TIOTRAXA INHPD.CAP 7MCG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - TIOTRAXA 7MCG/CAP
Το τιοτρόπιο ενδείκνυται στους ενήλικες ως βρογχοδιασταλτική θεραπεία συντήρησης για την ανακούφιση των συμπτωμάτων σε ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ).
Δοσολογία
Το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται μόνο για χρήση δια της εισπνοής.
Η συνιστώμενη δοσολογία του βρωμιούχου τιοτροπίου είναι η εισπνοή του περιεχομένου ενός καψακίου μία φορά την ημέρα μέσω της συσκευής Vertical-Haler®, την ίδια ώρα κάθε μέρα.
Δεν πρέπει να υπερβαίνεται η συνιστώμενη δόση.
Τα καψάκια βρωμιούχου τιοτροπίου προορίζονται μόνο για εισπνοή και όχι για λήψη από το στόμα. Τα καψάκια βρωμιούχου τιοτροπίου δεν πρέπει να καταπίνονται.
Το βρωμιούχο τιοτρόπιο πρέπει να εισπνέεται μόνο μέσω της συσκευής Vertical-Haler® που παρέχεται στη συσκευασία (βλ. παράγραφο 6.6).
Η δόση που χορηγείται ανά καψάκιο (7 μικρογραμμάρια τριοτροπίου) είναι επαρκής και είναι η συνήθης δόση θεραπείας με το Tiotraxa.
Ειδικοί πληθυσμοί
Οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορούν να χρησιμοποιούν το βρωμιούχο τιοτρόπιο στη συνιστώμενη δόση.
Ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία μπορούν να χρησιμοποιούν το βρωμιούχο τιοτρόπιο στη συνιστώμενη δόση. Για ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≤ 50 ml/min) βλ. παράγραφο 4.4 και παράγραφο 5.2.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία μπορούν να χρησιμοποιούν το βρωμιούχο τιοτρόπιο στη συνιστώμενη δοσολογία (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
ΧΑΠ
Δεν υπάρχει σχετική χρήση στον παιδιατρικό πληθυσμό (ηλικίας κάτω των 18 ετών) στην ένδειξη που αναφέρεται στην παράγραφο 4.1.
Κυστική ίνωση
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Tiotraxa σε παιδιά και εφήβους δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Προκειμένου να διασφαλιστεί η σωστή χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος, ο ασθενής θα πρέπει να εκπαιδεύεται στη χρήση της εισπνεόμενης συσκευής από τον γιατρό ή άλλον επαγγελματία υγείας.
1. Κρατήστε το Vertical-Haler® και αφαιρέστε το προστατευτικό καπάκι προς τα πάνω από τη βάση για να αποκαλυφθεί το επιστόμιο.
2. Κρατήστε τη βάση της συσκευής αναπνοής και ανοίξτε το επιστόμιο τραβώντας το προς τα πάνω (πιέστε την περιοχή που έχει σημανθεί με το "˄" προς τα πάνω).
Οδηγίες χρήσης και χειρισμού
-
Αφαιρέστε ένα καψάκιο Tiotraxa από τη φιάλη αμέσως πριν τη χρήση και κλείστε καλά τη φιάλη. Εισάγετε ένα καψάκιο στον κεντρικό θάλαμο, όπως φαίνεται στο σχήμα. Βεβαιωθείτε ότι το καψάκιο έχει εισαχθεί σωστά μέσα στο θάλαμο.
-
Κλείστε το επιστόμιο καλά μέχρι να ακούσετε το χαρακτηριστικό ήχο "κλικ".
-
Κρατήστε τη συσκευή εισπνοής με το επιστόμιο προς τα πάνω και πιέστε σφικτά το κουμπί διάτρησης μια φορά πλήρως. Στη συνέχεια, αφήστε το κουμπί. Αυτή η κίνηση προκαλεί τρύπες στο καψάκιο και επιτρέπει στο φάρμακο να αποδεσμευτεί, όταν εισπνεύσετε.
-
Κρατήστε το Vertical-Haler® μακριά από το στόμα σας και εκπνεύστε πλήρως για να αδειάσετε τα πνευμόνια σας από τον αέρα.
Μην εκπνεύσετε μέσα στη συσκευή εισπνοής.
-
Τοποθετήστε το επιστόμιο στο στόμα σας και διατηρήστε το κεφάλι σας σε κατακόρυφη θέση. Κλείστε τα χείλη σας ερμητικά γύρω από το επιστόμιο. Μην πατάτε το πλευρικό κουμπί. Εισπνεύστε γρήγορα και βαθιά όσο πιο πολύ γίνεται μέχρι να γεμίσουν οι πνεύμονές σας. Κατά τη διάρκεια της εισπνοής, θα ακούσετε ή θα αισθανθείτε την κάψουλα να δονείται.
Κρατήστε την αναπνοή σας για όση ώρα μπορείτε άνετα και παράλληλα βγάλτε το Vertical-Haler® από το στόμα σας. Ξεκινήστε πάλι να αναπνέετε κανονικά.. Επαναλάβετε τα βήματα 6 και 7 άλλη μία φορά, προκειμένου να αδειάσετε το καψάκιο πλήρως.
-
Μετά τη χρήση, ανοίξτε το επιστόμιο και κρατήστε τη συσκευή εισπνοής με κατεύθυνση προς τα κάτω για να αφαιρέσετε το καψάκιο από την κοιλότητα.
Κλείστε το επιστόμιο και τοποθετήστε το προστατευτικό καπάκι. Αυτό θα το διατηρήσει καθαρό και στεγνό.
Απορρίψτε τη συσκευή Vertical-Haler® 6 μήνες μετά την πρώτη χρήση.
Οδηγίες Καθαρισμού
Καθαρίστε τη Vertical-Haler® μία φορά τον μήνα. Ανοίξτε το προστατευτικό καπάκι και το επιστόμιο. Ξεπλύνετε όλη τη συσκευή με ζεστό νερό για να απομακρύνεται οποιοδήποτε υπόλειμμα κόνεως.
