Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - TEZSPIRE 210MG/PF
Άσθμα
Το Tezspire ενδείκνυται ως επιπρόσθετη θεραπεία συντήρησης σε ενήλικες και εφήβους 12 ετών και άνω με σοβαρό άσθμα ανεπαρκώς ελεγχόμενο παρά τα υψηλής δόσης εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή συν άλλο φαρμακευτικό προϊόν ως θεραπεία συντήρησης.
Χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες (CRSwNP)
Το Tezspire ενδείκνυται ως επιπρόσθετη θεραπεία σε συνδυασμό με ενδορρινικά κορτικοστεροειδή για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με σοβαρή CRSwNP, στους οποίους η θεραπεία με συστηματικά κορτικοστεροειδή και/ή χειρουργική επέμβαση δεν παρέχει επαρκή έλεγχο της νόσου.
Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται από ιατρούς με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία των παθήσεων για τις οποίες ενδείκνυται το Tezspire (βλ. παράγραφο 4.1).
Δοσολογία
Το Tezspire προορίζεται για μακροχρόνια θεραπεία. Η απόφαση να συνεχιστεί η θεραπεία πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον ετησίως με βάση το επίπεδο ελέγχου της νόσου του ασθενή.
Άσθμα
Ενήλικες και έφηβοι (ηλικίας 12 ετών και άνω)
Η συνιστώμενη δόση είναι 210 mg τεζεπελουμάμπη με υποδόρια ένεση κάθε 4 εβδομάδες.
CRSwNP
Η συνιστώμενη δόση για ενήλικες ασθενείς είναι 210 mg τεζεπελουμάμπη με υποδόρια ένεση κάθε 4 εβδομάδες.
Παραληφθείσα δόση
Εάν παραλειφθεί μια δόση, η δόση πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατό. Στη συνέχεια, ο ασθενής μπορεί να συνεχίσει τη χορήγηση δόσης κατά την προγραμματισμένη ημέρα χορήγησης. Εάν η επόμενη δόση είναι ήδη εκπρόθεσμη, τότε χορηγήστε σύμφωνα με το πρόγραμμα. Δεν πρέπει να χορηγείται διπλή δόση.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι (≥65 ετών)
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Tezspire σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών για τη θεραπεία του άσθματος δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Tezspire σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών για τη θεραπεία της CRSwNP δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Tezspire χορηγείται ως υποδόρια ένεση.
Ένας ασθενής μπορεί να κάνει μόνος του την ένεση ή ο φροντιστής του ασθενή μπορεί να χορηγήσει αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μετά από εκπαίδευση στην τεχνική της υποδόριας ένεσης. Πρέπει να παρέχεται κατάλληλη εκπαίδευση στους ασθενείς και/ή στους φροντιστές σχετικά με την προετοιμασία και τη χορήγηση του Tezspire πριν από τη χρήση σύμφωνα με τις «Οδηγίες Χρήσης».
Το Tezspire πρέπει να ενίεται στον μηρό ή στην κοιλιά, εκτός των 5 cm γύρω από τον ομφαλό. Εάν ένας επαγγελματίας υγείας ή ένας φροντιστής χορηγήσει την ένεση, μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί ο άνω βραχίονας. Ένας ασθενής δεν πρέπει να κάνει μόνος του την ένεση στον βραχίονα. Δεν πρέπει να ενίεται σε περιοχές όπου το δέρμα είναι ευαίσθητο, μωλωπισμένο, ερυθηματώδες ή σκληρυμένο. Συνιστάται η εναλλαγή της θέσης ένεσης με κάθε ένεση.
Συνοπτικές οδηγίες για τη χορήγηση με τη χρήση της προγεμισμένης σύριγγας ή της προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας παρέχονται στις «Οδηγίες Χρήσης».
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Oξείες παροξύνσεις του άσθματος
Το Tezspire δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία των οξέων παροξύνσεων του άσθματος.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας μπορεί να εμφανιστούν συμπτώματα σχετιζόμενα με το άσθμα ή παροξύνσεις. Οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται να αναζητούν ιατρική συμβουλή, εάν το άσθμα τους παραμένει μη ελεγχόμενο ή επιδεινώνεται μετά την έναρξη της θεραπείας.
Κορτικοστερειδή
Δεν συνιστάται η απότομη διακοπή των κορτικοστεροειδών μετά την έναρξη της θεραπείας. Η μείωση των δόσεων των κορτικοστεροειδών, εάν χρειάζεται, πρέπει να είναι σταδιακή και να γίνεται υπό την επίβλεψη ιατρού.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Μπορεί να εμφανιστούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας (π.χ. αναφυλαξία, εξάνθημα) μετά τη χορήγηση της τεζεπελουμάμπης (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτές οι αντιδράσεις μπορεί να ανακύψουν μέσα σε ώρες από τη χορήγηση, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις έχουν καθυστερημένη έναρξη (δηλ. ημέρες).
Ένα ιστορικό αναφυλαξίας που δεν σχετίζεται με την τεζεπελουμάμπη μπορεί να αποτελεί παράγοντα κινδύνου για εμφάνιση αναφυλαξίας μετά τη χορήγηση του Tezspire. Σύμφωνα με την κλινική πρακτική, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για κατάλληλο χρονικό διάστημα μετά τη χορήγηση του Tezspire.
Σε περίπτωση σοβαρής αντίδρασης υπερευαισθησίας (π.χ. αναφυλαξία), η χορήγηση της τεζεπελουμάμπης πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να γίνεται έναρξη κατάλληλης θεραπείας, όπως ενδείκνυται κλινικά.
Σοβαρές λοιμώξεις
Ο αποκλεισμός της θυμικής στρωματικής λεμφοποιητίνης (TSLP) μπορεί θεωρητικά να αυξήσει τον κίνδυνο σοβαρών λοιμώξεων. Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες δεν παρατηρήθηκε αύξηση σε σοβαρές λοιμώξεις με την τεζεπελουμάμπη.
Οι ασθενείς με προϋπάρχουσες σοβαρές λοιμώξεις πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία πριν από την έναρξη της θεραπείας με τεζεπελουμάμπη. Εάν οι ασθενείς αναπτύξουν σοβαρή λοίμωξη, ενώ λαμβάνουν θεραπεία με τεζεπελουμάμπη, η θεραπεία με τεζεπελουμάμπη πρέπει να διακόπτεται έως ότου υποχωρήσει η σοβαρή λοίμωξη.
Σοβαρά καρδιακά συμβάντα
Σε μια μακροχρόνια κλινική μελέτη, παρατηρήθηκε μια αριθμητική ανισορροπία σε σοβαρά καρδιακά ανεπιθύμητα συμβάντα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τεζεπελουμάμπη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική σχέση μεταξύ της τεζεπελουμάμπης και αυτών των συμβάντων, ούτε έχει εντοπιστεί πληθυσμός ασθενών σε κίνδυνο από αυτά τα συμβάντα.
Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται για σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν καρδιακό επεισόδιο (για παράδειγμα θωρακικό άλγος, δύσπνοια, αίσθημα κακουχίας, αίσθημα ζάλης ή λιποθυμία) και να αναζητούν άμεση ιατρική βοήθεια εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα. Εάν οι ασθενείς αναπτύξουν σοβαρό καρδιακό επεισόδιο ενώ λαμβάνουν θεραπεία με τεζεπελουμάμπη, η θεραπεία με τεζεπελουμάμπη πρέπει να διακόπτεται μέχρι να σταθεροποιηθεί το οξύ συμβάν.
