Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - TRIMBOW
Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ)
Αγωγή συντήρησης σε ενήλικες ασθενείς με μέτρια έως βαριά χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ), οι οποίοι δεν αντιμετωπίζονται επαρκώς με συνδυασμό εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς και β2-διεγέρτη μακράς δράσης ή με συνδυασμό β2-διεγέρτη μακράς δράσης και μακράς δράσης μουσκαρινικών ανταγωνιστών (για την επίδραση στον έλεγχο των συμπτωμάτων και την πρόληψη των παροξύνσεων βλ. παράγραφο 5.1).
Άσθμα
Αγωγή συντήρησης για το άσθμα, σε ενήλικες οι οποίοι δεν ελέγχονται επαρκώς με συνδυασμό συντήρησης β2-διεγέρτη μακράς δράσης και μεσαία δόση εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς, και οι οποίοι παρουσίασαν μία ή περισσότερες παροξύνσεις άσθματος κατά το προηγούμενο έτος.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι δύο εισπνοές δύο φορές ημερησίως. Η μέγιστη δόση είναι δύο εισπνοές δύο φορές ημερησίως.
Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να παίρνουν το Trimbow κάθε μέρα ακόμα και όταν είναι ασυμπτωματικοί.
Εάν εμφανιστούν συμπτώματα στην περίοδο μεταξύ των δόσεων, ένας εισπνεόμενος, βραχείας δράσης β2-διεγέρτης θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί για άμεση ανακούφιση.
Άσθμα
Τιτλοποίηση της θεραπείας
Οι ασθενείς θα πρέπει να επαναξιολογούνται τακτικά από γιατρό, για να διασφαλίζεται ότι οι δόσεις τους της βεκλομεθαζόνης/φορμοτερόλης/γλυκοπυρρονίου παραμένουν βέλτιστες και αλλάζουν μόνο μετά από ιατρική συμβουλή.
Εάν απαιτείται υψηλότερη δόση βεκλομεθαζόνης (θεραπεία σταδιακής αύξησης), μπορεί επίσης να εξεταστεί το ενδεχόμενο μετάβασης σε Trimbow 172/5/9 μικρογραμμάρια διάλυμα για εισπνοή υπό πίεση.
Οι δόσεις πρέπει να τιτλοποιούνται στις χαμηλότερες δόσεις (θεραπεία σταδιακής μείωσης) στις οποίες διατηρείται αποτελεσματικός έλεγχος των συμπτωμάτων του άσθματος.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (65 ετών και άνω).
Νεφρική δυσλειτουργία
Το Trimbow μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη συνιστώμενη δόση σε ασθενείς με ήπια (ρυθμός σπειραματικής διήθησης [GFR] ≥50 έως <80 ml/min/1,73 m2) έως μέτρια (GFR ≥30 έως
<50 ml/min/1,73 m2) νεφρική δυσλειτουργία. Η χρήση σε ασθενείς με βαριά (GFR
<30 ml/min/1,73 m2) νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (GFR
<15 ml/min/1,73 m2) που απαιτεί αιμοκάθαρση, ιδίως εάν συσχετίζεται με σημαντική μείωση του σωματικού βάρους, θα πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν υπάρχουν σχετικά δεδομένα για τη χρήση του Trimbow σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (με ταξινόμηση Child-Pugh σταδίου C) και το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός ΧΑΠ
Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Trimbow στον παιδιατρικό πληθυσμό (ηλικίας κάτω των 18 ετών) για την ένδειξη της Χρόνιας Αποφρακτικής Πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ).
Άσθμα
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Trimbow στον παιδιατρικό πληθυσμό (ηλικίας κάτω των
18 ετών) δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης
Για χρήση δια εισπνοής.
Η συσκευή εισπνοής είναι συσκευή που λειτουργεί με την αναπνοή. Για τη διασφάλιση της ορθής χορήγησης του φαρμακευτικού προϊόντος, θα πρέπει να επιδεικνύεται στον ασθενή ο σωστός τρόπος χρήσης της συσκευής εισπνοής από γιατρό ή άλλο επαγγελματία υγείας, ο οποίος θα ελέγχει επίσης τακτικά την επάρκεια της τεχνικής εισπνοής του ασθενούς (βλ. «Οδηγίες χρήσης» παρακάτω).
Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να διαβάσουν προσεκτικά το Φύλλο Οδηγιών Χρήσης και να ακολουθούν τις οδηγίες χρήσης όπως δίνονται στο Φύλλο Οδηγιών.
Μετά από κάθε εισπνοή, ο ασθενής πρέπει να ξεπλένει το στόμα ή να κάνει γαργάρες με νερό χωρίς να το καταπίνει ή να βουρτσίζει τα δόντια (βλ. παράγραφο 4.4).
Οδηγίες χρήσης
Αεραγωγός
Επιστόμιο
Καπάκι
Μετρητής αριθμού δόσεων
Ενημερώστε τον ασθενή όταν χρησιμοποιεί μια νέα συσκευή εισπνοής
-
Εάν η θήκη δεν είναι σφραγισμένη ή έχει υποστεί ζημιά ή εάν η συσκευή εισπνοής φαίνεται να έχει σπάσει ή να έχει υποστεί ζημιά, ο ασθενής θα πρέπει να την επιστρέψει στον φαρμακοποιό από τον οποίο την προμηθεύτηκε και να λάβει μια νέα.
-
Ο ασθενής πρέπει να καταγράψει την ημερομηνία ανοίγματος της θήκης στην ετικέτα επάνω στο κουτί.
-
Ο μετρητής αριθμού δόσεων πρέπει να δείχνει «120». Εάν ο αριθμός που εμφανίζεται είναι μικρότερος από «120», ο ασθενής θα πρέπει να επικοινωνήσει με το φαρμακείο ή τον συνταγογράφο για μια άλλη.
Χρήση της συσκευής εισπνοής
Ο ασθενής πρέπει να στέκεται όρθιος ή να κάθεται σε όρθια θέση κατά τη διάρκεια της εισπνοής. Πρέπει να ακολουθούνται τα παρακάτω βήματα.
-
Ο ασθενής πρέπει να κρατήσει τη συσκευή εισπνοής στην όρθια θέση, να ελέγξει τον αριθμό δόσεων (οποιοσδήποτε αριθμός μεταξύ «1» και «120» δείχνει ότι απομένουν ακόμα δόσεις) και να ανοίξει το καπάκι εντελώς.
-
Ο ασθενής πρέπει να εκπνεύσει αργά και όσο μπορεί βαθύτερα για να αδειάσει τους πνεύμονες.
-
Ο ασθενής πρέπει να τοποθετήσει τα χείλη γύρω από το επιστόμιο, χωρίς να καλύπτει τον αεραγωγό ή να εισπνέει από τον αεραγωγό.
-
Ο ασθενής πρέπει να εισπνεύσει δυνατά και βαθιά από το στόμα. Μπορεί να αντιληφθεί κάποια γεύση ή να ακούσει ή να αισθανθεί ένα «κλικ» κατά τη λήψη της δόσης.
-
Ο ασθενής πρέπει στη συνέχεια να απομακρύνει τη συσκευή εισπνοής από το στόμα, να κρατήσει την αναπνοή για όσο περισσότερο μπορεί (5-10 δευτερόλεπτα) και στη συνέχεια να εκπνεύσει αργά. Ο ασθενής δεν πρέπει να εκπνέει μέσα στη συσκευή εισπνοής.
-
Μετά τη χρήση, ο ασθενής πρέπει να επαναφέρει τη συσκευή εισπνοής στην όρθια θέση, να κλείσει το καπάκι εντελώς και να ελέγξει τον μετρητή δόσεων για να βεβαιωθεί ότι έχει μειωθεί κατά ένα νούμερο.
-
Εάν πρέπει να ληφθεί ακόμα μια δόση, ο ασθενής πρέπει να επαναλάβει τα βήματα 1-6.
ΣΗΜΕΙΩΣΗ: Ο αριθμός των εισπνοών που φαίνεται στο παράθυρο στο κέλυφος δεν μειώνεται με το κλείσιμο του καπακιού εάν ο ασθενής δεν έχει εισπνεύσει μέσα από τη συσκευή εισπνοής. Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνεται η οδηγία να ανοίγουν το καπάκι της συσκευής εισπνοής μόνο όταν χρειάζεται. Σε περίπτωση που ο ασθενής έχει ανοίξει τη συσκευή εισπνοής αλλά δεν έχει εισπνεύσει, και το καπάκι κλείσει, η δόση επιστρέφει στη δεξαμενή κόνεως εντός της συσκευής εισπνοής· η επόμενη δόση μπορεί να εισπνευστεί με ασφάλεια.
Καθαρισμός
Ο τακτικός καθαρισμός της συσκευής εισπνοής κανονικά δεν είναι απαραίτητος. Ο ασθενής μπορεί να καθαρίσει τη συσκευή εισπνοής μετά τη χρήση με ένα στεγνό πανί ή χαρτομάντιλο, αλλά όχι με νερό ή άλλα υγρά.
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Όχι για χρήση σε οξείες καταστάσεις
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία οξέων επεισοδίων βρογχόσπασμου, ή για τη θεραπεία οξείας παρόξυνσης της νόσου (δηλ. ως θεραπεία διάσωσης).
