 3 ή 4 σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης Μυοκαρδίτιδας-Μυοσίτιδας-Μυασθένειας Gravis	Οριστική διακοπή της θεραπείας
Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου
Σχετιζόμενες με έγχυση αντιδράσεις	Βαθμού 1	Αξιολογήστε την χορήγηση προληπτικής αγωγής για την προφύλαξη από επακόλουθες αντιδράσεις έγχυσης.Επιβραδύνετε το ρυθμό έγχυσηςκατά 50%.
	Βαθμού 2	Διακόψτε την έγχυση. Ξαναρχίστε την έγχυση αν παρέλθει ή βελτιωθεί σεΒαθμού 1, και επιβραδύνετε το ρυθμό έγχυσης κατά 50%.
	Βαθμού 3 ή 4	Οριστική διακοπή
ALT = αλανινική αμινοτρανσφεράση, AST = ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, HRT= θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, SJS = σύνδρομο Stevens-Johnson, TEN = Tοξική επιδερμική νεκρόλυση, ULN = ανώτερο φυσιολογικό όριο1 Οι βαθμοί τοξικότητας είναι σε συμφωνία με τα Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου για Ανεπιθύμητα Συμβάντα Έκδοση 4.0 (NCI-CTCAE v4.0). Ο βαθμός υποφυσίτιδας είναι σε συμφωνία με τα NCI-CTCAE v5.0.2 Επαναχορηγήστε σε ασθενείς με ολική ή μερική υποχώρηση (Βαθμού 0 ως 1) μετά τη σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών σε διάστημα τουλάχιστον 1 μήνα. Διακόψτε οριστικά αν δεν υπάρχει ολική ή μερική υποχώρηση εντός 12 εβδομάδων από την έναρξη κορτικοστεροειδών ή την αδυναμία μείωσης της πρεδνιζόνης σε ≤10 mg/ημέρα (ή ισοδύναμο) εντός 12 εβδομάδων από την έναρξη των κορτικοστεροειδών.3 Συνιστάται η αρχική δόση 1 ως 2 mg/kg/ημέρα πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου που ακολουθείται από σταδιακή μείωση σε ≤10 mg/ημέρα (ή ισοδύναμο) για διάστημα τουλάχιστον 1 μήνα, εκτός από την περίπτωση της πνευμονίτιδας, όπου συνιστάται αρχική δόση 2 έως 4 mg/kg/ημέρα.4 Παρουσιάζεται ως αλληλοεπικάλυψη είτε δύο είτε και των τριών παθήσεων. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο πιο σοβαρός βαθμός CTCAE από τα μεμονωμένα συμβάντα για την αξιολόγηση της συνιστώμενης τροποποίησης της αγωγής.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Tevimbra σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών (βλ. παράγραφο 4.8).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Τα δεδομένα ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι πολύ περιορισμένα για να δημιουργηθούν συστάσεις δοσολογίας για αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Τα δεδομένα ασθενών με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είναι πολύ περιορισμένα για να δημιουργηθούν συστάσεις για αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 5.2).

Τρόπος χορήγησης

Το Tevimbra προορίζεται μόνο για ενδοφλέβια χρήση. Πρέπει να χορηγείται ως ενέσιμο και δεν πρέπει να χορηγείται με ταχεία ή εφάπαξ bolus ενδοφλέβια έγχυση. Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Η πρώτη έγχυση στα 200 mg πρέπει να χορηγείται σε διάστημα 60 λεπτών. Αν αυτό γίνει καλά ανεκτό, οι επακόλουθες εγχύσεις μπορούν να χορηγηθούν σε διάστημα 30 λεπτών. Η έγχυση πρέπει να χορηγείται μέσω ενδοφλέβιας γραμμής που περιέχει αποστειρωμένο, μη πυρογενές, χαμηλής δέσμευσης πρωτεϊνών φίλτρο γραμμής ή επιπρόσθετο φίλτρο 0,2 ή 0,22 micron.

Η έγχυση μιας αρχικής δόσης του Tevimbra 400 mg θα πρέπει να παρέχεται σε διάστημα 120 λεπτών (σε διάστημα 90 λεπτών εάν χρησιμοποιείται ως επακόλουθη θεραπεία μετά από τη χορήγηση της δόσης των 200 mg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες). Εάν γίνει καλά ανεκτή, η δεύτερη έγχυση μπορεί να χορηγηθεί σε διάστημα 60 λεπτών. Εάν η δεύτερη έγχυση γίνει καλά ανεκτή, οι επακόλουθες εγχύσεις μπορούν να χορηγηθούν σε διάστημα 30 λεπτών.

Δεν πρέπει να αναμειγνύονται ή να συγχορηγούνται άλλα φαρμακευτικά προϊόντα μέσω της ίδιας γραμμής έγχυσης.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Προειδοποιήσεις

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Αξιολόγηση της κατάστασης PD-L1

Κατά την αξιολόγηση της κατάστασης PD-L1 του όγκου, είναι σημαντικό να επιλέγεται μια καλά επικυρωμένη μεθοδολογία ώστε να ελαχιστοποιούνται οι ψευδώς αρνητικοί ή ψευδώς θετικοί προσδιορισμοί.

Κάρτα Ασθενούς

Στους ασθενείς που λαμβάνουν Tevimbra πρέπει να δίνεται η Κάρτα Ασθενούς ώστε να ενημερώνονται για τους κινδύνους των σχετιζόμενων με το ανοσοποιητικό σύστημα ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη θεραπεία με τo Tevimbra (βλέπε επίσης Φύλλο Οδηγιών Χρήσης).

Το άτομο που συνταγογραφεί πρέπει να συζητάει με τον ασθενή τους κινδύνους των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Tevimbra.

Ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα

Έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τισλελιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Η πλειονότητα αυτών των συμβάντων βελτιώθηκαν με την διακοπή της τισλελιζουμάμπης, τη χορήγηση κορτικοστεροειδών ή/και υποστηρικτικής φροντίδας. Επίσης, έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα μετά την τελευταία δόση τισλελιζουμάμπης. Ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα και επηρεάζουν περισσότερα από ένα συστήματα του οργανισμού μπορούν να παρατηρηθούν ταυτόχρονα.

Για την υποψία ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα πρέπει να διασφαλιστεί επαρκής αξιολόγηση για την επιβεβαίωση της αιτιολογίας ή τον αποκλεισμό εναλλακτικών αιτιολογιών, συμπεριλαμβανομένης της λοίμωξης. Με βάση την σοβαρότητα της ανεπιθύμητης ενέργειας η τισλελιζουμάμπη πρέπει να διακόπτεται και να χορηγούνται κορτικοστεροειδή (βλ. παράγραφο 4.2). Με βάση περιορισμένα δεδομένα από κλινικές μελέτες, η χορήγηση άλλων συστηματικών ανοσοκατασταλτικών μπορεί να αξιολογηθεί ως επιλογή σε ασθενείς των οποίων οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα δεν ελέγχονται με τη χρήση κορτικοστεροειδών (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8). Με την βελτίωση σε Βαθμού ≤1, πρέπει να ξεκινάει η μείωση των κορτικοστεροειδών και να συνεχίζεται για τουλάχιστον 1 μήνα.

Σε ασθενείς με προϋπάρχουσα αυτοάνοση νόσο (AID), τα δεδομένα από μελέτες παρατήρησης υποδεικνύουν ότι ο κίνδυνος μεσολαβούμενων από το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από θεραπεία με αναστολέα σημείου ελέγχου του ανοσοποιητικού μπορεί να είναι αυξημένος συγκριτικά με τον κίνδυνο σε ασθενείς χωρίς προϋπάρχουσα AID. Επιπρόσθετα, οι εξάρσεις της υποκείμενης AID ήταν συχνές, αλλά στην πλειοψηφία τους ήταν ήπιες και αντιμετωπίσιμες.

Πνευμονίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα

Έχει αναφερθεί πνευμονίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων, σε ασθενείς που λαμβάνουν τισλελιζουμάμπη. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα πνευμονίτιδας. Οι ασθενείς με υποψία πνευμονίτιδας πρέπει να αξιολογούνται με ακτινογραφική απεικόνιση και λοιμώδεις ή σχετιζόμενες με την υποκείμενη αιτιολογίες θα πρέπει να αποκλείονται.

Οι ασθενείς με πνευμονίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις τροποποιήσεις θεραπείας όπως συνιστάται στον Πίνακα 1 (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα

Έχει αναφερθεί ηπατίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τισλελιζουμάμπη. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα ηπατίτιδας και μεταβολές στην ηπατική λειτουργία. Οι εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας πρέπει να διενεργούνται κατά την αρχική εκτίμηση και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Οι ασθενείς με ηπατίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις τροποποιήσεις θεραπείας όπως προτείνονται στον Πίνακα 1 (βλ. παράγραφο 4.2).

Δερματικές αντιδράσεις που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα

Έχει αναφερθεί δερματικό εξάνθημα ή δερματίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα σε ασθενείς που έλαβαν τισλελιζουμάμπη. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για υποψία δερματικών αντιδράσεων και άλλες αιτίες πρέπει να αποκλείονται. Με βάση την σοβαρότητα των δερματικών ανεπιθύμητων ενεργειών η τισλελιζουμάμπη πρέπει να διακόπτεται προσωρινά ή οριστικά όπως συνιστάται στον Πίνακα 1 (βλ. παράγραφο 4.2).

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σοβαρών δερματικών ανεπιθύμητων ενεργειών (SCARs) συμπεριλαμβανομένων του πολύμορφου ερυθήματος (EM), του συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS) και της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN), ορισμένες εκ των οποίων με θανατηφόρα έκβαση, σε ασθενείς που λαμβάνουν τισλελιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία ή συμπτώματα SCARs (π.χ. πρόδρομο σύμπτωμα πυρετού, γριπώδη συνδρομή, βλάβες στο βλεννογόνο ή προοδευτικό δερματικό εξάνθημα) και να αποκλείονται οι άλλες αιτίες. Για την υποψία SCAR, πρέπει να διακόπτεται προσωρινά η τισλελιζουμάμπη και ο ασθενής πρέπει να παραπέμπεται για εξειδικευμένη φροντίδα προς αξιολόγηση και θεραπεία. Αν οι SCAR επιβεβαιωθούν, η τισλελιζουμάμπη πρέπει να διακόπτεται οριστικά (βλ. παράγραφο 4.2).

Κολίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα

Η κολίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα, που συχνά συνδέεται με διάρροια, έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν τισλελιζουμάμπη. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα κολίτιδας. Πρέπει να αποκλείονται οι λοιμώδεις και οι σχετιζόμενες με τη νόσο αιτιολογίες.

Οι ασθενείς με κολίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις τροποποιήσεις θεραπείας όπως προτείνεται στον Πίνακα 1 (βλ. παράγραφο 4.2).

Ενδοκρινοπάθειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα

Ενδοκρινοπάθειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένων των διαταραχών του θυρεοειδούς, της ανεπάρκειας επινεφριδίων, της υποφυσίτιδας και του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν τισλελιζουμάμπη. Αυτές οι νόσοι μπορεί να χρειαστούν υποστηρικτική θεραπεία ανάλογα με την ειδική ενδοκρινική διαταραχή. Η μακροχρόνια θεραπεία υποκατάστασης ορμονών (HRT) μπορεί να είναι απαραίτητη σε περιπτώσεις ενδοκρινοπαθειών που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα.

Οι ασθενείς με ενδοκρινοπάθειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις τροποποιήσεις της θεραπείας όπως προτείνεται στον Πίνακα 1 (βλ. παράγραφο 4.2).

Διαταραχές θυρεοειδούς

Έχουν αναφερθεί διαταραχές θυρεοειδούς, συμπεριλαμβανομένης της θυρεοειδίτιδας, του υποθυρεοειδισμού και του υπερθυρεοειδισμού, σε ασθενείς που λαμβάνουν τισλελιζουμάμπη. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται (στην αρχή της θεραπείας, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και σύμφωνα με τις ενδείξεις με βάση την κλινική αξιολόγηση) για μεταβολές στη λειτουργία του θυρεοειδούς και κλινικά σημεία και συμπτώματα διαταραχών του θυρεοειδούς. Ο υποθυρεοειδισμός μπορεί να αντιμετωπιστεί με HRT χωρίς διακοπή της θεραπείας και χωρίς κορτικοστεροειδή. Ο υπερθυρεοειδισμός μπορεί να αντιμετωπιστεί συμπτωματικά (βλ. παράγραφο 4.2).

Ανεπάρκεια επινεφριδίων

Έχει αναφερθεί ανεπάρκεια επινεφριδίων σε ασθενείς που λαμβάνουν τισλελιζουμάμπη. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα ανεπάρκειας επινεφριδίων. Πρέπει να παρακολουθείται η λειτουργία των επινεφριδίων και τα ορμονικά επίπεδα. Τα κορτικοστεροειδή και η HRT πρέπει να χορηγούνται σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις (βλ. παράγραφο 4.2).

Υποφυσίτιδα

Έχει αναφερθεί υποφυσίτιδα σε ασθενείς που λαμβάνουν τισλελιζουμάμπη. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα υποφυσίτιδας/υποϋποφυσισμού. Πρέπει να παρακολουθείται η λειτουργία της υπόφυσης και των ορμονικών επιπέδων. Τα κορτικοστεροειδή και η HRT πρέπει να χορηγούνται σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις (βλ. παράγραφο 4.2).

Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1

Έχει αναφερθεί σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1, συμπεριλαμβανομένης της διαβητικής κετοξέωσης, σε ασθενείς που λαμβάνουν τισλελιζουμάμπη. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για υπεργλυκαιμία και άλλα σημεία και συμπτώματα διαβήτη. Πρέπει να χορηγείται ινσουλίνη για διαβήτη τύπου 1. Σε ασθενείς με σοβαρή υπεργλυκαιμία ή κετοξέωση (Βαθμού ≥3), η τισλελιζουμάμπη πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και να χορηγείται θεραπεία κατά της υπεργλυκαιμίας (βλ. παράγραφο 4.2). Η θεραπεία με τισλελιζουμάμπη μπορεί να ξαναρχίσει όταν επιτευχθεί μεταβολικός έλεγχος.

Νεφρίτιδα με νεφρική δυσλειτουργία που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα

Έχει αναφερθεί νεφρίτιδα με νεφρική δυσλειτουργία που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα σε ασθενείς που έλαβαν τισλελιζουμάμπη. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για μεταβολές στη νεφρική λειτουργία (αυξημένη κρεατινίνη ορού) και άλλες αιτίες νεφρικής δυσλειτουργίας πρέπει να αποκλείονται.

Οι ασθενείς με νεφρίτιδα με νεφρική δυσλειτουργία που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις τροποποιήσεις θεραπείας όπως συνιστώνται στον Πίνακα 1 (βλ. παράγραφο 4.2).

Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα

Άλλες κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα αναφέρθηκαν με την τισλελιζουμάμπη: μυοσίτιδα, μυοκαρδίτιδα, αρθρίτιδα, ρευματική πολυμυαλγία, περικαρδίτιδα, μη λοιμώδης κυστίτιδα, αυτοάνοση θρομβοκυτταροπενία, εγκεφαλίτιδα, μυασθένεια gravis, σύνδρομο Sjögren και σύνδρομο Guillain-Barré (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς με άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις τροποποιήσεις θεραπείας που συνιστώνται στον Πίνακα 1 (βλ. παράγραφο 4.2).

Απόρριψη μεταμόσχευσης συμπαγών οργάνων

Έχει αναφερθεί απόρριψη μεταμόσχευσης συμπαγών οργάνων στο πλαίσιο θεραπείας μετά την εμπορική διαθεσιμότητα, σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς PD-1. Η θεραπεία με τισλελιζουμάμπη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο απόρριψης σε αποδέκτες μεταμόσχευσης συμπαγών οργάνων. Το όφελος της θεραπείας με τισλελιζουμάμπη έναντι του κινδύνου πιθανής απόρριψης οργάνων πρέπει να αξιολογείται σε αυτούς τους ασθενείς.

Αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση

Έχει αναφερθεί αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση (HLH) σε ασθενείς που λαμβάνουν τισλελιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Η HLH είναι ένα απειλητικό για τη ζωή σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από πυρετό, δερματικό εξάνθημα, λεμφαδενοπάθεια, ηπατο- ή/και σπληνομεγαλία και κυτταροπενίες. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία και συμπτώματα της HLH. Σε περίπτωση πιθανολογούμενης HLH, η τισλελιζουμάμπη πρέπει να διακόπτεται προσωρινά προκειμένου να πραγματοποιηθούν διαγνωστικές εξετάσεις και να ξεκινά θεραπεία για HLH. Εάν επιβεβαιωθεί η HLH, η χορήγηση τισλελιζουμάμπης πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

Ανοσομεσολαβούμενο σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας gravis Περιπτώσεις συνδρόμου αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας gravis (που παρουσιάζεται ως αλληλοεπικάλυψη είτε δύο είτε και των τριών παθήσεων), ορισμένες εκ των οποίων με θανατηφόρο έκβαση, έχουν παρατηρηθεί για την τισλελιζουμάμπη. Η έγκαιρη αναγνώριση και η επιθετική διαχείριση είναι απαραίτητες για την αντιμετώπιση της συσχετιζόμενης νοσηρότητας και του κινδύνου θνησιμότητας (βλ. παράγραφο 4.2).

Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση

Έχουν αναφερθεί σοβαρές αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου) σε ασθενείς που λαμβάνουν τισλελιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Περιπτώσεις αναφυλαξίας, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής αντίδρασης και του αναφυλακτικού σοκ, έχουν αναφερθεί στο πλαίσιο θεραπείας μετά την εμπορική διαθεσιμότητα. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα αντιδράσεων που σχετίζονται με την έγχυση.

Οι αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως προτείνεται στον Πίνακα 1 (βλ. παράγραφο 4.2).

Ασθενείς που αποκλείστηκαν από κλινικές μελέτες

Οι ασθενείς με οποιαδήποτε από τις ακόλουθες καταστάσεις αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες: κατάσταση ECOG μεγαλύτερη από ή ίση με 2, ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα, ενεργό αυτοάνοσο νόσημα ή ιστορικό αυτοάνοσου νοσήματος που ενδέχεται να υποτροπιάσει, κάθε διαταραχή που μπορεί να χρειάζεται συστηματική θεραπεία είτε με κορτικοστεροειδή (>10 mg/ημέρα πρεδνιζόνη ή ισοδύναμο) ή άλλα ανοσοκατασταλτικά εντός

14 ημερών πριν από τη χορήγηση της υπό μελέτη θεραπείας, ενεργή λοίμωξη ή λοίμωξη από HIV χωρίς λήψη θεραπείας, φορείς ηπατίτιδας B ή C χωρίς λήψη θεραπείας, ιστορικό διάμεσης πνευμονοπάθειας, χορήγηση ζώντος εμβολίου εντός 14 ημερών πριν από τη χορήγηση της υπό μελέτη θεραπείας, λοίμωξη που χρειάζεται συστηματική θεραπεία εντός 14 ημερών πριν από τη χορήγηση της υπό μελέτη θεραπείας, ιστορικό σοβαρής υπερευαισθησίας σε άλλο μονοκλωνικό αντίσωμα. Κατά την απουσία δεδομένων, η τισλελιζουμάμπη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς μετά από προσεχτική αξιολόγηση του πιθανού οφέλους/κινδύνου για κάθε ασθενή ξεχωριστά.

Ασθενείς που ακολουθούν διατροφή με ελεγχόμενο νάτριο

Κάθε ml αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος περιέχει 0,069 mmol (ή 1,6 mg) νατρίου. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 16 mg νατρίου ανά φιαλίδιο 10 ml, που ισοδυναμεί με 0,8% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.

To Tevimbra πρέπει να αραιώνεται σε διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%) για έγχυση. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στους ασθενείς που ακολουθούν διατροφή με ελεγχόμενο νάτριο (βλ. παράγραφο 6.6).

Πολυσορβικό 20 (E432)

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,2 mg πολυσορβικού 20 σε κάθε ml πυκνού διαλύματος, το οποίο ισοδυναμεί με 4 mg σε δύο φιαλίδια των 10 ml εφάπαξ έγχυσης Tevimbra. Το πολυσορβικό μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις. Οι ασθενείς με γνωστές αλλεργίες θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Η τισλελιζουμάμπη είναι ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που απομακρύνεται από την κυκλοφορία μέσω του καταβολισμού. Ως εκ τούτου, δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες φαρμακοκινητικής. Καθώς τα μονοκλωνικά αντισώματα δεν μεταβολίζονται από τα ένζυμα του

κυτοχρώματος P450 (CYP) ή άλλα ένζυμα που μεταβολίζουν φάρμακα, η αναστολή ή η επαγωγή αυτών των ενζύμων από συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα δεν αναμένεται να επηρεάσει την φαρμακοκινητική της τισλελιζουμάμπης.

