TIBSOVO F.C.TAB 250MG/ΤΑΒ

Το Tibsovo σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ) με μετάλλαξη ισοκιτρικής αφυδρογονάσης-1 (IDH1) R132, οι οποίοι δεν είναι επιλέξιμοι να λάβουν τυπική εισαγωγική χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1).

Η μονοθεραπεία με Tibsovo ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό χολαγγειοκαρκίνωμα με μετάλλαξη IDH1 R132, οι οποίοι υποβλήθηκαν προηγουμένως σε θεραπεία με τουλάχιστον μία προηγούμενη γραμμή συστηματικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1).

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ιατρών με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Πριν από τη λήψη του Tibsovo, οι ασθενείς πρέπει να έχουν επιβεβαιώσει τη μετάλλαξη IDH1 R132 χρησιμοποιώντας μια κατάλληλη διαγνωστική εξέταση.

Δοσολογία

Οξεία μυελογενής λευχαιμία

Η συνιστώμενη δόση είναι 500 mg ιβοσιδενίμπης (2 x 250 mg δισκία) λαμβανόμενα από στόματος άπαξ ημερησίως, από την μέρα 1 έως την μέρα 28 κάθε κύκλου

Η ιβοσιδενίμπη θα πρέπει να ξεκινά στον κύκλο 1 ημέρα 1 σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη σε 75 mg/m² επιφάνειας σώματος, ενδοφλεβίως ή υποδόρια, μία φορά ημερησίως τις ημέρες 1-7 κάθε κύκλου 28 ημερών. Ο πρώτος κύκλος θεραπείας της αζακιτιδίνης θα πρέπει να χορηγείται στο 100% της δόσης. Συνιστάται οι ασθενείς να λαμβάνουν θεραπεία για τουλάχιστον 6 κύκλους.

Για τη δοσολογία και το τρόπο χορήγησης της αζακιτιδίνης, παρακαλείστε να ανατρέξετε στις πλήρεις πληροφορίες προϊόντος για την αζακιτιδίνη.

Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την πρόοδο της νόσου ή έως ότου η θεραπεία να μην είναι πλέον ανεκτή από τον ασθενή.

Χολαγγειοκαρκίνωμα

Η συνιστώμενη δόση είναι 500 mg ιβοσιδενίμπης (2 x 250 mg δισκία) λαμβανόμενα από στόματος άπαξ ημερησίως.

Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την πρόοδο της νόσου ή έως ότου η θεραπεία δεν είναι πλέον ανεκτή από τον ασθενή.

Παραληφθείσες ή καθυστερημένες δόσεις

Εάν μια δόση παραλειφθεί ή δεν ληφθεί τη συνήθη ώρα, τα δισκία πρέπει να ληφθούν το συντομότερο δυνατό εντός 12 ωρών μετά τη δόση που παραλείφθηκε. Δεν πρέπει να λαμβάνονται δύο δόσεις εντός 12 ωρών. Τα δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται ως συνήθως την επόμενη ημέρα.

Σε περίπτωση εμέτου μίας δόσης, δεν πρέπει να λαμβάνονται δισκία αντικατάστασης. Τα δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται ως συνήθως την επόμενη ημέρα.

Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται πριν από τη χορήγηση και την παρακολούθηση

Πριν από την έναρξη της θεραπείας πρέπει να διενεργείται ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ). Το διορθωμένο διάστημα QT (QTc) της καρδιακής συχνότητας θα πρέπει να είναι μικρότερο από 450 msec πριν από την έναρξη της θεραπείας και, παρουσία μη φυσιολογικού διαστήματος QT, οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει να επανεκτιμήσουν διεξοδικά το όφελος/κίνδυνο της έναρξης της ιβοσιδενίμπης. Σε περίπτωση που η παράταση του διαστήματος QTc είναι μεταξύ 480 msec και 500 msec, η έναρξη της θεραπείας με ιβοσιδενίμπη θα πρέπει να παραμείνει κατ' εξαίρεση και να συνοδεύεται από στενή παρακολούθηση.

Θα πρέπει να διενεργείται ΗΚΓ πριν την έναρξη της θεραπείας, τουλάχιστον εβδομαδιαίως κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 εβδομάδων θεραπείας και στη συνέχεια μηνιαίως, εάν το διάστημα QTc παραμένει ≤ 480 msec. Οι διαταραχές του διαστήματος QTc θα πρέπει να αντιμετωπίζονται άμεσα (βλ. Πίνακα 1 και παράγραφο 4.4). Σε περίπτωση ενδεικτικής συμπτωματολογίας, θα πρέπει να διενεργείται ΗΚΓ όπως ενδείκνυται κλινικά.