Υπερευαισθησία
Έχουν αναφερθεί άμεσες αντιδράσεις υπερευαισθησίας μετά τη χορήγηση. Εάν παρουσιαστούν σημεία που υποδηλώνουν αλλεργικές αντιδράσεις, ιδίως αγγειοοίδημα (συμπεριλαμβανομένων δυσκολιών στην αναπνοή ή στην κατάποση, οίδημα της γλώσσας, των χειλιών και του προσώπου), κνίδωση ή δερματικό εξάνθημα, η αγωγή θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία.
Παράδοξος βρογχόσπασμος
Ενδέχεται να εμφανιστεί παράδοξος βρογχόσπασμος μαζί με μια άμεση αύξηση στον συριγμό και τη δύσπνοια μετά τη χορήγηση. Αυτό πρέπει να αντιμετωπιστεί άμεσα με εισπνεόμενο βρογχοδιασταλτικό ταχείας δράσης (ανακουφιστικό). Η αγωγή θα πρέπει να διακοπεί αμέσως, ο ασθενής να αξιολογηθεί και να ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία εάν είναι απαραίτητο.
Επιδείνωση της νόσου
Συνιστάται να μη διακόπτεται απότομα η θεραπεία. Εάν οι ασθενείς βρίσκουν τη θεραπεία αναποτελεσματική, θα πρέπει να συνεχίσουν τη θεραπεία αλλά πρέπει να αναζητηθεί ιατρική φροντίδα. Η αυξημένη χρήση ανακουφιστικών βρογχοδιασταλτικών υποδεικνύει επιδείνωση της υποκείμενης κατάστασης και δικαιολογεί μια επαναξιολόγηση της θεραπείας. Αιφνίδια ή προοδευτική επιδείνωση στα συμπτώματα είναι δυνητικά απειλητική για τη ζωή και ο ασθενής πρέπει να υποβληθεί σε επείγουσα ιατρική αξιολόγηση.
Καρδιαγγειακές επιδράσεις
Λόγω της παρουσίας β2-διεγέρτη μακράς δράσης και μουσκαρινικού ανταγωνιστή μακράς δράσης, το Trimbow πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με καρδιακές αρρυθμίες, ιδίως τρίτου βαθμού κολποκοιλιακό αποκλεισμό και ταχυαρρυθμίες (επιταχυνόμενο ή/και ακανόνιστο καρδιακό παλμό, συμπεριλαμβανομένης της κολπικής μαρμαρυγής), ιδιοπαθή υποβαλβιδική αορτική στένωση, υπερτροφική αποφρακτική μυοκαρδιοπάθεια, βαριά καρδιακή νόσο (ιδίως οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμική καρδιακή νόσο, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια), αποφρακτικές αγγειακές νόσους (ιδίως αρτηριοσκλήρωση), αρτηριακή υπέρταση και ανεύρυσμα.
Απαιτείται επίσης προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με γνωστή ή πιθανολογούμενη επιμήκυνση του διαστήματος QTc (QTc > 450 χιλιοστά του δευτερολέπτου για τους άνδρες, ή > 470 χιλιοστά του δευτερολέπτου για τις γυναίκες), είτε εκ γενετής είτε επαγόμενη από φαρμακευτικά προϊόντα. Οι ασθενείς που διαγνώσθηκαν με τις περιγραφόμενες καρδιαγγειακές παθήσεις αποκλείσθηκαν από τις κλινικές μελέτες με το Trimbow. Περιορισμένα δεδομένα σε ασθματικούς ασθενείς με καρδιαγγειακές συννοσηρότητες ή παράγοντες κινδύνου υποδεικνύουν ότι αυτοί οι ασθενείς διατρέχουν επίσης υψηλότερο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών όπως τοπικές μυκητιασικές λοιμώξεις ή δυσφωνία (βλ. παράγραφο 4.8).
Εάν είναι προγραμματισμένη αναισθησία με αλογονωμένα αναισθητικά, πρέπει να διασφαλιστεί ότι το Trimbow δεν χορηγείται για τουλάχιστον 12 ώρες πριν την έναρξη της αναισθησίας, καθώς υπάρχει κίνδυνος καρδιακών αρρυθμιών.
Απαιτείται επίσης προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με θυρεοτοξίκωση, σακχαρώδη διαβήτη, φαιοχρωμοκύτωμα και υποκαλιαιμία που δεν έχει αντιμετωπιστεί.
Πνευμονία σε ασθενείς με ΧΑΠ
Αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης της πνευμονίας, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας που απαιτεί νοσηλεία, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με ΧΑΠ που λαμβάνουν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή. Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις αυξημένου κινδύνου πνευμονίας με την αύξηση της δόσης στεροειδών, αλλά αυτό δεν έχει αποδειχθεί με βεβαιότητα σε όλες τις μελέτες.
Δεν υπάρχουν οριστικές κλινικές ενδείξεις για διαφορές εντός της κατηγορίας ως προς το μέγεθος του κινδύνου πνευμονίας μεταξύ προϊόντων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών.
Οι γιατροί θα πρέπει να παραμένουν σε εγρήγορση για πιθανή ανάπτυξη πνευμονίας σε ασθενείς με ΧΑΠ καθώς τα κλινικά χαρακτηριστικά αυτών των λοιμώξεων επικαλύπτονται με τα συμπτώματα των παροξύνσεων της ΧΑΠ.
Οι παράγοντες κινδύνου για πνευμονία σε ασθενείς με ΧΑΠ περιλαμβάνουν το ενεργό κάπνισμα, τη μεγαλύτερη ηλικία, το χαμηλό δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) και τη σοβαρή ΧΑΠ
Συστηματικές επιδράσεις των κορτικοστεροειδών
Είναι πιθανό να εμφανιστούν συστηματικές επιδράσεις με οποιοδήποτε εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές, ειδικά σε υψηλές δόσεις που συνταγογραφούνται για παρατεταμένες περιόδους. Η ημερήσια δόση του Trimbow αντιστοιχεί σε μια μεσαία δόση εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς.
Επιπλέον, αυτές οι επιδράσεις είναι πολύ λιγότερο πιθανό να συμβούν από ό,τι με από του στόματος κορτικοστεροειδή. Οι πιθανές συστηματικές επιδράσεις περιλαμβάνουν: σύνδρομο Cushing, χαρακτηριστικά τύπου Cushing, καταστολή των επινεφριδίων, επιβράδυνση της ανάπτυξης, μείωση της οστικής πυκνότητας και, πιο σπάνια, μια σειρά από ψυχολογικές και συμπεριφορικές επιδράσεις συμπεριλαμβανομένης ψυχοκινητικής υπερδραστηριότητας, διαταραχών του ύπνου, άγχους, κατάθλιψης ή επιθετικότητας (ιδίως στα παιδιά). Επομένως, είναι σημαντικό ο ασθενής να επαναξιολογείται τακτικά, και η δόση του εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς να τιτλοποιείται στη χαμηλότερη δόση στην οποία διατηρείται αποτελεσματικός έλεγχος του άσθματος (βλ.
παράγραφο 4.2).
Το Trimbow θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ενεργό ή λανθάνουσα πνευμονική φυματίωση και σε ασθενείς με μυκητιασικές και ιογενείς λοιμώξεις των αεροφόρων οδών.
Υποκαλιαιμία
Δυνητικά σοβαρή υποκαλιαιμία μπορεί να προκύψει από τη θεραπεία με βητα2-διεγέρτες. Αυτό έχει τη δυνατότητα να προκαλέσει καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες. Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με βαριά νόσο, καθώς αυτή η επίδραση μπορεί να ενισχυθεί από την υποξία. Η υποκαλιαιμία μπορεί επίσης να ενισχυθεί από την ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορούν να επάγουν υποκαλιαιμία, όπως παράγωγα ξανθίνης, στεροειδή και διουρητικά (βλ. παράγραφο 4.5).
Συνιστάται επίσης προσοχή όταν χρησιμοποιείται ένας αριθμός ανακουφιστικών βρογχοδιασταλτικών. Συνιστάται η παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στον ορό σε αυτές τις περιπτώσεις.
Υπεργλυκαιμία
Η εισπνοή φορμοτερόλης μπορεί να προκαλέσει αύξηση στα επίπεδα της γλυκόζης του αίματος. Επομένως, η γλυκόζη του αίματος πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας ακολουθώντας τις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες σε ασθενείς με διαβήτη.
Αντιχολινεργική επίδραση
Το γλυκοπυρρόνιο πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γλαύκωμα στενής γωνίας, υπερπλασία του προστάτη ή κατακράτηση ούρων. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τα σημεία και συμπτώματα του οξέος γλαυκώματος στενής γωνίας και πρέπει να καθοδηγούνται να διακόψουν την αγωγή και να επικοινωνήσουν με τον γιατρό τους αμέσως σε περίπτωση ανάπτυξης αυτών των σημείων ή συμπτωμάτων.
Επιπλέον, λόγω της αντιχολινεργικής επίδρασης του γλυκοπυρρονίου, η μακροχρόνια συγχορήγηση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αντιχολινεργικά δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).
Ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοκάθαρση, ιδίως εάν συσχετίζεται με σημαντική μείωση του σωματικού βάρους, το Trimbow θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου (βλ. παράγραφο 5.2). Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για δυνητικές ανεπιθύμητες ενέργειες.
Ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία, το Trimbow θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου (βλ. παράγραφο 5.2). Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για δυνητικές ανεπιθύμητες ενέργειες.
Πρόληψη στοματοφαρυγγικών λοιμώξεων
Για να μειωθεί ο κίνδυνος λοίμωξης από στοματοφαρυγγική καντιντίαση, οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται να ξεπλένουν το στόμα τους ή να κάνουν γαργάρες με νερό χωρίς να το καταπίνουν ή να βουρτσίζουν τα δόντια τους μετά την εισπνοή της συνταγογραφημένης δόσης.
Οπτική διαταραχή
Ενδέχεται να αναφερθεί οπτική διαταραχή με τη συστηματική και τοπική χρήση κορτικοστεροειδών. Εάν ένας ασθενής παρουσιάζει συμπτώματα, όπως θολή όραση ή άλλες οπτικές διαταραχές, τότε θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παραπομπής του ασθενούς σε οφθαλμίατρο για την αξιολόγηση των πιθανών αιτιών που ενδέχεται να περιλαμβάνουν καταρράκτη, γλαύκωμα ή σπάνιες ασθένειες, όπως κεντρική ορώδης χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια (ΚΟΧΑ) οι οποίες έχουν αναφερθεί μετά τη χρήση συστηματικών και τοπικών κορτικοστεροειδών.
Τιτλοποίηση της θεραπείας
Οι ασθενείς θα πρέπει να επαναξιολογούνται τακτικά από γιατρό, για να διασφαλίζεται ότι οι δόσεις τους της βεκλομεθαζόνης/φορμοτερόλης/γλυκοπυρρονίου παραμένουν βέλτιστες και αλλάζουν μόνο μετά από ιατρική συμβουλή.
Περιεκτικότητα σε λακτόζη
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη.
Η λακτόζη περιέχει μικρές ποσότητες πρωτεϊνών γάλακτος, οι οποίες μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Δεδομένου ότι το γλυκοπυρρόνιο αποβάλλεται κυρίως μέσω της νεφρικής οδού, αλληλεπίδραση θα μπορούσε δυνητικά να συμβεί με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τους μηχανισμούς νεφρικής απέκκρισης (βλ. παράγραφο 5.2). Η επίδραση της αναστολής μεταφοράς οργανικών κατιόντων (χρησιμοποιώντας σιμετιδίνη ως αναστολέα ανιχνευτή των μεταφορέων OCT2 και MATE1) στους νεφρούς στη διάθεση του εισπνεόμενου γλυκοπυρρονίου έδειξε περιορισμένη αύξηση στη συνολική συστηματική έκθεσή του (AUC0-t) κατά 16% και ελαφρά μείωση στη νεφρική κάθαρση κατά 20% λόγω της συγχορήγησης σιμετιδίνης.
Η βεκλομεθαζόνη εξαρτάται σε μικρότερο βαθμό από τον μεταβολισμό από το CYP3A συγκριτικά με ορισμένα άλλα κορτικοστεροειδή και, γενικά, οι αλληλεπιδράσεις δεν είναι πιθανές. Ωστόσο, η πιθανότητα συστηματικών επιδράσεων με την ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A (π.χ. ριτοναβίρη, κομπισιστάτη) δεν μπορεί να αποκλειστεί και, ως εκ τούτου, με τη χρήση τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων συνιστάται προσοχή και κατάλληλη παρακολούθηση.
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Σχετιζόμενες με τη φορμοτερόλη
Μη καρδιοεκλεκτικοί βήτα-αποκλειστές (συμπεριλαμβανομένων οφθαλμικών σταγόνων) πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς που παίρνουν εισπνεόμενη φορμοτερόλη. Εάν χορηγηθούν για επιτακτικούς λόγους, η επίδραση της φορμοτερόλης θα μειωθεί ή εξαλειφθεί.
Η ταυτόχρονη χρήση άλλων βήτα-αδρενεργικών φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να έχει δυνητικά αθροιστικές επιδράσεις· συνεπώς απαιτείται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση άλλων
βήτα-αδρενεργικών φαρμακευτικών προϊόντων ταυτόχρονα με φορμοτερόλη.
Η ταυτόχρονη θεραπεία με κινιδίνη, δισοπυραμίδη, προκαϊναμίδη, αντιισταμινικά, αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και φαινοθειαζίνες μπορεί να επιμηκύνει το διάστημα QT και να αυξήσει τον κίνδυνο κοιλιακών αρρυθμιών. Επιπλέον, η L-ντόπα, η L-θυροξίνη, η οξυτοκίνη και τα οινοπνευματώδη μπορεί να μειώσουν την καρδιακή ανοχή προς τα
β2-συμπαθομιμητικά.
Η ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης, συμπεριλαμβανομένων φαρμακευτικών προϊόντων με παρόμοιες ιδιότητες όπως φουραζολιδόνη και προκαρβαζίνη, μπορεί να επισπεύσει υπερτασικές αντιδράσεις.
Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αρρυθμιών σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη αναισθησία με αλογονωμένους υδρογονάνθρακες.
Η ταυτόχρονη θεραπεία με παράγωγα ξανθίνης, στεροειδή ή διουρητικά μπορεί να ενισχύσει μια πιθανή υποκαλιαιμική επίδραση των β2-διεγερτών (βλ. παράγραφο 4.4). Η υποκαλιαιμία μπορεί να αυξήσει την προδιάθεση για αρρυθμίες σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με γλυκοσίδες δακτυλίτιδας.
Σχετιζόμενες με το γλυκοπυρρόνιο
Η μακροχρόνια συγχορήγηση του Trimbow με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αντιχολινεργικά δεν έχει μελετηθεί και ως εκ τούτου δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Trimbow σε έγκυο γυναίκα.
Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Τα γλυκοκορτικοειδή είναι γνωστό ότι προκαλούν επιδράσεις στην πρώιμη φάση της εγκυμοσύνης, ενώ τα β2-συμπαθομιμητικά όπως η φορμοτερόλη έχουν τοκολυτικές επιδράσεις. Συνεπώς, σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Trimbow κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και κατά τη διάρκεια του τοκετού.
Το Trimbow πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος για την ασθενή υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο. Βρέφη και νεογνά που γεννήθηκαν από μητέρες που λάμβαναν σημαντικές δόσεις πρέπει να παρακολουθούνται για καταστολή των επινεφριδίων.
Θηλασμός
Δεν διατίθενται σχετικά κλινικά δεδομένα για τη χρήση του Trimbow κατά τη διάρκεια του θηλασμού στους ανθρώπους.
Τα γλυκοκορτικοειδή απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Είναι εύλογο να θεωρείται ότι η διπροπιονική βεκλομεθαζόνη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται επίσης στο ανθρώπινο γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η φορμοτερόλη ή το γλυκοπυρρόνιο (συμπεριλαμβανομένων των μεταβολιτών τους) απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα, αλλά έχουν ανιχνευθεί στο γάλα θηλαζόντων ζώων. Τα αντιχολινεργικά όπως το γλυκοπυρρόνιο θα μπορούσαν να καταστείλουν τη γαλουχία.
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/ θα αποφευχθεί η θεραπεία με το Trimbow, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες με το Trimbow όσον αφορά την ασφάλεια για την ανθρώπινη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν μείωση της γονιμότητας (βλέπε παράγραφο 5.3).
ν
Το Trimbow δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Σε μια μελέτη 4 εβδομάδων, το προφίλ ασφάλειας της κόνεως για εισπνοή Trimbow ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε για το διάλυμα υπό πίεση Trimbow.
Οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς με ΧΑΠ ή άσθμα με το διάλυμα υπό πίεση Trimbow είναι αντίστοιχα δυσφωνία (0,3% και 1,5%) και στοματική καντιντίαση (0,8% και 0,3%), οι οποίες συσχετίζονται κατά κανόνα με τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, μυϊκοί σπασμοί (0,4% και 0,2%), οι οποίοι μπορούν να αποδοθούν στο συστατικό β2-διεγέρτη μακράς δράσης,·και ξηροστομία (0,4% και 0,5%), η οποία αποτελεί τυπική αντιχολινεργική δράση. Ομοίως, ξηροστομία αναφέρθηκε σε 2 ασθενείς (0,6%) με την κόνι για εισπνοή Trimbow. Σε ασθματικούς ασθενείς, οι ανεπιθύμητες ενέργειες τείνουν να συγκεντρώνονται κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 μηνών μετά την έναρξη της θεραπείας και γίνονται λιγότερο συχνές με τη μακροχρόνια χρήση (μετά από 6 μήνες θεραπείας).
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που συσχετίζονται με τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη/φορμοτερόλη/γλυκοπυρρόνιο, οι οποίες προέκυψαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών και της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία στην αγορά, καθώς και οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατίθενται για τα επιμέρους συστατικά που κυκλοφορούν στην αγορά, αναφέρονται παρακάτω, ταξινομημένες ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα.
