TRODELVY® PD.C.S.INF 200MG/VIAL

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου, άλλα μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου, κωδικός ATC: L01FX17.

Μηχανισμός δράσης

Το sacituzumab govitecan προσδένεται σε κύτταρα όγκου που εκφράζουν το Trop-2 και εσωτερικεύεται με επακόλουθη απελευθέρωση του SN-38 από έναν συνδέτη ικανό να υδρολυθεί. Το SN-38 αλληλεπιδρά με την τοποϊσομεράση I και προλαμβάνει την επανασύνδεση των θραύσεων μονής αλυσίδας που επάγονται από την τοποϊσομεράση I. Η επακόλουθη βλάβη του DNA οδηγεί σε απόπτωση και κυτταρικό θάνατο.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού (TNBC)

Μη προηγουμένως θεραπευμένος, ανεγχείρητος τοπικά προχωρημένος ή μεταστατικός TNBC σε ασθενείς που δεν είναι υποψήφιοι για θεραπεία με αναστολείς PD-1/PD-L1 (ASCENT-03)

Η αποτελεσματικότητα του sacituzumab govitecan αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη ανοικτής επισήμανσης (ASCENT-03) που διεξήχθη σε 558 ασθενείς με ανεγχείρητο, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού (mTNBC) που δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία για προχωρημένη νόσο και δεν ήταν υποψήφιοι για θεραπεία με αναστολείς PD-1 ή PD-L1. Στη μελέτη εγγράφηκαν ασθενείς με όγκους, οι οποίοι ήταν αρνητικοί σε PD-L1 (ορίζονται ως όγκοι με βαθμολογία CPS < 10 με χρήση της δοκιμασίας IHC 22C3) και ασθενείς με όγκους θετικούς σε PD-L1 (ορίζονται ως όγκοι με CPS ≥ 10

με χρήση της δοκιμασίας IHC 22C3), εφόσον λάμβαναν αναστολείς PD-1 ή PD-L1 στο (νεο)επικουρικό περιβάλλον ή εφόσον παρουσίαζαν συννοσηρότητα που απέκλειε τη θεραπεία με αναστολείς PD-1/PD-L1.

Οι ασθενείς μπορεί να είχαν λάβει χημειοθεραπεία με ή χωρίς αναστολείς PD-1 ή PD-L1 και/ή ακτινοθεραπεία στο πρώιμο στάδιο του TNBC, ωστόσο πρέπει να έχουν παρέλθει τουλάχιστον

6 μήνες μεταξύ της ολοκλήρωσης της συστηματικής (νεο)επικουρικής θεραπείας του καρκίνου του μαστού ή της χειρουργικής επέμβασης, όποιο από τα δύο συνέβη τελευταίο και της πρώτης τοπικής ή απομακρυσμένης επανεμφάνισης. Δεν επιτράπηκε προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς τοποϊσομεράσης 1 ή συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου που περιείχαν αναστολέα τοποϊσομεράσης.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) ώστε να λάβουν sacituzumab govitecan 10 mg/kg με ενδοφλέβια έγχυση την Ημέρα 1 και την Ημέρα 8 ενός κύκλου θεραπείας 21 ημερών (n=279) ή τη Θεραπεία Εκλογής του Ιατρού (TPC) (n=279). Η TPC καθορίστηκε από τον ερευνητή πριν από την τυχαιοποίηση από ένα από τα ακόλουθα σχήματα: γεμσιταβίνη και καρβοπλατίνη, πακλιταξέλη ή ναβ-πακλιταξέλη. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε βάσει de novo έναντι υποτροπιάζουσας νόσου εντός 6 έως 12 μηνών από την ολοκλήρωση της θεραπείας στο πλαίσιο ίασης, έναντι υποτροπιάζουσας νόσου > 12 μήνες από την ολοκλήρωση της θεραπείας στο πλαίσιο ίασης και βάσει γεωγραφικής περιοχής (Ηνωμένες Πολιτείες, Καναδάς, Δυτική Ευρώπη έναντι Υπόλοιπου Κόσμου).

Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία μέχρι την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου που επαληθεύτηκε βάσει BICR, μη αποδεκτής τοξικότητας, θανάτου ή απόσυρσης της συναίνεσης. Πραγματοποιούνταν απεικόνιση του όγκου κάθε 6 εβδομάδες για το πρώτο έτος και κατόπιν κάθε 12 εβδομάδες. Μετά την επαληθευμένη βάσει BICR αντικειμενική εξέλιξη της νόσου και διακοπή της θεραπείας της μελέτης, οι ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί σε χημειοθεραπεία TPC μπορούσαν να λάβουν SG που παρεχόταν στο πλαίσιο της μελέτης στη φάση διασταυρούμενης χορήγησης εφόσον ήταν επιλέξιμοι.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου (PFS), όπως αυτή μετρήθηκε από μια τυφλοποιημένη, ανεξάρτητη, κεντρική ομάδα ελέγχου (BICR) ειδικών ακτινολόγων με χρήση των Κριτηρίων Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης επί Συμπαγών Όγκων (RECIST), έκδοση 1.1. Πρόσθετα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS) και το αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) βάσει BICR.