Η συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc, ή μέτριων ή ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο παράτασης του διαστήματος QTc και θα πρέπει να αποφεύγεται όποτε είναι δυνατόν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tibsovo. Οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή και να παρακολουθούνται στενά για παράταση του διαστήματος QTc εάν δεν είναι δυνατή η χρήση κατάλληλης εναλλακτικής θεραπείας. Θα πρέπει να διενεργείται ΗΚΓ πριν από τη συγχορήγηση, εβδομαδιαία παρακολούθηση για τουλάχιστον 3 εβδομάδες και στη συνέχεια όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παρακάτω και παραγράφους 4.4, 4.5 και 4.8).

Η γενική αίματος και οι βιοχημικές εξετάσεις αίματος θα πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη του Tibsovo, τουλάχιστον μία φορά εβδομαδιαίως για τον πρώτο μήνα της θεραπείας, μία

φορά κάθε δεύτερη εβδομάδα για τον δεύτερο μήνα και σε κάθε ιατρική επίσκεψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, όπως ενδείκνυται κλινικά.

Τροποποίηση της δόσης για συγχορήγηση μέτριων ή ισχυρών αναστολέων του CYP3A4

Εάν η χρήση μέτριων ή ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 δεν μπορεί να αποφευχθεί, η συνιστώμενη δόση της ιβοσιδενίμπης θα πρέπει να μειωθεί σε 250 mg (1 x 250 mg δισκίο) άπαξ ημερησίως. Εάν ο μέτριος ή ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 διακοπεί, η δόση της ιβοσιδενίμπης θα πρέπει να αυξηθεί στα 500 mg μετά από τουλάχιστον 5 χρόνους ημίσειας ζωής του αναστολέα του CYP3A4 (βλ. παραπάνω και παραγράφους 4.4 και 4.5).

Τροποποιήσεις της δόσης και συστάσεις διαχείρισης των ανεπιθύμητων ενεργειών

Πίνακας 1 - Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες

• Εάν υπάρχει υποψία για σύνδρομο διαφοροποίησης, χορηγήστε συστηματικά κορτικοστεροειδή για τουλάχιστον 3 ημέρες και μειώστε τη δόση μόνο μετά την αποδρομή των συμπτωμάτων. Η πρόωρη διακοπή μπορεί να οδηγήσει σε επανεμφάνιση των συμπτωμάτων.

• Ξεκινήστε αιμοδυναμική παρακολούθηση έως την αποδρομή των συμπτωμάτων και για τουλάχιστον 3 ημέρες.

• Διακόψτε το Tibsovo εάν τα σοβαρά σημεία/συμπτώματα επιμένουν για περισσότερο από 48 ώρες μετά την έναρξη των συστηματικών κορτικοστεροειδών.

• Συνεχίστε τη θεραπεία με 500 mg ιβοσιδενίμπης άπαξ ημερησίως όταν τα σημεία/συμπτώματα είναι

• Ξεκινήστε θεραπεία με υδροξυκαρβαμίδη σύμφωνα με τα θεσμικά πρότυπα περίθαλψης και λευκαφαίρεση, όπως ενδείκνυται κλινικά.

• Μειώστε την υδροξυκαρβαμίδη μόνο μετά τη βελτίωση ή την αποδρομή της λευκοκυττάρωσης. Η πρόωρη διακοπή μπορεί να οδηγήσει σε υποτροπή.

• Διακόψτε το Tibsovo εάν η λευκοκυττάρωση δεν έχει βελτιωθεί μετά την έναρξη της υδροξυκαρβαμίδης.

• Συνεχίστε τη θεραπεία με 500 mg ιβοσιδενίμπης άπαξ ημερησίως όταν η λευκοκυττάρωση έχει αποδράμει.

• Παρακολουθήστε και αναπληρώστε τα επίπεδα ηλεκτρολυτών όπως ενδείκνυται κλινικά.

• Επανεξετάστε και προσαρμόστε τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα με γνωστές επιδράσεις παράτασης του διαστήματος QTc (βλ. παράγραφο 4.5).

• Διακόψτε το Tibsovo έως ότου το διάστημα QTc επανέλθει σε ≤ 480 msec.

• Συνεχίστε τη θεραπεία με 500 mg ιβοσιδενίμπης άπαξ ημερησίως αφού το διάστημα QTc επανέλθει σε ≤ 480 msec.

• Παρακολουθήστε τα ΗΚΓ τουλάχιστον εβδομαδιαίως για 3 εβδομάδες και όπως

• Παρακολουθήστε και αναπληρώστε τα επίπεδα ηλεκτρολυτών όπως ενδείκνυται κλινικά.

• Επανεξετάστε και προσαρμόστε τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα με γνωστές επιδράσεις παράτασης του διαστήματος QTc (βλ. παράγραφο 4.5).

• Διακόψτε το Tibsovo και παρακολουθήστε το ΗΚΓ κάθε 24 ώρες έως ότου το διάστημα QTc επανέλθει εντός 30 msec από την αρχική τιμή ή ≤ 480 msec.