Δεν υπάρχουν επί του παρόντος δεδομένα για την επανάληψη της θεραπείας ασθενών οι οποίοι αναπτύσσουν σοβαρό καρδιακό επεισόδιο ή σοβαρή λοίμωξη.
Παρασιτική (ελμινθική) λοίμωξη
Η TSLP μπορεί να εμπλέκεται στην ανοσολογική απόκριση σε κάποιες ελμινθικές λοιμώξεις. Οι ασθενείς με γνωστές λοιμώξεις από έλμινθες εξαιρέθηκαν από τη συμμετοχή σε κλινικές δοκιμές. Δεν είναι γνωστό εάν η τεζεπελουμάμπη μπορεί να επηρεάσει την ανταπόκριση ενός ασθενή κατά των λοιμώξεων από έλμινθες.
Οι ασθενείς με προϋπάρχουσες λοιμώξεις από έλμινθες πρέπει να υποβληθούν σε θεραπεία πριν την έναρξη της θεραπείας με τεζεπελουμάμπη. Εάν οι ασθενείς μολυνθούν, ενώ λαμβάνουν θεραπεία και δεν ανταποκρίνονται στην αντιελμινθική θεραπεία, η θεραπεία με την τεζεπελουμάμπη πρέπει να διακόπτεται μέχρι να υποχωρήσει η λοίμωξη.
Έκδοχα με γνωστή δράση
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 210 mg δόσης, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 48 mg L-προλίνης σε κάθε δόση 210 mg (1,91 ml). Η L-προλίνη μπορεί να είναι επιβλαβής για ασθενείς με υπερπρολιναιμία.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,19 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε δόση 210 mg (1,91 ml). Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.
Η χρήση ζώντων εξασθενημένων εμβολίων πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς που λαμβάνουν τεζεπελουμάμπη.
Σε μία τυχαιποιημένη, διπλά τυφλή, παράλληλων ομάδων μελέτη των 70 ασθενών ηλικίας μεταξύ 12 και 21 ετών με μέτριο έως σοβαρό άσθμα, η θεραπεία με τεζεπελουμάμπη δεν φάνηκε να επηρεάζει τις χυμικές αποκρίσεις αντισωμάτων που προκαλούνται από τον εποχικό τετραδύναμο εμβολιασμό κατά της γρίπης.
Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική επίδραση της τεζεπελουμάμπης στη φαρμακοκινητική των συγχορηγούμενων για το άσθμα φαρμακευτικών προϊόντων. Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, τα συχνά συγχορηγούμενα για το άσθμα φαρμακευτικά προϊόντα (συμπεριλαμβανομένων ανταγωνιστών των υποδοχέων των λευκοτριενίων, θεοφυλλίνης/αμινοφυλλίνης και από του στόματος κορτικοστεροειδών) δεν είχαν καμία επίδραση στην κάθαρση της τεζεπελουμάμπης.
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης λιγότερες από 300) από τη χρήση τεζεπελουμάμπης στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).
Τα ανθρώπινα αντισώματα IgG, όπως η τεζεπελουμάμπη, μεταφέρονται δια μέσου του πλακούντα˙ ως εκ τούτου, το Tezspire μπορεί να μεταφερθεί από τη μητέρα στο αναπτυσσόμενο έμβρυο.
Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Tezspire κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος για την έγκυο μητέρα είναι μεγαλύτερο από οποιονδήποτε πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η τεζεπελουμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Είναι γνωστό ότι οι ανθρώπινες IgG απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα κατά τις πρώτες ημέρες μετά τη γέννηση, οι οποίες μειώνονται σε χαμηλές συγκεντρώσεις αμέσως μετά˙ κατά συνέπεια, ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί κατά τη διάρκεια αυτής της σύντομης περιόδου.
Για αυτή τη συγκεκριμένη περίοδο, πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με τεζεπελουμάμπη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Στη συνέχεια, η τεζεπελουμάμπη θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια του θηλασμού εάν είναι κλινικά απαραίτητο.
Δείτε την παράγραφο 5.3 για πληροφορίες σχετικά με την απέκκριση της τεζεπελουμάμπης σε γάλα ζώων (πίθηκος cynomolgus).
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα γονιμότητας στους ανθρώπους. Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν ανεπιθύμητες επιδράσεις της θεραπείας με τεζεπελουμάμπη στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Το Tezspire δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας του άσθματος είναι η αρθραλγία (3,8%) και η φαρυγγίτιδα (4,1%) και κατά τη διάρκεια της θεραπείας της CRSwNP είναι η φαρυγγίτιδα (5,4%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Ο Πίνακας 1 περιέχει τις ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες σε ασθενείς με σοβαρό άσθμα και CRSwNP οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον μία δόση Tezspire σε δοκιμές διάρκειας 52 εβδομάδων και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία.
Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζεται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 1 Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητες ενέργειες | Συχνότητα |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Φαρυγγίτιδαα | Συχνή |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησία (συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής αντίδρασης) | Μη γνωστή |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Εξάνθημαβ | Συχνή |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Αρθραλγία | Συχνή |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Αντίδραση της θέσης ένεσηςγ | Συχνή |
α Η φαρυγγίτιδα ορίστηκε από τους ακόλουθους ομαδοποιημένους προτιμώμενους όρους: φαρυγγίτιδα, φαρυγγίτιδα βακτηριακή, φαρυγγίτιδα από στρεπτόκοκκο και φαρυγγίτιδα ιογενής.
β Το εξάνθημα ορίστηκε από τους ακόλουθους ομαδοποιημένους προτιμώμενους όρους: εξάνθημα, εξάνθημα κνησμώδες, εξάνθημα ερυθηματώδες, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα κηλιδώδες.
γ Βλ. «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών».
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αντιδράσεις της θέσης ένεσης
Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας από τις δοκιμές PATHWAY και NAVIGATOR, αντιδράσεις της θέσης ένεσης (π.χ. ερύθημα της θέσης ένεσης, οίδημα της θέσης ένεσης, άλγος της θέσης ένεσης) εμφανίστηκαν σε ποσοστό 3,8% σε ασθενείς υπό θεραπεία με τεζεπελουμάμπη 210 mg υποδόρια κάθε 4 εβδομάδες (Q4W).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Συνολικά 82 έφηβοι ηλικίας 12 έως 17 ετών με σοβαρό, μη ελεγχόμενο άσθμα εντάχθηκαν στη μελέτη Φάσης 3, 52 εβδομάδων NAVIGATOR (βλ. παράγραφο 5.1). Το προφίλ ασφάλειας στους εφήβους ήταν γενικά παρόμοιο με τον συνολικό πληθυσμό της μελέτης.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε κλινικές δοκιμές, δόσεις έως και 280 mg χορηγήθηκαν υποδόρια κάθε 2 εβδομάδες (Q2W) και δόσεις έως 700 mg χορηγήθηκαν ενδοφλέβια κάθε 4 εβδομάδες (Q4W) σε ασθενείς με άσθμα χωρίς ενδείξεις τοξικοτήτων που σχετίζονται με τη δόση.
Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για υπερδοσολογία με την τεζεπελουμάμπη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να αντιμετωπιστεί υποστηρικτικά με την κατάλληλη παρακολούθηση, όπως είναι απαραίτητο.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - TEZSPIRE 210MG/PF
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για τις αποφρακτικές νόσους των αεραγωγών, λοιπά συστηματικά φάρμακα για τις αποφρακτικές νόσους των αεραγωγών, κωδικός ATC: R03DX11
Μηχανισμός δράσης
Η τεζεπελουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα (IgG2λ) που στρέφεται κατά της θυμικής στρωματικής λεμφοποιητίνης (TSLP), αποτρέποντας την αλληλεπίδρασή της με τον ετεροδιμερή υποδοχέα TSLP. Στο άσθμα και στη CRSwNP, τόσο αλλεργικοί όσο και μη αλλεργικοί παράγοντες προκαλούν την παραγωγή TSLP. Ο αποκλεισμός της TSLP με την τεζεπελουμάμπη μειώνει ένα ευρύ φάσμα βιοδεικτών και κυτοκινών που σχετίζονται με τη φλεγμονή των αεραγωγών και των βλεννογόνων στο άσθμα και στη CRSwNP (π.χ. ηωσινόφιλα αίματος, ηωσινόφιλα στον υποβλεννογόνο των αεραγωγών, IgE, FeNO, IL-5 και IL-13)˙ ωστόσο, ο μηχανισμός δράσης της τεζεπελουμάμπης στο άσθμα και στη CRSwNP δεν έχει εξακριβωθεί οριστικά.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Επίδραση στα ηωσινόφιλα αίματος και στους φλεγμονώδεις βιοδείκτες και κυτοκίνες
Σε κλινικές δοκιμές για το άσθμα, η χορήγηση τεζεπελουμάμπης 210 mg υποδόρια κάθε 4 εβδομάδες μείωσε τον αριθμό των ηωσινόφιλων αίματος, τη συγκέντρωση FeNO, τη συγκέντρωση IL-5, τη συγκέντρωση IL-13 και τη συγκέντρωση IgE ορού από την έναρξη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Αυτοί οι δείκτες πλησίαζαν στη μέγιστη καταστολή μετά από 2 εβδομάδες θεραπείας, εκτός από την IgE που μειώθηκε πιο αργά. Αυτές οι επιδράσεις διατηρήθηκαν σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας.
Σε μία κλινική δομική για τη CRSwNP, η χορήγηση τεζεπελουμάμπης 210 mg υποδόρια κάθε
4 εβδομάδες οδήγησε σε μειώσεις των βιοδεικτών φλεγμονής (ηωσινόφιλα αίματος, συγκέντρωση FeNO [σε ασθενείς με συνυπάρχον άσθμα] και IgE ορού).
Επίδραση στα ηωσινόφιλα στον υποβλεννογόνο των αεραγωγών
Σε μια κλινική δοκιμή, η χορήγηση τεζεπελουμάμπης 210 mg υποδόρια κάθε 4 εβδομάδες μείωσε τον αριθμό των ηωσινοφίλων στο υποβλεννογόνο κατά 89% σε σύγκριση με μια μείωση 25% με το εικονικό φάρμακο. Η μείωση ήταν συνεπής ανεξάρτητα από τους φλεγμονώδεις βιοδείκτες κατά την έναρξη.
Ανοσογονικότητα
Σε ασθενείς με άσθμα (NAVIGATOR), αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA) ανιχνεύθηκαν σε οποιαδήποτε στιγμή σε 26 (4,9%) από τους 527 ασθενείς που έλαβαν τεζεπελουμάμπη στο συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα κατά τη διάρκεια της περιόδου της μελέτης 52-εβδομάδων. Από αυτούς τους 26 ασθενείς, 10 ασθενείς (1,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τεζεπελουμάμπη) ανέπτυξαν αντισώματα κατά του φαρμάκου εμφανιζόμενα από τη θεραπεία και 1 ασθενής (0,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τεζεπελουμάμπη) ανέπτυξε εξουδετερωτικά αντισώματα. Οι τίτλοι των ADA ήταν γενικά χαμηλοί και συχνά παροδικοί. Δεν παρατηρήθηκε καμία ένδειξη επίπτωσης των ADA στις φαρμακοκινητικές, τις φαρμακοδυναμικές, την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια.
Σε ασθενείς με CRSwNP (WAYPOINT), αναπτύχθηκε οφειλόμενη στη θεραπεία απόκριση ADA σε 6 (4%) από τους 164 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τεζεπελουμάμπη 210 mg υποδόρια κάθε
4 εβδομάδες κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας των 52-εβδομάδων. Δράση εξουδετερωτικών αντισωμάτων ανιχνεύθηκε σε 1 από τους ασθενείς που ήταν θετικοί σε ADA. Παρόλο που δεν υπήρξε εμφανής επίδραση των ADA στη φαρμακοκινητική, τη φαρμακοδυναμική, την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια, δεν υπήρχε επαρκής αριθμός ασθενών με οφειλόμενα στη θεραπεία ADA για να γίνει επίσημη αξιολόγηση στη CRSwNP.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Άσθμα
Η αποτελεσματικότητα της τεζεπελουμάμπης αξιολογήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, παράλληλων ομάδων, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές (PATHWAY και NAVIGATOR) διάρκειας 52 εβδομάδων, στις οποίες συμμετείχαν συνολικά 1.609 ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω με σοβαρό άσθμα. Και στις δύο δοκιμές, οι ασθενείς εντάχθηκαν χωρίς να απαιτείται ελάχιστο επίπεδο ηωσινόφιλων αίματος κατά την έναρξη ή άλλων φλεγμονωδών βιοδεικτών (π.χ.
FeNO ή IgE).
Η PATHWAY ήταν μια δοκιμή παροξύνσεων διάρκειας 52-εβδομάδων, στην οποία συμμετείχαν
550 ασθενείς (ηλικίας 18 ετών και άνω) με σοβαρό, μη ελεγχόμενο άσθμα για να λάβουν θεραπεία με τεζεπελουμάμπη 70 mg υποδόρια Q4W, τεζεπελουμάμπη 210 mg υποδόρια Q4W, τεζεπελουμάμπη 280 mg υποδόρια Q2W ή εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν ιστορικό 2 ή περισσότερων παροξύνσεων άσθματος που έχρηζαν από στόματος ή συστηματικής θεραπείας με κορτικοστεροειδή ή 1 παρόξυνση άσθματος που είχε ως αποτέλεσμα νοσηλεία κατά τους τελευταίους 12 μήνες.
Η NAVIGATOR ήταν μια δοκιμή παροξύνσεων διάρκειας 52-εβδομάδων, στην οποία συμμετείχαν συνολικά 1.061 ασθενείς (ενήλικες και έφηβοι ηλικίας 12 ετών και άνω) με σοβαρό, μη ελεγχόμενο άσθμα για να λάβουν θεραπεία με τεζεπελουμάμπη 210 mg υποδόρια Q4W ή εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν ιστορικό 2 ή περισσότερων παροξύνσεων άσθματος που έχρηζαν από στόματος ή συστηματικής θεραπείας με κορτικοστεροειδή ή οδήγησαν σε νοσηλεία κατά τους τελευταίους 12 μήνες.