Η χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών και άλλων ανοσοκατασταλτικών κατά την αρχική εκτίμηση, πριν από την έναρξη της τισλελιζουμάμπης, εκτός από τις χαμηλές δόσεις συστηματικών κορτικοστεροειδών (10 mg/ημέρα πρεδνιζόνη ή ισοδύναμο), πρέπει να αποφεύγεται εξαιτίας της πιθανής παρεμβολής στην φαρμακοδυναμική δραστηριότητα και αποτελεσματικότητα της τισλελιζουμάμπης. Ωστόσο, τα συστηματικά κορτικοστεροειδή και άλλα ανοσοκατασταλτικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν μετά την έναρξη της τισλελιζουμάμπης για την αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα (βλ. παράγραφο 4.4). Τα κορτικοστεροειδή μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν ως προφυλακτική αγωγή όταν η τισλελιζουμάμπη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, ως αντιεμετική προφύλαξη ή/και για να ανακουφίσουν από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την χημειοθεραπεία.

Κύηση

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη

Η τισλελιζουμάμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη εκτός αν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με τισλελιζουμάμπη. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (μέθοδοι που οδηγούν σε ποσοστά εγκυμοσύνης μικρότερα του 1%) κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση τισλελιζουμάμπης.

Κύηση

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση της τισλελιζουμάμπης σε εγκύους. Με βάση τον μηχανισμό δράσης, η τισλελιζουμάμπη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα.

Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα με την τισλελιζουμάμπη. Ωστόσο, σε μοντέλα εγκυμοσύνης τρωκτικών, ο αποκλεισμός της σηματοδότησης PD-1/PD-L1 έχει φανεί ότι διαταράσσει την ανοχή ως προς το έμβρυο και ότι οδηγεί σε αυξημένη απώλεια του εμβρύου.

Οι ανθρώπινες IgG4 (ανοσοσφαιρίνες) είναι γνωστό ότι διαπερνούν το φράγμα του πλακούντα. Επομένως, η τισλελιζουμάμπη, καθώς είναι παραλλαγή της IgG4, έχει τη δυνατότητα να μεταδίδεται από την μητέρα στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Στις γυναίκες πρέπει να παρέχεται συμβουλή για τον πιθανό κίνδυνο στο έμβρυο.

Η τισλελιζουμάμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με τισλελιζουμάμπη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η τισλελιζουμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Οι επιδράσεις του στα θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη και στην παραγωγή γάλακτος είναι επίσης άγνωστες.

Εξαιτίας της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου σε θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη από το Tevimbra, στις γυναίκες πρέπει να παρέχεται συμβουλή προκειμένου να μην θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση του Tevimbra.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τις πιθανές επιδράσεις της τισλελιζουμάμπης στη γονιμότητα. Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες αναπαραγωγικής και αναπτυξιακής τοξικότητας με την τισλελιζουμάμπη. Με βάση μια τρίμηνη μελέτη τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης, δεν υπήρξαν αξιοσημείωτες επιδράσεις στα αναπαραγωγικά όργανα αρσενικών και θηλυκών πιθήκων cynomolgus όταν χορηγήθηκε η τισλελιζουμάμπη σε δόσεις των 3, 10 ή 30 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες για

13 εβδομάδες (χορήγηση 7 δόσεων) (βλ. παράγραφο 5.3).

Οδήγηση

Το Tevimbra έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Σε ορισμένους ασθενείς, έχει αναφερθεί κόπωση μετά την χορήγηση τισλελιζουμάμπης (βλ. παράγραφο 4.8).

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Η ασφάλεια της τισλελιζουμάμπης ως μονοθεραπεία βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από

1952 ασθενείς με ποικίλα είδη όγκων που έλαβαν 200 mg τισλελιζουμάμπης κάθε 3 εβδομάδες. Οι πιο συχνή ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 20%) ήταν η αναιμία (27,7%), η αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (24,7%), η κόπωση (24,6%) και η αυξημένη αλανινική αμινοτρανσεφάση

(22,0%). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3/4 (≥ 2%) ήταν η αναιμία (4,8%), η αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (3,7%), η πνευμονία (3,6%), η υπονατριαιμία (2,9%), η αυξημένη χολερυθρίνη αίματος (2,8%), η υπέρταση (2,4%) και η κόπωση (2,1%). Το 1,0% των ασθενών εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν στο θάνατο. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν στο θάνατο ήταν η πνευμονία (0,61%), η πνευμονίτιδα (0,10%), η ηπατίτιδα (0,10%), η θρομβοκυτταροπενία (0,05%), η δύσπνοια (0,05%) και η μειωμένη όρεξη (0,05%). Μεταξύ των

1952 ασθενών, το 40,7% εκτέθηκε στην τισλελιζουμάμπη για περισσότερο από 6 μήνες και το 24,7% εκτέθηκε για περισσότερο από 12 μήνες.

Η ασφάλεια της τισλελιζουμάμπης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασίζεται σε δεδομένα

1950 ασθενών σε πολλούς τύπους καρκίνου που έλαβαν 200 mg τισλελιζουμάμπης κάθε 3 εβδομάδες, με εξαίρεση τη μελέτη BGB A317-315 όπου οι ασθενείς έλαβαν επίσης τισλελιζουμάμπη σε δόση 400 mg μία φορά κάθε 6 εβδομάδες ως επικουρική θεραπεία μετά από νεοεπικουρική θεραπεία και χειρουργική επέμβαση. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 20%) ήταν η ουδετεροπενία (71,6%), η αναιμία (67,2%), η θρομβοκυττεροπενία (48,7%), η ναυτία (43,3%), η κόπωση (40,8%), η μειωμένη όρεξη (40,1%), η αυξημένη αλανινική αμινοτρανσφεράση (30,6%), η αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (30,3%), το εξάνθημα (21,4%) και η διάρροια (20,3%). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3/4 (≥ 2%) ήταν η ουδετεροπενία (45,2%), η αναιμία (14,5%), η θρομβοκυτταροπενία (14,1%), η υπονατριαιμία (4,6%), η υποκαλιαιμία (4,5%), η κόπωση (4,2%), η πνευμονία (4,0%), η λεμφοπενία (3,1%), το εξάνθημα (2,9%), η μειωμένη όρεξη (2,6%), η αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (2,2%), η αυξημένη αλανινική αμινοτρανσεφάση (2,1%). Το 1,3% των ασθενών εμφάνισε ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε θάνατο. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε θάνατο ήταν η πνευμονία (0,50%), η πνευμονίτιδα (0,30%), η δύσπνοια (0,20%), η μυοκαρδίτιδα (0,20%), η ηπατίτιδα (0,05%), η θρομβοκυτταροπενία (0,05%), η κολίτιδα (0,05%), η υποκαλιαιμία (0,05%) και η μυοσίτιδα (0,05%). Μεταξύ των 1950 ασθενών, το 56,5% εκτέθηκε στην τισλελιζουμάμπη για 6 μήνες ή περισσότερο και το 31,9% εκτέθηκε για 12 μήνες ή περισσότερο.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων για τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με Tevimbra (Ν = 1952) και σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (Ν = 1950) παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται σύμφωνα με την κατηγορία/ οργανικό σύστημα στο MedDRA. Εντός κάθε κατηγορίας/ οργανικού συστήματος οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με φθίνουσα συχνότητα. Η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια ορίζεται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε ομαδοποίησης συχνότητας οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 2 Ανεπιθύμητες αντιδράσεις με το Tevimbra ως μονοθεραπεία (N = 1952) και σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (Ν = 1950)

	Τισλελιζουμάμπη μονοθεραπείαΝ = 1952	Τισλελιζουμάμπη συν χημειοθεραπείαΝ = 1950
Ανεπιθύμητες αντιδράσεις	Κατηγορία συχνότητας (Όλοι οι βαθμοί)	Κατηγορία συχνότητας (Όλοι οι βαθμοί)
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Πνευμονία¹	Συχνές*	Πολύ συχνές*
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Αναιμία²	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Θρομβοπενία³	Πολύ συχνές*	Πολύ συχνές*
Ουδετεροπενία⁴	Συχνές	Πολύ συχνές
Λεμφοπενία⁵	Συχνές	Πολύ συχνές
Αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση	Μη γνωστής συχνότητας	Σπάνιες
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Σύνδρομο Sjögren	#	Όχι συχνές
Σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας gravis	#	Όχι συχνές*
Ενδοκρινικές διαταραχές
Υποθυρεοειδισμός⁶	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Υπερθυρεοειδισμός⁷	Συχνές	Συχνές
Θυρεοειδίτιδα⁸	Συχνές	Όχι συχνές
Ανεπάρκεια επινεφριδίων⁹	Όχι συχνές	Όχι συχνές
Υποφυσίτιδα¹⁰	Όχι συχνές	Όχι συχνές
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
Υπεργλυκαιμία¹¹	Συχνές	Πολύ συχνές
Υπονατριαιμία¹²	Συχνές	Πολύ συχνές
Υποκαλιαιμία¹³	Συχνές	Πολύ συχνές*
Σακχαρώδης διαβήτης¹⁴	Όχι συχνές	Συχνές
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Σύνδρομο Guillain-Barré	Σπάνιες	Σπάνιες
Εγκεφαλίτιδα¹⁵	#	Σπάνιες
Μυασθένεια gravis	#	Σπάνιες
Διαταραχές του οφθαλμού
Ραγοειδίτιδα¹⁶	Όχι συχνές	Όχι συχνές
Καρδιακές διαταραχές
Μυοκαρδίτιδα¹⁷	Όχι συχνές	Συχνές*
Περικαρδίτιδα	Όχι συχνές	Σπάνιες

Αγγειακές διαταραχές
Υπέρταση¹⁸	Συχνές	Συχνές
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθώρακα
Βήχας	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Δύσπνοια	Συχνές*	Συχνές*
Πνευμονίτιδα¹⁹	Συχνές*	Συχνές*
Γαστρεντερικές διαταραχές
Ναυτία	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Διάρροια²⁰	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Στοματίτιδα²¹	Συχνές	Συχνές
Παγκρεατίτιδα²²	Όχι συχνές	Συχνές
Κολίτιδα²³	Όχι συχνές	Συχνές
Κοιλιοκάκη	Σπάνιες	#
Ηπατοχολικές διαταραχές
Ηπατίτιδα²⁴	Συχνές*	Συχνές*
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Εξάνθημα²⁵	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Κνησμός	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Λεύκη²⁶	Όχι συχνές	Όχι συχνές
Πολύμορφο ερύθημα	Όχι συχνές	Σπάνιες
Σύνδρομο Stevens Johnson	Σπάνιες	#
Τοξική επιδερμική νεκρόλυση²⁷	Μη γνωστής συχνότητας*	Μη γνωστής συχνότητας*
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Αρθραλγία	Συχνές	Πολύ συχνές
Μυαλγία	Συχνές	Συχνές
Μυοσίτιδα²⁸	Όχι συχνές	Όχι συχνές*
Αρθρίτιδα²⁹	Όχι συχνές	Συχνές
Διαταραχές νεφρών και ουροποιητικού συστήματος
Νεφρίτιδα³⁰	Όχι συχνές	Όχι συχνές
Μη λοιμώδης κυστίτιδα³¹	Σπάνιες	#
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Κόπωση³²	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Πυρεξία³³	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Μειωμένη όρεξη	Πολύ συχνές*	Πολύ συχνές
Διερευνήσεις
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Αυξημένη αλανινική αμινοτρανσφεράση	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος³⁴	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος	Συχνές	Συχνές
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος	Συχνές	Πολύ συχνές
Κάκωση, δηλητηρίαση και επιπλοκές κατά την επέμβαση
Αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση³⁵	Συχνές	Συχνές
1 Η πνευμονία περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους (PTs) πνευμονία, λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού, λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού βακτηριακή, πνευμονία βακτηριακή, πνευμονία από μύκητες, πνευμονία από pneumocystis jirovecii, βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση, πνευμονία από candida, πνευμονίααπό μυκόπλασμα, σταφυλοκοκκική πνευμονία και ιογενής πνευμονία.2 Η αναιμία περιλαμβάνει τους PTs αναιμία και μειωμένη αιμοσφαιρίνη.3 Η θρομβοπενία περιλαμβάνει τους PTs θρομβοπενία, μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων και αυτοάνοση θρομβοκυτταροπενία.4 Η ουδετεροπενία περιλαμβάνει τους PTs ουδετεροπενία και μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων.5 Η λεμφοπενία περιλαμβάνει τους PTs λεμφοπενία, μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων και μειωμένο ποσοστό λεμφοκυττάρων.6 Ο υποθυρεοειδισμός περιλαμβάνει τους PTs υποθυρεοειδισμός, αυξημένο αντι-θυρεοειδικό αντίσωμα,επαγώμενος από το ανοσοποιητικό υποθυρεοειδισμός, μειωμένες θυρεοειδικές ορμόνες, μειωμένη ελεύθερη θυροξίνη, μειωμένη ελεύθερη τριιωδοθυρονίνη, μειωμένη τριιωδοθυρονίνη, πρωτοπαθήςυποθυρεοειδισμός, κεντρικός υποθυρεοειδισμός και μειωμένη θυροξίνη.

7 Ο υπερθυρεοειδισμός περιλαμβάνει τους PTs μειωμένη ορμόνη διέγερσης θυρεοειδούς στο αίμα, υπερθυρεοειδισμός, επαγώμενος από το ανοσοποιητικό υποθυρεοειδισμός, αυξημένη ελεύθερη θυροξίνη, αυξημένη θυροξίνη, αυξημένη ελεύθερη τριιωδοθυρονίνη και αυξημένη τριιωδοθυρονίνη.

8 Η θυρεοειδίτιδα περιλαμβάνει τους PTs θυρεοειδίτιδα, αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα, επαγόμενη από το ανοσοποιητικό θυρεοειδίτιδα, σιωπηρή θυρεοειδίτιδα και θυρεοειδίτιδα υποξεία.

9 Η ανεπάρκεια επινεφριδίων περιλαμβάνει τους PTs νόσος Addison, ανεπάρκεια επινεφριδίων, ανεπάρκεια γλυκοκορτικοειδών, επαγόμενη από το ανοσοποιητικό επινεφριδιακή ανεπάρκεια, πρωτοπαθής επινεφριδική ανεπάρκεια και δευτερεύουσα φλοιοεπινεφριδιακή ανεπάρκεια.

10 Η υποφυσίτιδα περιλαμβάνει τους PT υποφυσίτιδα και υποϋποφυσισμός.

11 Η υπεργλυκαιμία περιλαμβάνει τους PTs υπεργλυκαιμία και αυξημένη γλυκόζη αίματος.

12 Η υπονατριαιμία περιλαμβάνει τους PTs υπονατριαιμία και μειωμένο νάτριο αίματος.

13 Η υποκαλιαιμία περιλαμβάνει τους PTs υποκαλιαιμία και μειωμένο κάλιο αίματος.

14 Ο σακχαρώδης διαβήτης περιλαμβάνει τους PTs σακχαρώδης διαβήτης, διαβητική κετοξέωση, διαβητική κέτωση, κετοξέωση, σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 και λανθάνων αυτοάνοσος διαβήτης στους ενήλικες.

15 Η εγκεφαλίτιδα περιλαμβάνει τον PT επαγόμενη από το ανοσοποιητικό εγκεφαλίτιδα.

16 Η ραγοειδίτιδα περιλαμβάνει τους PTs χοριοαμφιβληστροειδίτιδα, ιριδοκυκλίτιδα, ραγοειδίτιδα και ιρίτιδα.

17 Η μυοκαρδίτιδα περιλαμβάνει τους PTs μυοκαρδίτιδα, επαγόμενη από το ανοσοποιητικό μυοκαρδίτιδα και αυτοάνοση μυοκαρδίτιδα.

18 Η υπέρταση περιλαμβάνει τους PTs υπέρταση, αυξημένη αρτηριακή πίεση του αίματος και ιδιοπαθής υπέρταση.

19 Η πνευμονίτιδα περιλαμβάνει τους PTs πνευμονίτιδα, επαγόμενη από το ανοσοποιητικό πνευμονοπάθεια, διάμεση πνευμονοπάθεια και οργανούμενη πνευμονία.

20 Η διάρροια περιλαμβάνει τους PTs διάρροια και συχνές εντερικές κενώσεις.

21 Η στοματίτιδα περιλαμβάνει τους PTs στοματίτιδα, εξέλκωση στόματος,διάβρωση του στοματικού βλεννογόνου και αφθώδες έλκος.

22 Η παγκρεατίτιδα περιλαμβάνει τους PTs, αυξημένη αμυλάση, αυξημένη λιπάση, παγκρεατίτιδα και οξεία παγκρεατίτιδα.

23 Η κολίτιδα περιλαμβάνει τους PTs αυτοάνοση κολίτιδα, κολίτιδα, ελκώδης κολίτιδα και επαγόμενη από το ανοσοποιητικό εντεροκολίτιδα.

24 Η ηπατίτιδα περιλαμβάνει τους PTs ηπατίτιδα, φαρμακογενής ηπατική βλάβη, ηπατοτοξικότητα, μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία, επαγόμενη από το ανοσοποιητικό ηπατίτιδα, ηπατική βλάβη και αυτοάνοση ηπατίτιδα.

25 Το εξάνθημα περιλαμβάνει τους PTs εξάνθημα, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, έκζεμα, εξάνθημα ερυθηματώδες, δερματίτιδα, οξεία εμπύρετη ουδετεροφιλική δερμάτωση, αυτοάνοση δερματίτιδα, αλλεργική δερματίτιδα, αποφολιδωτική δερματίτιδα, εξάνθημα βλατιδώδες, κνίδωση, ερύθημα, δερματική αποφολίδωση, φαρμακευτικό εξάνθημα, εξάνθημα κηλιδώδες, ψωρίαση, εξάνθημα φλυκταινώδες, δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή, εξάνθημα κνησμώδες, λιχηνοειδής κεράτωση, δερματίτιδα χειρός, επαγόμενη από το ανοσοποιητικό δερματίτιδα, θυλακιώδες εξάνθημα, οζώδες ερύθημα και πεμφιγοειδές.

26 Η λεύκη περιλαμβάνει τους PTs λευκοδερμία, αποχρωματισμός του δέρματος, υπομελάγχρωση του δέρματος, και λεύκη.

27 Εμπειρία μετά από την κυκλοφορία.

28 Η μυοσίτιδα περιλαμβάνει τους PTs μυοσίτιδα, ραβδομυόλυση και επαγόμενη από το ανοσοποιητικό μυοσίτιδα.

29 Η αρθρίτιδα περιλαμβάνει τους PTs αρθρίτιδα, πολυαρθρίτιδα και επαγόμενη από το ανοσοποιητικό αρθρίτιδα.

30 Η νεφρίτιδα περιλαμβάνει τους PTs νεφρίτιδα, εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα, επαγόμενη από το ανοσοποιητικό νεφρική διαταραχή, διάμεση σωληναριακή νεφρίτιδα και επαγόμενη από το ανοσοποιητικό νεφρίτιδα.

31 Η μη λοιμώδης κυστίτιδα περιλαμβάνει τους PTs μη λοιμώδης κυστίτιδα και μεσολαβούμενη από το

ανοσοποιητικό κυστίτιδα. Περιπτώσεις μεσολαβούμενης από το ανοσοποιητικό κυστίτιδας έχουν αναφερθεί στο πλαίσιο θεραπείας μετά την έναρξη κυκλοφορίας.

32 Η κόπωση περιλαμβάνει τους PTs κόπωση, εξασθένιση, αίσθημα κακουχίας, σωματική αποδιοργάνωση και λήθαργο.

33 Η πυρεξία περιλαμβάνει τους PTs αυξημένη θερμοκρασία σώματος και πυρεξία.

34 Η αυξημένη χολερυθρίνη αίματος περιλαμβάνει τους PTs αυξημένη χολερυθρίνη αίματος, αυξημένη συζευγμένη χολερυθρίνη, αυξημένη μη συζευγμένη χολερυθρίνη αίματος και υπερχολερυθριναιμία.

35 Η αντίδραση που σχετίζεται με την έγχυση περιλαμβάνει τους PTs αναφυλακτική αντίδραση, ρίγη, οίδημα κερατοειδούς, αλλεργική δερματίτιδα, φαρμακευτικό εξάνθημα, υπερευαισθησία φαρμάκου, οίδημα προσώπου, πρήξιμο των ούλων, υπερευαισθησία, λαρυγγική απόφραξη, λαρυγγικό οίδημα, οίδημα χειλιών, πρήξιμο χειλιών, πρήξιμο στόματος, αλλεργικός κνησμός, εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, κηλιδώδες εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα, αλλεργική ρινίτιδα, οίδημα προσώπου, οίδημα γλώσσας, υπερευαισθησία τύπου Ι, κνίδωση, σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση και σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση

υπερευαισθησίας.

* Περιλαμβάνει θανατηφόρες εκβάσεις

# Δεν αναφέρθηκε σε αυτό το ομαδοποιημένο περιβάλλον

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Τα δεδομένα παρακάτω αντανακλούν πληροφορίες για σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου κατά τη χορήγηση της τισλελιζουμάμπης ως μονοθεραπεία σε κλινικές μελέτες. Οι λεπτομέρειες για τις σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη χορήγηση της τισλελιζουμάμπης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία παρουσιάζονται, αν κλινικά σημαντικές διαφορές παρατηρήθηκαν σε σύγκριση με τη χορήγηση της τισλελιζουμάμπης ως μονοθεραπεία.

Πνευμονίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα

Σε ασθενείς που λαμβάνουν μονοθεραπεία με τισλελιζουμάμπη, παρατηρήθηκε πνευμονίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα στο 5,1% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων Βαθμού 1 (1,3%), Βαθμού 2 (2,1%), Βαθμού 3 (1,3%), Βαθμού 4 (0,3%) και Βαθμού 5

(0,1%).

Ο διάμεσος χρόνος από την πρώτη δόση ως την έναρξη του συμβάντος ήταν 4,1 μήνες (εύρος:

1,0 ημέρα έως 55,0 μήνες), και η διάμεση διάρκεια από την έναρξη ως την υποχώρηση ήταν 2,8 μήνες (εύρος: 7,0 ημέρες έως 33,7 μήνες). Η τισλελιζουμάμπη διακόπηκε οριστικά στο 1,8% των ασθενών και η θεραπεία με τισλελιζουμάμπη ανεστάλει στο 1,9% των ασθενών. Η πνευμονίτιδα υποχώρησε στο 47,0% των ασθενών.

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία τισλελιζουμάμπης ως μονοθεραπεία, η πνευμονίτιδα εμφανίστηκε πιο συχνά σε ασθενείς με ιστορικό προηγούμενης θωρακικής ακτινοβολίας (8,4%) από ότι σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θωρακική ακτινοβολία (3,6%).

Παρατηρήθηκε πνευμονίτιδα στο 11,2% των ασθενών με ΜΜΚΠ υπό θεραπεία με τισλελιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που λαμβάνουν μονοθεραπεία με τισλελιζουμάμπη, παρατηρήθηκε πνευμονίτιδα στο 8,3% των ασθενών.

Ηπατίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα

Σε ασθενείς που λαμβάνουν τισλελιζουμάμπη ως μονοθεραπεία παρατηρήθηκε ηπατίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα στο 1,2% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων Βαθμού 1 (0,1%), Βαθμού 2 (0,2%), Βαθμού 3 (0,6%) και Βαθμού 4 (0,3%).

Ο διαμέσος χρόνος από την πρώτη δόση ως την έναρξη του συμβάντος ήταν 22,0 μέρες (εύρος:

1,0 ημέρα έως 4,1 μήνες), και η διάμεση διάρκεια από την έναρξη ως την υποχώρηση ήταν 1,1 μήνες (εύρος: 6,0 ημέρες έως 6,6 μήνες). Η τισλελιζουμάμπη διακόπηκε οριστικά στο 0,3% των ασθενών και η θεραπεία με τισλελιζουμάμπη ανεστάλη στο 0,8% των ασθενών για ηπατίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα. Η ηπατίτιδα υποχώρησε στο 60,9% των ασθενών.

Δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα

Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τισλελιζουμάμπη ως μονοθεραπεία οι δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με ανοσοποιητικό σύστημα παρατηρήθηκαν στο 12,6% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων Βαθμού 1 (7,7%), Βαθμού 2 (3,7%), Βαθμού 3

(1,0%) και Βαθμού 4 (0,1%).

Ο διάμεσος χρόνος από την πρώτη δόση ως την έναρξη του συμβάντος ήταν 1,5 μήνες (εύρος:

1,0 ημέρα έως 36,1 μήνες). Η διάμεση διάρκεια από την έναρξη ως την υποχώρηση ήταν 1,1 μήνες (εύρος: 1,0 ημέρα έως 36,7 μήνες). Η τισλελιζουμάμπη διακόπηκε οριστικά στο 0,1% των ασθενών και η θεραπεία με τισλελιζουμάμπη ανεστάλη στο 1,3% των ασθενών. Οι δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες υποχώρησαν στο 72,0% των ασθενών.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις SJS και TEN από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, ορισμένες εκ των οποίων με θανατηφόρα έκβαση (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Κολίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα

Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τισλελιζουμάμπη ως μονοθεραπεία, παρατηρήθηκε κολίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα στο 0,6% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων Βαθμού 2 (0,4%) και Βαθμού 3 (0,2%).

Ο διάμεσος χρόνος από την πρώτη δόση ως την έναρξη του συμβάντος ήταν 6,0 μήνες (εύρος: 6,0 ημέρες έως 26,5 μήνες) και η διάμεση διάρκεια από την έναρξη ως την υποχώρηση ήταν

28,0 ημέρες (εύρος: 9,0 ημέρες έως 26,7 μήνες). Η τισλελιζουμάμπη διακόπηκε οριστικά στο 0,1% των ασθενών και η θεραπεία με τισλελιζουμάμπη ανεστάλη στο 0,4% των ασθενών. Η κολίτιδα υποχώρησε στο 81,8% των ασθενών.

Μυοσίτιδα/ραβδομυόλυση που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα

Σε ασθενείς που λαμβάνουν τισλελιζουμάμπη ως μονοθεραπεία, η μυοσίτιδα/ραβδομυόλυση που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα παρατηρήθηκε στο 0,8% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων Βαθμού 1 (0,3%), Βαθμού 2 (0,3%), Βαθμού 3 (0,2%) και

Βαθμού 4 (0,1%).

Ο διάμεσος χρόνος από την πρώτη δόση ως την εμφάνιση του συμβάντος ήταν 1,5 μήνες (εύρος: 15,0 ημέρες έως 39,3 μήνες), και η διάμεση διάρκεια από την εμφάνιση ως την υποχώρηση ήταν 1,2 μήνες (εύρος: 5,0 ημέρες έως 5,2 μήνες). Η τισλελιζουμάμπη διακόπηκε οριστικά στο 0,2% των ασθενών και η θεραπεία με τισλελιζουμάμπη ανεστάλη στο 0,5% των ασθενών. Η μυοσίτιδα/ραβδομυόλυση υποχώρησε στο 75,0% των ασθενών.

Ενδοκρινοπάθειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα Διαταραχές θυρεοειδούς

Υποθυρεοειδισμός:

Σε ασθενείς που έλαβαν τισλελιζουμάμπη ως μονοθεραπεία, υποθυρεοειδισμός παρατηρήθηκε στο 13,8% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων Βαθμού 1 (6,4%), Βαθμού 2 (7,3%),

Βαθμού 3 (0,1%) και Βαθμού 4 (0,1%).

Ο διάμεσος χρόνος από την πρώτη δόση ως την εμφάνιση του συμβάντος ήταν 4,0 μήνες (εύρος:

1,0 ημέρα έως 29,9 μήνες). Η διάμεση διάρκεια από την εμφάνιση ως την υποχώρηση ήταν 2,1 μήνες. (εύρος: 2,0 ημέρες έως 27,0 μήνες). Η τισλελιζουμάμπη διακόπηκε οριστικά στο 0,1% των ασθενών και η θεραπεία με τισλελιζουμάμπη ανεστάλη στο 0,6% των ασθενών. Ο υποθυρεοειδισμός υποχώρησε στο 36,4% των ασθενών.

Υπερθυρεοειδισμός:

Σε ασθενείς που έλαβαν τισλελιζουμάμπη ως μονοθεραπεία, υπερθυρεοειδισμός παρατηρήθηκε στο 5,1% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων Βαθμού 1 (4,4%) και Βαθμού 2 (0,7%).

Ο διάμεσος χρόνος από την πρώτη δόση ως την εμφάνιση του συμβάντος ήταν 2,1 μήνες (εύρος:

6,0 ημέρες έως 39,4 μήνες). Η διάμεση διάρκεια από την εμφάνιση ως την υποχώρηση ήταν 1,4 μήνες (εύρος: 8,0 ημέρες έως 22,1 μήνες). Η τισλελιζουμάμπη διακόπηκε οριστικά στο 0,1% των ασθενών και η θεραπεία με τισλελιζουμάμπη ανεστάλη στο 0,3% των ασθενών. Ο υπερθυρεοειδισμός υποχώρησε στο 77,0% των ασθενών.

Θυρεοειδίτιδα:

Σε ασθενείς που έλαβαν τισλελιζουμάμπη ως μονοθεραπεία, η θυρεοειδίτιδα παρατηρήθηκε στο 1,1% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων Βαθμού 1 (0,5%) και Βαθμού 2 (0,6%).

Ο διάμεσος χρόνος από την πρώτη δόση ως την εμφάνιση του συμβάντος ήταν 2,0 μήνες (εύρος: 14,0 ημέρες έως 20,7 μήνες). Η διάμεση διάρκεια από την εμφάνιση ως την υποχώρηση ήταν

2,0 μήνες (εύρος: 20,0 ημέρες έως 15,3 μήνες). Η τισλελιζουμάμπη δεν διακόπηκε οριστικά σε κανένα ασθενή και η θεραπεία με τισλελιζουμάμπη ανεστάλη στο 0,2% των ασθενών. Η θυρεοειδίτιδα υποχώρησε στο 38,1% των ασθενών.

Ανεπάρκεια επινεφριδίων

Σε ασθενείς που έλαβαν τισλελιζουμάμπη ως μονοθεραπεία, παρατηρήθηκε ανεπάρκεια επινεφριδίων στο 0,5% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων Βαθμού 2 (0,3%), Βαθμού 3 (0,2%)

και Βαθμού 4 (0,1%).

Ο διάμεσος χρόνος από την πρώτη δόση ως την εμφάνιση του συμβάντος ήταν 10,3 μήνες (εύρος: 1,4 μήνες έως 16,9 μήνες). Η διάμεση διάρκεια από την εμφάνιση ως την υποχώρηση ήταν 1,9 μήνες (εύρος: 30,0 ημέρες έως 13,6 μήνες). Η τισλελιζουμάμπη δεν διακόπηκε οριστικά σε κανένα ασθενή και η θεραπεία με τισλελιζουμάμπη ανεστάλη στο 0,4% των ασθενών. Η ανεπάρκεια επινεφριδίων υποχώρησε στο 30,0% των ασθενών.

Υποφυσίτιδα

Σε ασθενείς που έλαβαν τισλελιζουμάμπη ως μονοθεραπεία, παρατηρήθηκε υποφυσίτιδα (Βαθμού 2) στο 0,3% των ασθενών.

Ο διάμεσος χρόνος από την πρώτη δόση ως την εμφάνιση του συμβάντος ήταν 9,0 μήνες (εύρος: 22,0 ημέρες έως 16,2 μήνες). Η διάμεση διάρκεια από την εμφάνιση ως την υποχώρηση ήταν

2,3 μήνες (μόνο ένα συμβάν έχει υποχωρήσει). Η τισλελιζουμάμπη δεν διακόπηκε οριστικά σε κανένα ασθενή και η θεραπεία με τισλελιζουμάμπη δεν ανεστάλη σε κανέναν ασθενή. Η υποφυσίτιδα υποχώρησε στο 20,0% των ασθενών.

Τύπου 1 σακχαρώδης διαβήτης

Σε ασθενείς που έλαβαν τισλελιζουμάμπη ως μονοθεραπεία ο τύπου 1σακχαρώδης διαβήτης παρατηρήθηκε στο 0,6% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων Βαθμού 1 (0,1%), Βαθμού 2 (0,3%), Βαθμού 3 (0,2%) και Βαθμού 4 (0,1%).

Ο διάμεσος χρόνος από την πρώτη δόση ως την εμφάνιση του συμβάντος ήταν 6,5 μήνες (εύρος: 1,1 μήνες έως 36,1 μήνες). Η διάμεση διάρκεια από την εμφάνιση ως την υποχώρηση ήταν

22,0 ημέρες (εύρος: 5,0 ημέρες έως 3,6 μήνες). Η τισλελιζουμάμπη διακόπηκε οριστικά στο 0,2% των ασθενών και η θεραπεία με τισλελιζουμάμπη ανεστάλη στο 0,2% των ασθενών. Ο τύπου 1 σακχαρώδης διαβήτης υποχώρησε στο 8,3% των ασθενών.

Νεφρίτιδα και νεφρική δυσλειτουργία που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα

Σε ασθενείς που έλαβαν τισλελιζουμάμπη ως μονοθεραπεία, η νεφρίτιδα και η νεφρική δυσλειτουργία που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα παρατηρήθηκε στο 0,2% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων Βαθμού 1 (0,1%), Βαθμού 2 (0,1%), και Βαθμού 3 (0,1%).

Ο διάμεσος χρόνος από την πρώτη δόση ως την εμφάνιση του συμβάντος ήταν 1,5 μήνες (εύρος: 15,0 ημέρες έως 12,1 μήνες). Η διάμεση διάρκεια από την εμφάνιση ως την υποχώρηση ήταν

9,0 ημέρες (ίδια για τα 2 συμβάντα που υποχώρησαν). Η τισλελιζουμάμπη διακόπηκε οριστικά στο 0,1% των ασθενών και η θεραπεία με τισλελιζουμάμπη ανεστάλη στο 0,1% των ασθενών. Η νεφρίτιδα και η νεφρική δυσλειτουργία που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα υποχώρησε στο 50,0% των ασθενών.

Μυοκαρδίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα

Στους ασθενείς που έλαβαν τισλελιζουμάμπη ως μονοθεραπεία, παρατηρήθηκε μυοκαρδίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα στο 0,8% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων Βαθμού 1 (0,4%), Βαθμού 2 (0,2%), Βαθμού 3 (0,2%) και Βαθμού 4 (0,1%).

Ο διάμεσος χρόνος από την πρώτη δόση ως την εμφάνιση του συμβάντος ήταν 1,6 μήνες (εύρος: 14,0 ημέρες έως 33,6 μήνες), και η διάμεση διάρκεια από την εμφάνιση ως την υποχώρηση

ήταν,1.2 μήνες (εύρος: 4,0 ημέρες έως 15,6 μήνες). Η τισλελιζουμάμπη διακόπηκε οριστικά στο 0,4% των ασθενών και η θεραπεία με τισλελιζουμάμπη ανεστάλη στο 0,4% των ασθενών. H μυοκαρδίτιδα υποχώρησε στο 60,0% των ασθενών.

Μυοκαρδίτιδα παρατηρήθηκε στο 1,2% των ασθενών υπό θεραπεία με τισλελιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων Βαθμού 5 (0,2%).

Επιδράσεις χαρακτηριστικές της κατηγορίας των αναστολέων των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με άλλους αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού έχουν αναφερθεί οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες ενδέχεται να εμφανιστούν επίσης κατά τη θεραπεία με τισλελιζουμάμπη: εξωκρινής παγκρεατική ανεπάρκεια.

Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση

Σε ασθενείς που έλαβαν τισλελιζουμάμπη ως μονοθεραπεία, παρατηρήθηκαν αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση στο 3,0% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων Βαθμού 3 (0,1%). Η τισλελιζουμάμπη διακόπηκε οριστικά στο 0,1% των ασθενών και η θεραπεία με τισλελιζουμάμπη ανεστάλη στο 0,1% των ασθενών.

Περιπτώσεις αναφυλαξίας, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής αντίδρασης και του αναφυλακτικού σοκ, έχουν αναφερθεί στο πλαίσιο θεραπείας μετά την εμπορική διαθεσιμότητα.

Μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές

Σε ασθενείς που έλαβαν τισλελιζουμάμπη ως μονοθεραπεία, το ποσοστό των ασθενών που παρουσίασαν μια μεταβολή από τον έλεγχο κατά την αρχική εκτίμηση σε μη φυσιολογική εργαστηριακή τιμή Βαθμού 3 ή 4 ήταν ως ακολούθως: 0,1% για αυξημένη αιμοσφαιρίνη, 4,4% για μειωμένη αιμοσφαιρίνη, 0,9% για μειωμένα λευκοκύτταρα, 8,9% για μειωμένα λεμφοκύτταρα, 0,2% για αυξημένα λεμφοκύτταρα, 2,1% για μειωμένα ουδετερόφιλα, 1,3% για μειωμένα αιμοπετάλια, 2,6% για αυξημένη αλανινική αμινοτρανσφεράση, 0,3% για μειωμένη λευκωματίνη, 2,7% για αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, 4,8% για αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, 2,8% για αυξημένη χολερυθρίνη, 1,9% για αυξημένη κινάση κρεατίνης, 1,2% για αυξημένη κρεατινίνη, 4,4% για αυξημένη γλυκόζη, 0,5% για μειωμένη γλυκόζη, 0,9% για αυξημένο κάλιο, 2,9% για μειωμένο κάλιο, 0,1% για αυξημένο νάτριο, 6,5% για μειωμένο νάτριο.

Σε ασθενείς που έλαβαν τισλελιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, το ποσοστό των ασθενών που παρουσίασαν μια μεταβολή από τον έλεγχο κατά την αρχική εκτίμηση ως μη φυσιολογική εργαστηριακή τιμή Βαθμού 3 ή 4 ήταν ως ακολούθως: 14,2% για μειωμένη αιμοσφαιρίνη, 23,3% για μειωμένα λευκοκύτταρα, 17,9% για μειωμένα λεμφοκύτταρα, 0,1% για αυξημένα λεμφοκύτταρα, 47,2% για μειωμένα ουδετερόφιλα, 14,1% για μειωμένα αιμοπετάλια, 3,5% για αυξημένη αλανινική αμινοτρανσφεράση, 0,5% για μειωμένη λευκωματίνη, 0,8% για αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, 3,1% για αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, 2,0% για αυξημένη χολερυθρίνη, 2,3% για αυξημένη κινάση κρεατίνης, 1,8% για αυξημένη κρεατινίνη, 0,5% για μειωμένη γλυκόζη, 1,2% για αυξημένη γλυκόζη, 1,3% για αυξημένο κάλιο, 7,6% για μειωμένο κάλιο, 0,3% για αυξημένο νάτριο, 11,5% για μειωμένο νάτριο.

Ανοσογονικότητα

Από τους 3614 αξιολογήσιμους για αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA) ασθενείς, το 21,1% των ασθενών είχαν θετικό αποτέλεσμα στην εξέταση για ADA που εμφανίζονται λόγω της θεραπείας και εξουδετεροποιητικά αντισώματα (NAbs) εντοπίστηκαν στο 0,9% των ασθενών. Η φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού έδειξε ότι η κατάσταση ADA ήταν μια στατιστικά σημαντική συμμεταβλητή για την κάθαρση. Ωστόσο, η παρουσία των εμφανιζόμενων από τη θεραπεία ADA κατά της τισλελιζουμάμπης φαίνεται να μην έχει κλινικά σχετικό αντίκτυπο στην φαρμακοκινητική ή την αποτελεσματικότητα.

Μεταξύ των αξιολογήσιμων ασθενών για ADA που λαμβάνουν 200 mg μια φορά κάθε 3 εβδομάδες ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπείες (συμπεριλαμβανομένου του επικουρικού

400 mg μία φορά κάθε 6 εβδομάδες στο εγχειρίσιμο ΜΜΚΠ) τα ακόλουθα ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών (ΑΕs) έχουν παρατηρηθεί για τον θετικό σε ADA πληθυσμό σε σύγκριση με τον αρνητικό σε ADA πληθυσμό, αντίστοιχα: Βαθμού ≥3 ΑΕs 52,5% έναντι 42,1%, σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (SAEs ) 39,0% έναντι 31,8%, ΑΕs που οδηγούν σε διακοπή της θεραπείας με τισλελιζουμάμπη 12,3% έναντι 11,4% (για μονοθεραπεία), Βαθμού ≥ 3 ΑΣ 80,0% έναντι 78,6%, ΣΑΣ 43,3% έναντι 41,0%, ΑΣ που οδηγούν σε διακοπή της θεραπείας με τισλελιζουμάμπη 13,6% έναντι 13,5% (για θεραπεία συνδυασμού).

Οι ασθενείς που ανέπτυξαν ADAs επείγουσας θεραπείας έτειναν να έχουν συνολικά χειρότερα χαρακτηριστικά υγείας και ασθένειας στην αρχή, γεγονός που μπορεί να προκαλέσει σύγχυση στην ερμηνεία της ανάλυσης ασφάλειας. Τα διαθέσιμα δεδομένα δεν επιτρέπουν την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων σχετικά με πιθανά πρότυπα ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου.

Ηλικιωμένοι

Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην ασφάλεια με την τισλελιζουμάμπη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία μεταξύ των ασθενών ηλικίας <65 ετών και των ασθενών ηλικίας μεταξύ 65 και 74 ετών. Τα δεδομένα ασθενών ηλικίας 75 ετών και άνω είναι πολύ περιορισμένα για να εξαχθούν συμπεράσματα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Δεν υπάρχουν πληροφορίες για υπερδοσολογία με την τισλελιζουμάμπη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών στο φάρμακο και πρέπει να ξεκινάει αμέσως η ενδεικνυόμενη συμπτωματική θεραπεία.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - TEVIMBRA 100MG/10ML

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και αντισώματα συζευγμένωνφαρμάκων, κωδικός ATC: L01FF09

Μηχανισμός δράσης

Η τισλελιζουμάμπη είναι ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα παραλλαγής της ανοσοσφαιρίνης G4 (IgG4) έναντι του PD-1, που δεσμεύεται στην εξωκυτταρική περιοχή της ανθρώπινης PD-1. Εμποδίζει ανταγωνιστικά τη δέσμευση των PD-L1 και PD-L2, αναστέλλοντας τη διαμεσολαβούμενη από PD-1 αρνητική σηματοδότηση και ενισχύοντας τη λειτουργική δραστηριότητα στα Τ κύτταρα σε in vitro εξετάσεις με βάση κύτταρα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Με βάση τη μοντελοποίηση και την προσομοίωση των σχέσεων έκθεσης-ανταπόκρισης για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της τισλελιζουμάμπης, δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στην αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια μεταξύ των δόσεων των 200 mg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες και 400 mg μία φορά κάθε 6 εβδομάδες.