Η διάμεση ηλικία του πληθυσμού της μελέτης ήταν τα 55 έτη (εύρος: 23-86 έτη) και το 26% των ασθενών ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω. Το 99,5% των ασθενών ήταν γυναίκες. Η πλειονότητα των ασθενών ήταν Λευκοί (67%), 23% ήταν Ασιάτες, 3% ήταν Μαύροι και 4% ήταν άλλης φυλής.

Τριάντα ένα τοις εκατό (31%) των ασθενών είχαν νόσο de novo, 21% των ασθενών είχαν υποτροπιάζουσα νόσο με διάστημα ελεύθερο νόσου (DFI) 6 έως 12 μηνών και 48% των ασθενών είχαν DFI > 12 μηνών. Ενενήντα εννέα κόμμα πέντε τοις εκατό (99,5%) των ασθενών που εντάχθηκαν είχαν όγκους που ήταν αρνητικοί για PD-L1 και 0,5% των ασθενών είχαν όγκους που ήταν θετικοί για PD-L1. Κατά την ένταξη στη μελέτη, όλοι οι ασθενείς είχαν λειτουργική ικανότητα κατά ECOG 0 (66%) ή 1 (34%). Η πλειονότητα των ασθενών (97,8%) είχε μεταστατική νόσο κατά τη διαλογή.

Εγκεφαλικές μεταστάσεις παρατηρήθηκαν στο 5% των ασθενών. Η κατάσταση μεταλλάξεων BRCA 1/2 ήταν γνωστή για το 76% των συμμετεχόντων, εκ των οποίων 18% των εξετασθέντων συμμετεχόντων στη μελέτη είχαν θετικές μεταλλάξεις BRCA.

Το sacituzumab govitecan επέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS έναντι TPC βάσει BICR. Κατά τον χρόνο της πρώτης ενδιάμεσης ανάλυσης της OS, οι ασθενείς είχαν διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 17,7 μηνών. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 4, στην Εικόνα 1 και στην Εικόνα 2.

Πίνακας 4. Καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας (ASCENT-03)

1. Με βάση την κύρια ανάλυση PFS (καταληκτική ημερομηνία δεδομένων, 2 Απριλίου 2025) με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης τους 13,2 μήνες.

2. Ο λόγος κινδύνου με 95% CI βασίζεται στο στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox, προσαρμοσμένο για τους παράγοντες στρωματοποίησης της τυχαιοποίησης: τη στρωματοποίηση της νόσου (νόσος de novo έναντι υποτροπιάζουσας νόσου εντός 6 έως 12 μηνών έναντι υποτροπιάζουσας νόσου που εμφανίζεται > 12 μήνες από την ολοκλήρωση της θεραπείας στο πλαίσιο ίασης) και τη γεωγραφική περιοχή (Ηνωμένες Πολιτείες/Καναδάς/Δυτική Ευρώπη έναντι υπόλοιπου κόσμου).

3. Αμφίπλευρη τιμή p βασισμένη στη δοκιμή λογαριθμικής ταξινόμησης (log-rank), προσαρμοσμένη για τους παράγοντες στρωματοποίησης της τυχαιοποίησης: στρωματοποίηση της νόσου (νόσος de novo έναντι υποτροπιάζουσας νόσου εντός 6 έως 12 μηνών έναντι υποτροπιάζουσας νόσου που εμφανίζεται > 12 μήνες από την ολοκλήρωση της θεραπείας στο πλαίσιο ίασης) και τη γεωγραφική περιοχή (Ηνωμένες Πολιτείες/Καναδάς/Δυτική Ευρώπη έναντι υπόλοιπου κόσμου)

4. Το CI 95% βασίζεται στη μέθοδο ακριβείας Clopper-Pearson.

