TIVICAY DISP.TAB 5MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - TIVICAY 5MG/TAB
Το Tivicay ενδείκνυται σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα για την αντιμετώπιση ενηλίκων, εφήβων και παιδιών ηλικίας τουλάχιστον 4 εβδομάδων και άνω και σωματικού βάρους τουλάχιστον 3 kg που έχουν προσβληθεί από τον Ιό της Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας (HIV).
Το Tivicay θα πρέπει να χορηγείται από ιατρούς έμπειρους στην αντιμετώπιση της λοίμωξης από HIV. Δοσολογία
Ενήλικες
Ασθενείς που έχουν προσβληθεί από τον HIV-1 χωρίς τεκμηριωμένη ή κλινικώς πιθανολογούμενη αντοχή στην κατηγορία των ιντεγκρασών
Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης είναι 30 mg (έξι διασπειρόμενα δισκία των 5 mg) από του στόματος άπαξ ημερησίως.
Η ντολουτεγκραβίρη θα πρέπει να χορηγείται δις ημερησίως σε αυτό τον πληθυσμό όταν συγχορηγείται με ορισμένα φάρμακα (π.χ., εφαβιρένζη, νεβιραπίνη, τιπραναβίρη/ριτοναβίρη ή ριφαμπικίνη). Ανατρέξτε στην παράγραφο 4.5.
Ασθενείς που έχουν προσβληθεί από τον HIV-1 με αντοχή στην κατηγορία των ιντεγκρασών (τεκμηριωμένη ή κλινικώς πιθανολογούμενη)
Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης είναι 30 mg (έξι διασπειρόμενα δισκία των 5 mg) δις ημερησίως.
Σε περίπτωση τεκμηριωμένης αντοχής που περιλαμβάνει τη μετάλλαξη Q148 + ≥2 δευτερογενείς μεταλλάξεις μεταξύ των G140A/C/S, E138A/K/T και L74I μπορεί, όπως υποδεικνύει η προσομοίωση, να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης αυξημένης δόσης σε ασθενείς με περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές (λιγότεροι από 2 δραστικοί παράγοντες) λόγω προχωρημένης αντοχής σε πολλαπλές κατηγορίες παραγόντων (βλέπε παράγραφο 5.2).
Η απόφαση για τη χρήση της ντολουτεγκραβίρης στους ασθενείς αυτούς θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη το προφίλ αντοχής στην ιντεγκράση (βλέπε παράγραφο 5.1).
Έφηβοι, παιδιά και βρέφη ηλικίας 4 εβδομάδων και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 3 kg
Ασθενείς που έχουν προσβληθεί από τον HIV-1 χωρίς αντοχή στην κατηγορία των ιντεγκρασών
Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης καθορίζεται ανάλογα με το σωματικό βάρος και την ηλικία (βλέπε Πίνακα 1 και παράγραφο 5.2)
Πίνακας 1 Συστάσεις παιδιατρικήε δόσης για αναβράζοντα δισκία
| Σωματικό βάρος (kg) | Δόση |
| 3 έως κάτω από 6 | 5 mg άπαξ ημερησίως |
| 6 έως κάτω από 10< 6 μηνών≥ 6 μηνών | 10 mg άπαξ ημερησίως15 mg άπαξ ημερησίως |
| 10 έως κάτω από 14 | 20 mg άπαξ ημερησίως |
| 14 έως κάτω από 20 | 25 mg άπαξ ημερησίως |
| 20 και άνω | 30 mg άπαξ ημερησίως |
Εναλλακτικά, εάν προτιμάται, η δόση μπορεί να διαιρεθεί σε 2 ίσες δόσεις, με μία δόση να λαμβάνεται το πρωί και μία δόση να λαμβάνεται το βράδυ (βλέπε Πίνακα 2 και παράγραφο 5.2).
Πίνακας 2 Εναλλακτικές συστάσεις παιδιατρικής δόσης για αναβράζοντα δισκία
| Σωματικό βάρος (kg) | Δόση |
| 3 έως κάτω από 6 | --- |
| 6 έως κάτω από 10< 6 μηνών≥ 6 μηνών | 5 mg δύο φορές την ημέα10 mg δύο φορές την ημέα |
| 10 έως κάτω από 14 | 10 mg δύο φορές την ημέα |
| 14 έως κάτω από 20 | 15 mg δύο φορές την ημέα |
| 20 και άνω | 15 mg δύο φορές την ημέα |
Ασθενείς που έχουν προσβληθεί από τον HIV-1 με αντοχή στην κατηγορία των ιντεγκρασών
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη σύσταση δόσης της ντολουτεγκραβίρης σε εφήβους, παιδιά και βρέφη με αντοχή στην κατηγορία των ιντεγκρασών.
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Το Tivicay διατίθεται ως διασπειρόμενα δισκία για ασθενείς ηλικίας 4 εβδομάδων και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 3 kg, ή για ασθενείς στους οποίους τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκίο δεν είναι κατάλληλα. Το Tivicay διατίθεται ως επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία για ασθενείς ηλικίας 6 ετών και
άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 14 kg. Οι ασθενείς μπορούν να μεταπηδήσουν από τα διασπειρόμενα δισκία στα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και αντιστρόφως. Ωστόσο, η βιοδιαθεσιμότητα των διασπειρόμενων δισκίων και των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων δεν είναι συγκρίσιμη, ως εκ τούτου δεν είναι εναλλάξιμα με βάση τα χιλιοστόγραμμα (βλέπε παράγραφο 5.2). Για παράδειγμα, η συνιστώμενη δόση ενηλίκων για τα διασπειρόμενα δισκία είναι 30 mg έναντι 50 mg για τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Οι ασθενείς που αλλάζουν μεταξύ διασπειρόμενων και επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων πρέπει να ακολουθούν τις συστάσεις δοσολογίας που είναι ειδικές για το σκεύασμα.
Χαμένες δόσεις
Εάν ο ασθενής παραλείψει μία δόση του Tivicay, θα πρέπει να λάβει το Tivicay το συντομότερο δυνατό, υπό την προϋπόθεση ότι η επόμενη δόση δεν πρόκειται να ληφθεί εντός 4 ωρών. Εάν η επόμενη δόση πρέπει να ληφθεί εντός 4 ωρών, ο ασθενής δεν θα πρέπει να πάρει τη δόση που παρέλειψε αλλά να συνεχίσει το σύνηθες δοσολογικό σχήμα.
Ηλικιωμένοι
Τα διαθέσιμα δεδομένα από τη χρήση της ντολουτεγκραβίρης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω είναι περιορισμένα. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι για τους ηλικιωμένους ασθενείς απαιτείται διαφορετική δόση από εκείνη που χρησιμοποιείται για νεαρότερους ενήλικες ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή (CrCl <30 mL/min, που δεν υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση) νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε άτομα που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση, αν και σε αυτόν τον πληθυσμό δεν αναμένονται διαφορές στη φαρμακοκινητική (βλέπε παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α ή Β κατά Child-Pugh). Δεν διατίθενται δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh), ως εκ τούτου η ντολουτεγκραβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ντολουτεγκραβίρης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 4 εβδομάδων ή σωματικού βάρους κάτω των 3 kg δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη σύσταση δόσης της ντολουτεγκραβίρης σε εφήβους, παιδιά και βρέφη με αντοχή στην κατηγορία των ιντεγκρασών. Τα δεδομένα που διατίθενται σήμερα, περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Το Tivicay μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή (βλέπε παράγραφο 5.2). Παρουσία αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών, το Tivicay πρέπει κατά προτίμηση να λαμβάνεται με τροφή για την ενίσχυση της έκθεσης (ιδιαίτερα σε ασθενείς με μεταλλάξεις Q148) (βλέπε παράγραφο 5.2). Τα διασπειρόμενα δισκία μπορούν να διασπείρονται σε πόσιμο ύδωρ ή να καταπίνονται ολόκληρα με πόσιμο ύδωρ.
Κατά τη διασπορά, η ποσότητα του ύδατος θα εξαρτάται από τον αριθμό των συνταγογραφημένων δισκίων. Το(τα) δισκίο(α) θα πρέπει να διασπείρεται(ονται) πλήρως πριν από την κατάποση. Ωστόσο, τα δισκία δεν πρέπει να μασώνται, να κόβονται ή να θρυμματίζονται. Η δόση του φαρμάκου πρέπει να χορηγείται εντός 30 λεπτών από την προετοιμασία. Εάν έχουν περάσει περισσότερο από 30 λεπτά, η δόση πρέπει να πεταχθεί και να προετοιμαστεί μια νέα δόση. Αναλυτικές οδηγίες για τη διασπορά του δισκίου παρέχονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης (βλέπε Αναλυτικές οδηγίες χρήσης).
Εάν τα δισκία καταπίνονται ολόκληρα, οι ασθενείς δεν πρέπει να καταπίνουν πάνω από ένα δισκίο τη φορά, για τη μείωση του κινδύνου πνιγμού.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Φαρμακευτικά προϊόντα με στενά θεραπευτικά παράθυρα που είναι υποστρώματα του μεταφορέα οργανικών κατιόντων 2 (OCT2), συμπεριλαμβανομένης, χωρίς περιορισμό, της φαμπριδίνης (γνωστής επίσης ως δαλφαμπριδίνη, βλέπε παράγραφο 4.5).
Αντοχή στην κατηγορία των ιντεγκρασών ειδικού ενδιαφέροντος
Στην απόφαση για τη χρήση της ντολουτεγκραβίρης σε περίπτωση αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι η δράση της ντολουτεγκραβίρης μειώνεται σημαντικά για ιικά στελέχη που υποκρύπτουν την μετάλλαξη Q148+≥2 δευτερογενείς μεταλλάξεις μεταξύ των G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (βλέπε παράγραφο 5.1). Είναι αβέβαιος ο βαθμός στον οποίο η ντολουτεγκραβίρη παρέχει πρόσθετη αποτελεσματικότητα σε περίπτωση τέτοιου είδους αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών (βλέπε παράγραφο 5.2).
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας με τη ντολουτεγκραβίρη, και χαρακτηρίζονταν από εξάνθημα, συστηματικά ευρήματα και, ορισμένες φορές, δυσλειτουργία οργάνων, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών ηπατικών αντιδράσεων. Η ντολουτεγκραβίρη καθώς και άλλα ύποπτα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να διακόπτονται αμέσως σε περίπτωση που εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα αντιδράσεων υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβάνονται, ενδεικτικά, σοβαρό εξάνθημα ή εξάνθημα που συνοδεύεται από αυξημένα ηπατικά ένζυμα, πυρετός, αίσθημα γενικής κακουχίας, κόπωση, μυϊκό άλγος ή αρθραλγία, φλύκταινες, στοματικές βλάβες, επιπεφυκίτιδα, οίδημα προσώπου, ηωσινοφιλία, αγγειοοίδημα). Η κλινική κατάσταση συμπεριλαμβανομένων των τιμών ηπατικών αμινοτρανσφερασών και χολερυθρίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται. Η καθυστέρηση στη διακοπή της θεραπείας με ντολουτεγκραβίρη ή άλλες ύποπτες δραστικές ουσίες μετά την εμφάνιση υπερευαισθησίας μπορεί να οδηγήσει σε απειλητική για τη ζωή αλλεργική αντίδραση.
Σύνδρομο Ανοσολογικής Αποκατάστασης
Σε ασθενείς με HIV λοίμωξη και σοβαρή ανοσοανεπάρκεια κατά την έναρξη συνδυασμένης αντιρετροϊικής θεραπείας (CART), μπορεί να εμφανιστεί φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές παθήσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Κατά κανόνα, τέτοιες αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδοπάθεια από κυτταρομεγαλοϊό, οι γενικευμένες και/ή οι εστιακές μυκοβακτηριακές λοιμώξεις και η πνευμονία από Pneumocystis jirovecii. Οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα θα πρέπει να αξιολογούνται και να ξεκινά θεραπεία όταν είναι απαραίτητο.
Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί στα πλαίσια του συνδρόμου ανοσολογικής αποκατάστασης, ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την εμφάνιση τους ποικίλει περισσότερο και αυτά τα συμβάντα μπορεί να εμφανισθούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.
Άνοδος στις ηπατικές βιοχημικές εξετάσεις που συνάδουν με σύνδρομο ανοσολογικής αποκατάστασης παρατηρήθηκαν σε ορισμένους ασθενείς με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C κατά την έναρξη της θεραπείας με ντολουτεγκραβίρη. Συνιστάται η παρακολούθηση των ηπατικών βιοχημικών εξετάσεων σε ασθενείς με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C. Θα πρέπει να επιδεικνύεται ιδιαίτερη επιμέλεια όσον αφορά την έναρξη ή τη διατήρηση αποτελεσματικής θεραπείας κατά της ηπατίτιδας Β (σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας) όταν ξεκινά θεραπεία με βάση τη ντολουτεγκραβίρη σε ασθενείς με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B (βλέπε παράγραφο 4.8).
Ευκαιριακές λοιμώξεις
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι η ντολουτεγκραβίρη ή οποιαδήποτε άλλη αντιρετροϊική θεραπεία δεν θεραπεύει τη λοίμωξη από HIV και ότι ενδέχεται να αναπτυχθούν ευκαιριακές λοιμώξεις και άλλες επιπλοκές της λοίμωξης από HIV. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς θα πρέπει να παραμένουν υπό στενή κλινική παρακολούθηση από ιατρούς με εμπειρία στην αντιμετώπιση αυτών των νόσων που σχετίζονται με τον HIV.
Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις
Σε περίπτωση αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών, θα πρέπει να αποφεύγονται οι παράγοντες που μειώνουν την έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη. Αυτό περιλαμβάνει τη συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν την έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη (π.χ. αντιόξινα που περιέχουν μαγνήσιο/αργίλιο, συμπληρώματα ασβεστίου και σιδήρου, πολυβιταμίνες και επαγωγικοί παράγοντες, όπως ετραβιρίνη (χωρίς ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης), τιπραναβίρη/ριτοναβίρη, ριφαμπικίνη, υπερικόν το διάτρητο (St John’s Wort) και ορισμένα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα) (βλέπε παράγραφο 4.5).
Όταν λαμβάνεται μαζί με τροφή, το Tivicay και τα συμπληρώματα ή οι πολυβιταμίνες που περιέχουν ασβέστιο, σίδηρο ή μαγνήσιο μπορούν να λαμβάνονται την ίδια στιγμή. Εάν το Tivicay χορηγείται σε κατάσταση νηστείας, τα συμπληρώματα και οι πολυβιταμίνες που περιέχουν ασβέστιο, σίδηρο ή μαγνήσιο συνιστάται να λαμβάνονται 2 ώρες μετά ή 6 ώρες πριν από το Tivicay (βλέπε παράγραφο 4.5).
Η ντολουτεγκραβίρη αύξησε τις συγκεντρώσεις της μετφορμίνης. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναπροσαρμογής της δόσης της μετφορμίνης κατά την έναρξη και τη λήξη της συγχορήγησης της ντολουτεγκραβίρης με μετφορμίνη, προκειμένου να διατηρηθεί ο γλυκαιμικός έλεγχος (βλέπε παράγραφο 4.5). Η μετφορμίνη αποβάλλεται μέσω των νεφρών και, συνεπώς, είναι σημαντικό να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία κατά τη συγχορήγηση με τη ντολουτεγκραβίρη. Ο συνδυασμός αυτός ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης γαλακτικής οξέωσης σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CrCl] σταδίου 3a 45-59 mL/min) και συνιστάται προσεκτική
προσέγγιση. Θα πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της μετφορμίνης. Οστεονέκρωση
Μολονότι η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, διφωσφονικών, η κατανάλωση οινοπνεύματος, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος), περιπτώσεις οστεονέκρωσης έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο HIV και/ή μακροχρόνια έκθεση σε CART. Στους ασθενείς θα πρέπει να δίδεται η οδηγία να ζητούν τη συμβουλή ιατρού εάν εμφανίσουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.