• Σε περίπτωση παράτασης του διαστήματος QTc > 550 msec, εκτός από την ήδη προγραμματισμένη διακοπή της ιβοσιδενίμπης, εξετάστε το ενδεχόμενο να θέσετε τον ασθενή υπό συνεχή ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση έως ότου το QTc επανέλθει σε τιμές < 500 msec.

• Συνεχίστε τη θεραπεία με 250 mg ιβοσιδενίμπης άπαξ ημερησίως αφού το διάστημα QTc επανέλθει εντός 30 msec από την αρχική τιμή ή ≤ έως 480 msec.

• Παρακολουθήστε τα ΗΚΓ τουλάχιστον εβδομαδιαίως για 3 εβδομάδες και όπως ενδείκνυται κλινικά μετά την επαναφορά του διαστήματος QTc εντός 30 msec από την αρχική τιμή ή ≤ 480 msec.

• Εάν προσδιοριστεί διαφορετική αιτιολογία για την παράταση του διαστήματος QTc, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 500 mg ιβοσιδενίμπης άπαξ ημερησίως.

• Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία.

• Διακόψτε το Tibsovo έως ότου η τοξικότητα αποδράμει σε Βαθμό 1 ή χαμηλότερο, ή στην αρχική τιμή, και στη συνέχεια συνεχίστε με 500 mg ημερησίως (τοξικότητα Βαθμού 3) ή 250 mg ημερησίως (τοξικότητα Βαθμού 4).

• Εάν επανεμφανιστεί τοξικότητα Βαθμού 3 (για δεύτερη φορά), μειώστε τη δόση του Tibsovo στα 250 mg ημερησίως έως ότου αποδράμει η τοξικότητα και, στη συνέχεια, συνεχίστε με 500 mg ημερησίως.

• Εάν επανεμφανιστεί τοξικότητα Βαθμού 3 (για τρίτη φορά) ή επανεμφανιστεί τοξικότητα Βαθμού 4, διακόψτε το Tibsovo.

Ο Βαθμός 1 είναι ήπιος, ο Βαθμός 2 είναι μέτριος, ο Βαθμός 3 είναι σοβαρός, ο Βαθμός 4 είναι απειλητικός για τη ζωή.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 65 ετών, βλ. παραγράφους 4.8 και 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς ηλικίας 85 ετών και άνω.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (eGFR ≥ 60 έως < 90 ml/min/1,73 m²) ή μέτρια (eGFR ≥ 30 έως < 60 ml/min/1,73 m²) νεφρική δυσλειτουργία. Δεν έχει καθοριστεί συνιστώμενη δόση για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 mL/min/1,73 m²). Το Tibsovo θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και αυτός ο πληθυσμός ασθενών θα πρέπει να παρακολουθείται στενά (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh τάξη A). Δεν έχει καθοριστεί συνιστώμενη δόση για ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh τάξεις Β και C). Το Tibsovo θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και αυτός ο πληθυσμός ασθενών θα πρέπει να παρακολουθείται στενά (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Tibsovo σε παιδιά και έφηβους ηλικίας < 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Tibsovo είναι για από στόματος χρήση.

Τα δισκία λαμβάνονται άπαξ ημερησίως περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρα. Οι ασθενείς δεν πρέπει να τρώνε τίποτα για 2 ώρες πριν και 1 ώρα μετά τη λήψη των δισκίων (βλ. παράγραφο 5.2). Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό.

Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν το γκρέιπφρουτ και το χυμό γκρέιπφρουτ κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.5). Οι ασθενείς θα πρέπει επίσης να συμβουλεύονται να μην καταπίνουν το ξηραντικό γέλης πυριτίου που βρίσκεται στη φιάλη των δισκίων (βλ. παράγραφο 6.5).

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Συγχορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 ή δαβιγατράνη (βλ. παράγραφο 4.5). Συγγενές σύνδρομο μακρού QT.

Οικογενειακό ιστορικό αιφνίδιου θανάτου ή πολυμορφικής κοιλιακής αρρυθμίας.

Διάστημα QT/QTc > 500 msec, ανεξάρτητα από τη μέθοδο διόρθωσης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Σύνδρομο διαφοροποίησης σε ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία

Έχει αναφερθεί σύνδρομο διαφοροποίησης μετά από θεραπεία με ιβοσιδενίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Το σύνδρομο διαφοροποίησης μπορεί να είναι απειλητικό για τη ζωή ή θανατηφόρο εάν δεν αντιμετωπιστεί (βλ. παρακάτω και παράγραφο 4.2). Το σύνδρομο διαφοροποίησης σχετίζεται με τον ταχύ πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των μυελογενών κυττάρων. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν: μη λοιμώδη λευκοκυττάρωση, περιφερικό οίδημα, πυρεξία, δύσπνοια, πλευριτική συλλογή, υπόταση, υποξία, πνευμονικό οίδημα, πνευμονίτιδα, περικαρδιακή συλλογή, εξάνθημα, υπερφόρτωση με υγρά, σύνδρομο λύσης όγκου και αυξημένη κρεατινίνη. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα του συνδρόμου διαφοροποίησης, να συμβουλεύονται να επικοινωνήσουν αμέσως με τον ιατρό τους εάν αυτά εμφανιστούν και για την ανάγκη να έχουν πάντα μαζί τους την Κάρτα Προειδοποίησης Ασθενούς.