5. Με βάση την πρώτη ενδιάμεση ανάλυση OS (καταληκτική ημερομηνία δεδομένων, 27 Οκτωβρίου 2025) με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης τους 17,7 μήνες

BICR = Τυφλοποιημένη, ανεξάρτητη κεντρική ομάδα ελέγχου, CI = Διάστημα εμπιστοσύνης TPC = γεμσιταμπίνη και καρβοπλατίνη, πακλιταξέλη ή ναβ-πακλιταξέλη

Εικόνα 1: Επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου βάσει BICR στην ASCENT-03 (καταληκτική ημερομηνία δεδομένων, 2 Απριλίου 2025)

Εικόνα 2: Συνολική επιβίωση σε ASCENT-03 (καταληκτική ημερομηνία δεδομένων, 27 Οκτωβρίου 2025)

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

Ανεγχείρητος ή μεταστατικός τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού (ASCENT)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του sacituzumab govitecan αξιολογήθηκε στην ASCENT (IMMU-132-05), μια διεθνή, Φάσης 3, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη ανοικτής επισήμανσης που διεξήχθη σε 529 ασθενείς με ανεγχείρητο τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού (mTNBC) που είχαν υποτροπιάσει μετά από τουλάχιστον δύο προηγούμενες χημειοθεραπείες (χωρίς ανώτερο όριο) για τον καρκίνο του μαστού. Η προηγούμενη επικουρική ή νεοεπικουρική θεραπεία για πιο περιορισμένη νόσο θεωρούνταν ως ένα από τα απαιτούμενα προηγούμενα σχήματα εάν η ανάπτυξη ανεγχείρητης, τοπικά προχωρημένης ή μεταστατικής νόσου συνέβη εντός περιόδου 12 μηνών μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με ταξάνη στο πλαίσιο της επικουρικής ή νεοεπικουρικής θεραπείας ή σε προχωρημένο στάδιο, εκτός αν είχαν κάποια αντένδειξη ή παρουσίαζαν μη ανοχή στις ταξάνες.

Αναστολείς της πολυμεράσης της πολυ-ADP ριβόζης (PARP) επιτρέπονταν ως η μία από τις δύο προηγούμενες χημειοθεραπείες για ασθενείς με τεκμηριωμένη μετάλλαξη βλαστικής σειράς στο BRCA1/BRCA2.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) ώστε να λάβουν sacituzumab govitecan 10 mg/kg με ενδοφλέβια έγχυση την Ημέρα 1 και την Ημέρα 8 ενός κύκλου θεραπείας 21 ημερών ή την TPC σε δόση, η οποία καθορίστηκε από την επιφάνεια σώματος και σύμφωνα με τις εγκεκριμένες πληροφορίες του προϊόντος. Η TPC καθορίστηκε από τον ερευνητή πριν από την τυχαιοποίηση από ένα από τα ακόλουθα σχήματα μονού παράγοντα: εριβουλίνη (n = 139), καπεσιταβίνη (n = 33), γεμσιταβίνη

(n = 38) ή βινορελμπίνη (εκτός αν ο ασθενής είχε νευροπάθεια Βαθμού ≥ 2, n = 52). Ασθενείς με σταθεροποιημένες εγκεφαλικές μεταστάσεις (που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία, χωρίς εξέλιξη, χωρίς αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα και υπό σταθερή δόση κορτικοστεροειδών για τουλάχιστον 2 εβδομάδες) ήταν επιλέξιμοι. Απεικόνιση μαγνητικής τομογραφίας (MRI) για την εξακρίβωση των εγκεφαλικών μεταστάσεων απαιτήθηκε μόνο για ασθενείς με γνωστές ή πιθανολογούμενες εγκεφαλικές μεταστάσεις. Ασθενείς με γνωστή νόσο του Gilbert, νόσο μόνο στα οστά, γνωστό ιστορικό ασταθούς στηθάγχης, εμφράγματος μυοκαρδίου ή συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, ενεργό χρόνια φλεγμονώδη νόσο του εντέρου ή διάτρηση του γαστρεντερικού (GI) σωλήνα, ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV), ενεργό λοίμωξη με ηπατίτιδα B ή C, ζων εμβόλιο εντός 30 ημερών ή ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως ιρινοτεκάνη αποκλείστηκαν.

Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία μέχρι την εμφάνιση προόδου της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η PFS στους ασθενείς χωρίς εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την έναρξη της μελέτης (δηλ. BMNeg) όπως αυτή μετρήθηκε από μια ομάδα BICR ειδικών ακτινολόγων

με χρήση RECIST, έκδοση 1.1. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας συμπεριέλαβαν την PFS βάσει BICR για τον συνολικό πληθυσμό, συμπεριλαμβανομένων όλων των ασθενών με και χωρίς εγκεφαλικές μεταστάσεις, τη συνολική επιβίωση (OS), το αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) και τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR).

Στην κύρια ανάλυση συμπεριλήφθηκαν 235 ασθενείς BMNeg στην ομάδα του sacituzumab govitecan και 233 ασθενείς BMNeg στην ομάδα της TPC. Στην ανάλυση του συνολικού πληθυσμού συμπεριλήφθηκαν 267 ασθενείς από την ομάδα του sacituzumab govitecan και 262 ασθενείς BMNeg από την ομάδα της TPC.