Σωματικό βάρος και παράμετροι του μεταβολισμού
Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας ενδέχεται να παρουσιαστεί αύξηση του σωματικού βάρους καθώς και των επιπέδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Οι αλλαγές αυτές μπορεί, εν μέρει, να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Αναφορικά με τα λιπίδια, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση της θεραπείας, ενώ όσον αφορά την αύξηση του σωματικού βάρους φαίνεται να είναι πολυπαραγοντική, με δημογραφικούς παράγοντες, πτυχές που σχετίζονται με τη νόσο και συνδυαστική αντιρετροϊκή θεραπεία (CART) να παίζουν ρόλο . Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.
Λαμιβουδίνη και ντολουτεγκραβίρη
Το σχήμα δύο φαρμάκων που αποτελείται από επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ντολουτεγκραβίρης 50 mg μία φορά την ημέρα και λαμιβουδίνη 300 mg μία φορά την ημέρα διερευνήθηκε σε δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες και τυφλές μελέτες, τις GEMINI 1 και GEMINI 2 (βλέπε παράγραφο 5.1). Το σχήμα αυτό είναι κατάλληλο μόνο για την αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον HIV-1 όταν δεν υπάρχει γνωστή ή πιθανολογούμενη αντοχή στην κατηγορία των αναστολέων της ιντεγκράσης ή στη λαμιβουδίνη.
Έκδοχα
Το Tivicay περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε
«ελεύθερο νατρίου».
Επίδραση άλλων παραγόντων στη φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης
Σε περίπτωση αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών, θα πρέπει να αποφεύγονται όλοι οι παράγοντες που μειώνουν την έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη.
Η ντολουτεγκραβίρη αποβάλλεται κυρίως μέσω μεταβολισμού από το UGT1A1. Η ντολουτεγκραβίρη αποτελεί επίσης υπόστρωμα των UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp, και BCRP. Ως εκ τούτου, τα φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν αυτά τα ένζυμα ενδέχεται να μειώσουν τη συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα, ελαττώνοντας τη θεραπευτική του δράση (βλέπε Πίνακα 3). Η συγχορήγηση της ντολουτεγκραβίρης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν αυτά τα ένζυμα μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα (βλέπε Πίνακα 3).
Η απορρόφηση της ντολουτεγκραβίρης μειώνεται από ορισμένους αντιόξινους παράγοντες (βλέπε Πίνακα 3).
Επίδραση της ντολουτεγκραβίρης στη φαρμακοκινητική άλλων παραγόντων
In vivo, η ντολουτεγκραβίρη δεν επηρέασε τη μιδαζολάμη, ένα υπόστρωμα του CYP3A4. Βάσει in vivo και/ή in vitro δεδομένων, η ντολουτεγκραβίρη δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα οποιουδήποτε κύριου ενζύμου ή μεταφορέων όπως CYP3A4, CYP2C9 και P-gp (για περισσότερες πληροφορίες βλέπε παράγραφο 5.2).
In vitro, η ντολουτεγκραβίρη ανέστειλε τον νεφρικό μεταφορέα οργανικών κατιόντων 2 (OCT2) και τον μεταφορέα εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE) 1. In vivo, παρατηρήθηκε στους ασθενείς μείωση της κάθαρσης της κρεατινίνης κατά 10-14% (το κλάσμα απέκκρισης εξαρτάται από τη μεταφορά μέσω του OCT2 και του MATE-1). In vivo, η ντολουτεγκραβίρη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις πλάσματος φαρμακευτικών προϊόντων των οποίων η απέκκριση εξαρτάται από το OCT2 και/ή το MATE1 (π.χ., φαμπριδίνη [γνωστή επίσης ως δαλφαμπριδίνη], μετφορμίνη) (βλέπε Πίνακα 3).
In vitro, η ντολουτεγκραβίρη ανέστειλε τους νεφρικούς μεταφορείς επαναπρόσληψης μεταφορείς οργανικών ανιόντων 1 (OAT1) και OAT3. Με βάση την έλλειψη επίδρασης στην in vivo φαρμακοκινητική της τενοφοβίρης, υποστρώματος του OAT, η in vivo αναστολή του OAT1 είναι απίθανη. Αναστολή των OAT3 δεν έχει μελετηθεί in vivo. Η ντολουτεγκραβίρη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων των οποίων η απέκκριση εξαρτάται από το OAT3.
Οι καθορισμένες και οι θεωρητικές αλληλεπιδράσεις με επιλεγμένα αντιρετροϊικά και μη αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα παρατίθενται στον Πίνακα 3.
Πίνακας αλληλεπιδράσεων
Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ντολουτεγκραβίρης και των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων παρατίθενται στον Πίνακα 2 (η αύξηση συμβολίζεται με «↑», η μείωση με «↓», η μη μεταβολή με «↔», η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου ως «AUC», η μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση ως «Cmax» και η συγκέντρωση στο τέλος του μεσοδιαστήματος χορήγησης των δόσεων ως «Cτ»).
Πίνακας 3: Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις
| Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτικό πεδίο | Αλληλεπίδραση Γεωμετρική μέσημεταβολή (%) | Συστάσεις όσον αφορά τη συγχορήγηση |
| HIV-1 Αντι-ιικοί παράγοντες | ||
| Μη Νουκλεοσιδικοί Αναστολείς της Ανάστροφης Μεταγραφάσης | ||
| Ετραβιρίνη χωρίς ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 71%Cmax ↓ 52%Cτ ↓ 88%Ετραβιρίνη ↔ (επαγωγή των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A) | Η ετραβιρίνη χορηγούμενη χωρίς ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης προκάλεσε μείωση της συγκέντρωσης της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα. Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης για ενήλικες θα πρέπει να χορηγείται δις ημερησίως όταν συγχορηγείται με ετραβιρίνη χωρίς ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης.Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η βασιζόμενη στο σωματικό βάρος άπαξ ημερησίως δόση θα πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Η ντολουτεγκραβίρη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται με ετραβιρίνη χωρίς τη συγχορήγηση αταζαναβίρης/ριτοναβίρης, νταρουναβίρης/ριτοναβίρης ή λοπιναβίρης/ριτοναβίρης σε ασθενείς με αντοχή σε INI (βλέπε περισσότερα στονπαρακάτω πίνακα). |
| Λοπιναβίρη/ριτοναβίρη + ετραβιρίνη | Ντολουτεγκραβίρη ↔AUC ↑ 11%Cmax ↑ 7%Cτ ↑ 28% LPV ↔RTV ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Νταρουναβίρη/ριτοναβίρη+ ετραβιρίνη | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 25%Cmax ↓ 12%Cτ ↓ 36% DRV ↔RTV ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Εφαβιρένζη | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 57%Cmax ↓ 39%Cτ ↓ 75%Εφαβιρένζη ↔ (ιστορικά στοιχεία ελέγχου) (επαγωγή των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A) | Κατά τη συγχορήγηση με εφαβιρένζη, η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης για ενήλικες θα πρέπει να χορηγείται δις ημερησίως. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η βασιζόμενη στο σωματικό βάρος άπαξ ημερησίως δόση θα πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα.Σε περίπτωση αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη εναλλακτικοί συνδυασμοί που δεν περιλαμβάνουν την εφαβιρένζη (βλέπεπαράγραφο 4.4). |
| Νεβιραπίνη | Ντολουτεγκραβίρη ↓ (Δεν έχει μελετηθεί, αναμένεται παρόμοιαμείωση της έκθεσης με την εφαβιρένζη, λόγω επαγωγής) | Κατά τη συγχορήγηση με νεβιραπίνη η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης για ενήλικες θα πρέπει να χορηγείται δις ημερησίως. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η βασιζόμενη στο σωματικό βάρος άπαξ ημερησίως δόση θα πρέπει να χορηγείται δύοφορές την ημέρα. |
| Σε περίπτωση αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη εναλλακτικοί συνδυασμοί που δεν περιλαμβάνουν την νεβιραπίνη (βλέπεπαράγραφο 4.4). | ||
| Ριλπιβιρίνη | Ντολουτεγκραβίρη ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ 13%Cτ ↑ 22%Ριλπιβιρίνη ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Νουκλεοσιδικοί Αναστολείς της Ανάστροφης Μεταγραφάσης | ||
| Τενοφοβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↔AUC ↑ 1%Cmax ↓ 3%Cτ ↓ 8%Τενοφοβίρη ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Αναστολείς Πρωτεάσης | ||
| Αταζαναβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↑AUC ↑ 91%Cmax ↑ 50%Cτ ↑ 180%Αταζαναβίρη ↔ (ιστορικά στοιχεία ελέγχου) (αναστολή των ενζύμωνUGT1A1 και CYP3A) | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.Το Tivicay δεν θα πρέπει να χορηγείται σε δόση μεγαλύτερη από 30 mg δις ημερησίως σε συνδυασμό με αταζαναβίρη (βλέπε παράγραφο 5.2) λόγω έλλειψης δεδομένων. |
| Αταζαναβίρη/ριτοναβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↑AUC ↑ 62%Cmax ↑ 34%Cτ ↑ 121%Αταζαναβίρη ↔ Ριτοναβίρη ↔ (αναστολή των ενζύμωνUGT1A1 και CYP3A) | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.Το Tivicay δεν θα πρέπει να χορηγείται σε δόση μεγαλύτερη από 30 mg δις ημερησίως σε συνδυασμό με αταζαναβίρη (βλέπε παράγραφο 5.2) λόγω έλλειψης δεδομένων. |
| Τιπραναβίρη/ριτοναβίρη(TPV+RTV) | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 59%Cmax ↓ 47%Cτ ↓ 76%(επαγωγή των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A) | Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης για ενήλικες θα πρέπει να χορηγείται δις ημερησίως όταν συγχορηγείται με τιπραναβίρη/ριτοναβίρη. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η βασιζόμενη στο σωματικό βάρος άπαξ ημερησίως δόση θα πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα.Σε περίπτωση αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών ο συνδυασμός αυτός θα πρέπεινα αποφεύγεται (βλέπε παράγραφο 4.4). |
| Φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρ η (FPV+RTV) | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 35%Cmax ↓ 24%Cτ ↓ 49%(επαγωγή των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A) | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε περίπτωση που δεν υπάρχει αντοχή στην κατηγορία των ιντεγκρασών.Σε περίπτωση αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών, θα πρέπει να λαμβάνονταιυπόψη εναλλακτικοί συνδυασμοί οι οποίοι δεν περιλαμβάνουν φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη |
| Δαρουναβίρη/ριτοναβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 22% | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Cmax ↓ 11%C24 ↓ 38%(επαγωγή των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A) | ||
| Λοπιναβίρη/ριτοναβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↔AUC ↓ 4%Cmax ↔ 0%C24 ↓ 6% | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Άλλοι αντι-ιικοί παράγοντες | ||
| Δακλατασβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↔AUC ↑ 33%Cmax ↑ 29%Cτ ↑ 45%Δακλατασβίρη ↔ | Η δακλατασβίρη δεν άλλαξε τη συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Η ντολουτεγκραβίρη δεν άλλαξε τη συγκέντρωση της δακλατασβίρης στο πλάσμα.Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Άλλοι παράγοντες | ||
| Αναστολέας διαύλων καλίου | ||
| Φαμπριδίνη (γνωστή επίσης ως δαλφαμπριδίνη) | Φαμπριδίνη ↑ | Η συγχορήγηση της ντολουτεγκραβίρης δυνητικά μπορεί να προκαλέσει σπασμούς λόγω αυξημένης συγκέντρωσης της φαμπριδίνης στο πλάσμα μέσω αναστολής του μεταφορέα OCT2, η συγχορήγηση δεν έχει μελετηθεί. Η συγχορήγηση φαμπριδίνης μεντολουτεγκραβίρη αντενδείκνυται. |
| Αντιεπιληπτικά | ||
| Καρβαμαζεπίνη | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 49%Cmax ↓ 33%Cτ ↓ 73% | Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης για ενήλικες είναι θα πρέπει να χορηγείται δις ημερησίως όταν συγχορηγείται με καρβαμαζεπίνη. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η βασιζόμενη στο σωματικό βάρος άπαξ ημερησίως δόση θα πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικοί παράγοντες αντί της καρβαμαζεπίνης όταν είναι εφικτό σεασθενείς με αντοχή σε INI. |
| Οξκαρβαζεπίνη Φαινυτοΐνη Φαινοβαρβιτάλη | Ντολουτεγκραβίρη ↓ (Δεν έχει μελετηθεί, αναμένεται μείωση λόγωτης επαγωγής των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A,αναμένεται μείωση της έκθεσης παρόμοια με αυτή που παρατηρείται με την καρβαμαζεπίνη) | Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης για ενήλικες πρέπει να χορηγείται δις ημερησίως όταν συγχορηγείται με αυτούς τους επαγωγείς των μεταβολικών ενζύμων. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η βασιζόμενη στο σωματικό βάρος άπαξ ημερησίως δόση θα πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα.Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικοί συνδυασμοί που δεν περιλαμβάνουν αυτούς τους επαγωγείς των μεταβολικών ενζύμων όταν είναι εφικτό σε ασθενείς με αντοχή σεINI. |
| Αντιμυκητιασικοί παράγοντες της ομάδας των αζολών | ||
| Κετοκοναζόλη Φλουκοναζόλη Ιτρακοναζόλη ΠοσακοναζόληΒορικοναζόλη | Ντολουτεγκραβίρη ↔(Δεν έχει μελετηθεί) | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. Βάσει στοιχείων από άλλους αναστολείς του CYP3A4, δεν αναμένεται αξιοσημείωτη αύξηση. |
| Φυτικά προϊόντα | ||
| Υπερικόν το διάτρητο (St John’s Wort) | Ντολουτεγκραβίρη ↓ (Δεν έχει μελετηθεί, αναμένεται μείωση λόγωτης επαγωγής των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A,αναμένεται μείωση της έκθεσης παρόμοια με αυτή που παρατηρείται με την καρβαμαζεπίνη) | Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης για ενήλικες θα πρέπει να χορηγείται δις ημερησίως όταν συγχορηγείται με υπερικόν το διάτρητο. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η βασιζόμενη στο σωματικό βάρος άπαξ ημερησίως δόση θα πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικοί συνδυασμοί που δεν περιλαμβάνουν υπερικόν το διάτρητο όταν είναι εφικτό σε ασθενείς με αντοχή σεINI. |
| Αντιόξινα και συμπληρώματα | ||
| Αντιόξινα που περιέχουν μαγνήσιο/αργίλιο | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 74%Cmax ↓ 72%(Σύμπλοκο που συνδέεται με πολυσθενή ιόντα) | Αντιόξινα που περιέχουν μαγνήσιο/αργίλιο πρέπει να λαμβάνονται σε επαρκώς διαφορετικό χρόνο από τη χορήγηση της ντολουτεγκραβίρης (τουλάχιστον 2 ώρες μετάή 6 ώρες πριν). |
| Συμπληρώματα ασβεστίου (λήψη σε κατάσταση νηστείας) | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 39%Cmax ↓ 37%C24 ↓ 39%(Σύμπλοκο που συνδέεται με πολυσθενή ιόντα) | Οι αναφερόμενες μειώσεις της έκθεσης στην ντολουτεγκραβίρη παρατηρήθηκαν με τη λήψη της ντολουτεγκραβίρης και αυτών των συμπληρωμάτων σε κατάσταση νηστείας. Σε κατάσταση σίτισης, οι μεταβολές της έκθεσης μετά από λήψη μαζί με συμπληρώματα ασβεστίου ή σιδήρου τροποποιήθηκαν με την επίδραση της τροφής, οδηγώντας σε παρόμοια έκθεση με εκείνη που επιτυγχάνεται με τη ντολουτεγκραβίρη όταν χορηγείται σεκατάσταση νηστείας. |
| Συμπληρώματα σιδήρου (λήψη σε κατάσταση νηστείας) | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 54%Cmax ↓ 57%C24 ↓ 56%(Σύμπλοκο που συνδέεται με πολυσθενή ιόντα) | |
| Πολυβιταμίνη (που περιέχει ασβέστιο, σίδηρο και μαγνήσιο) (ληψη σε κατάσταση νηστείας) | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 33%Cmax ↓ 35%C24 ↓ 32%(Σύμπλοκο που συνδέεται με πολυσθενή ιόντα) | |
| Κορτικοστεροειδή | ||
| Πρεδνιζόνη | Ντολουτεγκραβίρη ↔AUC ↑ 11%Cmax ↑ 6%Cτ ↑ 17% | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Αντιδιαβητικά | ||
| Μετφορμίνη | Μετφορμίνη ↑Όταν συγχορηγείται άπαξ ημερησίως με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ντολουτεγκραβίρης 50 mg: ΜετφορμίνηAUC ↑ 79%Cmax ↑ 66%Όταν συγχορηγείται δις ημερησίως μεεπικαλυμμένα με λεπτό | Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναπροσαρμογής της δόσης της μετφορμίνης κατά την έναρξη και τη λήξη της συγχορήγησης ντολουτεγκραβίρης με μετφορμίνη, προκειμένου να διατηρηθεί ο γλυκαιμικός έλεγχος. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναπροσαρμογής της δόσης της μετφορμίνης κατά τη συγχορήγηση με ντολουτεγκραβίρη, λόγω του αυξημένου κινδύνου εμφάνισης γαλακτικήςοξέωσης σε ασθενείς με μέτρια νεφρική |
-
Όταν λαμβάνεται μαζί με τροφή, το Tivicay και τα συμπληρώματα ή οι πολυβιταμίνες που περιέχουν ασβέστιο, σίδηρο ή μαγνήσιο μπορούν να λαμβάνονται την ίδια στιγμή.
