TRUQAP F.C.TAB 200MG/TAB

CAPIVASERTIB

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Το πακέτο δεν περιλαμβάνεται στη λίστα ασφάλισης.

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ ΑΠΟ ΕΙΔΙΚΟ ΙΑΤΡΟ ΚΑΙ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ

Λίστα αλληλεπιδράσεων

106

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με

Τρόφιμα

Φυτά

Συμπληρώματα

Συνήθειες

Περιορισμοί

Νεφρικό

Ηπατικό

Κύηση

Θηλασμός

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

TRUQAP F.C.TAB 200MG/TAB

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΕΠΙΚΑΛΥΜΜΕΝΟ ΜΕ ΛΕΠΤΟ ΥΜΕΝΙΟ ΔΙΣΚΙΟ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

ASTRAZENECA AB, SOEDERTAELJE, SWEDEN

Τελευταία ενημέρωση SmPC

6/5/2026

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - TRUQAP 200MG/TAB

Ενδείξεις

Το TRUQAP ενδείκνυται σε συνδυασμό με φουλβεστράντη για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με θετικό στους οιστρογονικούς υποδοχείς (ER), HER2 αρνητικό τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού με μία ή περισσότερες μεταλλαγές στα PIK3CA/AKT1/PTEN, έπειτα από υποτροπή ή εξέλιξη κατά τη διάρκεια ή μετά από ένα σχήμα βασισμένο σε ενδοκρινική θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1).

Σε προ- ή περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, το TRUQAP με τη φουλβεστράντη πρέπει να συνδυάζεται με έναν αγωνιστή εκλυτικής ορμόνης της ωχρινoτρόπου ορµόνης (LHRH).

Για τους άνδρες, το ενδεχόμενο χορήγησης ενός αγωνιστή της LHRH σύμφωνα με τα τρέχοντα πρότυπα κλινικής πρακτικής θα πρέπει να εξετάζεται.

Δοσολογία

Η θεραπεία με TRUQAP πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρό έμπειρο στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Οι ασθενείς με ER θετικό, HER2 αρνητικό προχωρημένο καρκίνο του μαστού πρέπει να επιλέγονται για θεραπεία με TRUQAP με βάση την παρουσία μίας ή περισσότερων μεταλλαγών στα PIK3CA/AKT1/PTEN κατόπιν αξιολόγησης με IVD που φέρει σήμανση CE με τον αντίστοιχο επιδιωκόμενο σκοπό. Εάν δεν υπάρχει διαθέσιμο IVD με σήμανση CE, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μια εναλλακτική επικυρωμένη δοκιμή.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του TRUQAP είναι 400 mg (δύο δισκία των 200 mg) δις ημερησίως, με διαφορά περίπου 12 ωρών (συνολική ημερήσια δόση 800 mg), για 4 ημέρες ακολουθούμενες από 3 ημέρες χωρίς θεραπεία. Βλέπε Πίνακα 1.

Πίνακας 1 Δοσολογικό σχήμα του TRUQAP για κάθε εβδομάδα

Ημέρα	1	2	3	4	5*	6*	7*
Πρωί	2 x 200 mg	2 x 200 mg	2 x 200 mg	2 x 200 mg
Βράδυ	2 x 200 mg	2 x 200 mg	2 x 200 mg	2 x 200 mg

* Δε λαμβάνεται δόση την ημέρα 5, 6 και 7.

Το TRUQAP πρέπει να συγχορηγείται με φουλβεστράντη. Η συνιστώμενη δόση της φουλβεστράντης είναι 500 mg χορηγούμενη τις Ημέρες 1, 15 και 29 και μία φορά το μήνα στη συνέχεια. Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) της φουλβεστράντης για περισσότερες πληροφορίες.

Παράλειψη δόσης

Εάν μια δόση του TRUQAP παραληφθεί, μπορεί να ληφθεί εντός 4 ωρών μετά από την ώρα που συνήθως λαμβάνεται. Μετά από περισσότερες από 4 ώρες, η δόση πρέπει να παραληφθεί. Η επόμενη δόση του TRUQAP πρέπει να ληφθεί τη συνήθη ώρα. Πρέπει να μεσολαβούν τουλάχιστον 8 ώρες μεταξύ των δόσεων.

Έμετος

Εάν ο ασθενής κάνει έμετο, δεν πρέπει να ληφθεί επιπρόσθετη δόση. Η επόμενη δόση του TRUQAP πρέπει να ληφθεί τη συνήθη ώρα.

