TOPOTECAN/ACCORD C/S.SOL.IN 1MG/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - TOPOTECAN/ACCORD 1MG/ML
Η μονοθεραπεία με τοποτεκάνη ενδείκνυται για τη θεραπεία:
-
Ασθενών με μεταστατικό καρκίνωμα ωοθηκών μετά από αποτυχία της θεραπείας πρώτης γραμμής ή επακόλουθης θεραπείας.
-
Ασθενών με υποτροπιάζοντα μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα [SCLC], για τους οποίους η επανάληψη της θεραπείας με δοσολογικό σχήμα πρώτης γραμμής δεν θεωρείται κατάλληλη (βλ. παράγραφο 5.1).
Η τοποτεκάνη σε συνδυασμό με τη σισπλατίνη ενδείκνυται για ασθενείς με καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας που παρουσιάζει υποτροπή μετά από ακτινοθεραπεία, καθώς και για ασθενείς με νόσο σταδίου IVB. Οι ασθενείς οι οποίοι έχουν εκτεθεί προηγουμένως σε σισπλατίνη χρειάζονται ένα διάστημα αποχής από τη θεραπεία προκειμένου να δικαιολογείται η θεραπεία με τον συνδυασμό (βλ. παράγραφο 5.1).
Η χρήση της τοποτεκάνης θα πρέπει να περιορίζεται σε μονάδες που είναι εξειδικευμένες στη χορήγηση κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας. Η τοποτεκάνη θα πρέπει να χορηγείται μόνο υπό την επίβλεψη ιατρού που διαθέτει εμπειρία στη χρήση χημειοθεραπείας (βλ. παράγραφο 6.6).
Δοσολογία
Όταν η τοποτεκάνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με τη σισπλατίνη, θα πρέπει να συμβουλεύεστε τις πλήρεις πληροφορίες συνταγογράφησης της σισπλατίνης.
Πριν από τη χορήγηση του πρώτου κύκλου θεραπείας με τοποτεκάνη, οι ασθενείς πρέπει να έχουν αρχικό αριθμό ουδετεροφίλων ≥1,5 x 109/l, αριθμό αιμοπεταλίων ≥100 x 109/l και επίπεδο αιμοσφαιρίνης ≥ 9 g/dl (μετά από μετάγγιση, εάν είναι απαραίτητο).
Καρκίνωμα ωοθηκών και μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα Αρχική δόση
Η συνιστώμενη δόση τοποτεκάνης είναι 1,5 mg/m2 εμβαδού επιφάνειας σώματος/ημέρα, η οποία χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση επί 30 λεπτά ημερησίως για 5 συνεχόμενες ημέρες, με ενδιάμεσο διάστημα 3 εβδομάδων πριν από την έναρξη κάθε κύκλου θεραπείας. Εάν είναι καλά ανεκτή, η θεραπεία είναι δυνατό να συνεχιστεί έως την εξέλιξη της νόσου (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).
Επόμενες δόσεις
Η τοποτεκάνη δεν θα πρέπει να επαναχορηγείται, εκτός εάν ο αριθμός ουδετεροφίλων είναι ≥1 x 109/l, ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι ≥100 x 109/l και το επίπεδο αιμοσφαιρίνης είναι ≥9 g/dl (μετά από μετάγγιση, εάν είναι απαραίτητο).
Η τυπική ογκολογική πρακτική για τη διαχείριση της ουδετεροπενίας είναι είτε η χορήγηση τοποτεκάνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ. G-CSF) είτε η μείωση της δόσης προκειμένου να διατηρηθεί ο αριθμός των ουδετεροφίλων.
Εάν επιλεχθεί η μείωση της δόσης για ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν ουδετεροπενία βαριάς μορφής (αριθμός ουδετεροφίλων <0,5 x 109/l) για 7 ημέρες ή μεγαλύτερο διάστημα ή ουδετεροπενία βαριάς μορφής που συνοδεύεται από πυρετό ή λοίμωξη ή των οποίων η θεραπεία έχει καθυστερήσει λόγω της ουδετεροπενίας, η δόση θα πρέπει να μειωθεί κατά 0,25 mg/m2/ημέρα σε 1,25 mg/m2/ημέρα (ή, επακόλουθα, να μειωθεί σε 1,0 mg/m2/ημέρα, εάν είναι απαραίτητο).
Οι δόσεις θα πρέπει να μειώνονται με παρόμοιο τρόπο, εάν ο αριθμός αιμοπεταλίων μειωθεί κάτω από 25 x 109/l. Σε κλινικές μελέτες, διακοπτόταν η λήψη της τοποτεκάνης, εάν η δόση είχε μειωθεί σε 1,0 mg/m2/ημέρα και χρειαζόταν περαιτέρω μείωση της δόσης για την αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών.
Καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας Αρχική δόση
Η συνιστώμενη δόση τοποτεκάνης είναι 0,75 mg/m2/ημέρα η οποία χορηγείται με 30λεπτη ενδοφλέβια έγχυση τις ημέρες 1, 2 και 3. Η σισπλατίνη χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση την ημέρα 1 σε δόση 50 mg/m2/ημέρα, μετά τη λήψη της δόσης τοποτεκάνης. Αυτό το χρονοδιάγραμμα θεραπείας επαναλαμβάνεται ανά 21 ημέρες επί 6 κύκλους θεραπείας ή έως την εξέλιξη της νόσου.
Επόμενες δόσεις
Η τοποτεκάνη δεν θα πρέπει να επαναχορηγείται, εάν ο αριθμός των ουδετεροφίλων δεν είναι ≥ 1,5 x 109/l, ο αριθμός αιμοπεταλίων δεν είναι ≥100 x 109/l και το επίπεδο αιμοσφαιρίνης δεν είναι ≥ 9 g/dl (μετά από μετάγγιση, εάν είναι απαραίτητο).
Η τυπική ογκολογική πρακτική για τη διαχείριση της ουδετεροπενίας είναι είτε η χορήγηση τοποτεκάνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ. G-CSF) είτε η μείωση της δόσης προκειμένου να διατηρηθεί ο αριθμός των ουδετεροφίλων.
Εάν επιλεχθεί η μείωση της δόσης για ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν ουδετεροπενία βαριάς μορφής (αριθμός ουδετεροφίλων < 0,5 x 109/l) για 7 ημέρες ή μεγαλύτερο διάστημα ή ουδετεροπενία βαριάς μορφής που συνοδεύεται από πυρετό ή λοίμωξη ή των οποίων η θεραπεία έχει καθυστερήσει λόγω της ουδετεροπενίας, η δόση θα πρέπει να μειωθεί κατά 20% σε 0,60 mg/m2/ημέρα για τους επόμενους κύκλους θεραπείας (ή, επακόλουθα, να μειωθεί σε 0,45 mg/m2/ημέρα, εάν είναι απαραίτητο).
Οι δόσεις θα πρέπει να μειωθούν με παρόμοιο τρόπο, εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων μειωθεί κάτω από 25 x 109/l.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Μονοθεραπεία (Καρκίνωμα ωοθηκών και μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα):
Δεν υπάρχει επαρκής εμπειρία από τη χρήση της τοποτεκάνης σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης < 20 ml/min). Η χρήση της τοποτεκάνης σε αυτήν την ομάδα ασθενών δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).
Περιορισμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η δόση θα πρέπει να μειωθεί σε ασθενείς με μείωση νεφρικής λειτουργίας μέτριου βαθμού. Η συνιστώμενη δόση μονοθεραπείας με τοποτεκάνη σε ασθενείς με καρκίνωμα των ωοθηκών ή με μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα και κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 20 και 39 ml/min είναι 0,75 mg/m2/ημέρα για 5 συνεχόμενες ημέρες.
Θεραπεία συνδυασμού (Καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας):
Σε κλινικές μελέτες με τοποτεκάνη σε συνδυασμό με σισπλατίνη για τη θεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, η θεραπεία ξεκίνησε μόνο σε ασθενείς με επίπεδο κρεατινίνης ορού χαμηλότερο από ή ίσο με 1,5 mg/dl. Εάν, κατά τη διάρκεια της θεραπείας συνδυασμού με τοποτεκάνη/σισπλατίνη το επίπεδο κρεατινίνης ορού υπερβεί το 1,5 mg/dl, συνιστάται να συμβουλευθείτε τις πλήρεις πληροφορίες συνταγογράφησης για τυχόν συμβουλές σχετικά με τη μείωση/συνέχιση της δόσης της σισπλατίνης. Εάν η λήψη σισπλατίνης διακοπεί, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά με τη συνέχιση της μονοθεραπείας με τοποτεκάνη σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Σε έναν μικρό αριθμό ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ορού μεταξύ 1,5 και 10 mg/dl) χορηγήθηκε ενδοφλέβια τοποτεκάνη σε δόση 1,5 mg/m2/ημέρα επί 5 ημέρες κάθε τρεις εβδομάδες. Παρατηρήθηκε μια μείωση στην κάθαρση της τοποτεκάνης. Ωστόσο, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να γίνει κάποια σύσταση δόσης σε αυτή την ομάδα ασθενών (βλ. παράγραφο 4.4).
Δεν υπάρχει επαρκής εμπειρία από τη χρήση της τοποτεκάνης σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση ηπατικής λειτουργίας (χολερυθρίνη ορού ≥10 mg/dl) λόγω κίρρωσης. Η χρήση της τοποτεκάνης δεν συνιστάται σε αυτήν την ομάδα ασθενών (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Τα δεδομένα που είναι διαθέσιμα επί του παρόντος περιγράφονται στις παραγράφους 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να δοθεί καμία σύσταση σχετικά με τη δοσολογία.
Τρόπος χορήγησης
Πρέπει να πραγματοποιείται περαιτέρω αραίωση της τοποτεκάνης πριν από τη χρήση (βλ. παράγραφο 6.6).
-
Υπερευαισθησία βαριάς μορφής στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα
-
Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6)
-
Βαριάς μορφής καταστολή του μυελού των οστών πριν από την έναρξη του πρώτου κύκλου θεραπείας, όπως καταδεικνύεται από αρχικό αριθμό ουδετεροφίλων < 1,5 x 109/l ή/και από αριθμό αιμοπεταλίων < 100 x 109/l.
Η αιματολογική τοξικότητα σχετίζεται με τη δόση και θα πρέπει να πραγματοποιούνται γενικές εξετάσεις αίματος, συμπεριλαμβανομένου και του προσδιορισμού των αιμοπεταλίων σε τακτική βάση (βλ. παράγραφο 4.2).
Όπως συμβαίνει και με άλλα κυτταροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα, η τοποτεκάνη μπορεί να προκαλέσει βαριάς μορφής καταστολή του μυελού των οστών. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοποτεκάνη, έχει αναφερθεί καταστολή του μυελού των οστών η οποία προκαλεί σήψη και θάνατο λόγω σήψης (βλ. παράγραφο 4.8).
Η ουδετεροπενία που επάγεται από τοποτεκάνη μπορεί να προκαλέσει ουδετεροπενική κολίτιδα. Έχουν αναφερθεί θάνατοι λόγω ουδετεροπενικής κολίτιδας σε κλινικές μελέτες με τοποτεκάνη. Θα πρέπει να ληφθεί υπ’ όψιν η πιθανότητα ουδετεροπενικής κολίτιδας σε ασθενείς οι οποίοι εμφανίζουν πυρετό, ουδετεροπενία και συμβατό πρότυπο κοιλιακού άλγους.
Η τοποτεκάνη έχει συσχετιστεί με αναφορές διάμεσης πνευμονοπάθειας (ILD), ορισμένες από τις οποίες απέβησαν μοιραίες (βλ. παράγραφο 4.8). Οι υποκείμενοι παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν ιστορικό διάμεσης πνευμονοπάθειας (ILD), πνευμονικής ίνωσης, καρκίνου του πνεύμονα, έκθεσης του θώρακα σε ακτινοβολία και χρήσης πνευμονοτοξικών ουσιών ή/και παραγόντων διέγερσης αποικιών. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για πνευμονικά συμπτώματα, ενδεικτικά ILD (π.χ. βήχας, πυρετός, δύσπνοια ή/και υποξία) και η τοποτεκάνη θα πρέπει να διακόπτεται, εάν επιβεβαιωθεί μια νέα διάγνωση διάμεσης πνευμονοπάθειας (ILD).
Η μονοθεραπεία με τοποτεκάνη και η τοποτεκάνη σε συνδυασμό με τη σισπλατίνη συσχετίζονται συνήθως με κλινικά σχετική θρομβοκυτταροπενία. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν κατά τη συνταγογράφηση τοποτεκάνης, π.χ. εάν εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας σε ασθενείς οι οποίοι διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αιμορραγιών των όγκων.
Όπως θα αναμενόταν, οι ασθενείς με κακή κατάσταση απόδοσης (PS>1) έχουν χαμηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης και αυξημένη επίπτωση επιπλοκών, όπως πυρετός, λοίμωξη και σήψη (βλ. παράγραφο 4.8). Η ακριβής εκτίμηση της κατάστασης απόδοσης τη χρονική στιγμή που χορηγείται η θεραπεία είναι σημαντική, προκειμένου να διασφαλιστεί ότι η κατάσταση απόδοσης των ασθενών δεν έχει μειωθεί σε PS 3.
Δεν υπάρχει επαρκής εμπειρία από τη χρήση της τοποτεκάνης σε ασθενείς με σοβαρή μείωση της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης < 20 ml/min) ή με σοβαρή μείωση της ηπατικής λειτουργίας (χολερυθρίνη ορού ≥ 10 mg/dl) λόγω κίρρωσης. H χρήση της τοποτεκάνης σε αυτές τις ομάδες ασθενών δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.2).
Σε μικρό αριθμό ασθενών με μειωμένη ηπατική λειτουργία (χολερυθρίνη ορού μεταξύ 1,5 και 10 mg/dl) χορηγήθηκε 1,5 mg/m2/ημέρα ενδοφλέβιας τοποτεκάνης για πέντε ημέρες κάθε τρεις εβδομάδες. Παρατηρήθηκε μείωση της κάθαρσης της τοποτεκάνης. Ωστόσο, τα διαθέσιμα δεδομένα δεν επαρκούν, προκειμένου να γίνει μια σύσταση δόσης για αυτή την ομάδα ασθενών (βλ. παράγραφο 4.2).
