TRIUMEQ DISP.TAB (5+60+30)MG/TAB

Αντι-ιικά για τη θεραπεία λοιμώξεων από HIV, συνδυασμοί Αμέσως δρώντα αντι-ιικά

Ενδείξεις

Δοσολογία

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Περιορισμοί

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Το πακέτο δεν περιλαμβάνεται στη λίστα ασφάλισης.

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΜΕ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

TRIUMEQ DISP.TAB (5+60+30)MG/TAB

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΔΙΑΣΠΕΙΡΩΜΕΝΟ ΔΙΣΚΙΟ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

VIIV HEALTHCARE B.V., THE NETHERLANDS

Τελευταία ενημέρωση SmPC

26/1/2026

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - TRIUMEQ

Ενδείξεις

Το Triumeq ενδείκνυται για την αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον Ιό της Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας τύπου 1 (HIV-1) σε παιδιά ηλικίας τουλάχιστον 3 μηνών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 6 kg έως λιγότερο από 25 kg (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).

Πριν από την έναρξη θεραπείας με προϊόντα που περιέχουν αβακαβίρη, πρέπει να γίνεται εξέταση για την παρουσία του αλληλίου HLA-B*5701 σε κάθε ασθενή με λοίμωξη από τον HIV, ανεξάρτητα από την φυλετική προέλευση (βλέπε παράγραφο 4.4). Η αβακαβίρη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς που είναι γνωστό ότι φέρουν το αλλήλιο HLA-B*5701.

Δοσολογία

Η θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται από ιατρό με εμπειρία στην αντιμετώπιση της λοίμωξης από

HIV.

Δοσολογία

Παιδιά (ηλικίας τουλάχιστον 3 μηνών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 6 kg έως λιγότερο από 25 kg) Η συνιστώμενη δόση των διασπειρόμενων δισκίων Triumeq καθορίζεται σύμφωνα με το σωματικό βάρος (βλέπε Πίνακα 1).

Πίνακας 1: Συστάσεις για τη δόση των διασπειρόμενων δισκίων σε παιδιά ηλικίας τουλάχιστων 3 μηνών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 6 kg έως λιγότερο από 25 kg

Σωματικό βάρος (kg)	Ημερήσια δόση	Αριθμός δισκίων
6 έως λιγότεροαπό 10	15 mg DTG, 180 mg ABC, 90mg 3TC άπαξ ημερησίως	Τρία

10 έως λιγότεροαπό 14	20 mg DTG, 240 mg ABC, 120mg 3TC άπαξ ημερησίως	Τέσσερα
14 έως λιγότεροαπό 20	25 mg DTG, 300 mg ABC,150 mg 3TC άπαξ ημερησίως	Πέντε
20 έως λιγότεροαπό 25	30 mg DTG, 360 mg ABC,180 mg 3TC άπαξ ημερησίως	Έξι

DTG= ντολουτεγκραβίρη, ABC= αβακαβίρη, 3TC= λαμιβουδίνη.

Παιδιά (ηλικίας τουλάχιστον 3 μηνών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 6 kg έως λιγότερο από 25

kg), στα οποία συγχορηγούνται ισχυροί επαγωγείς ενζύμων

Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης θα πρέπει να τροποποιείται όταν τα διασπειρόμενα δισκία Triumeq συγχορηγούνται με ετραβιρίνη (χωρίς ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης), εφαβιρένζη, νεβιραπίνη, ριφαμπικίνη, τιπραναβίρη/ριτοναβίρη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη και St. John's wort (βλέπε Πίνακα 2).

Πίνακας 2: Συστάσεις για τη δόση των διασπειρόμενων δισκίων σε παιδιά ηλικίας τουλάχιστον 3 μηνών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 6 kg έως λιγότερο από 25 kg κατά τη συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς ενζύμων

Σωματικό βάρος (kg)	Ημερήσια δόση	Αριθμός δισκίων
6 έως λιγότερο από 10	15 mg DTG, 180 mg ABC, 90 mg3TC άπαξ ημερησίως	Τρία
	ΚΑΙΜία επιπλέον δόση διασπειρόμενων δισκίων ντολουτεγκραβίρης χορηγούμενη περίπου 12 ώρες μετά το Triumeq.*	ΚΑΙΑνατρέξτε στην επισήμανση για τα διασπειρόμενα δισκία ντολουτεγκραβίρης.
10 έως λιγότερο από 14	20 mg DTG, 240 mg ABC, 120mg 3TC άπαξ ημερησίως	Τέσσερα
	ΚΑΙΜία επιπλέον δόση διασπειρόμενων δισκίων ντολουτεγκραβίρης των 20 mg χορηγούμενη περίπου 12 ώρες μετά το Triumeq,*	ΚΑΙΑνατρέξτε στην επισήμανση για τα διασπειρόμενα δισκία ντολουτεγκραβίρης.
14 έως λιγότερο από 20	25 mg DTG, 300 mg ABC,150 mg 3TC άπαξ ημερησίως	Πέντε
	ΚΑΙΜία επιπλέον δόση διασπειρόμενων δισκίων ντολουτεγκραβίρης των 25 mg χορηγούμενη περίπου 12 ώρεςμετά το Triumeq.* Ή	ΚΑΙΑνατρέξτε στην επισήμανση για τα διασπειρόμενα δισκία ντολουτεγκραβίρης.

	Μία επιπλέον δόση επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων ντολουτεγκραβίρης των 40 mg χορηγούμενη περίπου12 ώρες μετά το Triumeq.*	ΉΑνατρέξτε στην επισήμανση για τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ντολουτεγκραβίρης.
20 έως λιγότερο από 25	30 mg DTG, 360 mg ABC,180 mg 3TC άπαξ ημερησίως	Έξι
	ΚΑΙΜία επιπλέον δόση διασπειρόμενων δισκίων ντολουτεγκραβίρης των 30 mg χορηγούμενη περίπου 12 ώρες μετά το Triumeq.*	ΚΑΙΑνατρέξτε στην επισήμανση για τα διασπειρόμενα δισκία ντολουτεγκραβίρης.
	ΉΜία επιπλέον δόση επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων ντολουτεγκραβίρης των 50 mg χορηγούμενη περίπου12 ώρες μετά το Triumeq.*	ΉΑνατρέξτε στην επισήμανση για τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ντολουτεγκραβίρης.

* Σε αυτές τις περιπτώσεις, ο γιατρός θα πρέπει να ανατρέχει στις πληροφορίες του επιμέρους προϊόντος της ντολουτεγκραβίρης.

Στις περιπτώσεις στις οποίες ενδείκνυται διακοπή ή αναπροσαρμογή της δόσης μίας εκ των δραστικών ουσιών, διατίθενται ξεχωριστά σκευάσματα ντολουτεγκραβίρης, αβακαβίρης ή λαμιβουδίνης. Σε αυτές τις περιπτώσεις, ο γιατρός θα πρέπει να ανατρέχει στις πληροφορίες καθενός από αυτά τα επιμέρους φαρμακευτικά προϊόντα.

Διατίθεται ξεχωριστή δόση ντολουτεγκραβίρης (επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ή διασπειρόμενα δισκία) όπου ενδείκνυται προσαρμογή της δόσης λόγω φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, οξκαρβαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, St. John's wort, ετραβιρίνη (χωρίς ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης), εφαβιρένζη, νεβιραπίνη ή τιπραναβίρη/ριτοναβίρη (βλέπε Πίνακα 2 και παράγραφο 4.5).

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Το Triumeq διατίθεται ως επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία για ασθενείς που ζυγίζουν τουλάχιστον 25 kg. Η βιοδιαθεσιμότητα της ντολουτεγκραβίρης από τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και τα διασπειρόμενα δισκία δεν είναι συγκρίσιμη. Ως εκ τούτου, δεν πρέπει να γίνεται άμεση αντικατάσταση του ενός σκευάσματος με το άλλο (βλ. παράγραφο 5.2).

Παραλειπόμενες δόσεις

Εάν ο ασθενής παραλείψει μία δόση του Triumeq, θα πρέπει να την λάβει το συντομότερο δυνατό, υπό την προϋπόθεση ότι η επόμενη δόση δεν είναι προγραμματισμένη να ληφθεί εντός 4 ωρών. Εάν η επόμενη δόση πρέπει να ληφθεί εντός 4 ωρών, ο ασθενής δεν θα πρέπει να πάρει τη δόση που παρέλειψε αλλά να συνεχίσει το κανονικό δοσολογικό πρόγραμμα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Τα διαθέσιμα δεδομένα από τη χρήση της ντολουτεγκραβίρης, της αβακαβίρης και της λαμιβουδίνης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω είναι περιορισμένα. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι για τους ηλικιωμένους ασθενείς απαιτείται διαφορετική δόση από εκείνη που χρησιμοποιείται για νεαρότερους ενήλικες ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση της λαμιβουδίνης σε παιδιά με νεφρική δυσλειτουργία που ζυγίζουν λιγότερο από 25 kg. Ως εκ τούτου, το Triumeq δεν συνιστάται για χρήση σε εφήβους ή παιδιά με σωματικό βάρος τουλάχιστον 6 kg έως λιγότερο από 25 kg με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 50 ml/min (βλέπε παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η αβακαβίρη μεταβολίζεται κυρίως από το ήπαρ. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, επομένως η χρήση του Triumeq σε αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται εκτός εάν κριθεί απαραίτητο. Σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κλίμακα 5-6) απαιτείται στενή παρακολούθηση, συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των επιπέδων της αβακαβίρης στο πλάσμα, αν είναι εφικτό (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Triumeq σε παιδιά ηλικίας τουλάχιστον 3 μηνών και σωματικού βάρους λιγότερου των 14 kg δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί.

Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση σχετικά με τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης

Από στόματος χρήση

Το Triumeq μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή (βλέπε παράγραφο 5.2). Το Triumeq πρέπει να διασπείρεται σε πόσιμο νερό. Το(α) δισκίο(α) θα πρέπει να διασπείρεται(ονται) πλήρως σε 20 ml πόσιμου νερού (εάν χρησιμοποιούνται 4, 5 ή 6 δισκία) ή σε 15 mL πόσιμου νερού (εάν χρησιμοποιούνται 3 δισκία), στο παρεχόμενο δοσομετρικό κύπελλο, πριν από την κατάποση. Μη μασάτε, κόβετε ή θρυμματίζετε τα δισκία. Η δόση του φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να χορηγείται εντός 30 λεπτών από την προετοιμασία. Εάν έχουν περάσει πάνω από 30 λεπτά, η δόση θα πρέπει να ξεπλένεται και να προετοιμάζεται νέα δόση (βλέπε παράγραφο 6.6 και Αναλυτικές οδηγίες χρήσης).

Για παιδιά που δεν μπορούν να χρησιμοποιήσουν το παρεχόμενο δοσομετρικό κύπελλο, μπορεί να χρησιμοποιηθεί μια σύριγγα κατάλληλου μεγέθους.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

Η συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα με στενά θεραπευτικά παράθυρα που είναι υποστρώματα του μεταφορέα οργανικών κατιόντων 2 (OCT), συμπεριλαμβανομένης χωρίς περιορισμό της φαμπριδίνης (γνωστής επίσης ως δαλφαμπριδίνη, βλ. παράγραφο 4.5).

Προειδοποιήσεις

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (βλέπε παράγραφο 4.8)

Τόσο η αβακαβίρη όσο και η ντολουτεγκραβίρη σχετίζονται με κίνδυνο εκδήλωσης αντιδράσεων υπερευαισθησίας (HSR) (βλέπε παράγραφο 4.8), και μοιράζονται κάποια κοινά χαρακτηριστικά όπως ο πυρετός και/ή το εξάνθημα μαζί με άλλα συμπτώματα που υποδηλώνουν πολυοργανική συμμετοχή. Από κλινικής άποψης δεν μπορεί να προσδιοριστεί εάν μία αντίδραση υπερευαισθησίας με το Triumeq προκαλείται από την αβακαβίρη ή την ντολουτεγκραβίρη.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας έχουν παρατηρηθεί πιο συχνά με αβακαβίρη και ορισμένες από αυτές ήταν απειλητικές για τη ζωή και, σε σπάνιες περιπτώσεις, θανατηφόρες όταν δεν αντιμετωπίστηκαν κατάλληλα. Ο κίνδυνος εκδήλωσης αντίδρασης υπερευαισθησίας στην αβακαβίρη είναι υψηλός για ασθενείς πουβρίσκονται θετικοί στην εξέταση για την παρουσία του αλληλίου HLA-B*5701. Εντούτοις, στους ασθενείς που δεν φέρουν αυτό το αλλήλιο, η συχνότητα των αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αβακαβίρη που αναφέρθηκε ήταν χαμηλή.

Συνεπώς, θα πρέπει πάντοτε να ακολουθούνται οι παρακάτω οδηγίες:

Πριν από την έναρξη της θεραπείας πρέπει πάντοτε να τεκμηριώνεται η κατάσταση ως προς το HLA-B*5701.
Δεν θα πρέπει ποτέ να ξεκινούν θεραπεία με το Triumeq ασθενείς που είναι θετικοί στο HLA-B*5701, ούτε ασθενείς που είναι αρνητικοί στο HLA-B*5701 και είχαν εκδηλώσει πιθανολογούμενη αντίδραση υπερευαισθησίας στην αβακαβίρη κατά τη λήψη σχήματος που περιείχε αβακαβίρη στο παρελθόν.
Η χορήγηση του Triumeq πρέπει να διακόπτεται χωρίς καθυστέρηση εάν πιθανολογείται αντίδραση υπερευαισθησίας, ακόμη και στην περίπτωση που ο ασθενής δεν έχει το αλλήλιο HLA-B*5701. Η καθυστέρηση στη διακοπή της θεραπείας με το Triumeq μετά από εμφάνιση υπερευαισθησίας, μπορεί να οδηγήσει στην άμεση εμφάνιση αντίδρασης που είναι απειλητική για τη ζωή. Θα πρέπει να παρακολουθείται η κλινική κατάσταση συμπεριλαμβανομένων των ηπατικών αμινοτρανσφερασών και της χολερυθρίνης.
Μετά από διακοπή της θεραπείας με το Triumeq λόγω πιθανολογούμενης αντίδρασης υπερευαισθησίας, δεν πρέπει ποτέ ξανά να γίνει επανέναρξη του Triumeq ή οποιουδήποτε άλλου φαρμακευτικού προϊόντος που περιέχει αβακαβίρη ή ντολουτεγκραβίρη.
Η επανέναρξη προϊόντων που περιέχουν αβακαβίρη μετά από την εκδήλωση πιθανολογούμενης αντίδρασης υπερευαισθησίας στην αβακαβίρη μπορεί να οδηγήσει σε άμεση επανεμφάνιση των συμπτωμάτων σε διάστημα λίγων ωρών. Αυτή η επανεμφάνιση συνήθως είναι πιο σοβαρή σε σχέση με την αρχική εμφάνιση και μπορεί να περιλαμβάνει απειλητική για τη ζωή υπόταση και θάνατο.
Προκειμένου να αποφευχθεί η επανέναρξη της αβακαβίρης και της ντολουτεγκραβίρης, θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς που εμφάνισαν πιθανολογούμενη αντίδραση υπερευαισθησίας να απορρίπτουν τα απομένοντα δισκία του Triumeq.

Κλινική περιγραφή των αντιδράσεων υπερευαισθησίας

Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε ποσοστό <1% των ασθενών που έλαβαν ντολουτεγκραβίρη σε κλινικές μελέτες και χαρακτηρίζονταν από εξάνθημα, ιδιοσυστασιακά ευρήματα και, ορισμένες φορές, δυσλειτουργία οργάνων, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών ηπατικών αντιδράσεων.

Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην αβακαβίρη έχουν χαρακτηριστεί επαρκώς μέσω των κλινικών μελετών και της μετεγκριτικής παρακολούθησης. Τα συμπτώματα συνήθως

εμφανίζονταν εντός των πρώτων έξι εβδομάδων (διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση 11 ημέρες) από την έναρξη της θεραπείας με αβακαβίρη, αν και αυτές οι αντιδράσεις μπορεί να εκδηλωθούν οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Σχεδόν όλες οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην αβακαβίρη περιλαμβάνουν πυρετό και/ή εξάνθημα. Άλλα σημεία και συμπτώματα που έχουν παρατηρηθεί στα πλαίσια αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αβακαβίρη περιγράφονται στην παράγραφο 4.8 (Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών) και περιλαμβάνουν συμπτώματα από το αναπνευστικό και το γαστρεντερικό. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι, τα συμπτώματα αυτά ενδέχεται να οδηγήσουν σε εσφαλμένη διάγνωση της αντίδρασης υπερευαισθησίας ως νόσου του αναπνευστικού (πνευμονία, βρογχίτιδα, φαρυγγίτιδα), ή γαστρεντερίτιδας. Τα συμπτώματα που σχετίζονται με αυτή την αντίδραση υπερευαισθησίας επιδεινώνονται με τη συνέχιση της θεραπείας και μπορεί να αποβούν απειλητικά για τη ζωή. Συνήθως τα συμπτώματα αυτά αποδράμουν με τη διακοπή της αβακαβίρης.

Σε σπάνιες περιπτώσεις, ασθενείς που έχουν σταματήσει την αβακαβίρη για λόγους που δεν σχετίζονται με συμπτώματα αντίδρασης υπερευαισθησίας, έχουν επίσης εμφανίσει απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις εντός λίγων ωρών από την επανέναρξη της θεραπείας με αβακαβίρη (βλέπε Παράγραφο 4.8 Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών). Η επανέναρξη της αβακαβίρης σε αυτούς τους ασθενείς πρέπει να γίνεται σε περιβάλλον στο οποίο υπάρχει άμεσα διαθέσιμη ιατρική βοήθεια.

Σωματικό βάρος και παράμετροι του μεταβολισμού

Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας ενδέχεται να παρουσιαστεί αύξηση του σωματικού βάρους καθώς και των επιπέδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Οι αλλαγές αυτές μπορεί, εν μέρει, να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Αναφορικά με τα λιπίδια και το βάρος, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση της θεραπείας. Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Ηπατική νόσος

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Triumeq δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί σε ασθενείς με σοβαρές υποκείμενες ηπατικές διαταραχές. Το Triumeq δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).

Οι ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας, έχουν αυξημένη συχνότητα βλαβών της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική. Επί ενδείξεων επιδείνωσης της ηπατικής νόσου σε τέτοιους ασθενείς, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής ή οριστικής διακοπής της θεραπείας.

Ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα B ή C

Οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα B ή C που αντιμετωπίζονται με συνδυασμό αντιρετροϊικής θεραπείας διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για σοβαρές και δυνητικά θανατηφόρες ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης αντι-ικής θεραπείας για ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλείσθε να ανατρέξετε επίσης στις σχετικές πληροφορίες συνταγογράφησης για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Το Triumeq περιέχει λαμιβουδίνη, η οποία δρα κατά της ηπατίτιδας B. Η αβακαβίρη και η ντολουτεγκραβίρη δεν διαθέτουν τέτοια δράση. Η μονοθεραπεία με λαμιβουδίνη γενικά δεν θεωρείται επαρκής για την ηπατίτιδα B, καθώς ο κίνδυνος ανάπτυξης αντοχής της ηπατίτιδας B είναι υψηλός. Εάν το Triumeq χρησιμοποιείται σε ασθενείς με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B, γενικά απαιτείται η χορήγηση ενός επιπλέον αντι-ιικού. Θα πρέπει να γίνεται αναφορά στις κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας.

Εάν το Triumeq διακοπεί σε ασθενείς με συλλοίμωξη με τον ιό της ηπατίτιδας B, συνιστάται περιοδική παρακολούθηση των εξετάσεων της ηπατικής λειτουργίας και των δεικτών αντιγραφής του HBV, καθώς η διακοπή της λαμιβουδίνης μπορεί να οδηγήσει σε οξύ παροξυσμό της ηπατίτιδας.

Σύνδρομο επανενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος

Σε ασθενείς με HIV λοίμωξη και σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια κατά την έναρξη συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας (CART), μπορεί να εμφανιστεί φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκαλέσει σοβαρές κλινικές παθήσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Κατά κανόνα, τέτοιες αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, οι γενικευμένες και/ή οι εστιακές μυκοβακτηριακές λοιμώξεις και η πνευμονία από Pneumocystis jirovecii (συχνά αναφέρεται ως CPC). Οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα θα πρέπει να αξιολογούνται και να ξεκινάει θεραπεία όταν είναι απαραίτητο. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί στα πλαίσια του συνδρόμου ανοσολογικής αποκατάστασης, ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την εμφάνιση τους ποικίλλει περισσότερο και αυτά τα συμβάντα μπορεί να εμφανιστούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Άνοδος στις ηπατικές βιοχημικές εξετάσεις που συνάδουν με σύνδρομο ανοσολογικής αποκατάστασης παρατηρήθηκαν σε ορισμένους ασθενείς με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C κατά την έναρξη της θεραπείας με ντολουτεγκραβίρη. Συνιστάται παρακολούθηση των ηπατικών βιοχημικών εξετάσεων σε ασθενείς με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C. (Βλέπε «Ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα B ή C» πιο πριν σε αυτή την παράγραφο, καθώς και παράγραφο 4.8).

Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μετά από ενδομήτρια έκθεση

Τα νουκλεοσιδικά και νουκλεοτιδικά ανάλογα ενδέχεται να επηρεάσουν τη μιτοχονδριακή λειτουργία σε ποικίλο βαθμό, το οποίο είναι εντονότερο με τη σταβουδίνη, διδανοσίνη και ζιδοβουδίνη. Έχουν υπάρξει αναφορές μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας σε HIV-αρνητικά βρέφη που εκτέθηκαν in utero και/ή μετά τη γέννηση σε νουκλεοσιδικά ανάλογα: οι αναφορές αυτές αφορούσαν κυρίως τη θεραπεία με θεραπευτικά σχήματα που περιείχαν ζιδοβουδίνη. Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν αιματολογικές διαταραχές (αναιμία, ουδετεροπενία) και μεταβολικές διαταραχές (υψηλό επίπεδο γαλακτικού οξέος στο αίμα, υψηλό επίπεδο λιπάσης στο αίμα). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες συχνά ήταν παροδικές. Έχουν αναφερθεί σπάνια μερικές νευρολογικές διαταραχές όψιμης έναρξης (υπερτονία, σπασμοί, μη φυσιολογική συμπεριφορά). Δεν είναι γνωστό επί του παρόντος αν τέτοιες νευρολογικές διαταραχές είναι παροδικές ή μόνιμες. Τα ευρήματα αυτά θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για οποιοδήποτε παιδί που εκτέθηκε στη φάση της ενδομήτριας ζωής σε νουκλεοσιδικά και νουκλεοτιδικά ανάλογα και το οποίο παρουσιάζει σοβαρά κλινικά ευρήματα αγνώστου αιτιολογίας, ιδίως νευρολογικά ευρήματα. Τα ευρήματα αυτά δεν επηρεάζουν τις υπάρχουσες εθνικές συστάσεις για τη χρήση αντιρετροϊκής θεραπείας σε έγκυες γυναίκες προκειμένου να προληφθεί η κάθετη μετάδοση του ιού HIV.

Καρδιαγγειακά επεισόδια

Αν και τα διαθέσιμα δεδομένα από κλινικές μελέτες και μελέτες παρατήρησης με την αβακαβίρη δείχνουν ασυνεπή αποτελέσματα, αρκετές μελέτες υποδηλώνουν αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων (κυρίως εμφράγματος του μυοκαρδίου) σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αβακαβίρη. Επομένως όταν συνταγογραφείται το Triumeq θα πρέπει να γίνονται οι απαραίτητες ενέργειες ώστε να ελαχιστοποιηθούν όλοι οι παράγοντες κινδύνου που μπορούν να τροποποιηθούν (π.χ. κάπνισμα, υπέρταση και υπερλιπιδαιμία).

Επιπλέον, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές σε σχέση με το σχήμα που περιέχει αβακαβίρη κατά τη θεραπεία ασθενών με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο.

Οστεονέκρωση

Μολονότι η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, τα διφωσφονικά, η κατανάλωση οινοπνεύματος, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος), περιπτώσεις οστεονέκρωσης έχουν αναφερθεί ιδιαίτερα σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο HIV και/ή μακροχρόνια έκθεση σε CART. Στους ασθενείς θα πρέπει να δίδεται η οδηγία να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν εμφανίσουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.

Ευκαιριακές λοιμώξεις

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι το Triumeq ή οποιαδήποτε άλλη αντιρετροϊκή θεραπεία δεν θεραπεύει τη λοίμωξη από τον HIV και ενδέχεται να εξακολουθήσουν να αναπτύσσονται ευκαιριακές λοιμώξεις και άλλες επιπλοκές της λοίμωξης από τον HIV. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς θα πρέπει να παραμένουν υπό στενή κλινική παρακολούθηση από ιατρούς με εμπειρία στην αντιμετώπιση αυτών των νόσων που σχετίζονται με τον HIV.

Αντοχή

Η χρήση του Triumeq δεν συνιστάται σε ασθενείς με αντοχή σε αναστολείς της ιντεγκράσης, επειδή δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να γίνει σύσταση για τη δόση της ντολουτεγκραβίρης σε εφήβους, παιδιά και βρέφη με αντοχή σε αναστολείς της ιντεγκράσης.

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης θα πρέπει να προσαρμόζεται όταν συγχορηγείται με ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, οξκαρβαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, St. John’s wort, ετραβιρίνη (χωρίς ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης), εφαβιρένζη, νεβιραπίνη ή τιπραναβίρη/ριτοναβίρη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Το Triumeq δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με αντιόξινα που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα. Η χορήγηση του Triumeq συνιστάται να γίνεται 2 ώρες πριν ή 6 ώρες μετά από αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα (βλέπε παράγραφο 4.5).

Όταν λαμβάνεται με τροφή, το Triumeq και τα συμπληρώματα ή πολυβιταμίνες που περιέχουν ασβέστιο, σίδηρο ή μαγνήσιο μπορούν να ληφθούν ταυτόχρονα. Εάν το Triumeq χορηγείται υπό συνθήκες νηστείας, συνιστάται η λήψη συμπληρωμάτων ή πολυβιταμινών που περιέχουν ασβέστιο, σίδηρο ή μαγνήσιο 2 ώρες μετά ή 6 ώρες πριν από το Triumeq (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η ντολουτεγκραβίρη αύξησε τις συγκεντρώσεις της μετφορμίνης. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναπροσαρμογής της δόσης της μετφορμίνης κατά την έναρξη και τη λήξη της συγχορήγησης της ντολουτεγκραβίρης με μετφορμίνη, προκειμένου να διατηρηθεί ο γλυκαιμικός έλεγχος (βλέπε παράγραφο 4.5). Η μετφορμίνη αποβάλλεται μέσω των νεφρών και, συνεπώς, είναι σημαντικό να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία κατά τη συγχορήγηση με ντολουτεγκραβίρη. Ο

συνδυασμός αυτός ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης γαλακτικής οξέωσης σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CrCl] σταδίου 3a 45–59 ml/min) και συνιστάται προσεκτική προσέγγιση. Θα πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της μετφορμίνης.

Ο συνδυασμός της λαμιβουδίνης με κλαδριβίνη δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Το Triumeq δεν θα πρέπει να λαμβάνεται μαζί με οποιαδήποτε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν ντολουτεγκραβίρη, αβακαβίρη, λαμιβουδίνη ή εμτρισιταβίνη, εκτός εάν ενδείκνυται προσαρμογή της δόσης της ντολουτεγκραβίρης λόγω φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων (βλέπε παράγραφο 4.5).

Έκδοχα

Το Triumeq περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή ουσιαστικά είναι

«ελεύθερο νατρίου».

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Το Triumeq περιέχει ντολουτεγκραβίρη, αβακαβίρη και λαμιβουδίνη και συνεπώς κάθε αλληλεπίδραση που έχει προσδιορισθεί για τα επιμέρους συστατικά ισχύει και για το Triumeq. Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ ντολουτεγκραβίρης, αβακαβίρης και λαμιβουδίνης.

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης, της αβακαβίρης και της λαμιβουδίνης

Η ντολουτεγκραβίρη αποβάλλεται κυρίως μέσω μεταβολισμού από τη διφωσφορική ουριδίνη γλυκουρονοσυλ τρανσφεράση (UGT) 1A1. Η ντολουτεγκραβίρη είναι, επίσης, υπόστρωμα των UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης ανθεκτικότητας στον καρκίνο του μαστού (BCRP). Η συγχορήγηση του Triumeq με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν τα UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 και/ή P-gp ενδέχεται να αυξήσει τη συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι επαγωγείς αυτών των ενζύμων ή των μεταφορέων τους ενδέχεται να μειώσουν τη συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα και να ελαττώσουν τη θεραπευτική της δράση (βλέπε Πίνακα 3).

Η απορρόφηση της ντολουτεγκραβίρης μειώνεται από ορισμένα αντιόξινα φαρμακευτικά προϊόντα (βλέπε Πίνακα 3).

Η αβακαβίρη μεταβολίζεται από ένζυμα UGT (UGT2B7) και την αλκοολική αφυδρογονάση. Η συγχορήγηση επαγωγέων (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη και φαινυτοΐνη) ή αναστολέων (π.χ. βαλπροϊκό οξύ) των UGT ενζύμων ή ουσιών που μεταβολίζονται μέσω της αλκοολικής αφυδρογονάσης, μπορεί να μεταβάλει την έκθεση στην αβακαβίρη.

Η λαμιβουδίνη αποβάλλεται διαμέσου των νεφρών. Η ενεργή νεφρική απέκκριση της λαμιβουδίνης στα ούρα γίνεται μέσω του OCT2 και των μεταφορέων εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE1 και MATE2-K). Η τριμεθοπρίμη (ένας αναστολέας αυτών των μεταφορέων φαρμάκων) έχει δείξει ότι αυξάνει τις συγκεντρώσεις της λαμιβουδίνης στο πλάσμα. Ωστόσο, η προκύπτουσα αύξηση δεν ήταν κλινικά σημαντική (βλέπε Πίνακα 3). Η ντολουτεγκραβίρη είναι αναστολέας του OCT2 και του MATE1. Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις της λαμιβουδίνης ήταν παρόμοιες με ή χωρίς συγχορήγηση ντολουτεγκραβίρης με βάση μία διασταυρούμενη ανάλυση μελετών, υποδηλώνοντας ότι η ντολουτεγκραβίρη δεν επιδρά στην έκθεση στη λαμιβουδίνη in vivo. Η λαμιβουδίνη είναι επίσης υπόστρωμα του ηπατικού μεταφορέα πρόσληψης OCT1. Καθώς η ηπατική απέκκριση παίζει μικρό

ρόλο στην κάθαρση της λαμιβουδίνης, οι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που οφείλονται στην αναστολή του OCT1 είναι απίθανο να έχουν κλινική σημασία.

Αν και η αβακαβίρη και η λαμιβουδίνη είναι υποστρώματα των BCRP και P-gp in vitro, δεδομένης της υψηλής απόλυτης βιοδιαθεσιμότητας της αβακαβίρης και της λαμιβουδίνης (βλέπε παράγραφο 5.2), οι αναστολείς αυτών των μεταφορέων εκροής είναι απίθανο να οδηγήσουν σε κλινικά σημαντική επίδραση των συγκεντρώσεων της αβακαβίρης ή της λαμιβουδίνης.

Επίδραση της ντολουτεγκραβίρης, της αβακαβίρης και της λαμιβουδίνης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

In vivo, η ντολουτεγκραβίρη δεν είχε κάποια επίδραση στη μιδαζολάμη, ένα φάρμακο-δείκτη του CYP3A4. Βάσει in vivo και/ή in vitro στοιχείων, η ντολουτεγκραβίρη δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα οποιουδήποτε μείζονος ενζύμου ή μεταφορέα, όπως τα CYP3A4, CYP2C9 και P-gp (για περισσότερες πληροφορίες βλέπε παράγραφο 5.2).

In vitro, η ντολουτεγκραβίρη ανέστειλε τους νεφρικούς μεταφορείς OCT2 και MATE1. In vivo, παρατηρήθηκε μείωση της κάθαρσης κρεατινίνης κατά 10-14% (το κλάσμα απέκκρισης εξαρτάται από τη μεταφορά μέσω των OCT2 και MATE1) στους ασθενείς. In vivo, η ντολουτεγκραβίρη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις πλάσματος φαρμακευτικών προϊόντων των οποίων η απέκκριση εξαρτάται από το OCT2 και/ή το MATE1 (π.χ. φαμπριδίνη [γνωστή επίσης ως δαλφαμπριδίνη], μετφορμίνη) (βλέπε Πίνακα 3).

In vitro, η ντολουτεγκραβίρη ανέστειλε τους μεταφορείς οργανικών ανιόντων νεφρικής επαναπρόσληψης OAT1 και OAT3. Με βάση την απουσία επίδρασης στην in vivo φαρμακοκινητική της τενοφοβίρης, υποστρώματος του OAT, η in vivo αναστολή του OAT1 δεν είναι πιθανή. Η αναστολή του OAT3 δεν έχει μελετηθεί in vivo. Η ντολουτεγκραβίρη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις πλάσματος φαρμακευτικών προϊόντων των οποίων η απέκκριση εξαρτάται από το OAT3.

In vitro, η αβακαβίρη έδειξε ότι έχει τη δυνατότητα να αναστέλλει το κυτόχρωμα CYP1A1 και περιορισμένη δυνατότητα να αναστέλλει το μεταβολισμό που καταλύεται από το CYP3A4. Η αβακαβίρη ήταν αναστολέας του MATE1. Οι κλινικές συνέπειες δεν είναι γνωστές.

In vitro, η λαμιβουδίνη ήταν αναστολέας των OCT1 και OCT2. Οι κλινικές συνέπειες δεν είναι γνωστές.

Οι τεκμηριωμένες και οι θεωρητικές αλληλεπιδράσεις με επιλεγμένα αντιρετροϊκά και μη-αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα παρατίθενται στον Πίνακα 3.

Πίνακας αλληλεπιδράσεων

Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ ντολουτεγκραβίρης, αβακαβίρης και λαμιβουδίνης και των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων παρατίθενται στον Πίνακα 3 (η αύξηση υποδηλώνεται με το σύμβολο «↑», η μείωση με το «↓», η απουσία μεταβολής με το «↔», η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου αναφέρεται ως «AUC», η μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση ως

«Cmax» και η συγκέντρωση στο τέλος του δοσολογικού διαστήματος ως “Cτ”). Ο πίνακας δεν θα πρέπει να θεωρείται πλήρης αλλά είναι αντιπροσωπευτικός των κατηγοριών που μελετήθηκαν.

Πίνακας 3: Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτικό πεδίο	Γεωμετρική μέσημεταβολή αλληλεπίδρασης (%)	Συστάσεις όσον αφορά τη συγχορήγηση
Αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα
Μη Νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (Non-NRTIs)
Ετραβιρίνη χωρίς ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης / Ντολουτεγκραβίρη	Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 71%Cmax ^↓ 52%Cτ ↓ 88%Ετραβιρίνη ↔ (επαγωγή ενζύμων UGT1A1 και CYP3A)	Η ετραβιρίνη χορηγούμενη χωρίς ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης προκάλεσε μείωση των συγκεντρώσεων της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα. Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης θα πρέπει να αναπροσαρμόζεται στους ασθενείς που λαμβάνουν ετραβιρίνη χωρίς ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης.
		Συστάσεις για τη δοσολογία παρέχονται στον Πίνακα 2 (βλέπε παράγραφο 4.2)
Λοπιναβίρη + ριτοναβίρη + ετραβιρίνη/ Ντολουτεγκραβίρη	Ντολουτεγκραβίρη ↔AUC ↑ 11%Cmax ^↑ 7%Cτ ↑ 28%	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
	Λοπιναβίρη ↔ Ριτοναβίρη ↔ Ετραβιρίνη ↔
Δαρουναβίρη + ριτοναβίρη + ετραβιρίνη/ Ντολουτεγκραβίρη	Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 25%Cmax ^↓ 12%Cτ ↓ 36%	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
	Δαρουναβίρη ↔ Ριτοναβίρη ↔ Ετραβιρίνη ↔
Εφαβιρένζη/Ντολουτεγκραβίρη	Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 57%Cmax ^↓^39%Cτ ↓ 75%	Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης θα πρέπει να αναπροσαρμόζεται όταν συγχορηγείται με εφαβιρένζη.
	Εφαβιρένζη ↔ (ιστορικά στοιχεία ελέγχου) (επαγωγή ενζύμωνUGT1A1 και CYP3A)	Συστάσεις για τη δοσολογία παρέχονται στον Πίνακα 2 (βλέπε παράγραφο 4.2)
Νεβιραπίνη/Ντολουτεγκραβίρη	Ντολουτεγκραβίρη ↓	Η συγχορήγηση με νεβιραπίνη μπορεί
	(Δεν έχει μελετηθεί,	να μειώσει τη συγκέντρωση της
	αναμένεται μείωση της	ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα λόγω
	έκθεσης παρόμοια με	ενζυμικής επαγωγής και δεν έχει
	αυτή που παρατηρείται με	μελετηθεί. Η επίδραση της νεβιραπίνης
	την εφαβιρένζη, λόγω	στην έκθεση στην ντολουτεγκραβίρη
	επαγωγής)	είναι πιθανώς παρόμοια ή μικρότερη
		από αυτή της εφαβιρένζης. Η
		συνιστώμενη δόση της

		ντολουτεγκραβίρης θα πρέπει να αναπροσαρμόζεται όταν συγχορηγείται με νεβιραπίνη.Συστάσεις για τη δοσολογία παρέχονται στον Πίνακα 2 (βλέπε παράγραφο 4.2)
Ριλπιβιρίνη	Ντολουτεγκραβίρη ↔AUC ↑ 12%Cmax ^↑ 13%Cτ ↑ 22% Ριλπιβιρίνη ↔	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTI)
Τενοφοβίρη	Ντολουτεγκραβίρη ↔AUC ↑ 1%Cmax ^↓ 3%Cτ ↓ 8% Τενοφοβίρη ↔	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης όταν το Triumeq συνδυάζεται με νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης.
Εμτρισιταβίνη, διδανοσίνη, σταβουδίνη, ζιδοβουδίνη.	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί	Δεν συνιστάται η χρήση του Triumeq σε συνδυασμό με προϊόντα που περιέχουν εμτρισιταβίνη, καθώς τόσο η λαμιβουδίνη (στο Triumeq) όσο και η εμτρισιταβίνη είναι ανάλογα της κυτιδίνης και υπάρχει κίνδυνος ενδοκυτταρικών αλληλεπιδράσεων(βλέπε παράγραφο 4.4)
Αναστολείς πρωτεάσης
Αταζαναβίρη/Ντολουτεγκραβίρ η	Ντολουτεγκραβίρη ↑AUC ↑ 91%Cmax ^↑^50%Cτ ↑ 180%	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
	Αταζαναβίρη ↔ (ιστορικά στοιχεία ελέγχου) (αναστολή ενζύμωνUGT1A1 και CYP3A)
Αταζαναβίρη + ριτοναβίρη/ Ντολουτεγκραβίρη	Ντολουτεγκραβίρη ↑AUC ↑ 62%Cmax ^↑ 34%Cτ ↑ 121%	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
	Αταζαναβίρη ↔Ριτοναβίρη ↔
Τιπραναβίρη + ριτοναβίρη/ Ντολουτεγκραβίρη	Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 59%Cmax ^↓^47%Cτ ↓ 76%	Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης θα πρέπει να αναπροσαρμόζεται όταν συγχορηγείται με τιπραναβίρη/ριτοναβίρη.