Διάρκεια θεραπείας

Η θεραπεία με καπιβασερτίμπη πρέπει να συνεχιστεί μέχρι να εμφανιστεί εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Προσαρμογές της δόσης

Η θεραπεία με TRUQAP μπορεί να διακοπεί για τη διαχείριση ανεπιθύμητων ενεργειών και μπορεί να εξεταστεί η μείωση της δόσης. Οι μειώσεις της δόσης για το TRUQAP πρέπει να πραγματοποιούνται όπως περιγράφεται στον Πίνακα 2. Η δόση της καπιβασερτίμπης μπορεί να μειωθεί έως και δύο φορές. Οδηγίες τροποποίησης της δόσης για συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθεται στους Πίνακες 3-5.

Πίνακας 2 Οδηγίες μείωσης της δόσης του TRUQAP για ανεπιθύμητες ενέργειες

TRUQAP	Δόση και πρόγραμμα	Αριθμός και περιεκτικότητα των δισκίων
Δόση έναρξης	400 mg δις ημερησίως για4 ημέρες ακολουθούμενες από 3 ημέρες χωρίς θεραπεία	Δύο δισκία των 200 mg δις ημερησίως
Πρώτη μείωση της δόσης	320 mg δις ημερησίως για4 ημέρες ακολουθούμενες από 3 ημέρες χωρίς θεραπεία	Δύο δισκία των 160 mg δις ημερησίως
Δεύτερη μείωση της δόσης	200 mg δις ημερησίως για4 ημέρες ακολουθούμενες από 3 ημέρες χωρίς θεραπεία	Ένα δισκίο των 200 mg δις ημερησίως

Υπεργλυκαιμία

Πίνακας 3 Συνιστώμενη τροποποίηση της δόσης για το TRUQAP για υπεργλυκαιμία^α

Βαθμός κατά CTCAEβ και τιμές γλυκόζης νηστείας (FG)γ πριν τη δόση του TRUQAP	Συστάσειςδ
Βαθμός 1> ULN-160 mg/dL ή > ULN-8,9 mmol/L	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του TRUQAP.Εξετάστε το ενδεχόμενο έναρξης ή εντατικοποίησης της από στόματος αντιδιαβητικής θεραπείας^ε.
Βαθμός 2> 160-250 mg/dL ή > 8,9-13,9 mmol/L	Διακόψτε προσωρινά το TRUQAP και ξεκινήστε ή εντατικοποιήστε την από στόματος αντιδιαβητική θεραπεία.Εάν επιτευχθεί βελτίωση σε ≤ 160 mg/dL (ή≤ 8,9 mmol/L) εντός 28 ημερών, ξεκινήστε εκ νέου το TRUQAP στο ίδιο επίπεδο δόσης και διατηρήστε την αρχική ή την εντατικοποιημένη αντιδιαβητική θεραπεία.Εάν επιτευχθεί βελτίωση σε ≤ 160 mg/dL (ή≤ 8.9 mmol/L) μετά από 28 ημέρες, ξεκινήστε εκ νέου το TRUQAP σε ένα χαμηλότερο δοσολογικό επίπεδο και διατηρήστε την αρχική ή τηνεντατικοποιημένη αντιδιαβητική θεραπεία.
Βαθμός 3> 250-500 mg/dL ή > 13,9-27,8 mmol/L	Διακόψτε προσωρινά το TRUQAP και συμβουλευτείτε διαβητολόγο.Ξεκινήστε ή εντατικοποιήστε την από στόματος αντιδιαβητική θεραπεία. Εξετάστε, επιπρόσθετα αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα όπως η ινσουλίνη^στ, ως ενδείκνυνται κλινικά.Εξετάστε το ενδεχόμενο ενδοφλέβιας ενυδάτωσης και παρέχετε κατάλληλη κλινική διαχείριση σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες γραμμές. Εάν η FG μειωθεί σε ≤ 160 mg/dL (ή≤ 8,9 mmol/L) εντός 28 ημερών, ξεκινήστε εκ νέου το TRUQAP σε ένα χαμηλότερο δοσολογικό επίπεδο και διατηρήστε την αρχική ή την εντατικοποιημένη αντιδιαβητική θεραπεία.Εάν η FG δε μειωθεί σε ≤ 160 mg/dL (ή≤ 8,9 mmol/L) εντός 28 ημερών ύστερα από