Το Topotecan/Accord περιέχει νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου». Ωστόσο, εάν χρησιμοποιηθεί ένα διάλυμα κοινού αλατιού (διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9% w/v) για την αραίωση του Topotecan/Accord πριν από τη χορήγηση, τότε η δόση του νατρίου που λαμβάνεται θα είναι υψηλότερη.
Δεν έχει πραγματοποιηθεί καμία μελέτη in vivo φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης σε ανθρώπους.
Η τοποτεκάνη δεν αναστέλλει τα ένζυμα P450 του ανθρώπου (βλ. παράγραφο 5.2). Σε μια μελέτη πληθυσμού με ενδοφλέβια χορήγηση, η συγχορήγηση γρανισετρόνης, οντανσετρόνης, μορφίνης ή κορτικοστεροειδών δεν παρουσίασε σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ολικής τοποτεκάνης (δραστική και μη δραστική μορφή).
Κατά τον συνδυασμό τοποτεκάνης με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, ενδέχεται να απαιτείται μείωση των δόσεων κάθε φαρμακευτικού προϊόντος προκειμένου να βελτιωθεί η ανεκτικότητα. Ωστόσο, κατά τον συνδυασμό με παράγοντες που περιέχουν πλατίνα, υπάρχει σαφής αλληλεπίδραση που εξαρτάται από την αλληλουχία, ανάλογα με το εάν ο παράγοντας που περιέχει πλατίνα χορηγείται την ημέρα 1 ή 5 της δόσης τοποτεκάνης. Εάν χορηγηθεί είτε σισπλατίνη είτε καρβοπλατίνη την ημέρα 1 της δόσης τοποτεκάνης, πρέπει να χορηγηθεί μικρότερη δόση από κάθε παράγοντα προκειμένου να βελτιωθεί η ανεκτικότητα συγκριτικά με τη δόση κάθε παράγοντα, η οποία μπορεί να χορηγηθεί εάν ο παράγοντας που περιέχει πλατίνα χορηγηθεί την ημέρα 5 της δόσης τοποτεκάνης.
Όταν χορηγήθηκε τοποτεκάνη (0,75 mg/m2/ημέρα επί 5 συνεχόμενες ημέρες) και σισπλατίνη (60 mg/m2/ημέρα την ημέρα 1) σε 13 ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών, σημειώθηκε μια ελαφριά αύξηση στις τιμές AUC (12%, n=9) και Cmax (23%, n=11) την ημέρα 5. Θεωρείται απίθανο αυτή η αύξηση να είναι κλινικά σχετική.
Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης / Αντισύλληψη για τους άντρες και τις γυναίκες
Σε προκλινικές μελέτες έχει καταδειχτεί ότι η τοποτεκάνη προκαλεί εμβρυϊκή θνησιμότητα και δυσπλασίες (βλ. παράγραφο 5.3). Όπως συμβαίνει και με άλλα κυτταροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα, η τοποτεκάνη είναι δυνατό να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο και, επομένως, θα πρέπει να συμβουλεύετε τις γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τοποτεκάνη.
Όπως συμβαίνει με όλες τις κυτταροτοξικές χημειοθεραπείες, οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με τοποτεκάνη πρέπει να ενημερώνονται να εφαρμόζουν οι ίδιες ή ο σύντροφός τους μια αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης.
Οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τοποτεκάνη και για 6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.
Στους άνδρες συνιστάται να χρησιμοποιούν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης και να μην τεκνοποιούν κατά τη διάρκεια της λήψης της τοποτεκάνης και για 3 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.
Κύηση
Εάν χρησιμοποιείται τοποτεκάνη κατά τη διάρκεια της κύησης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τοποτεκάνη, η ασθενής πρέπει να προειδοποιείται σχετικά με τους πιθανούς κινδύνους τους οποίους διατρέχει το έμβρυο.
Θηλασμός
Η τοποτεκάνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3). Παρότι δεν είναι γνωστό εάν η τοποτεκάνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά την έναρξη της θεραπείας.
Γονιμότητα:Σε μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας σε αρουραίους δεν έχουν παρατηρηθεί επιδράσεις στη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων (βλ. παράγραφο 5.3). Ωστόσο, όπως συμβαίνει και με άλλα κυτταροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα, η τοποτεκάνη είναι γονοτοξική και οι επιδράσεις στη γονιμότητα, συμπεριλαμβανομένης της ανδρικής γονιμότητας, δεν μπορούν να αποκλειστούν.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανών, εάν η κόπωση και η ατονία επιμένουν.
Σε μελέτες προσδιορισμού δόσης οι οποίες περιλάμβαναν 523 ασθενείς με υποτροπιάζοντα καρκίνο των ωοθηκών και 631 ασθενείς με υποτροπιάζοντα μικροκυτταρικό καρκίνο των πνευμόνων, η περιοριστική για τη δόση τοξικότητα της μονοθεραπείας με τοποτεκάνη βρέθηκε ότι ήταν αιματολογική. Η τοξικότητα ήταν προβλέψιμη και αναστρέψιμη. Δεν υπήρχαν σημεία αθροιστικής αιματολογικής ή μη αιματολογικής τοξικότητας.
Το προφίλ ασφαλείας της τοποτεκάνης, όταν χορηγείται σε συνδυασμό με τη σισπλατίνη σε κλινικές μελέτες για καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, είναι συμβατό με εκείνο που παρατηρείται κατά τη μονοθεραπεία με τοποτεκάνη. Η συνολική αιματολογική τοξικότητα είναι χαμηλότερη σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με τοποτεκάνη σε συνδυασμό με σισπλατίνη συγκριτικά με εκείνους που λαμβάνουν μονοθεραπεία με τοποτεκάνη, αλλά υψηλότερη σε εκείνους που λαμβάνουν μόνο σισπλατίνη.
Παρατηρήθηκαν πρόσθετα ανεπιθύμητα συμβάντα όταν η τοποτεκάνη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με σισπλατίνη. Ωστόσο, αυτά τα συμβάντα παρατηρήθηκαν με τη μονοθεραπεία με σισπλατίνη και δεν αποδόθηκαν στην τοποτεκάνη. Θα πρέπει να συμβουλεύεστε τις πληροφορίες συνταγογράφησης της σισπλατίνης για έναν πλήρη κατάλογο των ανεπιθύμητων συμβάντων τα οποία σχετίζονται με τη χρήση σισπλατίνης.
Τα ολοκληρωμένα δεδομένα ασφαλείας της μονοθεραπείας με τοποτεκάνη παρουσιάζονται παρακάτω.