Οι συχνότητες καθορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10)·συχνές (≥1/100 έως <1/10) όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100)·σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000)·πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένωνMedDRA | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Συχνότητα |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Πνευμονία (σε ασθενείς με ΧΑΠ), φαρυγγίτιδα,στοματική καντιντίαση, λοίμωξη των ουροφόρων οδών1, ρινοφαρυγγίτιδα1 | Συχνές |
| Γρίπη1, στοματική μυκητιασική λοίμωξη, στοματοφαρυγγική καντιντίαση, οισοφαγική καντιντίαση, μυκητιασική (στοματο)φαρυγγίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα1, ρινίτιδα1, γαστρεντερίτιδα1,αιδοιοκολπική καντιντίαση1 | Όχι συχνές | |
| Λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού (μυκητιασική) | Σπάνια | |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικούσυστήματος | Κοκκιοκυτταροπενία1 | Όχι συχνή |
| Θρομβοπενία1 | Πολύ σπάνια | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Αλλεργική δερματίτιδα1 | Όχι συχνή |
| Αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένου ερυθήματος, οιδήματος των χειλιών, του προσώπου, των οφθαλμών καιτου φάρυγγα | Σπάνιες | |
| Ενδοκρινικές διαταραχές | Καταστολή των επινεφριδίων1 | Πολύ σπάνια |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Υποκαλιαιμία, υπεργλυκαιμία | Όχι συχνές |
| Μειωμένη όρεξη | Σπάνια | |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Ανησυχία1 | Όχι συχνή |
| Ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα1, διαταραχέςτου ύπνου1, άγχος, κατάθλιψη1, επιθετικότητα1, αλλαγές στη συμπεριφορά (κυρίως στα παιδιά)1 | Μη γνωστής συχνότητας | |
| Αϋπνία | Σπάνια | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | Συχνή |
| Τρόμος, ζάλη, δυσγευσία1, υπαισθησία1 | Όχι συχνές | |
| Υπερυπνία | Σπάνια | |
| Διαταραχές του οφθαλμού | Όραση, θολή1 (βλ. επίσης παράγραφο 4.4) | Μη γνωστής συχνότητας |
| Γλαύκ ωμα1, καταρράκτης1 | Πολύ σπάνιες | |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Ωτοσαλπιγγίτιδα1 | Όχι συχνή |
| Καρδιακές διαταραχές | Κολπική μαρμαρυγή, επιμήκυνση QT στοηλεκτροκαρδιογράφημα, ταχυκαρδία, ταχυαρρυθμία1, αίσθημα παλμών | Όχι συχνές |
| Στηθάγχη (σταθερή1 και ασταθής), έκτακτες συστολές (κοιλιακές1 και υπερκοιλιακές),κομβικός ρυθμός, φλεβοκομβική βραδυκαρδία | Σπάνιες | |
| Αγγειακές διαταραχές | Υπεραιμία1, έξαψη1, υπέρταση | Όχι συχνές |
| Εξαγγείωση αίματος | Σπάνια | |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Δυσφωνία | Συχνή |
| Ασθματική κρίση1, βήχας, παραγωγικός βήχας1, ερεθισμός του λαιμού, επίσταξη1, φαρυγγικόερύθημα | Όχι συχνές | |
| Παράδοξος βρογχόσπασμος1, παρόξυνση τουάσθματος, στοματοφαρυγγικός πόνος, φλεγμονή του φάρυγγα, ξηρότητα του λαιμού | Σπάνιες | |
| Δύσπνοια1 | Πολύ σπάνια |
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένωνMedDRA | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Συχνότητα |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Διάρροια1, ξηροστομία, δυσφαγία1, ναυτία,δυσπεψία1, αίσθημα καύσου στα χείλη1, οδοντική τερηδόνα1, (αφθώδης) στοματίτιδα | Όχι συχνές |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Εξάνθημα1, κνίδωση, κνησμός, υπερίδρωση1 | Όχι συχνές |
| Αγγειοοίδημα1 | Σπάνια | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικούσυστήματος και του συνδετικού ιστού | Μυϊκοί σπασμοί, μυαλγία, πόνος στα άκρα1, μυοσκελετικός θωρακικός πόνος1 | Όχι συχνές |
| Επιβράδυνση της ανάπτυξης1 | Πολύ σπάνια | |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Δυσουρία, κατακράτηση ούρων, νεφρίτιδα1 | Σπάνιες |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Κόπωση1 | Όχι συχνή |
| Εξασθένηση | Σπάνια | |
| Περιφερικό οίδημα1 | Πολύ σπάνια | |
| Διερευνήσεις | Αυξημένη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη1, αυξημένος αριθμός αιμοπεταλίων1, αυξημένα ελεύθερα λιπαρά οξέα1, αυξημένη ινσουλίνη στο αίμα1, αυξημένα κετονικά σώματα στο αίμα1, μειωμένηκορτιζόλη1 | Όχι συχνές |
| Αυξημένη αρτηριακή πίεση1, μειωμένη αρτηριακή πίεση1 | Σπάνιες | |
| Μειωμένη οστική πυκνότητα1 | Πολύ σπάνια |
1 Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος τουλάχιστον ενός από τα επιμέρους συστατικά, αλλά δεν παρατηρήθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες στην κλινική ανάπτυξη του Trimbow
Μεταξύ των παρατηρούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών, τα ακόλουθα τυπικά συσχετίζονται με:
Διπροπιονική βεκλομεθαζόνη
Πνευμονία, στοματικές μυκητιασικές λοιμώξεις, μυκητιασική λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού, δυσφωνία, ερεθισμός του λαιμού, υπεργλυκαιμία, ψυχιατρικές διαταραχές, μειωμένη κορτιζόλη, θολή όραση.
Φορμοτερόλη
Υποκαλιαιμία, υπεργλυκαιμία, τρόμος, αίσθημα παλμών, μυϊκοί σπασμοί, επιμήκυνση QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα, αυξημένη αρτηριακή πίεση, μειωμένη αρτηριακή πίεση, κολπική μαρμαρυγή, ταχυκαρδία, ταχυαρρυθμία, στηθάγχη (σταθερή και ασταθής), κοιλιακές έκτακτες συστολές, κομβικός ρυθμός.
Γλυκοπυρρόνιο
Γλαύκωμα, κολπική μαρμαρυγή, ταχυκαρδία, αίσθημα παλμών, ξηροστομία, οδοντική τερηδόνα, δυσουρία, κατακράτηση ούρων, λοίμωξη των ουροφόρων οδών.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Υπερδοσολογία του Trimbow μπορεί να προκαλέσει σημεία και συμπτώματα λόγω των φαρμακολογικών δράσεων των επιμέρους συστατικών, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που παρατηρούνται με υπερδοσολογία άλλων β2-διεγερτών ή αντιχολινεργικών και σε συμφωνία με τις γνωστές επιδράσεις της κατηγορίας των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν συμβεί υπερδοσολογία, τα συμπτώματα του ασθενούς πρέπει να αντιμετωπιστούν υποστηρικτικά με την κατάλληλη παρακολούθηση όπως απαιτείται.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - TRIMBOW
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για τις αποφρακτικές παθήσεις των αεροφόρων οδών, αδρενεργικά σε συνδυασμό με αντιχολινεργικά συμπεριλ. τριπλών συνδυασμών με κορτικοστεροειδή. Κωδικός ATC: R03AL09.
Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Το Trimbow περιέχει διπροπιονική βεκλομεθαζόνη, φορμοτερόλη και γλυκοπυρρόνιο (BDP/FF/G) σε μορφή ξηρής κόνεως που αποδίδει ένα μικροσωματιδιακό αερόλυμα με υπέρλεπτα σωματίδια και
συν-εναπόθεση των τριών συστατικών. Τα σωματίδια του αερολύματος του Trimbow είναι κατά μέσο όρο πολύ μικρότερα από τα σωματίδια που παρέχονται σε μη μικροσωματιδιακές μορφές. Για τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη, αυτό έχει ως αποτέλεσμα μία ισχυρότερη δράση από ό,τι οι
μη μικροσωματιδιακές μορφές (100 μικρογραμμάρια μικροσωματιδιακής διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης στο Trimbow είναι ισοδύναμα με 250 μικρογραμμάρια μη μικροσωματιδιακής διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης).
Διπροπιονική βεκλομεθαζόνη
Η διπροπιονική βεκλομεθαζόνη, που χορηγείται μέσω εισπνοών στις συνιστώμενες δόσεις, έχει αντιφλεγμονώδη δράση γλυκοκορτικοστεροειδούς στους πνεύμονες. Τα γλυκοκορτικοστεροειδή χρησιμοποιούνται ευρέως για την καταστολή της φλεγμονής στις χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους των αεραγωγών. Η δράση τους μεσολαβείται από τη σύνδεση σε υποδοχείς των γλυκοκορτικοστεροειδών στο κυτταρόπλασμα με αποτέλεσμα τη μεταγραφή των γονιδίων που κωδικοποιούν για αντιφλεγμονώδεις πρωτεΐνες.
Φορμοτερόλη
Η φορμοτερόλη είναι ένας εκλεκτικός β2-αδρενεργικός διεγέρτης που προκαλεί χάλαση των λείων μυών των βρόγχων σε ασθενείς με αναστρέψιμη απόφραξη των αεραγωγών. Η βρογχοδιασταλτική επίδραση εμφανίζεται ταχέως, εντός 1-3 λεπτών από την εισπνοή, και έχει διάρκεια 12 ωρών μετά από εφάπαξ δόση.