Βαθμός κατά CTCAEβ και τιμές γλυκόζης νηστείας (FG)γ πριν τη δόση του TRUQAP	Συστάσειςδ
	κατάλληλη θεραπεία, διακόψτε οριστικά το TRUQAP.
Βαθμός 4> 500 mg/dL ή > 27,8 mmol/L	Διακόψτε προσωρινά το TRUQAP και συμβουλευτείτε διαβητολόγο.Ξεκινήστε ή εντατικοποιήστε κατάλληλη αντιδιαβητική θεραπεία.Εξετάστε το ενδεχόμενο της ινσουλίνης^στ, (δοσολογία και διάρκεια, ως ενδείκνυται κλινικά), την ενδοφλέβια ενυδάτωση και παρέχετε την κατάλληλη κλινική διαχείριση σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες γραμμές.Εάν η FG μειωθεί σε ≤ 500 mg/dL (ή≤ 27,8 mmol/L) εντός 24 ωρών, τότε ακολουθήστε την οδηγία στον πίνακα για τον αντίστοιχο βαθμό. Εάν η FG επιβεβαιωθεί στα > 500 mg/dL (ή> 27,8 mmol/L) μετά από 24 ώρες, διακόψτε οριστικά το TRUQAP.

α Για τη διαχείριση πιθανολογούμενης ή επιβεβαιωμένης διαβητικής κετοξέωσης (DKA) ανατρέξτε στην παράγραφο 4.4.

β Βαθμολογία σύμφωνα με τα NCI CTCAE Έκδοση 4.03.

γ Πρέπει να ληφθούν επίσης υπόψη αυξήσεις της HbA1C.

δ Βλέπε παράγραφο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση για περαιτέρω συστάσεις σχετικά με την παρακολούθηση της γλυκαιμίας και άλλων μεταβολικών παραμέτρων.

ε Πρέπει να εξετάζεται η διαβούλευση με διαβητολόγο, όταν επιλέγεται το αντιδιαβητικό φαρμακευτικό προϊόν. Η πιθανότητα υπογλυκαιμίας από τη χορήγηση του αντιδιαβητικού φαρμακευτικού προϊόντος στις ημέρες που δεν χορηγείται το TRUQAP, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη. Οι ασθενείς πρέπει επίσης να εξετάζουν το ενδεχόμενο λήψης συμβουλής από διαιτολόγο ώστε να προβούν σε αλλαγές στον τρόπο ζωής, οι οποίες μπορεί να μειώσουν την υπεργλυκαιμία (βλέπε παράγραφο 4.4).

Η μετφορμίνη είναι επί του παρόντος το προτιμώμενο από του στόματος αντιδιαβητικό που συνιστάται για τη διαχείριση της υπεργλυκαιμίας που εμφανίζεται σε ασθενείς που συμμετέχουν σε μελέτες για την καπιβασερτίμπη. Η δοσολογία και η διαχείριση των ασθενών που λαμβάνουν το συνδυασμό μετφορμίνης και καπιβασερτίμπης απαιτεί προσοχή. Λόγω της πιθανής αλληλεπίδρασης της μετφορμίνης και της καπιβασερτίμπης (που προκαλείται από την αναστολή των νεφρικών μεταφορέων [π.χ. OCT2] που εμπλέκονται στην απέκκριση της μετφορμίνης), όταν λαμβάνετε ταυτόχρονα καπιβασερτίμπη και μετφορμίνη, συνιστάται εβδομαδιαία παρακολούθηση της κρεατινίνης μετά την έναρξη της μετφορμίνης, για έως και 3 εβδομάδες και στη συνέχεια την Ημέρα 1 κάθε κύκλου μετέπειτα.

Η μετφορμίνη θα πρέπει να χορηγείται μόνο τις ημέρες που χορηγείται επίσης η καπιβασερτίμπη (ο χρόνος ημιζωής της καπιβασερτίμπης είναι περίπου 8 ώρες) και θα πρέπει να διακόπτεται όταν διακοπεί η θεραπεία με καπιβασερτίμπη, εκτός εάν ενδείκνυται διαφορετικά κλινικά.

στ Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς που λαμβάνουν ινσουλίνη όταν λαμβάνουν θεραπεία με TRUQAP.

Διάρροια

Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης δευτερογενούς προφύλαξης σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα διάρροια (βλ. παράγραφο 4.4).