	Τιπραναβίρη ↔Ριτοναβίρη ↔	Συστάσεις για τη δοσολογία παρέχονται στον Πίνακα 2 (βλέπε παράγραφο 4.2)
	(επαγωγή ενζύμων
	UGT1A1 και CYP3A)
Φοσαμπρεναβίρη + ριτοναβίρη/ Ντολουτεγκραβίρη	Ντολουτεγκραβίρη↓ AUC ↓ 35%Cmax ^↓^24%Cτ ↓ 49%Φοσαμπρεναβίρη↔ Ριτοναβίρη ↔(επαγωγή ενζύμων UGT1A1 και CYP3A)	Ο συνδυασμός φοσαμπρεναβίρης/ ριτοναβίρης μειώνει τις συγκεντρώσεις της ντολουτεγκραβίρης, αλλά με βάση περιορισμένα δεδομένα, δεν οδήγησε σε μείωση της αποτελεσματικότητας σε μελέτες Φάσης III. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Λοπιναβίρη + ριτοναβίρη/ Ντολουτεγκραβίρη	Ντολουτεγκραβίρη ↔AUC ↓ 4%Cmax ^↔ 0%C24 ^↓ 6%	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
	Λοπιναβίρη ↔Ριτοναβίρη ↔
Λοπιναβίρη + ριτοναβίρη/ Αβακαβίρη	Αβακαβίρη AUC ↓ 32%
Δαρουναβίρη + ριτοναβίρη/ Ντολουτεγκραβίρη	Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 22%Cmax ^↓ 11%Cτ ↓ 38%	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
	Δαρουναβίρη ↔Ριτοναβίρη ↔(επαγωγή ενζύμων UGT1A1 και CYP3A)
Άλλοι αντι-ιικοί παράγοντες
Ντακλατασβίρη/Ντολουτεγκρα βίρη	Ντολουτεγκραβίρη ↔AUC ↑ 33%Cmax ^↑^29%Cτ ↑ 45% Ντακλατασβίρη ↔	Η ντακλατασβίρη δεν άλλαξε τη συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Η ντολουτεγκραβίρη δεν άλλαξε τη συγκέντρωση της ντακλατασβίρης στο πλάσμα. Δεν απαιτείταιαναπροσαρμογή της δόσης.
Αντιμικροβιακά προϊόντα

Τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη (Κοτριμοξαζόλη)/ ΑβακαβίρηΤριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζό λη (Κοτριμοξαζόλη)/Λαμιβουδίνη (160 mg/800 mg άπαξ ημερησίως για 5 ημέρες/300 mg μονή δόση)	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθείΛαμιβουδίνη: AUC ↑43%Cmax ^↑7%Τριμεθοπρίμη: AUC ↔Σουλφαμεθοξαζόλη:AUC ↔(αναστολή οργανικού κατιονικού μεταφορέα)	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Triumeq, εκτός εάν ο ασθενής έχει νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).
Αντιμυκοβακτηριακά
Ριφαμπικίνη/ Ντολουτεγκραβίρη	Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 54%Cmax ^↓ 43%Cτ ↓ 72% (επαγωγή ενζύμωνUGT1A1 και CYP3A)	Η δόση της ντολουτεγκραβίρης θα πρέπει να αναπροσαρμόζεται όταν συγχορηγείται με ριφαμπικίνη.Συστάσεις για τη δοσολογία παρέχονται στον Πίνακα 2 (βλέπε παράγραφο 4.2)
Ριφαμπουτίνη	Ντολουτεγκραβίρη ↔AUC ↓ 5%Cmax ^↑^16%Cτ ↓ 30% (επαγωγή ενζύμωνUGT1A1 και CYP3A)	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Αντισπασμωδικά
Καρβαμαζεπίνη/ Ντολουτεγκραβίρη	Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 49%Cmax ^↓ 33%Cτ ↓ 73%	Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης θα πρέπει να αναπροσαρμόζεται όταν συγχορηγείται με καρβαμαζεπίνη.Συστάσεις για τη δοσολογία παρέχονται στον Πίνακα 2 (βλέπε παράγραφο 4.2)
Φαινοβαρβιτάλη/ Ντολουτεγκραβίρη Φαινυτοΐνη/ Ντολουτεγκραβίρη Οξκαρβαζεπίνη/ Ντολουτεγκραβίρη	Ντολουτεγκραβίρη↓ (Δεν έχει μελετηθεί, αναμένεται μείωση λόγω της επαγωγής των ενζύμων UGT1A1 και CYP3A, αναμένεται μείωση της έκθεσης παρόμοια με αυτή που παρατηρείται με τηνκαρβαμαζεπίνη)	Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης θα πρέπει να αναπροσαρμόζεται όταν συγχορηγείται με αυτούς τους επαγωγείς των μεταβολικών ενζύμων.Συστάσεις για τη δοσολογία παρέχονται στον Πίνακα 2 (βλέπε παράγραφο 4.2)
Αντιισταμινικά (ανταγωνιστές H2 υποδοχέων ισταμίνης)
Ρανιτιδίνη	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή τηςδόσης.

	Η κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση είναι απίθανη.
Σιμετιδίνη	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Η κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση είναιαπίθανη.	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Κυτταροτοξικά
Κλαδριβίνη/ Λαμιβουδίνη	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.In vitro η λαμιβουδίνη αναστέλλει την ενδοκυτταρική φωσφορυλίωση της κλαδριβίνης οδηγώντας σε πιθανό κίνδυνο απώλειας της αποτελεσματικότητας της κλαδριβίνης σε περίπτωση συνδυασμού στην κλινική πράξη.Ορισμένα κλινικά ευρήματα επίσης υποστηρίζουν την πιθανότητα αλληλεπίδρασης μεταξύ λαμιβουδίνης καικλαδριβίνης	Η ταυτόχρονη χρήση του Triumeq με κλαδριβίνη δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4).
Οπιοειδή
Μεθαδόνη/ Αβακαβίρη(40 έως 90 mg άπαξ ημερησίως για 14 ημέρες/600 mg μονή δόση, στη συνέχεια 600 mg δις ημερησίως για 14 ημέρες)	Αβακαβίρη: AUC ↔Cmax ^↓35%Μεθαδόνη: CL/F ↑22%	Στους περισσότερους ασθενείς είναι πιθανόν να μη χρειάζεται αναπροσαρμογή της δόσης της μεθαδόνης. Περιστασιακά μπορεί να χρειαστεί εκ νέου τιτλοποίηση της μεθαδόνης.
Ρετινοειδή

Ρετινοειδείς ενώσεις (π.χ. ισοτρετινοΐνη)	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθείΠιθανή αλληλεπίδραση δεδομένης της κοινής οδού αποβολής μέσω της αλκοολικής αφυδρογονάσης (για το συστατικό τηςαβακαβίρης).	Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να γίνουν συστάσεις για αναπροσαρμογή της δόσης.
Διάφορα
Οινόπνευμα
Αιθανόλη/ Ντολουτεγκραβίρη Αιθανόλη/ ΛαμιβουδίνηΑιθανόλη/ Αβακαβίρη(0,7 g/kg μονή δόση /600 mgμονή δόση)	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί (Αναστολή της αλκοολικής αφυδρογονάσης)Αβακαβίρη: AUC ↑ 41%Αιθανόλη: AUC ↔	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Σορβιτόλη
Διάλυμα σορβιτόλης (3,2 g,10,2 g, 13,4 g)/Λαμιβουδίνη	Μονή δόση πόσιμου διαλύματος λαμιβουδίνης 300 mgΛαμιβουδίνη:AUC ↓ 14%, 32%, 36%Cmax ^↓^{28%; 52%, 55%.}	Όπου είναι δυνατόν, να αποφεύγεται η χρόνια συγχορήγηση του Triumeq με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν σορβιτόλη ή άλλες πολυαλκοόλες οσμωτικής δράσης ή μονοσακχαριδικές αλκοόλες (π.χ., ξυλιτόλη, μαννιτόλη, λακτιτόλη, μαλτιτόλη). Να εξετάζεται το ενδεχόμενο συχνότερης παρακολούθησης του ιικού φορτίου του HIV-1 όταν η χρόνια συγχορήγηση δενμπορεί να αποφευχθεί.
Αναστολείς διαύλων καλίου
Φαμπριδίνη (γνωστή επίσης ως δαλφαμπριδίνη)/ντολουτεγκραβ ίρη	Φαμπριδίνη ↑	Η συγχορήγηση της ντολουτεγκραβίρης δυνητικά μπορεί να προκαλέσει σπασμούς λόγω αυξημένης συγκέντρωσης της φαμπριδίνης στο πλάσμα μέσω αναστολής του μεταφορέα OCT2, η συγχορήγηση δεν έχει μελετηθεί. Η συγχορήγηση φαμπριδίνης με Triumeq αντενδείκνυται (βλέπεπαράγραφο 4.3).
Αντιόξινα και συμπληρώματα
Μαγνήσιο/Αντιόξινα που περιέχουν αλουμίνιο/ Ντολουτεγκραβίρη	Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 74%Cmax ^↓^72%(Σύμπλεγμα πουσυνδέεται σε πολυσθενή ιόντα)	Τα αντιόξινα που περιέχουν μαγνήσιο / αλουμίνιο θα πρέπει να λαμβάνονται με μεγάλη χρονική διαφορά σε σχέση με τη χορήγηση του Triumeq (τουλάχιστον2 ώρες μετά ή 6 ώρες πριν τη λήψη του Triumeq).

Συμπληρώματα ασβεστίου/ Ντολουτεγκραβίρη	Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 39%Cmax ^↓^37%C24 ^↓^39%(Σύμπλεγμα πουσυνδέεται σε πολυσθενή ιόντα)	Οι δηλωθείσες μειώσεις στην έκθεση σε ντολουτεγκραβίρη παρατηρήθηκαν με τη λήψη της ντολουτεγκραβίρης και αυτών των συμπληρωμάτων σε κατάσταση νηστείας. Σε κατάσταση σίτισης, οι μεταβολές στην έκθεση μετά τη λήψη μαζί με συμπληρώματα ασβεστίου ή σιδήρου τροποποιήθηκαν από την επίδραση της τροφής, με αποτέλεσμα μια έκθεση παρόμοια με αυτήν που ελήφθη με την χορήγηση ντολουτεγκραβίρης σε κατάστασηνηστείας.
Συμπληρώματα σιδήρου/ Ντολουτεγκραβίρη	Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 54%Cmax ^↓^57%C24 ^↓^56%(Σύμπλεγμα που συνδέεται σε πολυσθενή ιόντα)
Πολυβιταμίνες (που περιέχουν ασβέστιο, σίδηρο ή μαγνήσιο)/ Ντολουτεγκραβίρη	Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 33%Cmax ^↓ 35%C24 ^↓^32%
Κορτικοστεροειδή
Πρεδνιζόνη	Ντολουτεγκραβίρη ↔AUC ↑ 11%Cmax ^↑ 6%Cτ ↑ 17%	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Αντιδιαβητικά
Μετφορμίνη/ Ντολουτεγκραβίρη	Μετφορμίνη ↑ Ντολουτεγκραβίρη ↔ Όταν συγχορηγείται με ντολουτεγκραβίρη 50 mg QD:Μετφορμίνη AUC ↑ 79%Cmax ^↑^66%Όταν συγχορηγείται με ντολουτεγκραβίρη 50 mg BID:Μετφορμίνη AUC ↑ 145 %Cmax ^↑^111%	Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναπροσαρμογής της δόσης της μετφορμίνης κατά την έναρξη και τη λήξη της συγχορήγησης της ντολουτεγκραβίρης με μετφορμίνη, προκειμένου να διατηρηθεί ο γλυκαιμικός έλεγχος. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναπροσαρμογής της δόσης της μετφορμίνης κατά τη συγχορήγηση με ντολουτεγκραβίρη, λόγω του αυξημένου κινδύνου εμφάνισης γαλακτικής οξέωσης σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία που οφείλεται στην αύξηση της συγκέντρωσης τηςμετφορμίνης (βλέπε παράγραφο 4.4).
Φυτικά προϊόντα
Υπερικόν το διάτρητο (St. John’s wort)/ Ντολουτεγκραβίρη	Ντολουτεγκραβίρη↓ (Δεν έχει μελετηθεί, αναμένεται μείωση λόγωτης επαγωγής των ενζύμων UGT1A1 και	Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης θα πρέπει να αναπροσαρμόζεται όταν συγχορηγείται με υπερικόν το διάτρητο.

Όταν λαμβάνεται με τροφή, το Triumeq και τα συμπληρώματα ή οι πολυβιταμίνες που περιέχουν ασβέστιο, σίδηρο ή μαγνήσιο μπορούν να ληφθούν ταυτόχρονα.
Εάν το Triumeq λαμβάνεται σε κατάσταση νηστείας, αυτά τα συμπληρώματα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 2 ώρες μετά ή 6 ώρες πριν από τη λήψη του Triumeq.

	CYP3A, αναμένεται μείωση της έκθεσης παρόμοια με αυτή που παρατηρείται με τηνκαρβαμαζεπίνη)	Συστάσεις για τη δοσολογία παρέχονται στον Πίνακα 2 (βλέπε παράγραφο 4.2)
Από στόματος λαμβανόμενα αντισυλληπτικά
Αιθινυλοιστραδιόλη (ΕΕ) και Norgestromin (NGMN)/ Ντολουτεγκραβίρη	Επίδραση ντολουτεγκραβίρης: EE ↔AUC ↑ 3%Cmax ^↓ 1%Επίδραση ντολουτεγκραβίρης: NGMN ↔AUC ↓ 2%Cmax ^↓^11%	Η ντολουτεγκραβίρη δεν είχε φαρμακοδυναμική επίδραση στην ωχρινοτρόπο ορμόνη (LH), την ωοθυλακιοτρόπο ορμόνη (FSH) και την προγεστερόνη. Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης των από στόματος λαμβανόμενων αντισυλληπτικών κατά τη συγχορήγηση με το Triumeq.
Αντιυπερτασικά
Riociguat/Αβακαβίρη	Riociguat ↑In vitro, η αβακαβίρη αναστέλλει το CYP1A1. Η ταυτόχρονη χορήγηση εφάπαξ δόσης riociguat (0,5 mg) σε ασθενείς με HIV που λαμβάνουν Triumeq οδήγησε σε περίπου 3 φορές υψηλότερη AUC(0-∞) του riociguat σε σύγκριση με την ιστορική τιμή AUC(0-∞) ^{του riociguat που} αναφέρθηκε σε υγιήάτομα.	Η δόση του riociguat μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί, συμβουλευτείτε τις συνταγογραφικές πληροφορίες του riociguat για συστάσεις σχετικά με τη δοσολογία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Κύηση

Το Triumeq μπορεί να χρησιμοποείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εάν είναι κλινικά απαραίτητο.

Ένας μεγάλος όγκος δεδομένων για έγκυες γυναίκες (περισσότερες από 1000 εκτεθειμένες εκβάσεις) δεν υποδεικνύει δυσμορφία ή τοξικότητα για το έμβρυο/νεογνό που να σχετίζονται με τη ντολουτεγκραβίρη. Σε έγκυες γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με αβακαβίρη, μεγάλος αριθμός δεδομένων (περισσότερες από 1000 εκθέσεις) δεν υποδεικνύουν δυσμορφία ή τοξικότητα για το έμβρυο/νεογνό. Σε έγκυες γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με λαμιβουδίνη, μεγάλος αριθμός δεδομένων (περισσότερες από 1000 εκτεθειμένες εκβάσεις) δεν υποδεικνύουν δυσμορφία ή τοξικότητα για το έμβρυο/νεογνό.

Δεν υπάρχουν ή υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα (λιγότερα από 300 αποτελέσματα εγκυμοσύνης) σχετικά με τη χρήση αυτού του τριπλού συνδυασμού στην εγκυμοσύνη.

Δύο μεγάλες μελέτες επιτήρησης της έκβασης των γεννήσεων (περισσότερα από 14.000 αποτελέσματα εγκυμοσύνης) στη Μποτσουάνα (Tsepamo) και Eswatini, και άλλες πηγές, δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο για βλάβες του νευρικού σωλήνα μετά από έκθεση σε ντολουτεγκραβίρη.

Η συχνότητα εμφάνισης βλαβών του νευρικού σωλήνα στον γενικό πληθυσμό κυμαίνεται από 0,5-1 περίπτωση ανά 1.000 ζωντανές γεννήσεις (0,05-0,1%).