Στεγνώστε τη σχολαστικά, τινάζοντας την περίσσεια νερού έξω πάνω σε μια χαρτοπετσέτα και έπειτα αφήνοντας να στεγνώσει στον αέρα, με το προστατευτικό καπάκι, το επιστόμιο και τη βάση ανοικτά. Χρειάζονται 24 ώρες για να στεγνώσουν στον αέρα, γι’ αυτό καθαρίστε τη αμέσως μετά τη χρήση και θα είναι έτοιμη για την επόμενη δόση σας. Αν χρειάζεται, η εξωτερική πλευρά του επιστομίου μπορεί να καθαριστεί με ένα ελαφρώς νωπό, αλλά όχι πολύ βρεγμένο κομμάτι υφάσματος.
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή στην ατροπίνη ή τα παράγωγά της, π.χ. ιπρατρόπιο ή οξιτρόπιο.
Το βρωμιούχο τιοτρόπιο, ως ένα βρογχοδιασταλτικό για καθημερινή θεραπεία συντήρησης, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως αρχική θεραπεία των οξέων επεισοδίων βρογχόσπασμου, δηλαδή ως θεραπεία διάσωσης.
Άμεσες αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορούν να εμφανιστούν μετά τη χορήγηση της κόνεως για εισπνοή βρωμιούχου τιοτροπίου.
Σύμφωνα με την αντιχολινεργική του δράση, το βρωμιούχο τιοτρόπιο θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γλαύκωμα κλειστής γωνίας, υπερπλασία του προστάτη ή απόφραξη του αυχένα της ουροδόχου κύστεως (βλ. παράγραφο 4.8).
Τα εισπνεόμενα φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν βρογχόσπασμο επαγόμενο από τη διαδικασία της εισπνοής.
Το τιοτρόπιο θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου <6 μήνες, με οποιαδήποτε ασταθή ή απειλητική για τη ζωή καρδιακή αρρυθμία ή καρδιακή αρρυθμία που χρειάστηκε παρέμβαση ή μεταβολή στη φαρμακευτική αγωγή τον τελευταίο χρόνο, με νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA Τάξης III ή IV) εντός του τελευταίου χρόνου. Αυτοί οι ασθενείς αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες και αυτές οι καταστάσεις μπορεί να επηρεαστούν από τον αντιχολινεργικό μηχανισμό δράσης.
Καθώς η συγκέντρωση στο πλάσμα αυξάνει με τη μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης ≤ 50 ml/min), το βρωμιούχο τιοτρόπιο θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο αν το αναμενόμενο όφελος αντισταθμίζει τον ενδεχόμενο κίνδυνο.
Δεν υπάρχει μακρόχρονη εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 5.2).
Στους ασθενείς πρέπει να εφιστάται η προσοχή ώστε να αποφεύγουν την επαφή της φαρμακευτικής κόνεως με τους οφθαλμούς τους. Πρέπει να ενημερωθούν για το ότι κάτι τέτοιο μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα επιτάχυνση της εμφάνισης ή επιδείνωση του γλαυκώματος κλειστής γωνίας, οφθαλμολογικό άλγος ή δυσφορία, παροδική θόλωση οράσεως, οπτικές άλους ή έγχρωμες εικόνες σε συνδυασμό με ερυθρότητα των οφθαλμών λόγω συμφόρησης του επιπεφυκότα και οιδήματος του κερατοειδούς. Εάν εμφανιστεί οποιοσδήποτε συνδυασμός αυτών των συμπτωμάτων από τους οφθαλμούς, οι ασθενείς θα πρέπει να διακόψουν τη χρήση του βρωμιούχου τιοτροπίου και να συμβουλευτούν άμεσα κάποιον ειδικό.
Η ξηροστομία, η οποία έχει παρατηρηθεί με την αντι-χολινεργική θεραπεία, μπορεί μακροπρόθεσμα να συσχετιστεί με τερηδόνα στα δόντια.
Το βρωμιούχο τιοτρόπιο δεν πρέπει να χρησιμοποιείται συχνότερα από μία φορά την ημέρα (βλ. παράγραφο 4.9).
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο. Το έκδοχο λακτόζη μονοϋδρική μπορεί να περιέχει μικρές ποσότητες πρωτεϊνών του γάλακτος, οι οποίες μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Για να διασφαλίσετε τη σωστή χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος, ο ασθενής θα πρέπει να εκπαιδεύεται πώς να χρησιμοποιεί τη συσκευή εισπνοής από τον γιατρό ή άλλους επαγγελματίες υγείας.
Aν και δεν έχουν διεξαχθεί τυπικές μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων, η κόνις για εισπνοή βρωμιούχου τιοτροπίου έχει χρησιμοποιηθεί ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα, χωρίς κλινικά δεδομένα φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων.
Τέτοια φάρμακα περιλαμβάνουν συμπαθητικομιμητικά βρογχοδιασταλτικά, μεθυλοξανθίνες, από του στόματος και εισπνεόμενα στεροειδή, τα οποία χρησιμοποιούνται συνήθως στη θεραπευτική αγωγή της ΧΑΠ.
Η χρήση των μακράς διάρκειας δράσης β-αγωνιστών (LABA) ή των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (ICS) δε βρέθηκε ότι μεταβάλλει την έκθεση στο τιοτρόπιο.
Η συγχορήγηση του βρωμιούχου τιοτροπίου με άλλα φάρμακα, που περιέχουν άλλες αντιχολινεργικές ουσίες δεν έχει μελετηθεί και ως εκ τούτου δε συνιστάται.