Πίνακας 4 Συνιστώμενη τροποποίηση της δόσης για το TRUQAP για διάρροια

Βαθμός κατά CTCAEα	Συστάσεις
Βαθμός 1	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του TRUQAP.Ξεκινήστε κατάλληλη αντιδιαρροϊκή θεραπεία, μεγιστοποιήστε την υποστηρικτική φροντίδα και παρακολουθήστε, ως ενδείκνυται κλινικά.
Βαθμός 2	Ξεκινήστε ή εντατικοποιήστε κατάλληληαντιδιαρροϊκή θεραπεία, παρακολουθήστε τον ασθενή και, εάν ενδείκνυται κλινικά,

Βαθμός κατά CTCAEα	Συστάσεις
	διακόψτε τη δόση του TRUQAP για έως και28 ημέρες έως ότου επανέλθει σε ≤ Βαθμό 1 και συνεχίστε τη χορήγηση του TRUQAP στην ίδια δόση, ή σε ένα χαμηλότερο δοσολογικό επίπεδο, ως ενδείκνυται κλινικά.Εάν η διάρροια Βαθμού 2 είναι εμμένουσα ή υποτροπιάζουσα, διατηρήστε κατάλληλη φαρμακευτική θεραπεία και ξεκινήστε εκ νέου τοTRUQAP στο επόμενο χαμηλότερο δοσολογικό επίπεδο, ως ενδείκνυται κλινικά.
Βαθμός 3	Διακόψτε το TRUQAP.Ξεκινήστε ή εντατικοποιήστε κατάλληλη αντιδιαρροϊκή θεραπεία και παρακολουθήστε, ως ενδείκνυται κλινικά.Εάν τα συμπτώματα βελτιωθούν σε ≤ Βαθμό 1 σε 28 ημέρες, συνεχίστε το TRUQAP σε ένα χαμηλότερο δοσολογικό επίπεδο.Εάν το σύμπτωμα δε βελτιωθεί σε ≤ Βαθμό 1 σε 28 ημέρες, διακόψτε οριστικά το TRUQAP.
Βαθμός 4	Διακόψτε οριστικά το TRUQAP.

α Βαθμολογία σύμφωνα με τα NCI CTCAE Έκδοση 5.0.

Εξάνθημα και άλλες δερματικές αντιδράσεις στο φάρμακο

Πρέπει να εξετάζεται η διαβούλευση με δερματολόγο για όλους τους βαθμούς των δερματικών αντιδράσεων στο φάρμακο, ανεξάρτητα από τη σοβαρότητα. Σε ασθενείς με επίμονο εξάνθημα και/ή προηγούμενη εμφάνιση εξανθήματος βαθμού 3, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο δευτερογενούς προφύλαξης με τη συνέχιση των από στόματος αντιισταμινικών και/ή τοπικών στεροειδών (βλ. παράγραφο 4.4).

Πίνακας 5 Συνιστώμενη τροποποίηση της δόσης για το TRUQAP για εξάνθημα και άλλες δερματικές αντιδράσεις στο φάρμακο

Βαθμός κατά CTCAEα	Συστάσεις
Βαθμός 1	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του TRUQAP.Ξεκινήστε τις μαλακτικές κρέμες και εξετάστε το ενδεχόμενο της προσθήκης από στόματος μη κατασταλτικής αντιισταμινικής θεραπείας για τηδιαχείριση των συμπτωμάτων, ως ενδείκνυται κλινικά.
Βαθμός 2	Ξεκινήστε ή εντατικοποιήστε την τοπική θεραπεία με στεροειδή και εξετάστε το ενδεχόμενο μη κατασταλτικών από στόματος αντιισταμινικών.Εάν δεν υπάρχει βελτίωση με τη θεραπεία, διακόψτε το TRUQAP.Συνεχίστε στο ίδιο δοσολογικό επίπεδο μέχρι το εξάνθημα να γίνει κλινικά ανεκτό.
Βαθμός 3	Διακόψτε το TRUQAP.Ξεκινήστε κατάλληλη δερματολογική θεραπεία με τοπικό στεροειδές μέτριας/υψηλότερηςπεριεκτικότητας, μη κατασταλτικά από στόματος αντιισταμινικά και/ή συστημικά στεροειδή.

Βαθμός κατά CTCAEα	Συστάσεις
	Εάν τα συμπτώματα βελτιωθούν εντός 28 ημερών σε ≤ Βαθμό 1, αρχίστε εκ νέου το TRUQAP σε ένα χαμηλότερο δοσολογικό επίπεδο.Εάν τα συμπτώματα δε βελτιωθούν σε ≤ Βαθμό 1 σε 28 ημέρες, διακόψτε το TRUQAP.Σε ασθενείς με επανεμφάνιση μη ανεκτούεξανθήματος ≥ Βαθμό 3, εξετάστε το ενδεχόμενο της οριστικής διακοπής του TRUQAP.
Βαθμός 4	Διακόψτε οριστικά το TRUQAP.