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη του συνολικού πληθυσμού (n = 529) είχαν ως εξής: η διάμεση ηλικία ήταν τα 54 έτη (εύρος: 27–82 έτη) και το 81% ήταν ηλικίας

<65 ετών, το 99,6% ήταν γυναίκες, το 79% ανήκε στη Λευκή φυλή, το 12% ανήκε στη Μαύρη φυλή, ο διάμεσος αριθμός των προηγούμενων συστηματικών θεραπειών ήταν 4, το 69% είχε λάβει προηγουμένως 2 έως 3 προηγούμενες χημειοθεραπείες, το 31% είχε προηγουμένως λάβει > 3 προηγούμενες χημειοθεραπείες, το 42% είχε ηπατικές μεταστάσεις, το 12% είχε τρέχουσες ή παρελθούσες εγκεφαλικές μεταστάσεις. Το 8% ήταν θετικό για την παρουσία μεταλλάξεων BRCA1/BRCA2, η κατάσταση BRCA ήταν διαθέσιμη για 339 ασθενείς. Κατά την ένταξη στη μελέτη, όλοι οι ασθενείς είχαν λειτουργική ικανότητα κατά ECOG 0 (43%) ή 1 (57%). Ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση νόσου Σταδίου 4 έως την ένταξη στη μελέτη ήταν 16,2 μήνες (εύρος: -0,4 έως

202,9 μήνες). Οι πιο συχνές προηγούμενες χημειοθεραπείες ήταν κυκλοφωσφαμίδη (83%), ανθρακυκλίνη (83%) συμπεριλαμβανομένης της δοξορουβικίνης (53%), πακλιταξέλη (78%),

καρβοπλατίνη (65%), καπεσιταβίνη (67%), γεμσιταβίνη (36%), δοσεταξέλη (35%) και εριβουλίνη (33%). Συνολικά, το 29% των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία με PD-1 ή PD-L1. Το δεκατρία τοις εκατό των ασθενών στην ομάδα του sacituzumab govitecan στον συνολικό πληθυσμό έλαβε μόνο 1 προηγούμενη γραμμή συστηματικής θεραπείας στο μεταστατικό πλαίσιο.

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στον πληθυσμό BMNeg έδειξαν στατιστικά σημαντική βελτίωση με το sacituzumab govitecan έναντι της TPC όσον αφορά την PFS και την OS, με λόγους κινδύνου (HR) 0,41 (n=468, 95% CI: 0,32, 0,52, τιμή p: <0,0001) και 0,48 (n=468, 95% CI: 0,38,

0,59, τιμή p: <0,0001), αντίστοιχα. Η διάμεση PFS ήταν 5,6 μήνες έναντι 1,7 μηνών και η διάμεση OS ήταν 12,1 μήνες έναντι 6,7 μηνών, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με sacituzumab govitecan και TPC, αντίστοιχα.

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στον συνολικό πληθυσμό ήταν σε συμφωνία με αυτά για τον πληθυσμό BMNeg στην προκαθορισμένη τελική ανάλυση (καταληκτική ημερομηνία: 11 Μαρτίου 2020) και συνοψίζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: Καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας (συνολικός πληθυσμός) -

προκαθορισμένη τελική ανάλυση (ASCENT)

1. Η PFS ορίζεται ως το χρονικό διάστημα από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία της πρώτης ακτινολογικής προόδου της νόσου ή του θανάτου λόγω οποιασδήποτε αιτιολογίας, όποιο και αν συμβεί πρώτο.

2. Στρωματοποιημένος έλεγχος λογαριθμικής ταξινόμησης (log-rank) προσαρμοσμένος για τους παράγοντες στρωματοποίησης: αριθμός προηγούμενων χημειοθεραπειών, παρουσία γνωστών εγκεφαλικών μεταστάσεων κατά την ένταξη στη μελέτη, καθώς και περιοχή.

3. Με βάση τη δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel. CI = διάστημα εμπιστοσύνης

Σε μια επικαιροποιημένη ανάλυση αποτελεσματικότητας (τελικό κλείδωμα βάσης δεδομένων στις 25 Φεβρουαρίου 2021), τα αποτελέσματα ήταν σε συμφωνία με την προκαθορισμένη τελική ανάλυση. Η διάμεση PFS βάσει BICR ήταν 4,8 μήνες έναντι 1,7 μηνών, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με sacituzumab govitecan και TPC, αντίστοιχα (HR 0,41, 95% CI: 0,33, 0,52). Η διάμεση OS ήταν 11,8

μήνες έναντι 6,9 μηνών, αντίστοιχα (HR 0,51, 95% CI: 0,42, 0,63). Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS βάσει BICR και την OS παρουσιάζονται στις Εικόνες 3 και 4.