Σε αμφότερες τις δοκιμές PATHWAY και NAVIGATOR, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν βαθμολογία στο Ερωτηματολόγιο Ελέγχου Άσθματος 6 (ACQ-6) 1,5 ή περισσότερο κατά τη διαλογή και μειωμένη αναπνευστική λειτουργία κατά την έναρξη (προ-βρογχοδιαστολή ταχέως εκπνεόμενος όγκος σε
1 δευτερόλεπτο FEV1 κάτω από 80% προβλεπόμενος σε ενήλικες και κάτω από 90% προβλεπόμενος σε εφήβους). Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν λάβει τακτική θεραπεία με μέτριες ή υψηλές δόσεις εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (ICS) και τουλάχιστον μία επιπλέον θεραπεία ελέγχου του άσθματος με ή χωρίς από στόματος κορτικοστεροειδή (OCS). Η υψηλή δόση ICS ορίστηκε ως
> 500 μg προπιονικής φλουτικαζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα. Η μέτρια δόση ICS ορίστηκε ως > 250 έως 500 μg προπιονικής φλουτικαζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα στη μελέτη PATHWAY και ως
500 μg προπιονικής φλουτικαζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα στη μελέτη NAVIGATOR. Οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία υποβάθρου για το άσθμα σε όλη τη διάρκεια των δοκιμών.
Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη αυτών των δύο δοκιμών παρέχονται στον Πίνακα 2 παρακάτω.
Πίνακας 2 Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά κατά την έναρξη των δοκιμών άσθματος
| PATHWAY N=550 | NAVIGATOR N=1059 | |
| Μέση ηλικία (χρόνια) (SD) | 52 (12) | 50 (16) |
| Γυναίκες (%) | 66 | 64 |
Πίνακας 2 Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά κατά την έναρξη των δοκιμών άσθματος
| PATHWAY N=550 | NAVIGATOR N=1059 | |
| Λευκοί (%) | 92 | 62 |
| Μαύροι ή Αφρο Αμερικανοί (%) | 3 | 6 |
| Ασιάτες (%) | 3 | 28 |
| Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι (%) | 1 | 15 |
| Μέση διάρκεια άσθματος, (χρόνια) (SD) | 17 (12) | 22 (16) |
| Δεν κάπνισαν ποτέ (%) | 81 | 80 |
| Χρήση υψηλής δόσης ICS (%) | 49 | 75 |
| Χρήση OCS (%) | 9 | 9 |
| Μέσος αριθμός παροξύνσεων το προηγούμενο έτος (SD) | 2,4 (1,2) | 2,8 (1,4) |
| Μέσος προβλεπόμενος FEV1 κατά την έναρξη% (SD) | 60 (13) | 63 (18) |
| Μέσος μετα-βρογχοδιαστολή FEV1 (%) (l) (SD) | 1,9 (0,6) | 1,8 (0,7) |
| Μέση μετα-βρογχοδιαστολή αναστρεψιμότητα του FEV1 (%) (SD) | 23 (20) | 15 (15) |
| Μέσος αριθμός EOS αίματος κατά την έναρξη (κύτταρα/µl) (SD) | 371 (353) | 340 (403) |
| Αριθμός EOS αίματος ≥ 150 κύτταρα/µl (%) | 76 | 74 |
| Θετική αλλεργική κατάσταση (%)α | 46 | 64 |
| Mέσο FeNO (ppb) (SD) | 35 (39) | 44 (41) |
| FeNO ≥ 25 ppb (%) | 44 | 59 |
| Μέση ACQ-6 (SD) | 2,7 (0,8) | 2,8 (0,8) |
| Αριθμός EOS αίματος ≥ 150 κύτταρα/µl και FeNO ≥ 25 ppb (%) | 38 | 47 |
α Θετική αλλεργική κατάσταση όπως ορίζεται από ένα θετικό αποτέλεσμα IgE ορού ειδικής για οποιοδήποτε ολοετές αεροαλλεργιογόνο στον πίνακα FEIA.
ACQ-6, Ερωτηματολόγιο Ελέγχου Άσθματος 6. EOS, Ηωσινόφιλα. FEIA, Ανοσοπροσδιορισμός φθορισμού ενζύμου. FeNO, κλασματικό εκπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου. FEV1, ταχέως εκπνεόμενος όγκος σε ένα δευτερόλεπτο. ICS, Εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές. IgE, Ανοσοσφαιρίνη Ε. OCS, Από στόματος κορτικοστεροειδές. ppb, Μέρη ανά δισεκατομμύριο. SD, Τυπική απόκλιση
Τα αποτελέσματα που συνοψίζονται παρακάτω αφορούν το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα τεζεπελουμάμπη 210 mg υποδόρια Q4W.
Παροξύνσεις
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για τις PATHWAY και NAVIGATOR ήταν ο ρυθμός σοβαρών παροξύνσεων άσθματος που μετρήθηκαν σε διάστημα 52 εβδομάδων. Οι σοβαρές παροξύνσεις άσθματος ορίστηκαν ως επιδείνωση του άσθματος που απαιτεί τη χρήση ή αύξηση των από στόματος ή συστηματικών κορτικοστεροειδών για τουλάχιστον 3 ημέρες ή μία εφάπαξ ένεση σκευάσματος παρατεταμένης δράσης κορτικοστεροειδών και/ή επισκέψεις στο τμήμα επειγόντων περιστατικών που απαιτούν τη χρήση από στόματος ή συστηματικών κορτικοστεροειδών και/ ή νοσηλεία.
Σε αμφότερες τις δοκιμές PATHWAY και NAVIGATOR, οι ασθενείς που έλαβαν τεζεπελουμάμπη είχαν σημαντικές μειώσεις στον ετήσιο ρυθμό των σοβαρών παροξύνσεων άσθματος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 3 και Πίνακας 4). Υπήρχαν επίσης λιγότερες παροξύνσεις που απαιτούσαν επισκέψεις στα επείγοντα και/ή νοσηλεία σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τεζεπελουμάμπη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Στις δοκιμές PATHWAY και NAVIGATOR, οι σοβαρές παροξύνσεις άσθματος που απαιτούσαν επισκέψεις στα επείγοντα και/ή νοσηλεία μειώθηκαν κατά 85% και 79% με την τεζεπελουμάμπη 210 mg υποδόρια Q4W, αντίστοιχα.
Πίνακας 3 Ρυθμός σοβαρών παροξύνσεων την εβδομάδα 52 στη δοκιμή NAVIGATORα
| Τεζεπελουμάμπη (N=528) | Εικονικό φάρμακο (N=531) | |
| Ετήσιος ρυθμός επιδείνωσης σοβαρού άσθματος | ||
| Ρυθμός | 0,93 | 2,10 |
| Πηλίκο ρυθμού (95% CI) | 0,44 (0,37, 0,53) | |
| p-τιμή | <0,001 | |
α Ο χρόνος σε κίνδυνο ορίζεται ως η συνολική διάρκεια του χρόνου κατά τον οποίο μπορεί να εμφανιστεί μια νέα παρόξυνση (δηλαδή ο συνολικός χρόνος παρακολούθησης μείον τον χρόνο κατά την παρόξυνση και
7 ημέρες μετά).