Κύηση
Υπάρχει πολύ περιορισμένος αριθμός δεδομένων από τη χρήση του τιοτροπίου σε έγκυες γυναίκες. Οι μελέτες σε πειραματόζωα δεν έχουν δείξει άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση με την τοξικότητα στην αναπαραγωγή σε κλινικά σχετικές δόσεις (βλ. παράγραφο 5.3). Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση του Tiotraxa κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το βρωμιούχο τιοτρόπιο εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Παρόλο που μελέτες, οι οποίες έγιναν σε τρωκτικά έδειξαν την έκκριση του βρωμιούχου τιοτροπίου στο μητρικό γάλα μόνο σε μικρές ποσότητες, η χρήση του Tiotraxa δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Το βρωμιούχο τιοτροπιο είναι ουσία με μακρά διάρκεια δράσης. Η απόφαση εάν πρέπει να συνεχιστεί/διακοπεί η γαλουχία ή να συνεχιστεί/διακοπεί η αγωγή με το Tiotraxa θα πρέπει να ληφθεί λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της αγωγής με το Tiotraxa για τη μητέρα.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα όσον αφορά στη γονιμότητα για το τιοτρόπιο. Μια μη κλινική μελέτη που διεξήχθη με το τιοτρόπιο δεν έδειξε ανεπιθύμητη δράση στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η εμφάνιση ζάλης, θάμβου οράσεως ή κεφαλαλγίας μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Πολλές από τις αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να αποδοθούν στις αντιχολινεργικές ιδιότητες του Tiotraxa.
Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι συχνότητες που αποδίδονται στις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω βασίζονται στις αδρές συχνότητες εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου (δηλ. συμβάντα που αποδόθηκαν στο τιοτρόπιο) που παρατηρήθηκαν στην ομάδα τιοτροπίου (9.647 ασθενείς) από συνολικά 28 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο συγκεντρωτικές κλινικές μελέτες με περιόδους αγωγής που κυμαίνονταν από τέσσερις εβδομάδες έως τέσσερα έτη.
Η συχνότητα προσδιορίζεται με χρήση της παρακάτω σύμβασης:
Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), Πολύ σπάνιες (< 1/10.000), Μη γνωστές (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα).
| Κατηγορία Οργάνου Συστήματος / Προτεινόμενος Όρος κατά MedDRA | Συχνότητα |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Αφυδάτωση | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |
| Ζάλη | Όχι συχνές |
| Κεφαλαλγία | Όχι συχνές |
| Διαταραχές γεύσης | Όχι συχνές |
| Αϋπνία | Σπάνιες |
| Οφθαλμικές διαταραχές | |
| Θάμβος Οράσεως | Όχι συχνές |
| Γλαύκωμα | Σπάνιες |
| Αυξημένη ενδοοφθάλμια πίεση | Σπάνιες |
| Καρδιακές διαταραχές | |
| Κολπική μαρμαρυγή | Όχι συχνές |
| Υπερκοιλιακή ταχυκαρδία | Σπάνιες |
| Ταχυκαρδία | Σπάνιες |
| Αίσθημα παλμών | Σπάνιες |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου | |
| Φαρυγγίτιδα | Όχι συχνές |
| Δυσφωνία | Όχι συχνές |
| Βήχας | Όχι συχνές |
| Βρογχοσπασμός | Σπάνιες |
| Επίσταξη | Σπάνιες |
| Λαρυγγίτιδα | Σπάνιες |
| Ιγμορίτιδα | Σπάνιες |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος | |
| Ξηροστομία | Συχνές |
| Γαστροοισοφαγική Παλινδρόμηση | Όχι συχνές |
| Δυσκοιλιότητα | Όχι συχνές |
| Στοματοφαρυγγική καντιντίαση | Όχι συχνές |
| Απόφραξη εντέρου, περιλαμβανομένου και του παραλυτικού ειλεού | Σπάνιες |
| Ουλίτιδα | Σπάνιες |
| Γλωσσίτιδα | Σπάνιες |
| Δυσφαγία | Σπάνιες |
| Στοματίτιδα | Σπάνιες |
| Ναυτία | Σπάνιες |
| Τερηδόνα | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού, διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |
| Εξάνθημα | Όχι συχνές |
| Κνίδωση | Σπάνιες |
| Κνησμός | Σπάνιες |
| Υπερευαισθησία (συμπεριλαμβανομένων και των άμεσων αντιδράσεων) | Σπάνιες |
| Αγγειοοίδημα | Σπάνιες |
| Αναφυλακτική αντίδραση | Μη γνωστές |
| Δερματική Λοίμωξη, δερματικό έλκος | Μη γνωστές |
| Ξηροδερμία | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |
| Οίδημα άρθρωσης | Μη γνωστές |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | |
| Δυσουρία | Όχι συχνές |
| Επίσχεση ούρων | Όχι συχνές |
| Λοίμωξη των ουροφόρων οδών | Σπάνιες |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, οι συνήθως παρατηρηθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αντιχολινεργικής φύσεως, όπως η ξηροστομία, η οποία εμφανίστηκε σε περίπου 4 % των ασθενών.
Σε 28 κλινικές μελέτες, η ξηροστομία οδήγησε σε διακοπή 18 από τους 9.647 ασθενείς που έλαβαν τιοτρόπιο (0,2 %).
Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σύμφωνες με τις αντιχολινεργικές δράσεις περιλαμβάνουν
γλαύκωμα, δυσκοιλιότητα και απόφραξη εντέρου περιλαμβανομένου και του παραλυτικού ειλεού καθώς και επίσχεση ούρων.
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Μπορεί να εμφανιστεί αύξηση των αντιχολινεργικών επιδράσεων, με την αύξηση της ηλικίας.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:
Ελλάδα
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
http://www.kitrinikarta.gr
Μεγάλες δόσεις του βρωμιούχου τιοτροπίου μπορεί να οδηγήσουν σε αντιχολινεργικά σημεία και συμτώματα.
Εν τούτοις, δεν υπήρχαν συστημικές αντιχολινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες μετά από εφάπαξ εισπνεόμενη δόση έως 340 μικρογραμμαρίων βρωμιούχου τιοτροπίου σε υγιείς εθελοντές. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκαν σχετικές ανεπιθύμητες ενέργειες, εκτός από ξηροστομία, σε υγιείς εθελοντές μετά από χορήγηση βρωμιούχου τιοτροπίου σε δόση έως 170 μικρογραμμαρίων για 7 ημέρες. Σε μια μελέτη πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς με ΧΑΠ, με μέγιστη ημερήσια δόση 43 μικρογραμμαρίων βρωμιούχου τιοτροπίου για περίοδο άνω των 4 εβδομάδων, δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.