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

Νεοεπικουρική και επικουρική αγωγή του εξαιρέσιμου ΜΜΚΠ: BGB-A317-315

Η BGB-A317-315 ήταν μια φάσης 3 τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή μελέτη για τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της νεοεπικουρικής αγωγής με τισλελιζουμάμπη συν διπλή χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα ακολουθούμενη από επικουρική τισλελιζουμάμπη έναντι νεοεπικουρικής αγωγής με εικονικό φάρμακο συν διπλή χημειοθεραπεία με

βάση την πλατίνα ακολουθούμενη από επικουρικό εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με εξαιρέσιμο ΜΜΚΠ σταδίου II ή IIIA.

Η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο ΜΜΚΠ Σταδίου II ή IIIA (8^η έκδοση της AJCC) με ECOG PS 0 ή 1 και χωρίς γνωστές μεταλλάξεις EGFR ή αντιμεταθέσεις του γονιδίου ALK και επιβεβαιωμένη επιλεξιμότητα για εξαίρεση R0 με πρόθεση ίασης. Οι ασθενείς με νόσο Σταδίου IIIB δεν συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη.

Τα ακόλουθα κριτήρια επιλογής προσδιορίζουν τους ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο υποτροπής οι οποίοι περιλαμβάνονται στην θεραπευτική ένδειξη και που αντικατοπτρίζουν τον πληθυσμό των ασθενών με Στάδιο ΙΙ – ΙΙΙΒ σύμφωνα με την 8η έκδοση του συστήματος σταδιοποίησης:

Μέγεθος όγκου > 4 cm, ή όγκοι οποιουδήποτε μεγέθους οι οποίοι είτε συνοδεύονται από κατάσταση Ν1 ή Ν2
Όγκοι που διηθούν θωρακικές δομές (διηθούν απευθείας τον σπλαχνικό υπεζωκότα, τον τοιχωματικό υπεζωκότα, το θωρακικό τοίχωμα, τον κύριο βρόγχο, το φρενικό νεύρο, τον μεσοθωρακικό υπεζωκότα, το τοιχωματικό περικάρδιο),
Όγκοι > 4 cm που προκαλούν αποφρακτική ατελεκτασία η οποία επεκτείνεται στον χιτώνα, οι οποίοι περιλαμβάνουν μέρος ή το σύνολο του πνεύμονα ή διηθούν τον στελεχιαίο βρόγχο ανεξάρτητα από την απόσταση από την τροπίδα, ή διηθούν τον σπλαχνικό υπεζωκότα (PL1 ή PL2) για κατάσταση N0.
Όγκοι με ξεχωριστό(ά) οζίδιο(α) στον ίδιο λοβό με τον πρωτοπαθή καρκίνο του πνεύμονα.

Συνολικά 453 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) ώστε να λάβουν:
Σκέλος τισλελιζουμάμπης: νεοεπικουρική τισλελιζουμάμπη 200 mg την Ημέρα 1 σε συνδυασμό με σισπλατίνη 75 mg/m² ή καρβοπλατίνη με AUC 5 mg/mL/min και πεμετρεξέδη 500 mg/m² ή πακλιταξέλη 175 mg/m² την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 21 ημερών για 3 έως 4 κύκλους. Μετά από τη χειρουργική επέμβαση, η επικουρική τισλελιζουμάμπη 400 mg χορηγούνταν κάθε

6 εβδομάδες για έως 8 κύκλους.
Σκέλος εικονικού φαρμάκου: νεοεπικουρικό εικονικό φάρμακο την Ημέρα 1 σε συνδυασμό με σισπλατίνη 75 mg/m² ή καρβοπλατίνη AUC 5 mg/mL/min και πεμετρεξέδη 500 mg/m² ή πακλιταξέλη 175 mg/m² την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 21 ημερών για 3 έως 4 κύκλους. Μετά από τη χειρουργική επέμβαση, το επικουρικό εικονικό φάρμακο χορηγούνταν κάθε 6 εβδομάδες για έως 8 κύκλους.

Οι ασθενείς με μη πλακώδη ιστολογία έλαβαν πεμετρεξέδη ενώ οι ασθενείς με πλακώδη ιστολογία έλαβαν πακλιταξέλη, ενώ η επιλογή της σισπλατίνης ή της καρβοπλατίνης αποφασίστηκε από τους ερευνητές για όλους τους ασθενείς. Εάν υπήρχε ένδειξη, οι ασθενείς έλαβαν μετεγχειρητική επικουρική ακτινοθεραπεία πριν από την επικουρική τισλελιζουμάμπη ή εικονικό φάρμακο. Η χορήγηση τισλελιζουμάμπης και χημειοθεραπείας συνεχίστηκε μέχρι την ολοκλήρωση της θεραπείας, την εξέλιξη της νόσου, την εμφάνιση μη αποδεκτού ΑΣ, τον θάνατο, ή την απόφαση του ασθενούς και/ή του ερευνητή για διακοπή της υπό μελέτη θεραπείας.

Τα διπλά, πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η επιβίωση ελεύθερη συμβάντος (EFS) από τυφλοποιημένη, ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση (BICR) και το ποσοστό της μέγιστης παθολογικής ανταπόκρισης (MPR) όπως αξιολογήθηκε μέσω τυφλής ανεξάρτητης παθολογικής αξιολόγησης (BIPR). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν το ποσοστό της πλήρους παθολογικής ανταπόκρισης (pCR) βάσει της BIPR, και τη συνολική επιβίωση (OS).

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την αρχική εκτίμηση ήταν γενικά εξισορροπημένα ανάμεσα στα 2 σκέλη θεραπείας. Τα χαρακτηριστικά κατά την αρχική εκτίμηση για το σύνολο των 453 τυχαιοποιημένων ασθενών ήταν τα εξής: διάμεση ηλικία 62 ετών (εύρος 30 έως 80 ετών), 40% των ασθενών είχε ηλικία ≥65 ετών, 3,3% των ασθενών είχε ηλικία ≥75 ετών, 90,5% των ασθενών ήταν άνδρες, 100% ήταν Ασιάτες (όλοι είχαν ενταχθεί στην Κίνα), 65,3% είχε βαθμολογία ECOG PS 0, 84,5% ήταν τρέχοντες ή πρώην καπνιστές, 78,1% είχαν διαγνωσμένη πλακώδη ιστολογία, 58,5% είχε νόσο σταδίου IIIA, 57,8% είχε έκφραση PD-L1 ≥1%.

84,1% των ασθενών στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία που περιείχε πλατίνα είχαν οριστική χειρουργική επέμβαση, σε σύγκριση με το 76,2% των ασθενών στο σκέλος της χημειοθεραπείας που περιείχε πλατίνα.

Η μελέτη επέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην MPR, EFS, pCR και OS για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης συγκριτικά με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Σε μία προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση της EFS (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων:

21-Αυγ-2023), ο EFS HR ήταν 0,56 (95% CI: 0,40, 0,79; 1-πλευρη τιμή p 0,0003) και οι διάμεσοι χρόνοι παρακολούθησης της OS με ανάστροφη μεθοδολογία Kaplan-Meier ήταν 24,6 μήκες στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης και 22,7 μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Ο Πίνακας 3, το Σχήμα 1 και το Σχήμα 2 συνοψίζουν τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας.

Σε μια Στην προκαθορισμένη τελική ανάλυση (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 07-Μαρτίου-2025), οι διάμεσοι χρόνοι παρακολούθησης της OS με ανάστροφη μεθοδολογία Kaplan-Meier ήταν

43,3 μήνες (95% CI: 41,2, 44,6) στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης και 41,6 μήνες (95% CI: 39,9, 43,8) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Πίνακας 3 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη μελέτη BGB-A317-315¹

	Σκέλος τισλελιζουμάμπης (N=226)	Σκέλος εικονικού φαρμάκου (N=227)
Ελεύθερη συμβάντος επιβίωση
Συμβάντα, n (%)	72 (31,9)	98 (43,2)
Διάμεση διάρκεια (μήνες) (95% CI)	NR (50,3, NE)	30,6 (16,6, 45,3)
HR (95% CI)^a	0,58 (0,43, 0,79)
Μέγιστη παθολογική ανταπόκριση
n (%)	127 (56,2)	34 (15)
95% CI^c	(49,5, 62,8)	(10,6, 20,3)
Διαφορά, % (95% CI)^d	41,1 (33,2, 49,1)
Τιμή-p^e	<0,0001
Συνολική επιβίωση
Θάνατοι, n (%)	52 (23,0)	70 (30,8)
Διάμεση διάρκεια (μήνες) (95% CI)	NR (NE, NE)	NR (NE, NE)
HR (95% CI)^a	0,65 (0,45, 0,93)
Τιμή-p^b	0,0093

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, HR = λόγος κινδύνου, NE = μη εκτιμήσιμο, NR = δεν επετεύχθη

Οι ασθενείς χωρίς χειρουργικά ή παθολογοανατομικά αποτελέσματα θεωρήθηκαν μη ανταποκριθέντες.

1 Η προκαθορισμένη τελική ανάλυση της MPR βασίζονταν σε δεδομένα με ημερομηνία αποκοπής 20-Φεβ-2023 και η προκαθορισμένη τελική ανάλυση των EFS και OS βασίζονταν σε δεδομένα με ημερομηνία αποκοπής 07-Μαρ-2025.

a Ο λόγος κινδύνου και τα 95% CI εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας διαστρωματοποιημένο μοντέλο παλινδρόμησης Cox με διαστρωμάτωση ανά ιστολογικό τύπο, στάδιο νόσου και έκφραση PD-L1 από τεχνολογία διαδραστικής απόκρισης (IRT).

b Η τιμή-Ρ υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας έλεγχο λογαριθμικής ταξινόμησης με διαστρωμάτωση ανά ιστολογικό τύπο, στάδιο νόσου και έκφραση PD-L1 από IRT.

c Το 95% CI εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Clopper-Pearson.

d Η κοινή διαφορά κινδύνου Mantel-Haenszel εκτιμήθηκε μαζί με τα 95% CI που δημιουργήθηκαν με κανονική προσέγγιση και η παράμετρος εκτίμησης της διακύμανσης Sato με διαστρωμάτωση ανά ιστολογικό τύπο, στάδιο νόσου και έκφραση PD-L1 από IRT.

e Η τιμή-p ελήφθη χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Cochran-Mantel-Haenszel με διαστρωμάτωση ανά ιστολογικό τύπο, στάδιο νόσου και έκφραση PD-L1 από IRT.

Συμβάντα (%)

Σκέλος τισλελιζουμάμπης 72 (31,9)

Σκέλος εικονικού φαρμάκου 98 (43,2)

Διάμεση διάρκεια (95% CI)

NR (50,3, NE)

30,6 (16,6, 45,3)

Λόγος κινδύνου (95% CI)

0,58 (0,43, 0,79)

Σκέλος τισλελιζουμάμπης Σκέλος εικονικού φαρμάκου

Πιθανότητα επιβίωσης ελεύθερης συμβάντος (%)

Σχήμα 1 Καμπύλη Kaplan-Meier για την επιβίωση ελεύθερη συμβάντος στη μελέτη BGB-A317-315

Χρόνος (Μήνες)

Αριθμός σε κίνδυνο
Σκέλος τισλελιζο υμάμπης	226	196	176	161	152	143	136	128	123	121	117	101	92	69	49	39	21	17	2	0
Σκέλος εικονικού φαρμάκου	227	187	149	128	117	105	98	91	88	83	79	69	59	47	29	22	11	11	0	0

Σχήμα 2 Καμπύλη Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση στη μελέτη BGB-A317-315

Σκέλος τισλελιζουμάμπης Σκέλος εικονικού φαρμάκου

Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης (%)

Συμβάντα (%)

Διάμεση διάρκεια (95% CI)

Λόγος κινδύνου (95% CI)

Τιμή-p

Σκέλος τισλελιζουμάμπης	52 (23,0) NR (NE, NE)	0,65 (0,45, 0,93)	0.0093
Σκέλος εικονικού φαρμάκου	70 (30,8) NR (NE, NE)

Χρόνος (Μήνες)

Αριθμός σε κίνδυνο
Σκέλος τισλελιζο υμάμπης	226	218	212	209	206	202	195	189	188	183	176	163	143	121	91	69	47	36	15	0
Σκέλος εικονικού φαρμάκου	227	214	207	199	186	180	172	165	161	157	148	131	117	98	73	51	34	26	9	0

Πραγματοποιήθηκε μία ανάλυση υποομάδων στη μελέτη BGB-A317-315 σε ασθενείς που είχαν PD-L1 ≥1% (σκέλος τισλελιζουμάμπης [n=130, 58%] έναντι σκέλους εικονικού φαρμάκου [n=132, 58%]) και PD-L1 <1% (που αποκλείει το μη αξιολογήσιμο/ μη προσδιορίσιμο) (σκέλος τισλελιζουμάμπης [n=89, 39%] έναντι σκέλους εικονικού φαρμάκου [n=84, 37%]). Ο EFS HR ήταν 0,53 (95% CI: 0,35, 0,79) σε ασθενείς με PD-L1 ≥1% και 0,70 (95% CI: 0,43, 1,14) σε ασθενείς με

PD-L1 <1%. Ο OS HR ήταν 0,61 (95% CI: 0,38, 0,98) σε ασθενείς με PD-L1 ≥1% και 0,91 (95% CI:

0,50, 1,64) σε ασθενείς με PD-L1 <1%.

Θεραπεία πρώτης γραμμής του μη πλακώδους ΜΜΚΠ: BGB-A317-304

Η BGB-A317-304 ήταν μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη φάσης III για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της τισλελιζουμάμπης σε συνδυασμό με πλατίνα-πεμετρεξίδη έναντι πλατίνας-πεμετρεξίδης μόνο ως θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς με τοπικά προχωρημένο μη πλακώδη ΜΜΚΠ που δεν έχουν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία και που δεν ήταν επιλέξιμοι για χειρουργική εκτομή ή χημειοακτινοθεραπεία με βάση την πλατίνα ή μετασταστικό μη πλακώδη ΜΜΚΠ.

Από την μελέτη αποκλείστηκαν οι ασθενείς με ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα, με γνωστές μεταλλάξεις EGFR ή ALK αλλομεταθέσεις με ευαισθησία στη διαθέσιμη θεραπεία στοχευμένου αναστολέα, ενεργό αυτοάνοσο νόσημα ή οποιαδήποτε διαταραχή απαιτεί συστηματική θεραπεία είτε με κορτικοστεροειδή (>10 mg ημερησίως πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου) ή με άλλα ανοσοκατασταλτικά.

Συνολικά 334 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (2:1) ώστε να λάβουν τισλελιζουμάμπη 200 mg σε συνδυασμό με πεμετρεξίδη 500 mg/m² και καρβοπλατίνη AUC 5 mg/ml/min ή σισπλατίνη 75 mg/m² (σκέλος T+PP, n = 223) ή πεμετρεξίδη 500 mg/m² και καρβοπλατίνη AUC 5 mg/ml/min ή σισπλατίνη 75 mg/m² (σκέλος PP, n = 111). Η επιλογή της πλατίνας (σισπλατίνη ή καρβοπλατίνη) ήταν στη διακριτική ευχέρεια του ερευνητή.

Η θεραπεία χορηγήθηκε σε κύκλο 3 εβδομάδων. Μετά τη χορήγηση 4, 5 ή 6 κύκλων χημειοθεραπείας ή τισλελιζουμάμπης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία κατά την κρίση του ερευνητή, οι ασθενείς στο σκέλος T+PP έλαβαν τισλελιζουμάμπη 200 mg σε συνδυασμό με πεμετρεξίδη 500 mg/m² σε κύκλο

3 εβδομάδων μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Οι ασθενείς στο σκέλος PP έλαβαν πεμετρεξίδη 500 mg/m² ως μονοθεραπεία μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα και στους ασθενείς με εξέλιξη της νόσου επιβεβαιωμένη από Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (IRC) δόθηκε η επιλογή να μεταβούν σε λήψη μονοθεραπείας τισλελιζουμάμπης σε κύκλο 3 εβδομάδων.

Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε μέσω της έκφρασης του PD-L1 στα κύτταρα του όγκου (TC) (<1% έναντι 1% ως 49% έναντι ≥50%) και του σταδίου της νόσου (IIIB έναντι IV), όπως ταξινομήθηκε σύμφωνα με την 7η έκδοση του Εγχειριδίου Ταξινόμησης Σταδίων του Καρκίνου της Αμερικανικής Κοινής Επιτροπής για τον Καρκίνο (AJCC). Η έκφραση του PD-L1 αξιολογήθηκε σε κεντρικό εργαστήριο με τη χρήση της εξέτασης Ventana PD-L1 (SP263) που ανιχνεύει τη χρώση του PD-L1 στα κύτταρα του όγκου. Διεξήχθησαν αξιολογήσεις του όγκου κάθε 6 εβδομάδες για τους πρώτους 6 μήνες, έπειτα κάθε 9 εβδομάδες για τους επόμενους 6 μήνες, έπειτα κάθε 12 εβδομάδες.

Τα χαρακτηριστικά κατά την αρχική εκτίμηση για τους ασθενείς της μελέτης BGB-A317-304 ήταν: διάμεση ηλικία 61 έτη (εύρος: 25 έως 75), 29% ηλικία 65 ετών και άνω, 74% άντρες, 100% Ασιάτες (όλοι ενταγμένοι στην Κίνα), 23,4% με ECOG PS 0 και 76,6% με ECOG PS 1, 18,3% με στάδιο νόσου IIIB, 26,6% με άγνωστη κατάσταση αναδιάταξης της ALK και 73,4% με αρνητική αναδιάταξη ALK, 36,2% δεν είχαν καπνίσει ποτέ, 5,4% με εγκεφαλικές μεταστάσεις. Τα χαρακτηριστικά της ηλικίας, του φύλου, του ECOG PS, του σταδίου, της κατάστασης καπνίσματος, της βαθμολογίας

PD-L1 TC και προηγούμενων αντικαρκινικών θεραπειών ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1 κατά εκτίμηση της IRC στην ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία [πληθυσμού] (ITT). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας συμπεριλάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DoR) σύμφωνα με την IRC και σύμφωνα με τον ερευνητή.

Η μελέτη πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της στην ενδιάμεση ανάλυση (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων στις 23-Ιαν-2020), επιδεικνύοντας στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS στο σκέλος T+PP έναντι του σκέλους PP. Ο στρωματοποιημένος σχετικός κίνδυνος ήταν 0,65 (95% CI: 0,47, 0,91; p = 0,0054) με διάμεση PFS 9,7 μήνες στο σκέλος T+PP και 7,6 μήνες στο σκέλος PP.

Οι διάμεσοι χρόνοι παρακολούθησης της OS με βάση την αντίστροφη μέθοδο Kaplan-Meier ήταν 9,9 μήνες στο σκέλος T+PP και 9,7 μήνες στο σκέλος PP.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας της τελικής ανάλυσης (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων στις 26-Οκτ-2020) ήταν συνεπή με αυτά από την ενδιάμεση ανάλυση. Στην τελική ανάλυση, οι διάμεσοι

χρόνοι παρακολούθησης της OS με βάση την αντίστροφη μέθοδο Kaplan-Meier ήταν 18,4 μήνες στο σκέλος T+PP και 18,0 μήνες στο σκέλος PP.

Μεταξύ των 334 ασθενών της μελέτης BGB-A317-304, 110 (33%) ασθενείς είχαν έκφραση του PD-L1 σε κύτταρα του όγκου ≥ 50%. Από αυτούς, 74 ασθενείς ήταν στην ομάδα της τισλελιζουμάμπης συν χημειοθεραπεία και 36 ασθενείς ήταν στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου συν χημειοθεραπεία. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας των ασθενών με έκφραση του PD-L1 στα κύτταρα του όγκου

≥ 50% από την τελική ανάλυση παρουσιάζονται στον Πίνακα 4 και η καμπύλη Kaplan-Meier για την PFS και την OS παρουσιάζεται στα Σχήματα 3 και 4, αντίστοιχα.