CI, Διάστημα εμπιστοσύνης
Πίνακας 4 Ρυθμός σοβαρών παροξύνσεων την εβδομάδα 52 στη δοκιμή PATHWAYα
| Τεζεπελουμάμπη (N=137) | Εικονικό φάρμακο (N=138) | |
| Ετήσιος ρυθμός επιδείνωσης σοβαρού άσθματος | ||
| Ρυθμός | 0,20 | 0,72 |
| Πηλίκο ρυθμού (95% CI) | 0,29 (0,16, 0,51) | |
| p-τιμή | <0,001 | |
α Ο χρόνος σε κίνδυνο ορίζεται ως ο συνολικός χρόνος παρακολούθησης. CI, Διάστημα εμπιστοσύνης
Ανάλυση υποομάδας
Στη δοκιμή NAVIGATOR, η τεζεπελουμάμπη επέδειξε μείωση στον ρυθμό των σοβαρών παροξύνσεων άσθματος ανεξάρτητα από τα επίπεδα των ηωσινόφιλων αίματος κατά την έναρξη, το FeNO, καθώς και την αλλεργική κατάσταση (που καθορίζεται από ειδική IgE για ολοετές αεροαλλεργιογόνο). Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στη δοκιμή PATHWAY. Βλέπε Σχήμα 1.
Στη μελέτη NAVIGATOR, οι μειώσεις στο ποσοστό των σοβαρών παροξύνσεων του άσθματος ήταν μεγαλύτερες με την αύξηση του αριθμού ηωσινόφιλων αίματος κατά την έναρξη και των τιμών FeNO (ποσοστιαία αναλογία = 0,79 [95% CI: 0,48, 1,28] για ασθενείς με αμφότερα αριθμό ηωσινόφιλων αίματος κατά την έναρξη < 150 κύτταρα/μl και FeNO κατά την έναρξη < 25 ppb, ποσοστιαία αναλογία = 0,30 [95% CI: 0,23, 0,40] για ασθενείς με αμφότερα αριθμό ηωσινόφιλων αίματος κατά την έναρξη ≥ 150 κύτταρα/μl και FeNO κατά την έναρξη ≥ 25 ppb).
Σχήμα 1 Ετησιοποιημένη ποσοστιαία αναλογία παροξύνσεων σοβαρού άσθματος σε διάστημα 52 εβδομάδων σε διαφορετικούς βιοδείκτες κατά την έναρξη για το σύνολο πλήρους ανάλυσης (συγκεντρωτικά μελέτες NAVIGATOR και PATHWAY)α
α Ο χρόνος σε κίνδυνο ορίζεται ως η συνολική διάρκεια του χρόνου κατά τον οποίο μπορεί να εμφανιστεί μια νέα παρόξυνση (δηλαδή ο συνολικός χρόνος παρακολούθησης μείον τον χρόνο κατά την παρόξυνση και 7 ημέρες μετά).
β Αλλεργική κατάσταση όπως ορίζεται από το αποτέλεσμα IgE ορού ειδικής για οποιοδήποτε ολοετές αεροαλλεργιογόνο στον πίνακα FEIA.
Αναπνευστική λειτουργία
Η μεταβολή από την έναρξη στον FEV1 αξιολογήθηκε ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο στη δοκιμή NAVIGATOR. Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η τεζεπελουμάμπη παρείχε κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στη μέση μεταβολή από την έναρξη στον FEV1 (Πίνακας 5).
Εκβάσεις που αναφέρθηκαν από ασθενείς
Οι μεταβολές από την έναρξη στο ACQ-6, το Τυποποιημένο Ερωτηματολόγιο για την Ποιότητα Ζωής του Άσθματος για 12 Έτη και άνω [AQLQ(S)+12] και οι μέσες εβδομαδιαίες βαθμολογίες του Ημερολογίου Συμπτωμάτων Άσθματος (ASD) αξιολογήθηκαν ως δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία στη δοκιμή NAVIGATOR. Η σοβαρότητα του συριγμού, η δύσπνοια, ο βήχας και το αίσθημα σύσφιγξης του θώρακα αξιολογούνταν δύο φορές την ημέρα (πρωί και βράδυ). Η νυχτερινή αφύπνιση και η δραστηριότητα αξιολογούνταν σε καθημερινή βάση. Η συνολική βαθμολογία ASD υπολογίστηκε ως ο μέσος όρος 10 στοιχείων (Πίνακας 5).
Βελτιώσεις στο ACQ-6 και στο AQLQ(S)+12 παρατηρήθηκαν ήδη από τις 2 εβδομάδες και 4 εβδομάδες μετά τη χορήγηση της τεζεπελουμάμπης, αντίστοιχα και διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 52 και στις δύο δοκιμές.
Πίνακας 5 Αποτελέσματα των βασικών δευτερευόντων καταληκτικών σημείων την εβδομάδα 52 στη δοκιμή NAVIGATORα
| Τεζεπελουμάμπη | Εικονικό φάρμακο | |
| Προ-βρογχοδιαστολή FEV1 | ||
| N | 527 | 531 |
| Μεταβολή Μέσης Τιμής Ελαχίστων Τετραγώνων (LS) από την Έναρξη (l) | 0,23 | 0,10 |
| Διαφορά Μέσης Τιμής Ελαχίστων Τετραγώνων (LS) από το Εικονικό Φάρμακο (l) (95% CI) | 0,13 (0,08, 0,18) | |
| p-τιμή | <0,001 | |
| Συνολική βαθμολογία AQLQ(S)+12 | ||
| N | 525 | 526 |
| Μεταβολή Μέσης Τιμής Ελαχίστων Τετραγώνων (LS) από την Έναρξη | 1,48 | 1,14 |
| Διαφορά από το Εικονικό Φάρμακο (95% CI) | 0,33 (0,20, 0,47) | |
| p-τιμή | <0,001 | |
| Βαθμολογία ACQ-6 | ||
| N | 527 | 531 |
| Μεταβολή Μέσης Τιμής Ελαχίστων Τετραγώνων (LS) από την Έναρξη | -1,53 | -1,20 |
| Διαφορά από το Εικονικό Φάρμακο (95% CI) | -0,33 (-0,46, -0,20) | |
| p-τιμή | <0,001 | |
| ASD | ||
| N | 525 | 531 |
| Μεταβολή Μέσης Τιμής Ελαχίστων Τετραγώνων (LS) από την Έναρξη | -0,70 | -0,59 |
| Διαφορά από το Εικονικό Φάρμακο (95% CI) | -0,11 (-0,19, -0,04) | |
| p-τιμή | 0,004 | |
α Οι εκτιμήσεις προέρχονται από ένα Μικτό Μοντέλο Επαναλαμβανόμενων Μετρήσεων (MMRM) χρησιμοποιώντας όλα τα διαθέσιμα δεδομένα από ασθενείς με τουλάχιστον 1 μεταβολή από την έναρξη, συμπεριλαμβανομένων των δεδομένων μετά τη διακοπή.
ACQ-6, Ερωτηματολόγιο Ελέγχου Άσθματος 6. AQLQ(S)+12, Τυποποιημένο Ερωτηματολόγιο για την Ποιότητα Ζωής του Άσθματος για 12 Έτη και άνω. ASD, Ημερολόγιο Συμπτωμάτων Άσθματος. CI, Διάστημα εμπιστοσύνης. FEV1, Ταχέως εκπνεόμενος όγκος σε 1 δευτερόλεπτο. LS, Μέθοδος Ελαχίστων Τετραγώνων. Ν, Αριθμός των ασθενών που συνεισφέρουν στην ανάλυση (FA) με τουλάχιστον 1 μεταβολή από την έναρξη.
Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών)
Από τους 665 ασθενείς με άσθμα που εκτέθηκαν σε τεζεπελουμάμπη 210 mg υποδόρια Q4W στις δοκιμές PATHWAY και NAVIGATOR, συνολικά 119 ασθενείς ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι, εκ των οποίων οι 32 ασθενείς ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Η ασφάλεια σε αυτές τις ηλικιακές ομάδες ήταν παρόμοια με τον συνολικό πληθυσμό της μελέτης. Η αποτελεσματικότητα σε αυτές τις ηλικιακές ομάδες ήταν παρόμοια με τον συνολικό πληθυσμό της μελέτης στη δοκιμή NAVIGATOR. Η δοκιμή PATHWAY δεν περιλάμβανε επαρκή αριθμό ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω για τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα.
Χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες (CRSwNP)
Η αποτελεσματικότητα της τεζεπελουμάμπης αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, παράλληλων ομάδων, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (WAYPOINT) διάρκειας θεραπείας 52-εβδομάδων που διεξήχθη σε 408 ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω που λάμβαναν την καθιερωμένη θεραπεία για CRSwNP. Αυτή η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς με συμπτωματική CRSwNP παρά τη θεραπεία με συστηματικά κορτικοστεοειδή εντός των τελευταίων 12 μηνών ή/και οποιοδήποτε ιστορικό χειρουργικής επέμβασης ρινός και παραρρινίων, ή αντενδείξεις/δυσανεξία σε οποιοδήποτε από τα δύο.
Οι ασθενείς έλαβαν τεζεπελουμάμπη 210 mg ή εικονικό φάρμακο υποδόρια Q4W για 52 εβδομάδες επιπρόσθετα της θεραπείας με ενδορρινικά κορτικοστεροειδή (π.χ. ρινικό εκνέφωμα φουροϊκής μομεταζόνης) για CRSwNP.
Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη της WAYPOINT παρέχονται στον Πίνακα 6 παρακάτω.
Πίνακας 6 Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά κατά την έναρξη της WAYPOINT
| WAYPOINTN=408α | |
| Μέση ηλικία (έτη) (SD) | 50 (14) |
| Άρρενες (%) | 65 |
| Μέση διάρκεια CRSwNP (έτη) (SD) | 13 (10) |
| Ασθνείς με ≥1 προηγούμενες χειρουργικές επεμβάσεις (%) | 71 |
| Ασθενείς με χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών για τη CRSwNP το προηγούμενο έτος (%) | 58 |
| Μέση ολική NPSβ (SD), εύρος 0-8 | 6,1 (1,2) |
| Μέση NCSβ,γ ανά δύο εβδομάδες (SD), εύρος 0-3 | 2,6 (0,5) |
| Μέση βαθμολογία LMK CT παραρρίνιων κόλπωνβ (SD), εύρος 0-24 | 19 (4) |
| Μέση απώλεια όσφρησηςβ,δ ανά δύο εβδομάδες (SD), εύρος 0-3 | 2,9 (0,4) |
| Μέση συνολική βαθμολογία SNOT-22β (SD), εύρος 0-110 | 69 (18) |
| Μέσος όρος ηωσινόφιλων στο αίμα (κύτταρα/µl) (SD) | 360 (235) |
| Μέσος όρος ολικής IgE IU/ml (SD) | 176 (285) |
| Άσθμα/NSAID-ERD/AERDε (%) | 61 |
| NSAID-ERD/AERD (%) | 17 |
| Αλλεργική ρινίτιδα (%) | 14 |
α Αριθμός ασθενών (N) =407 για τη μέση ολική NPS˙ N=406 για τη μέση NCS ανά δύο εβδομάδες και μέση απώλεια όσφρησης ανά δύο εβδομάδες˙ N=404 για τη μέση βαθμολογία LMK CT παραρρίνιων κόλπων και τον μέσο όρο ηωσινόφιλων στο αίμα˙ N=389 για τον μέσο όρο ολικής IgE.
β Υψηλότερες βαθμολογίες υποδεικνύουν μεγαλύτερη σοβαρότητα νόσου ή σοβαρότητα συμπτωμάτων.
γ Αξιολογήθηκε ως τμήμα του Ημερολογίου Συμπτωμάτων Ρινικών Πολυπόδων (Nasal Polyposis Symptom Diary, NPSD).
δ Αξιολογήθηκε με τη βαθμολογία δυσκολίας στην αίσθηση της όσφρησης στο NPSD.
ε Όλοι οι ασθενείς εκτός από 3 με AERD ή NSAID-ERD που συμπεριλήφθηκαν σε αυτήν την υποομάδα είχαν επίσης διάγνωση άσθματος.
AERD, Παρόξυνση αναπνευστικής νόσου από ασπιρίνη˙ CRSwNP, Χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες˙ CT, Αξονική τομογραφία˙ IgE, Ανοσοσφαιρίνη E˙ IU, Διεθνείς μονάδες˙ LMK, Lund-Mackay˙ NCS, Βαθμολογία ρινικής συμφόρησης˙ NPS, Βαθμολογία ρινικού πολύποδα˙ NSAID-ERD, Αναπνευστική νόσος επιδεινούμενη από μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα˙ SD, Τυπική Απόκλιση˙ SNOT-22, Ερωτηματολόγιο 22-σημείων αξιολόγησης συμπτωμάτων ρινός και παραρρινίων
Τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την έναρξη στη συνολική βαθμολογία ρινικού πολύποδα (NPS) που αξιολογήθηκε με ρινική ενδοσκόπηση την εβδομάδα 52, όπως βαθμολογήθηκε από ανεξάρτητους τυλφλοποιημένους αξιολογητές και η μεταβολή από την έναρξη στη μέση βαθμολογία ρινικής συμφόρησης (NCS) ανά δύο εβδομάδες που αξιολογήθηκε ως μέρος του Ημερολογίου Συμπτωμάτων Ρινικών Πολυπόδων (NPSD) την
εβδομάδα 52. Η συνολική NPS βαθμολογήθηκε σε κατηγορική κλίμακα (0-8). Η ρινική συμφόρηση αξιολογούνταν καθημερινά από τους ασθενείς σε κατηγορική κλίμακα σοβαρότητας από 0 έως 3.
Παρουσιάζονται μη προσαρμοσμένες τιμές p για τη WAYPOINT.
Οι ασθενείς που έλαβαν τεζεπελουμάμπη παρουσίασαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στη συνολική NPS και στη μέση NCS ανά δύο εβδομάδες την εβδομάδα 52 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 7).
Τα αποτελέσματα για τα συμπρωτεύοντα και τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της WAYPOINT παρουσιάζονται στον Πίνακα 7.