α Βαθμολογία σύμφωνα με τα CTCAE Έκδοση 5.0.

Άλλες τοξικότητες

Πίνακας 6 Συνιστώμενη τροποποίηση της δόσης και διαχείριση άλλων τοξικοτήτων (αποκλείοντας την υπεργλυκαιμία, τη διάρροια, το εξάνθημα και άλλες δερματικές αντιδράσεις στο φάρμακο)

Βαθμός κατά CTCAEα	Συστάσεις
Βαθμός 1	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του TRUQAP, ξεκινήστε κατάλληλη ιατρικήθεραπεία και παρακολουθήστε, ως ενδείκνυται κλινικά.
Βαθμός 2	Διακόψτε το TRUQAP μέχρι τα συμπτώματα να βελτιωθούν σε ≤ Βαθμό 1.
Βαθμός 3	Διακόψτε το TRUQAP μέχρι τα συμπτώματα να βελτιωθούν σε ≤ Βαθμό 1. Εάν τα συμπτώματα βελτιωθούν, αρχίστε εκ νέου το TRUQAP στην ίδια δόση ή σε ένα χαμηλότεροδοσολογικό επίπεδο, ως ενδείκνυται κλινικά.
Βαθμός 4	Διακόψτε οριστικά το TRUQAP.

α Βαθμολογία σύμφωνα με τα CTCAE Έκδοση 5.0.

Συγχορήγηση με ισχυρούς και μέτριους αναστολείς του CYP3A4

Η συγχορήγηση του TRUQAP με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, η δόση του TRUQAP πρέπει να μειωθεί σε 320 mg δις ημερησίως (ισοδύναμη με μια συνολική ημερήσια δόση των 640 mg).

Η δόση του TRUQAP πρέπει να μειωθεί σε 320 mg δις ημερησίως (ισοδύναμη με μια συνολική ημερήσια δόση 640 mg), όταν συγχορηγείται με μέτριους αναστολείς του CYP3A4.

Μετά τη διακοπή ενός ισχυρού ή μέτριου αναστολέα CYP3A4, η δοσολογία του TRUQAP (μετά από 3 έως 5 χρόνους ημιζωής του αναστολέα) που λαμβανόταν πριν από την έναρξη του ισχυρού ή μέτριου αναστολέα CYP3A4, θα πρέπει να συνεχίζεται.

Βλ. παράγραφο 4.5 για περισσότερες πληροφορίες. Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2). Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Το TRUQAP δεν συνιστάται για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, καθώς η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική δεν έχουν μελετηθεί σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το TRUQAP πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία μόνο εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου και αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για συμπτώματα τοξικότητας. Το TRUQAP δεν συνιστάται για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, καθώς η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική δεν έχουν μελετηθεί σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του TRUQAP σε παιδιά ηλικίας 0-18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το TRUQAP προορίζεται για από στόματος χρήση. Τα δισκία μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό και να μη μασώνται, συνθλίβονται, διαλύονται ή διχοτομούνται. Κανένα δισκίο δεν πρέπει να ληφθεί εάν είναι σπασμένο, ραγισμένο, ή αν δεν είναι από οποιαδήποτε άποψη ακέραιο, διότι αυτές οι μέθοδοι δεν έχουν μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Προειδοποιήσεις

Υπεργλυκαιμία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του TRUQAP σε ασθενείς με προϋπάρχοντα διαβήτη Τύπου 1 ή διαβήτη Τύπου 2 που χρειάζονται ινσουλίνη και/ή σε ασθενείς με HbA1C > 8,0% (63,9 mmol/mol) δεν έχει μελετηθεί καθώς οι ασθενείς αυτοί αποκλείστηκαν από την κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ. Η μελέτη αυτή περιλάμβανε 21 (5,9%) ασθενείς στο σκέλος TRUQAP μαζί με φουλβεστράντη με HbA1C ≥ 6,5%. Η υπεργλυκαιμία αναφέρθηκε συχνότερα σε ασθενείς με αρχική τιμή HbA1C ≥6,5% (38,1% των ασθενών) σε σχέση με αυτούς με αρχική τιμή HbA1C <6,5% (17,8%). Σοβαρή υπεργλυκαιμία, που σχετίζεται με διαβητική κετοξέωση (DKA) και με θανατηφόρες εκβάσεις, εμφανίστηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με TRUQAP (βλ. παράγραφο 4.8). Η DKA μπορεί να εμφανιστεί οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με TRUQAP. Σε ορισμένες περιπτώσεις που αναφέρθηκαν, η DKA αναπτύχθηκε σε λιγότερο από 10 ημέρες. Οι ασθενείς με ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη μπορεί να χρειαστούν εντατικοποιημένη αντιδιαβητική θεραπεία και πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Συνιστάται η διαβούλευση με διαβητολόγο ή επαγγελματία υγείας με εμπειρία στη θεραπεία της υπεργλυκαιμίας σε ασθενείς με διαβήτη.