Πίνακας 4 Δεδομένα αποτελεσματικότητας στην BGB-A317-304 σε ασθενείς με έκφραση PD-L1 ≥ 50%

Καταληκτικό σημείο	Τισλελιζουμάμπη + Πεμετρεξίδη + Πλατίνα (n = 74)	Πεμετρεξίδη + Πλατίνα (n = 36)
PFS
Συμβάντα, n (%)	33 (44,6)	22 (61,1)
Διάμεση PFS (μήνες) (95% CI)	14,6 (11,5, NE)	4,6 (3,5, 9,7)
Στρωματοποιημένος σχετικός κίνδυνος^a (95% CI)	0,31 (0,18, 0,55)
OS
Θάνατοι, n (%)	24 (32,4)	20 (55,6)
Διάμεση OS (μήνες) (95% CI)	ΝΕ (ΝΕ, NE)	13,1 (5,6, NE)
Στρωματοποιημένος σχετικός κίνδυνος^a (95%CI)	0,39 (0,22, 0,71)
Συνολική βέλτιστη ανταπόκριση, n (%)b
ORRb, n (%)	52 (70,3)	11 (30,6)
95% CI^c	(58,5, 80,3)	(16,3, 48,1)
DoRb
Διάμεση DoR (μήνες) (95% CI)	ΝΕ (13,2, NE)	8,5 (3,3, ΝΕ)
PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, CI = διάστημα αξιοπιστίας, OS = συνολική επιβίωση, ORR = ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, DoR = διάρκεια ανταπόκρισης, NE = δεν μπορεί να εκτιμηθεί.Οι διάμεσοι εκτιμήθηκαν με τη μεθόδου Kaplan-Meier με τα 95% CIs να υπολογίζονται με χρήση της μεθόδου Brookmeyer and Crowley.a Ο σχετικός κίνδυνος εκτιμήθηκε από στρωματοποιημένο μοντέλο Cox με την ομάδα πεμετρεξίδη+πλατίνα ως ομάδα αναφοράς και στρωματοποιήθηκε με βάση το στάδιο της νόσου (IIIB έναντι IV).b Η PFS βασίστηκε στην αξιολόγηση της IRC και το ORR/DoR βασίστηκε στην επιβεβαιωμένη ανταπόκριση κατά την IRC.c Τα 95% CI υπολογίστηκαν με τη χρήση της μεθόδου Clopper-Pearson.

Σχήμα 3 Διάγραμμα Kaplan-Meier της PFS στην BGB-A317-304 σε ασθενείς με PD-L1

≥ 50%

Events Median H azard ratio (%) (95% CI) (95% CI)

T+PP 33(44.6) 14.6(11.5-NE) 0.313[ 0.178- 0.547]

PP 22(61.1) 4.6(3.5-9.7)

Συμβάντα (%)

T+PP 33 (44,6)

PP 22 (61,1)

Διάμεση Σχετικός κίνδυνος (95% CI) (95% CI)

14,6 (11,5 – NE) 0,31 [0,18 – 0,55]

4,6 (3,5 – 9,7)

T+PP

Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (%)

100

Progression-Free Survival Probability(%)

T+PP

Time (M onths)

No. at Risk

Χρόνος (μήνες)

Αριθμός σε κίνδυνο

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

T+PP 74	64	53	45	36	21	9	3	2	0
PP 36	18	9	7	4	1	1	0	0	0

Αριθμός σε κίνδυνο

Χρόνος (μήνες)

Συμβάντα Διάμεση Σχετικός κίνδυνος (%) (95% CI) (95% CI)

T+PP 24 (32,4) NE (NE – NE) 0,39 [0,22 – 0,71]

PP 20 (55,6) 13,1 (5,6 – NE)

Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης (%)

Σχήμα 4 Διάγραμμα Kaplan-Meier της OS στην BGB-A317-304 σε ασθενείς με PD-L1 ≥ 50%

Θεραπεία πρώτης γραμμής πλακώδη ΜΜΚΠ: BGB-A317-307

Η BGB-A317-307 ήταν μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη φάσης III που συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της τισλελιζουμάμπης σε συνδυασμό με πακλιταξέλη συν καρβοπλατίνη ή ναμπ-πακλιταξέλη συν καρβοπλατίνη έναντι της πακλιταξέλης συν καρβοπλατίνη μόνο ως θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς με τοπικά προχωρημένο πλακώδη ΜΜΚΠ που δεν ήταν επιλέξιμοι για χειρουργική εκτομή ή ακτινοβολία σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα ή μεταστατικό πλακώδη ΜΜΚΠ, οι οποίοι δεν έχουν λάβει χημειοθεραπεία.

Από την μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα, γνωστές μεταλλάξεις EGFR ή αλλομεταθέσεις της ALK με ευαισθησία σε διαθέσιμη θεραπεία στοχευμένου αναστολέα, ενεργό αυτοάνοσο νόσημα ή κάποια διαταραχή που απαιτεί συστηματική θεραπεία είτε με κορτικοστεροειδή (>10 mg ημερησίως πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου) ή με άλλες ανοσοκατασταλτικές θεραπείες.

Συνολικά 360 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1:1) ώστε να λαμβάνουν τισλελιζουμάμπη 200 mg σε συνδυασμό με πακλιταξέλη 175 mg/m² και καρβοπλατίνη AUC 5 mg/ml/min (σκέλος T+PC,

N = 120), ή τισλελιζουμάμπη 200 mg σε συνδυασμό με ναμπ-πακλιταξέλη 100 mg/m² και καρβοπλατίνη AUC 5 mg/ml/min (σκέλος T+nPC, N = 119), ή πακλιταξέλη 175 mg/m² και καρβοπλατίνη AUC 5 mg/ml/min (σκέλος PC, N = 121).

Η θεραπεία χορηγήθηκε σε κύκλο 3 εβδομάδων μέχρι την ολοκλήρωση της χορήγησης των 4 ως

6 κύκλων χημειοθεραπείας ή τισλελιζουμάμπης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία κατά την κρίση του ερευνητή. Οι ασθενείς στα σκέλη T+nPC και T+PC έλαβαν τισλελιζουμάμπη μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την μη αποδεκτή τοξικότητα. Στους ασθενείς στο σκέλος PC με εξέλιξη της νόσου δόθηκε η επιλογή να μεταβούν στο έτερο σκέλος ώστε να λάβουν μονοθεραπεία τισλελιζουμάμπης σε κύκλο

3 εβδομάδων.

Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την έκφραση του PD-L1 στα κύτταρα του όγκου (TC) (<1% έναντι 1% ως 49% έναντι ≥50%) και την ταξινόμηση των όγκων (IIIB έναντι IV), σύμφωνα με την 7η έκδοση του Εγχειριδίου Ταξινόμησης Σταδίων του Καρκίνου της Αμερικανικής Κοινής Επιτροπής για τον Καρκίνο (AJCC). Η έκφραση του PD-L1 αξιολογήθηκε σε κεντρικό εργαστήριο με τη χρήση της εξέτασης Ventana PD-L1(SP263) που ανιχνεύει τη χρώση του PD-L1 τόσο στον όγκο όσο και στα κύτταρα του όγκου. Οι αξιολογήσεις του όγκου διενεργούνταν κάθε 6 εβδομάδες για τους πρώτους 6 μήνες, έπειτα κάθε 9 εβδομάδες για το υπόλοιπο της πρώτης χρονιάς και στη συνέχεια κάθε 12 εβδομάδες μέχρι την εξέλιξη της νόσου.

Τα χαρακτηριστικά κατά την αρχική εκτίμηση για τον πληθυσμό της μελέτης ήταν: διάμεση ηλικία 62,0 έτη (εύρος: 34 έως 74), 35,3% ηλικίας 65 ετών και άνω, 91,7% άντρες, 100% Ασιάτες (όλοι ενταγμένοι στην Κίνα), 23,6% με ECOG PS 0 και 76,4% με ECOG PS 1, 33,9% διαγνώστηκε με στάδιο IIIB και 66,1% με στάδιο IV κατά την αρχική εκτίμηση, 16,4% δεν είχαν καπνίσει ποτέ, 38,3% με βαθμολογία PD-L1 TC <1%, 25,3% με βαθμολογία PD-L1 TC ≥1% και ≤49%, 34,7% με βαθμολογία PD-L1 TC ≥50%. Τα χαρακτηριστικά της ηλικίας, του φύλου, του ECOG PS, του σταδίου, της κατάστασης καπνίσματος, της βαθμολογίας PD-L1 TC και των προηγούμενων αντικαρκινικών θεραπειών ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) όπως αξιολογήθηκε από την IRC σύμφωνα με τα RECIST v1.1 στην ανάλυση ITT που είχε προγραμματιστεί να ελεγχθεί διαδοχικά στα σκέλη T+PC έναντι PC και στα σκέλη T+nPC έναντι PC. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DoR) σύμφωνα με την IRC και σύμφωνα με τον ερευνητή.

Η μελέτη πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της στην ενδιάμεση ανάλυση (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων στις 06-Δεκ-2019), επιδεικνύοντας στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην PFS με την τισλελιζουμάμπη σε συνδυασμό με πακλιταξέλη και καρβοπλατίνη (σκέλος T+PC) και τισλελιζουμάμπη σε συνδυασμό με ναμπ-πακλιταξέλη και καρβοπλατίνη (σκέλος T+nPC) έναντι του συνδυασμού πακλιταξέλης και καρβοπλατίνης μόνο (σκέλος PC). Ο στρωματοποιημένος HR (σκέλος T+PC έναντι σκέλους PC) ήταν 0,48 (95% CI: 0,34, 0,69, p < 0,0001). Ο στρωματοποιημένος HR (σκέλος T+nPC έναντι σκέλους PC) ήταν 0,45 (95% CI: 0,32, 0,64, p < 0,0001). Η διάμεση PFS ήταν 7,6 μήνες στο σκέλος T+PC, 7,6 μήνες στο σκέλος T+nPC και 5,4 μήνες στο σκέλος PC. Οι διάμεσοι χρόνοι παρακολούθησης της OS με βάση την αντίστροφη μέθοδο Kaplan-Meier ήταν 8,8 μήνες στο σκέλος T+PC, 8,8 μήνες στο σκέλος T+nPC και 8 μήνες στο σκέλος PC.

Η τελική ανάλυση (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 30-Σεπ-2020) έδειξε τα συνεπή αποτελέσματα από την ενδιάμεση ανάλυση. Στην τελική ανάλυση, οι διάμεσοι χρόνοι παρακολούθησης της OS με βάση την αντίστροφη μέθοδο Kaplan-Meier ήταν 18,8 μήνες στο σκέλος T+PC, 18.9 μήνες στο σκέλος T+nPC και 18,1 μήνες στο σκέλος PC.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για την τελική ανάλυση παρουσιάζονται στον Πίνακα 5, το Σχήμα 5 και το Σχήμα 6.

Πίνακας 5 Δεδομένα αποτελεσματικότητας στην BGB-A317-307

Καταληκτικό Σημείο	Τισλελιζουμάμπη +Πακλιταξέλη + Καρβοπλατίνη (N = 120)	Τισλελιζουμάμπη +ναμπ-Πακλιταξέλη+ Καρβοπλατίνη (N = 119)	Πακλιταξέλη +Καρβοπλατίνη (N = 121)
PFS
Συμβάντα, n (%)	80 (66,7)	79 (66,4)	86 (71,1)
Διάμεση PFS (μήνες) (95% CI)	7,7 (6,7, 10,4)	9,6 (7,4, 10,8)	5,5 (4,2, 5,6)
Στρωματοποιημένος σχετικόςκίνδυνος^a (95% CI)	0,45 (0,33, 0,62)	0,43 (0,31, 0,60)	-
OS
Θάνατοι, n (%)	48 (40,0)	47 (39,5)	52 (43,0)
Διάμεση OS (μήνες) (95% CI)	22,8 (19,1, NE)	NE (18,6, NE)	20,2 (16,0, NE)
Στρωματοποιημένος σχετικόςκίνδυνος (95% CI)	0,68 (0,45, 1,01)	0,752 (0,50, 1,12)	-
ORRb
ORR, n (%)	74 (61,7)	74 (62,2)	45 (37,2)
95% CI	(52,4, 70,4)	(52,8, 70,9)	(28,6, 46,4)
DoRb
Διάμεση DoR (μήνες) (95% CI)	13,2 (7,85, 18,79)	10,4 (8,34, 17,15)	4,8 (4,04, 5,72)
PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, CI = διάστημα αξιοπιστίας, OS = συνολική επιβίωση, ORR = ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, DoR = διάρκεια ανταπόκρισης, NE = μη αξιολογήσιμο.a Διαστρωμάτωση με βάση τους παράγοντες στρωματοποίησης: στάδιο της νόσου (IIIB έναντι IV) και έκφραση του PD-L1 στο καρκινικό κύτταρο (≥50% TC έναντι 1% ως 49% TC έναντι <1% TC).b Η PFS βασίστηκε στην αξιολόγηση της IRC και το ORR/DoR βασίστηκε στην επιβεβαιωμένη ανταπόκριση κατά την IRC.

Σχήμα 5 Διάγραμμα Kaplan-Meier της PFS στην BGB-A317-307 σύμφωνα με την IRC

Σκέλος T+PC έναντι σκέλους T+nPC έναντι σκέλους PC

T+PC: Συμβάντα (%) = 80 (66,7) Διάμεση (95% CI): 7,7 (6,7-10,4)

T+nPC: Συμβάντα (%) = 79 (66,4) Διάμεση (95% CI): 9,6 (7,4-10,8)

PC: Συμβάντα (%) = 86 (71,1) Διάμεση (95% CI): 5,5 (4,2-5,6)

HR (95% CI) T+PC vs. PC = 0,45 [0,33-0,62]

HR (95% CI) T+nPC vs. PC = 0,43 [0,31-0,60]

120

119

121

Αριθμός των ασθενών σε κίνδυνο

Χρόνος T+PC T+nPC PC

100

T+PC: Events(%) = 80(66.7) M edian(95% CI): 7.7(6.7-10.4) T+nPC: Events(%) = 79(66.4) M edian(95% CI): 9.6(7.4-10.8) PC: Events(%) = 86(71.1) M edian(95% CI): 5.5(4.2-5.6)

HR(95 % CI)T+PC vs. PC= 0.450 [0.326- 0.619]

HR(95 % CI)T+nPC vs. PC= 0.428 [0.308- 0.595]

Progression-Free Survival Probability(%)

Time (M onths)

Χρόνος (μήνες)

Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (%)

6 9 12 15 18 21 24

Number of patients still at risk

Time T+PC T+nPC

6 9 12 15 18 21 24

66 51 37 27 13 2 0

66 55 31 20 15 3 0

31 13 8 5 4 1 0

CI = διάστημα αξιοπιστίας, T+PC = τισλελιζουμάμπη+πακλιταξέλη+καρβοπλατίνη, T+nPC = τισλελιζουμάμπη+ναμπ-πακλιταξέλη+καρβοπλατίνη, PC = πακλιταξέλη+καρβοπλατίνη.

Σχήμα 6 Διάγραμμα Kaplan-Meier της OS στην BGB-A317-307

Χρόνος (μήνες)

Αριθμός των ασθενών σε κίνδυνο

Χρόνος T+PC T+nPC PC

T+PC: Συμβάντα (%) = 48 (40,0) Διάμεση (95% CI): 22,8 (19,1, NE)

T+nPC: Συμβάντα (%) = 47 (39,5) Διάμεση (95% CI): NE (18,6, NE)

PC: Συμβάντα (%) = 52 (43,0) Διάμεση (95% CI): 20,2 (16,0, NE)

HR (95% CI) T+PC vs. PC = 0,68 [0,46-1,01]

HR (95% CI) T+nPC vs. PC = 0,75 [0,50-1,12]

Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης (%)

Σκέλος T+PC έναντι σκέλους T+nPC έναντι σκέλους PC

CI = διάστημα αξιοπιστίας, T+PC = τισλελιζουμάμπη+πακλιταξέλη+καρβοπλατίνη, T+nPC = τισλελιζουμάμπη+ναμπ-πακλιταξέλη+καρβοπλατίνη, PC = πακλιταξέλη+καρβοπλατίνη, NE = μη αξιολογήσιμο.

Οι αναλύσεις των υποομάδων έδειξαν ένα συνεπές θεραπευτικό αποτέλεσμα PFS στο εύρος των κύριων δημογραφικών και προγνωστικών υποομάδων, συμπεριλαμβανομένης της έκφρασης του PD-L1 < 1%, 1 έως 49% και ≥ 50%, και των σταδίων της νόσου IIIB και IV:

για το T+PC, με PFS HR 0,57 (95% CI, HR = 0,34, 0,94) για PD-L1 < 1%, 0,40 (95% CI,

HR = 0,21, 0,76) για 1 έως 49% και 0,44 (95% CI, HR = 0,26, 0,75) για ≥ 50%
για το T+nPC, με PFS HR 0,65 (95% CI, HR = 0,40, 1,06) για PD-L1 < 1%, 0,40 (95% CI,

HR = 0,22, 0,74) για 1 έως 49% και 0,33 (95% CI, HR = 0,18, 0,59) για ≥ 50%

ΜΜΚΠ που έχει λάβει προηγούμενη θεραπεία: BGB-A317-303

Η BGB-A317-303 ήταν μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη φάσης III για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της τισλελιζουμάμπης σε σύγκριση με τη δοσεταξέλη σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ (πλακώδη ή μη πλακώδη), που είχαν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου κατά τη λήψη ή μετά τη λήψη προηγούμενου σχήματος με βάση την πλατίνα.

Η μελέτη απέκλεισε τους ασθενείς με γνωστή μετάλλαξη EGFR ή αλλομετάθεση ALK, αυτούς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα PD-(L)1 ή αναστολέα CTLA-4, ενεργό αυτοάνοσο νόσημα ή τυχόν διαταραχή που απαιτεί συστηματική θεραπεία είτε με κορτικοστεροειδή (>10 mg ημερησίως πρεδνιζόνη ή ισοδύναμο) ή άλλες ανοσοκατασταλτικές θεραπείες.

Συνολικά 805 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία (2:1) για να λάβουν τισλελιζουμάμπη 200 mg

ενδοφλέβια κάθε 3 εβδομάδες (N = 535) ή δοσεταξέλη 75 mg/m² ενδοφλέβια κάθε 3 εβδομάδες (N = 270). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε σύμφωνα με την ιστολογία (πλακώδη έναντι μη πλακώδους), τις γραμμές θεραπείας (δεύτερη έναντι τρίτης γραμμής), και την έκφραση του PD-L1 στα κύτταρα του όγκου (TC) (≥25% έναντι <25%). Η χορήγηση της δοσεταξέλης και της

τισλελιζουμάμπης συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου, όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή σύμφωνα με τα RECIST v1.1, ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Η έκφραση του PD-L1 αξιολογήθηκε σε κεντρικό εργαστήριο με τη χρήση της εξέτασης Ventana PD-L1 (SP263) που ανιχνεύει τη χρώση του PD-L1 στα κύτταρα του όγκου. Διενεργήθηκαν αξιολογήσεις του όγκου κάθε 9 εβδομάδες για

52 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση και συνεχίστηκαν κάθε 12 εβδομάδες εφεξής. Η κατάσταση επιβίωσης παρακολουθήθηκε κάθε 3 μήνες μετά τη διακοπή της υπό μελέτη θεραπείας.

Τα χαρακτηριστικά κατά την αρχική εκτίμηση για τον υπό μελέτη πληθυσμό ήταν: διάμεση ηλικία

61 έτη (εύρος: 28 έως 88), 32,4% ηλικία 65 ετών και άνω, 3,2% ηλικία 75 ετών ή άνω, 77,3% άντρες,

17,0% Καυκάσιοι και 79,9% Ασιάτες, 20,6% με ECOG PS 0 και 79,4% με ECOG PS 1, 85,5% με μεταστατική νόσο, 30,3% δεν είχαν καπνίσει ποτέ, 46,0% με πλακώδη και 54,0% με μη πλακώδη ιστολογία, 65,8% με άγριου τύπου και 34% με άγνωστη κατάσταση EGFR, το 46,1% με άγριου τύπου και 53,9% με άγνωστη κατάσταση ALK, 7,1% με εγκεφαλικές μεταστάσεις που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία.

Το 57,0% των ασθενών είχαν βαθμολογία PD-L1 TC <25% και το 42,5% είχαν βαθμολογία PD-L1 TC ≥25%. Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενο σχήμα θεραπείας με βάση την πλατίνα: το 84,7% των ασθενών έλαβαν μία προηγούμενη θεραπεία, το 15,3% είχαν λάβει δύο προηγούμενες θεραπείες.

Τα διπλά πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν OS στις ομάδες ανάλυσης ITT και με βαθμολογία PD-L1 TC ≥25%. Τα επιπρόσθετα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν την PFS, το ORR και τη DoR με βάση τις αξιολογήσεις του ερευνητή.

Η BGB-A317-303 πέτυχε τα διπλά πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της OS στην ανάλυση ITT και στις ομάδες ανάλυσης PD-L1 ≥25%. Στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 10-Αυγ-2020), παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην OS στον πληθυσμό ITT. Τα αποτελέσματα υποστήριζαν το σκέλος της τισλελιζουμάμπης (HR = 0,64, 95% CI: 0,53, 0,78, p < 0,0001). Η διάμεση OS ήταν 17,2 μήνες για το σκέλος της τισλελιζουμάμπης και

11,9 μήνες για το σκέλος της δοσεταξέλης. Οι διάμεσοι χρόνοι παρακολούθησης με βάση την αντίστροφη μέθοδο Kaplan-Meier ήταν 19,5 μήνες στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης και 17,0 μήνες στο σκέλος της δοσεταξέλης. Στην τελική ανάλυση (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 15-Ιουλ-2021), παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην OS στο σύνολο ανάλυσης PD-L1 ≥ 25% υπέρ του σκέλους της τισλελιζουμάμπης (στρωματοποιημένος HR = 0,53, 95% CI: 0,41, 0,70, p < 0,0001) με διάμεση OS 19,3 μήνες για το σκέλος της τισλελιζουμάμπης και 11,5 μήνες για το σκέλος της δοσεταξέλης. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης με βάση την αντίστροφη μέθοδο Kaplan-Meier στην τελική ανάλυση ήταν 31,1 μήνες στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης και 27,9 μήνες στο σκέλος της δοσεταξέλης.