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατίθενται παρακάτω, κατά τάξη συστήματος οργάνων και απόλυτη συχνότητα (όλα τα αναφερόμενα συμβάντα). Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |
| Πολύ συχνές | Λοίμωξη |
| Συχνές | Σήψη1 |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | |
| Πολύ συχνές | Εμπύρετη ουδετεροπενία, ουδετεροπενία (βλ. «Διαταραχές του γαστρεντερικού»), θρομβοκυτταροπενία, αναιμία, λευκοπενία |
| Συχνές | Πανκυτταροπενία |
| Μη γνωστής συχνότητας | Βαριά αιμορραγία (σχετίζεται με θρομβοκυτταροπενία) |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | ||
| Συχνές | Αντίδραση υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένου του εξανθήματος | |
| Σπάνιες | Αναφυλακτική αντίδραση, αγγειοοίδημα, κνίδωση | |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | ||
| Πολύ συχνές | Ανορεξία (η οποία ενδέχεται να είναι βαριάς μορφής). | |
| Αναπνευστικές,θωρακικές διαταραχές και διαταραχές του μεσοθωρακίου | ||
| Σπάνιες | Διάμεση πνευμονοπάθεια (ορισμένα περιστατικά απέβησαν μοιραία) | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | ||
| Πολύ συχνές | Ναυτία, έμετος και διάρροια (τα οποία ενδέχεται να είναι όλα βαριάς μορφής), δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος2, βλεννογονίτιδα | |
| Μη γνωστής συχνότητας | Διάτρηση του γαστρεντερικού | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | ||
| Συχνές | Υπερχολερυθριναιμία | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | ||
| Πολύ συχνές | Αλωπεκία | |
| Συχνές | Κνησμός | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση της οδού χορήγησης | ||
| Πολύ συχνές | Πυρεξία, ατονία, κόπωση | |
| Συχνές | Αδιαθεσία | |
| Πολύ σπάνιες | Εξαγγείωση3 | |
| Μη γνωστής συχνότητας | Φλεγμονή βλεννογόνων | |
| 1 Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοποτεκάνη έχουν αναφερθεί θάνατοι λόγω σήψης (βλ. παράγραφο 4.4).2 Η ουδετεροπενική κολίτιδα, περιλαμβανομένης της θανατηφόρου ουδετεροπενικής κολίτιδας, έχει αναφερθεί ως επιπλοκή της ουδετεροπενίας που προκαλείται από τη χρήση της τοποτεκάνης (βλ. παράγραφο 4.4).3 Οι αντιδράσεις ήταν ήπιες και, γενικά, δεν απαιτούσαν ειδική θεραπεία. | ||
Τα ανεπιθύμητα συμβάντα που παρατίθενται παραπάνω είναι πιθανό να συμβούν με υψηλότερη συχνότητα σε ασθενείς με κακή κατάσταση απόδοσης (βλ. παράγραφο 4.4).
Οι συχνότητες οι οποίες σχετίζονται με τα αιματολογικά και μη αιματολογικά ανεπιθύμητα συμβάντα που παρατίθενται παρακάτω αντιπροσωπεύουν τις αναφορές ανεπιθύμητων συμβάντων που θεωρούνται σχετικές/πιθανόν σχετικές με τη θεραπεία με τοποτεκάνη.
Αιματολογικά
Ουδετεροπενία: Βαριάς μορφής (αριθμός ουδετεροφίλων <0,5 x 109/l) κατά τη διάρκεια του κύκλου θεραπείας 1 στο 55% των ασθενών με διάρκεια ≥7 ημέρες στο 20% και συνολικά στο 77% των ασθενών (39% των κύκλων θεραπείας). Σε σχέση με την ουδετεροπενία βαριάς μορφής, παρατηρήθηκε πυρετός ή λοίμωξη στο 16% των ασθενών κατά τη διάρκεια του κύκλου θεραπείας 1 και συνολικά στο 23% των ασθενών (6% των κύκλων θεραπείας). Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της ουδετεροπενίας βαριάς μορφής ήταν 9 ημέρες και η διάμεση διάρκεια ήταν 7 ημέρες. Η ουδετεροπενία βαριάς μορφής διήρκεσε περισσότερο από 7 ημέρες στο 11% των κύκλων θεραπείας συνολικά. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία σε κλινικές μελέτες (συμπεριλαμβανομένων
τόσο εκείνων με ουδετεροπενία βαριάς μορφής όσο και εκείνων οι οποίοι δεν παρουσίασαν ουδετεροπενία βαριάς μορφής), 11% (4% των κύκλων θεραπείας) παρουσίασαν πυρετό και 26% (9% των κύκλων θεραπείας) παρουσίασαν λοίμωξη. Επιπλέον, 5% όλων των ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία (1% των κύκλων θεραπείας) παρουσίασαν σήψη (βλ. παράγραφο 4.4).
Θρομβοκυτταροπενία: Βαριάς μορφής (αριθμός αιμοπεταλίων < 25 x 109/l) στο 25% των ασθενών (8% των κύκλων θεραπείας), μέτριας μορφής (αριθμός αιμοπεταλίων μεταξύ 25,0 και 50,0 x 109/l) στο 25% των ασθενών (15% των κύκλων θεραπείας). Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της θρομβοκυτταροπενίας βαριάς μορφής ήταν η ημέρα 15 και η διάμεση διάρκεια ήταν 5 ημέρες. Πραγματοποιήθηκε μετάγγιση αιμοπεταλίων στο 4% των κύκλων θεραπείας. Οι αναφορές σημαντικών επιπλοκών οι οποίες σχετίζονται με θρομβοκυτταροπενία, συμπεριλαμβανομένων των θανάτων λόγω αιμορραγιών σε όγκους, ήταν σπάνιες.
Αναιμία: Μέτριας έως βαριάς μορφής (Hb ≤8,0 g/dl) στο 37% των ασθενών (14% των κύκλων θεραπείας). Πραγματοποιήθηκε μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων στο 52% των ασθενών (21% των κύκλων θεραπείας).
Μη αιματολογικά
Οι συχνά αναφερόμενες μη αιματολογικές επιδράσεις ήταν γαστρεντερικές, όπως ναυτία (52%), έμετος (32%), διάρροια (18%), δυσκοιλιότητα (9%) και βλεννογονίτιδα (14%). Η επίπτωση της ναυτίας, του εμέτου, της διάρροιας και της βλεννογονίτιδας βαριάς μορφής (βαθμού 3 ή 4) ήταν 4, 3, 2 και 1% αντίστοιχα.
Αναφέρθηκε ήπιο κοιλιακό άλγος στο 4% των ασθενών.
Παρατηρήθηκε κόπωση περίπου στο 25% και ατονία στο 16% των ασθενών ενόσω λάμβαναν τοποτεκάνη. Η κόπωση και η ατονία βαριάς μορφής (Βαθμού 3 ή 4) παρουσιάστηκαν και οι δύο με επίπτωση 3%.
Παρατηρήθηκε ολική ή έκδηλη αλωπεκία στο 30% των ασθενών και μερική αλωπεκία στο 15% των ασθενών.
Άλλα σοβαρά συμβάντα τα οποία καταγράφηκαν ως σχετικά ή πιθανόν σχετικά με τη θεραπεία τοποτεκάνης ήταν η ανορεξία (12%), η αδιαθεσία (3%) και η υπερχολερυθριναιμία (1%).