-
Εάν το Tivicay λαμβάνεται σε κατάσταση νηστείας, αυτά τα συμπληρώματα θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 2 ώρες μετά ή 6 ώρες πριν από τη λήψη του Tivicay.
| υμένιο δισκία ντολουτεγκραβίρης 50 mg: ΜετφορμίνηAUC ↑ 145 %Cmax ↑ 111% | δυσλειτουργία που οφείλεται στην αύξηση της συγκέντρωσης της μετφορμίνης (βλέπε παράγραφο 4.4). | |
| Αντιμυκοβακτηριακά | ||
| Ριφαμπικίνη | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 54%Cmax ↓ 43%Cτ ↓72%(επαγωγή των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A) | Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης για ενήλικες θα πρέπει να χορηγείται δις ημερησίως όταν συγχορηγείται με ριφαμπικίνη επί απουσίας αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η βασιζόμενη στο σωματικό βάρος άπαξ ημερησίως δόση θα πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα.Σε περίπτωση αντοχής στην κατηγορία τωνιντεγκρασών ο συνδυασμός αυτός θα πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε παράγραφο 4.4). |
| Ριφαμπουτίνη | Ντολουτεγκραβίρη ↔AUC ↓ 5%Cmax ↑ 16%Cτ ↓ 30%(επαγωγή των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A) | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Λαμβανόμενα από το στόμα αντισυλληπτικά | ||
| Αιθινυλοιστραδιόλη (ΕΕ) και Norelgestromin (NGMN) | Ντολουτεγκραβίρη ↔EE ↔AUC ↑ 3%Cmax ↓ 1%NGMN ↔AUC ↓ 2%Cmax ↓ 11% | Η ντολουτεγκραβίρη δεν είχε φαρμακοδυναμική επίδραση στην Ωχρινοτρόπο Ορμόνη (LH), την Ωοθυλακιοτρόπο Ορμόνη (FSH) και την προγεστερόνη. Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης των από του στόματος λαμβανόμενων αντισυλληπτικών κατά τη συγχορήγηση με τηντολουτεγκραβίρη. |
| Αναλγητικά | ||
| Μεθαδόνη | Ντολουτεγκραβίρη ↔Μεθαδόνη ↔AUC ↓ 2%Cmax ↔ 0%Cτ ↓ 1% | Για κανέναν παράγοντα δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Κύηση
Το Tivicay πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο εάν είναι κλινικά απαραίτητο.
Ένας μεγάλος όγκος δεδομένων για έγκυες γυναίκες (περισσότερες από 1000 εκτεθειμένες εκβάσεις) δεν υποδεικνύουν δυσμορφία ή τοξικότητα για το έμβρυο/νεογνό.
Δύο μεγάλες μελέτες επιτήρησης της έκβασης των γεννήσεων (περισσότερα από 14.000 αποτελέσματα εγκυμοσύνης) στη Μποτσουάνα (Tsepamo) και Eswatini, και άλλες πηγές, δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο για βλάβες του νευρικού σωλήνα μετά από έκθεση σε ντολουτεγκραβίρη.
Η συχνότητα εμφάνισης βλαβών του νευρικού σωλήνα στον γενικό πληθυσμό κυμαίνεται από 0,5-1 περίπτωση ανά 1.000 ζωντανές γεννήσεις (0,05-0,1%).
Τα δεδομένα από τη μελέτη Tsepamo δεν δείχνουν σημαντική διαφορά στον επιπολασμό των βλαβών του νευρικού σωλήνα (0,11%) σε βρέφη των οποίων οι μητέρες λάμβαναν ντολουτεγκραβίρη κατά τη σύλληψη (περισσότερες από 9.400 εκθέσεις) σε σύγκριση με εκείνες που έλαβαν αντιρετροϊκά σχήματα που δεν περιείχαν ντολουτεγκραβίρη κατά τη σύλληψη (0,11%), ή σε σύγκριση με γυναίκες χωρίς HIV (0,07%).
Τα δεδομένα από τη μελέτη Eswatini δείχνουν τον ίδιο επιπολασμό των βλαβών του νευρικού σωλήνα (0,08%) σε βρέφη των οποίων οι μητέρες λάμβαναν ντολουτεγκραβίρη κατά τη σύλληψη (περισσότερες από 4.800 εκθέσεις), όπως και τα βρέφη γυναικών χωρίς HIV (0,08%).
Τα δεδομένα που αναλύθηκαν από το Μητρώο Καταγραφής Κυήσεων υπό Αντιρετροϊική αγωγή (ΜΚΚΑ) με περισσότερες από 1000 κυήσεις υπό θεραπεία με ντολουτεγκραβίρη πρώτου τριμήνου δεν καταδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρών γενετήσιων βλαβών σε σύγκριση με τη βασική τιμή ή με γυναίκες με HIV.
Σε μελέτες τοξικότητας στην φάση αναπαραγωγής σε ζώα με τη ντολουτεγκραβίρη, δεν εντοπίστηκε ανεπιθύμητη επίδραση στην ανάπτυξη, συμπεριλαμβανομένων των βλαβών του νευρικού σωλήνα (βλέπε παράγραφο 5.3).
Η ντολουτεγκραβίρη διαπερνά τον πλακούντα στους ανθρώπους. Σε έγκυες γυναίκες που ζουν με τον HIV, η διάμεση συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στον ομφάλιο λώρο του εμβρύου ήταν περίπου 1,3 φορές μεγαλύτερη σε σύγκριση με τη μητρική περιφερική συγκέντρωση στο πλάσμα.
Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες για τις επιδράσεις της ντολουτεγκραβίρης στα νεογνά. Θηλασμός
Η ντολουτεγκραβίρη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές ποσότητες (έχει δειχθεί διάμεση αναλογία ντολουτεγκραβίρης μητρικού γάλακτος προς μητρικό πλάσμα 0,033). Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες σχετικά με τις επιδράσεις της ντολουτεγκραβίρη στα νεογνά/βρέφη.
Συνιστάται οι γυναίκες που ζούν με τον ιό HIV να μη θηλάζουν τα βρέφη τους προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της ντολουτεγκραβίρης στην ανδρική ή τη γυναικεία γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν επίδραση της ντολουτεγκραβίρης στην ανδρική ή τη γυναικεία γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).
ν
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι έχει αναφερθεί ζάλη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τη ντολουτεγκραβίρη. Η κλινική κατάσταση του ασθενούς και το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών της ντολουτεγκραβίρης πρέπει να λαμβάνονται υπόψη, όταν εξετάζεται η ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων του ασθενούς.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια που παρατηρήθηκε σε έναν μεμονωμένο ασθενή ήταν αντίδραση υπερευαισθησίας που περιελάμβανε εξάνθημα και σοβαρές επιδράσεις στο ήπαρ (βλέπε παράγραφο 4.4). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οφείλονται στη θεραπεία ήταν ναυτία (13%), διάρροια (18%) και κεφαλαλγία (13%).
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρούνται τουλάχιστον πιθανώς σχετιζόμενες με τη ντολουτεγκραβίρη παρατίθενται κατά κατηγορία οργανικού συστήματος και απόλυτη συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 4 Ανεπιθύμητες Ενέργειες
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικούσυστήματος | Μη γνωστής συχνότητας | Σιδηροβλαστική αναιμία1 |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Όχι συχνές | Υπερευαισθησία (βλέπε παράγραφο 4.4) |
| Όχι συχνές | Σύνδρομο Ανοσολογικής Ανασύστασης (βλέπεπαράγραφο 4.4)2 | |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Συχνές | Αϋπνία |
| Συχνές | Μη φυσιολογικά όνειρα | |
| Συχνές | Κατάθλιψη | |
| Συχνές | Άγχος | |
| Όχι συχνές | Προσβολή πανικού | |
| Όχι συχνές | Αυτοκτονικός ιδεασμός αυτοκτονίας*, απόπειρα αυτοκτονίας**ιδίως σε ασθενείς με προϋπάρχον ιστορικόκατάθλιψης ή ψυχιατρικής ασθένειας | |
| Σπάνιες | Συντελεσθείσα αυτοκτονία** ιδίως σε ασθενείς με προϋπάρχον ιστορικό κατάθλιψης ή ψυχιατρικής νόσου. | |
| Διαταραχές τουνευρικού συστήματος | Πολύ συχνές | Κεφαλαλγία |
| Συχνές | Ζάλη | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Ναυτία |
| Πολύ συχνές | Διάρροια | |
| Συχνές | Έμετος | |
| Συχνές | Μετεωρισμός | |
| Συχνές | Άλγος στην άνω κοιλιακή χώρα | |
| Συχνές | Κοιλιακό άλγος | |
| Συχνές | Κοιλιακή δυσφορία | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Συχνές | Αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και/ή της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) |
| Όχι συχνές | Ηπατίτιδα | |
| Σπάνιες | Οξεία ηπατική ανεπάρκεια, αυξημένη χολερυθρίνη3 | |
| Διαταραχές τουδέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές | Εξάνθημα |
| Συχνές | Κνησμός | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού | Όχι συχνές | Αρθραλγία |
| Όχι συχνές | Μυαλγία |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στηθέση χορήγησης | Συχνές | Κόπωση |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Συχνές | Αυξήσεις κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK), αυξημένο σωματικό βάρος |
1Έχει αναφερθεί αναστρέψιμη σιδηροβλαστική αναιμία με σχήματα που περιέχουν ντολουτεγκραβίρη. Η συμβολή της ντολουτεγκραβίρης σε αυτές τις περιπτώσεις δεν είναι σαφής.
2βλέπε παρακάτω «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών».
3σε συνδυασμό με αυξημένες τρανσαμινάσες. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Μεταβολές στις βιοχημικές εργαστηριακές παραμέτρους
Αυξήσεις της κρεατινίνης ορού εμφανίστηκαν εντός της πρώτης εβδομάδας θεραπείας με τη ντολουτεγκραβίρη και παρέμειναν σταθερές για 48 εβδομάδες. Μέση μεταβολή 9,96 μmol/L από την τιμή αναφοράς παρατηρήθηκε μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας. Οι αυξήσεις της κρεατινίνης ήταν συγκρίσιμες στα διάφορα συγχορηγούμενα σχήματα βάσης. Οι μεταβολές αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές δεδομένου ότι δεν αντικατοπτρίζουν μεταβολή του ρυθμού σπειραματικής διήθησης.
Συλλοίμωξη με Ηπατίτιδα B ή C
Στις μελέτες Φάσης III επετράπη η ένταξη ασθενών με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C υπό την προϋπόθεση ότι οι τιμές αναφοράς των ηπατικών βιοχημικών εξετάσεων δεν υπερέβαιναν το πενταπλάσιο του ανώτατου φυσιολογικού ορίου (ULN). Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας των ασθενών με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε ασθενείς χωρίς συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B ή C, αν και τα ποσοστά μη φυσιολογικών τιμών των AST και ALT ήταν υψηλότερα στην υποομάδα με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C για όλες τις θεραπευτικές ομάδες. Αυξήσεις στις ηπατικές βιοχημικές παραμέτρους που συνάδουν με σύνδρομο ανοσολογικής αποκατάστασης παρατηρήθηκαν σε ορισμένους ασθενείς με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C κατά την έναρξη της θεραπείας με ντολουτεγκραβίρη, ιδιαίτερα σε εκείνους των οποίων η θεραπεία κατά της ηπατίτιδας B αποσύρθηκε (βλέπε παράγραφο 4.4).
Σύνδρομο ανοσολογικής αποκατάστασης
Σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV και σοβαρή ανοσοανεπάρκεια κατά την έναρξη συνδυαστικής αντιρετροϊικής θεραπείας (CART), μπορεί να εμφανιστεί μια φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικές ή υπολειμματικές ευκαιριακές λοιμώξεις. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί, ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την εμφάνιση τους ποικίλλει περισσότερο και μπορεί να εμφανισθούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε
παράγραφο 4.4).
Μεταβολικές παράμετροι
Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα από τις εν εξελίξει μελέτες P1093 (ING112578) και ODYSSEY (201296) σε 172 βρέφη, παιδιά και εφήβους (ηλικίας 4 εβδομάδων και άνω, έως κάτω των 18 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 3 kg), που έλαβαν τις συνιστώμενες δόσεις διασπειρόμενων δισκίων ή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων άπαξ ημερησίως, δεν παρατηρήθηκαν επιπλέον τύποι ανεπιθύμητων ενεργειών πέραν εκείνων που παρατηρήθηκαν στον ενήλικο πληθυσμό.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Επί του παρόντος υπάρχει περιορισμένη εμπειρία όσον αφορά την υπερδοσολογία από ντολουτεγκραβίρη. Η περιορισμένη εμπειρία με μεμονωμένες υψηλότερες δόσεις (επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία έως
250 mg σε υγιή άτομα) δεν κατέδειξε συγκεκριμένα συμπτώματα ή σημεία, πέραν από αυτά που αναφέρονται ως ανεπιθύμητες ενέργειες.