Τα δεδομένα από τη μελέτη Tsepamo δεν δείχνουν σημαντική διαφορά στον επιπολασμό των βλαβών του νευρικού σωλήνα (0,11%) σε βρέφη των οποίων οι μητέρες λάμβαναν ντολουτεγκραβίρη κατά τη σύλληψη (περισσότερες από 9.400 εκθέσεις) σε σύγκριση με εκείνες που έλαβαν αντιρετροϊκά σχήματα που δεν περιείχαν ντολουτεγκραβίρη κατά τη σύλληψη (0,11%), ή σε σύγκριση με γυναίκες χωρίς HIV (0,07%).

Τα δεδομένα από τη μελέτη Eswatini δείχνουν τον ίδιο επιπολασμό των βλαβών του νευρικού σωλήνα (0,08%) σε βρέφη των οποίων οι μητέρες λάμβαναν ντολουτεγκραβίρη κατά τη σύλληψη (περισσότερες από 4.800 εκθέσεις), όπως και τα βρέφη γυναικών χωρίς HIV (0,08%).

Τα δεδομένα που αναλύθηκαν από το Μητρώο Καταγραφής Κυήσεων υπό Αντιρετροϊκή αγωγή (ΜΚΚΑ) με περισσότερες από 1000 κυήσεις υπό θεραπεία με ντολουτεγκραβίρη πρώτου τριμήνου περισσότερες από 1000 κυήσεις υπό θεραπεία με αβακαβίρη πρώτου τριμήνου και περισσότερες από 1000 κυήσεις υπό θεραπεία με λαμιβουδίνη πρώτου τριμήνου δεν καταδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρών γενετήσιων βλαβών με τη ντολουτεγκραβίρη, την αβακαβίρη και τη λαμιβουδίνη σε σύγκριση με τη βασική τιμή ή με γυναίκες με HIV. Δεν υπάρχουν ή υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα ΜΚΚΑ (λιγότερες από 300 εκθέσεις πρώτου τριμήνου) από τη χρήση ντολουτεγκραβίρης + λαμιβουδίνης + αβακαβίρης σε έγκυες γυναίκες.

Σε μελέτες τοξικότητας στη φάση αναπαραγωγής σε ζώα με την ντολουτεγκραβίρη, δεν εντοπίστηκε ανεπιθύμητη επίδραση στην ανάπτυξη, συμπεριλαμβανομένων των βλαβών του νευρικού σωλήνα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Η ντολουτεγκραβίρη διαπερνά τον πλακούντα στους ανθρώπους. Σε έγκυες γυναίκες που ζουν με τον HIV, η διάμεση συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στον ομφάλιο λώρο του εμβρύου ήταν περίπου 1,3 φορές μεγαλύτερη σε σύγκριση με τη μητρική περιφερική συγκέντρωση στο πλάσμα.

Έχει αποδειχθεί ότι η αβακαβίρη και/ή οι σχετικοί μεταβολίτες της μεταφέρονται μέσω του πλακούντα στους ανθρώπους. Έχει αποδειχθεί ότι η λαμιβουδίνη μεταφέρεται μέσω του πλακούντα στους ανθρώπους.

Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες για τις επιδράσεις της ντολουτεγκραβίρης στα νεογνά.

Μελέτες σε ζώα με αβακαβίρη έχουν δείξει τοξικότητα στο αναπτυσόμενο έμβρυο σε αρουραίους αλλά όχι σε κουνέλια. Μελέτες σε ζώα με λαμιβουδίνη έδειξαν αύξηση των πρώιμων εμβρυϊκών θανάτων σε κουνέλια αλλά όχι σε αρουραίους (βλ. παράγραφο 5.3).

Η αβακαβίρη και η λαμιβουδίνη μπορεί να αναστείλουν την αντιγραφή του κυτταρικού DNA και η αβακαβίρη έχει δείξει ότι είναι καρκινογόνος σε μοντέλα ζώων (βλέπε παράγραφο 5.3). Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη.

Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία

Τα νουκλεοσιδικά και νουκλεοτιδικά ανάλογα έχει αποδειχθεί in vitro και in vivo ότι προκαλούν

βλάβη των μιτοχονδρίων σε ποικίλους βαθμούς. Υπάρχουν αναφορές μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας σε HIV-αρνητικά βρέφη που εκτέθηκαν in utero και/ή μετά τη γέννηση σε νουκλεοσιδικά ανάλογα (βλέπε παράγραφο 4.4).

Θηλασμός

Η ντολουτεγκραβίρη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές ποσότητες (έχει δειχθεί διάμεση αναλογία ντολουτεγκραβίρης μητρικού γάλακτος προς μητρικό πλάσμα 0,033). Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες σχετικά με τις επιδράσεις της ντολουτεγκραβίρης στα νεογνά/βρέφη.

Η αβακαβίρη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων. Η αβακαβίρη απεκκρίνεται επίσης στο ανθρώπινο γάλα.

Με βάση περισσότερα από 200 ζεύγη μητέρων/παιδιών που λάμβαναν θεραπεία για τον HIV, οι συγκεντρώσεις της λαμιβουδίνης στον ορό σε θηλάζοντα νεογνά μητέρων που λάμβαναν θεραπεία για τον HIV είναι πολύ χαμηλές (< 4% για τις συγκεντρώσεις στον ορό των μητέρων) και προοδευτικά μειώνονται σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα όταν τα θηλάζοντα νεογνά φτάνουν την ηλικία των 24 εβδομάδων. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την ασφάλεια της αβακαβίρης και της λαμιβουδίνης όταν χορηγούνται σε βρέφη ηλικίας κάτω των τριών μηνών.

Συνιστάται οι γυναίκες που ζουν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της ντολουτεγκραβίρης, της αβακαβίρης ή της λαμιβουδίνης στην ανδρική ή τη γυναικεία γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν επίδραση της ντολουτεγκραβίρης, της αβακαβίρης ή της λαμιβουδίνης στην ανδρική ή τη γυναικεία γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Οδήγηση

Το Triumeq δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι έχει αναφερθεί ζάλη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ντολουτεγκραβίρη.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την ντολουτεγκραβίρη και την αβακαβίρη/λαμιβουδίνη ήταν ναυτία (12%), αϋπνία (7%), ζάλη (6%) και κεφαλαλγία (6%).

Πολλές από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα εμφανίζονται συχνά (ναυτία, έμετος, διάρροια, πυρετός, ληθαργία, εξάνθημα) σε ασθενείς με υπερευαισθησία στην αβακαβίρη. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς που εμφανίζουν οποιαδήποτε από αυτά τα συμπτώματα θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά ως προς την παρουσία αυτής της υπερευαισθησίας (βλέπε παράγραφο 4.4). Πολύ σπάνια περιστατικά πολύμορφου ερυθήματος, συνδρόμου Stevens-Johnson ή τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης έχουν αναφερθεί σε περιπτώσεις στις οποίες δεν μπορούσε να αποκλειστεί η υπερευαισθησία στην αβακαβίρη. Σε τέτοιες περιπτώσεις θα πρέπει να διακόπτονται μόνιμα τα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αβακαβίρη.

Η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετίζεται με τη θεραπεία με ντολουτεγκραβίρη και αβακαβίρη/λαμιβουδίνη και παρατηρήθηκε σε επιμέρους ασθενείς, ήταν αντίδραση υπερευαισθησίας, η οποία περιελάμβανε εξάνθημα και σοβαρές ηπατικές επιδράσεις (βλέπε παράγραφο 4.4 και

«Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών» στην παρούσα παράγραφο). Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες με τα επιμέρους συστατικά του Triumeq από την εμπειρία των κλινικών μελετών και την εμπειρία μετά την εμπορική κυκλοφορία παρατίθενται στον Πίνακα 4 ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και απόλυτη συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές

(≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως

< 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000),και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 4: Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τον συνδυασμό ντολουτεγκραβίρη

+ αβακαβίρη/ λαμιβουδίνη σε μία ανάλυση συγκεντρωτικών δεδομένων από κλινικές μελέτες Φάσης IIb έως Φάσης IIIb, καθώς και ανεπιθύμητων ενεργειών στη θεραπεία με ντολουτεγκραβίρη, αβακαβίρη και λαμιβουδίνη από κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την εμπορική κυκλοφορία όταν χρησιμοποιούνταν μαζί με άλλα αντιρετροϊκά

Συχνότητα	Ανεπιθύμητη ενέργεια
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Όχι συχνές:	ουδετεροπενία¹, αναιμία¹, θρομβοπενία¹
Πολύ σπάνιες:	αμιγής ερυθροκυτταρική απλασία ¹
Μη γνωστής συχνότητας	σιδηροβλαστική αναιμία²
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος:
Συχνές:	υπερευαισθησία (βλέπε παράγραφο 4.4)
Όχι συχνές:	σύνδρομο ανσολογικής ανασύστασης (βλέπε παράγραφο 4.4)
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές:
Συχνές:	ανορεξία¹
Όχι συχνές:	υπερτριγλυκεριδαιμία, υπεργλυκαιμία
Πολύ σπάνιες:	γαλακτική οξέωση¹
Ψυχιατρικές διαταραχές:
Πολύ συχνές:	αϋπνία
Συχνές:	μη φυσιολογικά όνειρα, κατάθλιψη, άγχος¹, εφιάλτες, διαταραχή ύπνου
Όχι συχνές:	αυτοκτονικός ιδεασμός, ή απόπειρα αυτοκτονίας (ιδίως σε ασθενείς με προϋπάρχον ιστορικό κατάθλιψης ή ψυχιατρικής νόσου), προσβολή πανικού
Σπάνιες:	συντελεσθείσααυτοκτονία (ιδίως σε ασθενείς με προϋπάρχον ιστορικό κατάθλιψης ή ψυχιατρικής νόσου)
Διαταραχές του νευρικού συστήματος:

Πολύ συχνές:	κεφαλαλγία
Συχνές:	ζάλη, υπνηλία, λήθαργος¹
Πολύ σπάνιες:	περιφερική νευροπάθεια¹, παραισθησία¹
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου:
Συχνές:	βήχας¹, ρινικά συμπτώματα¹
Γαστρεντερικές διαταραχές:
Πολύ συχνές:	ναυτία, διάρροια
Συχνές:	έμετος, μετεωρισμός, κοιλιακό άλγος, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, διάταση της κοιλίας, κοιλιακή δυσφορία, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, δυσπεψία
Σπάνιες:	παγκρεατίτιδα¹
Ηπατοχολικές διαταραχές:
Συχνές:	αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και/ή της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST)
Όχι συχνές:	ηπατίτιδα
Σπάνιες:	οξεία ηπατική ανεπάρκεια¹, αυξημένη χολερυθρίνη³
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:
Συχνές:	εξάνθημα, κνησμός, αλωπεκία¹
Πολύ σπάνιες:	πολύμορφο ερύθημα¹, σύνδρομο Stevens-Johnson¹, τοξική επιδερμική νεκρόλυση¹
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού:
Συχνές:	αρθραλγία¹, μυϊκές διαταραχές¹ (συμπεριλαμβανομένης μυαλγίας¹)
Σπάνιες:	ραβδομυόλυση¹
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης:
Πολύ συχνές:	κόπωση
Συχνές:	εξασθένιση, πυρετός¹, αίσθημα κακουχίας¹
Παρακλινικές εξετάσεις:
Συχνές:	αυξήσεις CPK, αυξημένο σωματικό βάρος
Σπάνιες:	αυξήσεις αμυλάσης¹
1Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια διαπιστώθηκε στις κλινικές μελέτες ή από εμπειρία μετά την εμπορική κυκλοφορία της ντολουτεγκραβίρης, αβακαβίρης ή της λαμιβουδίνης όταν χρησιμοποιούνται μαζί με άλλα αντιρετροϊκά ή από εμπειρία μετά την εμπορική κυκλοφορία του Triumeq.2Έχει αναφερθεί αναστρέψιμη σιδηροβλαστική αναιμία με σχήματα που περιέχουν ντολουτεγκραβίρη. Η συμβολή της ντολουτεγκραβίρης σε αυτές τις περιπτώσεις δεν είναι σαφής.3Σε συνδυασμό με αυξημένες τρανσαμινάσες.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Τόσο η αβακαβίρη όσο και η ντολουτεγκραβίρη σχετίζονται με κίνδυνο εκδήλωσης αντιδράσεων υπερευαισθησίας (HSR), οι οποίες έχουν παρατηρηθεί πιο συχνά με την αβακαβίρη. Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας που παρατηρούνται με κάθε ένα από αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα (περιγράφονται παρακάτω) μοιράζονται κάποια κοινά χαρακτηριστικά όπως ο πυρετός και/ή το εξάνθημα μαζί με άλλα συμπτώματα που υποδηλώνουν πολυοργανική συμμετοχή. Τυπικά, ο χρόνος έως την εκδήλωση ήταν 10-14 ημέρες για τις αντιδράσεις που σχετίζονται τόσο με την αβακαβίρη όσο και με την ντολουτεγκραβίρη, αν και αντιδράσεις στην αβακαβίρη μπορεί να εκδηλωθούν οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η θεραπεία με το Triumeq πρέπει να διακόπτεται χωρίς καθυστέρηση εάν δεν μπορεί να αποκλειστεί η αντίδραση υπερευαισθησίας σε κλινικό επίπεδο και δεν πρέπει να επαναχορηγηθεί ποτέ θεραπεία με το Triumeq ή με άλλα προϊόντα που περιέχουν αβακαβίρη ή ντολουτεγκραβίρη. Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στην παράγραφο 4.4 για περισσότερες λεπτομέρειες σχετικά με την αντιμετώπιση των ασθενών σε περίπτωση πιθανολογούμενης αντίδρασης υπερευαισθησίας στο Triumeq.

Υπερευαισθησία στην ντολουτεγκραβίρη

Στα συμπτώματα περιλαμβάνονται εξάνθημα, ιδιοσυστασιακά ευρήματα και, ορισμένες φορές, δυσλειτουργία οργάνων, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών ηπατικών αντιδράσεων.

Υπερευαισθησία στην αβακαβίρη

Τα σημεία και τα συμπτώματα αυτής της αντίδρασης υπερευαισθησίας παρατίθενται παρακάτω. Αυτά έχουν διαπιστωθεί είτε από κλινικές μελέτες είτε από την επιτήρηση μετά την εμπορική κυκλοφορία. Αυτά που αναφέρθηκαν σε τουλάχιστον 10% των ασθενών με αντίδραση υπερευαισθησίας παρατίθενται με έντονη γραφή.

Σχεδόν όλοι οι ασθενείς που αναπτύσσουν αντιδράσεις υπερευαισθησίας θα εμφανίσουν πυρετό και/ή εξάνθημα (συνήθως κηλιδοβλατιδώδες ή κνιδωτικό) ως μέρος του συνδρόμου. Ωστόσο, έχουν εμφανιστεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας χωρίς εξάνθημα ή πυρετό. Άλλα βασικά συμπτώματα περιλαμβάνουν συμπτώματα από το γαστρεντερικό, συμπτώματα από το αναπνευστικό ή γενικά συμπτώματα όπως λήθαργος και αίσθημα κακουχίας.

Δέρμα Εξάνθημα (συνήθως κηλιδοβλατιδώδες ή κνιδωτικό)

Γαστρεντερικό σύστημα Ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος, εξέλκωση του στόματος

Αναπνευστικό σύστημα Δύσπνοια, βήχας, πονόλαιμος, σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας ενηλίκων, αναπνευστική ανεπάρκεια

Διάφορα Πυρετός, λήθαργος, αίσθημα κακουχίας, οίδημα, λεμφαδενοπάθεια, υπόταση, επιπεφυκίτιδα, αναφυλαξία

Νευρολογικά/Ψυχιατρικά Κεφαλαλγία, παραισθησία

Αιματολογικά Λεμφοπενία

Ήπαρ/πάγκρεας Αυξημένες τιμές στις δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας,

ηπατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια

Μυοσκελετικό σύστημα Μυαλγία, σπανίως μυόλυση, αρθραλγία, αυξημένη

κρεατινοφωσφοκινάση

Ουρολογικά Αυξημένη κρεατινίνη, νεφρική ανεπάρκεια

Τα συμπτώματα που σχετίζονται με αυτή την αντίδραση υπερευαισθησίας επιδεινώνονται με τη συνέχιση της θεραπείας και μπορεί να γίνουν απειλητικά για τη ζωή και, σε σπάνιες περιπτώσεις, θανατηφόρα.

Η επανέναρξη της αβακαβίρης μετά από αντίδραση υπερευαισθησίας στην αβακαβίρη οδηγεί σε άμεση επανεμφάνιση των συμπτωμάτων σε διάστημα λίγων ωρών. Αυτή η επανεμφάνιση της αντίδρασης υπερευαισθησίας συνήθως είναι πιο σοβαρή σε σχέση με την αρχική εμφάνιση και μπορεί να περιλαμβάνει απειλητική για τη ζωή υπόταση και θάνατο. Παρόμοιες αντιδράσεις έχουν επίσης αναφερθεί σπανίως μετά την επανέναρξη της αβακαβίρης σε ασθενείς που είχαν μόνο ένα από τα βασικά συμπτώματα της υπερευαισθησίας (βλέπε παραπάνω) πριν από τη διακοπή της αβακαβίρης.

Επίσης, σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, έχουν επίσης παρατηρηθεί σε ασθενείς χωρίς προηγούμενα συμπτώματα αντίδρασης υπερευαισθησίας (δηλ. ασθενείς οι οποίοι θεωρείτο ότι ανέχονται την αβακαβίρη) στους οποίους ξεκινά εκ νέου η θεραπεία.

Μεταβολικές παράμετροι

Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Οστεονέκρωση

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης, κυρίως σε ασθενείς με γνωστούς γενικά παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη λοίμωξη HIV ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία (CART). Η συχνότητα αυτού είναι άγνωστη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σύνδρομο επανενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος

Σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV και σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια κατά την έναρξη συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας (CART), μπορεί να εμφανιστεί φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικές ή υπολειμματικές ευκαιριακές λοιμώξεις. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves και αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την εμφάνιση τους ποικίλει περισσότερο και αυτά τα συμβάντα μπορεί να εμφανιστούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Μεταβολές στις βιοχημικές εργαστηριακές παραμέτρους

Αυξήσεις της κρεατινίνης ορού εμφανίστηκαν εντός της πρώτης εβδομάδας της θεραπείας με την ντολουτεγκραβίρη και παρέμειναν σταθερές για διάστημα 96 εβδομάδων. Στη μελέτη SINGLE, παρατηρήθηκε μία μέση μεταβολή 12,6 µmol/l από την τιμή αναφοράς μετά από 96 εβδομάδες θεραπείας. Οι μεταβολές αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές δεδομένου ότι δεν αντικατοπτρίζουν μεταβολή του ρυθμού σπειραματικής διήθησης.

Ασυμπτωματικές αυξήσεις της κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) σχετιζόμενες κυρίως με άσκηση έχουν επίσης αναφερθεί με τη θεραπεία με ντολουτεγκραβίρη.