Εάν υπάρχει υποψία συνδρόμου διαφοροποίησης, χορηγήστε συστηματικά κορτικοστεροειδή και ξεκινήστε αιμοδυναμική παρακολούθηση μέχρι την αποδρομή των συμπτωμάτων και για τουλάχιστον 3 ημέρες.

Εάν παρατηρηθεί λευκοκυττάρωση, ξεκινήστε θεραπεία με υδροξυκαρβαμίδη σύμφωνα με τα θεσμικά πρότυπα περίθαλψης και λευκαφαίρεση όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.2).

Μειώστε τα κορτικοστεροειδή και την υδροξυκαρβαμίδη μόνο μετά την αποδρομή των συμπτωμάτων. Τα συμπτώματα του συνδρόμου διαφοροποίησης μπορεί να επανεμφανιστούν με την πρόωρη διακοπή της θεραπείας με κορτικοστεροειδή ή/και υδροξυκαρβαμίδη. Διακόψτε τη θεραπεία με Tibsovo εάν τα σοβαρά σημεία/συμπτώματα εμμένουν για περισσότερο από 48 ώρες μετά την έναρξη των συστηματικών κορτικοστεροειδών και συνεχίστε τη θεραπεία με 500 mg ιβοσιδενίμπης άπαξ ημερησίως όταν τα σημεία/συμπτώματα είναι μέτρια ή ηπιότερα και μετά από βελτίωση της κλινικής κατάστασης του ασθενή.

Παράταση του διαστήματος QTc

Έχει αναφερθεί παράταση του διαστήματος QTc μετά από θεραπεία με ιβοσιδενίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να διενεργείται ΗΚΓ πριν από την έναρξη της θεραπείας, τουλάχιστον εβδομαδιαίως κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 εβδομάδων θεραπείας και στη συνέχεια μηνιαίως, εάν το διάστημα QTc παραμένει ≤ 480 msec (βλ. παράγραφο 4.2). Οποιεσδήποτε διαταραχές θα πρέπει να αντιμετωπίζονται άμεσα (βλ. παράγραφο 4.2). Σε περίπτωση ενδεικτικής συμπτωματολογίας, θα

πρέπει να διενεργείται ΗΚΓ όπως ενδείκνυται κλινικά. Σε περίπτωση σοβαρού εμέτου και/ή διάρροιας, πρέπει να γίνει αξιολόγηση των ηλεκτρολυτικών διαταραχών ορού, ιδιαίτερα της υποκαλιαιμίας και του μαγνησίου.

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο παράτασης του QT, τα σημεία και τα συμπτώματά του (αίσθημα παλμών, ζάλη, συγκοπή ή ακόμη και καρδιακή ανακοπή) και να συμβουλεύονται να επικοινωνήσουν αμέσως με τον ιατρό τους εάν αυτά εμφανιστούν.

Η συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc, ή μέτριων ή ισχυρών αναστολέων του CYP3A4, μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο παράτασης του διαστήματος QTc και θα πρέπει να αποφεύγονται, εφόσον είναι εφικτό, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tibsovo. Οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή και να παρακολουθούνται στενά για παράταση του διαστήματος QTc, εάν δεν είναι δυνατή η χρήση κατάλληλης εναλλακτικής θεραπείας. Θα πρέπει να διενεργείται ΗΚΓ πριν από τη συγχορήγηση, εβδομαδιαία παρακολούθηση για τουλάχιστον 3 εβδομάδες και στη συνέχεια όπως ενδείκνυται κλινικά. Η συνιστώμενη δόση της ιβοσιδενίμπης θα πρέπει να μειωθεί σε 250 mg άπαξ ημερησίως εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η χρήση μέτριων ή ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Εάν η χορήγηση φουροσεμίδης (ένα υπόστρωμα του OAT3) ενδείκνυται κλινικά για την αντιμετώπιση των σημείων/συμπτωμάτων του συνδρόμου διαφοροποίησης, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ηλεκτρολυτικές διαταραχές και παράταση του διαστήματος QTc.

Οι ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, με περιοδική παρακολούθηση των ΗΚΓ και των ηλεκτρολυτών, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιβοσιδενίμπη.