Η περαιτέρω αντιμετώπιση θα πρέπει να βασίζεται στις κλινικές ενδείξεις ή στις συστάσεις του εθνικού κέντρου δηλητηριάσεων, εφόσον υπάρχουν. Δεν υπάρχει συγκεκριμένη θεραπεία για την υπερδοσολογία από ντολουτεγκραβίρη. Αν συμβεί υπερδοσολογία, ο ασθενής θα πρέπει να αντιμετωπιστεί υποστηρικτικά με κατάλληλη παρακολούθηση κατά περίπτωση. Καθώς η ντολουτεγκραβίρη συνδέεται σε υψηλό βαθμό σε πρωτεΐνες του πλάσματος, δεν θεωρείται πιθανό να απομακρυνθεί σε σημαντικό βαθμό με αιμοδιύλιση.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - TIVICAY 5MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντι-ιικά για συστηματική χρήση, άλλα αντι-ιικά, κωδικός ATC: J05AJ03 Μηχανισμός δράσης
Η ντολουτεγκραβίρη αναστέλλει την ιντεγκράση του HIV μέσω σύνδεσης στη ενεργό θέση της ιντεγκράσης και παρεμπόδισης του σταδίου μεταφοράς του κλώνου κατά την ενσωμάτωση του ρετροϊικού Δεσοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) που είναι απαραίτητο για τον κύκλο αντιγραφής του HIV.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Αντι-ιική δράση σε καλλιέργεια κυττάρων
Η IC50 για τη ντολουτεγκραβίρη σε διάφορα εργαστηριακά στελέχη με τη χρήση PBMC ήταν 0,5 nM, και κατά τη χρήση κυττάρων MT4 κυμαινόταν από 0,7-2 nM. Παρόμοιες IC50 παρατηρήθηκαν για κλινικά απομονωθέντα στελέχη χωρίς σημαντική διαφορά μεταξύ των υποτύπων. Σε μία σειρά 24 απομονωθέντων στελεχών HIV-1 υποτύπων A, B, C, D, E, F και G και της ομάδας O, η μέση τιμή της IC50 ήταν 0,2 nM (εύρος 0,02-2,14). Η μέση IC50 για 3 απομονωθέντα στελέχη HIV-2 ήταν 0,18 nM (εύρος 0,09-0,61).
Αντι-ιική δράση σε συνδυασμό με άλλους αντι-ιικούς παράγοντες
Δεν παρατηρήθηκαν ανταγωνιστικές επιδράσεις in vitro με τη ντολουτεγκραβίρη και άλλα αντιρετροϊικά που ελέγχθησαν: σταβουδίνη, αβακαβίρη, εφαβιρένζη, νεβιραπίνη, λοπιναβίρη, αμπρεναβίρη, ενφουβιρτίδη, μαραβιρόκη και ραλτεγκραβίρη. Επιπροσθέτως, δεν παρατηρήθηκαν ανταγωνιστικές επιδράσεις για τη ντολουτεγκραβίρη και την αδεφοβίρη, και η ριμπαβιρίνη δεν είχε εμφανή επίδραση στη δράση της ντολουτεγκραβίρης.
Επίδραση του ανθρώπινου ορού
Σε 100% ανθρώπινο ορό, παρατηρήθηκε κατά 75 φορές μέση μεταβολή της πρωτεϊνικής μετατροπής, με αποτέλεσμα η προσαρμοσμένη για την πρωτεΐνη IC90 να είναι 0,064 μg/mL.
Αντοχή
Αντοχή in vitro
Η διαδοχική διέλευση χρησιμοποιείται για τη μελέτη της εξέλιξης της αντοχής in vitro. Όταν έγινε χρήση του εργαστηριακού στελέχους HIV-1 IIIB σε διέλευση διάρκειας 112 ημερών, οι επιλεγμένες μεταλλάξεις εμφανίστηκαν αργά, με αντικαταστάσεις στις θέσεις S153Y και F, και είχαν σαν αποτέλεσμα, κατά μέγιστο, τον υποτετραπλασιασμό της ευαισθησίας (εύρος 2-4). Οι μεταλλάξεις αυτές δεν επιλέχθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν ντολουτεγκραβίρη στις κλινικές μελέτες. Κατά τη χρήση του στελέχους NL432, οι μεταλλάξεις που επιλέχτηκαν ήταν οι E92Q (FC 3) και G193E (επίσης FC 3). Η μετάλλαξη E92Q έχει επιλεχτεί σε ασθενείς με προϋπάρχουσα αντοχή στη ραλτεγκραβίρη, οι οποίοι στη συνέχεια έλαβαν θεραπεία με ντολουτεγκραβίρη (αναφέρεται ως δευτερογενής μετάλλαξη για τη ντολουτεγκραβίρη).
Σε περαιτέρω πειράματα επιλογής με χρήση κλινικών απομονωθέντων στελεχών του υποτύπου B, παρατηρήθηκε η μετάλλαξη R263K και στα πέντε απομονωθέντα στελέχη (μετά από 20 εβδομάδες και μετέπειτα). Για τα απομονωθέντα στελέχη υποτύπων C (n=2) και A/G (n=2) επιλέχτηκαν η αντικατάσταση στο γονίδιο της ιντεγκράσης R263K σε ένα απομονωθέν στέλεχος και η G118R σε δύο απομονωθέντα στελέχη. Στο κλινικό πρόγραμμα, η R263K αναφέρθηκε σε δύο μεμονωμένους ασθενείς με υποτύπους B και C που είχαν λάβει στο παρελθόν ART αλλά όχι INI, ωστόσο χωρίς επιδράσεις στην ευαισθησία στη ντολουτεγκραβίρη in vitro. Η G118R μειώνει την ευαισθησία στη ντολουτεγκραβίρη σε ιούς με καθοδηγούμενες σημειακές μεταλλάξεις (FC 10), αλλά δεν ανιχνεύτηκε σε ασθενείς που έλαβαν ντολουτεγκραβίρη στο πρόγραμμα Φάσης III.
Οι πρωτογενείς μεταλλάξεις για τη ραλτεγκραβίρη/ελβιτεγκραβίρη (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q και T66I) δεν επηρεάζουν την ευαισθησία in vitro της ντολουτεγκραβίρης ως μεμονωμένες μεταλλάξεις. Όταν οι μεταλλάξεις που αναφέρονται ως δευτερογενείς μεταλλάξεις που σχετίζονται με τους αναστολείς της ιντεγκράσης (για τη ραλτεγκραβίρη/ελβιτεγκραβίρη) προστίθενται σε αυτές τις πρωτογενείς μεταλλάξεις σε πειράματα με ιούς με καθοδηγούμενες σημειακές μεταλλάξεις, η ευαισθησία της ντολουτεγκραβίρης παραμένει αμετάβλητη (FC <2 έναντι του ιού φυσικού τύπου), εκτός από την περίπτωση των μεταλλάξεων Q148, όπου μια FC της τάξεως του 5-10 ή μεγαλύτερη παρατηρείται με τους συνδυασμούς ορισμένων δευτερογενών μεταλλάξεων. Η επίδραση των μεταλλάξεων Q148 (H/R/K) επαληθεύτηκε επίσης σε πειράματα διέλευσης με ιούς με καθοδηγούμενες σημειακές μεταλλάξεις. Σε πειράματα διαδοχικής διέλευσης με στέλεχος NL432, ξεκινώντας με ιούς με καθοδηγούμενες σημειακές μεταλλάξεις που υποκρύπτουν N155H ή E92Q, δεν παρατηρήθηκε περαιτέρω επιλογή αντοχής (FC αμετάβλητη περίπου 1). Αντίθετα, ξεκινώντας με μεταλλαγμένους ιούς που υποκρύπτουν την μετάλλαξη Q148H (FC 1), παρατηρήθηκαν διάφορες δευτερογενείς μεταλλάξεις με επακόλουθη αύξηση των τιμών FC
>10.
Δεν έχει καθοριστεί ένα κλινικά σημαντικό όριο φαινοτυπικής αντοχής (FC έναντι ιού φυσικού τύπου). Η γονοτυπική αντοχή ήταν καλύτερος προγνωστικός παράγοντας για το αποτέλεσμα.
Επτακόσια πέντε απομονωθέντα στελέχη ανθεκτικά στη ραλτεγκραβίρη από ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με ραλτεγκραβίρη στο παρελθόν αναλύθηκαν ως προς την ευαισθησία στη ντολουτεγκραβίρη. Η ντολουτεγκραβίρη έχει FC μικρότερη ή ίση με 10 έναντι του 94% των 705 κλινικά απομονωθέντων στελεχών.
Αντοχή in vivo
Σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν και έλαβαν ντολουτεγκραβίρη + 2 NRTI στις μελέτες Φάσης IIb και III, δεν παρατηρήθηκε ανάπτυξη αντοχής στις κατηγορίες των ιντεγκρασών ή των NRTI (n=1.118, παρακολούθηση διάρκειας 48-96 εβδομάδων). Σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν και έλαβαν ντολουτεγκραβίρη + λαμιβουδίνη στις μελέτες GEMINI έως την εβδομάδα 144 (n=716), δεν παρατηρήθηκε ανάπτυξη αντοχής στις κατηγορίες των ιντεγκρασών ή των νουκλεοσιδικών αναστολέων της αντίστροφης μεταγραφάσης (NRTI).
Σε ασθενείς με αποτυχία σε θεραπείες στο παρελθόν αλλά πρωτοθεραπευόμενους με την κατηγορία των ιντεγκρασών (μελέτη SAILING), παρατηρήθηκαν αντικαταστάσεις σχετιζόμενες με αναστολείς ιντεγκράσης σε 4/354 ασθενείς (περίοδος παρακολούθησης διάρκειας 48 εβδομάδων) που έλαβαν θεραπεία με ντολουτεγκραβίρη το οποίο χορηγήθηκε σε συνδυασμό με βασικό θεραπευτικό σχήμα (BR) επιλεγμένο από τον ερευνητή. Από αυτούς τους τέσσερις ασθενείς, δύο εμφάνισαν μία μοναδική αντικατάσταση
ιντεγκράσης R263K με μέγιστη FC της τάξεως του 1,93, ένας ασθενής παρουσίασε πολυμορφική αντικατάσταση ιντεγκράσης V151V/I με μέγιστη FC της τάξεως του 0,92, και ένας ασθενής είχε προϋπάρχουσες μεταλλάξεις ιντεγκράσης και θεωρείται ότι είτε είχε λάβει θεραπεία στο παρελθόν με ιντεγκράση είτε είχε προσβληθεί από ανθεκτικό στην ιντεγκράση ιό μέσω μετάδοσης. Η μετάλλαξη R263K είχε επίσης επιλεχτεί in vitro (βλέπε ανωτέρω).
Σε περιπτώσεις παρουσίας αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών (μελέτη VIKING-3) οι ακόλουθες μεταλλάξεις επιλέχτηκαν σε 32 ασθενείς με οριζόμενη από το πρωτόκολλο ιολογική αποτυχία (PDVF) έως την Εβδομάδα 24 και με ζεύγη γονοτύπων (όλοι αντιμετωπίστηκαν με δόση επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων ντολουτεγκραβίρης των 50 mg δις ημερησίως + βελτιστοποιημένους βασικούς παράγοντες): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/Τ (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1),
Q148H/K/R (n=4) και N155H (n=1) και E157E/Q (n=1). Η ανάδειξη αντοχής στην ιντεγκράση κατά τη διάρκεια της θεραπείας τυπικά εμφανίστηκε σε ασθενείς με ιστορικό μετάλλαξης Q148 (αρχική ή ιστορική). Πέντε επιπλέον ασθενείς παρουσίασαν PDVF μεταξύ των εβδομάδων 24 και 48, και 2 εκ των 5 είχαν οφειλόμενες στη θεραπεία μεταλλάξεις. Οι οφειλόμενες στη θεραπεία μεταλλάξεις ή οι συνδυασμοί μεταλλάξεων που παρατηρήθηκαν ήταν οι L74I (n=1) και N155H (n=2).
Η μελέτη VIKING-4 εξέτασε τη ντολουτεγκραβίρη (σε συνδυασμό με βελτιστοποιημένη βασική θεραπεία) σε 30 άτομα με πρωτογενή γονοτυπική αντοχή σε INI κατά την Προκαταρκτική Αξιολόγηση. Οι μεταλλάξεις που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν σε συμφωνία με εκείνες που παρατηρήθηκαν στη μελέτη VIKING-3.
Σε παιδιατρικούς ασθενείς με αποτυχία σε θεραπείες στο παρελθόν αλλά πρωτοθεραπευόμενους στην κατηγορία των ιντεγκρασών, παρατηρήθηκε η σχετιζόμενη με αναστολείς της ιντεγκράσης αντικατάσταση G118R σε 5/159 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ντολουτεγκραβίρη χορηγούμενη σε συνδυασμό με βασικό θεραπευτικό σχήμα επιλεγμένο από τον ερευνητή. Από αυτούς τους πέντε συμμετέχοντες, οι 4 είχαν τις ακόλουθες επιπλέον σχετιζόμενες με την ιντεγκράση αντικαταστάσεις: L74M, E138E/K, E92E/Q και T66I. Τέσσερις από τους 5 συμμετέχοντες με εμφανιζόμενη αντικατάσταση G118R είχαν διαθέσιμα φαινοτυπικά δεδομένα. Η FC της ντολουτεγκραβίρης (πολλαπλάσια αλλαγή σε σύγκριση με τον ιό φυσικού τύπου) για αυτούς τους τέσσερις συμμετέχοντες κυμαίνονταν από εξαπλάσια έως εικοσιπενταπλάσια.
Επιδράσεις στο ηλεκτροκαρδιογράφημα
Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές επιδράσεις στο διάστημα QTc, με δόσεις που υπερβαίνουν την κλινική δόση κατά περίπου τρεις φορές.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Ασθενείς που δεν έχουν θεραπευτεί στο παρελθόν
Η αποτελεσματικότητα της ντολουτεγκραβίρης σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV οι οποίοι δεν έχουν λάβει θεραπεία στο παρελθόν βασίζεται στις αναλύσεις δεδομένων των 96 εβδομάδων από δύο τυχαιοποιημένες, διεθνείς, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με δραστικό φάρμακο μελέτες, τις SPRING-2 (ING113086) και SINGLE (ING114467). Χρησιμοποιήθηκαν επιπλέον δεδομένα 96 εβδομάδων από την ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη FLAMINGO (ING114915) και επιπρόσθετα δεδομένα από την φάση της ανοιχτής επισήμανσης της μελέτης SINGLE στις 144 εβδομάδες. Η αποτελεσματικότητα της ντολουτεγκραβίρης σε συνδυασμό με λαμιβουδίνη σε ενήλικες υποστηρίζεται από τα δεδομένα στις 144 εβδομάδες των δύο παρόμοιων, διάρκειας 148 εβδομάδων, τυχαιοποιημένων, πολυκεντρικών, διπλά τυφλών μελετών μη κατωτερότητας GEMINI-1 (204861) και GEMINI-2 (205543).
Στη μελέτη SPRING-2, 822 ενήλικες τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν τουλάχιστον μία δόση είτε ντολουτεγκραβίρης σε μορφή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων των 50 mg άπαξ ημερησίως είτε ραλτεγκραβίρης (RAL) 400 mg δις ημερησίως. Και τα δύο χορηγήθηκαν είτε με ABC/3TC είτε με TDF/FTC. Κατά την έναρξη της μελέτης, η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 36 έτη, το 14% ήταν γυναίκες, το 15% των ασθενών δεν ήταν λευκοί, το 11% είχαν συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C και το 2% ήταν κατηγορίας C κατά CDC. Τα χαρακτηριστικά αυτά ήταν παρόμοια μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων.