Συλλοίμωξη με Ηπατίτιδα B ή C

Στις μελέτες Φάσης III με ντολουτεγκραβίρη επετράπη η ένταξη ασθενών με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C υπό την προϋπόθεση ότι οι τιμές αναφοράς των ηπατικών βιοχημικών εξετάσεων δεν υπερέβαιναν το πενταπλάσιο του ανώτατου φυσιολογικού ορίου (ULN). Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας των ασθενών με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε ασθενείς χωρίς συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B ή C, αν και τα ποσοστά μη φυσιολογικών τιμών των AST και ALT ήταν υψηλότερα στην υποομάδα με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C για όλες τις θεραπευτικές ομάδες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Με βάση δεδομένα από τη μελέτη IMPAACT 2019 σε 57 παιδιά (ηλικίας μικρότερης των 12 ετών και βάρους τουλάχιστον 6 kg) με λοίμωξη HIV-1 που έλαβαν τις συνιστώμενες δόσεις, είτε του επικαλυμμένου με λεπτό υμένιο δισκίου Triumeq είτε των διασπειρόμενων δισκίων, δεν υπήρξαν επιπλέον ζητήματα ασφάλειας πέραν αυτών που παρατηρήθηκαν στον ενήλικο πληθυσμό.

Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα για την ντολουτεγκραβίρη χρησιμοποιούμενη σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες για τη θεραπεία βρεφών, παιδιών και εφήβων, δεν υπήρχαν επιπλέον ζητήματα ασφάλειας πέραν αυτών που παρατηρήθηκαν στο πληθυσμό των ενηλίκων.

Τα επιμέρους σκευάσματα της αβακαβίρης και της λαμιβουδίνης διερευνήθηκαν ξεχωριστά, καθώς και ως διπλή βασική νουκλεοσιδική θεραπεία, σε συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία για τη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών με λοίμωξη από HIV που ήταν πρωτοθεραπευόμενοι με ART ή είχαν λάβει προηγουμένως ART (τα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της αβακαβίρης και της λαμιβουδίνης σε βρέφη ηλικίας μικρότερης των τριών μηνών είναι περιορισμένα). Δεν παρατηρήθηκαν επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες από εκείνες που διαπιστώθηκαν στον πληθυσμό των ενηλίκων.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Δεν έχουν διαπιστωθεί συγκεκριμένα συμπτώματα ή σημεία μετά από οξεία υπερδοσολογία με ντολουτεγκραβίρη, αβακαβίρη ή λαμιβουδίνη, εκτός από αυτά που παρατίθενται ως ανεπιθύμητες ενέργειες.

Η περαιτέρω αντιμετώπιση θα πρέπει να βασίζεται στις κλινικές ενδείξεις ή στις συστάσεις του Εθνικού κέντρου δηλητηριάσεων, εφόσον υπάρχουν. Δεν υπάρχει συγκεκριμένη θεραπεία για την υπερδοσολογία από Triumeq. Αν συμβεί υπερδοσολογία, ο ασθενής θα πρέπει να αντιμετωπιστεί υποστηρικτικά με κατάλληλη παρακολούθηση κατά περίπτωση. Δεδομένου ότι η λαμιβουδίνη απομακρύνεται με την αιμοκάθαρση, για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί συνεχής αιμοδιύλιση, παρότι δεν έχει μελετηθεί. Δεν είναι γνωστό αν η αβακαβίρη μπορεί να απεκκριθεί με περιτοναιοδιύλιση ή αιμοδιύλιση. Καθώς η ντολουτεγκραβίρη συνδέεται σε υψηλό βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, δεν θεωρείται πιθανό να απομακρυνθεί σε σημαντικό βαθμό με αιμοδιύλιση.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - TRIUMEQ

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντι-ιικά για συστηματική χρήση, αντι-ιικά για τη θεραπεία λοιμώξεων από HIV, συνδυασμοί. Κωδικός ATC: J05AR13

Μηχανισμός δράσης

Η ντολουτεγκραβίρη αναστέλλει την ιντεγκράση του HIV μέσω σύνδεσης στην ενεργό θέση της ιντεγκράσης και παρεμπόδισης του σταδίου μεταφοράς του κλώνου κατά την ενσωμάτωση του ρετροϊικού δεσοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) που είναι απαραίτητο για τον κύκλο αντιγραφής του HIV.

Η αβακαβίρη και η λαμιβουδίνη είναι ισχυροί εκλεκτικοί αναστολείς του HIV-1 και του HIV-2. Τόσο η αβακαβίρη όσο και η λαμιβουδίνη μεταβολίζονται διαδοχικά από ενδοκυτταρικές κινάσες στις αντίστοιχες 5’-τριφωσφορικές (ΤΡ) μορφές, οι οποίες είναι τα ενεργά τμήματα με παρατεταμένους χρόνους ενδοκυτταρικής ημίσειας ζωής που υποστηρίζουν τη χορήγηση μία φορά την ημέρα (βλέπε παράγραφο 5.2). Η λαμιβουδίνη-TP (ένα ανάλογο της κυτιδίνης) και η καρμποβίρη-TP (η δραστική τριφωσφορική μορφή της αβακαβίρης, ένα ανάλογο της γουανοσίνης) είναι υποστρώματα για και ανταγωνιστικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (RT) του HIV. Ωστόσο, η κύρια αντι-ιική δράση λαμβάνει χώρα μέσω της ενσωμάτωσης της μονοφωσφορικής μορφής στην ιική αλυσίδα του DNA, καταλήγοντας σε τερματισμό της αλυσίδας. Οι τριφωσφορικές μορφές της αβακαβίρης και της λαμιβουδίνης καταδεικνύουν σημαντικά μικρότερη συγγένεια για τις πολυμεράσες του DNA των κυττάρων του ξενιστή.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Αντι-ιική δραστικότητα in vitro

Η ντολουτεγκραβίρη, η αβακαβίρη και η λαμιβουδίνη έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλουν την αντιγραφή των εργαστηριακών στελεχών και των κλινικά απομονωθέντων στελεχών του HIV σε μία σειρά τύπων κυττάρων, περιλαμβανομένων μετασχηματισμένων Τ-κυτταρικών σειρών, κυτταρικών σειρών προερχόμενων από μονοκύτταρα/μακροφάγα και πρωτογενών καλλιεργειών ενεργοποιημένων μονοπύρηνων περιφερικού αίματος (PBMC) και μονοκυττάρων/μακροφάγων. Η συγκέντρωση της ^{δραστικής ουσίας που ήταν απαραίτητη για να έχει επίδραση στην αντιγραφή του ιού κατά 50% (IC}50

- το ήμισυ της μέγιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης) ποίκιλε ανάλογα με τον ιό και το είδος του κυττάρου του ξενιστή.

Η IC50 για την ντολουτεγκραβίρη σε εργαστηριακά στελέχη με τη χρήση PBMC ήταν 0,5 nM, και κατά τη χρήση κυττάρων MT-4 κυμαινόταν στο εύρος 0,7-2 nM. Παρόμοιες IC50 παρατηρήθηκαν για κλινικά στελέχη χωρίς σημαντική διαφορά μεταξύ των υποτύπων. Σε μία σειρά 24 στελεχών HIV-1 υποτύπων A, B, C, D, E, F και G και της ομάδας O, η μέση τιμή της IC50 ήταν 0,2 nM (εύρος 0,02-2,14). Η μέση IC50 για 3 στελέχη HIV-2 ήταν 0,18 nM (εύρος 0,09-0,61).

Η μέση τιμή της IC50 για την αβακαβίρη έναντι εργαστηριακών στελεχών του HIV-1IIIB και

HIV-1HXB2 κυμάνθηκε από 1,4 έως 5,8 ^µM. Οι διάμεσες ή μέσες τιμές IC50 για τη λαμιβουδίνη έναντι εργαστηριακών στελεχών του HIV-1 κυμάνθηκαν από 0,007 έως 2,3 ^µM. Η μέση IC50 έναντι εργαστηριακών στελεχών του HIV-2 (LAV2 και EHO) κυμάνθηκε από 1,57 έως 7,5 µM για την αβακαβίρη και από 0,16 έως 0,51 µM για τη λαμιβουδίνη.

^{Οι τιμές IC}50 ^{της αβακαβίρης έναντι των υποτύπων της Ομάδας M (A-G) του HIV-1 κυμάνθηκαν από} 0,002 έως 1,179 µM, έναντι της Ομάδας O από 0,022 έως 1,21 µM και έναντι των στελεχών του

^{HIV-2, από 0,024 έως 0,49}^µ^{M. Για τη λαμιβουδίνη, οι τιμές IC}50 ^{έναντι των υποτύπων (A-G) του} HIV-1 κυμάνθηκαν από 0,001 έως 0,170 µM, έναντι της Ομάδας O από 0,030 έως 0,160 µM και έναντι των στελεχών του HIV-2 από 0,002 έως 0,120 µM σε μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος.

Στελέχη HIV-1 (CRF01_AE, n=12, CRF02_AG, n=12, και Υποτύπος C ή CRF_AC, n=13) από 37 ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στην Αφρική και την Ασία, ήταν ευαίσθητα στην

αβακαβίρη (IC50 μεταβολή <2,5 φορές) και στη λαμιβουδίνη (IC50 μεταβολή <3,0 φορές), εκτός από

δύο CRF02_AG στελέχη με μεταβολή 2,9 και 3,4 φορές για την αβακαβίρη. Στελέχη της Ομάδας O από ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως αντιρετροϊκή θεραπεία, τα οποία αξιολογήθηκαν ως προς τη δραστικότητα της λαμιβουδίνης ήταν εξαιρετικά ευαίσθητα.

Ο συνδυασμός αβακαβίρης και λαμιβουδίνης έχει επιδείξει αντίστοιχη αντι-ιική δράση σε κυτταρικές καλλιέργειες έναντι μη-Β υπότυπων και στελεχών του HIV-2 με αντι-ιική δράση αντίστοιχη αυτής έναντι των στελεχών του υπότυπου Β.

Αντι-ιική δράση σε συνδυασμό με άλλους αντι-ιικούς παράγοντες

Δεν παρατηρήθηκαν ανταγωνιστικές επιδράσεις in vitro με την ντολουτεγκραβίρη και άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες που ελέγχθηκαν: σταβουδίνη, αβακαβίρη, εφαβιρένζη, νεβιραπίνη, λοπιναβίρη, αμπρεναβίρη, ενφουβιρτίδη, μαραβιρόκη, αδεφοβίρη και ραλτεγκραβίρη. Επιπλέον, η ριμπαβιρίνη δεν έχει εμφανή επίδραση στη δράση της ντολουτεγκραβίρης.

Ο συνδυασμός της αβακαβίρης με τους νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTI) διδανοσίνη, εμτρισιταβίνη, λαμιβουδίνη, σταβουδίνη, τενοφοβίρη, ζαλσιταβίνη ή ζιδοβουδίνη, το μη νουκλεοσιδικό αναστολέα της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI) νεβιραπίνη, ή τον αναστολέα πρωτεάσης (PI) αμπρεναβίρη δεν επέδειξε ανταγωνιστική δράση στην αντι-ιική δράση της αβακαβίρης σε κυτταρική καλλιέργεια.

Δεν παρατηρήθηκαν ανταγωνιστικές επιδράσεις in vitro με τη λαμιβουδίνη και άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες που ελέγχθηκαν: αβακαβίρη, διδανοσίνη, νεβιραπίνη, ζαλσιταβίνη και ζιδοβουδίνη.

Επίδραση του ανθρώπινου ορού

Σε 100% ανθρώπινο ορό, η μέση δραστικότητα της ντολουτεγκραβίρης μεταβλήθηκε κατά 75 φορές, ^{οδηγώντας σε προσαρμοσμένη ως προς την πρωτεΐνη IC}90 ^{0,064 ug/ml. Μελέτες σύνδεσης σε} πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro δείχνουν ότι η αβακαβίρη συνδέεται μόλις σε χαμηλό έως μέτριο βαθμό (~49%) στις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις. Η λαμιβουδίνη εμφανίζει γραμμική φαρμακοκινητική στο εύρος των θεραπευτικών δόσεων και επιδεικνύει χαμηλή σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (μικρότερη από 36%).

Αντοχή

Αντοχή in vitro: (ντολουτεγκραβίρη)

Για τη μελέτη της εξέλιξης της αντοχής in vitro χρησιμοποιείται η διαδοχική διέλευση. Όταν έγινε χρήση του εργαστηριακού στελέχους HIVIII σε διέλευση διάρκειας 112 ημερών, οι επιλεγμένες μεταλλάξεις εμφανίστηκαν αργά, με υποκαταστάσεις στις θέσεις S153Y και F. Οι μεταλλάξεις αυτές δεν επιλέχθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν ντολουτεγκραβίρη στις κλινικές μελέτες. Κατά τη χρήση του στελέχους NL432, οι μεταλλάξεις που επιλέχτηκαν ήταν οι E92Q (fold change 3) και G193E (fold change 3). Αυτές οι μεταλλάξεις έχουν επιλεχθεί σε ασθενείς με προϋπάρχουσα αντοχή στη ραλτεγκραβίρη, οι οποίοι στη συνέχεια έλαβαν θεραπεία με ντολουτεγκραβίρη (αναφέρονται ως δευτερογενείς μεταλλάξεις για την ντολουτεγκραβίρη).

Σε περαιτέρω πειράματα επιλογής με χρήση κλινικών στελεχών του υποτύπου B, παρατηρήθηκε η μετάλλαξη R263K και στα πέντε στελέχη (από τις 20 εβδομάδες και έπειτα). Για τα στελέχη των υποτύπων C (n=2) και A/G (n=2) επιλέχθηκαν σε ένα στέλεχος η υποκατάσταση ιντεγκράσης R263K και σε δύο στελέχη η G118R. Στο κλινικό πρόγραμμα για ασθενείς που έχουν λάβει προηγουμένως ART αλλά όχι INI, η R263K αναφέρθηκε σε δύο μεμονωμένους ασθενείς με υπότυπο B και υπότυπο C, ωστόσο χωρίς επιδράσεις στην ευαισθησία στην ντολουτεγκραβίρη in vitro. Η G118R μειώνει την ευαισθησία στην ντολουτεγκραβίρη σε σημειακές μεταλλάξεις (fold change 10), αλλά δεν ανιχνεύτηκε σε ασθενείς που έλαβαν ντολουτεγκραβίρη στο πρόγραμμα Φάσης III.

Οι πρωτογενείς μεταλλάξεις για τη ραλτεγκραβίρη/ελβιτεγκραβίρη (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q και T66I) δεν επηρεάζουν την in vitro ευαισθησία της ντολουτεγκραβίρης ως μεμονωμένες μεταλλάξεις. Όταν οι μεταλλάξεις που αναφέρονται ως δευτερογενείς μεταλλάξεις που σχετίζονται με τον αναστολέα της ιντεγκράσης (για τη ραλτεγκραβίρη/ ελβιτεγκραβίρη) προστίθενται στις πρωτογενείς μεταλλάξεις (εκτός της μετάλλαξης Q148) σε πειράματα με ιούς με καθοδηγούμενες σημειακές μεταλλάξεις, η ευαισθησία στην ντολουτεγκραβίρη παραμένει στα επίπεδα του ιού φυσικού τύπου ή σχεδόν σε αυτά. Στην περίπτωση ιών με τη μετάλλαξη Q148, παρατηρείται αύξηση της ντολουτεγκραβίρης καθώς αυξάνεται ο αριθμός των δευτερογενών μεταλλάξεων. Η επίδραση των μεταλλάξεων Q148 (H/R/K) ήταν επίσης σε συμφωνία με in vitro πειράματα διέλευσης με ιούς με καθοδηγούμενες σημειακές μεταλλάξεις. Σε πειράματα διαδοχικής διέλευσης σε στελέχη NL432, με καθοδηγούμενες σημειακές μεταλλάξεις στα N155H ή E92Q, δεν παρατηρήθηκε περαιτέρω επιλογή αντοχής (fold change αμετάβλητο, περίπου 1). Αντίθετα, κατά την έναρξη διελεύσεων με ιούς με τη μετάλλαξη Q148H (fold change 1), συσσωρεύτηκαν μια ποικιλία από σχετιζόμενες με τη ραλτεγκραβίρη δευτερογενείς μεταλλάξεις με επακόλουθη αύξηση του fold change σε τιμές >10.

Δεν έχει καθοριστεί ένα κλινικά σημαντικό όριο φαινοτυπικής αντοχής (fold change έναντι ιού φυσικού τύπου). Η γονοτυπική αντοχή ήταν καλύτερος προγνωστικός παράγοντας όσον αφορά το αποτέλεσμα.

Επτακόσια πέντε στελέχη ανθεκτικά στη ραλτεγκραβίρη από ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με ραλτεγκραβίρη στο παρελθόν αναλύθηκαν ως προς την ευαισθησία στην ντολουτεγκραβίρη. Η ντολουτεγκραβίρη παρουσιάζει μεταβολή ευαισθησίας <10 φορές έναντι του 94% των 705 κλινικά στελεχών.

Αντοχή in vivo: (ντολουτεγκραβίρη)

Σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν και έλαβαν ντολουτεγκραβίρη + 2 NRTI στις μελέτες Φάσης IIb και III, δεν παρατηρήθηκε ανάπτυξη αντοχής σε παράγοντες της κατηγορίας των αναστολέων της ιντεγκράσης ή των NRTI (n=876, παρακολούθηση διάρκειας 48-96 εβδομάδων).

Σε ασθενείς με αποτυχία σε προηγούμενες θεραπείες αλλά πρωτοθεραπευόμενους με παράγοντες της κατηγορίας των αναστολέων της ιντεγκράσης (μελέτη SAILING), παρατηρήθηκαν υποκαταστάσεις σχετιζόμενες με αναστολείς ιντεγκράσης σε 4/354 ασθενείς (παρακολούθηση διάρκειας

48 εβδομάδων) που έλαβαν θεραπεία με ντολουτεγκραβίρη, η οποία χορηγήθηκε σε συνδυασμό με βασικό θεραπευτικό σχήμα (BR) επιλεγμένο από τον ερευνητή. Από αυτούς τους τέσσερις ασθενείς, δύο εμφάνισαν μία μοναδική υποκατάσταση ιντεγκράσης R263K με μέγιστη μεταβολή 1,93 φορές, ένας ασθενής παρουσίασε πολυμορφική υποκατάσταση ιντεγκράσης V151V/I με μέγιστη μεταβολή 0,92 φορές και ένας ασθενής είχε προϋπάρχουσες μεταλλάξεις ιντεγκράσης και θεωρείται είτε ότι είχε λάβει προηγουμένως θεραπεία με ιντεγκράση είτε ότι είχε προσβληθεί από ανθεκτικό στην ιντεγκράση ιό μέσω μετάδοσης. Η μετάλλαξη R263K είχε επίσης επιλεχθεί in vitro (βλέπε παραπάνω).