Η θεραπεία με Tibsovo θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά εάν οι ασθενείς εμφανίσουν παράταση του διαστήματος QTc με σημεία ή συμπτώματα απειλητικής για τη ζωή αρρυθμίας (βλ. παράγραφο 4.2).

Η ιβοσιδενίμπη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που είτε έχουν επίπεδα λευκωματίνης κάτω του φυσιολογικού εύρους τιμών ή είναι λιποβαρείς.

Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ιβοσιδενίμπης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²). Το Tibsovo θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και αυτός ο πληθυσμός ασθενών θα πρέπει να παρακολουθείται στενά (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ιβοσιδενίμπης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh τάξεις Β και C). Το Tibsovo θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και αυτός ο πληθυσμός ασθενών θα πρέπει να παρακολουθείται στενά (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Το Tibsovo θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh τάξη Α) (βλ. παράγραφο 4.8).

Υποστρώματα του CYP3A4

Η ιβοσιδενίμπη επάγει το CYP3A4 και, ως εκ τούτου, μπορεί να μειώσει τη συστηματική έκθεση στα υποστρώματα του CYP3A4.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για απώλεια αντιμυκητιακής αποτελεσματικότητας εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η χρήση ιτρακοναζόλης ή κετοκοναζόλης (βλ. παράγραφο 4.5).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / αντισύλληψη

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να πραγματοποιούν ένα τεστ εγκυμοσύνης πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tibsovo και θα πρέπει να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.6).

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και οι άνδρες με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tibsovo και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση.

Η ιβοσιδενίμπη μπορεί να μειώσει τις συστηματικές συγκεντρώσεις των ορμονικών αντισυλληπτικών και, ως εκ τούτου, συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση μιας μεθόδου αντισύλληψης με φραγμό (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.6).

Δυσανεξία στη λακτόζη

Το Tibsovo περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά νοσήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολικής ανεπάρκειας λακτάσης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης θα πρέπει να αποφύγουν να λάβουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Περιεκτικότητα σε νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

Αλληλεπιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην ιβοσιδενίμπη

Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4

Η ιβοσιδενίμπη είναι ένα υπόστρωμα του CYP3A4. Η συγχορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, υπερικόν το διάτρητον (Hypericum perforatum)) αναμένεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις της ιβοσιδενίμπης στο πλάσμα και αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tibsovo (βλ. παράγραφο 4.3). Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής της ιβοσιδενίμπης παρουσία ενός επαγωγέα του CYP3A4.

Μέτριοι ή ισχυροί αναστολείς του CYP3A4

Σε υγιή άτομα, η χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 250 mg ιβοσιδενίμπης και 200 mg ιτρακοναζόλης άπαξ ημερησίως για 18 ημέρες αύξησε την AUC της ιβοσιδενίμπης κατά 169% (90% ΔΕ: 145, 195), χωρίς καμία αλλαγή στην C^max. Η συγχορήγηση μέτριων ή ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ιβοσιδενίμπης στο πλάσμα. Αυτό μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο παράτασης του διαστήματος QTc και κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες που δεν είναι μέτριοι ή ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη, εφόσον είναι εφικτό, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tibsovo. Οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή και να παρακολουθούνται στενά για παράταση του διαστήματος QTc εάν η χρήση κατάλληλης εναλλακτικής θεραπείας δεν είναι εφικτή. Εάν η χρήση μέτριων ή ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 δεν μπορεί να αποφευχθεί, η συνιστώμενη δόση ιβοσιδενίμπης θα πρέπει να μειωθεί στα 250 mg άπαξ ημερησίως (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

• Οι μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 περιλαμβάνουν: απρεπιτάντη, κυκλοσπορίνη, διλτιαζέμη,

  ερυθρομυκίνη, φλουκοναζόλη, γκρέιπφρουτ και χυμό γκρέιπφρουτ, ισαβουκοναζόλη, βεραπαμίλη, αταζαναβίρη

• Οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 περιλαμβάνουν: κλαριθρομυκίνη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, ριτοναβίρη, βορικοναζόλη.

  Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc

  Η συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc (π.χ. αντιαρρυθμικά, φθοριοκινολόνες, ανταγωνιστές των 5-HT3 υποδοχέων, αντιμυκητιασικοί παράγοντες τριαζόλης) μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο παράτασης του διαστήματος QTc και θα πρέπει να αποφεύγεται όποτε είναι εφικτό κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tibsovo. Οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή και να παρακολουθούνται στενά για παράταση του διαστήματος QTc εάν δεν είναι εφικτό να χρησιμοποιηθεί μια κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