Στη μελέτη SINGLE, 833 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν τουλάχιστον μία δόση ντολουτεγκραβίρης σε μορφή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων των 50 mg άπαξ ημερησίως με συνδυασμό σταθερής δόσης αβακαβίρης-λαμιβουδίνης (Ντολουτεγκραβίρη + ABC/3TC) ή συνδυασμό σταθερής δόσης εφαβιρένζης-τενοφοβίρης-εμτρισιταβίνης (EFV/TDF/FTC). Κατά την έναρξη της μελέτης, η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 35 έτη, το 16% ήταν γυναίκες, το 32% των ασθενών δεν ήταν λευκοί, το 7% είχαν συλλοίμωξη με ηπατίτιδα C και το 4% ήταν κατηγορίας C κατά CDC. Τα χαρακτηριστικά αυτά ήταν παρόμοια μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων.
Στον Πίνακα 5 παρατίθενται το κύριο καταληκτικό σημείο και άλλες εκβάσεις της εβδομάδας 48 (συμπεριλαμβανομένων των εκβάσεων από τις βασικές συμμεταβλητές αναφοράς) για τις μελέτες SPRING-2 και SINGLE.
Πίνακας 5 Ανταπόκριση στις μελέτες SPRING-2 και SINGLE στις 48 Εβδομάδες (αλγόριθμος
Snapshot, <50 αντίγραφα/mL)
| SPRING-2 | SINGLE | |||
| Ντολουτεγκραβ ίρη 50 mg Άπαξ Ημερησίως + 2 NRTIN=411 | RAL 400 mgΔις Ημερησίως+ 2 NRTI N=411 | Ντολουτεγκραβ ίρη 50 mg + ABC/3TCΆπαξ ΗμερησίωςN=414 | EFV/TDF/FTCΆπαξ Ημερησίως N=419 | |
| HIV-1 RNA< 50 αντίγραφα/mL | 88% | 85% | 88% | 81% |
| Διαφορά της θεραπείας* | 2,5% (95% CI: -2,2%, 7,1%) | 7,4% (95% CI: 2,5%, 12,3%) | ||
| Ιολογική μη ανταπόκριση† | 5% | 8% | 5% | 6% |
| HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL βάσει συμμεταβλητών αναφοράς | ||||
| Αρχικό επίπεδο Ιικού Φορτίου (αντίγραφα/mL) | ||||
| ≤100.000 | 267 / 297 (90%) | 264 / 295 (89%) | 253 / 280 (90%) | 238 / 288 (83%) |
| >100.000 | 94 / 114 (82%) | 87 / 116 (75%) | 111 / 134 (83%) | 100 / 131 (76%) |
| Αρχικές τιμές CD4+(κύτταρα/ mm3) | ||||
| <200 | 43 / 55 (78%) | 34 / 50 (68%) | 45 / 57 (79%) | 48 / 62 (77%) |
| 200 έως <350 | 128 / 144 (89%) | 118 / 139 (85%) | 143 / 163 (88%) | 126 / 159 (79%) |
| ≥350 | 190 / 212 (90%) | 199 / 222 (90%) | 176 / 194 (91%) | 164 / 198 (83%) |
| Βασική θεραπεία NRTI | ||||
| ABC/3TC | 145 / 169 (86%) | 142 / 164 (87%) | N/A | N/A |
| TDF/FTC | 216 / 242 (89%) | 209 / 247 (85%) | N/A | N/A |
| Φύλο | ||||
| Άνδρας | 308 / 348 (89%) | 305 / 355 (86%) | 307 / 347 (88%) | 291 / 356 (82%) |
| Γυναίκα | 53 / 63 (84%) | 46 / 56 (82%) | 57 / 67 (85%) | 47 / 63 (75%) |
| Φυλή | ||||
| Λευκοί | 306 / 346 (88%) | 301 / 352 (86%) | 255 / 284 (90%) | 238 / 285 (84%) |
| Αφροαμερικανοί/Αφρικανικής καταγωγής/Άλλοι | 55 / 65 (85%) | 50 / 59 (85%) | 109 / 130 (84%) | 99 / 133 (74%) |
| Ηλικία (έτη) | ||||
| <50 | 324/370 (88%) | 312/365 (85%) | 319/361 (88%) | 302/375 (81%) |
| ≥50 | 37/41 (90%) | 39/46 (85%) | 45/53 (85%) | 36/44 (82%) |
| Διάμεση μεταβολή των CD4 από την έναρξη της μελέτης | 230 | 230 | 246‡ | 187‡ |
| * Προσαρμογή ως προς τους παράγοντες διαστρωμάτωσης στην έναρξη.† Περιλαμβάνονται ασθενείς που άλλαξαν κατηγορία BR ή άλλαξαν σε BR που δεν επιτρεπόταν από το πρωτόκολλο ή λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας πριν την Εβδομάδα 48 (μόνο για τη μελέτη SPRING- | ||||
2), ασθενείς που διέκοψαν πριν την Εβδομάδα 48 λόγω έλλειψης ή απώλειας αποτελεσματικότητας και ασθενείς με ≥50 αντίγραφα στο χρονικό περιθώριο των 48 εβδομάδων.
‡ Η προσαρμοσμένη μέση διαφορά της θεραπείας ήταν στατιστικά σημαντική (p<0,001)
Την εβδομάδα 48, η ντολουτεγκραβίρη δεν ήταν κατώτερη της ραλτεγκραβίρης στη μελέτη SPRING-2, ενώ στη μελέτη SINGLE, ο συνδυασμός ντολουτεγκραβίρης + ABC/3TC ήταν ανώτερος του συνδυασμού εφαβιρένζης/TDF/FTC (p=0,003), όπως φαίνεται στον πίνακα 5 παραπάνω. Στη μελέτη SINGLE, ο διάμεσος χρόνος έως την ιολογική καταστολή ήταν βραχύτερος στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ντολουτεγκραβίρη (28 έναντι 84 ημερών, (p<0,0001, ανάλυση προκαθορισμένη και προσαρμοσμένη ως προς την πολλαπλότητα).
Την εβδομάδα 96, τα αποτελέσματα ήταν σε συμφωνία με αυτά που παρατηρήθηκαν την εβδομάδα 48. Στη μελέτη SPRING-2, η ντολουτεγκραβίρη εξακολουθούσε να μην είναι κατώτερη της ραλτεγκραβίρης (ιολογική καταστολή στο 81% έναντι του 76% των ασθενών) και με διάμεση μεταβολή στον αριθμό των CD4 κυττάρων της τάξεως των 276 έναντι των 264 κυττάρων/mm3, αντίστοιχα. Στη μελέτη SINGLE, ο συνδυασμός ντολουτεγκραβίρης + ABC/3TC εξακολουθούσε να είναι ανώτερος του συνδυασμού EFV/TDF/FTC (ιολογική καταστολή στο 80% έναντι του 72%, διαφορά θεραπείας 8,0% (2,3, 13,8), p=0,006, και με προσαρμοσμένη μέση μεταβολή στον αριθμό των CD4 κυττάρων της τάξεως των 325 έναντι των 281 κυττάρων/mm3, αντίστοιχα. Στις 144 εβδομάδες στη φάση ανοικτής επισήμανσης της μελέτης SINGLE, η ιολογική καταστολή διατηρήθηκε, ο βραχίονας ντολουτεγκραβίρη + ABC/3TC (71%) ήταν ανώτερος από τον βραχίονα EFV/TDF/FTC (63%), η διαφορά της θεραπείας ήταν 8,3% (2,0, 14,6).
Στη μελέτη FLAMINGO (ING114915), μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη, 484 ενήλικες με λοίμωξη από HIV-1 οι οποίοι δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν με αντιρετροϊικά φάρμακα, έλαβαν μία δόση είτε ντολουτεγκραβίρης σε μορφή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίο των 50 mg άπαξ ημερησίως (n=242) είτε συνδυασμού δαρουναβίρης/ριτοναβίρης (DRV/r) 800 mg/100 mg άπαξ ημερησίως (n=242). Και τα δύο χορηγήθηκαν είτε με ABC/3TC είτε με TDF/FTC. Κατά την έναρξη της μελέτης, η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 34 έτη, το 15% ήταν γυναίκες, το 28% των ασθενών δεν ήταν λευκοί, το 10% είχαν συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C και το 3% ήταν κατηγορίας C κατά CDC. Τα χαρακτηριστικά αυτά ήταν παρόμοια μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων. Η ιολογική καταστολή (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL) στην ομάδα της ντολουτεγκραβίρης (90%) ήταν ανώτερη από αυτή της ομάδας DRV/r (83%) στις 48 εβδομάδες. Η προσαρμοσμένη διαφορά στην αναλογία και το CI 95% ήταν 7,1% (0,9, 13,2), p=0,025. Στις 96 εβδομάδες, η ιολογική καταστολή στην ομάδα της ντολουτεγκραβίρης (80%) ήταν ανώτερη από αυτή της ομάδας DRV/r (68%), (προσαρμοσμένη διαφορά στη θεραπεία [Ντολουτεγκραβίρη-(DRV+RTV)]: 12,4%, 95% CI: [4,7, 20,2].
Στις παρόμοιες, διάρκειας 148 εβδομάδων, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές μελέτες GEMINI-1 (204861) και GEMINI-2 (205543), 1.433 ενήλικες συμμετέχοντες με λοίμωξη από HIV-1 που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν αντιρετροϊική θεραπεία, τυχαιοποιήθηκαν είτε σε σχήμα δύο φαρμάκων με ντολουτεγκραβίρη σε μορφή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων των 50 mg και λαμιβουδίνη 300 mg μία φορά την ημέρα, είτε σε σχήμα τριών φαρμάκων με ντολουτεγκραβίρη σε μορφή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων των 50 mg μία φορά την ημέρα και σταθερή δόση TDF/FTC. Οι ασθενείς εντάχθηκαν με HIV-1 RNA πλάσματος στην προκαταρκτική αξιολόγηση 1.000 αντίγραφα/mL έως ≤500.000 αντίγραφα/mL. Κατά την έναρξη, στη συγκεντρωτική ανάλυση των δύο μελετών, η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 33 έτη, το 15% ήταν γυναίκες, το 31% ήταν μη λευκής φυλής, το 6% είχαν συλλοίμωξη με ηπατίτιδα C και το 9% ήταν Σταδίου 3 κατά CDC. Περίπου ένα τρίτο των ασθενών είχαν λοίμωξη από HIV υποτύπου εκτός του B. Τα χαρακτηριστικά αυτά ήταν παρόμοια ανάμεσα στις ομάδες θεραπείας. Η ιολογική καταστολή (HIV-1 RNA
<50 αντίγραφα/mL) στην ομάδα της ντολουτεγκραβίρης με λαμιβουδίνη ήταν μη κατώτερη από ότι στην ομάδα της ντολουτεγκραβίρης με TDF/FTC στις 48 εβδομάδες, όπως φαίνεται στον Πίνακα 6. Τα αποτελέσματα της συγκεντρωτικής ανάλυσης ήταν σε συμφωνία με εκείνα των επιμέρους μελετών, στις οποίες επετεύχθη το κύριο καταληκτικό σημείο (διαφορά στην αναλογία των ασθενών με HIV-1 RNA στο πλάσμα <50 αντίγραφα/mL την εβδομάδα 48 με βάση τον αλγόριθμο Snapshot). Η προσαρμοσμένη διαφορά ήταν -2,6% (95% CI: -6,7, 1,5) για τη μελέτη GEMINI-1 και -0,7% (95% CI: -4,3, 2,9) για τη μελέτη GEMINI-2 με προκαθορισμένο όριο μη κατωτερότητας 10%.
Πίνακας 6 Ανταπόκριση (<50 αντίγραφα/ml, snapshot) στις μελέτες GEMINI 1 + 2, συγκεντρωτικά δεδομένα την εβδομάδα 48.
| Ντολουτεγκραβίρη + 3TC (N=716)n/N (%) | Ντολουτεγκραβίρη + TDF/FTC (N=717)n/N (%) | |
| Όλοι οι ασθενείς | 655/716 (91) | 669/717 (93) |
| προσαρμοσμένη διαφορά -1,7% (CI 95 -4,4, 1,1) a | ||
| Βάσει HIV-1 RNA στην έναρξη | ||
| ≤100.000 αντίγραφα/mL | 526/576 (91) | 531/564 (94) |
| >100.000 αντίγραφα/mL | 129/140 (92) | 138/153 (92) |
| Βάσει CD4+ | ||
| ≤200 κύτταρα/ mm3 | 50/63 (79) | 51/55 (93) |
| >200 κύτταρα/ mm3 | 605/653 (93) | 618/662 (93) |
| Ανά υποτύπο HIV-1 | ||
| B | 424/467 (91) | 452/488 (93) |
| Μη B | 231/249 (93) | 217/229 (95) |
| Ιολογική διαφυγή έως την εβδομάδα 48 | 6 (<1) | 4 (<1) |
| Μέση μεταβολή στον αριθμό των CD4 από την έναρξη έως την Εβδομάδα 48, κύτταρα/ mm3 | 224 | 217 |
| a προσαρμογή με βάση τους παράγοντες διαστρωμάτωσης στην έναρξη: HIV-1 RNA πλάσματος(≤100.000 αντίγραφα/mL έναντι >100.000 αντιγράφων/mL) και αριθμός CD4+ κυττάρων (≤200 κύτταρα/mm3 έναντι >200 κυττάρων/mm3). | ||
Στις 96 εβδομάδες και στις 144 εβδομάδες στις μελέτες GEMINI, το κατώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% για την προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας του ποσοστού των ατόμων με HIV-1 RNA
<50 αντίγραφα/mL (snapshot) ήταν μεγαλύτερο από τo περιθώριο μη κατωτερότητας -10%, για τις μεμονωμένες μελέτες καθώς και τη συγκεντρωτική ανάλυση, βλέπε Πίνακα 7.
Πίνακας 7 Ιολογικά αποτελέσματα (αλγόριθμος snapshot) στις μελέτες GEMINI 1 + 2, συγκεντρωτικά δεδομένα στις Εβδομάδες 96 και 144
| GEMINI-1 and GEMINI-2 συγκεντρωτικάδεδομένα* | ||||
| DTG + 3TCN=716 | DTG + TDF/FTCN=717 | DTG + 3TCN=716 | DTG + TDF/FTCN=717 | |
| Εβδομάδα 96 | Εβδομάδα 144 | |||
| HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL | 86% | 90% | 82% | 84% |
| Διαφορά της θεραπείας†(95% διαστήματα εμπιστοσύνης) | -3,4% (-6,7, 0,0) | -1,8% (-5,8; 2,1) | ||
| Ιολογικη μη ανταπόκριση | 3% | 2% | 3% | 3% |
| Αιτίες | ||||
| Δεδομένα στο χρονικό περιθώριο,≥50 cps/mL | <1% | <1% | <1% | <1% |
| Διακοπή, έλλειψη αποτελεσματικότητας | 1% | <1% | 1% | <1% |
| Διακοπή, άλλοι λόγοι, ≥50 cps/mL | <1% | <1% | <1% | 2% |
| Μεταβολή στην ART | <1% | <1% | <1% | <1% |
| Μη ιολογικά δεδομένα στο χρονικό | 11% | 9% | 15% | 14% |
| περιθώριο Εβδομάδα 96/Εβδομάδα 144 | ||||
| Αιτίες | ||||
| Διακοπή μελέτης λόγω ανεπιθύμητης | 3% | 3% | 4% | 4% |
| ενέργειας ή θανάτου | ||||
| Διακοπή μελέτης για άλλους λόγους | 8% | 5% | 11% | 9% |
| Απώλεια παρακολούθησης | 3% | 1% | 3% | 3% |
| Απόσυρση συγκατάθεσης | 3% | 2% | 4% | 3% |
| Αποκλίσεις από το πρωτόκολλο | 1% | 1% | 2% | 1% |
| Απόφαση γιατρών | 1% | <1% | 2% | 1% |
| Απωλεσθέντα δεδομένα στο χρονικό | 0% | <1% | <1% | <1% |
| περιθώριο, στη μελέτη | ||||
| DTG=Ντολουτεγκραβίρη* Τα αποτελέσματα της συγκεντρωτικής ανάλυσης είναι σύμφωνα με εκείνα των μεμονωμένων μελετών.† Βασισμένο σε στρωματοποιημένη ανάλυση CMH που προσαρμόζεται στους ακόλουθους βασικούς παράγοντες διαστρωμάτωσης: RNA πλάσματος HIV-1 (≤100.000 c/mL έναντι> 100.000 c/mL) και αριθμό κυττάρων CD4+ (≤200 κύτταρα/mm3 έναντι >200 κύτταρα/mm3 ). Η ομαδοποιημένη ανάλυση επίσης στρωματοποιήθηκε ανά μελέτη. Αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ένα περιθώριο μη κατωτερότητας 10%. Ν = Αριθμός ατόμων σε κάθε ομάδα θεραπείας | ||||
Η μέση αύξηση του αριθμού των κυττάρων CD4+ Τ κυττάρων έως την εβδομάδα 144 ήταν 302 κύτταρα/mm3 στον βραχίονα ντολουτεγκραβίρη και λαμιβουδίνη και 300 κύτταρα/mm3 στο βραχίονα ντολουτεγκραβίρη και τενοφοβίρη/εμτρισιταβίνη.