Αντοχή in vitro και in vivo: (αβακαβίρη και λαμιβουδίνη)

Στελέχη του HIV-1 ανθεκτικά στην αβακαβίρη έχουν επιλεχθεί in vitro και in vivo και σχετίζονται με ειδικές γονοτυπικές μεταβολές στην περιοχή του κωδικονίου RT (κωδικόνια M184V, K65R, L74V και Y115). Κατά τη διάρκεια in vitro επιλογής της αβακαβίρης, η επιλογή της μετάλλαξης M184V ^{εμφανίσθηκε πρώτη και οδήγησε σε αύξηση της IC}50 ^{κατά δύο φορές, η οποία είναι μικρότερη του} κλινικού ορίου αντοχής της αβακαβίρης που είναι η μεταβολή της τάξης των 4,5 φορών. Η συνεχής κυτταρική διέλευση σε αυξανόμενες συγκεντρώσεις φαρμάκου είχε ως αποτέλεσμα την επιλογή διπλής RT μετάλλαξης 65R/184V και 74V/184V ή τριπλής RT μετάλλαξης 74V/115Y/184V. Δύο μεταλλάξεις μετέβαλαν 7 έως 8 φορές την ευαισθησία στην αβακαβίρη και χρειάσθηκαν συνδυασμοί τριών μεταλλάξεων για να μεταβληθεί η ευαισθησία κατά περισσότερο από 8 φορές.

Η αντοχή του HIV-1 στη λαμιβουδίνη περιλαμβάνει την ανάπτυξη των αμινοξέων M184I ή M184V κοντά στην ενεργή περιοχή της RT του ιού. Η μετάλλαξη αυτή εμφανίζεται τόσο in vitro, όσο και σε ασθενείς μολυσμένους με HIV-1, οι οποίοι έχουν αντιμετωπισθεί με αντιρετροϊκό σχήμα που περιέχει λαμιβουδίνη. Ιοί με την μετάλλαξη M184V παρουσιάζουν πολύ μεγάλη ελάττωση της ευαισθησίας στη λαμιβουδίνη και επιδεικνύουν μειωμένη ικανότητα πολλαπλασιασμού in vitro. Η μετάλλαξη M184V σχετίζεται με αύξηση της αντοχής στην αβακαβίρη περίπου κατά 2 φορές αλλά δεν παρουσιάζει κλινική αντοχή στην αβακαβίρη.

Τα στελέχη με αντοχή στην αβακαβίρη μπορεί επίσης να παρουσιάζουν μειωμένη ευαισθησία στη λαμιβουδίνη. Ο συνδυασμός αβακαβίρης/ λαμιβουδίνης έχει επιδείξει μειωμένη ευαισθησία σε ιούς με υποκαταστάσεις K65R με ή χωρίς την υποκατάσταση M184V/I, καθώς και σε ιούς με τις υποκαταστάσεις L74V και M184V/I.

Η διασταυρούμενη αντοχή ανάμεσα στην ντολουτεγκραβίρη, την αβακαβίρη ή τη λαμιβουδίνη και αντιρετροϊκά από άλλες κατηγορίες π.χ. PI ή NNRTI δεν είναι πιθανή.

Επιδράσεις στο ηλεκτροκαρδιογράφημα

Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές επιδράσεις στο διάστημα QTc, με δόσεις ντολουτεγκραβίρης που υπερβαίνουν την κλινική δόση κατά περίπου 3 φορές. Δεν έχουν διεξαχθεί παρόμοιες μελέτες με αβακαβίρη ή λαμιβουδίνη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα του Triumeq σε άτομα με λοίμωξη από HIV που δεν έχουν λάβει θεραπεία στο παρελθόν βασίζεται στις αναλύσεις δεδομένων από μια σειρά μελετών. Στις αναλύσεις συμπεριλήφθηκαν δύο τυχαιοποιημένες, διεθνείς, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με δραστικό φάρμακο μελέτες, SINGLE (ING114467) και SPRING-2 (ING113086), η διεθνής, ανοικτή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη FLAMINGO (ING114915) και η τυχαιοποιημένη, ανοικτή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη μη κατωτερότητας ARIA (ING117172).

Η μελέτη STRIIVING (201147) ήταν μια τυχαιοποιημένη, ανοικτή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη μη κατωτερότητας με αλλαγή της θεραπείας, η οποία διεξήχθη σε ιολογικώς κατεσταλμένα άτομα που δεν είχαν τεκμηριωμένο ιστορικό αντοχής σε οποιαδήποτε κατηγορία φαρμάκων.

Στη μελέτη SINGLE, 833 ασθενείς έλαβαν επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ντολουτεγκραβίρης 50 mg άπαξ ημερησίως και σταθερή δόση αβακαβίρης-λαμιβουδίνης (DTG + ABC/3TC) ή σταθερή δόση εφαβιρένζης-τενοφοβίρης-εμτρισιταβίνης (EFV/TDF/FTC). Κατά την έναρξη της μελέτης, η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 35 έτη, το 16% ήταν γυναίκες, το 32% των ασθενών δεν ήταν λευκοί, το 7% είχαν συλλοίμωξη με ηπατίτιδα C και το 4% ήταν κατηγορίας C κατά CDC. Τα χαρακτηριστικά αυτά ήταν παρόμοια μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων. Στον Πίνακα 5 παρατίθενται οι εκβάσεις της Εβδομάδας 48 (συμπεριλαμβανομένων των εκβάσεων από τις βασικές συμμεταβλητές αναφοράς).

Πίνακας 5: Ιολογικές εκβάσεις της τυχαιοποιημένης θεραπείας στη μελέτη SINGLE στις 48 εβδομάδες (αλγόριθμος Snapshot)

	48 εβδομάδες
	DTG 50 mg + ABC/3TCάπαξ ημερησίωςN=414	EFV/TDF/FTCάπαξ ημερησίωςN=419
HIV-1 RNA<50 αντίγραφα/mL	88%	81%

Διαφορά θεραπείας*	7,4% (95% CI: 2,5%, 12,3%)
Ιολογική μη ανταπόκριση†	5%	6%
Χωρίς ιολογικά δεδομέναστο χρονικό περιθώριο της Εβδομάδας 48	7%	13%
Αίτια
Διακοπή συμμετοχής στη μελέτη/φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης λόγωανεπιθύμητου συμβάντος ή θανάτου‡	2%	10%
Διακοπή συμμετοχής στη μελέτη/φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης γιαάλλους λόγους§	5%	3%
Ελλείποντα δεδομένα κατά τη διάρκεια του χρονικού περιθωρίου αλλά ο ασθενήςπαραμένει στη μελέτη	0	<1%
HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mL με βάση συμμεταβλητές αναφοράς
Αρχικό επίπεδο ιικού φορτίου στο πλάσμα (αντίγραφα/mL)	n / N (%)	n / N (%)
≤100.000>100.000	253 / 280 (90%)111 / 134 (83%)	238 / 288 (83%)100 / 131 (76%)
Αρχικές τιμές CD4+ (κύτταρα/ mm3)
<200200 έως <350≥350	45 / 57 (79%)143 / 163 (88%)176 / 194 (91%)	48 / 62 (77%)126 / 159 (79%)164 / 198 (83%)
Φύλο
ΆνδρεςΓυναίκες	307 / 347 (88%)57 / 67 (85%)	291 / 356 (82%)47 / 63 (75%)
Φυλή
ΛευκοίΑφρο-αμερικανή / ΑφρικανικήΚαταγωγή/ Άλλο	255 / 284 (90%)109 / 130 (84%)	238 /285 (84%)99 / 133 (74%)
Ηλικία (έτη)
<50≥50	319 / 361 (88%)45 / 53 (85%)	302 / 375 (81%)36 / 44 (82%)

* Προσαρμογή ως προς τους παράγοντες διαστρωμάτωσης στην έναρξη.

† Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν πριν από την Εβδομάδα 48 λόγω έλλειψης ή απώλειας αποτελεσματικότητας και ασθενείς με ≥50 αντίγραφα κατά τη διάρκεια του χρονικού περιθωρίου της εβδομάδας 48.

‡ Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν εξαιτίας ανεπιθύμητου συμβάντος ή θανάτου σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο από

την Ημέρα 1 έως το χρονικό περιθώριο ανάλυσης της Εβδομάδας 48, εφόσον η διακοπή αυτή οδήγησε σε απουσία ιολογικών δεδομένων για τη θεραπεία στη διάρκεια αυτού του χρονικού περιθωρίου της ανάλυσης.

§ Περιλαμβάνει αίτια όπως απόσυρση της συγκατάθεσης, απώλεια επαφής κατά την παρακολούθηση, μετακίνηση, παρέκκλιση από το πρωτόκολλο.

Σημειώσεις: ABC/3TC = αβακαβίρη 600 mg, λαμιβουδίνη 300 mg στη μορφή του συνδυασμού σταθερών δόσεων (FDC) Kivexa/Epzicom

EFV/TDF/FTC = εφαβιρένζη 600 mg, δισοπροξιλική τενοφοβίρη 245 mg, εμτρισιταβίνη 200 mg

στη μορφή του συνδυασμού σταθερών δόσεων Atripla.

Στην κύρια ανάλυση των 48 εβδομάδων, το ποσοστό των ασθενών με ιολογική καταστολή στο σκέλος του συνδυασμού ντολουτεγκραβίρης + ABC/3TC ήταν ανώτερο από αυτό του σκέλους EFV/TDF/FTC, p=0,003. Η ίδια θεραπευτική διαφορά παρατηρήθηκε στους ασθενείς ύστερα από διαστρωμάτωση με βάση το επίπεδο του HIV RNA στη έναρξη (< ή > 100.000 αντίγραφα/mL). Ο διάμεσος χρόνος έως την ιική καταστολή ήταν μικρότερος με το συνδυασμό ABC/3TC + DTG (28 έναντι 84 ημερών, p<0,0001). Η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή στον αριθμό των CD4+ T κυττάρων από τη έναρξη ήταν 267 κύτταρα έναντι 208 κυττάρων/mm³, αντίστοιχα (p<0,001). Τόσο η ανάλυση του χρόνου έως την ιική καταστολή όσο και η ανάλυση της μεταβολής από την έναρξη της μελέτης ήταν προκαθορισμένες και προσαρμοσμένες ως προς την πολλαπλότητα. Στις 96 εβδομάδες, η ανταπόκριση ήταν 80% έναντι 72%, αντίστοιχα. Η διαφορά στο καταληκτικό σημείο παρέμεινε στατιστικά σημαντική (p=0,006). Οι στατιστικά υψηλότερες ανταποκρίσεις στο σκέλος DTG+ABC/3TC ευνοήθηκαν από το υψηλότερο ποσοστό αποσύρσεων εξαιτίας AE στο σκέλος EFV/TDF/FTC, ανεξάρτητα από τη διαστρωμάτωση με βάση το ιικό φορτίο. Οι συνολικές διαφορές ως προς τη θεραπεία την Εβδομάδα 96 αφορούν ασθενείς με υψηλά και χαμηλά ιικά φορτία στην έναρξη της μελέτης. Στις 144 εβδομάδες στη φάση ανοικτής επισήμανσης της μελέτης SINGLE, η ιολογική καταστολή διατηρήθηκε, ο βραχίονας DTG +ABC/3TC (71%) ήταν ανώτερος από τον βραχίονα EFV/TDF/FTC (63%), η διαφορά της θεραπείας ήταν 8,3% (2,0, 14,6).

Στη μελέτη SPRING-2, 822 ασθενείς έλαβαν θεραπεία είτε με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ντολουτεγκραβίρης 50 mg άπαξ ημερησίως είτε με ραλτεγκραβίρη 400 mg δις ημερησίως (τυφλοποιημένες), αμφότερες μαζί με σταθερή δόση ABC/3TC (περίπου 40%) ή TDF/FTC (περίπου 60%), ανοικτής επισήμανσης. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά στην έναρξη και οι εκβάσεις συνοψίζονται στον Πίνακα 6. Η ντολουτεγκραβίρη δεν ήταν κατώτερη της ραλτεγκραβίρης, περιλαμβανομένης και της υποομάδας των ασθενών που λάμβαναν βασικό θεραπευτικό σχήμα με αβακαβίρη/ λαμιβουδίνη.

Πίνακας 6: Δημογραφικά δεδομένα και ιολογικά αποτελέσματα της τυχαιοποιημένης θεραπείας στη μελέτη SPRING-2 (αλγόριθμος snapshot)

	DTG 50 mgάπαξ ημερησίως+ 2 NRTIN=411	RAL 400mgδις ημερησίως+ 2 NRTIN=411
Δημογραφικά δεδομένα
Διάμεση ηλικία (έτη)	37	35
Γυναίκες	15%	14%
Μη λευκοί	16%	14%
Ηπατίτιδα B και/ή C	13%	11%
Κατηγορία C κατά CDC	2%	2%
Βασική θεραπεία με ABC/3TC	41%	40%
Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα την εβδομάδα 48
HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL	88%	85%
Διαφορά της θεραπείας*	2,5% (95% CI: -2,2%, 7,1%)
Ιολογική μη ανταπόκριση†	5%	8%
Χωρίς ιολογικά δεδομένα στο χρονικό περιθώριο της Εβδομάδας 48	7%	7%
Αίτια
Διακοπή συμμετοχής στη μελέτη/φαρμακευτικούπροϊόντος της μελέτης λόγω ανεπιθύμητου συμβάντος ή θανάτου‡	2%	1%
Διακοπή συμμετοχής στη μελέτη/φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης για άλλους λόγους§	5%	6%
HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL για τους ασθενείς υπό ABC/3TC	86%	87%
Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα την εβδομάδα 96
HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL	81%	76%
Διαφορά της θεραπείας*	4,5% (95% CI: -1,1%, 10,0%)
HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL για τους ασθενείς υπό ABC/3TC	74%	76%
* Προσαρμογή ως προς τους παράγοντες διαστρωμάτωσης στην έναρξη.† Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν πριν από την Εβδομάδα 48 λόγω έλλειψης ή απώλειας αποτελεσματικότητας και ασθενείς με ≥50 αντίγραφα κατά τη διάρκεια του χρονικού περιθωρίου της εβδομάδας 48.‡ Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν εξαιτίας ανεπιθύμητου συμβάντος ή θανάτου σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο από την Ημέρα 1 έως το χρονικό περιθώριο ανάλυσης της Εβδομάδας 48, εφόσον η διακοπή αυτή οδήγησε σε απουσία ιολογικών δεδομένων για τη θεραπεία στη διάρκεια αυτού του χρονικού περιθωρίου της ανάλυσης.§ Περιλαμβάνει αίτια όπως παρέκκλιση από το πρωτόκολλο, απώλεια επαφής κατά την παρακολούθηση και απόσυρση της συγκατάθεσης.Σημειώσεις: DTG = ντολουτεγκραβίρη, RAL = ραλτεγκραβίρη.

Στη μελέτη FLAMINGO, 485 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ντολουτεγκραβίρης 50 mg άπαξ ημερησίως ή δαρουναβίρη/ ριτοναβίρη (DRV/r) 800 mg/100 mg άπαξ ημερησίως, αμφότερες μαζί με ABC/3TC (περίπου 33%) ή TDF/FTC (περίπου 67%). Όλες οι θεραπείες χορηγήθηκαν με ανοικτή επισήμανση. Τα βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά και οι εκβάσεις συνοψίζονται στον Πίνακα 7.

Πίνακας 7: Δημογραφικά δεδομένα και ιολογικά αποτελέσματα την εβδομάδα 48 της

τυχαιοποιημένης θεραπείας στη μελέτη FLAMINGO (αλγόριθμος snapshot)

	DTG 50 mgάπαξ ημερησίως+ 2 NRTIN=242	DRV+RTV800mg + 100mg άπαξ ημερησίως+2 NRTIN=242
Δημογραφικά δεδομένα
Διάμεση ηλικία (έτη)	34	34
Γυναίκες	13%	17%
Μη λευκοί	28%	27%
Ηπατίτιδα B και/ή C	11%	8%
Κατηγορία C κατά CDC	4%	2%
Βασική θεραπεία με ABC/3TC	33%	33%
Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα την Εβδομάδα 48
HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL	90%	83%
Διαφορά θεραπείας*	7,1% (95% CI: 0,9%, 13,2%)
Ιολογική μη ανταπόκριση†	6%	7%
Χωρίς ιολογικά δεδομένα στο χρονικό περιθώριο της Εβδομάδας 48	4%	10%
Αίτια
Διακοπή συμμετοχής στη μελέτη/φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης λόγω ανεπιθύμητου συμβάντος ήθανάτου‡	1%	4%
Διακοπή συμμετοχής στη μελέτη/φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης για άλλους λόγους§	2%	5%
Ελλείποντα δεδομένα κατά τη διάρκεια του χρονικούπεριθωρίου αλλά ο ασθενής παραμένει στη μελέτη	<1%	2%
HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL για τους ασθενείς υπό ABC/3TC	90%	85%
Διάμεσος χρόνος έως την ιική καταστολή**	28 ημέρες	85 ημέρες
* Προσαρμογή ως προς τους παράγοντες διαστρωμάτωσης στην έναρξη, p=0,025.† Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν πριν από την Εβδομάδα 48 λόγω έλλειψης ή απώλειας αποτελεσματικότητας και ασθενείς με ≥50 αντίγραφα κατά τη διάρκεια του χρονικού περιθωρίου της εβδομάδας 48..‡ Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν εξαιτίας ανεπιθύμητου συμβάντος ή θανάτου σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο από την Ημέρα 1 έως το χρονικό περιθώριο ανάλυσης της Εβδομάδας 48, εφόσον η διακοπή αυτή οδήγησε σε απουσία ιολογικών δεδομένων για τη θεραπεία στη διάρκεια αυτού του χρονικού περιθωρίου της ανάλυσης.§ Περιλαμβάνει αίτια όπως απόσυρση της συγκατάθεσης, απώλεια επαφής κατά την παρακολούθηση και παρέκκλιση από το πρωτόκολλο.** p<0,001.Σημειώσεις: DRV+RTV =δαρουναβίρη + ριτοναβίρη, DTG = ντολουτεγκραβίρη.

Στις 96 εβδομάδες, η ιολογική καταστολή στην ομάδα της ντολουτεγκραβίρης (80%) ήταν ανώτερη από αυτή της ομάδας DRV/r (68%), (προσαρμοσμένη διαφορά στη θεραπεία [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%, 95% CI: [4,7, 20,2]). Τα ποσοστά ανταπόκρισης στις 96 εβδομάδες ήταν 82% για το DTG+ ABC/3TC και 75% για το DRV/r+ABC/3TC.