  Επίδραση της ιβοσιδενίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

  Αλληλεπιδράσεις με μεταφορείς

  Η ιβοσιδενίμπη αναστέλλει την P-gp και έχει τη δυνατότητα να επάγει την P-gp. Ως εκ τούτου, ενδέχεται να μεταβάλλει τη συστηματική έκθεση σε δραστικές ουσίες που μεταφέρονται κυρίως από την P-gp (π.χ. δαβιγατράνη). Η συγχορήγηση δαβιγατράνης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

  Η ιβοσιδενίμπη αναστέλλει το OAT3, το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) και το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B3 (OATP1B3). Ως εκ τούτου, μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση σε υποστρώματα OAT3 ή OATP1B1/1B3. Η συγχορήγηση υποστρωμάτων του OAT3 (π.χ. βενζυλοπενικιλλίνη, φουροσεμίδη) ή ευαίσθητων υποστρωμάτων των OATP1B1/1B3 (π.χ. ατορβαστατίνη, πραβαστατίνη, ροσουβαστατίνη) θα πρέπει να αποφεύγεται όποτε είναι εφικτό κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tibsovo (βλ. παράγραφο 5.2). Οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή εάν δεν είναι εφικτή η χρήση κατάλληλης εναλλακτικής θεραπείας. Εάν η χορήγηση φουροσεμίδης ενδείκνυται κλινικά για την αντιμετώπιση σημείων/συμπτωμάτων του συνδρόμου διαφοροποίησης, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ηλεκτρολυτικές διαταραχές και παράταση του διαστήματος QTc.

  Επαγωγή ενζύμων

  Ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYP)

  Η ιβοσιδενίμπη επάγει τα CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 και μπορεί να επάγει το CYP2C19. Ως εκ τούτου, ενδέχεται να μειώσει τη συστηματική έκθεση στα υποστρώματα αυτών των ενζύμων. Κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες που δεν είναι υποστρώματα των CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 ή CYP2C9 με στενό θεραπευτικό δείκτη ή υποστρώματα του CYP2C19 θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tibsovo. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για απώλεια της αποτελεσματικότητας του υποστρώματος εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η χρήση τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 5.2).

• Τα υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό δείκτη περιλαμβάνουν: αλφεντανίλη,

  κυκλοσπορίνη, εβερόλιμους, φαιντανύλη, πιμοζίδη, κινιδίνη, σιρόλιμους, τακρόλιμους, αταζαναβίρη

• Τα υποστρώματα του CYP2B6 με στενό θεραπευτικό δείκτη περιλαμβάνουν: κυκλοφωσφαμίδη,

  ιφοσφαμίδη, μεθαδόνη.

• Τα υποστρώματα του CYP2C8 με στενό θεραπευτικό δείκτη περιλαμβάνουν: πακλιταξέλη, πιογλιταζόνη, ρεπαγλινίδη.

• Τα υποστρώματα CYP2C9 με στενό θεραπευτικό δείκτη περιλαμβάνουν: φαινυτοΐνη, βαρφαρίνη.

• Τα υποστρώματα του CYP2C19 περιλαμβάνουν: ομεπραζόλη.

  Η ιτρακοναζόλη ή η κετοκοναζόλη δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με Tibsovo λόγω της προβλεπόμενης απώλειας της αντιμυκητιακής αποτελεσματικότητας.

  Η ιβοσιδενίμπη μπορεί να μειώσει τις συστηματικές συγκεντρώσεις των ορμονικών αντισυλληπτικών και, ως εκ τούτου, συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση μιας μεθόδου αντισύλληψης με φραγμό για τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).

  Γλυκουρονοσυλ-τρανσφεράσες της διφωσφορικής ουριδίνης (UGTs)

  Η ιβοσιδενίμπη έχει τη δυνατότητα να επάγει τις UGTs και μπορεί, ως εκ τούτου, να μειώσει τη συστηματική έκθεση σε υποστρώματα αυτών των ενζύμων (π.χ. λαμοτριγίνη, ραλτεγκραβίρη). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tibsovo θα πρέπει να εξετάζονται κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες που δεν είναι υποστρώματα της UGT. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για απώλεια της αποτελεσματικότητας του υποστρώματος της UGT εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η χρήση τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 5.2).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να πραγματοποιούν ένα τεστ εγκυμοσύνης πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tibsovo και θα πρέπει να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και οι άνδρες με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tibsovo και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση.