Γλυκοπυρρόνιο
Το γλυκοπυρρόνιο είναι ένας υψηλής συγγένειας, μακράς δράσης ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων (αντιχολινεργικός), ο οποίος χρησιμοποιείται για εισπνοή ως βρογχοδιασταλτική θεραπεία. Το γλυκοπυρρόνιο δρα αποκλείοντας τη βρογχοσυσταλτική δράση της ακετυλοχολίνης στα λεία μυϊκά κύτταρα των αεραγωγών, διαστέλλοντας έτσι τους αεραγωγούς. Το βρωμιούχο γλυκοπυρρόνιο είναι ένας υψηλής συγγένειας ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων με μεγαλύτερη από 4-πλάσια εκλεκτικότητα για τους ανθρώπινους M3 υποδοχείς έναντι του ανθρώπινου M2 υποδοχέα όπως έχει καταδειχθεί.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Κόνις για εισπνοή Trimbow
Το πρόγραμμα ανάπτυξης της κόνεως για εισπνοή Trimbow διεξήχθη με BDP/FF/G 88/5/9 και περιλάμβανε μία μελέτη μη κατωτερότητας 4 εβδομάδων. Η μελέτη TRI-D ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, διπλού εικονικού φαρμάκου, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη διασταυρούμενης μετάβασης 3 κατευθύνσεων, η οποία σύγκρινε 3 περιόδους θεραπείας των
4 εβδομάδων η καθεμία, με κόνι για εισπνοή BDP/FF/G, διάλυμα για εισπνοή υπό πίεση BDP/FF/G ή ένα διάλυμα για εισπνοή υπό πίεση συνδυασμού σταθερής δόσης διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και φορμοτερόλης 100/6 μικρογραμμάρια, το καθένα χορηγούμενο ως 2 εισπνοές δύο φορές ημερησίως, με ενδιάμεσες περιόδους έκπλυσης του φαρμάκου 2 εβδομάδων σε ασθενείς με σταθερή, μέτρια-έως-σοβαρή ΧΑΠ. Τα συν-πρωτεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την έναρξη στον FEV1 AUC0-12h κανονικοποιημένο ως προς τον χρόνο και στον FEV1 κατώτατης τιμής στις 24 ώρες κατά την Ημέρα 28.
Επιδράσεις στην πνευμονική λειτουργία
Τυχαιοποιήθηκαν 366 ασθενείς. Η μη κατωτερότητα της κόνεως για εισπνοή BDP/FF/G έναντι του διαλύματος για εισπνοή υπό πίεση BDP/FF/G καταδείχθηκε και για τα δύο συν-πρωτεύοντα τελικά σημεία, με τα κατώτερα όρια του διαστήματος εμπιστοσύνης των διαφορών των προσαρμοσμένων μέσων τιμών να εμπίπτουν πάνω από τον ουδό μη κατωτερότητας των -50 ml: οι διαφορές των προσαρμοσμένων μέσων τιμών (95% CI) ήταν -20 ml (-35, -6) για τον FEV1 AUC0-12h, και 3 ml (-15, 20) για τον FEV1 κατώτατης τιμής στις 24 ώρες κατά την Ημέρα 28.
Τόσο η κόνις για εισπνοή BDP/FF/G όσο και το διάλυμα για εισπνοή υπό πίεση βελτίωσαν σημαντικά τον FEV1 AUC0-12h έναντι του διαλύματος για εισπνοή υπό πίεση συνδυασμού σταθερής δόσης διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και φορμοτερόλης κατά 85 ml (95% CI: 70, 99) και 105 ml (95% CI: 90, 120), αντίστοιχα (p < 0,001 και για τα δύο).
Εισπνευστική ροή
Μια μελέτη ανοικτής επισήμανσης με εικονικό φάρμακο πραγματοποιήθηκε για να επαληθευτεί ότι η εισπνευστική ροή, η οποία μπορούσε να δημιουργηθεί διαμέσου της συσκευής εισπνοής, δεν επηρεάζεται από την ηλικία του ασθενούς, τη νόσο και τη βαρύτητα της νόσου και, επομένως, η ενεργοποίηση και η χορήγηση των δραστικών ουσιών από τη συσκευή μπορούσαν να επιτευχθούν σε όλους τους ασθενείς. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών σε κάθε ηλικιακή ομάδα και ομάδα νόσου που ήταν ικανοί να ενεργοποιήσουν τη συσκευή εισπνοής. Ογδόντα εννέα ασθενείς, στο ηλικιακό εύρος 5-84 ετών, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με μέτριο και σοβαρό άσθμα (προβλεπόμενος FEV1 > 60% και ≤ 60%, αντίστοιχα) και ασθενών με μέτρια και σοβαρή ΧΑΠ (προβλεπόμενος FEV1 ≥ 50% και < 50%, αντίστοιχα) συμμετείχαν στη μελέτη. Όλοι οι ασθενείς, ανεξαρτήτως ηλικίας, νόσου και βαρύτητας της νόσου, ήταν ικανοί να παράγουν επαρκή εισπνευστική ροή για να ενεργοποιήσουν τη συσκευή εισπνοής. Σε μια πρόσθετη μελέτη ανοικτής επισήμανσης με εικονικό φάρμακο, ασθενείς με ήπια έως σοβαρή ΧΑΠ, ανεξαρτήτως του λειτουργικού τους περιορισμού, ήταν ικανοί να ενεργοποιήσουν και να χρησιμοποιήσουν αποτελεσματικά τη συσκευή εισπνοής.
Διάλυμα υπό πίεση Trimbow ΧΑΠ
Το πρόγραμμα ανάπτυξης του διαλύματος υπό πίεση Trimbow στην ΧΑΠ διεξήχθη με BDP/FF/G 87/5/9 και περιελάμβανε δύο ελεγχόμενες με φάρμακο μελέτες 52 εβδομάδων. Η μελέτη TRILOGY σύγκρινε την BDP/FF/G με σταθερό συνδυασμό διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και φορμοτερόλης 100/6 μικρογραμμάρια, δύο εισπνοές δύο φορές ημερησίως (1.368 τυχαιοποιημένοι ασθενείς). Η μελέτη TRINITY σύγκρινε την BDP/FF/G με τιοτρόπιο 18 μικρογραμμάρια κόνις για εισπνοή, σκληρό καψάκιο, μία εισπνοή μία φορά ημερησίως· επιπλέον, οι επιδράσεις συγκρίθηκαν με ελεύθερο τριπλό συνδυασμό που αποτελείτο από σταθερό συνδυασμό διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και φορμοτερόλης 100/6 μικρογραμμάρια (που ισοδυναμεί με παρεχόμενη δόση
84,6/5,0 μικρογραμμαρίων), δύο εισπνοές δύο φορές ημερησίως συν τιοτρόπιο 18 μικρογραμμάρια κόνις για εισπνοή, σκληρό καψάκιο, μία εισπνοή μία φορά ημερησίως (2.691 τυχαιοποιημένοι ασθενείς). Η μελέτη TRIBUTE σύγκρινε την BDP/FF/G με σταθερό συνδυασμό
ινδακατερόλης/γλυκοπυρρονίου 85/43 μικρογραμμάρια κόνις για εισπνοή, σκληρό καψάκιο, μία εισπνοή μία φορά ημερησίως (1.532 τυχαιοποιημένοι ασθενείς).
Μείωση των παροξύνσεων της ΧΑΠ
Η BDP/FF/G μείωσε τον ρυθμό των μέτριων/βαριών παροξύνσεων σε διάστημα 52 εβδομάδων κατά 23% σε σύγκριση με σταθερό συνδυασμό διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και φορμοτερόλης (ρυθμός: 0,41 έναντι 0,53 συμβάντων ανά ασθενή/έτος p = 0,005), κατά 20% σε σύγκριση με το τιοτρόπιο (ρυθμός: 0,46 έναντι 0,57 συμβάντων ανά ασθενή/έτος p = 0,003) και κατά 15% σε σύγκριση με σταθερό συνδυασμό ινδακατερόλης και γλυκοπυρρονίου (ρυθμός: 0,50 έναντι 0,59 συμβάντων ανά ασθενή/έτος· p = 0,043). Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές κατά τη σύγκριση της BDP/FF/G με τον ελεύθερο τριπλό συνδυασμό που αποτελείτο από σταθερό συνδυασμό διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και φορμοτερόλης συν τιοτρόπιο (ρυθμός μέτριων/βαριών παροξύνσεων: 0,46 έναντι 0,45 συμβάντων ανά ασθενή/έτος).
Επιδράσεις στην πνευμονική λειτουργία
Σε σύγκριση με έναν σταθερό συνδυασμό διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και φορμοτερόλης, η BDP/FF/G βελτίωσε τον FEV1 πριν τη δόση κατά 71 ml μετά από 28 ημέρες, κατά 81 ml μετά από 26 εβδομάδες θεραπείας και κατά 63 ml μετά από 52 εβδομάδες θεραπείας. Σε σύγκριση με το τιοτρόπιο, η BDP/FF/G βελτίωσε τον FEV1 πριν τη δόση κατά 51 ml μετά από 26 εβδομάδες θεραπείας και κατά 61 ml μετά από 52 εβδομάδες θεραπείας. Αυτές οι βελτιώσεις ήταν σημαντικές από στατιστική (p < 0,001) άποψη. Σε σύγκριση με σταθερό συνδυασμό ινδακατερόλης και γλυκοπυρρονίου, η BDP/FF/G βελτίωσε τον μέσο FEV1 πριν τη δόση στο διάστημα της περιόδου θεραπείας 52 εβδομάδων κατά 22 ml (p = 0,018). Παρόμοιες βελτιώσεις, αν και όχι στατιστικά σημαντικές, παρατηρήθηκαν κατά τις εβδομάδες 26 και 52.
Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές κατά τη σύγκριση της BDP/FF/G και του ελεύθερου τριπλού συνδυασμού που αποτελείται από σταθερό συνδυασμό διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και φορμοτερόλης συν τιοτρόπιο (διαφορά 3 ml στον FEV1 πριν τη δόση μετά από 52 εβδομάδες θεραπείας).
Εκβάσεις όσον αφορά τα συμπτώματα
Η BDP/FF/G ήταν στατιστικά σημαντικά ανώτερο ως προς έναν σταθερό συνδυασμό διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και φορμοτερόλης, ως προς το τιοτρόπιο και ως προς έναν σταθερό συνδυασμό ινδακατερόλης και γλυκοπυρρονίου όσον αφορά τη βελτίωση στην ποιότητα ζωής (μετρούμενη μέσω της συνολικής βαθμολογίας στο Saint George Respiratory Questionnaire – SGRQ, Αναπνευστικό ερωτηματολόγιο του νοσοκομείου Saint George).
Άσθμα
Το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης Φάσης III σε ενήλικες με άσθμα περιελάμβανε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με φάρμακο μελέτες διάρκειας 52 εβδομάδων, μία που πραγματοποιήθηκε με τη μεσαία περιεκτικότητα δόσης ICS (BDP/FF/G 87/5/9, TRIMARAN) και μία άλλη με την υψηλή περιεκτικότητα δόσης ICS (BDP/FF/G 172/5/9, TRIGGER).
Η μελέτη TRIMARAN σύγκρινε δύο δόσεις δύο φορές ημερησίως BDP/FF/G 87/5/9 (N = 579) με δύο δόσεις δύο φορές ημερησίως σταθερού συνδυασμού διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης (BDP) και φορμοτερόλης (FF) 100/6 μικρογραμμαρίων (χορηγούμενη δόση 84,6/5,0) (N = 576). Η μελέτη TRIGGER σύγκρινε δύο δόσεις δύο φορές ημερησίως BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573) με δύο δόσεις δύο φορές ημερησίως σταθερού συνδυασμού BDP και FF 200/6 μικρογραμμαρίων μόνο (χορηγούμενη δόση 177,7/5,1) (N = 576) ή επιπρόσθετα σε δύο δόσεις μία φορά ημερησίως τιοτροπίου 2,5 μικρογραμμαρίων (N = 288) ως σκέλος ανοικτής επισήμανσης ελεύθερου τριπλού συνδυασμού.
Ο πρωτεύων στόχος των μελετών ήταν να καταδειχθεί η ανωτερότητα είτε της BDP/FF/G 87/5/9 είτε της BDP/FF/G 172/5/9 (δύο εισπνοές δύο φορές ημερησίως) έναντι του αντίστοιχου προϊόντος σταθερού διπλού συνδυασμού (ICS/LABA μεσαίας ή υψηλής δόσης) από την άποψη των συμπρωτευόντων τελικών σημείων (μεταβολή από την έναρξη στον FEV1 προ-δόσης κατά την Εβδομάδα 26 και στον ρυθμό μέτριων και σοβαρών παροξύνσεων σε διάστημα 52 εβδομάδων).
Η μελέτη TRIGGER δεν ήταν σχεδιασμένη για την αξιολόγηση της συγκριτικής αποτελεσματικότητας της BDP/FF/G 172/5/9 έναντι της BDP/FF + τιοτρόπιο 2,5 μικρογραμμάρια.
Μείωση των παροξύνσεων άσθματος
Στη μελέτη TRIMARAN, η BDP/FF/G 87/5/9 μείωσε σημαντικά τον ρυθμό των μέτριων/σοβαρών παροξύνσεων σε σύγκριση με τον σταθερό συνδυασμό BDP/FF 100/6 μικρογραμμαρίων (προσαρμοσμένος λόγος ρυθμών 0,846, 95%CI [0,725, 0,987]).
Στη μελέτη TRIGGER, η BDP/FF/G 172/5/9 επίσης μείωσε τον ρυθμό των μέτριων/σοβαρών παροξύνσεων περισσότερο από τον σταθερό συνδυασμό BDP/FF 200/6 μικρογραμμαρίων, αλλά αυτή η επίδραση δεν πέτυχε στατιστική σημαντικότητα (προσαρμοσμένος λόγος ρυθμών 0,880, 95%CI [0,751, 1,030], p = 0,11). Λόγω του ιεραρχικού ελέγχου, όλα τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας της TRIGGER και η προκαθορισμένη ανάλυση των σοβαρών παροξύνσεων (συγκεντρωτικά δεδομένα των μελετών TRIMARAN και TRIGGER) είχαν ως αποτέλεσμα ονομαστικές τιμές p μόνο.
Τα δεδομένα των μελετών TRIMARAN και TRIGGER υποδεικνύουν ότι ο χρόνος μέχρι την πρώτη μέτρια/σοβαρή παρόξυνση (δευτερεύον τελικό σημείο) ήταν παρατεταμένος στο σκέλος τριπλού συνδυασμού σε σύγκριση με το αντίστοιχο σκέλος διπλού συνδυασμού (Λόγος κινδύνου έναντι BDP/FF: 0,84, p = 0,022 στην TRIMARAN, και 0,80, p = 0,003 στην TRIGGER).
Η συγκεντρωτική ανάλυση του ρυθμού σοβαρών παροξύνσεων σε διάστημα 52 εβδομάδων (βασικό δευτερεύον τελικό σημείο) οδήγησε σε προσαρμοσμένο ρυθμό ανά ασθενή/έτος 0,24 έναντι 0,31 για την BDP/FF/GB και την BDP/FF αντίστοιχα, το οποίο αντιπροσωπεύει μείωση του ρυθμού κατά 23,0% (p = 0,008) στο σκέλος τριπλού συνδυασμού.
Επιδράσεις στην πνευμονική λειτουργία
Και στις δύο μελέτες, η BDP/FF/G 87/5/9 στην TRIMARAN και 172/5/9 στην TRIGGER βελτίωσαν τις παραμέτρους πνευμονικής λειτουργίας σε σύγκριση με την BDP/FF: FEV1 προ-δόσης (συμπρωτεύον τελικό σημείο) +57 ml (p = 0,008) στην TRIMARAN και +73 ml (p = 0,003) στην TRIGGER, μέγιστος0-3h FEV1, +84 ml (p < 0,001) στην TRIMARAN και +105 ml (p < 0,001) στην TRIGGER και πρωινή μέγιστη εκπνευστική ροή (βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία) +8 l/min
(p < 0,001) στην TRIMARAN και +8 l/min (p < 0,001) στην TRIGGER, σε σύγκριση με έναν σταθερό συνδυασμό διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και φορμοτερόλης 100/6 μικρογραμμαρίων και 200/6 μικρογραμμαρίων, αντίστοιχα, μετά από 26 εβδομάδες θεραπείας. Όλες οι βελτιώσεις ήταν στατιστικά σημαντικές, με ονομαστικές τιμές p στην TRIGGER λόγω του ιεραρχικού ελέγχου σε αυτή τη μελέτη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Trimbow 88/5/9 µg κόνις για εισπνοή σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην ΧΑΠ και στο άσθμα (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Trimbow – σταθερός συνδυασμός
Η φαρμακοκινητική της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης , της 17-μονοπροπιονικής βεκλομεθαζόνης, της φουμαρικής φορμοτερόλης και του βρωμιούχου γλυκοπυρρονίου αξιολογήθηκαν σε υγιή άτομα μετά τη χορήγηση κόνεως για εισπνοή Trimbow και του διαλύματος για εισπνοή υπό πίεση σε περιεκτικότητα 100/6/12,5 µg ανά εισπνοή σε δύο φαρμακοκινητικές μελέτες.
Στην πρώτη μελέτη, τα άτομα έλαβαν 8 εισπνοές από κάθε σκεύασμα (συνολική δόση 800/48/100 µg). Η συνολική συστηματική έκθεση αξιολογήθηκε χωρίς ενεργό άνθρακα, ενώ η βιοδιαθεσιμότητα στον πνεύμονα αξιολογήθηκε με ενεργό άνθρακα.
Για τη συνολική συστηματική έκθεση, η διπροπιονική βεκλομεθαζόνη παρουσίασε υψηλότερη έκθεση (Cmax 1,2 φορές· AUC0–t 2,4 φορές) με την κόνι για εισπνοή, ενώ η 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη παρουσίασε ελαφρώς χαμηλότερη έκθεση (Cmax -17%· AUC0–t -16%). Η φουμαρική φορμοτερόλη παρουσίασε υψηλότερη έκθεση (Cmax 1,6 φορές· AUC0–t 1,2 φορές) με την κόνι για εισπνοή, ενώ το βρωμιούχο γλυκοπυρρόνιο παρουσίασε παρόμοια συνολική έκθεση, αν και η Cmax ήταν υψηλότερη με την κόνι για εισπνοή (Cmax 2,2 φορές).