Πριν από την έναρξη της θεραπείας με το TRUQAP, οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα το TRUQAP να προκαλέσει υπεργλυκαιμία (βλ. παράγραφο 4.8) και να τους ζητείται να επικοινωνούν αμέσως με τον επαγγελματία υγείας τους, εάν παρουσιάσουν συμπτώματα υπεργλυκαιμίας (π.χ. υπερβολική δίψα, ούρηση συχνότερη από το συνηθισμένο ή μεγαλύτερη ποσότητα ούρων από το συνηθισμένο, ή αυξημένη όρεξη με απώλεια βάρους). Σε ένα πλαίσιο πρόσθετων συννοσηροτήτων και θεραπειών (π.χ. αφυδάτωση, υποσιτισμός, ταυτόχρονη χημειοθεραπεία/στεροειδή, σηψαιμία), ο κίνδυνος εξέλιξης της υπεργλυκαιμίας σε διαβητική κετοξέωση μπορεί να είναι υψηλότερος. Η DKA πρέπει να θεωρείται ως μία από τις διαφορικές διαγνώσεις σε περίπτωση πρόσθετων μη ειδικών συμπτωμάτων όπως ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος, δυσκολία στην αναπνοή, φρουτώδης οσμή αναπνοής, σύγχυση, ασυνήθιστη κόπωση ή υπνηλία. Σε ασθενείς στους οποίους πιθανολογείται DKA, η θεραπεία με TRUQAP πρέπει να διακόπτεται αμέσως. Εάν η DKA επιβεβαιωθεί, τότε το TRUQAP πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Οι ασθενείς πρέπει να ελεγχθούν για τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας (FG) στο αίμα και της HbA1C πριν την έναρξη της θεραπείας με TRUQAP και σύμφωνα με τα χρονικά διαστήματα που αναφέρονται στον Πίνακα 7. Με βάση τη σοβαρότητα της υπεργλυκαιμίας, η δόση του TRUQAP μπορεί να διακοπεί προσωρινά, να μειωθεί ή να διακοπεί οριστικά (βλ. παράγραφο 4.2, Πίνακας 3).

Συνιστάται συχνότερη παρακολούθηση της γλυκόζης στο αίμα σε ασθενείς που αναπτύσσουν υπεργλυκαιμία κατά τη διάρκεια της θεραπείας, σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου κατά την έναρξη για DKA (συμπεριλαμβανομένων αλλά όχι αποκλειστικά του σακχαρώδη διαβήτη, προδιαβήτη, αυτών που λαμβάνουν συστηματικά από στόματος στεροειδή) και σε εκείνους που αναπτύσσουν παράγοντες κινδύνου για DKA κατά τη διάρκεια της θεραπείας (π.χ. λοίμωξη, σηψαιμία, αυξημένη HbA1c) (βλ. Πίνακα 7). Επιπρόσθετα της FG, συνιστάται η παρακολούθηση κετονών (κατά προτίμηση στο αίμα) και άλλων μεταβολικών παραμέτρων (όπως ενδείκνυται) όταν ένας ασθενής εμφανίζει υπεργλυκαιμία.

Επιπλέον της συνιστώμενης διαχείρισης της υπεργλυκαιμίας που περιγράφεται στην Παράγραφο 4.2 Πίνακας 3, συνιστάται η παροχή συμβουλών σχετικά με αλλαγές στον τρόπο ζωής σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου κατά την έναρξη και σε εκείνους που αναπτύσσουν υπεργλυκαιμία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με TRUQAP.