Οξεία δηλητηρίαση από ακούσια από του στόματος λήψη καψακίων βρωμιούχου τιοτροπίου δεν είναι πιθανή λόγω της χαμηλής βιοσιαθεσιμότητας μετά την από του στόματος χορήγηση.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - TIOTRAXA 7MCG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα για αποφρακτικές παθήσεις των αεροφόρων οδών, εισπνεόμενα, αντιχολινεργικά.
Κωδικός ATC: R03B B04.
Μηχανισμός Δράσης
Το βρωμιούχο τιοτρόπιο είναι ένα μακράς δράσεως, ειδικός ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων, που στην κλινική ιατρική καλείται αντιχολινεργικό. Μέσω σύνδεσης στους μουσκαρινικούς υποδοχείς των βρογχικών λείων μυϊκών ινών, το βρωμιούχο τιοτρόπιο αναστέλλει τις χολινεργικές (βρογχοσυσπαστικές) επιδράσεις της ακετυλχολίνης, που απελευθερώνεται από τις απολήξεις των
παρασυμπαθητικών νεύρων. Έχει παρόμοια συγγένεια με τους υποτύπους των μουσκαρινικών υποδοχέων, M1 έως M5. Στους αεραγωγούς, το βρωμιούχο τιοτρόπιο συνδέεται ανταγωνιστικά και αναστρέψιμα με τους υποδοχείς M3, με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών. Το αποτέλεσμα ήταν δοσοεξαρτώμενο και διήρκεσε περισσότερο των 24 ωρών. Η μακρά διάρκεια δράσης πιθανόν να οφείλεται στην πολύ αργή αποδέσμευση του από τους υποδοχείς M3, υποδεικνύοντας ένα σημαντικά μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής αποδέσμευσης από αυτόν του ιπρατροπίου. Ως Ν-τεταρτοταγές αντιχολινεργικό, το βρωμιούχο τιοτρόπιο είναι τοπικά (βρογχο-) εκλεκτικό, όταν χορηγείται μέσω εισπνοής, εκδηλώνοντας αποδεκτό θεραπευτικό εύρος πριν εμφανιστούν οι πιθανές συστηματικές αντιχολινεργικές επιδράσεις.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η βρογχοδιαστολή είναι κυρίως τοπική δράση (στους αεραγωγούς), όχι συστηματική. Η αποδέσμευση από τους υποδοχείς M2 είναι ταχύτερη από τους M3, το οποίο σε λειτουργικές in vitro μελέτες, εμφανίσθηκε ως εκλεκτικότητα (που ελέγχεται κινητικά) για τους υπότυπους του υποδοχέα M3 έναντι του M2. Η μεγάλη ισχύς και η αργή αποδέσμευση από τον υποδοχέα βρήκε την κλινική της συσχέτιση σε σημαντική και μακράς δράσης βρογχοδιαστολή σε ασθενείς με ΧΑΠ.
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Ηλεκτροφυσιολογία: Σε μια ειδική μελέτη του διαστήματος QT που περιλάμβανε 53 υγιείς εθελοντές, το βρωμιούχο τιοτρόπιο 18 mcg και 54 mcg (δηλ. τρεις φορές η θεραπευτική δόση) για διάστημα άνω των 12 ημερών, δεν προκάλεσε σημαντική επιμήκυνση των διαστημάτων QT του ΗΚΓ.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Το κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης του προϊόντος αναφοράς περιλάμβανε τέσσερεις μελέτες διάρκειας ενός έτους και δύο διάρκειας έξι μηνών, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, σε 2.663 ασθενείς (οι 1.308 λάμβαναν βρωμιούχο τιοτρόπιο). Το πρόγραμμα ενός έτους συνίστατο από δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες και δυο με δραστικό φάρμακο (ιπρατρόπιο). Οι δύο μελέτες διάρκειας έξι μηνών ήταν ελεγχόμενες και με σαλμετερόλη και με εικονικό φάρμακο. Αυτές οι μελέτες περιλάμβαναν μέτρηση της πνευμονικής λειτουργίας και μέτρηση των δεικτών υγείας όσον αφορά στη δύσπνοια, τις παροξύνσεις και τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής.
Πνευμονική λειτουργία
Το βρωμιούχο τιοτρόπιο, χορηγούμενο μία φορά την ημέρα, προκάλεσε σημαντική βελτίωση στην πνευμονική λειτουργία (μέγιστος εκπνεόμενος όγκος σε ένα δευτερόλεπτο, FEV1, και μέγιστη εκπνεόμενη ζωτική χωρητικότητα, FVC) εντός 30 λεπτών μετά την πρώτη δόση, η οποία διατηρήθηκε για 24 ώρες. Η φαρμακοδυναμικά σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε εντός μίας εβδομάδας, με το μεγαλύτερο μέρος της βρογχοδιαστολής να εμφανίζεται έως την τρίτη μέρα. Το βρωμιούχο τιοτρόπιο βελτίωσε σημαντικά τον πρωινό και απογευματινό PEFR (ρυθμός μέγιστης εκπνευστικής ροής), σύμφωνα με τις καθημερινές μετρήσεις που πραγματοποιούσαν οι ασθενείς. Οι βρογχοδιαστολικές δράσεις του βρωμιούχου τιοτροπίου διατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου του ενός έτους χορήγησης, χωρίς ένδειξη για ανάπτυξη αντοχής.
Μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη σε 105 ασθενείς με ΧΑΠ, έδειξε ότι η βρογχοδιαστολή διατηρήθηκε καθ’όλη τη διάρκεια των 24 ωρών του δοσολογικού μεσοδιαστήματος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ανεξαρτήτως εάν το φάρμακο χορηγήθηκε το πρωί ή το βράδυ.
Κλινικές μελέτες (έως 12 μήνες)
Δύσπνοια, Ανοχή στην άσκηση
Το βρωμιούχο τιοτρόπιο βελτίωσε σημαντικά τη δύσπνοια (όπως αξιολογήθηκε με τη χρήση του Δείκτη Μετάβασης Δύσπνοιας). Αυτή η βελτίωση διατηρήθηκε καθ' όλη τη περίοδο της θεραπείας.