Trodelvy

Πιθανότητα PFS (%)

Εικόνα 3: Επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου (συνολικός πληθυσμός, τελικό κλείδωμα βάσης δεδομένων στις 25 Φεβρουαρίου 2021) βάσει BICR στην ASCENT

Trodelvy

TPC

Λογοκριμένα

Εικόνα 4: Συνολική επιβίωση (συνολικός πληθυσμός, τελικό κλείδωμα βάσης δεδομένων στις 25 Φεβρουαρίου 2021) στην ASCENT

Πιθανότητα OS (%)

Χρόνος (μήνες)

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

Ανάλυση υποομάδων

Σε αναλύσεις υποομάδων, οι βελτιώσεις στην PFS και την OS σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με sacituzumab govitecan σε σύγκριση με TPC ήταν σταθερές στις υποομάδες ασθενών ανεξάρτητα από την ηλικία, τη φυλή, την κατάσταση BRCA, τον αριθμό προηγούμενων συστηματικών θεραπειών συνολικά (2 και >2, 2-3 και >3) και στο μεταστατικό πλαίσιο (1 και >1), την προηγούμενη θεραπεία με ανθρακυκλίνη ή PDL1, καθώς και τις ηπατικές μεταστάσεις.

Εγκεφαλικές μεταστάσεις

Μια διερευνητική ανάλυση της PFS και της OS σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία και ήταν σε σταθερή κατάσταση έδειξε στρωματοποιημένο HR ίσο με 0,65 (n=61, 95% CI: 0,35, 1,22) και 0,87 (n=61, 95% CI: 0,47, 1,63), αντίστοιχα. Η διάμεση PFS ήταν 2,8 μήνες έναντι 1,6 μηνών και η διάμεση OS ήταν 6,8 μήνες έναντι 7,5 μηνών, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με sacituzumab govitecan και TPC, αντίστοιχα.

Έκφραση του Trop-2

Πρόσθετες αναλύσεις υποομάδων πραγματοποιήθηκαν για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα με βάση τα επίπεδα έκφρασης του Trop-2 στον όγκο και τα αποτελέσματα ήταν σταθερά με τις διαφορετικές μεθόδους βαθμολόγησης που χρησιμοποιήθηκαν. Σε ασθενείς που έχουν χαμηλά επίπεδα Trop-2 με χρήση της μεμβρανικής βαθμολογίας Η ανά τεταρτημόριο, διαπιστώθηκε όφελος του sacituzumab govitecan έναντι της TPC τόσο για το PFS (HR 0,64, 95% CI: 0,37, 1,11) όσο και για το OS (HR 0,71, 95% CI: 0,42, 1,21).

Θετικός σε HR, Αρνητικός στον HER-2 καρκίνος του μαστού

Ανεγχείρητος ή μεταστατικός θετικός σε HR/αρνητικός στον HER2 καρκίνος του μαστού (TROPiCS-02)

Η αποτελεσματικότητα του sacituzumab govitecan αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη ανοικτής επισήμανσης, την TROPiCS-02 (IMMU-132-09) που διεξήχθη σε 543 ασθενείς με ανεγχείρητο τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό θετικό σε HR, αρνητικό στον HER2 (IHC 0, IHC 1+ ή IHC 2+/ISH-) καρκίνο του μαστού των οποίων η νόσος εξελίχθηκε μετά από τις ακόλουθες θεραπείες σε οποιοδήποτε πλαίσιο: αναστολέας CDK 4/6, ενδοκρινική θεραπεία και μια ταξάνη· οι ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον δύο προηγούμενες χημειοθεραπείες στο μεταστατικό πλαίσιο

(μία εκ των οποίων θα μπορούσε να είναι στο νεοεπικουρικό ή επικουρικό πλαίσιο εάν η εξέλιξη ή η υποτροπή εμφανίστηκε εντός 12 μηνών από την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας). Οι ασθενείς με νόσο μόνο στα οστά, ενεργό χρόνια φλεγμονώδη νόσο του εντέρου και γνωστό ιστορικό απόφραξης του εντέρου, γνωστό ιστορικό ασταθούς στηθάγχης ή εμφράγματος του μυοκαρδίου ή συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας ή ενεργό λοίμωξη από ηπατίτιδα B ή C αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) ώστε να λάβουν sacituzumab govitecan 10 mg/kg με ενδοφλέβια έγχυση τις Ημέρες 1 και 8 ενός κύκλου θεραπείας 21 ημερών (n=272) ή TPC (n=271). Η TPC καθορίστηκε από τον ερευνητή πριν από την τυχαιοποίηση από ένα από τα ακόλουθα σχήματα μονού παράγοντα: εριβουλίνη (n=130), βινορελμπίνη (n=63), γεμσιταβίνη (n=56) ή καπεσιταβίνη (n=22). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση τα προηγούμενα σχήματα χημειοθεραπείας για μεταστατική νόσο (2 έναντι 3-4), τη σπλαχνική μετάσταση (ναι έναντι όχι) και την ενδοκρινική θεραπεία στο μεταστατικό πλαίσιο για τουλάχιστον 6 μήνες (ναι έναντι όχι).

Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία μέχρι την εμφάνιση προόδου της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Ο δείκτης μέτρησης του κύριου καταληκτικού σημείου αποτελεσματικότητας ήταν η PFS όπως αυτή καθορίστηκε από μια BICR με χρήση των RECIST έκδ. 1.1. Πρόσθετοι δείκτες μέτρησης της αποτελεσματικότητας ήταν η OS, το ORR βάσει BICR και η DOR βάσει BICR.

Η διάμεση ηλικία του πληθυσμού της μελέτης ήταν τα 56 έτη (εύρος: 27-86 έτη) και το 26% των ασθενών ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς ήταν γυναίκες (99%). Η πλειονότητα των ασθενών ήταν Λευκοί (67%), 4% ήταν Μαύροι, 3% ήταν Ασιάτες και 26% ήταν άγνωστης φυλής. Οι ασθενείς έλαβαν έναν διάμεσο αριθμό 7 (εύρος: 3 έως 17) προηγούμενων συστηματικών σχημάτων σε οποιοδήποτε πλαίσιο και 3 (εύρος: 0 έως 8) προηγούμενων συστηματικών σχημάτων χημειοθεραπείας στο μεταστατικό πλαίσιο. Περίπου το 42% των ασθενών είχε λάβει 2 προηγούμενα σχήματα χημειοθεραπείας για μεταστατική νόσο σε σύγκριση με το 58% των ασθενών που είχε λάβει 3 έως 4 προηγούμενα σχήματα χημειοθεραπείας. Οι περισσότεροι ασθενείς έλαβαν ενδοκρινική θεραπεία στο μεταστατικό πλαίσιο για ≥ 6 μήνες (86%). Οι ασθενείς είχαν λειτουργική ικανότητα κατά ECOG 0 (44%) ή 1 (56%). Το ενενήντα πέντε επί τοις εκατό των ασθενών είχε σπλαχνικές μεταστάσεις. Το 4,6% των ασθενών είχε σταθεροποιημένες εγκεφαλικές μεταστάσεις που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία.

Το sacituzumab govitecan επέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS βάσει BICR και στην OS έναντι της TPC. Η βελτίωση στην PFS βάσει BICR και στην OS ήταν γενικά σταθερή μεταξύ των προκαθορισμένων υποομάδων. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 6.

Πίνακας 6. Καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας – Προκαθορισμένη τελική ανάλυση

(TROPiCS-02)

1 Η PFS ορίζεται ως το χρονικό διάστημα από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία της πρώτης ακτινολογικής προόδου της νόσου ή του θανάτου λόγω οποιασδήποτε αιτιολογίας, όποιο και αν συμβεί πρώτο (καταληκτική ημερομηνία δεδομένων: 3 Ιανουαρίου 2022).

2 Στρωματοποιημένος έλεγχος λογαριθμικής ταξινόμησης (log-rank) προσαρμοσμένος για τους παράγοντες στρωματοποίησης: προηγούμενα σχήματα χημειοθεραπείας για μεταστατική νόσο (2 έναντι 3-4), σπλαχνική μετάσταση (ναι έναντι όχι) και ενδοκρινική θεραπεία στο μεταστατικό πλαίσιο για τουλάχιστον 6 μήνες (ναι έναντι όχι).

3 Βάσει δεύτερης ενδιάμεσης ανάλυσης OS (καταληκτική ημερομηνία δεδομένων: 1 Ιουλίου 2022). BICR = τυφλοποιημένη, ανεξάρτητη, κεντρική ομάδα ελέγχου, CI = διάστημα εμπιστοσύνης

Σε μια επικαιροποιημένη ανάλυση αποτελεσματικότητας με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 12,8 μηνών (καταληκτική ημερομηνία δεδομένων: 1 Δεκεμβρίου 2022), τα αποτελέσματα ήταν σε συμφωνία με την προκαθορισμένη τελική ανάλυση. Η διάμεση PFS βάσει BICR ήταν 5,5 μήνες έναντι 4,0 μηνών, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με sacituzumab govitecan και TPC, αντίστοιχα (HR 0,65, 95% CI: 0,53, 0,81). Η διάμεση OS ήταν 14,5 μήνες έναντι 11,2 μηνών, αντίστοιχα

(HR 0,79, 95% CI: 0,65, 0,95). Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS βάσει BICR και την OS παρουσιάζονται στις Εικόνες 5 και 6.