Η τελική ανάλυση (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 15-Ιουλ-2021) παρουσίαζαν συνέπεια αναφορικά με τα δεδομένα αποτελεσματικότητας στον πληθυσμό ITT σε σύγκριση με την ενδιάμεση ανάλυση.

Ο Πίνακας 6 και το Σχήμα 7 συνοψίζουν τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για την BGB-A317-303 (σύνολο ανάλυσης ITT) στην τελική ανάλυση.

Πίνακας 6 Δεδομένα αποτελεσματικότητας στην BGB-A317-303

Καταληκτικό Σημείο	Τισλελιζουμάμπη(N = 535)	Δοσεταξέλη(N = 270)
OS
Θάνατοι, n (%)	365 (68,2)	206 (76,3)
Διάμεση OS (μήνες) (95% CI)	16,9 (15,24, 19,09)	11,9 (9,63, 13,54)
Σχετικός κίνδυνος (95% CI)^{a, b}	0,66 (0,56, 0,79)
PFS
Συμβάντα, n (%)	451 (84,3)	208 (77,0)
Διάμεση PFS (μήνες) (95% CI)	4,2 (3,88, 5,52)	2,6 (2,17, 3,78)
Σχετικός κίνδυνος^a (95% CI)	0,63 (0,53, 0,75)
ORR (%) (95% CI)c	20,9 (17,56, 24,63)	3,7 (1,79, 6,71)
DoRc
Διάμεση DoR (μήνες) (95% CI)	14,7 (10,55, 21,78)	6,2 (4,11, 8,31)
OS = συνολική επιβίωση, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, ORR = ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, DoR = διάρκεια της ανταπόκρισης.Οι διάμεσοι εκτιμήθηκαν με τη μέθοδο Kaplan-Meier με 95% CIs να υπολογίζονται με τη χρήση της μεθόδου Brookmeyer and Crowley.a Ο σχετικός κίνδυνος εκτιμήθηκε με το στρωματοποιημένο μοντέλο Cox και η ομάδα δοσεταξέλης ήταν ομάδα αναφοράς.b Διαστρωμάτωση με βάση τους παράγοντες στρωματοποίησης: ιστολογία (πλακώδη έναντι μη πλακώδους), γραμμές θεραπείας (δεύτερη έναντι τρίτης), και έκφραση του PD-L1 στα κύτταρα του όγκου (βαθμολογία≥25% PD-L1 έναντι βαθμολογίας <25% PD-L1).c Επιβεβαιώθηκε από τον ερευνητή.

Σχήμα 7 Διάγραμμα Kaplan-Meier της OS στην BGB-A317-303 (Ομάδα Ανάλυσης ITT)

HR (95% CI): 0,66 (0,56 – 0,79)

Σκέλος A (τισλελιζουμάμπη): N= 535, συμβάντα= 365; Διάμεση 16,9,

95% CI: 15,24 – 19,09

Σκέλος B (δοσεταξέλη): N=270, συμβάντα= 206; Διάμεση 11,9, 95% CI: 9,63 – 13,54

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Πιθανότητα επιβίωσης

Χρόνος (μήνες)

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

Χρόνος: Σκέλος A Σκέλος B

Οι προκαθορισμένες αναλύσεις υποομάδων επέδειξαν συνεπές θεραπευτικό αποτέλεσμα OS υπέρ της τισλελιζουμάμπης στο εύρος των κύριων δημογραφικών και προγνωστικών υποομάδών.

Ο Πίνακας 7 συνοψίζει τα δεδομένα αποτελεσματικότητας OS σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 (< 25% TC, ≥ 25% TC) του όγκου σε προκαθορισμένες αναλύσεις υποομάδων.

Πίνακας 7 Δεδομένα αποτελεσματικότητας OS σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 (< 25% TC, ≥ 25% TC) του όγκου στην BGB-A317-303

	Σκέλος τισλελιζουμάμπης	Σκέλος δοσεταξέλης
	N = 535	N = 270
Έκφραση PD-L1 στα κύτταρα του όγκου< 25%, n	307	152
Συμβάντα, n (%)	223 (72,6)	117 (77,0)
Διάμεση OS (μήνες) (95% CI)	15,2 (13,4, 17,6)	12,3 (9,3, 14,3)
Σχετικός κίνδυνος^a (95% CI)	0,79 (0,64, 0,99)
Έκφραση PD-L1 στα κύτταρα του όγκου≥ 25%, n	227	115
Συμβάντα, n (%)	141 (62,1)	86 (74,8)
Διάμεση OS (μήνες) (95% CI)	19,3 (16,5, 22,6)	11,5 (8,2, 13,5)
Σχετικός κίνδυνος ^a (95% CI)	0,54 (0,41, 0,71)
a Ο σχετικός κίνδυνος και το 95% CI εκτιμήθηκαν από μη στρωματοποιημένο μοντέλο Cox.

Μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

Θεραπεία πρώτης γραμμής του ΜΚΠ εκτεταμένου σταδίου: BGB-A317-312

Η μελέτη BGB-A317-312 ήταν μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙΙ για τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της τισλελιζουμάμπης σε συνδυασμό με σισπλατίνη ή καρβοπλατίνη συν ετοποσίδη έναντι εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με σισπλατίνη ή καρβοπλατίνη συν ετοποσίδη ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα εκτεταμένου σταδίου (ES-SCLC).

Η μελέτη περιλάμβανε ασθενείς με ιστολογικά ή κυτταρολογικά επιβεβαιωμένη διάγνωση ES-SCLC οι οποίοι δεν είχαν λάβει καμία προηγούμενη συστηματική θεραπεία για ES-SCLC και κατάσταση απόδοσης ECOG 0 ή 1.

Συνολικά 457 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν:

Σκέλος τισλελιζουμάμπης + χημειοθεραπεία: τισλελιζουμάμπη 200 mg συν καρβοπλατίνη AUC 5 mg/mL/λεπτό ή σισπλατίνη 75 mg/m² στην Ημέρα 1 και ετοποσίδη 100 mg/m² ενδοφλεβίως στις Ημέρες 1, 2, και 3 κάθε κύκλου 21 ημερών για μέγιστο διάστημα 4 κύκλων.
Σκέλος εικονικού φαρμάκου + χημειοθεραπεία: εικονικό φάρμακο συν καρβοπλατίνη AUC

5 mg/mL/λεπτό ή σισπλατίνη 75 mg/m² στην Ημέρα 1 και ετοποσίδη 100 mg/m² ενδοφλεβίως στις Ημέρες 1, 2 και 3 κάθε κύκλου 21 ημερών για μέγιστο διάστημα 4 κύκλων.

Η επιλογή του παράγοντα της πλατίνας (σισπλατίνη ή καρβοπλατίνη) έγινε κατά την κρίση του ερευνητή. Η μονοθεραπεία με 200 mg τισλελιζουμάμπης ή εικονικό φάρμακο συνεχίστηκε κάθε 3 εβδομάδες μέχρι την εξέλιξη της νόσου, την απώλεια του κλινικού οφέλους, την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε βάσει της κατάστασης απόδοσης ECOG (0 έναντι 1), της επιλεγμένης από τον ερευνητή χημειοθεραπείας (καρβοπλατίνη έναντι σισπλατίνης) και της εγκεφαλικής μετάστασης (ναι έναντι όχι).

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS) στο σύνολο ανάλυσης με πρόθεση θεραπείας. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας συμπεριέλαβαν την εκτιμώμενη από τον ερευνητή επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), το ποσοστό της αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DoR) σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST έκδοση 1.1.

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν γενικά ισορροπημένα ανάμεσα στα 2 σκέλη θεραπείας. Τα αρχικά χαρακτηριστικά για το σύνολο των 457 τυχαιοποιημένων ασθενών ήταν: διάμεση ηλικία 62 ετών (εύρος: 31 έως 78 έτη). Το 37,2% ήταν ≥65 ετών, το 81,4% ήταν

άνδρες, το 100% Ασιάτες (όλοι ενταγμένοι στην Κίνα), το 84,9% είχε ECOG PS 1, το 1,1% είχε ιστορικό εγκεφαλικών μεταστάσεων, το 79% έλαβε καρβοπλατίνη κατά την επιλογή του ερευνητή, το 62,6% ήταν ενεργοί καπνιστές και το 89,3% είχε νόσο σταδίου IV, η οποία ορίζεται από την 7^η έκδοση του AJCC.

Κατά το χρονικό σημείο της προκαθορισμένης τελικής ανάλυσης (καταληκτική ημερομηνία:

19 Απριλίου 2023), η μελέτη BGB-A317-312 έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην OS για τους συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης συν χημειοθεραπεία συγκριτικά με το σκέλος εικονικού φαρμάκου συν χημειοθεραπεία. Ο στρωματοποιημένος HR ήταν 0,75 (95% CI: 0,61, 0,93, μονόπλευρη τιμή p της τάξης του 0,004), με διάμεση OS 15,5 μηνών στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης συν χημειοθεραπεία συγκριτικά με τους 13,5 μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν χημειοθεραπεία.

Μία περιγραφική επικαιροποιημένη ανάλυση (καταληκτική ημερομηνία δεδομένων:

29 Δεκεμβρίου 2023) έδειξε συνεπή αποτελέσματα αποτελεσματικότητας με την τελική ανάλυση. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης της OS με ανάστροφη μεθοδολογία Kaplan-Meier ήταν 39,8 μήνες (95% CI: 36,2 έως 41,4 μήνες) στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης συν χημειοθεραπεία και 36,4 μήνες (95% CI: 35,0 έως 40,9 μήνες) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν χημειοθεραπεία.

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας της επικαιροποιημένης ανάλυσης εμφανίζονται στον Πίνακα 8 και την Εικόνα 8. Τα δεδομένα για τους ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις είναι υπερβολικά περιορισμένα για να εξαχθούν συμπεράσματα για τον συγκεκριμένο πληθυσμό.

Πίνακας 8 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη μελέτη BGB-A317-312 –

Επικαιροποιημένη ανάλυση

	Τισλελιζουμάμπη + χημειοθεραπεία(N = 227)	Εικονικό φάρμακο + χημειοθεραπεία(N = 230)
Συνολική επιβίωση
Θάνατοι, n (%)	175 (77,1)	195 (84,8)
Διάμεση διάρκεια (μήνες) (95% CI)^α	15,5 (13,5, 17,1)	13,5 (12,1, 14,9)
Στρωματοποιημένος λόγος κινδύνου (95% CI)^β	0,78 (0,63, 0,95)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
Συμβάντα, n (%)	178 (78,4)	207 (90,0)
Διάμεση διάρκεια (μήνες) (95% CI)^α	4,7 (4,3, 5,5)	4,3 (4,2, 4,4)
Στρωματοποιημένος λόγος κινδύνου (95% CI)^β	0,65 (0,53, 0,80)
Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισηςγ, (%) (95% CI)δ	68,3 (61,8, 74,3)	61,7 (55,1, 68,0)
Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (Μήνες)γ (95% CI)α	4,3 (4,1, 5,6)	3,7 (3,0, 4,1)

α Η διάμεσος υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier με εκτίμηση των 95% CI χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Brookmeyer and Crowley με λογαριθμικό μετασχηματισμό.

β Ο λόγος κινδύνου και το 95% CI εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας μοντέλο παλινδρόμησης Cox στρωματοποιημένο κατά απόδοση ECOG (1 έναντι 0) και πλατίνα (καρβοπλατίνη έναντι σισπλατίνης) με εικονικό φάρμακο + χημειοθεραπεία ως ομάδα αναφοράς.

γ Οι αντικειμενικές απαντήσεις επιβεβαιώθηκαν σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1.

δ Το 95% CI εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Clopper-Pearson.

Εικόνα 8: Διάγραμμα Kaplan-Meier της OS στη μελέτη BGB-A317-312

(%)

(95% CI)

τισλελιζουμάμπη + ετοποσίδη + πλατίνα

εικονικό φάρμακο + ετοποσίδη + πλατίνα

τισλελιζουμάμπη + ετοποσίδη + πλατίνα εικονικό φάρμακο + ετοποσίδη + πλατίνα

Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης (%)

Συμβάντα

Διάμεση τιμή

Λόγος κινδύνου

Χρόνος (Μήνες)

Αριθμός σε κίνδυνο:
τισλελιζουμάμπη+ ετοποσίδη + πλατίνα	227	211	198	166	141	118	95	82	73	62	55	51	33	28	16	10	7	1	0
εικονικό φάρμακο + ετοποσίδη +πλατίνα	230	221	197	165	132	98	78	62	49	45	33	27	17	12	7	2	0	0	0

Αδενοκαρκίνωμα του στομάχου ή της γαστροοισοφαγικής συμβολής (G/GEJ) Θεραπεία πρώτης γραμμής του G/GEJ αδενοκαρκινώματος: BGB-A317-305

Η BGB-A317-305 είναι μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης III για τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της τισλελιζουμάμπης συν χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα και τη φθοριοπυριμιδίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου συν χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα και τη φθοριοπυριμιδίνη ως θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς με τοπικά προχωρημένο, μη χειρουργήσιμο ή μεταστατικό G/GEJ αδενοκαρκίνωμα.

Η μελέτη περιλάμβανε μόνο ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο αδενοκαρκίνωμα χωρίς προηγούμενη συστηματική θεραπεία για προχωρημένη νόσο. Οι ασθενείς μπορούν να έχουν λάβει προηγούμενη νεοεπικουρική ή επικουρική θεραπεία, αρκεί αυτή να έχει ολοκληρωθεί και να μην υπάρχει υποτροπή ή εξέλιξη της νόσου για τουλάχιστον 6 μήνες.

Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξαρτήτως του επιπέδου έκφρασης του PD L1 του όγκου τους, το οποίο αξιολογήθηκε προοπτικά σε κεντρικό εργαστήριο με βαθμολογία θετικότητας περιοχής όγκου (TAP), η οποία ορίζεται ως το συνολικό ποσοστό της περιοχής του όγκου (όγκος και τυχόν δεσμοπλαστικό στρώμα) που καλύπτεται από κύτταρα του όγκου με χρώση της μεμβράνης PD-L1 (οποιαδήποτε ένταση) και κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που σχετίζονται με τον όγκο με χρώση PD-L1 (οποιαδήποτε ένταση), όπως εκτιμήθηκε οπτικά από παθολογοανατόμους με τη χρήση της δοκιμασίας VENTANA PD-L1 (SP263).

Από τη μελέτη αποκλείστηκαν οι ασθενείς που είχαν πλακώδη ή μη διαφοροποιημένο ή άλλου ιστολογικού τύπου G/GEJ καρκίνο και οι ασθενείς που είχαν γνωστούς HER-2 θετικούς όγκους.

Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανά γεωγραφική περιοχή (Κίνα [συμπεριλαμβάνεται η Ταϊβάν] έναντι Ιαπωνίας και Νότιας Κορέας έναντι του υπόλοιπου κόσμου [ROW, συμπεριλαμβάνονται οι ΗΠΑ και η Ευρώπη]), έκφραση του PD-L1 (βαθμολογία TAP PD-L1 ≥5% έναντι βαθμολογίας TAP PD-L1 <5%), παρουσία περιτοναϊκής μετάστασης (ναι έναντι όχι) και επιλογή χημειοθεραπείας από τον ερευνητή (ICC) (οξαλιπλατίνη συν καπεσιταβίνη έναντι σισπλατίνης συν 5-FU).

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) ώστε να λάβουν τισλελιζουμάμπη 200 mg ή εικονικό φάρμακο κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα και τη φθοριοπυριμιδίνη σε κύκλο 21 ημερών. Η τισλελιζουμάμπη (ή το εικονικό φάρμακο) χορηγήθηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Μετά από 24 μήνες θεραπείας, η θεραπεία της μελέτης θα μπορούσε να συνεχιστεί πέραν των δύο ετών εάν ο ερευνητής έκρινε ότι αυτό ήταν προς το βέλτιστο συμφέρον του ασθενούς με βάση την αξιολόγηση του κλινικού οφέλους και των πιθανών κινδύνων.

Η χημειοθεραπεία αποτελούταν από τα εξής:

οξαλιπλατίνη 130 mg/m² ΕΦ την ημέρα 1 και καπεσιταβίνη 1 000 mg/m2 από του στόματος δύο φορές την ημέρα για 14 συνεχείς ημέρες, με επανάληψη κάθε 3 εβδομάδες. Η οξαλιπλατίνη χορηγήθηκε για έως 6 κύκλους και η καπεσιταβίνη χορηγήθηκε ως θεραπεία συντήρησης κατά την κρίση του ερευνητή μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα.

ή
σισπλατίνη 80 mg/m² ΕΦ την ημέρα 1 και 5-FU 800 mg/m2/ημέρα με συνεχή ΕΦ έγχυση για 24 ώρες την ημέρα τις ημέρες 1 έως 5, με επανάληψη κάθε 3 εβδομάδες. Η σισπλατίνη και το 5-FU χορηγήθηκαν για έως 6 κύκλους.

Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS) στο σύνολο θετικής ανάλυσης του PD-L1 (βαθμολογία TAP PD-L1 ≥5%) και το σύνολο ανάλυσης ITT (όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν οι PFS, ORR και DoR, όπως αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή με βάση τα κριτήρια RECIST v1.1 και την ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία (HRQoL).

Οι αξιολογήσεις του όγκου διενεργούνταν κάθε 6 εβδομάδες περίπου για τις πρώτες 48 εβδομάδες και στη συνέχεια κάθε 9 εβδομάδες περίπου.

Συνολικά 997 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε στο σκέλος τισλελιζουμάμπης + χημειοθεραπεία

(n = 501) είτε στο σκέλος εικονικού φαρμάκου + χημειοθεραπεία (n = 496). Από τους 997 ασθενείς, 546 (54,8%) είχαν βαθμολογία TAP PD-L1 ≥5% (τισλελιζουμάμπη + χημειοθεραπεία: n = 274, εικονικό φάρμακο + χημειοθεραπεία: n = 272) και 931 (93,4%) έλαβαν θεραπεία με οξαλιπλατίνη + καπεσιταβίνη (τισλελιζουμάμπη + χημειοθεραπεία: n = 466, εικονικό φάρμακο + χημειοθεραπεία:

n = 465).

Στους ασθενείς των οποίων οι όγκοι παρουσίασαν έκφραση του PD-L1 με βαθμολογία TAP ≥ 5%, τα χαρακτηριστικά κατά την αρχική εκτίμηση για τον πληθυσμό της μελέτης ήταν: διάμεση ηλικία

62 έτη (εύρος: 23 έως 84), 39,2% ηλικίας 65 ετών και άνω, 72,2% άνδρες, 23,1% λευκοί και 73,8% Ασιάτες, 33,7% με ECOG PS 0 και 66,3% με ECOG PS 1. Συνολικά 79,9% των ασθενών είχαν πρωτοπαθή εστία του όγκου στο στομάχι, 98,5% των ασθενών είχαν μεταστατική νόσο κατά την αρχική εκτίμηση, ενώ 43,6% και 39,7% των ασθενών είχαν ηπατικές και περιτοναϊκές μεταστάσεις, αντίστοιχα.

Στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση, η BGB-A317-305 έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της OS για τους ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί στο σκέλος τισλελιζουμάμπης + χημειοθεραπεία σε σύγκριση με το σκέλος εικονικού φαρμάκου + χημειοθεραπεία σε ασθενείς με βαθμολογία TAP PD-L1 ≥5%. Η στρωματοποιημένη HR ήταν 0,74 (95% CI: 0,59 έως 0,94, μονόπλευρη τιμή p 0,0056), με διάμεση OS 17,2 μηνών στο σκέλος τισλελιζουμάμπης + χημειοθεραπεία έναντι 12,6 μηνών στο σκέλος εικονικού φαρμάκου + χημειοθεραπεία. Η μελέτη έδειξε επίσης στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS σε ασθενείς με βαθμολογία TAP PD-L1 ≥5%. Η στρωματοποιημένη HR ήταν 0,67 (95% CI: 0,55 έως 0,83, μονόπλευρη τιμή p < 0,0001), με διάμεση PFS 7,2 μηνών για τον συνδυασμό τισλελιζουμάμπης + χημειοθεραπεία έναντι 5,9 μηνών για τον συνδυασμό εικονικού φαρμάκου + χημειοθεραπεία.

Στην προκαθορισμένη τελική ανάλυση, η BGB-A317-305 έδειξε σταιστικά σημαντική βελτίωση για όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς. Η στρωματοποιημένη HR ήταν 0,80 (95% CI: 0,70 έως 0,92, μονόπλευρη τιμή p 0,0011), με διάμεση OS 15,0 μηνών στο σκέλος τισλελιζουμάμπης + χημειοθεραπεία έναντι 12,9 μηνών στο σκέλος εικονικού φαρμάκου + χημειοθεραπεία. Τα

επικαιροποιημένα αποτελέσματα της OS σε ασθενείς με βαθμολογία TAP PD-L1 ≥5% ήταν συνεπή με τα αποτελέσματα της κύριας ανάλυσής της.

Τα αποτελέσματα σε σχέση με την αποτελεσματικότητα της τελικής ανάλυσης των ασθενών με βαθμολογία TAP PD-L1 ≥5% παρουσιάζονται στον Πίνακα 9 και στο Σχήμα 9.