Η επίδραση των βελτιώσεων της δύσπνοιας στην αντοχή κατά την άσκηση εξετάσθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε 433 ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ΧΑΠ. Σε αυτές τις μελέτες, έξι εβδομάδες αγωγής με βρωμιούχο τιοτρόπιο βελτίωσαν σημαντικά το χρόνο αντοχής στην άσκηση, που περιορίζεται από τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της εργομετρίας ποδηλάτου, στο 75% της μέγιστης ικανότητας έργου κατά 19,7% (μελέτη A) και 28,3% (μελέτη B) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Ποιότητα Ζωής σχετιζόμενη με την Υγεία
Σε μια 9μηνη, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη με 492 ασθενείς, το βρωμιούχο τιοτρόπιο βελτίωσε τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής, όπως καθορίστηκε από την ολική βαθμολογία στο αναπνευστικό ερωτηματολόγιο του St. George's (St.
George's Respiratory Questionnaire - SGRQ). Το ποσοστό των ασθενών που υποβλήθηκαν σε αγωγή με τιοτρόπιο και πέτυχαν σημαντική βελτίωση στην ολική βαθμολογία του SGRQ (δηλαδή > 4 μονάδες) ήταν υψηλότερο κατά 10,9% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (59,1% στις ομάδες με τιοτρόπιο έναντι 48,2% στην ομάδα με το εικονικό φάρμακο (p = 0,029). Η μέση διαφορά μεταξύ των ομάδων ήταν 4,19 μονάδες (p = 0,001, διάστημα εμπιστοσύνης: 1,69 - 6,68). Οι βελτιώσεις στα επιμέρους πεδία της βαθμολογίας του SGRQ ήταν 8,19 μονάδες για τα "συμπτώματα", 3,91 μονάδες για τη "δραστηριότητα" και 3,61 μονάδες για το "αντίκτυπο στην καθημερινή ζωή". Οι βελτιώσεις σε όλα αυτά τα επιμέρους- πεδία ήταν στατιστικά σημαντικές.
Παροξύνσεις ΧΑΠ
Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 1.829 ασθενών με μέτρια έως πολύ σοβαρή ΧΑΠ, το βρωμιούχο τιοτρόπιο μείωσε στατιστικώς σημαντικά την αναλογία των ασθενών που εμφάνισαν παροξύνσεις της ΧΑΠ (από 32,2% σε 27,8%) και μείωσε στατιστικώς σημαντικά τον αριθμό των παροξύνσεων κατά 19% (από 1,05 σε 0,85 συμβάντα ανά ασθενή ανά έτος έκθεσης). Επιπλέον, το 7,0% των ασθενών στην ομάδα με το βρωμιούχο τιοτρόπιο και το 9,5% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου νοσηλεύτηκαν λόγω παρόξυνσης ΧΑΠ (p = 0,056). Ο αριθμός των νοσηλειών λόγω ΧΑΠ μειώθηκε κατά 30% (από 0,25 σε 0,18 συμβάντα ανά ασθενή ανά έτος έκθεσης).
Σε μία ενός έτους τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, με τη χρήση διπλά-προσομοιωμένης τεχνικής, παράλληλων ομάδων μελέτη συγκρίθηκε η επίδραση της θεραπείας με 18 μικρογραμμάρια τιοτροπίου μία φορά ημερησίως έναντι 50 μικρογραμμαρίων σαλμετερόλης HFA pMDI δύο φορές ημερησίως στην εμφάνιση μέτριων και σοβαρών παροξύνσεων σε 7.376 ασθενείς με ΧΑΠ και ιστορικό παροξύνσεων στο προηγούμενο έτος.
Πίνακας 1: Συνοπτικός πίνακας τελικών σημείων παροξύνσεων
| Τελικό σημείο | Τιοτρόπιο18 μικρογραμμάρια (Handihaler®)1N = 3.707 | Σαλμετερόλη50 μικρογραμμάρια (HFA pMDI)N = 3.669 | Αναλογία (95% CI) | Τιμή p |
| Χρόνος [ημέρες] μέχρι την πρώτηπαρόξυνση † | 187 | 145 | 0.83(0.77-0.90) | <0.001 |
| Χρόνος μέχρι την πρώτη σοβαρή (με νοσηλεία )παρόξυνση § | - | - | 0.72(0.61-0.85) | <0.001 |
| Ασθενείς με ≥1 παρόξυνση, n (%)* | 1,277 (34.4) | 1,414 (38.5) | 0.90(0.85-0.95) | <0.001 |
| Ασθενείς με ≥1 σοβαρή (με νοσηλεία) παρόξυνση, n (%)* | 262 (7.1) | 336 (9.2) | 0.77(0.66-0.89) | <0.001 |
† Ο χρόνος [ημέρες] αναφέρεται στο 1ο τεταρτημόριο των ασθενών. Η ανάλυση χρόνου ως προς συμβάν έγινε με χρήση του μοντέλου αναλογικών κινδύνων παλινδρόμησης Cox με κέντρο (συγκεντρωτικός αριθμός κέντρων) και αγωγή ως συμμεταβλητή. Η αναλογία αναφέρεται στην αναλογία κινδύνου.
§ Η ανάλυση χρόνου ως προς το συμβάν έγινε με τη χρήση του μοντέλου αναλογικών κινδύνων παλινδρόμησης Cox με κέντρο (συγκεντρωτικός αριθμός κέντρων) και την αγωγή ως συμμεταβλητή.
Η αναλογία αναφέρεται στην αναλογία κινδύνου. Ο χρόνος (ημέρες) για το πρώτο τεταρτημόριο των ασθενών δεν μπορεί να υπολογιστεί, καθώς το ποσοστό των ασθενών με σοβαρή παρόξυνση είναι πολύ χαμηλό.
* Ο αριθμός ασθενών με συμβάν αναλύθηκε με τη χρήση της δοκιμασίας Cochran-Mantel-Haenszel,
που κατηγοριοποιήθηκαν από συγκεντρωτικό αριθμό κέντρων. Η αναλογία αναφέρεται στην αναλογία κινδύνου.