Trodelvy TPC

Λογοκριμένα

Χρόνος (μήνες)

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

Trodelvy

TPC

Εικόνα 5: Επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης νόσου βάσει BICR (καταληκτική ημερομηνία δεδομένων: 1 Δεκεμβρίου 2022) στην TROPiCS-02

Εικόνα 6: Συνολική επιβίωση (καταληκτική ημερομηνία δεδομένων: 1 Δεκεμβρίου 2022) στην

Trodelvy TPC

Λογοκριμένα

Χρόνος (μήνες)

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

Trodelvy

TPC

TROPiCS-02

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το sacituzumab govitecan σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η φαρμακοκινητική του sacituzumab govitecan και του SN-38 στον ορό αξιολογήθηκε σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού (mBC), οι οποίοι έλαβαν sacituzumab govitecan ως μονοθεραπεία σε δόση 10 mg/kg σωματικού βάρους. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του sacituzumab govitecan και του ελεύθερου SN-38 παρουσιάζονται στον Πίνακα 7.

Πίνακας 7: Περίληψη μέσων φαρμακοκινητικών παραμέτρων (CV%) του sacituzumab govitecan και του ελεύθερου SN-38

*Παράμετροι που εκτιμήθηκαν με βάση τον πληθυσμό των αναλύσεων ΦΚ Cmax: μέγιστη συγκέντρωση στον ορό από 0-168 ώρες μετά την πρώτη δόση

AUC0-168: περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης ορού έως τις 168 ώρες μετά την πρώτη δόση

Κατανομή

Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, ο όγκος κατανομής του sacituzumab govitecan σε σταθερή κατάσταση ήταν 4,62 L.

Βιομετασχηματισμός

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες μεταβολισμού με το sacituzumab govitecan.

Το SN-38 (το μικρομοριακό τμήμα του sacituzumab govitecan) μεταβολίζεται μέσω της UGT1A1. Αποβολή

Η διάμεση ημίσεια ζωή αποβολής (t^1/2) του sacituzumab govitecan και του ελεύθερου SN-38, με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού ήταν 155 και 21,5 ώρες, αντίστοιχα. Η εκτιμώμενη μέση (%CV) κάθαρση του sacituzumab govitecan ήταν 0,132 L/h (19,8%).

Ειδικοί πληθυσμοί

Η φαρμακοκινητική ανάλυση σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με sacituzumab govitecan δεν εντόπισε επίδραση της ηλικίας, της φυλής και της ήπιας ή μέτριας νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του sacituzumab govitecan.

Νεφρική δυσλειτουργία

Είναι γνωστό ότι η αποβολή μέσω των νεφρών συμβάλλει ελάχιστα στην απέκκριση του SN-38, του μικρομοριακού τμήματος του sacituzumab govitecan. Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη φαρμακοκινητική του sacituzumab govitecan σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου (CrCl < 15 mL/min).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η έκθεση στο sacituzumab govitecan είναι παρόμοια στους ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ≤ ULN και AST > ULN, ή χολερυθρίνη > 1,0 έως ≤ 1,5 ULN και οποιοδήποτε επίπεδο AST) και στους ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (χολερυθρίνη και AST ≤ ULN).

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τα επίπεδα έκθεσης στο sacituzumab govitecan και στο ελεύθερο SN-38 στους ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

2-(N-μορφολινο)αιθανοσουλφονικό οξύ (MES) Πολυσορβικό 80 (E433)

Διυδρική τρεχαλόζη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο

3 χρόνια.

Μετά την ανασύσταση

Το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως για την παρασκευή του αραιωμένου διαλύματος προς έγχυση. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο σάκος έγχυσης που περιέχει το αραιωμένο διάλυμα μπορεί να φυλαχθεί σε ψυγείο (2°C έως 8°C) για έως και 24 ώρες, προστατευμένος από το φως.

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C - 8°C). Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

Φιαλίδιο των 50 mL από άχρωμο διαφανές γυαλί τύπου I, με πώμα ελαστομερούς βουτυλίου και σφραγισμένο με αποσπώμενο επίπωμα από αλουμίνιο, περιέχει 200 mg sacituzumab govitecan.

Κάθε συσκευασία περιέχει ένα φιαλίδιο.