Έχουν αναφερθεί σπάνια αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων εξανθήματος, κνίδωσης, αγγειοοιδήματος και αναφυλακτικής αντίδρασης. Σε κλινικές μελέτες, αναφέρθηκε εξάνθημα στο 4% των ασθενών και κνησμός στο 1,5% των ασθενών.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στη διεύθυνση:
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
http://www.kitrinikarta.gr
Υπερδοσολογία έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ενδοφλέβια τοποτεκάνη (έως 10 φορές τη συνιστώμενη δόση) και καψάκια τοποτεκάνης (έως 5 φορές τη συνιστώμενη δόση). Τα σημεία και τα συμπτώματα που παρατηρήθηκαν μετά από υπερδοσολογία ήταν σύμφωνα με τις γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την τοποτεκάνη (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι πρωταρχικές επιπλοκές της υπερδοσολογίας είναι η καταστολή του μυελού των οστών και η βλεννογονίτιδα. Επιπλέον, έχουν αναφερθεί αυξημένα ηπατικά ένζυμα με υπερδοσολογία από ενδοφλέβια τοποτεκάνη.
Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για την υπερδοσολογία από τοποτεκάνη. Η περαιτέρω αντιμετώπιση θα πρέπει να είναι όπως ενδείκνυται κλινικά ή όπως συνιστάται από τα εθνικά κέντρα δηλητηριάσεων, όπου αυτά είναι διαθέσιμα.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - TOPOTECAN/ACCORD 1MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, φυτικά αλκαλοειδή και άλλα φυσικά προϊόντα
Κωδικός ATC: L01CE01
Μηχανισμός δράσης
Η αντικαρκινική δράση της τοποτεκάνης περιλαμβάνει την αναστολή της τοποϊσομεράσης I, ενός ενζύμου το οποίο σχετίζεται στενά με την αντιγραφή του DNA, καθώς μειώνει την τάση στρέψης η οποία δημιουργείται μπροστά από την κινούμενη διχάλα αντιγραφής. Η τοποτεκάνη αναστέλλει την τοποϊσομεράση I σταθεροποιώντας το ομοιοπολικό σύμπλεγμα του ενζύμου και του DNA του οποίου οι κλώνοι έχουν αποχωριστεί μεταξύ τους, γεγονός το οποίο αποτελεί ενδιάμεσο στάδιο του καταλυτικού μηχανισμού. Το κυτταρικό επακόλουθο της αναστολής της τοποϊσομεράσης I από την τοποτεκάνη είναι η επαγωγή διάσπασης του μονόκλωνου DNA η οποία σχετίζεται με πρωτεΐνες.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Υποτροπιάζων καρκίνος των ωοθηκών
Σε μια συγκριτική μελέτη τοποτεκάνης και πακλιταξέλης σε ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για το καρκίνωμα των ωοθηκών με χημειοθεραπεία βασισμένη στην πλατίνα (n = 112 και 114, αντίστοιχα), το ποσοστό ανταπόκρισης (95% CI) ήταν 20,5% (13%, 28%) έναντι 14% (8%, 20%) και ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου ήταν 19 εβδομάδες έναντι 15 εβδομάδων (αναλογία κινδύνου 0,7 [0,6, 1,0]), για την τοποτεκάνη και την πακλιταξέλη, αντίστοιχα. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 62 εβδομάδες για την τοποτεκάνη έναντι 53 εβδομάδων για την πακλιταξέλη (αναλογία κινδύνου 0,9 [0,6, 1,3]).
Το ποσοστό ανταπόκρισης για όλους τους ασθενείς του προγράμματος του καρκινώματος των ωοθηκών (n = 392, όλοι εκ των οποίων είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με σισπλατίνη ή σισπλατίνη και πακλιταξέλη) ήταν 16%. Ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση στις κλινικές μελέτες ήταν 7,6-11,6 εβδομάδες. Σε ασθενείς ανθεκτικούς σε θεραπεία με σισπλατίνη ή οι οποίοι παρουσίασαν υποτροπή εντός 3 μηνών μετά από θεραπεία με σισπλατίνη (n = 186), το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 10%.
Αυτά τα δεδομένα θα πρέπει να αξιολογηθούν σε σχέση με το συνολικό προφίλ ασφαλείας του φαρμακευτικού προϊόντος, ειδικότερα σε σχέση με τη σημαντική αιματολογική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.8).
Διεξήχθη μια συμπληρωματική αναδρομική ανάλυση σε δεδομένα από 523 ασθενείς με υποτροπιάζοντα καρκίνο των ωοθηκών. Παρατηρήθηκαν, συνολικά, 87 πλήρεις και μερικές ανταποκρίσεις, 13 από τις οποίες σημειώθηκαν κατά τη διάρκεια των κύκλων θεραπείας 5 και 6 και 3
από τις οποίες σημειώθηκαν από εκεί και έπειτα. Από τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν περισσότερους από 6 κύκλους θεραπείας, το 91% ολοκλήρωσε τη μελέτη, όπως είχε προγραμματιστεί ή έλαβε θεραπεία έως την εξέλιξη της νόσου και μόνο το 3% αποχώρησε λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων.
Υποτροπιάζων μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (SCLC)
Μια μελέτη φάσης III (μελέτη 478) συνέκρινε την τοποτεκάνη από του στόματος σε συνδυασμό με τη βέλτιστη υποστηρικτική περίθαλψη [BSC] [n=71] με τη BSC μόνο [n=70] σε ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν υποτροπή μετά από τη θεραπεία πρώτης γραμμής [διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου [TTP] από τη στιγμή της λήψης θεραπείας πρώτης γραμμής: 84 ημέρες για τοποτεκάνη από του στόματος + BSC, 90 ημέρες για BSC ως μονοθεραπεία] και των οποίων η επανάληψη της θεραπείας με ενδοφλέβια χορήγηση χημειοθεραπείας δεν κρίθηκε κατάλληλη. Στην ομάδα τοποτεκάνης από του στόματος σε συνδυασμό με BSC υπήρχε στατιστικά σημαντική βελτίωση της συνολικής επιβίωσης συγκριτικά με την ομάδα BSC μόνο (Logrank p=0,0104). Η μη προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου για την ομάδα τοποτεκάνης από του στόματος σε συνδυασμό με BSC σε σχέση με την ομάδα BSC μόνο ήταν 0,64 (95% CI: 0,45, 0,90). Η διάμεση επιβίωση για τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με τοποτεκάνη από του στόματος + BSC ήταν 25,9 εβδομάδες [95% C.I. 18,3, 31,6] συγκριτικά με 13,9 εβδομάδες [95% C.I. 11,1, 18,6] για ασθενείς οι οποίοι έλαβαν BSC μόνο [p=0,0104].
Οι αναφορές συμπτωμάτων από τους ίδιους τους ασθενείς με χρήση μιας εκτίμησης κατά την οποία είχε καταργηθεί το τυφλό κατέδειξε μια συμβατή τάση οφέλους ως προς τα συμπτώματα για την ομάδα τοποτεκάνης από του στόματος + BSC.
Διεξήχθη μία μελέτη φάσης ΙΙ (Μελέτη 065) και μία μελέτη φάσης ΙΙΙ (Μελέτη 396) προκειμένου να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα της τοποτεκάνης από του στόματος έναντι της ενδοφλέβιας τοποτεκάνης σε ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν υποτροπή ≥ 90 ημέρες μετά την ολοκλήρωση ενός προηγούμενου σχήματος χημειοθεραπείας (βλ. πίνακα 1). Η τοποτεκάνη από του στόματος και η ενδοφλέβια τοποτεκάνη συσχετίστηκαν με ανακούφιση παρόμοιων συμπτωμάτων σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα ευαίσθητο μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (SCLC), σύμφωνα με αναφορές των ίδιων των ασθενών σε μια εκτίμηση κλίμακας συμπτωμάτων στην οποία είχε καταργηθεί το τυφλό σε κάθε μία από τις δύο αυτές μελέτες.