Πίνακας 9 Αποτελέσματα σε σχέση με την αποτελεσματικότητα στους ασθενείς της BGB-A317-305 με βαθμολογία TAP PD-L1 ≥ 5% (τελική ανάλυση)

	Τισλελιζουμάμπη + χημειοθεραπεία(n = 274)	Εικονικό φάρμακο + χημειοθεραπεία(n = 272)
	Ασθενείς με βαθμολογία PD-L1 ≥ 5%
Διάμεση διάρκεια παρακολούθησηςτης μελέτης (σε μήνες)^a	32,5	32,2
OS
Θάνατοι, n (%)	192 (70,1)	219 (80,5)
Διάμεσος^b (μήνες) (95% CI)	16,4 (13,6, 19,1)	12,8 (12,0, 14,5)
Αναλογία κινδύνου^c (95% CI)	0,71 (0,58, 0,86)
Τιμή p^c,d	0,0003^e
PFS
Εξέλιξη της νόσου ή θάνατος, n(%)	189 (69,0)	216 (79,4)
Διάμεσος^b (μήνες) (95% CI)	7,2 (5,8, 8,4)	5,9 (5,6, 7,0)
Αναλογία κινδύνου^c (95% CI)	0,68 (0,56, 0,83)
ORR (%) (95% CI)	51,5 (45,4, 57,5)	42,6 (36,7, 48,8)
OS = συνολική επιβίωση, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, ORR = ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης.a Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης εκτιμήθηκε με βάση την αντίστροφη μέθοδο Kaplan-Meier.b Οι διάμεση εκτιμήθηκαν με τη χρήση της μεθόδου Kaplan-Meier με τα 95% CIs να υπολογίζονται με χρήση της μεθόδου Brookmeyer and Crowley.c Διαστρωμάτωση με βάση τις περιοχές (ανατολική Ασία έναντι ΗΠΑ, Ευρώπης) και την περιτοναϊκή μετάσταση.d Μονόπλευρη τιμή p με βάση έναν στρωματοποιημένο έλεγχο λογαριθμικής ταξινόμησης (log-rank).e Ονομαστική τιμή p.

Arm A : n = 274 , events = 192 , Median:16.4 , 95% CI 13.6 - 19.1

Arm B : n = 272 , events = 219 , Median:12.8 , 95% CI 12.0 - 14.5

HR (95% CI) : 0.71 (0.58 - 0.86)

1,0

0,9

T+C: n = 274, συμβάντα = 192, διάμεσος: 16,4, 95% CI 13,6, 19,1)

0,8

P+C: n = 272, συμβάντα = 219, διάμεσος: 12,8, 95% CI 12,0, 14,5)

0,7

HR (95% CI): 0,71 (0,58, 0,86)

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Σχήμα 9 Διάγραμμα Kaplan Meier της OS στην BGB-A317-305 σε ασθενείς με βαθμολογία TAP PD-L1 ≥ 5% (τελική ανάλυση)

Time (Months)

Number of Patients at Risk:

T ime:

Survival Probability

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Χρόνος (μήνες)

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

Πιθανότητα επιβίωσης

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50

Χρόνος	0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24	26	28	30	32	34	36	38	40	42	44	46	48	50
T+C	274 263 247 228 199 178 156 145 133 120 109 102 97	84	68	50	38	34	27	19	14	9	7	3	1	0
P+C	272 261 236 215 190 168 148 120 99 83 69 59 53	51	39	29	23	16	14	9	7	3	2	1	0	0

Arm A

Arm B

T+C = τισλελιζουμάμπη + χημειοθεραπεία, P+C = εικονικό φάρμακο + χημειοθεραπεία

Τόσο η λογαριθμική ταξινόμηση όσο και το μοντέλο παλινδρόμησης Cox στρωματοποιήθηκαν με βάση τις περιοχές (ανατολική Ασία έναντι ΗΠΑ, Ευρώπης) και την παρουσία περιτοναϊκής μετάστασης.

Πλακώδες καρκίνωμα του οισοφάγου (ΠΚΟ) Θεραπεία πρώτης γραμμής του ΠΚΟ: BGB-A317-306

Η BGB-A317-306 είναι μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παγκόσμια μελέτη φάσης ΙΙΙ για τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας της τισλελιζουμάμπης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα έναντι του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα σε ασθενείς με χειρουργήσιμο, τοπικά προχωρημένο υποτροπιάζον ή μεταστατικό ΠΚΟ.

Στη μελέτη εντάχθηκαν ασθενείς που δεν ήταν επιδεκτικοί χημειοακτινοθεραπείας ή χειρουργικής επέμβασης με πρόθεση ίασης. Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξαρτήτως του επιπέδου έκφρασης του PD L1 του όγκου τους. Όπου ήταν διαθέσιμα, τα ιστολογικά δείγματα όγκου αρχείου/φρέσκα που είχαν ληφθεί, εξετάστηκαν αναδρομικά για την κατάσταση της έκφρασης του PD-L1. Η έκφραση του PD-L1 αξιολογήθηκε με τη χρήση της βαθμολογίας TAP (θετικότητα της περιοχής του όγκου), η οποία ορίζεται ως το συνολικό ποσοστό της περιοχής του όγκου (όγκος και τυχόν δεσμοπλαστικό στρώμα) που καλύπτεται από κύτταρα του όγκου με χρώση της μεμβράνης PD-L1 σε οποιαδήποτε ένταση και κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που σχετίζονται με τον όγκο με χρώση PD-L1 σε οποιαδήποτε ένταση, όπως εκτιμήθηκε οπτικά με τη χρήση της δοκιμασίας VENTANA PD-L1 (SP263).

Αποκλείστηκαν οι ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία για προχωρημένη ή μεταστατική νόσο. Απαιτήθηκε διάστημα χωρίς θεραπεία τουλάχιστον 6 μηνών εάν ο ασθενής είχε λάβει προηγούμενη νεοεπικουρική/επικουρική θεραπεία με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα.

Από τη μελέτη αποκλείστηκαν οι ασθενείς που είχαν ενδείξεις συριγγίου ή πλήρους οισοφαγικής απόφραξης μη επιδεχόμενης θεραπείας.

Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανά γεωγραφική περιοχή (Ασία [εξαιρουμένης της Ιαπωνίας] έναντι Ιαπωνίας έναντι του υπόλοιπου κόσμου [ROW]), προηγούμενη οριστική θεραπεία (ναι έναντι όχι) και επιλογή χημειοθεραπείας από τον ερευνητή (ICC, πλατίνα με φθοριοπυριμιδίνη ή πλατίνα με πακλιταξέλη).

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) ώστε να λάβουν είτε τισλελιζουμάμπη 200 mg είτε εικονικό φάρμακο κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία επιλογής του ερευνητή (ICC) σε κύκλο 21 ημερών. Το διπλό χημειοθεραπευτικό σχήμα περιελάμβανε τα εξής:

πλατίνα (σισπλατίνη [60 έως 80 mg/m² ΕΦ την ημέρα 1] ή οξαλιπλατίνη [130 mg/m² ΕΦ την ημέρα 1]) και μια φθοριοπυριμιδίνη (5-FU [750 έως 800 mg/m² ΕΦ τις ημέρες 1 έως 5] ή καπεσιταβίνη [1.000 mg/m² από του στόματος δύο φορές ημερησίως τις ημέρες 1 έως 14]), ή

πλατίνα (σισπλατίνη [60 έως 80 mg/m² ΕΦ την ημέρα 1 ή 2] ή οξαλιπλατίνη [130 mg/m² ΕΦ την ημέρα 1 ή 2]) και πακλιταξέλη (175 mg/m² ΕΦ την ημέρα 1).

Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με τισλελιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ή εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία μέχρι την εξέλιξη της νόσου, σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή με βάση τα κριτήρια RECIST έκδοση 1.1 ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Μετά από

24 μήνες θεραπείας, η θεραπεία της μελέτης θα μπορούσε να συνεχιστεί πέραν των δύο ετών εάν ο ερευνητής έκρινε ότι αυτό ήταν προς το βέλτιστο συμφέρον του ασθενούς με βάση την αξιολόγηση του κλινικού οφέλους και των πιθανών κινδύνων.

Οι αξιολογήσεις του όγκου διενεργούνταν κάθε 6 εβδομάδες για τις πρώτες 48 εβδομάδες και στη συνέχεια κάθε 9 εβδομάδες.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS) στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και η διάρκεια της ανταπόκρισης (DoR), όπως αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή με βάση τα κριτήρια RECIST v1.1, η OS στην υποομάδα των θετικών PD-L1 (βαθμολογία TAP PD-L1 ≥ 10%) και η ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία (HRQoL).

Συνολικά 649 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν τισλελιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (N = 326) ή εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (N = 323). Από τους 649 ασθενείς, 290 (44,7%) ασθενείς έλαβαν πλατίνα + φθοριοπυριμιδίνη, 358 ασθενείς είχαν βαθμολογία TAP PD-L1 ≥ 5%, 184 ασθενείς είχαν βαθμολογία TAP PD-L1 < 5% και 107 ασθενείς είχαν άγνωστη κατάσταση PD-L1.

Στους ασθενείς των οποίων οι όγκοι παρουσίασαν έκφραση του PD-L1 με βαθμολογία TAP ≥ 5%, τα χαρακτηριστικά κατά την αρχική εκτίμηση ήταν: διάμεση ηλικία 63,0 έτη (εύρος: 40 έως 84), 44,7% ηλικίας 65 ετών και άνω, 84,9% άνδρες, 20,9% λευκοί και 78,2% Ασιάτες. Το 87,7% είχε μεταστατική νόσο κατά την εισαγωγή στη μελέτη και το 12,3% είχε τοπικά προχωρημένη νόσο. Όλοι οι ασθενείς είχαν ιστολογική επιβεβαίωση πλακώδους καρκινώματος. Η κατάσταση απόδοσης του ECOG κατά την αρχική εκτίμηση ήταν 0 (29,9%) ή 1 (70,1%).

Από την ημερομηνία αποκοπής δεδομένων της ενδιάμεσης ανάλυσης (28 Φεβρουαρίου 2022), η μελέτη BGB-A317-306 έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην OS για όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν. Ο στρωματοποιημένος HR για την OS ήταν 0,66 (95% CI, 0,54-0,80, μονόπλευρη τιμή p < 0,0001), με διάμεση OS 17,2 μηνών για το σκέλος της τισλελιζουμάμπης με χημειοθεραπεία έναντι 10,6 μηνών για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου με χημειοθεραπεία.

Από μια επικαιροποιημένη ανάλυση (έως 3 έτη παρακολούθησης, ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 24 Νοεμβρίου 2023) προέκυψαν αποτελέσματα σε σχέση με την αποτελεσματικότητα τα οποία ήταν συνεπή με την ενδιάμεση ανάλυση. Οι διάμεσοι χρόνοι παρακολούθησης με βάση την αντίστροφη μέθοδο Kaplan-Meier ήταν 44,2 μήνες στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και 43,8 μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.

Τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας για τους ασθενείς με βαθμολογία TAP PD-L1 ≥ 5%, κατά την 3ετή παρακολούθηση, παρουσιάζονται στον Πίνακα 10 και στο Σχήμα 10.

Πίνακας 10 Αποτελέσματα σε σχέση με την αποτελεσματικότητα στους ασθενείς της

BGB-A317-306 με βαθμολογία TAP PD-L1 ≥ 5% - 3ετής παρακολούθηση (αποκοπή δεδομένων 24 Νοεμβρίου 2023)

Καταληκτικό σημείο	Τισλελιζουμάμπη + χημειοθεραπεία(n = 172)	Εικονικό φάρμακο + χημειοθεραπεία(n = 186)
OS
Θάνατοι, n (%)	128 (74,4)	151 (81,2)
Διάμεσος (μήνες) (95% CI)	19,1 (16,1, 24,1)	10,0 (8,6, 11,9)
HR (95% CI)^a	0,62 (0,49, 0,79)
Τιμή p^b	< 0,0001
PFS
Συμβάντα, n (%)	119 (69,2)	153 (82,3)
Διάμεσος (μήνες) (95% CI)	8,2 (7,0, 9,8)	5,5 (4,3, 6,4)
HR (95% CI)^a	0,50 (0,39, 0,65)
Τιμή p^b	< 0,0001
ORR % (95% CI)c	64,0 (56,3, 71,1)	36,0 (29,1, 43,4)
OS = συνολική επιβίωση, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, HR = αναλογία κινδύνου, PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, ORR = ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης.a Με βάση ένα στρωματοποιημένο μοντέλο παλινδρόμησης Cox.b Μονόπλευρη ονομαστική τιμή p με βάση έναν στρωματοποιημένο έλεγχο λογαριθμικής ταξινόμησης (log-rank).c Ακριβές αμφίπλευρο διάστημα εμπιστοσύνης Clopper-Person.

Σχήμα 10 Διάγραμμα Kaplan-Meier της OS σε ασθενείς της BGB-A317-306 με βαθμολογία TAP

Tislelizumab + Chemotherapy : n = 172 , Events = 128 Median : 19.1 , 95% CI 16.1 - 24.1 Placebo + Chemotherapy : n = 186 , Events = 151 Median : 10.0 , 95% CI 8.6 - 11.9

HR (95% CI) : 0.62 (0.49 - 0.79)

PD-L1 ≥ 5% - 3ετής παρακολούθηση (αποκοπή δεδομένων 24 Νοεμβρίου 2023)

Time (Months)

Number of Patients at Risk:

Survival Probability

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

1,0

0,9

Τισλελιζουμάμπη + χημειοθεραπεία: n = 172, Συμβάντα = 128 Διάμεσος: 19,1, 95% CI 16,1 - 24,1

Εικονικό φάρμακο + χημειοθεραπεία: n = 186, Συμβάντα = 151 Διάμεσος: 10,0, 95% CI 8,6 - 11,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

HR (95% CI): 0,62 (0,49 - 0,79)

Χρόνος (Μήνες)

Πιθανότητα επιβίωσης

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60

0 2 4 6 8 10 12 14 16	18	20	22	24	26	28	30	32	34	36	38	40	42	44	46	48	50	52	54	56	58	60
172 167 159 146 140 127 116 107 98	86	80	76	70	60	55	50	48	46	40	37	29	25	21	15	12	6	4	3	2	1	0
186 181 159 142 113 89 74 69 64	55	50	43	39	35	32	30	28	24	22	22	20	16	13	11	7	5	1	1	0	0	0

Time: Tislelizumab

+Chemotherapy

Placebo

+Chemotherapy

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο:

Χρόνος: Τισλελιζουμάμπη

+ χημειοθεραπεία

Εικονικό φάρμακο

+ χημειοθεραπεία

Η αναλογία κινδύνου βασίστηκε σε στρωματοποιημένο μοντέλο παλινδρόμησης Cox.

ΠΚΟ που έχει λάβει προηγούμενη θεραπεία: BGB-A317-302

Η BGB-A317-302 ήταν μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοιχτής επισήμανσης, παγκόσμια μελέτη φάσης III για τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας της τισλελιζουμάμπης έναντι της χημειοθεραπείας σε ασθενείς με μη χειρουργήσιμο, υποτροπιάζον, τοπικά προχωρημένο ή μετασταστικό ΠΚΟ που εμφάνισε εξέλιξη κατά τη διάρκεια ή μετά από προηγούμενη συστηματική

θεραπεία. Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξαρτήτως του επιπέδου έκφρασης του PD-L1 του όγκου τους. Όπου ήταν διαθέσιμα, τα ιστολογικά δείγματα όγκου αρχείου/φρέσκα που είχαν ληφθεί, εξετάστηκαν αναδρομικά για την κατάσταση της έκφρασης του PD-L1. Η έκφραση του PD-L1 αξιολογήθηκε σε ένα κεντρικό εργαστήριο με τη χρήση του ποσοτικού προσδιορισμού Ventana PD-L1 (SP263) που αναγνώρισε τη χρώση του PD-L1 τόσο στον όγκο όσο και στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που σχετίζονται με τον όγκο.

Η μελέτη απέκλεισε ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα anti-PD-1/PD-L1 και εισβολή όγκου σε όργανα που βρίσκονται δίπλα στο σημείο της οισοφαγικής νόσου (π.χ. αορτή ή αναπνευστική οδός).

Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανά γεωγραφική περιοχή (Ασία [με εξαιρουμένης της Ιαπωνίας] έναντι Ιαπωνίας έναντι ΗΠΑ/ΕΕ), ECOG PS (0 έναντι 1) και επιλογή χημειοθεραπείας από τον ερευνητή (ICC) (πακλιταξέλη έναντι δοσιταξέλης έναντι ιρινοτεκάνης). Η επιλογή της ICC καθορίστηκε από τον ερευνητή πριν από την τυχαιοποίηση.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) ώστε να λάβουν τισλελιζουμάμπη 200 mg κάθε 3 εβδομάδες ή χημειοθεραπεία επιλογής του ερευνητή (ICC), που επιλέχθηκε από τις ακόλουθες, και όλες χορηγήθηκαν ενδοφλέβια:

πακλιταξέλη 135 έως 175 mg/m² την ημέρα 1, χορηγούμενη κάθε 3 εβδομάδες (επίσης σε δόσεις των 80 έως 100 mg/m² σε εβδομαδιαίο σχήμα σύμφωνα με τις τοπικές ή/και τις ειδικές κατευθυντήριες οδηγίες της χώρας για την καθιερωμένη φροντίδα) ή
δοσιταξέλη 75 mg/m² την ημέρα 1, χορηγούμενη κάθε 3 εβδομάδες ή
ιρινοτεκάνη 125 mg/m² τις ημέρες 1 και 8, χορηγούμενη κάθε 3 εβδομάδες.

Οι ασθενείς έλαβαν Tevimbra ή μία από τις ICC μέχρι την εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή με βάση τα κριτήρια RECIST έκδοση 1.1 ή την μη αποδεκτή τοξικότητα.

Οι αξιολογήσεις του όγκου διενεργούνταν κάθε 6 εβδομάδες για τους πρώτους 6 μήνες και κάθε 9 εβδομάδες στη συνέχεια.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS) στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η OS στο Σύνολο Θετικής Ανάλυσης του PD-L1 (βαθμολογία του PD-L1 της Συνδυασμένης Θετικής Βαθμολογίας μετά από οπτική εκτίμηση, πλέον γνωστό ως βαθμολογία Θετικότητας Περιοχής όγκου [TAP] [βαθμολογία PD-L1] ≥10%), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και η διάρκεια της ανταπόκρισης (DoR), όπως αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή με βάση τα κριτήρια RECIST v1.1.

Συνολικά 512 ασθενείς εγγράφηκαν και τυχαιοποιήθηκαν σε τισλελιζουμάμπη (Ν = 256) ή ICC (Ν = 256, πακλιταξέλη [n = 85], δοσιταξέλη [n = 53] ή ιρινοτεκάνη [n = 118]). Από τους

512 ασθενείς, 142 (27,7%) είχαν βαθμολογία PD-L1 ≥10%, 222 (43,4%) είχαν βαθμολογία PD-L1

<10% και 148 (28,9%) είχαν άγνωστη κατάσταση PD-L1 κατά την αρχική εκτίμηση.

Τα χαρακτηριστικά κατά την αρχική εκτίμηση για τον πληθυσμό της μελέτης ήταν: διάμεση ηλικία 63 έτη (εύρος: 35 έως 86), 39,5% ηλικίας 65 ετών και άνω, 84% άντρες, 19% Λευκοί και 80%

Ασιάτες, 25% με ECOG PS 0 και 75% με ECOG PS 1. Ενενήντα πέντε τοις εκατό του πληθυσμού της μελέτης είχαν μεταστατική νόσο κατά την εισαγωγή στην μελέτη. Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη αντικαρκινική χημειοθεραπεία, η οποία ήταν χημειοθεραπεία συνδυασμού με βάση την πλατίνα για το 97% των ασθενών.

Τη στιγμή της προκαθορισμένης τελικής ανάλυσης, η BGB-A317-302 έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην OS για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης σε σύγκριση με το σκέλος ICC. Η στρωματοποιημένη HR ήταν 0,70 (95% CI: 0,57, 0,85, μονόπλευρη τιμή p 0,0001), με διάμεση OS 8,6 μηνών (95% CI: 7,5, 10,4) στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης σε σύγκριση με τους 6,3 μήνες (95% CI: 5,3, 7,0) στο σκέλος ICC. Οι διάμεσες φορές παρακολούθησης

με την αντίστροφη μέθοδο Kaplan-Meier ήταν 20,8 μήνες στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης και 21,1 μήνες στο σκέλος ICC.

Από μια επικαιροποιημένη ανάλυση με 24 επιπρόσθετους μήνες παρακολούθησης μετά την προκαθορισμένη τελική ανάλυση προέκυψαν αποτελέσματα σε σχέση με την αποτελεσματικότητα τα οποία ήταν συνεπή με την τελική ανάλυση. Οι διάμεσοι χρόνοι παρακολούθησης με βάση την αντίστροφη μέθοδο Kaplan-Meier ήταν 44,7 μήνες στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης και 44,0 μήνες στο σκέλος ICC.

Τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας της επικαιροποιημένης ανάλυσης παρουσιάζονται στον Πίνακα 11 και το Σχήμα 11.