και άλλος χειρισμός

Το Trodelvy είναι ένα κυτταροτοξικό φαρμακευτικό προϊόν. Πρέπει να ακολουθούνται οι εφαρμοστέες ειδικές διαδικασίες χειρισμού και απόρριψης.

Ανασύσταση

• Υπολογίστε την απαιτούμενη δόση (mg) του Trodelvy με βάση το σωματικό βάρος του ασθενούς.

• Χρησιμοποιώντας μια στείρα σύριγγα, ενέστε βραδέως 20 mL ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%) σε κάθε φιαλίδιο. Η συγκέντρωση που θα προκύψει είναι 10 mg/mL.

• Περιδινήστε απαλά τα φιαλίδια και αφήστε το περιεχόμενο να διαλυθεί για έως 15 λεπτά. Μην ανακινείτε. Το προϊόν θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά για την παρουσία αιωρούμενων σωματιδίων και αποχρωματισμό, πριν από τη χορήγηση. Το διάλυμα θα πρέπει να είναι απαλλαγμένο από ορατά σωματίδια, διαυγές και κίτρινο. Να μη χρησιμοποιηθεί εάν το ανασυσταθέν διάλυμα είναι θολό ή αποχρωματισμένο.

• Χρησιμοποιήστε το αμέσως για την παρασκευή ενός αραιωμένου διαλύματος προς έγχυση.

  Αραίωση

• Υπολογίστε τον απαιτούμενο όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος που απαιτείται για να επιτευχθεί η κατάλληλη δόση σύμφωνα με το σωματικό βάρος του ασθενούς.

• Προσδιορίστε τον τελικό όγκο του διαλύματος έγχυσης για την παροχή της κατάλληλης δόσης σε εύρος συγκέντρωσης του sacituzumab govitecan από 1,1 mg/mL έως 3,4 mg/mL.

• Αναρροφήστε και απορρίψτε από τον τελικό σάκο έγχυσης όγκο ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%) ίσο με τον όγκο που είναι ισοδύναμος με τον απαιτούμενο όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος.

• Αναρροφήστε την υπολογισθείσα ποσότητα του ανασυσταθέντος διαλύματος από το(α) φιαλίδιο(α) χρησιμοποιώντας μια σύριγγα. Απορρίψτε οποιαδήποτε αχρησιμοποίητη ποσότητα έχει απομείνει στο(α) φιαλίδιο(α).

• Για να ελαχιστοποιηθεί ο σχηματισμός αφρού, ενέστε βραδέως τον απαιτούμενο όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος σε σάκο έγχυσης από πολυβινυλοχλωρίδιο, πολυολεφίνη (πολυπροπυλένιο ή/και πολυαιθυλένιο) ή οξικό αιθυλενοβινύλιο. Μην ανακινείτε το περιεχόμενο.

• Εάν χρειαστεί, ρυθμίστε τον όγκο στον σάκο έγχυσης με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%) όπως κρίνεται απαραίτητο για να προκύψει συγκέντρωση από 1,1 mg/mL έως 3,4 mg/mL. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%), επειδή η σταθερότητα του ανασυσταθέντος προϊόντος δεν έχει καταδειχθεί με άλλα βασικά διαλύματα έγχυσης.

• Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο σάκος έγχυσης που περιέχει το αραιωμένο διάλυμα μπορεί να αποθηκευτεί σε ψυγείο στους 2°C έως 8°C για έως και 24 ώρες, προστατευμένος από το φως. Μην καταψύχετε. Μετά την ψύξη, χορηγήστε το αραιωμένο διάλυμα σε θερμοκρασία δωματίου έως 25°C εντός διαστήματος 8 ωρών (συμπεριλαμβανομένου του χρόνου έγχυσης).

  Χορήγηση

• Χορηγήστε το Trodelvy με ενδοφλέβια έγχυση. Προστατέψτε τον σάκο έγχυσης από το φως. Ο σάκος έγχυσης θα πρέπει να είναι καλυμμένος κατά τη διάρκεια της χορήγησης στο άτομο μέχρι να ολοκληρωθεί η χορήγηση της δόσης. Δεν είναι απαραίτητο να καλυφθεί η σωλήνωση έγχυσης ή να χρησιμοποιηθεί σωλήνωση από φωτοπροστατευτικό υλικό κατά τη διάρκεια της έγχυσης.

• Μπορεί να χρησιμοποιηθεί αντλία έγχυσης.

• Μην αναμειγνύετε το Trodelvy, ή μην το χορηγείτε με έγχυση, μαζί με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

• Μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης, εκπλύνετε την ενδοφλέβια γραμμή με 20 mL ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%).

  Απόρριψη

  Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.