Αντοχή οφειλόμενη στη θεραπεία σε μη προθεραπευμένους ασθενείς με αποτυχία στη θεραπεία
Στη διάρκεια των 96 εβδομάδων θεραπείας στη μελέτη SPRING-2 και στη μελέτη FLAMINGO και σε 144 εβδομάδες στη μελέτη SINGLE στα σκέλη που περιείχαν ντολουτεγκραβίρη, δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις οφειλόμενης στη θεραπεία πρωτογενούς αντοχής στην κατηγορία των αναστολέων ιντεγκράσης ή των NRTI. Στα σκέλη που περιείχαν φάρμακο σύγκρισης, παρατηρήθηκε η ίδια απουσία οφειλόμενης στη θεραπεία αντοχής σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη στη μελέτη FLAMINGO. Στη μελέτη SPRING-2, τέσσερις ασθενείς στο σκέλος της ραλτεγκραβίρης απέτυχαν στη θεραπεία με εμφάνιση μειζόνων μεταλλάξεων NRTI, ενώ ένας ασθενής εμφάνισε αντοχή στη ραλτεγκραβίρη. Στη μελέτη SINGLE, έξι ασθενείς στο σκέλος EFV/TDF/FTC απέτυχαν στη θεραπεία με εμφάνιση μεταλλάξεων σχετιζόμενων με αντοχή NNRTI, ενώ ένας εμφάνισε μείζονα μετάλλαξη NRTI. Έως τις 144 εβδομάδες στις μελέτες GEMINI-1 και GEMINI-2 δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις εμφάνισης αντοχής στην κατηγορίες των ιντεγκρασών ή των NRTI στο σκέλος Ντολουτεγκραβίρη+3TC ή στο σκέλος σύγκρισης Ντολουτεγκραβίρη+ TDF/FTC.
Ασθενείς με προηγούμενη αποτυχία στη θεραπεία, οι οποίοι δεν έχουν εκτεθεί στην κατηγορία των αναστολέων ιντεγκράσης
Στη διεθνή, πολυκεντρική, διπλά τυφλή μελέτη SAILING (ING111762), 719 ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 που είχαν αντιμετωπιστεί στο παρελθόν με αντιρετροϊική θεραπεία (ART), τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν είτε ντολουτεγκραβίρη σε μορφή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων των 50 mg άπαξ ημερησίως είτε ραλτεγκραβίρη 400 mg δις ημερησίως με βασικό θεραπευτικό σχήμα επιλεγμένο από τον ερευνητή που αποτελείτο από έως 2 παράγοντες (συμπεριλαμβανομένου τουλάχιστον ενός πλήρως δραστικού παράγοντα). Κατά την έναρξη της μελέτης, η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 43 έτη, το 32% ήταν γυναίκες, το 50% δεν ήταν λευκοί, το 16% είχαν συλλοίμωξη από ηπατίτιδα B και/ή C και το 46% ήταν κατηγορίας C κατά CDC. Όλοι οι ασθενείς είχαν αντοχή τουλάχιστον σε δύο κατηγορίες ART και το 49% των ασθενών είχαν αντοχή σε τουλάχιστον 3 κατηγορίες ART κατά την έναρξη της μελέτης.
Στον Πίνακα 8 παρατίθενται οι εκβάσεις της Εβδομάδας 48 (συμπεριλαμβανομένων των εκβάσεων από τις βασικές συμμεταβλητές αναφοράς) για τη μελέτη SAILING.
Πίνακας 8 Ανταπόκριση στη μελέτη SAILING στις 48 Εβδομάδες (αλγόριθμος Snapshot,
<50 αντίγραφα/mL)
| Ντολουτεγκραβίρη 50 mg Άπαξ Ημερησίως + BRN=354§ | RAL 400 mg Δις Ημερησίως + BR N=361§ | |
| HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mL | 71% | 64% |
| Προσαρμοσμένη διαφορά της θεραπείας‡ | 7,4% (95% CI: 0,7%, 14,2%) | |
| Ιολογική μη ανταπόκριση | 20% | 28% |
| HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL βάσει συμμεταβλητών αναφοράς | ||
| Αρχικό επίπεδο Ιικού Φορτίου(αντίγραφα/mL) | ||
| ≤50.000 αντίγραφα/mL | 186 / 249 (75%) | 180 / 254 (71%) |
| >50.000 αντίγραφα/mL | 65 / 105 (62%) | 50 / 107 (47%) |
| Αρχικές τιμές CD4+ (κύτταρα/ mm3) | ||
| <50 | 33 / 62 (53%) | 30 / 59 (51%) |
| 50 έως <200 | 77 / 111 (69%) | 76 / 125 (61%) |
| 200 έως <350 | 64 / 82 (78%) | 53 / 79 (67%) |
| ≥350 | 77 / 99 (78%) | 71 / 98 (72%) |
| Βασικό Θεραπευτικό Σχήμα | ||
| Βαθμολογία Γονοτυπικής Ευαισθησίας* <2 | 155 / 216 (72%) | 129 / 192 (67%) |
| Βαθμολογία Γονοτυπικής Ευαισθησίας* =2 | 96 / 138 (70%) | 101 / 169 (60%) |
| Χρήση DRV στο βασικό θεραπευτικό σχήμα | ||
| Χωρίς χρήση DRV | 143 / 214 (67%) | 126 / 209 (60%) |
| Χρήση DRV παρουσία πρωτογενώνμεταλλάξεων PI | 58 / 68 (85%) | 50 / 75 (67%) |
| Χρήση DRV χωρίς παρουσία πρωτογενώνμεταλλάξεων PI | 50 / 72 (69%) | 54 / 77 (70%) |
| Φύλο | ||
| Άνδρας | 172 / 247 (70%) | 156 / 238 (66%) |
| Γυναίκα | 79 / 107 (74%) | 74 / 123 (60%) |
| Φυλή | ||
| Λευκοί | 133 / 178 (75%) | 125 / 175 (71%) |
| Αφροαμερικανοί/Αφρικανικής καταγωγής/Άλλοι | 118 / 175 (67%) | 105 / 185 (57%) |
| Ηλικία (έτη) | ||
| <50 | 196 / 269 (73%) | 172 / 277 (62%) |
| ≥50 | 55 / 85 (65%) | 58 / 84 (69%) |
| Υπότυπος HIV | ||
| Υπότυπος B | 173 / 241 (72%) | 159 / 246 (65%) |
| Υπότυπος C | 34 / 55 (62%) | 29 / 48 (60%) |
| Άλλο† | 43 / 57 (75%) | 42 / 67 (63%) |
| Μέση αύξηση των κυττάρων CD4+ T (κύτταρα/mm3) | 162 | 153 |
| ‡ Προσαρμογή ως προς τους παράγοντες διαστρωμάτωσης στην έναρξη.§ 4 ασθενείς εξαιρέθηκαν από την ανάλυση αποτελεσματικότητας λόγω αξιοπιστίας δεδομένων σε ένα κέντρο της μελέτης*Η Βαθμολογία Γονοτυπικής Ευαισθησίας (GSS) ορίζεται ως ο συνολικός αριθμός ART σε BR στον οποίο το απομονωθέν στέλεχος του ασθενούς παρουσίασε ευαισθησία κατά την έναρξη της μελέτης βάσει δοκιμασιών γονοτυπικής αντοχής.†Στους λοιπούς υποτύπους συμπεριλαμβάνονται: Συνδυασμός υποτύπων (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), όλοι οι άλλοι <10. | ||
Στη μελέτη SAILING, η ιολογική καταστολή (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL) στο σκέλος του Tivicay
(71%) ήταν στατιστικά ανώτερη του σκέλους της ραλτεγκραβίρης (64%), την Εβδομάδα 48 (p=0,03).
Στατιστικά λιγότεροι ασθενείς που έλαβαν Tivicay (4/354, 1%) απέτυχαν στη θεραπεία με οφειλόμενη στη θεραπεία αντοχή στην ιντεγκράση σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν ραλτεγκραβίρη (17/361, 5%) (p=0,003) (για λεπτομέρειες ανατρέξτε ανωτέρω στην παράγραφο «Αντοχή in vivo»).
Ασθενείς με αποτυχία σε προηγούμενη θεραπεία που περιλάμβανε αναστολέα ιντεγκράσης (και αντοχή στην κατηγορία των αναστολέων ιντεγκράσης)
Στην πολυκεντρική, ανοικτή, μονήρους σκέλους μελέτη VIKING 3 (ING112574), ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη από HIV 1 που είχαν λάβει ART στο παρελθόν με ιολογική αποτυχία και τρέχουσα ή παλαιότερη ένδειξη αντοχής στη ραλτεγκραβίρη και/ή την ελβιτεγκραβίρη, έλαβαν δόση 50 mg Tivicay σε μορφή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων δις ημερησίως μαζί με το τρέχον αποτυγχάνον βασικό θεραπευτικό σχήμα για 7 ημέρες, αλλά με βελτιστοποιημένη βασική ART από την Ημέρα 8. Στη μελέτη εντάχθηκαν
183 ασθενείς, 133 με αντοχή σε INI κατά την Προκαταρκτική Αξιολόγηση και 50 ασθενείς με ιστορική μόνο (και όχι στην Προκαταρκτική Αξιολόγηση) ένδειξη αντοχής. Η ραλτεγκραβίρη/ελβιτεγκραβίρη αποτελούσε μέρος του παρόντος αποτυχημένου θεραπευτικού σχήματος σε 98/183 ασθενείς (στους άλλους αποτελούσε μέρος των θεραπειών που είχαν αποτύχει στο παρελθόν). Στην έναρξη της μελέτης, η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 48 έτη, το 23% ήταν γυναίκες, το 29% δεν ήταν λευκοί και το 20% είχαν συλλοίμωξη από ηπατίτιδα B και/ή C. Ο διάμεσος αρχικός αριθμός των CD4+ κυττάρων ήταν 140 κύτταρα/mm3, η διάμεση διάρκεια της προηγούμενης ART ήταν 14 έτη και το 56% ήταν κατηγορίας C κατά CDC. Οι συμμετέχοντες είχαν αντοχή σε πολλαπλές κατηγορίες ART κατά την έναρξη της μελέτης: Το 79% είχαν ≥2 NRTI, το 75%
≥1 NNRTI και το 71% ≥2 μείζονες μεταλλάξεις PI. Το 62% είχε μη R5 ιό.
Η μέση μεταβολή του HIV RNA από την έναρξη της μελέτης την ημέρα 8 (κύριο καταληκτικό σημείο) ήταν
-1,4 log10 αντίγραφα/mL (95% CI -1,3 - -1,5 log10, p<0,001). Η ανταπόκριση συσχετίστηκε με την αρχική οδό μετάλλαξης INI, όπως φαίνεται στον Πίνακα 9.
Πίνακας 9 Ιολογική ανταπόκριση (ημέρα 8) μετά από 7 ημέρες λειτουργικής μονοθεραπείας σε ασθενείς με RAL/EVG ως μέρος τού τρέχοντος αποτυχημένου θεραπευτικού σχήματος, μελέτη VIKING 3
| Παράμετροι κατά την έναρξη της μελέτης | Ντολουτεγκραβίρη 50 mg BID N=88* | ||
| n | Μέση τιμή (SD) HIV-1RNA log10 c/mL στο Πλάσμα | Διάμεση τιμή | |
| Ομάδα με μετάλλαξη προερχόμενη από IN κατά την Έναρξη της μελέτης πουσυνεχίζουν RAL/EVG | |||
| Πρωτογενής μετάλλαξη εκτόςQ148H/K/Rα | 48 | -1,59 (0,47) | -1,64 |
| Q148 + 1 δευτερογενήμετάλλαξηβ | 26 | -1,14 (0,61) | -1,08 |
| Q148+≥2 δευτερογενείς μεταλλάξειςβ | 14 | -0,75 (0,84) | -0,45 |
| *Από τους 98 ασθενείς που λάμβαναν RAL/EVG ως μέρος του τρέχοντος αποτυχημένου δοσολογικού σχήματος, οι 88 είχαν ανιχνεύσιμες πρωτογενείς μεταλλάξεις INI κατά την έναρξη της μελέτης και μέτρηση HIV-1 RNA στο πλάσμα την Ημέρα 8 προς αξιολόγησηα Συμπεριλαμβάνονται οι πρωτογενείς μεταλλάξεις αντοχής σε IN N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Qβ Δευτερογενείς μεταλλάξεις από τις G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. | |||
Στους ασθενείς στους οποίους δεν εντοπίστηκε πρωτογενής μετάλλαξη κατά την έναρξη της μελέτης (N=60) (δηλ. τα RAL/EVG δεν αποτελούσαν μέρος της τρέχουσας θεραπείας που απέτυχε) παρατηρήθηκε μείωση του ιικού φορτίου κατά 1,63 log10 την ημέρα 8.
Μετά τη λειτουργική φάση μονοθεραπείας, οι ασθενείς είχαν την ευκαιρία επαναβελτιστοποίησης του βασικού θεραπευτικού σχήματος, όταν ήταν δυνατό. Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης στο διάστημα των 24 εβδομάδων θεραπείας, 69% (126/183), γενικά διατηρήθηκε για 48 εβδομάδες με 116/183 (63%) ασθενείς με HIV-1 RNA <50 c/mL (ITT-E, Αλγόριθμος Snapshot). Κατά την εξαίρεση των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία όχι για λόγους αποτελεσματικότητας και των ασθενών με σημαντικές παρεκκλίσεις από το πρωτόκολλο (εσφαλμένη δόση ντολουτεγκραβίρης, λήψη μη επιτρεπόμενων συγχορηγούμενων φαρμάκων), του επονομαζόμενου «πληθυσμού ιολογικής έκβασης (Virological Outcome, VO)», τα αντίστοιχα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν 75% (120/161, εβδομάδα 24) και 69% (111/160, εβδομάδα 48).