1 Η κόνις για εισπνοή τιοτροπίου 18 μικρογραμμαρίων Handihaler παρέχει 10 μικρογραμμάρια.
Σε σύγκριση με τη σαλμετερόλη, το βρωμιούχο τιοτρόπιο αύξησε το χρόνο έως την πρώτη παρόξυνση (187 ημέρες έναντι 145 ημερών), με μείωση κατά 17% του κινδύνου (αναλογία κινδύνου, 0,83, διάστημα εμπιστοσύνης 95% [CI], 0,77 έως 0,90, P<0,001). Το βρωμιούχο τιοτρόπιο αύξησε επίσης το χρόνο μέχρι την πρώτη σοβαρή (με νοσηλεία) παρόξυνση (αναλογία κινδύνου, 0,72, 95% CI, 0,61 έως 0,85, P<0,001).
Μακροχρόνιες κλινικές μελέτες (άνω του 1 έτους, έως 4 έτη)
Σε μια διάρκειας 4 ετών, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη 5.993 τυχαιοποιημένων ασθενων (3.006 έλαβαν εικονικό φάρμακο και 2.987 έλάβαν βρωμιούχο τιοτρόπιο), η βελτίωση της FEV1 ως αποτέλεσμα της λήψεως βρωμιούχου τιοτροπίου, σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, παρέμεινε σταθερή κατά τη διάρκεια 4 ετών. Μια υψηλότερη αναλογία ασθενών συμπλήρωσε ≥ 45 μήνες θεραπείας στην ομάδα του βρωμιούχου τιοτροπίου σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (63,8% έναντι 55,4%, p<0,001). Ο ετήσιος ρυθμός μειώσης του FEV1 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν παρόμοιος μεταξύ βρωμιούχου τιοτροπίου και εικονικού φαρμάκου. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, υπήρχε μια μείωση του κινδύνου του θανάτου
κατά 16%. Η συχνότητα εμφάνισης του θανάτου ήταν 4,79 ανά 100 ασθενείς-έτη στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έναντι 4,10 ανά 100 ασθενείς-έτη στην ομάδα του τιοτρόπιου (λόγος κινδύνου (τιοτρόπιο/εικονικό φάρμακο) = 0,84, 95% CI = 0,73, 0,97). Η θεραπεία με τιοτρόπιο μείωσε τον κίνδυνο αναπνευστικής ανεπάρκειας (όπως καταγράφηκε μέσω της αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών) κατά 19% (2,09 έναντι 1,68 περιπτώσεις ανά 100 ασθενείς-έτη, σχετικός κίνδυνος (τιοτρόπιο/εικονικό
φάρμακο) = 0,81, 95% CI = 0,65, 0,999).
Μελέτη με τιοτρόπιο ελεγχόμενη με δραστική ουσία
Μία μακροχρόνια, μεγάλης κλίμακας, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη με περίοδο παρατήρησης έως 3 έτη διεξήχθη ώστε να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του βρωμιούχου τιοτροπίου σε εισπνεόμενη κόνις και του
βρωμιούχου τιοτροπίου σε συσκευή εισπνοής λεπτού εκνεφώματος (soft mist inhaler) (5.694 ασθενείς λάμβαναν βρωμιούχο τιοτρόπιο σε εισπνεόμενη κόνις και 5.711 ασθενείς λάμβαναν βρωμιούχο τιοτρόπιο σε συσκευή εισπνοής λεπτού εκνεφώματος). Τα κύρια τελικά σημεία ήταν ο χρόνος μέχρι την πρώτη παρόξυνση ΧΑΠ, ο χρόνος μέχρι τη θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας και σε μια υπο-μελέτη (906 ασθενείς) η κατώτερη τιμή FEV1 (προ της λήψης δόσης). Ο χρόνος μέχρι την πρώτη παρόξυνση ΧΑΠ ήταν αριθμητικά παρόμοιος κατά τη διάρκεια της μελέτης με το βρωμιούχο τιοτρόπιο σε εισπνεόμενη κόνις και το βρωμιούχο τιοτρόπιο σε συσκευή εισπνοής λεπτού εκνεφώματος (λόγος κινδύνου (βρωμιούχο τιοτρόπιο σε εισπνεόμενη κόνις / βρωμιούχο τιοτρόπιο σε συσκευή εισπνοής λεπτού εκνεφώματος) 1,02 με 95% CI από 0,97 έως 1,08). Ο διάμεσος αριθμός των ημερών μέχρι την πρώτη παρόξυνση ΧΑΠ ήταν 719 ημέρες για το βρωμιούχο τιτρόπιο σε εισπνεόμενη κόνις και 756 ημέρες για το βρωμιούχο τιοτρόπιο σε συσκευή εισπνοής λεπτού εκνεφώματος.
Η βρογχοδιασταλτική επίδραση του βρωμιούχου τιοτροπίου σε εισπνεόμενη κόνις διατηρήθηκε για πάνω από 120 εβδομάδες και ήταν παρόμοια με το βρωμιούχο τιοτρόπιο σε συσκευή εισπνοής λεπτού εκνεφώματος. Η μέση διαφορά στην κατώτερη FEV1 για το βρωμιούχο τιοτρόπιο σε εισπνεόμενη κόνις έναντι του βρωμιούχου τιοτροπίου σε συσκευή εισπνοής λεπτού εκνεφώματος ήταν 0,010 L (95% CI - 0,018 έως 0,038 L).