Πίνακας 7 Πρόγραμμα παρακολούθησης επιπέδων γλυκόζης νηστείας και HbA1c σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με TRUQAP

	Συνιστώμενο πρόγραμμα παρακολούθησης των επιπέδων γλυκόζης νηστείας και HbA1c σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουνθεραπεία με TRUQAP	Συνιστώμενο πρόγραμμα παρακολούθησης των επιπέδων γλυκόζης νηστείας και HbA1c σε ασθενείς με διαβήτη και οι οποίοιλαμβάνουν θεραπεία με TRUQAP1
Κατά την περίοδο ελέγχου, πριν από την έναρξη της θεραπείας με TRUQAP	Ελέγξτε για επίπεδα γλυκόζης νηστείας (FG), HbA1c και βελτιστοποιήστε το επίπεδο γλυκόζης στο αίμα του ασθενούς (βλ. Πίνακα 3).
Μετά την έναρξη της θεραπείας με TRUQAP	Παρακολουθήστε τη γλυκόζη νηστείας τις εβδομάδες 1, 2, 4, 6 και 8 μετά την έναρξη της θεραπείας και μηνιαίως στη συνέχεια.Συνιστάται ο έλεγχος της FG πριν τη δόση την Ημέρα 3 ή 4 της εβδομάδας δοσολογίας.Η HbA1c πρέπει να παρακολουθείται κάθε 3 μήνες.
	Παρακολούθηση/αυτοπαρακολούθησ η της γλυκόζης νηστείας τακτικά, πιο συχνά τις πρώτες 4 εβδομάδες και ιδιαίτερα μέσα στις πρώτες 2 εβδομάδες θεραπείας, σύμφωνα με τις οδηγίες του επαγγελματία υγείας^*.	Παρακολούθηση/αυτοπαρακολούθηση της γλυκόζης νηστείας καθημερινά για τις πρώτες 2 εβδομάδες θεραπείας.Ακολούθως, συνέχιση της παρακολούθησης της γλυκόζης νηστείας όσο συχνά χρειάζεται για τη διαχείριση της υπεργλυκαιμίας σύμφωνα με τις οδηγίες ενός επαγγελματία υγείας^*.Επιπρόσθετος έλεγχος της HbA1c συνιστάται την εβδομάδα 4 με διαβήτη,προδιαβήτη ή υπεργλυκαιμία κατά την έναρξη.

	Η HbA1c πρέπει να παρακολουθείται κάθε 3 μήνες.
Εάν εμφανιστεί υπεργλυκαιμία μετά την έναρξη της θεραπείας μεTRUQAP	Παρακολούθηση της γλυκόζης νηστείας όπως ενδείκνυται κλινικά (τουλάχιστον δύο φορές την εβδομάδα, δηλαδή τις ημέρες κατά τη διάρκεια και εκτός θεραπείας με καπιβασερτίμπη) έως ότου η FG μειωθεί στα αρχικά επίπεδα².
	Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διαβούλευσης με επαγγελματία υγείας με εμπειρία στη θεραπεία της υπεργλυκαιμίας.
	Με βάση τη σοβαρότητα της υπεργλυκαιμίας, η δόση του TRUQAP μπορεί να διακοπεί προσωρινά, να μειωθεί ή να διακοπεί οριστικά (βλ. παράγραφο 4.2, Πίνακας 3).
	Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αντιδιαβητικά φάρμακα, η FG θα πρέπει να παρακολουθείται για τουλάχιστον μία φορά την εβδομάδα για 2 μήνες, ακολουθούμενη από μία φορά κάθε 2 εβδομάδες ή όπως ενδείκνυται κλινικά².
* Όλη η διαδικασία παρακολούθησης της γλυκόζης θα πρέπει να γίνεται κατά την κρίση του γιατρού, όπως ενδείκνυται κλινικά.1 Απαιτείται συχνότερος έλεγχος της FG σε ασθενείς με ιατρικό ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη, σε ασθενείς χωρίς προηγούμενο ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη οι οποίοι παρουσιάζουν FG > ULN 160 mg/dL (> ULN 8,9 mmol/L) κατά τη διάρκεια της θεραπείας, σε ασθενείς στους οποίους χορηγούνται ταυτόχρονα κορτικοστεροειδή ή σε εκείνους με διαμεσολαβούσες λοιμώξεις ή άλλες καταστάσεις που μπορεί να απαιτούν εντατική διαχείριση της γλυκαιμίας για την πρόληψη της επιδείνωσης του μειωμένου μεταβολισμού της γλυκόζης και πιθανών επιπλοκών, συγκεκριμένα της διαβητικής κετοξέωσης.2 Συνιστάται ο έλεγχος της FG πριν τη δόση την Ημέρα 3 ή 4 της εβδομάδας δοσολογίας.