Στη μελέτη ARIA (ING117172), μια τυχαιοποιημένη, ανοικτή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, πολυκεντρική, παράλληλων ομάδων μελέτη μη κατωτερότητας, 499 ενήλικες γυναίκες με λοίμωξη από HIV-1, οι οποίες δεν είχαν λάβει στο παρελθόν ART, τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 σε λήψη επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων του συνδυασμού σταθερών δόσεων (FDC) DTG/ABC/3TC

50 mg/600 mg/300 mg ή αταζαναβίρης 300 mg συν ριτοναβίρη 100 mg συν δισοπροξιλική τενοφοβίρη/ εμτρισιταβίνη 245 mg/200 mg (FDC ATV+RTV+TDF/FTC). Όλες οι θεραπείες χορηγήθηκαν άπαξ ημερησίως.

Πίνακας 8: Δημογραφικά δεδομένα και ιολογικά αποτελέσματα της τυχαιοποιημένης θεραπείας στη μελέτη ARIA την Εβδομάδα 48

(αλγόριθμος snapshot)

	DTG/ABC/3TC FDCN=248	ATV+RTV+TDF/FTC FDCN=247
Δημογραφικά δεδομένα
Διάμεση ηλικία (έτη)	37	37
Γυναίκες	100 %	100 %
Μη λευκοί	54 %	57 %
Ηπατίτιδα B και/ή C	6 %	9%
Κατηγορία C κατά CDC	4 %	4 %
Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα την Εβδομάδα 48
HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL	82 %	71 %
Διαφορά θεραπείας	10,5 (3,1% έως 17,8%) [p=0,005].
Ιολογική αποτυχία	6 %	14 %
ΑίτιαΤα δεδομένα κατά τη διάρκεια του χρονικού περιθωρίου δεν ήταν κάτω από το όριο των 50 c/mLΔιακοπή συμμετοχής λόγω έλλειψης αποτελεσματικότηταςΔιακοπή συμμετοχής για άλλο λόγο, ενώ ο ασθενής δεν ήταν κάτω από το όριο	2 %2 %3 %	6 %<1 %7 %
Χωρίς ιολογικά δεδομένα	12 %	15 %
Διακοπή συμμετοχής λόγω ΑΕ ή θανάτου	4 %	7 %
Διακοπή συμμετοχής για άλλους λόγους	6 %	6 %
Ελλείποντα δεδομένα κατά τη διάρκεια του	2 %	2 %
χρονικού περιθωρίου αλλά ο ασθενής παραμένει
στη μελέτη
AE = ανεπιθύμητο συμβάν.HIV-1 - ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας τύπου 1DTG/ABC/3TC FDC – σταθερός συνδυασμός αβακαβίρης/ντολουτεγκραβίρης/λαμιβουδίνης ATV+RTV+TDF/FTC FDC - σταθερός συνδυασμός αταζαναβίρης συν ριτοναβίρη συν δισοπροξιλική τενοφοβίρη/εμτρισιταβίνη

Η μελέτη STRIIVING (201147) ήταν μια τυχαιοποιημένη, ανοικτή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη μη κατωτερότητας διάρκειας 48 εβδομάδων, η οποία διεξήχθη σε ασθενείς που δεν είχαν αποτυχία της προηγούμενης θεραπείας ή τεκμηριωμένη αντοχή σε οποιαδήποτε κατηγορία φαρμάκων. Ιολογικώς κατεσταλμένα (HIV-1 RNA <50 c/mL) άτομα τυχαιοποιήθηκαν (1:1) σε συνέχιση του τρέχοντος σχήματος ART (2 NRTI συν ένας PI, NNRTI ή INI) ή μετάβαση σε θεραπεία με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία του FDC ABC/DTG/3TC άπαξ ημερησίως (πρώιμη αλλαγή θεραπείας). Η συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B ήταν ένα από τα κύρια κριτήρια αποκλεισμού.

Οι ασθενείς ήταν κυρίως λευκοί (66%) ή μαύροι (28%) άνδρες (87%). Οι κύριες οδοί μετάδοσης ήταν η ομοφυλοφιλική (73%) ή η ετεροφυλοφιλική (29%) επαφή. Το ποσοστό των οροθετικών για HCV

ασθενών ήταν 7%. Το διάμεσο χρονικό διάστημα από την έναρξη της πρώτης ART ήταν 4,5 έτη περίπου.

Πίνακας 9: Αποτελέσματα της τυχαιοποιημένης θεραπείας στη μελέτη STRIIVING (αλγόριθμος snapshot)

Αποτελέσματα της μελέτης (HIV-1 RNA στο πλάσμα <50 c/mL) την Εβδομάδα 24 και την Εβδομάδα 48–Ανάλυση Snapshot (πληθυσμός ITT-E)
	ABC/DTG/3TC FDC N=275n (%)	Τρέχουσα ARTN=278n (%)	Πρώιμη αλλαγή θεραπείας ABC/DTG/3TC FDCN=275n (%)	Όψιμη αλλαγή θεραπείας ABC/DTG/3TC FDCN=244n (%)
Χρονικό σημείο αποτελέσματος	Ημέρα 1 έως Ε24	Ημέρα 1 έως Ε24	Ημέρα 1 έως Ε48	Ε24 έως Ε48
Ιολογική επιτυχία	85 %	88 %	83 %	92 %
Ιολογική αποτυχία	1 %	1 %	<1 %	1 %
Αίτια
Τα δεδομένα κατά τη διάρκεια του χρονικού περιθωρίου δεν ήτανκάτω από το όριο	1 %	1 %	<1 %	1 %
Χωρίς ιολογικά δεδομένα	14 %	10 %	17 %	7 %
Διακοπή συμμετοχής λόγω ΑΕ ή θανάτου	4 %	0 %	4 %	2 %
Διακοπή συμμετοχής για άλλους λόγους	9 %	10 %	12 %	3 %
Ελλείποντα δεδομένα κατά τη διάρκεια του χρονικού περιθωρίου αλλά ο ασθενήςπαραμένει στη μελέτη	1 %	<1 %	2 %	2 %
ABC/DTG/3TC FDC = συνδυασμός σταθερών δόσεων αβακαβίρης/ντολουτεγκραβίρης/λαμιβουδίνης, AE = ανεπιθύμητο συμβάν, ART = αντιρετροϊκή θεραπεία, HIV-1 = ιός ανθρώπινηςανοσοανεπάρκειας τύπου 1, ITT-E = πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία που εκτέθηκε στη θεραπεία, Ε = εβδομάδα.

Η ιολογική καταστολή (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL) στην ομάδα λήψης του FDC ABC/DTG/3TC (85%) ήταν στατιστικά μη κατώτερη σε σύγκριση με τις ομάδες τρέχουσας ART (88%) στις 24 εβδομάδες. Η προσαρμοσμένη ποσοστιαία διαφορά και το 95% CI [ABC/DTG/3TC έναντι τρέχουσας ART] ήταν 3,4%, 95% CI: [-9,1, 2,4]. Μετά από 24 εβδομάδες, όλοι οι υπόλοιποι ασθενείς μετέβησαν στον FDC ABC/DTG/3TC (όψιμη αλλαγή θεραπείας). Παρόμοια επίπεδα ιολογικής καταστολής διατηρήθηκαν στις ομάδες πρώιμης και όψιμης θεραπείας στις 48 εβδομάδες.

De novo ανάπτυξη αντοχής σε ασθενείς με αποτυχία της θεραπείας στις μελέτες SINGLE, SPRING-2 και FLAMINGO

Δεν ανιχνεύθηκε de novo ανάπτυξη αντοχής σε παράγοντες της κατηγορίας των αναστολέων της ιντεγκράσης ή των NRTI σε ασθενείς που έλαβαν ντολουτεγκραβίρη + αβακαβίρη/ λαμιβουδίνη στις τρεις μελέτες που αναφέρθηκαν.

Όσον αφορά τα φάρμακα σύγκρισης, τυπική αντοχή ανιχνεύθηκε με το συνδυασμό TDF/FTC/EFV (SINGLE, έξι ασθενείς με αντοχή σχετιζόμενη με NNRTI και ένας ασθενής με μείζονα αντοχή σε

NRTI) και με το συνδυασμό 2 NRTI + ραλτεγκραβίρη (SPRING-2, τέσσερις ασθενείς με μείζονα αντοχή σε NRTI και ένας ασθενής με αντοχή στη ραλτεγκραβίρη), ενώ δεν ανιχνεύθηκε de novo αντοχή σε ασθενείς που έλαβαν 2 NRTI + DRV/RTV (FLAMINGO).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μια ανοιχτή, πολυκεντρική, εύρεσης δόσης κλινική μελέτη Φάσης Ι/ΙΙ 48 εβδομάδων, (IMPAACT P1093/ING112578), οι φαρμακοκινητικές παράμετροι, η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η αποτελεσματικότητα της ντολουτεγκραβίρης αξιολογήθηκαν σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα σε άτομα που δεν είχαν λάβει ή είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία, δεν είχαν λάβει προηγουμένως INSTI, είχαν λοίμωξη HIV-1 άτομα ηλικίας ≥ 4 εβδομάδων έως < 18 ετών. Η διαστρωμάτωση των συμμετεχόντων έγινε με βάση την ηλικιακή κοόρτη: οι συμμετέχοντες ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών εντάχθηκαν στην Κοόρτη I και οι συμμετέχοντες ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών εντάχθηκαν στην Κοόρτη IIA. Και στις δύο κοόρτες, το 67% (16/24) των συμμετεχόντων που έλαβαν τη συνιστώμενη δόση (καθορίστηκε με βάση το σωματικό βάρος και την ηλικία) πέτυχαν HIV-1 RNA κάτω από 50 αντίγραφα ανά mL την Εβδομάδα 48 (αλγόριθμος Snapshot).

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία DTG/ABC/3TC FDC και τα διασπειρόμενα δισκία αξιολογήθηκαν σε άτομα ηλικίας <12 ετών και σωματικού βάρους ≥6 έως <40 kg με λοίμωξη HIV-1 που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία ή είχαν λάβει θεραπεία, σε μια ανοιχτή, πολυκεντρική, κλινική δοκιμή (IMPAACT 2019). 57 άτομα σωματικού βάρους τουλάχιστον 6 kg που έλαβαν τη συνιστώμενη δόση και φαρμακοτεχνική μορφή (καθορισμένη από τη ζώνη βάρους) συνέβαλαν στις αναλύσεις αποτελεσματικότητας την Εβδομάδα 48. Συνολικά, το 79% (45/57) και το 95% (54/57) των ατόμων σωματικού βάρους τουλάχιστον 6 kg πέτυχαν RNA HIV-1 λιγότερο από 50 αντίγραφα ανά mL και λιγότερο από 200 αντίγραφα ανά mL αντίστοιχα, την Εβδομάδα 48 (αλγόριθμος Snapshot).

Η αβακαβίρη και η λαμιβουδίνη χορηγούμενες μία φορά την ημέρα, σε συνδυασμό με έναν τρίτο αντιρετροϊκό φάρμακο, αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική δοκιμή (ARROW) σε συμμετέχοντες με λοίμωξη από HIV-1 που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία. Οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε χορήγηση δόσεων άπαξ ημερησίως (n = 331) και ζύγιζαν τουλάχιστον 25 kg έλαβαν αβακαβίρη 600 mg και λαμιβουδίνη 300 mg, είτε ως ξεχωριστούς παράγοντες, είτε ως FDC. Την Εβδομάδα 96, το 69% των συμμετεχόντων που έλαβαν αβακαβίρη και λαμιβουδίνη άπαξ ημερησίως σε συνδυασμό με έναν τρίτο αντιρετροϊκό φάρμακο, είχαν HIV-1 RNA κάτω από 80 αντίγραφα ανά mL.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Triumeq έχει αποδειχθεί ότι είναι βιοϊσοδύναμο με το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο της ντολουτεγκραβίρης και το δισκίο σταθερού συνδυασμού αβακαβίρης/ λαμιβουδίνης (ABC/3TC FDC) όταν χορηγούνται ξεχωριστά. Αυτό αποδείχθηκε σε μία μονής δόσης, διπλά διασταυρούμενης μελέτης βιοϊσοδυναμίας με χορήγηση του Triumeq (σε κατάσταση νηστείας) έναντι της χορήγησης 1 δισκίου ντολουτεγκραβίρης 50 mg, συν 1 δισκίου αβακαβίρης 600 mg/ λαμιβουδίνης 300 mg (σε κατάσταση νηστείας) σε υγιή άτομα (n=66).

Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα της αβακαβίρης και της λαμιβουδίνης όταν χορηγούνται σε μορφή διασπειρόμενων δισκίων είναι συγκρίσιμη με εκείνη των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων. Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα της ντολουτεγκραβίρης όταν χορηγείται σε μορφή διασπειρόμενων δισκίων είναι περίπου 1,7 φορές μεγαλύτερη από εκείνη των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων. Ως εκ τούτου, τα διασπειρόμενα δισκία Triumeq δεν είναι άμεσα εναλλάξιμα με τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Triumeq (βλ. παράγραφο 4.2).

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ντολουτεγκραβίρης, της λαμιβουδίνης και της αβακαβίρης περιγράφονται παρακάτω.

Απορρόφηση

Η ντολουτεγκραβίρη, η αβακαβίρη και η λαμιβουδίνη απορροφώνται ταχέως μετά την από στόματος χορήγηση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ντολουτεγκραβίρης δεν έχει προσδιοριστεί. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της από στόματος χορηγούμενης αβακαβίρης και λαμιβουδίνης σε ενήλικες είναι περίπου 83% και 80-85%, αντίστοιχα. Ο μέσος χρόνος έως την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων στον ορό (tmax) για την ντολουτεγκραβίρη, την αβακαβίρη και τη λαμιβουδίνη είναι περίπου 2 έως 3 ώρες (μετά τη χορήγηση της δόσης για τη φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου),

1,5 ώρα και 1,0 ώρα, αντίστοιχα.

Η έκθεση στην ντολουτεγκραβίρη ήταν σε γενικές γραμμές παρόμοια ανάμεσα σε υγιή άτομα και άτομα με λοίμωξη από τον HIV-1. Μετά από χορήγηση επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων ντολουτεγκραβίρης 50 mg άπαξ ημερησίως σε ενήλικα άτομα με λοίμωξη από τον HIV-1, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι σε σταθερή κατάσταση (γεωμετρικός μέσος [%CV]) με βάση αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού ήταν AUC(0-24) = 53,6 (27) ^µg.h/mL, Cmax = 3,67

(20) ^µg/mL και Cmin = 1,11 (46) ^µg/mL. Έπειτα από μια δόση 600 mg αβακαβίρης, η μέση (CV) Cmax είναι 4,26 µg/ml (28%) και η μέση (CV) AUC∞ ^{είναι 11,95 µg.h/ml (21%). Έπειτα από χορήγηση} πολλαπλών δόσεων λαμιβουδίνης 300 mg από στόματος άπαξ ημερησίως για επτά ημέρες, η μέση ^{(CV) C}max ^{σε σταθερή κατάσταση είναι 2,04 μg/ml (26%) και η μέση (CV) AUC}24 ^{είναι 8,87 μg.h/ml} (21%).

Η επίδραση ενός γεύματος με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά στο διασπειρόμενο δισκίο Triumeq αξιολογήθηκε σε μία μονής δόσης, 2 κοορτών διασταυρούμενη μελέτη. Η Cmax στο πλάσμα μειώθηκε για την ντολουτεγκραβίρη (29%), την αβακαβίρη (55%) και τη λαμιβουδίνη (36%) μετά από χορήγηση διασπειρόμενων δισκίων Triumeq μαζί με γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά. Οι AUC και για τα 3 συστατικά δεν επηρεάστηκαν από την τροφή. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι τα διασπειρόμενα δισκία Triumeq μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της ντολουτεγκραβίρης (μετά την από στόματος χορήγηση εναιωρήματος, Vd/F) υπολογίζεται σε 12,5 L. Μελέτες με ενδοφλέβια χορήγηση αβακαβίρης και λαμιβουδίνης έδειξαν ότι ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής είναι 0,8 και 1,3 l/kg αντίστοιχα.

Η ντολουτεγκραβίρη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό (>99%) με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος βάσει δεδομένων in vitro. Η δέσμευση της ντολουτεγκραβίρης στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης. Τα ολικά ποσοστά σχετιζόμενων με το φάρμακο συγκεντρώσεων ραδιενέργειας στο αίμα και το πλάσμα κυμαίνονταν κατά μέσο όρο από 0,441 έως 0,535, υποδεικνύοντας ελάχιστη συσχέτιση της ραδιενέργειας με τα κυτταρικά στοιχεία του αίματος. Το μη συνδεδεμένο κλάσμα της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα αυξάνεται σε χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης ορού (<35 g/L) όπως παρατηρείται σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Μελέτες σύνδεσης σε πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro δείχνουν ότι η αβακαβίρη συνδέεται μόλις σε χαμηλό έως μέτριο βαθμό (~49%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις. Η λαμιβουδίνη εμφανίζει γραμμική φαρμακοκινητική στο εύρος των θεραπευτικών δόσεων και επιδεικνύει περιορισμένη σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro (< 36%).

Η ντολουτεγκραβίρη, η αβακαβίρη και η λαμιβουδίνη ανιχνεύονται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ).

Σε 13 πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς υπό θεραπεία με σταθερό δοσολογικό σχήμα με ντολουτεγκραβίρη συν αβακαβίρη/λαμιβουδίνη, η συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο ΕΝΥ ήταν κατά μέσο όρο 18 ng/mL (συγκρίσιμη με τη συγκέντρωση του μη συνδεδεμένου φαρμάκου στο πλάσμα και υψηλότερη από την IC50). Μελέτες με αβακαβίρη έχουν δείξει ότι ο λόγος των AUC ΕΝΥ προς πλάσμα είναι μεταξύ 30 και 44%. Οι παρατηρούμενες τιμές των μέγιστων συγκεντρώσεων είναι 9 φορές μεγαλύτερες από την IC50 της αβακαβίρης των 0,08 μg/ml ή των 0,26 μM όταν η αβακαβίρη χορηγείται στη δόση των 600 mg δις ημερησίως. Ο μέσος λόγος των συγκεντρώσεων ΕΝΥ/πλάσμα της λαμιβουδίνης 2-4 ώρες μετά την από στόματος χορήγηση ήταν περίπου 12%. Η αληθινή έκταση της διείσδυσης της λαμιβουδίνης στο ΚΝΣ και η συσχέτισή της με την κλινική αποτελεσματικότητα είναι άγνωστη.

Η ντολουτεγκραβίρης ανιχνεύεται στο γυναικείο και στο αντρικό γεννητικό σύστημα. Οι AUC σε τραχηλοκολπικό υγρό, σε ιστό του τραχήλου της μήτρας και σε κολπικό ιστό ήταν το 6-10% εκείνων που επιτεύχθηκαν αντίστοιχα στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση. Οι AUC στο σπέρμα και στον ιστό του ορθού ήταν το 7% και 17% εκείνων που επιτεύχθηκαν αντίστοιχα στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση.