Πίνακας 1. Περίληψη επιβίωσης, ποσοστού ανταπόκρισης και χρόνου έως την εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς με SCLC οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με τοποτεκάνη από του στόματος ή ενδοφλέβια τοποτεκάνη| Μελέτη 065 | Μελέτη 396 | |||
| Τοποτεκάνη από του στόματος | Ενδοφλέβια τοποτεκάνη | Τοποτεκάνη από του στόματος | Ενδοφλέβια τοποτεκάνη | |
| (N = 52) | (N = 54) | (N = 153) | (N = 151) | |
| Διάμεση επιβίωση (εβδομάδες)(95% CI) | 32,3(26,3, 40,9) | 25,1(21,1, 33,0) | 33,0(29,1, 42,4) | 35,0(31,0, 37,1) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI) | 0,88 (0,59, 1,31) | 0,88 (0,7, 1,11) | ||
| Ποσοστό ανταπόκρισης (%)(95% CI) | 23,1(11,6, 34,5) | 14,8(5,3, 24,3) | 18,3(12,2, 24,4) | 21,9(15,3, 28,5) |
| Διαφορά ποσοστού ανταπόκρισης (95% CI) | 8,3 (-6,6, 23,1) | -3,6 (-12,6, 5,5) | ||
| Διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (εβδομάδες)(95% CI) | 14,9(8,3, 21,3) | 13,1(11,6, 18,3) | 11,9(9,7, 14,1) | 14,6(13,3, 18,9) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI) | 0,90 (0,60, 1,35) | 1,21 (0,96, 1,53) | ||
N = συνολικός αριθμός ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία. CI = Διάστημα εμπιστοσύνης.
Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης III, κατά την οποία συγκρίθηκε η ενδοφλέβια (IV) τοποτεκάνη με την κυκλοφωσφαμίδη, τη δοξορουβικίνη και τη βινκριστίνη (CAV) σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα, ευαίσθητο μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (SCLC), το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 24,3% για την τοποτεκάνη συγκριτικά με το 18,3% για την ομάδα CAV. Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου ήταν παρόμοιος στις δύο ομάδες (13,3 εβδομάδες και 12,3 εβδομάδες, αντίστοιχα). Οι τιμές διάμεσης επιβίωσης για τις δύο ομάδες ήταν 25,0 και 24,7 εβδομάδες αντίστοιχα. Η αναλογία κινδύνου για την επιβίωση της ομάδας με ενδοφλέβια τοποτεκάνη σε σχέση με την ομάδα CAV ήταν 1,04 (95% CI: 0,78, 1,40).
Το ποσοστό ανταπόκρισης στην τοποτεκάνη στο πρόγραμμα θεραπείας συνδυασμού για μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα [n = 480] για ασθενείς με υποτροπιάζουσα νόσο, οι οποίοι ήταν ευαίσθητοι σε θεραπεία πρώτης γραμμής, ήταν 20,2%. Η διάμεση επιβίωση ήταν 30,3 εβδομάδες (95% CI: 27,6, 33,4).
Σε έναν πληθυσμό ασθενών με ανθεκτικό μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (SCLC) (εκείνων οι οποίοι δεν ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία πρώτης γραμμής), το ποσοστό ανταπόκρισης στην τοποτεκάνη ήταν 4,0%.
Καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας
Σε μια τυχαιοποιημένη, συγκριτική δοκιμή Φάσης III που διεξήχθη από την Ομάδα γυναικολογικής ογκολογίας (Gynaecologic Oncology Group, GOG 0179), η τοποτεκάνη σε συνδυασμό με σισπλατίνη (n=147) συγκρίθηκε με τη σισπλατίνη μόνο (n=146) ως προς τη θεραπεία του ιστολογικά επιβεβαιωμένου, επίμονου υποτροπιάζοντος καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας ή καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας σταδίου IVB, σε περιπτώσεις στις οποίες η θεραπεία ίασης με χειρουργική επέμβαση ή/και ακτινοβολία δεν κρίθηκε κατάλληλη. Η τοποτεκάνη σε συνδυασμό με σισπλατίνη παρουσίασε στατιστικά σημαντικό όφελος στη συνολική επιβίωση σε σχέση με τη μονοθεραπεία με σισπλατίνη μετά από προσαρμογή για ενδιάμεσες αναλύσεις (Log-rank p =0,033).
Πίνακας 2: Αποτελέσματα μελέτης GOG-0179| Πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας (ITT) | ||
| Σισπλατίνη50 mg/m2 κατά την ημέρα 1,κάθε 21 ημέρες | Σισπλατίνη50 mg/m2 κατά την ημέρα 1 + Τοποτεκάνη0,75 mg/m2 κατά τις ημέρες 1-3,κάθε 21 ημέρες | |
| Επιβίωση (μήνες) | (n= 146) | (n = 147) |
| Διάμεση (95% CI) | 6,5 (5,8, 8,8) | 9,4 (7,9, 11,9) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI) | 0,76 (0,59, 0,98) | |
| Τιμή p δοκιμασίας log rank | 0,033 | |
| Ασθενείς οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενη χημειοακτινοθεραπεία με σισπλατίνη | ||
| Σισπλατίνη | Τοποτεκάνη/σισπλατίνη | |
| Επιβίωση (μήνες) | (n = 46) | (n = 44) |
| Διάμεση (95% CI) | 8,8 (6,4, 11,5) | 15,7 (11,9, 17,7) |
| Αναλογία κινδύνου (95% | 0,51 (0,31, 0,82) | |
| CI) | ||
| Ασθενείς οι οποίοι έχουν λάβει προηγούμενη χημειοακτινοθεραπεία με σισπλατίνη | ||
| Σισπλατίνη | Τοποτεκάνη/σισπλατίνη | |
| Επιβίωση (μήνες) | (n = 72) | (n = 69) |
| Διάμεση (95% CI) | 5,9 (4,7, 8,8) | 7,9 (5,5, 10,9) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI) | 0,85 (0,59, 1,21) | |
Σε ασθενείς (n=39) οι οποίοι παρουσίασαν υποτροπή εντός 180 ημερών μετά από χημειοακτινοθεραπεία με σισπλατίνη, η διάμεση επιβίωση στο σκέλος τοποτεκάνης σε συνδυασμό με σισπλατίνη ήταν 4,6 μήνες (95% CI: 2,6, 6,1) έναντι 4,5 μηνών (95% CI: 2,9, 9,6) για το σκέλος σισπλατίνης με αναλογία κινδύνου 1,15 (0,59, 2,23). Σε εκείνους τους ασθενείς (n=102) οι οποίοι παρουσίασαν υποτροπή μετά από 180 ημέρες, η διάμεση επιβίωση στο σκέλος τοποτεκάνης σε συνδυασμό με σισπλατίνη ήταν 9,9 μήνες (95% CI: 7, 12,6) έναντι 6,3 μηνών (95% CI: 4,9, 9,5) για
το σκέλος σισπλατίνης με αναλογία κινδύνου 0,75 (0,49, 1,16).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η τοποτεκάνη αξιολογήθηκε, επίσης, στον παιδιατρικό πληθυσμό. Ωστόσο, περιορισμένα μόνο δεδομένα υπάρχουν διαθέσιμα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια.