Σε μετεγκριτική μελέτη η οποία συνέκρινε το βρωμιούχο τιοτρόπιο σε συσκευή εισπνοής λεπτού εκνεφώματος και το βρωμιούχο τιοτρόπιο σε εισπνεόμενη κόνις, η θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας (που συμπεριλάμβανε παρακολούθηση της ζωτικής κατάστασης) ήταν παρόμοια κατά τη διάρκεια της μελέτης με βρωμιούχο τιοτρόπιο σε εισπνεόμενη κόνις και βρωμιούχο τιοτρόπιο σε συσκευή εισπνοής λεπτού εκνεφώματος (λόγος κινδύνου (βρωμιούχο τιοτρόπιο σε εισπνεόμενη κόνις / βρωμιούχο τιοτρόπιο σε συσκευή εισπνοής λεπτού εκνεφώματος) 1,04 με 95% CI 0,91 έως 1,19).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το βρωμιούχο ισοτρόπιο σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη ΧΑΠ και κυστική ίνωση (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
α) Γενική Εισαγωγή
Το βρωμιούχο τιοτρόπιο είναι μια μη χειρόμορφη τεταρτοταγής ένωση του αμμωνίου και είναι ελάχιστα διαλυτή στο ύδωρ. Το βρωμιούχο τιοτρόπιο χορηγείται με εισπνοή ξηράς κόνεως.
Γενικά, μέσω της εισπνεόμενης οδού χορήγησης, το μεγαλύτερο μέρος της χορηγούμενης δόσης εναποτίθεται στο γαστρεντερικό σωλήνα, και σε μικρότερο βαθμό στο όργανο για το οποίο προορίζεται, τον πνεύμονα. Πολλά από τα φαρμακοκινητικά δεδομένα που περιγράφονται παρακάτω
προέκυψαν από δόσεις μεγαλύτερες από αυτές που συνιστώνται για θεραπεία.
β) Γενικά Χαρακτηριστικά της Δραστικής Ουσίας μετά τη Χορήγηση του Φαρμακευτικού Προϊόντος
Απορρόφηση: Μετά από εισπνοή ξηρής κόνεως από νέους υγιείς εθελοντές, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του 19,5% υποδηλώνει ότι το τμήμα που φτάνει στον πνεύμονα έχει μεγάλη βιοδιαθεσιμότητα. Τα από του στόματος διαλύματα του τιοτροπίου έχουν απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα 2-3%. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του τιοτροπίου στο πλάσμα παρατηρήθηκαν 5-7 λεπτά μετά την εισπνοή. Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, τα μέγιστα επίπεδα του τιοτροπίου στο πλάσμα ασθενών με ΧΑΠ ήταν 12,9 pg/ml και μειώνονταν ταχέως με ένα πολυδιαμερισματικό μοντέλο. Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, τα ελάχιστα επίπεδα πλάσματος ήταν ήταν 1,71 pg/ml.
Κατανομή: Το τιοτρόπιο εμφανίζει σύνδεση με τις πρωτεϊνες του πλάσματος 72% και επιδεικνύει όγκο κατανομής ίσο με 32 L/kg. Οι τοπικές συγκεντρώσεις στον πνεύμονα δεν είναι γνωστές, αλλά η οδός χορήγησης υποδεικνύει σημαντικά υψηλότερες συγκεντρώσεις στον πνεύμονα. Μελέτες σε επίμυες έδειξαν ότι το βρωμιούχο τιοτρόπιο δεν διεισδύει σε σημαντικό βαθμό στον εγκέφαλο μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.
Βιομετασχηματισμός: Το μέγεθος του βιομετασχηματισμού είναι μικρό. Αυτό είναι εμφανές από την απέκκριση αμετάβλητης της ουσίας δια των ούρων κατά 74% μετά από ενδοφλέβια δόση σε νέους υγιείς εθελοντές. Ο εστέρας βρωμιούχου τιοτροπίου δεν διασπάται ενζυμικά προς τα παράγωγα αλκοόλη (N- μεθυλοσκοπίνη) και οξέος (διθειενυλογλυκολικό οξύ), τα οποία είναι ανενεργά στους μουσκαρινικούς υποδοχείς. In-vitro πειράματα με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα και ανθρώπινα ηπατικά κύτταρα υποδεικνύουν ότι κάποιο επιπλέον φάρμακο (<20% της δόσης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση) μεταβολίζεται με την εξαρτώμενη από το κυτόχρωμα P450 (CYP) οξείδωση και τη διαδοχική σύζευξη με γλουταθειόνη προς μια ποικιλία μεταβολιτών της φάσης ΙΙ.
Ιn vitro μελέτες σε ηπατικά μικροσώματα αποκαλύπτουν ότι η ενζυμική οδός μπορεί να ανασταλεί από τους αναστολείς CYP 2D6 (και 3A4), κινιδίνη, κετοκοναζόλη και γεστοδένη. Επομένως, τα CYP 2D6 και το 3A4 εμπλέκονται στη μεταβολική οδό η οποία είναι υπεύθυνη για την αποβολή μικρότερου μέρους της δόσης. Το βρωμιούχο τιοτρόπιο ακόμη και σε υπερ-θεραπευτικές συγκεντρώσεις δεν αναστέλλει το κυτόχρωμα CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ή 3A στα ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα.
Αποβολή: Ο αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής του τιοτροπίου κυμαίνεται μεταξύ 27-45 ωρών σε ασθενείς με ΧΑΠ. Η ολική κάθαρση ήταν 880 ml/λεπτό μετά από μια ενδοφλέβια δόση σε νέους υγιείς εθελοντές. Το χορηγούμενο ενδοφλεβίως βρωμιούχο τιοτρόπιο αποβάλλεται κατά κύριο λόγο αμετάβλητο στα ούρα (74%). Μετά από εισπνοή ξηράς κόνεως από ασθενείς με ΧΑΠ στη σταθεροποιημένη ατάσταση, η δια των ούρων αποβολή είναι 7% (1,3 μg) του αναλλοίωτου φαρμάκου μετά από 24 ώρες, με το υπόλοιπο να αποτελεί κατά κύριο λόγο φάρμακο που δεν απορροφάται στο έντερο και το οποίο αποβάλλεται μέσω των κοπράνων. Η νεφρική κάθαρση του τιοτροπίου υπερβαίνει την κάθαρση κρεατινίνης, υποδεικνύοντας έκκριση στα ούρα. Μετά από χρόνια χορήγηση δια εισπνοής μια φορά την ημέρα σε ασθενείς με ΧΑΠ, σταθεροποιημένη κατάσταση φαρμακοκινητικά επιτεύχθηκε την ημέρα 7 χωρίς φαινόμενα άθροισης από αυτό το χρονικό σημείο και μετά.