Πίνακας 11 Αποτελέσματα σε σχέση με την αποτελεσματικότητα στην BGB-A317-302 –

Επικαιροποιημένη ανάλυση

Καταληκτικό Σημείο	Tevimbra (N = 256)	Χημειοθεραπεία (N = 256)
OS
Θάνατοι, n (%)	233 (91,0)	233 (91,0)
Διάμεση (μήνες)^a (95% CI)	8,6 (7,5, 10,4)	6,3 (5,3, 7,0)
Αναλογία κινδύνου (95% CI)^b	0,71 (0,59, 0,86)
p-τιμή^c	p = 0,0002
PFS που αξιολογήθηκε από ερευνητήd
Εξέλιξη της νόσου ή θάνατος, n (%)	229 (89,5)	181 (70,7)
Διάμεση (μήνες) (95% CI)	1,6 (1,4, 2,7)	2,1 (1,5, 2,7)
Αναλογία κινδύνου (95% CI)	0,82 (0,67, 1,01)
ORR με επιβεβαίωση από ερευνητήd
ORR (%) (95% CI)	15,2 (11,1, 20,2)	6,6 (3,9, 10,4)
Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης με επιβεβαίωση από ερευνητή (μήνες) (95% CI)	11,3 (6,5, 14,4)	6,3 (2,8, 8,5)
OS = συνολική επιβίωση, CI = διάστημα αξιοπιστίας, PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, ORR = ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισηςa Εκτιμήθηκε με χρήση της μεθόδου Kaplan-Meier.b Με βάση το μοντέλο παλινδρόμησης Cox συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας ως συμμεταβλητή, και στρωματοποιημένo από την αρχική εκτίμηση της ECOG κατάστασης και την επιλογή της χημειοθεραπείας από τον ερευνητή.c Ονομαστική μονόπλευρη τιμή p με βάση τον έλεγχο λογαριθμικής ταξινόμησης (log-rank) που στρωματοποιήθηκε με την κατάσταση απόδοσης του ECOG και την επιλογή της χημειοθεραπείας από τον ερευνητή.d Βασισμένο σε κατά περίπτωση ανάλυση.

Σχήμα 11 Διάγραμμα Kaplan-Meier της OS στην BGB-A317-302 (ομάδα ανάλυσης ITT) –

Πιθανότητα επιβίωσης

επικαιροποιημένη ανάλυση

Τισλελιζουμάμπη, n=256, συμβάντα=233 Διάμεσος: 8,6, 95% CI 7,5-10,4

ICC : n= 256, συμβάντα=233 Διάμεσος: 6,3, 95% CI, 5,3-7,0

HR (95% CI): 0,71 (0,59 – 0,86)

p-τιμή εξέτασης Log-rank: 0,0002

Χρόνος (μήνες)

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο: Χρόνος

Τισλελιζουμάμπη

ICC

Ονομαστική μονόπλευρη τιμή p με βάση τον έλεγχο λογαριθμικής ταξινόμησης (log-rank) που στρωματοποιήθηκε με την κατάσταση απόδοσης του ECOG και την επιλογή της χημειοθεραπείας από τον ερευνητή.

Αποτελεσματικότητα και υποομάδες PD-L1 (Επικαιροποιημένη ανάλυση):

Στην επικαιροποιημένη ανάλυση της OS στην θετική υποομάδα PD-L1 (βαθμολογία PD-L1 ≥10%), η στρωματοποιημένη HR για την OS ήταν 0,54 (95% CI: 0,36 έως 0,79). Η διάμεση επιβίωση ήταν 10,2 μήνες (95% CI: 8,5 έως 14,5 μήνες) και 5,1 μήνες (95% CI: 3,8 έως 8,2 μήνες) για τα σκέλη τισλελιζουμάμπη και ICC, αντίστοιχα.

Στην αρνητική υποομάδα PD-L1 (βαθμολογία PD-L1 <10%), η στρωματοποιημένη HR για την OS ήταν 0,86 (95% CI: 0,65 έως 1,14), με διάμεση συνολική επιβίωση 7,5 μήνες (95% CI: 5,5 έως

8,9 μήνες) και 5,8 μήνες (95% CI: 4,8 έως 6,9 μήνες) για τα σκέλη τισλελιζουμάμπη και ICC, αντίστοιχα.

Ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα (NPC)

Θεραπεία πρώτης γραμμής του υποτροπιάζοντος ή μεταστατικού NPC: BGB-A317-309

Η BGB-A317-309 ήταν μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης III για τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της τισλελιζουμάμπης σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και σισπλατίνη έναντι εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και σισπλατίνη ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή μεταστατικό NPC.

Οι ασθενείς δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για υποτροπιάζον ή μεταστατικό NPC. Απαιτήθηκε διάστημα χωρίς θεραπεία τουλάχιστον 6 μηνών εάν ο ασθενής είχε λάβει προηγούμενη νεοεπικουρική χημειοθεραπεία, επικουρική χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία ή χημειοακτινοθεραπεία με πρόθεση ίασης για μη μεταστατική νόσο. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με τοπική υποτροπή που ήταν κατάλληλοι για ακτινοθεραπεία ή χειρουργική επέμβαση με πρόθεση ίασης και ασθενείς που έλαβαν προηγούμενες θεραπείες που στόχευαν το PD-1 ή το PD-L1.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν είτε τισλελιζουμάμπη 200 mg κάθε 3 εβδομάδες είτε εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με σισπλατίνη 80 mg/m² την Ημέρα 1 συν γεμσιταβίνη 1 g/m² την Ημέρα 1 και την Ημέρα 8 κάθε κύκλου 21 ημερών για 4 έως 6 κύκλους. Οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν βάσει φύλου και κατάστασης ηπατικών μεταστάσεων.

Χορηγήθηκε τισλελιζουμάμπη ή εικονικό φάρμακο μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Οι ασθενείς στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου είχαν τη δυνατότητα να μεταβούν σε λήψη μονοθεραπείας με τισλελιζουμάμπη, μετά από εξέλιξη της νόσου επιβεβαιωμένη από IRC.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), όπως αξιολογήθηκε από την IRC σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1 στο σύνολο ανάλυσης με πρόθεση θεραπείας (ITT). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), την PFS όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DoR) όπως αξιολογήθηκε από την IRC.

Συνολικά 263 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε τισλελιζουμάμπη σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και σισπλατίνη (N = 131) είτε εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και σισπλατίνη (N = 132).

Τα χαρακτηριστικά κατά την αρχική εκτίμηση για τον πληθυσμό της μελέτης ήταν: διάμεση ηλικία 50 έτη (εύρος: 23 έως 74 έτη), το 91,6% των ασθενών ήταν ηλικίας κάτω των 65 ετών, το 78,3% των

ασθενών ήταν άνδρες, για το 63,1% των ασθενών η κατάσταση απόδοσης (PS) κατά ECOG ήταν 1, το 100% ήταν Ασιάτες (από την Κίνα, την Ταϊλάνδη και την Ταϊβάν) και το 46,7% ήταν ενεργοί ή πρώην καπνιστές. Το 95,1% του πληθυσμού της μελέτης είχε μεταστατική νόσο κατά την τυχαιοποίηση και οι ιστολογικοί υπότυποι του NPC περιλάμβαναν 86,3% μη κερατινοποιημένο καρκίνωμα, 6,5% κερατινοποιημένο πλακώδες καρκίνωμα και 7,2% μη ταξινομημένο NPC. Η πλειονότητα (76%) των ασθενών είχε επίπεδα DNA του ιού Epstein-Barr (EBV) ≥500 IU/ml. Τα χαρακτηριστικά κατά την αρχική εκτίμηση ήταν γενικά ισορροπημένα μεταξύ των 2 σκελών.

Κατά τον χρόνο της προκαθορισμένης ενδιάμεσης ανάλυσης (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 26-Μαρ-2021), η μελέτη BGB-A317-309 κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS για ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και σισπλατίνη σε σύγκριση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν γεμσιταβίνη και σισπλατίνη. Ο στρωματοποιημένος HR ήταν 0,52 (95% CI: 0,38, 0,73, μονόπλευρη τιμή p <0,0001), με διάμεση PFS 9,2 μηνών στο σκέλος τισλελιζουμάμπης συν χημειοθεραπεία έναντι 7,4 μηνών στο σκέλος εικονικού φαρμάκου συν χημειοθεραπεία.

Μια επικαιροποιημένη ανάλυση (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 08-Δεκ-2023) έδειξε συνεπή αποτελέσματα αποτελεσματικότητας με την ενδιάμεση ανάλυση (Πίνακας 12 και Σχήμα 12). Αυτή τη χρονική στιγμή, το 52,3% των ασθενών στο σκέλος ελέγχου είχε μεταβεί σε λήψη μονοθεραπείας με τισλελιζουμάμπη. Οι διάμεσοι χρόνοι παρακολούθησης της OS με βάση την αντίστροφη μέθοδο Kaplan-Meier ήταν 41,4 μήνες στο σκέλος τισλελιζουμάμπης συν χημειοθεραπεία και 40,8 μήνες στο σκέλος εικονικού φάρμακο συν χημειοθεραπεία.

Τα δεδομένα από ασθενείς με NPC ηλικίας 65 ετών και άνω είναι πολύ περιορισμένα για την εξαγωγή συμπερασμάτων για αυτόν τον πληθυσμό.

Πίνακας 12 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στην BGB-A317-309 (oμάδα ανάλυσης ITT) –

επικαιροποιημένη ανάλυση

Καταληκτικό σημείο	Τισλελιζουμάμπη + χημειοθεραπεία(N = 131)	Εικονικό φάρμακο + χημειοθεραπεία(N = 132)
PFS από IRC
Συμβάντα, n (%)	95 (72,5)	106 (80,3)
Διάμεση PFS (μήνες) (95% CI)^α	9,6 (7,6, 11,6)	7,4 (5,6, 7,6)
Στρωματοποιημένος λόγος κινδύνου (95% CI)^β	0,53 (0,39, 0,71)
OS
Θάνατοι, n (%)	55 (42,0)	64 (48,5)
Διάμεσος (μήνες) (95% CI)^α	45,3 (33,4, NE)	31,8 (25,0, NE)
Στρωματοποιημένος λόγος κινδύνου (95% CI)^β	0,73 (0,51, 1,05)

Συντομογραφίες: NE = δεν μπορεί να εκτιμηθεί, OS = συνολική επιβίωση, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου.

α Οι διάμεσοι εκτιμήθηκαν με τη μέθοδο Kaplan-Meier με 95% CI να υπολογίζονται με τη χρήση της μεθόδου Brookmeyer και Crowley.

β Διαστρωμάτωση βάσει φύλου (άντρες έναντι γυναικών) και κατάστασης ηπατικών μεταστάσεων (με έναντι χωρίς μεταστάσεις).

Σχήμα 12 Διάγραμμα Kaplan-Meier της PFS στην BGB-A317-309 σύμφωνα με την IRC (oμάδα ανάλυσης ITT) – επικαιροποιημένη ανάλυση

* Χημειοθεραπεία = γεμσιταβίνη + σισπλατίνη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την τισλελιζουμάμπη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία των κακοηθών νεοπλασμάτων (εκτός από τις κακοήθειες του κεντρικού νευρικού συστήματος, του αιματοποιητικού και του λεμφοειδούς ιστού) (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική (PK) της τισλελιζουμάμπης αξιολογήθηκε για το Tevimbra ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.

Η ΦΚ της τισλελιζουμάμπης χαρακτηρίστηκε με τη χρήση ανάλυσης ΦΚ πληθυσμού με συγκεντρωτικά δεδομένα από 2596 ασθενείς με προχωρημένες κακοήθειες που έλαβαν δόσεις τισλελιζουμάμπη από 0,5 έως 10 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες, 2,0 και 5,0 mg/kg βάρους σώματοςκάθε

3 εβδομάδες και 200 mg κάθε 3 εβδομάδες.

Ο χρόνος ως την επίτευξη του επιπέδου σταθερής κατάστασης στο 90% είναι περίπου 84 ημέρες

(12 εβδομάδες) μετά από δόσεις 200 mg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες και η αναλογία συσσώρευσης σε σταθερή κατάσταση της έκθεσης ΦΚ στην τισλελιζουμάμπη είναι περίπου διπλάσια.

Απορρόφηση

Η τισλελιζουμάμπη χορηγείται ενδοφλέβια και επομένως είναι άμεσα και πλήρως βιοδιαθέσιμο. Κατανομή

Μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού υποδηλώνει ότι ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι 6,42 l, που είναι τυπικό για μονοκλωνικά αντισώματα με περιορισμένη κατανομή.

Βιομετασχηματισμός

Η τισλελιζουμάμπη αναμένεται να διασπαστεί σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα μέσω καταβολικών οδών.

Αποβολή

Με βάση την πληθυσμιακή ανάλυση ΦΚ, η κάθαρση της τισλελιζουμάμπης ήταν 0,153 l/ημέρα με διαφορά μεταξύ των ατόμων της τάξης του 26,3% και η γεωμετρική μέση τελική ημίσεια ζωή ήταν περίπου 23,8 ημέρες με διακύμανση συντελεστή (CV) 31%.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Στα δοσολογικά σχήματα του 0,5 mg/kg έως 10 mg/kg μία φορά κάθε 2 ως 3 εβδομάδες (συμπεριλαμβανομένων 200 mg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες και 400 mg μία φορά κάθε 6 εβδομάδες), η ΦΚ της τισλελιζουμάμπης παρατηρήθηκε ότι ήταν γραμμική και η έκθεση ήταν ανάλογη με τη δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Οι επιπτώσεις διαφόρων συμμεταβλητών στην ΦΚ της τισλελιζουμάμπης αξιολογήθηκαν σε αναλύσεις ΦΚ πληθυσμού. Οι ακόλουθοι παράγοντες δεν είχαν κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση της τισλελιζουμάμπης: ηλικία (εύρος 18 έως 90 έτη), βάρος (εύρος 32 έως 130 kg), φύλο, φυλή (Λευκοί, Ασιάτες και άλλη), ήπια ως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CLCr] ≥30 ml/min), ελαφριά ως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (ολική χολερυθρίνη ≤3 φορές το ULN και τυχόν AST), και φορτίο όγκου.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διενεργηθεί ειδικές μελέτες της τισλελιζουμάμπης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Στις πληθυσμιακές αναλύσεις ΦΚ της τισλελιζουμάμπης, δεν ταυτοποιήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στην κάθαρση της τισλελιζουμάμπης μεταξύ των ασθενών με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CLCr 60 έως 89 ml/min, N = 1.046) ή με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLCr 30 ως 59 ml/min,

n = 320) και ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLCr ≥90 ml/min, n = 1.223). Η ήπια και η μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν είχαν επίδραση στην έκθεση της τισλελιζουμάμπης (βλέπε παράγραφο 4.2). Με βάση τον περιορισμένο αριθμό ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

(n = 5), η επίδραση της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργία στην φαρμακοκινητική της τισλελιζουμάμπης δεν είναι τεκμηριωμένη.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διενεργηθεί ειδικές μελέτες της τισλελιζουμάμπης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Στις πληθυσμιακές αναλύσεις ΦΚ της τισλελιζουμάμπης, δεν ταυτοποιήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στην κάθαρση της τισλελιζουμάμπης μεταξύ ασθενών με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ≤ ULN και AST >ULN ή χολερυθρίνη >1,0 έως 1,5 x ULN και τυχόν AST, n = 396) ή με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη >1,5 έως 3 x ULN και τυχόν AST, n = 12), σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (χολερυθρίνη ≤ ULN και AST = ULN,

n = 2.182) (βλέπε παράγραφο 4.2). Με βάση τον περιορισμένο αριθμό ασθενών με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη >3 x ULN και τυχόν AST, n = 2), η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της τισλελιζουμάμπης είναι άγνωστη.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - TEVIMBRA 100MG/10ML

Κατάλογος εκδόχων

Κιτρικό νάτριο διυδρικό Κιτρικό οξύ μονοϋδρικό

L-ιστιδίνη υδροχλωρική μονοϋδρική

L-ιστιδίνη Τριαλόζη διυδρική

Πολυσορβικό 20 (E 432) Ύδωρ για ενέσιμα

Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο

3 χρόνια.

Μετά το άνοιγμα

Αφού ανοιχτεί, το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να αραιώνεται και να εγχύεται αμέσως (βλ. παράγραφο 6.6 για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση).

Μετά την παρασκευή του διαλύματος προς έγχυση

Το Tevimbra δεν περιέχει συντηρητικό. Έχει καταδειχθεί χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση για 10 ημέρες (240 ώρες) στους 2°C έως 8°C. Οι 10 ημέρες (240 ώρες) περιλαμβάνουν αποθήκευση του αραιωμένου διαλύματος σε ψυγείο (2°C έως 8°C), το χρόνο που απαιτείται για την επιστροφή σε θερμοκρασία δωματίου (25 °C ή χαμηλότερη) και το χρόνο για την ολοκλήρωση της έγχυσης εντός 4 ωρών.

Από μικροβιολογικής άποψης, αφού αραιωθεί, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως.

Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι αποθήκευσης και οι συνθήκες κατά τη χρήση είναι ευθύνη του χρήστη. Το αραιωμένο διάλυμα δεν πρέπει να καταψύχεται.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C – 8°C). Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

10 ml πυκνού διαλύματος Tevimbra παρέχονται σε διαυγές γυάλινο φιαλίδιο Τύπου 1, με γκρίζο πώμα χλωροβουτυλίου με επίστρωση FluroTec και πώμα σφράγισης με κουμπί flip-off.

Το Tevimbra είναι διαθέσιμο σε μονές συσκευασίες που περιέχουν 1 φιαλίδιο και σε πολυσυσκευασίες που περιέχουν 2 (2 συσκευασίες του 1) φιαλίδια.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

και άλλος χειρισμός

Το αραιωμένο διάλυμα για έγχυση πρέπει να προετοιμάζεται από επαγγελματία υγείας με τη χρήση άσηπτης τεχνικής.

Παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

Απομακρύνετε τον απαιτούμενο αριθμό φιαλιδίων από το ψυγείο, φροντίζοντας να μην τα ανακινήσετε.
Εξετάστε κάθε φιαλίδιο οπτικά για ύπαρξη σωματιδίων και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση. Το πυκνό διάλυμα είναι ένα διαυγές έως ελαφρώς ιριδίζον, άχρωμο έως ελαφρώς κιτρινωπό διάλυμα. Μην χρησιμοποιείτε το φιαλίδιο αν το διάλυμα είναι θολό ή αν παρατηρούνται εμφανή σωματίδια ή αποχρωματισμός.
Αναστρέψτε τα φιαλίδια απαλά χωρίς να τα ανακινήσετε. Αφαιρέστε τον απαιτούμενο όγκο από το(τα) φιαλίδιο(α) σε μία σύριγγα και μεταφέρετε σε σάκο ενδοφλέβιας έγχυσης που περιέχει ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για να προετοιμάσετε ένα αραιωμένο διάλυμα με τελική συγκέντρωση που να κυμαίνεται από 2 έως 5 mg/ml. Αναμείξτε το αραιωμένο διάλυμα αναστρέφοντάς το απαλά για να αποφύγετε τη δημιουργία αφρού ή τον υπερβολικό διαχωρισμό του διαλύματος.

Χορήγηση
Χορηγήστε το αραιωμένο διάλυμα Tevimbra με έγχυση μέσω γραμμής ενδοφλέβιας χορήγησης με αποστειρωμένο, μη πυρογενές χαμηλής δέσμευσης πρωτεϊνών φίλτρο σε σειρά ή επιπρόσθετο φίλτρο 0,2 micron ή 0,22 micron με επιφάνεια περίπου 10 cm².
Για τα 200 mg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες, η πρώτη έγχυση πρέπει να χορηγείται σε διάστημα 60 λεπτών. Αν είναι καλά ανεκτή, οι επακόλουθες εγχύσεις μπορούν να χορηγηθούν σε διάστημα 30 λεπτών.

Η έγχυση μιας αρχικής δόσης του Tevimbra 400 mg θα πρέπει να παρέχεται σε διάστημα

120 λεπτών (σε διάστημα 90 λεπτών εάν χρησιμοποιείται ως επακόλουθη θεραπεία μετά από τη χορήγηση της δόσης των 200 mg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες). Εάν γίνει καλά ανεκτή, η δεύτερη έγχυση μπορεί να χορηγηθεί σε διάστημα 60 λεπτών. Εάν η δεύτερη έγχυση γίνει καλά ανεκτή, οι επακόλουθες εγχύσεις μπορούν να χορηγηθούν σε διάστημα 30 λεπτών.
Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα δεν πρέπει να συγχορηγούνται μέσω της ίδιας γραμμής έγχυσης.
Το Tevimbra δεν πρέπει να χορηγείται ως ταχεία ή εφάπαξ bolus ενδοφλέβια ένεση.
Η ενδοφλέβια γραμμή πρέπει να ξεπλένεται στο τέλος της έγχυσης.
Απορρίψτε κάθε αχρησιμοποίητη ποσότητα που έχει μείνει στο φιαλίδιο.
Τα φιαλίδια του Tevimbra προορίζονται μόνο για εφάπαξ χρήση.

Απόρριψη

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.