Σε μια ανοικτή μελέτη η οποία περιλάμβανε παιδιά (n = 108, ηλικιακό εύρος: βρέφος έως 16 ετών) με υποτροπιάζοντες ή εξελισσόμενους συμπαγείς όγκους, χορηγήθηκε τοποτεκάνη σε δόση έναρξης 2,0 mg/m2 με 30λεπτη έγχυση επί 5 ημέρες, η οποία επαναλαμβανόταν κάθε 3 εβδομάδες επί έως και ένα έτος, ανάλογα με την ανταπόκριση στη θεραπεία. Οι τύποι όγκων περιλάμβαναν σάρκωμα Ewing/αρχέγονο όγκο του νευροεξωδέρματος, νευροβλάστωμα, οστεοβλάστωμα και ραβδομυοσάρκωμα. Αντικαρκινική δράση καταδείχτηκε κυρίως σε ασθενείς με νευροβλάστωμα. Οι τοξικότητες της τοποτεκάνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζοντες συμπαγείς όγκους και συμπαγείς όγκους ανθεκτικούς στη θεραπεία ήταν παρόμοιες με εκείνες που έχουν παρατηρηθεί παραδοσιακά σε ενήλικες ασθενείς. Σε αυτή τη μελέτη, σαράντα έξι (43%) ασθενείς έλαβαν G-CSF σε 192 (42,1%) κύκλους θεραπείας, ενώ σε εξήντα πέντε ασθενείς (60%) πραγματοποιήθηκε μετάγγιση συμπυκνωμένων ερυθρών αιμοσφαιρίων και σε πενήντα ασθενείς (46%) πραγματοποιήθηκε μετάγγιση αιμοπεταλίων σε 139 και 159 κύκλους θεραπείας (30,5% και 34,9%), αντίστοιχα. Με βάση την περιοριστική για τη δόση τοξικότητα της καταστολής του μυελού των οστών, η μέγιστη ανεκτή δόση (ΜΑΔ) καθορίστηκε στα 2,0 mg/m2/ημέρα μαζί με G-CSF και 1,4 mg/m2/ημέρα χωρίς G-CSF σε μια φαρμακοκινητική μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς με συμπαγείς όγκους που ήταν ανθεκτικοί στη θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.2).
Κατανομή:
Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση τοποτεκάνης σε δόσεις 0,5 έως 1,5 mg/m2 με έγχυση διάρκειας 30 λεπτών ημερησίως επί πέντε ημέρες, η τοποτεκάνη παρουσίασε υψηλή κάθαρση από το πλάσμα 62 l/h (SD 22), η οποία αντιστοιχεί περίπου στα 2/3 της ηπατικής αιματικής ροής. Η τοποτεκάνη παρουσίασε, επίσης, υψηλό όγκο κατανομής, περίπου 132 l (SD 57), και σχετικά σύντομο χρόνο ημίσειας ζωής διάρκειας 2-3 ωρών. Η σύγκριση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων δεν υποδήλωσε καμία μεταβολή της φαρμακοκινητικής κατά τη διάρκεια των 5 ημερών χορήγησης δόσης. Το εμβαδό κάτω από την καμπύλη αυξάνεται περίπου ανάλογα με την αύξηση της δόσης. Η συσσώρευση της τοποτεκάνης λόγω της επαναλαμβανόμενης ημερήσιας χορήγησης δόσης είναι μικρή ή δεν παρατηρείται και δεν υπάρχει καμία ένδειξη μεταβολής της φαρμακοκινητικής μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων. Προκλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η δέσμευση της τοποτεκάνης από
πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλή (35%) και ότι η κατανομή της μεταξύ των ερυθρών αιμοσφαιρίων και του πλάσματος είναι σχεδόν ομογενής.
Βιομετασχηματισμός
Η αποβολή της τοποτεκάνης έχει ερευνηθεί μόνο μερικώς στον άνθρωπο. Μια κύρια οδός κάθαρσης της τοποτεκάνης ήταν η υδρόλυση του δακτυλίου λακτόνης μέσω της οποίας σχηματίζεται καρβοξυλικό με ανοικτό δακτύλιο.
Ποσοστό <10% της αποβολής της τοποτεκάνης οφείλεται στον μεταβολισμό. Σε ούρα, πλάσμα και κόπρανα βρέθηκε ένας N-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης, ο οποίος καταδείχτηκε ότι έχει παρόμοια ή χαμηλότερη δραστικότητα σε σχέση με τη μητρική ένωση σε έναν προσδιορισμό που βασίζεται σε κύτταρα. Η μέση αναλογία AUC μεταβολίτη:μητρικής ένωσης ήταν < 10% για την ολική τοποτεκάνη και για τη λακτόνη τοποτεκάνης. Στα ούρα έχει ταυτοποιηθεί ένας O-γλυκουρονικός μεταβολίτης της τοποτεκάνης, καθώς και Ν-απομεθυλιωμένη τοποτεκάνη.
Αποβολή
Η συνολική ανάκτηση υλικού που σχετίζεται με την τοποτεκάνη μετά από πέντε ημερήσιες δόσεις τοποτεκάνης ήταν το 71 έως 76% της χορηγούμενης ενδοφλέβιας δόσης. Το 51% περίπου απεκκρίθηκε ως ολική τοποτεκάνη και το 3% απεκκρίθηκε ως N-απομεθυλιωμένη τοποτεκάνη στα ούρα. Το 18% της απέκκρισης οφείλεται στην αποβολή ολικής τοποτεκάνης στα κόπρανα, ενώ η αποβολή N-απομεθυλιωμένης τοποτεκάνης στα κόπρανα ήταν 1,7%. Συνολικά, ο N-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης συνιστούσε κατά μέσο όρο λιγότερο από 7% (εύρος 4-9%) του ολικού υλικού που σχετίζεται με την τοποτεκάνη στα ούρα και τα κόπρανα. Τα επίπεδα O-γλυκουρονιδίου της τοποτεκάνης και του O-γλυκουρονιδίου της N-απομεθυλιωμένης τοποτεκάνης στα ούρα ήταν χαμηλότερα από 2,0%.
In vitro δεδομένα τα οποία χρησιμοποιούν μικροσώματα ήπατος ανθρώπου υποδεικνύουν τον σχηματισμό μικρών ποσοτήτων N-απομεθυλιωμένης τοποτεκάνης. In vitro, η τοποτεκάνη δεν ανέστειλε τα ένζυμα του ανθρώπινου κυτοχρώματος P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ή CYP4A ούτε ανέστειλε τα ανθρώπινα κυτταροπλασματικά ένζυμα διϋδροπυριμιδίνη ή οξειδάση της ξανθίνης.