Για τη βιοδιαθεσιμότητα στον πνεύμονα, η διπροπιονική βεκλομεθαζόνη παρουσίασε αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα στον πνεύμονα (Cmax 1,3 φορές· AUC0–t 2,5 φορές) με την κόνι για εισπνοή, ενώ η 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη παρουσίασε συγκρίσιμες τιμές AUC0–t και ελαφρά μείωση της Cmax (-13%). Τόσο η φουμαρική φορμοτερόλη όσο και το βρωμιούχο γλυκοπυρρόνιο παρουσίασαν υψηλότερη βιοδιαθεσιμότητα στον πνεύμονα με την κόνι για εισπνοή (Cmax 1,8 φορές και AUC0–t 1,9 φορές αύξηση για τη φορμοτερόλη· Cmax 2,9 φορές και AUC0–t 1,2 φορές αύξηση για το βρωμιούχο γλυκοπυρρόνιο).
Στη δεύτερη μελέτη, τα άτομα έλαβαν 4 εισπνοές της κόνεως για εισπνοή Trimbow και του διαλύματος για εισπνοή υπό πίεση (συνολική δόση 400/24/50 µg). Το διάλυμα για εισπνοή υπό πίεση χορηγήθηκε με και χωρίς τον αεροθάλαμο AeroChamber Plus.
Η συνολική συστηματική έκθεση αξιολογήθηκε με τη χρήση της Cmax και της AUC0–t για την
17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη, τη φουμαρική φορμοτερόλη και το βρωμιούχο γλυκοπυρρόνιο, χρησιμοποιώντας ως αναφορά τη θεραπεία με διάλυμα για εισπνοή υπό πίεση (με ή χωρίς αεροθάλαμο) που αποδίδει την υψηλότερη συστηματική έκθεση. Η βιοδιαθεσιμότητα στον πνεύμονα αξιολογήθηκε με τη χρήση της Cmax και της AUC0–30min για τη φουμαρική φορμοτερόλη και το βρωμιούχο γλυκοπυρρόνιο, ενώ η Cmax και η AUC0–t χρησιμοποιήθηκαν για τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη, λαμβάνοντας υπόψη την αμελητέα απορρόφησή της από το στόμα, χρησιμοποιώντας ως αναφορά τη θεραπεία με διάλυμα για εισπνοή υπό πίεση χωρίς αεροθάλαμο.
Για τη συνολική συστηματική έκθεση, η 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη παρουσίασε χαμηλότερη έκθεση (Cmax -59%· AUC0-t -23%) με την κόνι για εισπνοή. Η φουμαρική φορμοτερόλη παρουσίασε παρόμοιες τιμές Cmax, με ελαφρά αύξηση της AUC0–t (1,2 φορές), ενώ το βρωμιούχο γλυκοπυρρόνιο παρουσίασε μειωμένη έκθεση (Cmax -24%· AUC0–t -27%) με την κόνι για εισπνοή.
Για τη βιοδιαθεσιμότητα στον πνεύμονα, η διπροπιονική βεκλομεθαζόνη παρουσίασε αυξημένη AUC0–t (1,6 φορές), ενώ η Cmax ήταν χαμηλότερη (περίπου -50%) με την κόνι για εισπνοή. Τόσο η φουμαρική φορμοτερόλη όσο και το βρωμιούχο γλυκοπυρρόνιο παρουσίασαν υψηλότερη βιοδιαθεσιμότητα στον πνεύμονα (περίπου 2 φορές αύξηση για την Cmax και την AUC0–30min της φορμοτερόλης και περίπου 2 φορές και 1,8 φορές αύξηση για την Cmax και την AUC0–30min του βρωμιούχου γλυκοπυρρονίου, αντίστοιχα).
Σε γενικές γραμμές, η κόνις για εισπνοή κατέδειξε σταθερά υψηλότερη βιοδιαθεσιμότητα στον πνεύμονα για όλες τις δραστικές ουσίες, ενώ η συστηματική έκθεση ήταν συγκρίσιμη ή χαμηλότερη από ό,τι με το διάλυμα για εισπνοή υπό πίεση. Τα ευρήματα αυτά υποδεικνύουν αποτελεσματική εναπόθεση στους πνεύμονες με την κόνι για εισπνοή, διατηρώντας παράλληλα τη συστηματική έκθεση εντός αποδεκτών ορίων.
Επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας
Η συστηματική έκθεση (AUC0-t) στη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη, στον μεταβολίτη της
17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη και στη φορμοτερόλη δεν επηρεάστηκε από την ήπια έως βαριά νεφρική δυσλειτουργία. Για το γλυκοπυρρόνιο, δεν υπήρξε καμία επίδραση σε άτομα με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, μια αύξηση στη συνολική συστηματική έκθεση έως και κατά 2,5 φορές παρατηρήθηκε σε άτομα με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης κάτω των 30 ml/min/1,73 m2), ως συνέπεια μιας σημαντικής μείωσης της ποσότητας που απεκκρίνεται στα ούρα (περίπου 90% μείωση της νεφρικής κάθαρσης του γλυκοπυρρονίου). Οι προσομοιώσεις που πραγματοποιήθηκαν με ένα φαρμακοκινητικό μοντέλο έδειξαν ότι ακόμα και όταν οι συμμεταβλητές είχαν ακραίες τιμές (σωματικό βάρος μικρότερο των 40 kg και ταυτόχρονος ρυθμός σπειραματικής διήθησης κάτω των 27 ml/min/1,73 m²), η έκθεση στις δραστικές ουσίες του Trimbow παραμένει εντός ενός εύρους αύξησης κατά περίπου 2,5 φορές σε σύγκριση με την έκθεση σε έναν τυπικό ασθενή με διάμεσες τιμές συμμεταβλητών.
Διπροπιονική βεκλομεθαζόνη
Η διπροπιονική βεκλομεθαζόνη είναι ένα προφάρμακο με ασθενή συγγένεια σύνδεσης με τους υποδοχείς των γλυκοκορτικοστεροειδών, το οποίο υδρολύεται μέσω των ενζύμων εστεράσες σε ένα δραστικό μεταβολίτη, τη 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη, η οποία έχει μια περισσότερο ισχυρή τοπική αντιφλεγμονώδη δραστηριότητα σε σύγκριση με το προφάρμακο της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης.
Απορρόφηση, κατανομή και βιομετασχηματισμός
Η εισπνεόμενη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη απορροφάται ταχέως από τους πνεύμονες. Πριν την απορρόφηση υφίσταται εκτεταμένη μετατροπή στον ενεργό μεταβολίτη 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη από τα ένζυμα εστεράσες που ανευρίσκονται στους περισσότερους ιστούς. Η συστηματική διαθεσιμότητα του ενεργού μεταβολίτη προέρχεται από τον πνεύμονα (36%) και από τη γαστρεντερική απορρόφηση της καταπινόμενης δόσης. Η βιοδιαθεσιμότητα της καταπινόμενης διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης είναι αμελητέα· ωστόσο, η προ-συστηματική μετατροπή σε
17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη έχει ως αποτέλεσμα 41% της δόσης να απορροφάται ως ο ενεργός μεταβολίτης. Υπάρχει μια κατά προσέγγιση γραμμική αύξηση στη συστηματική έκθεση με την αύξηση της εισπνεόμενης δόσης. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά την εισπνοή είναι περίπου 2% και 62% της ονομαστικής δόσης για την αμετάβλητη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη και την
17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη αντίστοιχα. Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, η διάθεση της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και του ενεργού μεταβολίτη της χαρακτηρίζεται από υψηλή πλασματική κάθαρση (150 και 120 l/h αντίστοιχα), με μικρό όγκο κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση για τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (20 l) και μεγαλύτερη ιστική κατανομή για τον ενεργό μεταβολίτη της (424 l). Η σύνδεση με πρωτεΐνες πλάσματος είναι μετρίως υψηλή.
Αποβολή
Η απέκκριση μέσω των κοπράνων είναι η κύρια οδός αποβολής της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης κυρίως ως πολικοί μεταβολίτες. Η νεφρική απέκκριση της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και των μεταβολιτών της είναι αμελητέα. Οι τελικοί χρόνοι ημίσειας ζωής αποβολής είναι 0,5 ώρες και
2,7 ώρες για τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη και την 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη αντίστοιχα.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει μελετηθεί· ωστόσο, δεδομένου ότι η διπροπιονική βεκλομεθαζόνη υπόκειται σε πολύ ταχύ μεταβολισμό μέσω ενζύμων εστεράσης που είναι παρόντα στο εντερικό υγρό, τον ορό, τους πνεύμονες και το ήπαρ σχηματίζοντας τα πιο πολικά προϊόντα 21-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη, 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη και βεκλομεθαζόνη, η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να τροποποιήσει τη φαρμακοκινητική και το προφίλ ασφάλειας της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης.