Η ιβοσιδενίμπη μπορεί να μειώσει τις συστηματικές συγκεντρώσεις των ορμονικών αντισυλληπτικών και, ως εκ τούτου, συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση μιας εναλλακτικής μεθόδου αντισύλληψης, όπως η αντισύλληψη με φραγμό (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Κύηση

Δεν διατίθενται επαρκή δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ιβοσιδενίμπης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Το Tibsovo δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς τη χρήση αντισύλληψης. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο εάν χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή εάν μια ασθενής (ή η γυναίκα σύντροφος ενός υπό θεραπεία άρρενος ασθενούς) μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή κατά τη διάρκεια ενός μήνα μετά την τελευταία δόση.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η ιβοσιδενίμπη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ζώα για την αξιολόγηση της απέκκρισης της ιβοσιδενίμπης και των μεταβολιτών της στο γάλα. Ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tibsovo και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο σχετικά με την επίδραση της ιβοσιδενίμπης στη γονιμότητα. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας σε ζώα για την αξιολόγηση της επίδρασης της ιβοσιδενίμπης. Σε μια μελέτη τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης διάρκειας 28 ημερών παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε όργανα του αναπαραγωγικού συστήματος (βλ. παράγραφο 5.3). Η κλινική σημασία αυτών των ενεργειών είναι άγνωστη.

ν

Η ιβοσιδενίμπη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν ιβοσιδενίμπη έχουν αναφερθεί κόπωση και ζάλη (βλ. παράγραφο 4.8) και πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την αξιολόγηση της ικανότητας του ασθενή να οδηγεί ή να χειρίζεται μηχανήματα.

Νεοδιαγνωσθείσα οξεία μυελογενής λευχαιμία σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν έμετος (40%), ουδετεροπενία (31%), θρομβοπενία (28%), παράταση του QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (21%), αϋπνία (19%).

Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σύνδρομο διαφοροποίησης (8%) και θρομβοπενία (3%).

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ιβοσιδενίμπη σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη, η συχνότητα διακοπής της ιβοσιδενίμπης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 6%. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή ήταν παράταση του QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (1%), αϋπνία (1%), ουδετεροπενία (1%) και θρομβοπενία (1%).

Η συχνότητα διακοπής της δόσης της ιβοσιδενίμπης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 35%. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της δόσης ήταν ουδετεροπενία (24%), παράταση του QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (7%), θρομβοπενία (7%), λευκοπενία (4%) και σύνδρομο διαφοροποίησης (3%).

Η συχνότητα μείωσης της δόσης της ιβοσιδενίμπης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 19%. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μείωση της δόσης ήταν παράταση του QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (10%), ουδετεροπενία (8%) και θρομβοπενία (1%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζονται στη μελέτη AG120-C-009, η οποία περιλάμβανε 72 ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ που τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν θεραπεία με ιβοσιδενίμπη (500 mg ημερησίως) σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με Tibsovo ήταν 8 μήνες (εύρος 0,1 έως 40,0 μήνες). Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζονται στη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών οποιασδήποτε αιτιολογίας, όπου ένα ποσοστό των συμβάντων για μια ανεπιθύμητη ενέργεια μπορεί να έχει άλλες αιτιολογίες εκτός της ιβοσιδενίμπης, όπως η νόσος, άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή μη σχετικές αιτιολογίες.

Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι

συχνές (≥ 1/1 000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10 000 έως < 1/1 000), πολύ σπάνιες (< 1/10 000). Εντός κάθε ομάδας συχνοτήτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 2 - Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ που έλαβαν θεραπεία με ιβοσιδενίμπη σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη στην κλινική μελέτη AG120-C-009 (N=72)

1 Ο ομαδοποιημένος όρος περιλαμβάνει έμετο και ακούσια προσπάθεια για έμετο.

Προηγουμένως θεραπευμένο, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό χολαγγειοκαρκίνωμα

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κόπωση (43%), ναυτία (42%), κοιλιακό άλγος (35%), διάρροια (35%), μειωμένη όρεξη (24%), ασκίτης (23%), έμετος (23%), αναιμία (19%) και εξάνθημα

(15%).

Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ασκίτης (2%), υπερχολερυθριναιμία (2%) και ίκτερος χολοστατικός (2%).

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ιβοσιδενίμπη, η συχνότητα διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 2%. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή ήταν ασκίτης (1%) και υπερχολερυθριναιμία (1%).

Η συχνότητα διακοπής της δόσης της ιβοσιδενίμπης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 16%. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της δόσης ήταν υπερχολερυθριναιμία (3%), αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη (3%), ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη (3%), ασκίτης (2%) και κόπωση (2%).

Η συχνότητα μείωσης της δόσης της ιβοσιδενίμπης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 4%. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μείωση της δόσης ήταν ηλεκτροκαρδιογράφημα, διάστημα QT παρατεταμένο (3%) και περιφερική νευροπάθεια (1%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζονται στη μελέτη AG120-C-005, η οποία περιλάμβανε 123 ασθενείς με προηγουμένως θεραπευμένο, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό χολαγγειοκαρκίνωμα, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν θεραπεία με 500 mg ιβοσιδενίμπης άπαξ ημερησίως. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με Tibsovo ήταν 2,8 μήνες (εύρος 0,1 έως 45,1 μήνες-μέσος όρος (τυπική απόκλιση [SD]) 6,7 (8,2) μήνες).