Όταν χορηγούνται σε συνδυασμό με τη σισπλατίνη (σισπλατίνη την ημέρα 1, τοποτεκάνη τις ημέρες 1 έως 5), η κάθαρση τοποτεκάνης μειώθηκε την ημέρα 5 συγκριτικά με την ημέρα 1 (19,1 L/h/m2 συγκριτικά με 21,3 L/h/m2 [n=9]) (βλ. παράγραφο 4.5).
Ειδικοί πληθυσμοί Ηπατική δυσλειτουργία
Η κάθαρση του πλάσματος σε ασθενείς με μείωση της ηπατικής λειτουργίας (χολερυθρίνη ορού
μεταξύ 1,5 και 10 mg/dl) μειώθηκε έως 67% περίπου συγκριτικά με μια ομάδα ασθενών ελέγχου. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της τοποτεκάνης αυξήθηκε κατά 30% περίπου, αλλά δεν παρατηρήθηκε καμία σαφής μεταβολή του όγκου κατανομής. Η κάθαρση ολικής τοποτεκάνης του πλάσματος (δραστική και μη δραστική μορφή) σε ασθενείς με μείωση της ηπατικής λειτουργίας μειώθηκε μόνο κατά 10% περίπου συγκριτικά με την ομάδα ασθενών ελέγχου.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η κάθαρση του πλάσματος σε ασθενείς με μείωση της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης 41-60 ml/min.) μειώθηκε έως 67% περίπου συγκριτικά με τους ασθενείς ελέγχου. Ο όγκος της κατανομής μειώθηκε ελαφρά και, κατά συνέπεια, ο χρόνος ημίσειας ζωής μειώθηκε μόνο κατά 14%. Σε ασθενείς με μείωση της νεφρικής λειτουργίας μέτριου βαθμού, η κάθαρση τοποτεκάνης πλάσματος μειώθηκε έως το 34% της τιμής των ασθενών ελέγχου. Η μέση τιμή χρόνου ημίσειας ζωής αυξήθηκε από 1,9 ώρες σε 4,9 ώρες.
Ηλικία/βάρος
Σε έναν πληθυσμό μελέτης, διάφοροι παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του βάρους και του ασκίτη, δεν είχαν σημαντική επίδραση στην κάθαρση της ολικής τοποτεκάνης (δραστική και μη δραστική μορφή).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική της τοποτεκάνης η οποία χορηγήθηκε με 30λεπτη έγχυση επί 5 ημέρες αξιολογήθηκε σε δύο μελέτες. Η μία μελέτη περιλάμβανε εύρος δόσης 1,4 mg/m2 έως 2,4 mg/m2 σε παιδιά (ηλικίας 2 έως 12 ετών, n = 18), εφήβους (ηλικίας 12 έως 16 ετών, n = 9) και νεαρούς ενήλικες (ηλικίας 16 έως 21 ετών, n = 9) με συμπαγείς όγκους ανθεκτικούς στη θεραπεία. Η δεύτερη μελέτη περιλάμβανε εύρος δόσης 2,0 mg/m2 έως 5,2 mg/m2 σε παιδιά (n = 8), εφήβους (n = 3) και νεαρούς ενήλικες (n = 3) με λευχαιμία. Σε αυτές τις μελέτες δεν υπήρχε καμία εμφανής διαφορά στη φαρμακοκινητική της τοποτεκάνης μεταξύ των παιδιών, των εφήβων και των νεαρών ενηλίκων ασθενών με συμπαγείς όγκους ή λευχαιμία, αλλά τα δεδομένα είναι υπερβολικά περιορισμένα για να εξαχθούν σαφή συμπεράσματα.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - TOPOTECAN/ACCORD 1MG/ML
Τρυγικό οξύ (E334)
Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH) (E507) Υδροξείδιο νατρίου (για ρύθμιση του pH) Ενέσιμο ύδωρ
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Μη ανοιγμένα φιαλίδια
36 μήνες.
Αραιωμένο διάλυμα
Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει καταδειχθεί για 30 ημέρες σε θερμοκρασία 25
°C υπό φυσιολογικές συνθήκες φωτισμού και σε θερμοκρασία 2-8°C όταν προστατεύεται από το φως. Από μικροβιολογικής σκοπιάς, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση, πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δεν θα πρέπει φυσιολογικά να είναι μεγαλύτεροι από 24 ώρες σε
θερμοκρασία 2 έως 8°C, εκτός εάν έχει γίνει αραίωση σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25°C. Διατηρείτε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Το Topotecan/Accord 1 mg/ml, 1 ml διατίθεται σε φαιοκίτρινο, γυάλινο φιαλίδιο τύπου Ι των 2 ml, κλείνει με πώμα από καουτσούκ flurotec 13 mm και σφραγίζεται με αποσπώμενη σφράγιση αλουμινίου 13 mm, χρώματος μπλε ρουά.
Το Topotecan/Accord 1 mg/ml, 4 ml διατίθεται σε φαιοκίτρινο, γυάλινο φιαλίδιο τύπου Ι των 5 ml, κλείνει με πώμα από καουτσούκ flurotec 13 mm και σφραγίζεται με αποσπώμενη σφράγιση αλουμινίου 13 mm, χρώματος μπλε ρουά.
Το Topotecan/ Accord διατίθεται σε κουτιά που περιέχουν 1 και 5 φιαλίδια. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Το Topotecan/Accord παρέχεται με τη μορφή στείρου συμπυκνώματος το οποίο περιέχει 1 mg τοποτεκάνης σε διάλυμα 1 ml και 4 mg τοποτεκάνης σε διάλυμα 4 ml.
Τα παρεντερικά προϊόντα θα πρέπει να επιθεωρούνται οπτικά για τυχόν σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι ένα διαυγές κίτρινο διάλυμα. Το προϊόν δεν θα πρέπει να χορηγείται σε περίπτωση παρουσίας ορατών σωματιδίων. Πριν από τη χορήγηση στον ασθενή, απαιτείται περαιτέρω αραίωση, είτε με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) είτε με ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%), για την επίτευξη τελικής συγκέντρωσης μεταξύ 25 και 50 μικρογραμμαρίων/ml.
Θα πρέπει να τηρούνται οι τυπικές διαδικασίες ορθού χειρισμού και απόρριψης των αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων, δηλαδή:
− Το προσωπικό θα πρέπει να είναι εκπαιδευμένο στην ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος.
− Το προσωπικό που κυοφορεί θα πρέπει να αποκλειστεί από την εργασία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
− Το προσωπικό το οποίο χειρίζεται αυτό το φαρμακευτικό προϊόν κατά τη διάρκεια της ανασύστασης θα πρέπει να φορά προστατευτικά ρούχα, συμπεριλαμβανομένων μάσκας, προστατευτικών γυαλιών και γαντιών.
− Όλα τα είδη τα οποία χρησιμοποιούνται στη χορήγηση ή τον καθαρισμό, συμπεριλαμβανομένων των γαντιών, θα πρέπει να τοποθετούνται σε σάκους απορριμμάτων υψηλού κινδύνου για αποτέφρωση σε υψηλή θερμοκρασία.
− Η ακούσια επαφή με το δέρμα ή τα μάτια θα πρέπει να αντιμετωπίζεται άμεσα με άφθονη ποσότητα νερού. Εάν ο ερεθισμός δεν υποχωρεί, θα πρέπει να συμβουλευτείτε ιατρό.
− Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.