Φορμοτερόλη
Απορρόφηση και κατανομή
Μετά την εισπνοή, η φορμοτερόλη απορροφάται τόσο από τους πνεύμονες όσο και από τη γαστρεντερική οδό. Το κλάσμα της εισπνεόμενης δόσης που καταπίνεται μετά τη χορήγηση με δοσιμετρική συσκευή εισπνοής μπορεί να κυμαίνεται μεταξύ 60% και 90%. Τουλάχιστον 65% του κλάσματος που καταπίνεται απορροφάται από τη γαστρεντερική οδό. Μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος της αμετάβλητης δραστικής ουσίας παρατηρούνται εντός 0,5 έως 1 ώρας μετά την από του στόματος χορήγηση. Η σύνδεση της φορμοτερόλης σε πρωτεΐνες πλάσματος είναι 61-64% με το 34% να συνδέεται στη λευκωματίνη. Δεν παρατηρήθηκε κορεσμός σύνδεσης στο εύρος της συγκέντρωσης που επιτυγχάνεται με τις θεραπευτικές δόσεις. Η ημίσεια ζωή αποβολής που προσδιορίστηκε μετά την από του στόματος χορήγηση είναι 2-3 ώρες. Η απορρόφηση της φορμοτερόλης είναι γραμμική μετά την εισπνοή 12 έως 96 μικρογραμμαρίων φορμοτερόλης.
Βιομετασχηματισμός
Η φορμοτερόλη μεταβολίζεται ευρέως και η κύρια οδός περιλαμβάνει άμεση σύζευξη στη φαινολική υδροξυλομάδα. Η σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ είναι αδρανής. Η δεύτερη κύρια οδός περιλαμβάνει O-απομεθυλίωση συνοδευόμενη από σύζευξη στη φαινολική 2'-υδροξυλομάδα. Τα
ισοένζυμα CYP2D6, CYP2C19 και CYP2C9 του κυτοχρώματος P450 συμμετέχουν στην
O-απομεθυλίωση της φορμοτερόλης. Το ήπαρ φαίνεται να είναι η κύρια θέση μεταβολισμού. Η φορμοτερόλη δεν αναστέλλει τα ένζυμα CYP450 σε θεραπευτικά σχετικές συγκεντρώσεις.
Αποβολή
Η αθροιστική απέκκριση της φορμοτερόλης μέσω των ούρων μετά από εφάπαξ εισπνοή από μία συσκευή εισπνοής ξηρής κόνεως αυξήθηκε γραμμικά στο δοσολογικό εύρος των
12-96 μικρογραμμαρίων. Κατά μέσο όρο, 8% και 25% της δόσης απεκκρίθηκε ως αμετάβλητη και ολική φορμοτερόλη, αντίστοιχα. Με βάση τις συγκεντρώσεις πλάσματος που μετρήθηκαν μετά την εισπνοή εφάπαξ δόσης 120 μικρογραμμαρίων από 12 υγιή άτομα, η μέση τελική ημίσεια ζωή αποβολής προσδιορίστηκε ότι είναι 10 ώρες. Τα (R,R)- και (S,S)-εναντιομερή αντιπροσώπευαν περίπου το 40% και 60% της αμετάβλητης δραστικής ουσίας που απεκκρίνεται στα ούρα, αντίστοιχα. Η σχετική αναλογία των δύο εναντιομερών παρέμεινε σταθερή σε ολόκληρο το δοσολογικό εύρος που μελετήθηκε και δεν υπήρξαν στοιχεία σχετικής συσσώρευσης του ενός εναντιομερούς έναντι του άλλου μετά τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων. Μετά την από του στόματος χορήγηση (40 έως 80 μικρογραμμαρίων), 6% έως 10% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως αμετάβλητη δραστική ουσία στα υγιή άτομα· έως 8% της δόσης ανακτήθηκε ως το γλυκουρονίδιο. Ένα σύνολο 67% μιας από του στόματος δόσης φορμοτερόλης απεκκρίνεται στα ούρα (κυρίως ως μεταβολίτες) και το υπόλοιπο στα κόπρανα. Η νεφρική κάθαρση της φορμοτερόλης είναι 150 ml/min.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της φορμοτερόλης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία· ωστόσο, δεδομένου ότι η φορμοτερόλη αποβάλλεται κυρίως μέσω ηπατικού μεταβολισμού, μπορεί να αναμένεται αυξημένη έκθεση σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία.
Γλυκοπυρρόνιο
Απορρόφηση και κατανομή
Το γλυκοπυρρόνιο έχει δομή τεταρτοταγούς αμμωνίου, γεγονός το οποίο περιορίζει τη διέλευσή του από βιολογικές μεμβράνες και παράγει βραδεία, μεταβλητή και ατελή γαστρεντερική απορρόφηση. Μετά την εισπνοή γλυκοπυρρονίου, η βιοδιαθεσιμότητα στους πνεύμονες ήταν 10,5% (με κατάποση ενεργού άνθρακα) ενώ η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν 12,8% (χωρίς κατάποση ενεργού άνθρακα) επιβεβαιώνοντας την περιορισμένη γαστρεντερική απορρόφηση και υποδεικνύοντας ότι περισσότερο από το 80% της συστηματικής έκθεσης στο γλυκοπυρρόνιο ήταν από την απορρόφηση από τους πνεύμονες. Μετά από επαναλαμβανόμενη εισπνοή δόσεων δύο φορές ημερησίως που κυμαίνονταν από 12,5 έως 50 μικρογραμμάρια μέσω συσκευής εισπνοής σταθερής δόσης υπό πίεση σε ασθενείς με ΧΑΠ, το γλυκοπυρρόνιο έδειξε γραμμική φαρμακοκινητική με μικρή συστηματική συσσώρευση σε σταθεροποιημένη κατάσταση (διάμεσος λόγος συσσώρευσης 2,2-2,5).
Ο εμφανής όγκος κατανομής (Vz) του εισπνεόμενου γλυκοπυρρονίου ήταν αυξημένος σε σύγκριση με την ενδοφλέβια έγχυση (6.420 l έναντι 323 l), αντικατοπτρίζοντας τη βραδύτερη αποβολή μετά από εισπνοή.
Βιομετασχηματισμός
Το μεταβολικό μοτίβο του γλυκοπυρρονίου in vitro (μικροσωμάτια ήπατος και ηπατοκύτταρα ανθρώπων, σκύλων, αρουραίων, ποντικών και κουνελιών) ήταν παρόμοιο μεταξύ των ειδών και η κύρια μεταβολική αντίδραση ήταν η υδροξυλίωση στους δακτυλίους του φαινυλίου ή κυκλοπεντυλίου. Το CYP2D6 βρέθηκε ότι είναι το μόνο υπεύθυνο ένζυμο για τον μεταβολισμό του γλυκοπυρρονίου.
Αποβολή
Η μέση ημίσεια ζωή αποβολής του γλυκοπυρρονίου σε υγιείς εθελοντές ήταν περίπου 6 ώρες μετά από ενδοφλέβια ένεση, ενώ μετά από εισπνοή σε ασθενείς με ΧΑΠ κυμάνθηκε από 5 έως 12 ώρες σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια ένεση γλυκοπυρρονίου, 40% της δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα εντός 24 ωρών. Σε ασθενείς με ΧΑΠ που έλαβαν επαναλαμβανόμενη χορήγηση εισπνεόμενου γλυκοπυρρονίου δύο φορές ημερησίως, το κλάσμα της δόσης που απεκκρίθηκε στα ούρα κυμάνθηκε από 13,0% έως 14,5% σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Η μέση
νεφρική κάθαρση ήταν παρόμοια σε ολόκληρο το εύρος των δόσεων που εξετάστηκαν και μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενη εισπνοή (εύρος 281-396 ml/min).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - TRIMBOW
21 μήνες.
Μετά το πρώτο άνοιγμα της θήκης, το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί εντός
6 εβδομάδων και να φυλαχθεί σε ξηρό μέρος.
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.
Φυλάσσετε τη συσκευή εισπνοής στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία και αφαιρείτε από τη θήκη μόνο αμέσως πριν από την πρώτη χρήση.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά το πρώτο άνοιγμα του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Η συσκευή εισπνοής είναι λευκή με γκρι καπάκι στο επιστόμιο και μετρητή εισπνοών. Αποτελείται από κύριο κέλυφος που φέρει παράθυρο με μετρητή του αριθμού εισπνοών που έχουν απομείνει και αναπόσπαστο καπάκι. Όταν ανοίγει το καπάκι, το οποίο κινητοποιεί επίσης τον μηχανισμό του μετρητή δόσεων, αποκαλύπτεται ένα επιστόμιο διαμέσω του οποίου εισπνέεται η κονις.
Το κάτω κέλυφος και το επιστόμιο είναι κατασκευασμένα από ακρυλονιτρίλιο-βουταδιένιο-στυρόλιο και το καπάκι είναι κατασκευασμένο από πολυπροπυλένιο.
Η συσκευή εισπνοής περιέχεται σε μια θερμικά σφραγισμένη προστατευτική θήκη από πολυαμίδιο/αλουμίνιο/πολυαιθυλένιο (PA/Al/PE) ή τερεφθαλικό πολυαιθυλένιο/αλουμίνιο/πολυαιθυλένιο (PET/Al/PE).
Συσκευασίες:
Συσκευασία της 1 συσκευής εισπνοής που περιέχει 120 εισπνοές
Πολλαπλή συσκευασία που περιέχει 240 εισπνοές (2 συσκευές εισπνοής 120 εισπνοών έκαστη). Πολλαπλή συσκευασία που περιέχει 360 εισπνοές (3 συσκευές εισπνοής 120 εισπνοών έκαστη).
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.