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζονται στη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών οποιασδήποτε αιτιολογίας, όπου ένα ποσοστό των συμβάντων για μια ανεπιθύμητη ενέργεια μπορεί να έχει άλλες αιτιολογίες εκτός της ιβοσιδενίμπης, όπως η νόσος, άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή μη σχετικές αιτιολογίες.

Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι

συχνές (≥ 1/1 000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10 000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/ 10 000). Εντός κάθε ομάδας συχνοτήτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 3 - Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό χολαγγειοκαρκίνωμα που έλαβαν θεραπεία με ιβοσιδενίμπη στην κλινική μελέτη AG120-C-005 (N=123)

1 Ο ομαδοποιημένος όρος περιλαμβάνει εξάνθημα, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, ερύθημα, εξάνθημα κηλιδώδες, δερματίτιδα αποφολιδωτική γενικευμένη, φαρμακευτικό εξάνθημα και υπερευαισθησία σε φάρμακο.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σύνδρομο διαφοροποίησης σε ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4)

Στη μελέτη AG120-C-009, στους 72 ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ που έλαβαν θεραπεία με Tibsovo σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη, το 14% εμφάνισε σύνδρομο διαφοροποίησης. Κανένας ασθενής δεν διέκοψε τη θεραπεία με ιβοσιδενίμπη λόγω του συνδρόμου διαφοροποίησης και σε μια μειοψηφία ασθενών απαιτήθηκε διακοπή της δόσης (3%) για τη διαχείριση των σημείων/συμπτωμάτων. Από τους 10 ασθενείς που εμφάνισαν σύνδρομο διαφοροποίησης, όλοι ανέκαμψαν μετά τη θεραπεία ή μετά τη διακοπή της δόσης του Tibsovo. O διάμεσος χρόνος εμφάνισης του συνδρόμου διαφοροποίησης ήταν 20 ημέρες. Το σύνδρομο διαφοροποίησης εμφανίστηκε ήδη από τις 3 ημέρες και έως και 46 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας κατά τη διάρκεια της θεραπείας συνδυασμού.

Παράταση του διαστήματος QTc (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5)

Στη μελέτη AG120-C-009, στους 72 ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ που έλαβαν θεραπεία με ιβοσιδενίμπη σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη, αναφέρθηκε διάστημα QT παρατεταμένο στο ηλεκτροκαρδιογράφημα σε ποσοστό 21%˙ 11% εμφάνισε αντιδράσεις Βαθμού 3 ή υψηλότερου. Με βάση την ανάλυση των ΗΚΓ, το 15% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ιβοσιδενίμπη σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη, οι οποίοι είχαν τουλάχιστον μία αξιολόγηση ΗΚΓ μετά την έναρξη της μελέτης, βρέθηκε να έχουν διάστημα QTc > 500 msec, το 24% είχε αύξηση από την αρχική τιμή QTc

> 60 msec. Το ένα τοις εκατό (1%) των ασθενών διέκοψε τη θεραπεία με ιβοσιδενίμπη λόγω διαστήματος QT παρατεταμένου στο ηλεκτροκαρδιογράφημα, διακοπή και μείωση της δόσης απαιτήθηκαν στο 7% και 10% των ασθενών, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη της παράτασης του QT στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ιβοσιδενίμπη ήταν 29 ημέρες. Το

παρατεταμένο διάστημα QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα εμφανίστηκε ήδη από την ημέρα 1 και έως και 18 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Στη μελέτη AG120-C-005, από 123 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό χολαγγειοκαρκίνωμα που έλαβαν μονοθεραπεία ιβοσιδενίμπης, στο 10% αναφέρθηκε διάστημα QT παρατεταμένο στο ηλεκτροκαρδιογράφημα˙ 2% εμφάνισαν αντιδράσεις Βαθμού 3 ή υψηλότερου.

Βάσει της ανάλυσης των ΗΚΓ, το 2% των ασθενών είχε διάστημα QTc > 500 msec και το 5% παράταση του διαστήματος QTc > 60 msec από την αρχική τιμή. Μείωση της δόσης για τη διαχείριση σημείων/συμπτωμάτων απαιτήθηκε στο 3% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη της παράτασης του QT σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία ιβοσιδενίμπης ήταν 28 ημέρες.

Το παρατεταμένο διάστημα QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα εμφανίστηκε ήδη από την ημέρα 1 και έως και 23 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ιβοσιδενίμπης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh τάξεις B και C). Παρατηρήθηκε μία τάση για υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh τάξη A) (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2.).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V*.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η τοξικότητα είναι πιθανό να εκδηλωθεί ως επιδείνωση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την ιβοσιδενίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να τους παρέχεται κατάλληλη υποστηρικτική φροντίδα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία ιβοσιδενίμπης.