Πίνακας 7 Αποτελέσματα για τα συμπρωτεύοντα και τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της WAYPOINT
| Τεζεπελουμάμπη (N=203) | Εικονικό φάρμακο(N=205) | p- valueα | |
| Συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία | |||
| NPS την εβδομάδα 52 | |||
| Μέση τιμή κατά την έναρξη | 6,1 | 6,1 | |
| Μέση μεταβολή LS | -2,46 | -0,38 | |
| Μέση διαφορά LS έναντι του Εικονικού φαρμάκου (95% CI) | -2,08 (-2,40, -1,76) | <0,0001 | |
| NCS την εβδομάδα 52 | |||
| Μέση τιμή κατά την έναρξη | 2,59 | 2,55 | |
| Μέση μεταβολή LS | -1,74 | -0,70 | |
| Μέση διαφορά LS έναντι του Εικονικού φαρμάκου (95% CI) | -1,04 (-1,21, -0,87) | <0,0001 | |
| Βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία | |||
| Απώλεια της όσφρησηςβ την εβδομάδα 52 | |||
| Μέση τιμή κατά την έναρξη | 2,9 | 2,8 | |
| Μέση μεταβολή LS | -1,26 | -0,26 | |
| Μέση διαφορά LS έναντι του Εικονικού φαρμάκου (95% CI) | -1,01 (-1,18, -0,83) | <0,0001 | |
| SNOT-22 την εβδομάδα 52 | |||
| Μέση τιμή κατά την έναρξη | 68,2 | 69,2 | |
| Μέση μεταβολή LS | -45,02 | -17,58 | |
| Μέση διαφορά LS έναντι του Εικονικού φαρμάκου (95% CI) | -27,44 (-32,51, -22,37) | <0,0001 | |
| Βαθμολογία Lund Mackay (LMK) την εβδομάδα 52 | |||
| Μέση τιμή κατά την έναρξη | 18,9 | 18,5 | |
| Μέση μεταβολή LS | -6,27 | -0,57 | |
| Μέση διαφορά LS έναντι του Εικονικού φαρμάκου (95% CI) | -5,70 (-6,37, -5,03) | <0,0001 | |
| Χρόνος έως την πρώτη απόφαση χειρουργικής επέμβασης ρινός και παραρρινίων ή/και τη χρήση SCS για CRSwNP έως την εβδομάδα 52 | |||
| Ποσοστό των ασθενών (%)γ | 5,7 | 31,4 | |
| % Μείωση έναντι του Εικονικού φαρμάκου [Αναλογία κινδύνου (95% CI)] | 92% [0,08 (0,03, 0,16)] | <0,0001 | |
| Χρόνος έως την πρώτη απόφαση χειρουργικής επέμβασης ρινός και παραρρινίων έως την εβδομάδα 52 | |||
| Ποσοστό των ασθενών (%)γ | 0,5 | 22,0 | |
| % Μείωση έναντι του Εικονικού φαρμάκου [Αναλογία κινδύνου (95% CI)] | 98% [0,02 (0,00, 0,09)] | <0,0001 | |
| Χρόνος έως την πρώτη χρήση SCS για τη CRSwNP έως την εβδομάδα 52 | |||
| Ποσοστό των ασθενών (%)γ | 5,2 | 19,3 | |
| % Μείωση έναντι του Εικονικού φαρμάκου [Αναλογία κινδύνου (95% CI)] | 89% [0,11 (0,04, 0,25)] | <0,0001 | |
| Βαθμολογία συνολικών συμπτωμάτων (TSS) την εβδομάδα 52 | |||
| Μέση τιμή κατά την έναρξη | 16,3 | 16,4 | |
| Μέση μεταβολή LS | -10,39 | -3,43 | |
| Μέση διαφορά LS έναντι του Εικονικού φαρμάκου (95% CI) | -6,96 (-8,09, -5,83) | <0,0001 | |
α Παρουσιάζονται μη προσαρμοσμένες τιμές p. Στατιστικά σημαντικό μετά από προσαρμογή πολλαπλότητας. β Μεταβολή από την έναρξη στην απώλεια της όσφρησης που αξιολογήθηκε ως μέση δυσκολία στην αίσθηση της όσφρησης ανά δύο εβδομάδες στην κλίμακα σημείων στο NPSD.
γ Εκτιμήσεις Kaplan–Meier για το ποσοστό των ασθενών με συμβάντα.
CRSwNP, Χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες˙ CI, Διάστημα εμπιστοσύνης˙ Μέση μεταβολή LS, Μέση μεταβολή ελαχίστων τετραγώνων από την έναρξη˙ η μείωση της βαθμολογίας υποδηλώνει βελτίωση˙ NCS, Βαθμολογία ρινικής συμφόρησης˙ NPS, Βαθμολογία ρινικού πολύποδα˙ SCS, Συστηματικά κορτικοστεροειδή˙ SD, Τυπική απόκλιση˙ SNOT-22, Ερωτηματολόγιο 22-σημείων αξιολόγησης συμπτωμάτων ρινός και παραρρινίων.
Σχήμα 2 Μέση μεταβολή LS από την έναρξη στη συνολική βαθμολογία ρινικού πολύποδα (NPS) και στη βαθμολογία ρινικής συμφόρησης (NCS) ανά δύο εβδομάδες έως την εβδομάδα 52
Τεζεπελουμάμπη 210 mg Q4W (N=203) Εικονικό φάρμακο (N=205)
Τεζεπελουμάμπη 210 mg Q4W (N=203) Εικονικό φάρμακο (N=205)
Σχήμα 2α. Συνολική NPS Σχήμα 2β. Μέση NCS ανά δύο εβδομάδες
Μέση μεταβολή LS (95% CI)
Μέση μεταβολή LS (95% CI)
Χρόνος (Εβδομάδες) Χρόνος (Εβδομάδες)
Βελτίωση στην απώλεια όσφρησης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τεζεπελουμάμπη σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο παρατηρήθηκε ήδη από την πρώτη αξιολόγηση στις 2 εβδομάδες.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Άσθμα
Συνολικά 82 έφηβοι ηλικίας 12 έως 17 ετών με σοβαρό, μη ελεγχόμενο άσθμα εντάχθηκαν στη δοκιμή NAVIGATOR και έλαβαν θεραπεία με τεζεπελουμάμπη (n=41) ή εικονικό φάρμακο (n=41). Από τους 41 εφήβους που έλαβαν θεραπεία με τεζεπελουμάμπη, οι 15 έπαιρναν υψηλή δόση ICS κατά την έναρξη. Η ετησιοποιημένη συχνότητα παροξύνσεων άσθματος που παρατηρήθηκε σε εφήβους που έλαβαν θεραπεία με τεζεπελουμάμπη ήταν 0,68 έναντι 0,97 για το εικονικό φάρμακο (πηλίκο ρυθμού 0,70, 95% CI 0,34, 1,46). Η μεταβολή της μέσης τιμής LS από την έναρξη στον FEV1 που παρατηρήθηκε σε εφήβους που έλαβαν τεζεπελουμάμπη ήταν 0,44 l έναντι 0,27 l για το εικονικό φάρμακο (διαφορά μέσης τιμής LS 0,17 l, 95% CI -0,01, 0,35). Οι φαρμακοδυναμικές αποκρίσεις στους εφήβους ήταν γενικά παρόμοιες με τον συνολικό πληθυσμό της μελέτης.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Tezspire σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο άσθμα (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
CRSwNP
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Tezspire σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη CRSwNP (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Η φαρμακοκινητική της τεζεπελουμάμπης είναι παρόμοια σε ασθενείς με άσθμα και CRSwNP.
Η φαρμακοκινητική της τεζεπελουμάμπης ήταν ανάλογη της δόσης έπειτα από υποδόρια χορήγηση σε ένα εύρος δόσεων από 2,1 έως 420 mg.