Γραμμικότητα / Μη γραμμικότητα: Το τιοτρόπιο επιδεικνύει γραμμική φαρμακοκινητική στο θεραπευτικό του εύρος, ανεξαρτήτως φαρμακοτεχνικής μορφής.
-
Χαρακτηριστικά σε Ασθενείς
Γηριατρικοί Ασθενείς:Όπως αναμένεται για όλα τα αποβαλλόμενα κατά κύριο λόγο από τους νεφρούς φάρμακα, η αυξανόμενη η ηλικία σχετίστηκε με μείωση της νεφρικής κάθαρσης του τιοτροπίου (365 ml/min σε ασθενείς με ΧΑΠ < 65 ετών σε 271 ml/min σε ασθενείς με ΧΑΠ ≥ 65 ετών). Αυτό δεν οδήγησε σε αντίστοιχη αύξηση των τιμών της AUC0-6,ss ή της Cmax,ss.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία: Μετά από χορηγήσεις του τιοτροπίου μέσω εισπνοής μία φορά την ημέρα στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε ασθενείς με ΧΑΠ, η ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CLCR 50- 80 ml/min) οδήγησε σε ελαφρώς υψηλότερες τιμές AUC0-6,ss (μεταξύ1,8-30% υψηλότερη) και παρόμοιες τιμές Cmax,ss σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLCR > 80 ml/min).
Σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLCR < 50 ml/min), η ενδοφλέβια χορήγηση του τιοτροπίου οδήγησε σε διπλασιασμό των συγκεντρώσεων στο πλάσμα (αύξηση 82% υψηλότερη στην AUC0-4h και 52% υψηλότερη στη Cmax) σε σύγκριση με τους ασθενείς με ΧΑΠ με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η οποία επιβεβαιώθηκε από τις συγκεντρώσεις πλάσματος μετά από εισπνοή ξηράς κόνεως.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία: Η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να έχει οποιαδήποτε σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική του τιοτροπίου. Η κάθαρση του βρωμιούχου τιοτροπίου γίνεται κυρίως μέσω νεφρικής αποβολής (74% σε νέους υγιείς εθελοντές) και απλής μη ενζυμικής εστερικής διάσπασης προς φαρμακολογικά αδρανή προϊόντα.
Ιάπωνες ασθενείς με ΧΑΠ: Σε μια σύγκριση διαφόρων μελετών, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος του τιοτροπίου 10 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης στη σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 20% έως 70% υψηλότερες στους Ιάπωνες σε σύγκριση με τους Καυκάσιους ασθενείς με ΧΑΠ, μετά από εισπνοή τιοτροπίου, αλλά δεν υπήρξε ένδειξη για υψηλότερη θνησιμότητα ή καρδιακό κίνδυνο για τους Ιάπωνες ασθενείς σε σύγκριση με τους Καυκάσιους ασθενείς. Μη επαρκή φαρμακοκινητικά δεδομένα είναι διαθέσιμα για άλλες εθνικότητες ή φυλές.
Παιδιατρικοί Ασθενείς: Βλ. παράγραφο 4.2.
-
Φαρμακοκινητική / φαρμακοδυναμική σχέση(-εις)
Δεν υπάρχει άμεση σχέση μεταξύ φαρμακοκινητικής και φαρμακοδυναμικής.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - TIOTRAXA 7MCG/CAP
Περιεχόμενο καψακίου: Μονοϋδρική λακτόζη και λακτόζη (που περιέχουν πρωτεΐνες γάλακτος) Κέλυφος καψακίου: υπρομελλόζη.
Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία (φιάλη σε φακελίσκο αλουμινίου) για προστασία από την υγρασία και το φως. Μετά το άνοιγμα του φακελίσκου, διατηρήστε τη φιάλη ερμητικά κλειστή για προστασία από την υγρασία και το φως. Χρησιμοποιήστε τα καψάκια εντός των επόμενων 60 ημερών.
Φιάλη HDPE σφραγισμένη με καπάκι πολυπροπυλενίου που περιέχει ενσωματωμένο αποξηραντικό. Κάθε φιάλη περιέχει 30 καψάκια και παρέχεται σε χάρτινο κουτί με μια συσκευή εισπνοής η οποία είναι κατασκευασμένη από πλαστικό. Η φιάλη είναι αποθηκευμένη σε πλαστικοποιημένο φακελίσκο αλουμινίου (πολυαιθυλένιο-αλουμίνιο-τερεφθαλικό πολυαιθυλένιο) πριν τοποθετηθεί στο χάρτινο κουτί.
Συσκευή εισπνοής μιας δόσης (Vertical-Haler®): Το λευκό σώμα της συσκευής εισπνοής είναι κατασκευασμένο από ακρυλονιτρίλιο-βουταδιενίο-στυρένιο, τα μπλε κομβία μπορεί να είναι κατασκευασμένα από –ακρυλονιτρίλιο-βουταδιενίο-στυρένιο ή στυρένιο-ακρυλονιτρίλιο και συμπολυμερές στυρενίου-βουταδιενίου. Το διαφανές γαλάζιο καπάκι μπορεί να είναι κατασκευασμένο από ακρυλονιτρίλιο-βουταδενίο-στυρένιο ή πολυπροπυλένιο. Οι βελόνες και τα ελατήρια είναι κατασκευασμένα από ανοξείδωτο ατσάλι.
Μια συσκευασία που περιέχει 30 καψάκια (μία φιάλη συσκευασμένη σε φακελίσκο αλουμινίου) και 1 συσκευή εισπνοής Vertical-Haler®.
Μια συσκευασία που περιέχει 60 καψάκια (δύο φιάλες συσκευασμένες σε φακελίσκους αλουμινίου) και 1 συσκευή εισπνοής Vertical-Haler®.
Μια συσκευασία που περιέχει 90 καψάκια (τρεις φιάλες συσκευασμένες σε φακελίσκους αλουμινίου) και 1 συσκευή εισπνοής Vertical-Haler®.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.