Βιομετασχηματισμός

Η ντολουτεγκραβίρη μεταβολίζεται κυρίως μέσω του UGT1A1 με μικρή συμμετοχή του CYP3A (το 9,7% της συνολικής δόσης που χορηγήθηκε σε μία μελέτης ισοζυγίου μάζας στον άνθρωπο). Η ντολουτεγκραβίρη αποτελεί το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο πλάσμα. Η νεφρική αποβολή της αμετάβλητης δραστικής ουσίας είναι χαμηλή (< 1% της δόσης). Το πενήντα τρία τοις εκατό της συνολικής δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα κόπρανα. Δεν είναι γνωστό εάν το σύνολο ή μέρος αυτού οφείλεται στη μη απορροφημένη δραστική ουσία ή στην χολική απέκκριση του προϊόντος σύζευξης της γλυκουρονιδίωσης, το οποίο μπορεί να υποστεί περαιτέρω διάσπαση για το σχηματισμό της μητρικής ένωσης στον αυλό του εντέρου. Το 32% της συνολικής από στόματος δόσης απεκκρίνεται στα ούρα και αντιπροσωπεύεται από γλυκουρονιδικό αιθέρα της ντολουτεγκραβίρης (18,9% της συνολικής δόσης), μεταβολίτη N-απαλκυλίωσης (3,6% της συνολικής δόσης) και ένα μεταβολίτη που σχηματίζεται από οξείδωση στο βενζυλικό άνθρακα (3,0% της συνολικής δόσης).

Η αβακαβίρη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ, ενώ περίπου 2% της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίνεται από τους νεφρούς ως αναλλοίωτο φάρμακο. Οι κύριες μεταβολικές οδοί στον άνθρωπο είναι με αλκοολική αφυδρογονάση και με γλυκουρονιδίωση ώστε να παραχθεί το 5’-καρβοξυλικό οξύ και το 5’-γλυκουρονίδιο, τα οποία αποτελούν περίπου το 66% της χορηγούμενης δόσης. Οι μεταβολίτες αυτοί απεκκρίνονται με τα ούρα.

Ο μεταβολισμός της λαμιβουδίνης γίνεται μέσω μιας δευτερεύουσας οδού αποβολής. Η λαμιβουδίνη αποβάλλεται κυρίως αναλλοίωτη μέσω νεφρικής απέκκρισης. Η πιθανότητα εμφάνισης μεταβολικών φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με τη λαμιβουδίνη είναι μικρή λόγω του περιορισμένου ηπατικού μεταβολισμού (5-10%).

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

In vitro, η ντολουτεγκραβίρη δεν επέδειξε άμεση ή επέδειξε ασθενή αναστολή (IC50>50 μM) των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 ή του UGT2B7, ή των μεταφορέων P-gp, BCRP, BSEP, οργανικό ανιόν που μεταφέρει το πολυπεπτίδιο 1Β1 (OATP1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K, multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2) ή MRP4. In vitro, η ντολουτεγκραβίρη δεν λειτούργησε ως επαγωγέας των CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4. Βάσει αυτών των δεδομένων, η ντολουτεγκραβίρη δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα οποιουδήποτε μείζονος ενζύμου ή μεταφορέα (βλέπε παράγραφο 4.5).

In vitro, η ντολουτεγκραβίρη δεν ήταν υπόστρωμα των OATP 1B1, OATP 1B3 ή OCT 1 του ανθρώπου.

In vitro, η αβακαβίρη δεν ανέστειλε ούτε λειτούργησε ως επαγωγέας των ενζύμων CYP (άλλων εκτός των CY1A1 και CYP3A4 [περιορισμένη δυνατότητα], βλέπε παράγραφο 4.5) και έδειξε ασθενή ή καθόλου αναστολή του OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP και P-gp ή MATE2-K. Επομένως, η αβακαβίρη δεν αναμένεται να επηρεάσει τις συγκεντρώσεις πλάσματος των φαρμάκων που είναι υποστρώματα αυτών των ενζύμων ή των μεταφορέων.

Η αβακαβίρη δεν μεταβολίστηκε σημαντικά από τα ένζυμα CYP. In vitro, η αβακαβίρη δεν ήταν υπόστρωμα των OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 ή MRP4,

επομένως τα φάρμακα που ρυθμίζουν αυτούς τους μεταφορείς δεν αναμένεται να επηρεάσουν τις συγκεντρώσεις της αβακαβίρης στο πλάσμα.

In vitro, η λαμιβουδίνη δεν ανέστειλε ούτε λειτούργησε ως επαγωγέας των ενζύμων CYP (όπως CYP3A4, CYP2C9 ή CYP2D6) και επέδειξε ασθενή ή καθόλου αναστολή των OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 ή MATE2-K. Επομένως, η λαμιβουδίνη δεν αναμένεται να επηρεάσει τις συγκεντρώσεις πλάσματος των φαρμάκων που είναι υποστρώματα αυτών των ενζύμων ή μεταφορέων.

Η λαμιβουδίνη δεν μεταβολίστηκε σημαντικά από τα ένζυμα CYP. Αποβολή

Η ντολουτεγκραβίρη έχει τελικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 14 ώρες. Η φαινομενική από στόματος κάθαρση (CL/F) είναι περίπου 1 L/ώρα σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV βάσει ανάλυσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού.

Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της αβακαβίρης είναι περίπου 1,5 ώρες. Η γεωμετρική μέση τιμή του τελικού χρόνου ημίσειας ζωής του ενδοκυτταρικού ενεργού συστατικού τριφωσφορική (TP) καρμποβίρη σε σταθερή κατάσταση είναι 20,6 ώρες. Μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων αβακαβίρης 300 mg από στόματος δις ημερησίως, δεν υπάρχει σημαντική συσσώρευση της αβακαβίρης. Η αποβολή της αβακαβίρης γίνεται μέσω ηπατικού μεταβολισμού με επακόλουθη απέκκριση των μεταβολιτών κυρίως στα ούρα. Οι μεταβολίτες και η αναλλοίωτη αβακαβίρη αποτελούν περίπου το 83% της χορηγηθείσας δόσης της αβακαβίρης στα ούρα. Η υπόλοιπη αποβάλλεται στα κόπρανα.

Ο παρατηρηθείς χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της λαμιβουδίνης είναι 18 έως 19 ώρες. Για τους ασθενείς που λαμβάνουν λαμιβουδίνη 300 mg άπαξ ημερησίως, ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της ενδοκυτταρικής λαμιβουδίνης-TP ήταν 16 έως 19 ώρες. Η μέση τιμή της συστηματικής κάθαρσης της λαμιβουδίνης είναι περίπου 0,32 L/h/kg, κυρίως μέσω νεφρικής κάθαρσης (> 70%) μέσω του οργανικού κατιονικού συστήματος μεταφοράς. Μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δείχνουν ότι η αποβολή της λαμιβουδίνης επηρεάζεται από τη νεφρική δυσλειτουργία. Απαιτείται μείωση της δόσης σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min (βλέπε παράγραφο 4.2).

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη κυμαινόμενης δόσης, οι ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 που έλαβαν μονοθεραπεία με ντολουτεγκραβίρη (ING111521) επέδειξαν ταχεία και δοσοεξαρτώμενη αντι-ιική δράση με μέση μείωση του HIV-1 RNA της τάξεως του 2,5 log10 την ημέρα 11 για τη δόση των

50 mg. Αυτή η αντι-ιική ανταπόκριση διατηρήθηκε για 3 έως 4 ημέρες μετά την τελευταία δόση στην ομάδα των 50 mg.

Ενδοκυτταρική φαρμακοκινητική

Η γεωμετρική μέση τιμή του τελικού χρόνου ημίσειας ζωής της ενδοκυτταρικής καρμποβίρης-TP σε σταθερή κατάσταση ήταν 20,6 ώρες, σε σύγκριση με τη γεωμετρική μέση τιμή του τελικού χρόνου ημίσειας ζωής της αβακαβίρης στο πλάσμα των 2,6 ωρών. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της ενδοκυτταρικής λαμιβουδίνης-TP παρατάθηκε στις 16-19 ώρες, γεγονός που υποστηρίζει την άπαξ ημερησίως χορήγηση των ABC και 3TC.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα έχουν συλλεχθεί για την ντολουτεγκραβίρη, την αβακαβίρη και τη λαμιβουδίνη ξεχωριστά.

Η ντολουτεγκραβίρη μεταβολίζεται και αποβάλλεται κυρίως μέσω του ήπατος. Χορηγήθηκε εφάπαξ δόση ντολουτεγκραβίρης των 50 mg σε 8 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) και σε 8 αντιστοίχως υγιή ενήλικα άτομα. Παρά το ότι η συνολική συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα ήταν παρόμοια, παρατηρήθηκε αύξηση κατά 1,5 έως 2 φορές της έκθεσης σε μη συνδεδεμένη ντολουτεγκραβίρη σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες. Δεν θεωρείται απαραίτητη η τροποποίηση της δόσης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης δεν έχει μελετηθεί.

Η αβακαβίρη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ. Η φαρμακοκινητική της αβακαβίρης έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία 5-6 κατά Child-Pugh) που έλαβαν εφάπαξ δόση 600 mg. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι υπήρξε μια μέση αύξηση της AUC της αβακαβίρης κατά 1,89 φορές [1,32, 2,70] και της ημίσειας ζωής αποβολής της αβακαβίρης κατά 1,58 φορές [1,22, 2,04]. Δεν είναι δυνατή η παροχή σύστασης για μείωση της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία λόγω σημαντικής μεταβλητότητας της έκθεσης στην αβακαβίρη.

Τα δεδομένα που ελήφθησαν από ασθενείς με μέτρια προς σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δείχνουν ότι η φαρμακοκινητική της λαμιβουδίνης δεν επηρεάζεται σημαντικά από την ηπατική δυσλειτουργία.

Με βάση δεδομένα αρχείου για την αβακαβίρη, το Triumeq δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Νεφρική δυσλειτουργία

Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα έχουν συλλεχθεί για την ντολουτεγκραβίρη, τη λαμιβουδίνη και την αβακαβίρη ξεχωριστά.

Η νεφρική κάθαρση της αμετάβλητης δραστικής ουσίας αποτελεί ήσσονα οδό αποβολής για την ντολουτεγκραβίρη. Πραγματοποιήθηκε μία μελέτη φαρμακοκινητικής της ντολουτεγκραβίρης σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl <30 mL/min). Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ ατόμων με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl

<30 mL/min) και των αντίστοιχων υγιών ατόμων. Η ντολουτεγκραβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε διύλιση, αν και δεν αναμένονται διαφορές στην έκθεση.

Η αβακαβίρη μεταβολίζεται κυρίως από το ήπαρ, με περίπου 2% της δόσης της αβακαβίρης να απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα. Η φαρμακοκινητική της αβακαβίρης σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου είναι παρόμοια με εκείνη των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Μελέτες με λαμιβουδίνη δείχνουν ότι οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα (AUC) αυξάνονται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία λόγω της μειωμένης κάθαρσης.

Με βάση τα δεδομένα για τη λαμιβουδίνη, τα διασπειρόμενα δισκία Triumeq δεν συνιστώνται για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 50 mL/min (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ηλικιωμένοι

Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού της ντολουτεγκραβίρης με χρήση δεδομένων από ενήλικες με λοίμωξη από HIV-1 έδειξε ότι δεν υπάρχει κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας στην έκθεση στην ντολουτεγκραβίρη.

Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής για την ντολουτεγκραβίρη, την αβακαβίρη και τη λαμιβουδίνη σε άτομα ηλικίας άνω των 65 ετών είναι περιορισμένα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο και των διασπειρόμενων δισκίων ντολουτεγκραβίρης σε βρέφη, παιδιά και εφήβους ηλικίας ≥ 4 εβδομάδων έως < 18 ετών με λοίμωξη από τον HIV-1 αξιολογήθηκε σε δύο συνεχιζόμενες μελέτες (IMPAACT P1093/ING112578 και ODYSSEY/201296). Η μέση AUC0-24h και C24h της ντολουτεγκραβίρης σε παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 και σωματικό βάρος τουλάχιστον 6 kg ήταν συγκρίσιμες με αυτές στους ενήλικες μετά από λήψη 50 mg μία φορά την ημέρα ή 50 mg δύο φορές την ημέρα. Η μέση Cmax είναι υψηλότερη στους παιδιατρικούς ασθενείς, αλλά η αύξηση δεν θεωρείται κλινικά σημαντική καθώς τα προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοια ανάμεσα στους παιδιατρικούς και τους ενήλικες συμμετέχοντες.

Η φαρμακοκινητική των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο και των διασπειρόμενων δισκίων Triumeq σε παιδιά ηλικίας <12 ετών με λοίμωξη HIV-1, χωρίς ή με προηγούμενη θεραπεία, αξιολογήθηκε σε μια μελέτη (IMPAACT 2019). Οι μέσες AUC0-24h, C24h και Cmax της ντολουτεγκραβίρης, αβακαβίρης και λαμιβουδίνης στις συνιστώμενες δόσεις για τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο και διασπειρόμενα δισκία Triumeq σε παιδιά με λοίμωξη HIV-1 σωματικού βάρους τουλάχιστον 6 kg έως λιγότερου των 40 kg ήταν εντός των παρατηρούμενων ορίων έκθεσης στις συνιστώμενες δόσεις των μεμονωμένων προϊόντων σε ενήλικες και παιδιατρικούς.

Υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοκινητικής για την αβακαβίρη και τη λαμιβουδίνη σε παιδιά και εφήβους που λαμβάνουν τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα της φαρμακοτεχνικής μορφής του από στόματος χορηγούμενου διαλύματος και του δισκίου. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι είναι συγκρίσιμες με αυτές που αναφέρονται για τους ενήλικες. Σε παιδιά και εφήβους σωματικού βάρους 6 kg έως λιγότερο από 25 kg, στις συνιστώμενες δόσεις, οι προβλεπόμενες εκθέσεις (AUC0-24h) για την αβακαβίρη και τη λαμιβουδίνη με τα διασπειρόμενα δισκία Triumeq βρίσκονται εντός του προβλεπόμενου εύρους έκθεσης των επιμέρους συστατικών με βάση το μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού και την προσομοίωση.

Πολυμορφισμοί σε ένζυμα μεταβολισμού φαρμάκων

Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι οι συνήθεις πολυμορφισμοί σε ένζυμα μεταβολισμού φαρμάκων μεταβάλλουν τη φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Σε μία μετα-ανάλυση στην οποία χρησιμοποιήθηκαν δείγματα φαρμακογενωμικής που συλλέχθηκαν σε κλινικές μελέτες οι οποίες διεξήχθησαν σε υγιή άτομα, τα άτομα με γονότυπους UGT1A1 (n=7) που εμφανίζουν μειωμένο μεταβολισμό της ντολουτεγκραβίρης εμφάνισαν κατά 32% χαμηλότερη κάθαρση της ντολουτεγκραβίρης και κατά 46% υψηλότερη AUC σε σύγκριση με άτομα με γονότυπους που σχετίζονται με φυσιολογικό μεταβολισμό μέσω του UGT1A1 (n=41).

Φύλο

Οι αναλύσεις φαρμακοκινητικής του πληθυσμού με χρήση συγκεντρωτικών δεδομένων φαρμακοκινητικής από μελέτες Φάσης IIb και III σε ενήλικες δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική

επίδραση του φύλου στην έκθεση στην ντολουτεγκραβίρη. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης της ντολουτεγκραβίρης, της αβακαβίρης ή της λαμιβουδίνης με βάση την επίδραση του φύλου στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους.

Φυλή

Οι αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού με χρήση συγκεντρωτικών δεδομένων φαρμακοκινητικής από μελέτες Φάσης IIb και III σε ενήλικες δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση της φυλής στην έκθεση στην ντολουτεγκραβίρη. Η φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης μετά την από στόματος εφάπαξ χορήγηση δόσης σε Ιάπωνες φαίνεται παρόμοια με τις παρατηρούμενες παραμέτρους σε άτομα του Δυτικού Κόσμου (ΗΠΑ). Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης της ντολουτεγκραβίρης, της αβακαβίρης ή της λαμιβουδίνης με βάση την επίδραση της φυλής στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους.

Συλλοίμωξη με Ηπατίτιδα B ή C

Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού υπέδειξε ότι η συλλοίμωξη με τον ιό της ηπατίτιδας C δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στην ντολουτεγκραβίρη. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για άτομα με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B (βλέπε παράγραφο 4.4).

Φαρμακευτικές πληροφορίες - TRIUMEQ

Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Ακεσουλφάμη καλιούχος Κροσποβιδόνη Μαννιτόλη (E421)

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Ποβιδόνη

Πυριτιοποιημένη μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική, οξείδιο του πυριτίου, κολλοειδές άνυδρο)

Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο Νάτριο στεατυλοφουμαρικό Βελτιωτικό γεύσης κρέμα φράουλα Σουκραλόζη

Επικάλυψη δισκίου

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172) Πολυαιθυλενογλυκόλη Πολυβινυλαλκοόλη-μερικώς υδρολυμένη Τάλκης

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

Διάρκεια ζωής

4 χρόνια

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Να φυλάσσεται στον αρχικό περιέκτη ώστε να προστατεύεται από την υγρασία. Διατηρείτε τη φιάλη ερμητικά κλειστή. Μην αφαιρείτε το αφυγραντικό. Μην καταπίνετε το αφυγραντικό.

Δεν απαιτούνται ειδικές συνθήκες θερμοκρασίας φύλαξης για αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Αδιαφανείς, λευκές φιάλες HDPE (πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας) σφραγισμένες με καπάκια ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο, με επένδυση πολυαιθυλενίου που παρέχει προστασία από τη θερμότητα.

Κάθε φιάλη περιέχει 90 διασπειρόμενα δισκία και αφυγραντικό.

Μαζί με τη συσκευασία παρέχεται ένα πλαστικό δοσιμετρικό κύπελλο με σημεία διαβάθμισης ανά

5 ml, μεταξύ 15 ml και 40 ml.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

και άλλος χειρισμός

Το διασπειρόμενο δισκίο πρέπει να διασπείρεται σε πόσιμο νερό. Το(α) δισκίο(α) θα πρέπει να διασπείρεται(ονται) πλήρως σε 20 ml πόσιμου νερού (εάν χρησιμοποιούνται 4, 5 ή 6 δισκία) ή σε 15 ml πόσιμου νερού (εάν χρησιμοποιούνται 3 δισκία), στο παρεχόμενο δοσομετρικό κύπελλο, πριν από την κατάποση και πρέπει να χορηγείται(ούνται) εντός 30 λεπτών από την προετοιμασία (βλέπε παράγραφο 4.2 και Αναλυτικές οδηγίες χρήσης).

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.