Απορρόφηση
Μετά από εφάπαξ υποδόρια χορήγηση, η μέγιστη συγκέντρωση στον ορό επιτεύχθηκε σε περίπου 3 έως 10 ημέρες. Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η εκτιμώμενη απόλυτη
βιοδιαθεσιμότητα ήταν περίπου 77%. Δεν υπήρχε κλινικά σημαντική διαφορά στη βιοδιαθεσιμότητα όταν χορηγήθηκε σε διαφορετικές θέσεις ένεσης (κοιλιά, μηρός ή άνω βραχίονας).
Κατανομή
Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, ο κεντρικός και περιφερικός όγκος κατανομής της τεζεπελουμάμπης ήταν 3,9 l και 2,2 l αντίστοιχα για ένα άτομο 70 kg.
Μεταβολισμός
Η τεζεπελουμάμπη είναι ένα ανθρώπινο (IgG2λ) μονοκλωνικό αντίσωμα που αποικοδομείται από πρωτεολυτικά ένζυμα που είναι ευρέως κατανεμημένα στο σώμα και δεν μεταβολίζεται από ηπατικά ένζυμα.
Αποβολή
Ως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα, η τεζεπελουμάμπη αποβάλλεται με ενδοκυτταρικό καταβολισμό και δεν υπάρχουν ενδείξεις διαμεσολαβούμενης από τον στόχο κάθαρσης. Από τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η εκτιμώμενη κάθαρση για την τεζεπελουμάμπη ήταν 0,17 l/ημέρα για ένα άτομο 70 kg. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής ήταν περίπου 26 ημέρες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικία, φύλο, φυλή
Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η ηλικία, το φύλο και η φυλή δεν είχαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της τεζεπελουμάμπης.
Σωματικό βάρος
Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, το υψηλότερο σωματικό βάρος συσχετίστηκε με χαμηλότερη έκθεση. Ωστόσο, η επίδραση του σωματικού βάρους στην έκθεση δεν είχε σημαντική επίδραση στην αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια και δεν απαιτεί προσαρμογή της δόσης.
Παιδιατρικοί ασθενείς
Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν υπήρξε κλινικά σημαντική διαφορά σχετιζόμενη με την ηλικία στη φαρμακοκινητική της τεζεπελουμάμπης μεταξύ ενηλίκων και εφήβων ηλικίας 12 έως 17 ετών με άσθμα. Η τεζεπελουμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών για τη θεραπεία του άσθματος ή σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών για τη θεραπεία της CRSwNP (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥65 ετών)
Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν υπήρξε κλινικά σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική της τεζεπελουμάμπης μεταξύ ασθενών ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτερων και νεότερων ασθενών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες κλινικές μελέτες για τη διερεύνηση της επίδρασης της νεφρικής δυσλειτουργίας στην τεζεπελουμάμπη. Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η κάθαρση της τεζεπελουμάμπης ήταν παρόμοια σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 60 έως < 90 ml/min), μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 έως <
60 ml/min) και σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κρεατινίνη κάθαρση ≥ 90 ml/min). Η τεζεπελουμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min)˙ ωστόσο, η τεζεπελουμάμπη δεν απομακρύνεται νεφρικά.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες κλινικές μελέτες για τη διερεύνηση της επίδρασης της ηπατικής δυσλειτουργίας στην τεζεπελουμάμπη. Τα IgG μονοκλωνικά αντισώματα δεν απομακρύνονται
πρωτίστως μέσω της ηπατικής οδού˙·η μεταβολή της ηπατικής λειτουργίας δεν αναμένεται να επηρεάσει την κάθαρση της τεζεπελουμάμπης. Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, οι βιοδείκτες της ηπατικής λειτουργίας (αμινοτρανσφεράση της αλανίνης ALT, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση AST και χολερυθρίνη) κατά την έναρξη δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην κάθαρση της τεζεπελουμάμπης.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - TEZSPIRE 210MG/PF
Οξικό οξύ (Ε 260) L-προλίνη
Πολυσορβικό 80 (Ε 433)
Νατρίου υδροξείδιο (για ρύθμιση του pH) Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
3 χρόνια.
Το Tezspire μπορεί να διατηρηθεί σε θερμοκρασία δωματίου (20°C-25°C) για μέγιστο διάστημα 30 ημερών. Μετά την απομάκρυνση από το ψυγείο, το Tezspire πρέπει να χρησιμοποιηθεί εντός 30 ημερών ή να απορριφθεί.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C-8°C). Για τη φύλαξη μετά την απομάκρυνση από το ψυγείο, βλ. παράγραφο 6.3.
Φυλάσσετε την προγεμισμένη σύριγγα ή την προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Μην καταψύχετε. Μην ανακινείτε. Μην εκθέτετε σε θερμότητα.
Προγεμισμένη σύριγγα
Διάλυμα 1,91 ml σε υποδιάταξη προγεμισμένης σύριγγας από σιλικονοποιημένο γυαλί Τύπου Ι που αποτελείται από ειδική βελόνα λεπτού τοιχώματος από ανοξείδωτο χάλυβα 27-gauge ½-inch
(12,7 mm) καλυμμένη με άκαμπτο κάλυμμα βελόνας και πώμα εισχώρησης-έμβολο βρωμοβουτυλίου. Η υποδιάταξη προγεμισμένης σύριγγας συναρμολογείται με προστατευτικό βελόνας και εκτεταμένο περίβλημα δακτύλου.
Μεγέθη συσκευασίας:
Μέγεθος συσκευασίας που περιέχει 1 προγεμισμένη σύριγγα.
Πολυσυσκευασία που περιέχει 3 (3 συσκευασίες από 1) προγεμισμένες σύριγγες. Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας
Διάλυμα 1,91 ml σε υποδιάταξη προγεμισμένης σύριγγας από σιλικονοποιημένο γυαλί Τύπου Ι που αποτελείται από ειδική βελόνα λεπτού τοιχώματος από ανοξείδωτο χάλυβα 27-gauge ½-inch
(12,7 mm) καλυμμένη με κάλυμμα βελόνας και πώμα εισχώρησης-έμβολο. Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας αποτελείται από την υποδιάταξη προγεμισμένης σύριγγας και τη φορητή, μηχανική (με βάση το ελατήριο) συσκευή ένεσης.
Μεγέθη συσκευασίας:
Μέγεθος συσκευασίας που περιέχει 1 προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας.
Πολυσυσκευασία που περιέχει 3 (3 συσκευασίες από 1) προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται για εφάπαξ χρήση.
Πριν από τη χορήγηση, βγάλτε το κουτί από το ψυγείο και αφήστε το Tezspire να έλθει σε θερμοκρασία δωματίου. Αυτό γενικά διαρκεί 60 λεπτά.
Επιθεωρήστε οπτικά το Tezspire για σωματιδιακό υλικό και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση. Το Tezspire είναι διαυγές έως ιριδίζον, άχρωμο έως ανοιχτό κίτρινο. Μη χρησιμοποιείτε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν εάν το υγρό είναι θολό, αποχρωματισμένο ή εάν περιέχει μεγάλα σωματίδια ή ξένο σωματιδιακό υλικό.
Επιπρόσθετες πληροφορίες και οδηγίες για την προετοιμασία και τη χορήγηση του Tezspire με τη χρήση της προγεμισμένης σύριγγας ή της προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας παρέχονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης και στις «Οδηγίες Χρήσης».
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.