Η ανταπόκριση ήταν χαμηλότερη στην περίπτωση παρουσίας της μετάλλαξης Q148 κατά την έναρξη της μελέτης, και ιδιαίτερα μαζί με την παρουσία ≥2 δευτερογενών μεταλλάξεων, Πίνακας 10. Η συνολική βαθμολογία ευαισθησίας (OSS) του βελτιστοποιημένου θεραπευτικού βασικού σχήματος (OBR) δεν σχετίστηκε με την ανταπόκριση την Εβδομάδα 24 ούτε με την ανταπόκριση την εβδομάδα 48.
Πίνακας 10 Ανταπόκριση με βάση την Αντοχή κατά την Έναρξη της Μελέτης, VIKING-3. Πληθυσμός VO (HIV 1 RNA <50 αντίγραφα/mL, αλγόριθμος Snapshot)
| Εβδομάδα 24 (Ν=161) | Εβδομάδα48(Ν=160) | |||||
| Ομάδα με μετάλλαξη προερχόμενη από IN | OSS=0 | OSS=1 | OSS=2 | OSS>2 | Σύνολο | Σύνολο |
| Χωρίς πρωτογενή | 45/55 | 38/55 | ||||
| μετάλλαξη IN1 | 2/2 (100%) | 15/20 (75%) | 19/21 (90%) | 9/12 (75%) | (82%) | (69%) |
| Πρωτογενής μετάλλαξη | 51/59 | 50/58 | ||||
| εκτός Q148H/K/R2 | 2/2 (100%) | 20/20 (100%) | 21/27 (78%) | 8/10 (80%) | (86%) | (86%) |
| Q148 + 1 δευτερογενή | 20/31 | 19/31 | ||||
| μετάλλαξη3 | 2/2 (100%) | 8/12 (67%) | 10/17 (59%) | - | (65%) | (61%) |
| Q148 +≥2 δευτερογενείς μεταλλάξεις 3 | 1/2 (50%) | 2/11 (18%) | 1/3 (33%) | - | 4/16 (25%) | 4/16 (25%) |
| 1 Μόνο ιστορική ή φαινοτυπική ένδειξη αντοχής INI.2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74IOSS: συνδυασμένη γονοτυπική και φαινοτυπική αντοχή (Monogram Biosciences Net Assessment) | ||||||
Η διάμεση μεταβολή στον αριθμό των CD4+ T κυττάρων από την έναρξη της μελέτης για τη μελέτη
VIKING-3 βάσει παρατηρούμενων δεδομένων ήταν 61 κύτταρα/mm3 την Εβδομάδα 24 και
110 κύτταρα/mm3 την Εβδομάδα 48.
Στη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη VIKING4 (ING116529), 30 ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 και με προηγούμενη εμπειρία με ART με πρωτογενή γονοτυπική αντοχή σε INI κατά την Προκαταρκτική Αξιολόγηση, τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε ντολουτεγκραβίρη 50 mg σε μορφή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων δις ημερησίως είτε εικονικό φάρμακο μαζί με το τρέχον αποτυγχάνον θεραπευτικό σχήμα για 7 ημέρες ακολουθούμενη από μία ανοικτή φάση στην οποία όλοι οι ασθενείς έλαβαν ντολουτεγκραβίρη. Στην έναρξη της μελέτης, η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 49 έτη, το 20% ήταν γυναίκες, το 58% δεν ήταν λευκοί και το 23% είχαν συλλοίμωξη από ηπατίτιδα B και/ή C. Ο διάμεσος αρχικός αριθμός των CD4+ κυττάρων ήταν 160 κύτταρα/mm3, η διάμεση διάρκεια της προηγούμενης ART ήταν 13 έτη και το 63% ήταν κατηγορίας C κατά CDC. Οι συμμετέχοντες είχαν αντοχή σε πολλαπλές κατηγορίες ART κατά την έναρξη της μελέτης: το 80% είχαν ≥2 NRTI, το 73% ≥1 NNRTI και το 67% ≥2 μείζονες μεταλλάξεις PI. Το 83% είχαν μη-R5 ιό. Δεκαέξι από τους 30 συμμετέχοντες (53%) είχαν ιό που υποκρύπτει τη μετάλλαξη Q148 στην έναρξη της μελέτης. Το κύριο καταληκτικό σημείο την Ημέρα 8 έδειξε ότι τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ντολουτεγκραβίρης 50 mg δις ημερησίως ήταν ανώτερα του εικονικού φαρμάκου, με μια προσαρμοσμένη μέση διαφορά θεραπείας όσο αφορά τη μεταβολή του HIV-1 RNA στο πλάσμα σε σύγκριση με την Έναρξη της μελέτης κατά 1,2 log10 αντίγραφα/mL (95% CI -1,5 - -0,8 log10 αντίγραφα/mL, p<0,001). Οι ανταποκρίσεις την ημέρα 8 σε αυτή την ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη ήταν απολύτως σύμφωνες με εκείνες που παρατηρήθηκαν στη μελέτη VIKING-3 (που δεν ήταν ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο), συμπεριλαμβανομένων των κατηγοριών αντοχής στην ιντεγκράση κατά την έναρξη της μελέτης. Την εβδομάδα 48, 12/30 (40%) συμμετέχοντες είχαν HIV-1 RNA
<50 αντίγραφα/mL (ITT-E, αλγόριθμος Snapshot).
Σε μία συνδυασμένη ανάλυση των μελετών VIKING-3 και VIKING-4 (n=186, πληθυσμός VO), η αναλογία των συμμετεχόντων με HIV RNA <50 αντίγραφα/mL την Εβδομάδα 48 ήταν 123/186 (66%). Η αναλογία των συμμετεχόντων με HIV RNA <50 αντίγραφα/mL ήταν 96/126 (76%) για τους ασθενείς χωρίς τη μετάλλαξη Q148, 22/41 (54%) για τους ασθενείς με τη μετάλλαξη Q148+1 δευτερογενή μετάλλαξη και 5/19 (26%) για τους ασθενείς με τη μετάλλαξη Q148+≥2 δευτερογενείς μεταλλάξεις.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μία εν εξελίξει πολυκεντρική, ανοικτή μελέτη Φάσης I/II, διάρκειας 48 εβδομάδων (P1093/ING112578), αξιολογήθηκαν οι παράμετροι φαρμακοκινητικής, η ασφάλεια, η ανοχή και η αποτελεσματικότητα της ντολουτεγκραβίρης μετά από άπαξ ημερησίως χορήγηση σε συνδυασμένα σχήματα σε βρέφη, παιδιά και εφήβους με λοίμωξη από HIV-1, ηλικίας ≥ 4 εβδομάδων έως < 18 ετών, η πλειοψηφία των οποίων είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν.
Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα (Πίνακας 11) περιλαμβάνουν συμμετέχοντες που έλαβαν τις συνιστώμενες άπαξ ημερησίως δόσεις διασπειρόμενων δισκίων ή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.
Πίνακας 11 Αντι-ιική και ανοσολογική δράση έως την Εβδομάδα 24 και την Εβδομάδα 48 σε παιδιατρικούς ασθενείς
| Εβδομάδα 24N=75 | Εβδομάδα 48N=66 | |||
| n/N | % (95% CI) | n/N | % (95% CI) | |
| Ποσοστό συμμετεχόντων με HIVRNA <50 αντίγραφα/mLα,β | 42/75 | 56(44,1, 67,5) | 43/66 | 65,2(52,4, 76,5) |
| Ποσοστό συμμετεχόντων με HIVRNA <400 αντίγραφα/mLβ | 62/75 | 82,7(72,2, 90,4) | 53/66 | 80,3(68,7, 89,1) |
| Διάμεση τιμή(n) | (Q1, Q3) | Διάμεση τιμή(n) | (Q1, Q3) | |
| Μεταβολή από την έναρξη της μελέτης στον αριθμό των CD4+κυττάρων (κύτταρα/mm3) | 145 (72) | (-64, 489) | 184 (62) | (-179, 665) |
| Μεταβολή από την έναρξη τηςμελέτης στο ποσοστό των CD4+ κυττάρων | 6 (72) | (2,5, 10) | 8 (62) | (0,4, 11) |
| Q1, Q3= Πρώτο και τρίτο τεταρτημόριο, αντίστοιχα.α Τα αποτελέσματα <200 αντίγραφα/mL από τον έλεγχο του HIV-1 RNA χρησιμοποιώντας LLOD200 αντίγραφα/mL περικόπηκαν στα >50 αντίγραφα/mL σε αυτή την ανάλυσηβ Στις αναλύσεις χρησιμοποιήθηκε αλγόριθμος Snapshot | ||||
Στους ασθενείς που εμφάνισαν ιολογική αποτυχία, 5/36 απέκτησαν τη σχετιζόμενη με αναστολέα ιντεγκράσης μετάλλαξη αντικατάστασης G118R. Από αυτούς τους πέντε συμμετέχοντες, οι 4 είχαν τις ακόλουθες επιπλέον σχετιζόμενες με την ιντεγκράση αντικαταστάσεις: L74M, E138E/K, E92E/Q και T66I. Τέσσερις από τους 5 συμμετέχοντες με εμφανιζόμενη αντικατάσταση G118R είχαν διαθέσιμα φαινοτυπικά δεδομένα. Η FC της ντολουτεγκραβίρης (πολλαπλάσια αλλαγή σε σύγκριση με τον ιό φυσικού τύπου) για αυτούς τους τέσσερις συμμετέχοντες κυμαίνονταν από εξαπλάσια έως εικοσιπενταπλάσια.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Tivicay σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 4 εβδομάδων έως κάτω των 6 ετών με λοίμωξη από HIV (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ντολουτεγκραβίρης μαζί με λαμιβουδίνη ως σχήμα δύο φαρμάκων σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Η φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης είναι παρόμοια μεταξύ υγιών ατόμων και ασθενών με λοίμωξη από HIV. Η PK μεταβλητότητα της ντολουτεγκραβίρης είναι χαμηλή έως μέτρια. Στις μελέτες Φάσης Ι σε υγιή άτομα, το CVb% μεταξύ των ατόμων για την AUC και τη Cmax κυμαινόταν από ~20 έως 40% και το Cτ από 30 έως 65% σε όλες τις μελέτες. Η μεταξύ των ατόμων PK μεταβλητότητα της ντολουτεγκραβίρης ήταν υψηλότερη στα άτομα με λοίμωξη από HIV από ότι στα υγιή άτομα. Η μεταβλητότητα στο ίδιο άτομο (CVw%) είναι χαμηλότερη από τη μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων.
Τα διασπειρόμενα δισκία και τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δεν έχουν την ίδια βιοδιαθεσιμότητα. Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα των διασπειρόμενων δισκίων είναι περίπου 1,6 φορές υψηλότερη συγκριτικά με τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Συνεπώς, μία δόση 30 mg ντολουτεγκραβίρης χορηγούμενη ως έξι διασπειρόμενα δισκία των 5 mg θα παρέχει παρόμοια έκθεση με μία δόση 50 mg ντολουτεγκραβίρης χορηγούμενη ως επικαλυμμένο(α) με λεπτό υμένιο δισκίο(α). Ομοίως, μία δόση 25 mg ντολουτεγκραβίρης χορηγούμενη ως πέντε διασπειρόμενα δισκία των 5 mg, θα παρέχει συγκρίσιμη έκθεση με μία δόση 40 mg ντολουτεγκραβίρης χορηγούμενη ως τέσσερα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 10 mg.
Απορρόφηση
Η ντολουτεγκραβίρη απορροφάται ταχέως μετά την από του στόματος χορήγηση με διάμεσο Tmax 1 έως
3 ώρες μετά τη δόση για το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο ή το διασπειρόμενο δισκίο.
Η τροφή αύξησε την έκταση και επιβράδυνε τον ρυθμό απορρόφησης της ντολουτεγκραβίρης. Η βιοδιαθεσιμότητα της ντολουτεγκραβίρης εξαρτάται από το περιεχόμενο του γεύματος: γεύματα με χαμηλή, μέτρια ή υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά αύξησαν την AUC(0-∞) της ντολουτεγκραβίρης κατά 33%, 41%, και 66%, αύξησαν την Cmax κατά 46%, 52%, και 67%, παρέτειναν τον Tmax στις 3, 4, και 5 ώρες από 2 ώρες υπό συνθήκες νηστείας, αντίστοιχα για το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο. Αυτές οι αυξήσεις μπορεί να είναι κλινικά σχετικές σε παρουσία ορισμένων μεταλλάξεων αντοχής στη κατηγορία των ιντεγκρασών. Επομένως, το Tivicay συνιστάται να λαμβάνεται με τροφή από ασθενείς που έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV με ανθεκτικότητα στην κατηγορία ιντεγκράσης (βλέπε παράγραφο 4.2). Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες της επίδρασης της τροφής για τα διασπειρόμενα δισκία. Ωστόσο, με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα, δεν αναμένεται υψηλότερη επίδραση της τροφής στο διασπειρόμενο δισκίο σε σύγκριση με το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ντολουτεγκραβίρης δεν έχει καθοριστεί. Κατανομή
Η ντολουτεγκραβίρη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό (>99%) με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος βάσει δεδομένων in vitro. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής είναι 17 L έως 20 L σε ασθενείς με HIV λοίμωξη, βάσει ανάλυσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Η δέσμευση της ντολουτεγκραβίρης στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης. Τα ολικά ποσοστά σχετιζόμενων με το φάρμακο συγκεντρώσεων ραδιενέργειας στο αίμα και το πλάσμα κυμαίνονταν κατά μέσο όρο από 0,441 έως 0,535, υποδεικνύοντας ελάχιστη συσχέτιση της ραδιενέργειας με τα κυτταρικά στοιχεία του αίματος. Το μη συνδεδεμένο κλάσμα της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα αυξάνεται σε χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης ορού (<35 g/L) όπως παρατηρείται σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
Η ντολουτεγκραβίρη ανιχνεύεται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ). Σε 13 ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν και υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σταθερό δοσολογικό σχήμα με ντολουτεγκραβίρη συν αβακαβίρη/λαμιβουδίνη, η συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο ΕΝΥ ήταν κατά μέσο όρο
18 ng/mL (συγκρίσιμη με τη μη συνδεδεμένη συγκέντρωση στο πλάσμα, και πάνω από την IC50).
Η ντολουτεγκραβίρη ανιχνεύεται στο γυναικείο και στο αντρικό γεννητικό σύστημα. Οι AUC σε τραχηλοκολπικό υγρό, σε ιστό του τραχήλου της μήτρας και σε κολπικό ιστό ήταν το 6-10% εκείνων που επιτεύχθηκαν αντιστοίχως στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση. Οι AUC στο σπέρμα και στον ιστό του ορθού ήταν το 7% και 17% εκείνων που επιτεύχθηκαν αντιστοίχως στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση.
Βιομετασχηματισμός
Η ντολουτεγκραβίρη μεταβολίζεται κυρίως με γλυκουρονιδίωση μέσω του UGT1A1 με μικρή συμμετοχή του CYP3A. Η ντολουτεγκραβίρη αποτελεί το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο πλάσμα. Η νεφρική αποβολή της αμετάβλητης δραστικής ουσίας είναι χαμηλή (< 1% της δόσης). Το 53% της συνολικής δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα κόπρανα. Δεν είναι γνωστό εάν το σύνολο ή μέρος αυτού οφείλεται στη μη απορροφημένη δραστική ουσία ή στην χολική απέκκριση του προϊόντος σύζευξης της γλυκουρονιδίωσης το οποίο μπορεί να υποστεί περαιτέρω διάσπαση για τη δημιουργία της μητρικής ένωσης στον αυλό του εντέρου. Το 32% της συνολικής από του στόματος δόσης απεκκρίνεται στα ούρα, και αντιπροσωπεύεται από γλυκουρονιδικό αιθέρα της ντολουτεγκραβίρης (18,9% της συνολικής δόσης), μεταβολίτη N-απαλκυλίωσης (3,6% της συνολικής δόσης), και ένα μεταβολίτη που σχηματίζεται από οξείδωση στο βενζυλικό άνθρακα (3,0% της συνολικής δόσης).
Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις
In vitro, η ντολουτεγκραβίρη δεν επέδειξε άμεση ή επέδειξε ασθενή αναστολή (IC50>50 μM) των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A,
της γλυκουρονοσυλτρανσφεράσης διφωσφορικής ουριδίνης (UGT)1A1 ή UGT2B7, ή των μεταφορέων Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ή MRP4. In vitro, η ντολουτεγκραβίρη δεν επήγαγε τα CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4. Βάσει αυτών των στοιχείων, η ντολουτεγκραβίρη δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα κύριων ενζύμων ή μεταφορέων (βλέπε παράγραφο 4.5).
In vitro, η ντολουτεγκραβίρη δεν ήταν υπόστρωμα της ανθρώπινης OATP 1B1, OATP 1B3 ή OCT 1. Αποβολή
Η ντολουτεγκραβίρη έχει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 14 ώρες. Η φαινομενική από του στόματος κάθαρση (CL/F) είναι περίπου 1 L/ώρα σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV βάσει ανάλυσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η γραμμικότητα της φαρμακοκινητικής της ντολουτεγκραβίρης εξαρτάται από τη δόση και το σκεύασμα. Μετά την από του στόματος χορήγηση σκευασμάτων σε μορφή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων, η ντολουτεγκραβίρη σε γενικές γραμμές εμφάνισε μη γραμμική φαρμακοκινητική με μικρότερες από ανάλογες της δόσης αυξήσεις της έκθεσης στο πλάσμα από 2 έως 100 mg. Ωστόσο, η αύξηση της έκθεσης στη ντολουτεγκραβίρη φαίνεται αναλογική της δόσης από τα 25 mg έως τα 50 mg για το σκεύασμα σε μορφή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων. Με το επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκίο των 50 mg δις ημερησίως, η έκθεση σε διάστημα 24 ωρών ήταν περίπου διπλάσια σε σύγκριση με το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 50 mg άπαξ ημερησίως.
Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις
Σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη κυμαινόμενων δόσεων, οι ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 που έλαβαν μονοθεραπεία με ντολουτεγκραβίρη (ING111521) επέδειξαν ταχεία και δοσοεξαρτώμενη αντι-ιική δράση με μέση μείωση του HIV-1 RNA της τάξεως του 2,5 log10 την ημέρα 11 για τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 50 mg. Αυτή η αντι-ιική ανταπόκριση διατηρήθηκε για 3 έως 4 ημέρες μετά την τελευταία δόση στην ομάδα των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων των 50 mg.
Σύμφωνα με τη φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική (PK/PD) μοντελοποίηση χρησιμοποιώντας συγκεντρωτικά δεδομένα από κλινικές μελέτες σε ασθενείς με αντοχή στην ιντεγκράση, η αύξηση της δόσης από επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 50 mg δις φορές ημερησίως σε επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 100 mg δις φορές ημερησίως ενδέχεται να αυξήσει την αποτελεσματικότητα της ντολουτεγκραβίρης σε ασθενείς με αντοχή στην ιντεγκράση και περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές λόγω προχωρημένης αντοχής σε πολλαπλές κατηγορίες παραγόντων. Το ποσοστό των ασθενών με ανταπόκριση (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL) την εβδομάδα 24 προβλέφθηκε ότι θα αυξηθεί περίπου κατά 4-18% στους συμμετέχοντες με τη μετάλλαξη Q148 + ≥2 δευτερογενείς μεταλλάξεις μεταξύ των G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Παρά το ότι τα αποτελέσματα αυτής της προσομοίωσης δεν έχουν επιβεβαιωθεί σε κλινικές μελέτες, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης αυτής της υψηλής δόσης επί παρουσίας της μετάλλαξης Q148 + ≥2 δευτερογενών μεταλλάξεων μεταξύ των G140A/C/S, E138A/K/T και L74I, σε ασθενείς με συνολικά περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές λόγω προχωρημένης αντοχής σε πολλαπλές κατηγορίες παραγόντων. Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα αναφορικά με την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα της δόσης των 100 mg σε μορφή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων χορηγούμενης δις ημερησίως. Η ταυτόχρονη θεραπεία με αταζαναβίρη αυξάνει σημαντικά την έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη και δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αυτή την υψηλή δόση, καθώς η ασφάλεια με την προκύπτουσα έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη δεν έχει τεκμηριωθεί.
Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών
Παιδιά
Η φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης χορηγούμενης άπαξ ημερησίως σε μορφή διασπειρόμενων δισκίων και επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε βρέφη, παιδιά και εφήβους με λοίμωξη από HIV-1
ηλικίας ≥4 εβδομάδων έως <18 ετών, αξιολογήθηκε σε δύο μελέτες που βρίσκονται σε εξέλιξη (P1093/ING112578 και ODYSSEY/201296). Η προσομοιωμένη έκθεση στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση με δόσεις άπαξ ημερησίως βασιζόμενες στο εύρος του σωματικού βάρους συνοψίζεται στον Πίνακα 12.
Πίνακας 12 Σύνοψη των προσομοιωμένων παραμέτρων PK της Ντολουτεγκραβίρης με άπαξ ημερησίως χορηγούμενες δόσεις με βάση το εύρος του σωματικού βάρους σε παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη από τον HIV-1
| Εύρος σωματικού βάρους (kg) | Δοσολογική μορφή ντολουτεγκρ αβίρηςα | Άπαξ ημερησίως δόση (mg) | PK παράμετρος Γεωμετρική μέση τιμή (90% CI) | ||
| Cmax (µg/mL) | AUC0-24h(µg*h/mL) | C24h(ng/mL) | |||
| 3 έως <6 | DT | 5 | 4,02(2,12, 7,96) | 49,4(21,6, 115) | 1070(247, 3830) |
| 6 έως <10β | DT | 10 | 5,90(3,23, 10,9) | 67,4(30,4, 151) | 1240(257, 4580) |
| 6 έως <10γ | DT | 15 | 6,67(3,75, 12,1) | 68,4(30,6, 154) | 964(158, 4150) |
| 10 έως <14 | DT | 20 | 6,61(3,80, 11,5) | 63,1(28,9, 136) | 719(102, 3340) |
| 14 έως <20 | DTFCT | 2540 | 7,17(4,10, 12,6)6,96(3,83, 12,5) | 69,5(32,1, 151)72,6(33,7, 156) | 824(122, 3780)972(150, 4260) |
| 20 έως <25 | DTFCT | 3050 | 7,37(4,24, 12,9)7,43(4,13, 13,3) | 72,0(33,3, 156)78,6(36,8, 171) | 881(137, 3960)1080(178, 4690) |
| 25 έως <30 | FCT | 50 | 6,74(3,73, 12,1) | 71,4(33,2, 154) | 997(162, 4250) |
| 30 έως <35 | FCT | 50 | 6,20(3,45, 11,1) | 66,6(30,5, 141) | 944(154, 4020) |
| ≥35 | FCT | 50 | 4,93(2,66, 9,08) | 54,0(24,4, 118) | 814(142, 3310) |
| Στόχος: Γεωμετρική μέση τιμή | 46 (37-134) | 995 (697-2260) | |||
| DT=διασπειρόμενο δισκίο FCT=επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίοα. Η βιοδιαθεσιμότητα της ντολουτεγκραβίρης DT είναι ~1,6 φορές υψηλότερη από εκείνη της ντολουτεγκραβίρης FCT.β. Ηλικίας <6 μηνών γ. Ηλικίας ≥6 μηνών | |||||
Η προσομοιωμένη έκθεση στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση με εναλλακτικές δόσεις ανά εύρος βάρους δύο φορές ημερησίως συνοψίζεται στον Πίνακα 13. Σε αντίθεση με τη δόση άπαξ ημερησίως, τα προσομοιωμένα δεδομένα για εναλλακτική δόση δύο φορές την ημέρα δεν έχουν επιβεβαιωθεί σε κλινικές δοκιμές.
Πίνακας 13 Περίληψη των προσομοιωμένων φαρμακοκινητικών παραμέτρων της ντολουτεγκραβίρης σε εναλλακτικά δύο φορές την ημέρα δόσεις ανά εύρος σωματικού βάρους σε παιδιατρικά άτομα με HIV-1
| Εύρος σωματικού βάρους (kg) | Δοσολογική μορφή ντολουτεγκρ αβίρηςα | Δόση δύο φορές την ημέρα (mg) | PK παράμετρος Γεωμετρική μέση τιμή (90% CI) | ||
| Cmax (µg/mL) | AUC0-24h(µg*h/mL) | C24h(ng/mL) | |||
| 6 to <10b | DT | 5 | 4,28(2,10, 9,01) | 31,6(14,6, 71,4) | 1760(509, 5330) |
| 6 to <10c | DT | 10 | 6,19(3,15, 12,6) | 43,6(19,4, 96,9) | 2190(565, 6960) |
| 10 to <14 | DT | 10 | 4,40(2,27, 8,68) | 30,0(13,5, 66,0) | 1400(351, 4480) |
| 14 to <20 | DTFCT | 1520 | 5,78(2,97, 11,4)4,98(2,55, 9,96) | 39,6(17,6, 86,3)35,9(16,5, 77,4) | 1890(482, 6070)1840(496, 5650) |
| 20 to <25 | DTFCT | 1525 | 5,01(2,61, 9,99)5,38(2,73, 10,8) | 34,7(15,8, 76,5)39,2(18,1, 85,4) | 1690(455, 5360)2040(567, 6250) |
| 25 to <30 | DTFCT | 1525 | 4,57(2,37, 9,05)4,93(2,50, 9,85) | 32,0(14,6, 69,1)35,9(16,4, 77,4) | 1580(414, 4930)1910(530, 5760) |
| 30 to <35 | FCT | 25 | 4,54(2,31, 9,10) | 33,3(15,3, 72,4) | 1770(494, 5400) |
| ≥35 | FCT | 25 | 3,59(1,76, 7,36) | 26,8(12,1, 58,3) | 1470(425, 4400) |
| DT=διασπειρόμενο δισκίο FCT=επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίοα. Η βιοδιαθεσιμότητα της ντολουτεγκραβίρης DT είναι ~1,6 φορές υψηλότερη από εκείνη της ντολουτεγκραβίρης FCT.β. Ηλικίας <6 μηνών γ. Ηλικίας ≥6 μηνών | |||||
Ηλικιωμένοι
Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού της ντολουτεγκραβίρης με χρήση δεδομένων από ενήλικες με λοίμωξη από HIV-1 έδειξε ότι δεν υπάρχει κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας στην έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη.
Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής για τη ντολουτεγκραβίρη σε άτομα ηλικίας άνω των 65 ετών είναι περιορισμένα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η νεφρική κάθαρση της αμετάβλητης δραστικής ουσίας αποτελεί ήσσονα οδό αποβολής για τη ντολουτεγκραβίρη. Πραγματοποιήθηκε μία μελέτη φαρμακοκινητικής της ντολουτεγκραβίρης ως εφάπαξ δόσης των 50 mg σε μορφή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr <30 mL/min) σε σύγκριση με τις αντίστοιχες ομάδες με υγιή άτομα. Η έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη μειώθηκε κατά περίπου 40% στα άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Ο μηχανισμός βάσει του οποίου πραγματοποιείται η μείωση είναι άγνωστος. Δεν θεωρείται απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Το Tivicay δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η ντολουτεγκραβίρη μεταβολίζεται και αποβάλλεται κυρίως μέσω του ήπατος. Χορηγήθηκε εφάπαξ δόση ντολουτεγκραβίρης των 50 mg σε μορφή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε 8 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) και σε 8 αντίστοιχα υγιή άτομα. Ενώ η συνολική συγκέντρωση ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα ήταν παρόμοια, παρατηρήθηκε αύξηση κατά 1,5 έως 2 φορές της έκθεσης σε αδέσμευτη ντολουτεγκραβίρη σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τις υγιείς ομάδες ελέγχου. Δεν θεωρείται απαραίτητη η τροποποίηση της δόσης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του Tivicay δεν έχει μελετηθεί.
Πολυμορφισμοί σε ένζυμα μεταβολισμού φαρμάκων
Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι οι συνήθεις πολυμορφισμοί σε ένζυμα μεταβολισμού φαρμάκων μεταβάλλουν τη φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Σε μία μετα-ανάλυση στην οποία χρησιμοποιήθηκαν δείγματα φαρμακογενωμικής που συλλέχθηκαν σε κλινικές μελέτες οι οποίες διεξήχθησαν σε υγιή άτομα, τα άτομα με γονότυπους UGT1A1 (n=7) που εμφανίζουν μειωμένο μεταβολισμό της ντολουτεγκραβίρης εμφάνισαν κατά 32% χαμηλότερη κάθαρση της ντολουτεγκραβίρης και κατά 46% υψηλότερη AUC σε σύγκριση με άτομα με γονότυπους που σχετίζονται με φυσιολογικό μεταβολισμό μέσω του UGT1A1 (n=41).
Φύλο
Οι αναλύσεις φαρμακοκινητικής του πληθυσμού με χρήση συγκεντρωτικών δεδομένων φαρμακοκινητικής από μελέτες Φάσης IIb και III σε ενήλικες δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση του φύλου στην έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη.
Φυλή
Οι αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού με χρήση συγκεντρωτικών δεδομένων φαρμακοκινητικής από μελέτες Φάσης IIb και III σε ενήλικες δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση της φυλής στην έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη. Η φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης μετά την από του στόματος εφάπαξ χορήγηση δόσης σε Ιάπωνες φαίνεται παρόμοια με τις παρατηρούμενες παραμέτρους σε άτομα του Δυτικού Κόσμου (ΗΠΑ).
Συλλοίμωξη με Ηπατίτιδα B ή C
Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού υπέδειξε ότι η συλλοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για άτομα με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - TIVICAY 5MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Μαννιτόλη (E421) Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Ποβιδόνη
Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο
Κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου και μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Κροσποβιδόνη
Νάτριο στεατυλοφουμαρικό Διϋδρικό θειικό ασβέστιο Σουκραλόζη
Βελτιωτικό γεύσης κρέμα φράουλας Επικάλυψη του δισκίου
Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Υπρομελλόζη Πολυαιθυλενογλυκόλη
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία. Διατηρείτε τη φιάλη ερμητικά κλειστή. Μην αφαιρείτε το αφυγραντικό μέσο. Μην καταπιείτε το αφυγραντικό μέσο. Το φάρμακο αυτό δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης όσον αφορά τη θερμοκρασία.
Φιάλες HDPE (πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας) σφραγισμένες με βιδωτά καπάκια ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο, με επένδυση πολυαιθυλενίου που παρέχει προστασία από τη θερμότητα. Οι φιάλες περιέχουν 60 διασπειρόμενα δισκία και αφυγραντικό μέσο.
Με τη συσκευασία παρέχονται δοσιμετρικό κύπελλο και σύριγγα για από του στόματος χορήγηση, και τα δύο κατασκευασμένα από πολυπροπυλένιο με σημεία βαθμονόμησης. Το έμβολο της σύριγγας είναι κατασκευασμένο από HDPE.
και άλλος χειρισμός
Αναλυτικές οδηγίες για τη διασπορά του δισκίου παρέχονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης (βλέπε Αναλυτικές οδηγίες χρήσης).
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.