Διάρροια

Η διάρροια έχει αναφερθεί στην πλειονότητα των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με TRUQAP (βλ. παράγραφο 4.8). Οι κλινικές συνέπειες της διάρροιας μπορεί να περιλαμβάνουν αφυδάτωση, υποκαλιαιμία και οξεία νεφρική βλάβη, τα οποία έχουν αναφερθεί όλα, μαζί με καρδιακές αρρυθμίες (με υποκαλιαιμία ως παράγοντα κινδύνου) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με TRUQAP. Με βάση τη σοβαρότητα της διάρροιας, η δόση του TRUQAP μπορεί να διακοπεί προσωρινά, να μειωθεί ή να διακοπεί οριστικά (βλ. παράγραφο 4.2, Πίνακας 4). Συμβουλέψτε τους ασθενείς να ξεκινήσουν αντιδιαρροϊκή θεραπεία με το πρώτο σημείο διάρροιας, αυξήστε τα από στόματος υγρά, εάν παρουσιαστούν συμπτώματα διάρροιας κατά τη λήψη του TRUQAP. Απαιτείται διατήρηση της νορμογκαιμίας και της ισορροπίας των ηλεκτρολυτών σε ασθενείς με διάρροια για την αποφυγή επιπλοκών που σχετίζονται με την υποογκαιμία και τα χαμηλά επίπεδα ηλεκτρολυτών.

Εξάνθημα και άλλες δερματικές αντιδράσεις στο φάρμακο

Δερματικές αντιδράσεις στο φάρμακο, συμπεριλαμβανομένου του πολύμορφου ερυθήματος και της γενικευμένης αποφολιδωτικής δερματίτιδας, αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν το TRUQAP (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα εξανθήματος ή δερματίτιδας και με βάση τη σοβαρότητα των δερματικών αντιδράσεων στο φάρμακο, η δόση μπορεί να διακοπεί προσωρινά, να μειωθεί ή να σταματήσει οριστικά (παράγραφος 4.2, Πίνακας 5). Συνιστάται η έγκαιρη διαβούλευση με δερματολόγο για να διασφαλιστεί μεγαλύτερη διαγνωστική ακρίβεια και κατάλληλη διαχείριση.

Ασθενείς που αποκλείστηκαν από τη μελέτη

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με συμπτωματική σπλαχνική νόσο. Οι ασθενείς με ιστορικό κλινικά σημαντικής καρδιακής νόσου περιλαμβανομένου QTcF > 470 msec, τυχόν παραγόντων που αυξάνουν τον κίνδυνο παράτασης του διαστήματος QTc ή τον κίνδυνο επεισοδίων αρρυθμίας ή τον κίνδυνο διαταραχής της καρδιακής λειτουργίας, ή ασθενείς με προϋπάρχοντα διαβήτη Τύπου 1 και διαβήτη Τύπου 2 που χρειάζονται ινσουλίνη και ασθενείς με HbA1C > 8,0% (63,9 mmol/mol) αποκλείστηκαν από την

CAPItello-291. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, εάν το TRUQAP συνταγογραφείται σε αυτούς τους ασθενείς.

Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Η συγχορήγηση ισχυρών ή μέτριων αναστολέων του CYP3A4 με το TRUQAP μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση στην καπιβασερτίμπη και κατά συνέπεια σε υψηλότερο κίνδυνο τοξικότητας.

Ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 σχετικά με την τροποποίηση της δόσης του TRUQAP, όταν συγχορηγείται με αναστολείς του CYP3A4.

Αντίθετα, η συγχορήγηση ισχυρών και μέτριων επαγωγέων του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση στην καπιβασερτίμπη. Η ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών και μέτριων επαγωγέων του CYP3A4 και του TRUQAP πρέπει να αποφεύγεται.

Περιεκτικότητα σε νάτριο

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά μονάδα δόσης, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

106

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Η καπιβασερτίμπη μεταβολίζεται κυρίως από τα ένζυμα CYP3A4 και UGT2B7. In vivo, η

καπιβασερτίμπη είναι ένας ασθενής, χρονοεξαρτώμενος αναστολέας του CYP3A.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της καπιβασερτίμπης στο πλάσμα

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4

Η συγχορήγηση του TRUQAP με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 αυξάνει τη συγκέντρωση της καπιβασερτίμπης, γεγονός που μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο τοξικότητας του TRUQAP. Η συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται (π.χ. μποσεπρεβίρη, σεριτινίμπη, κλαριθρομυκίνη, κομπισιστάτη, κονιβαπτάνη, ενσιτρελβίρη, ιδελαλισίμπη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, ιωσαμυκίνη, κετοκοναζόλη, λοναφαρνίμπη, μιβεφραδίλη, μιφεπριστόνη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ποσακοναζόλη, ριμποσικλίμπη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελαπρεβίρη, τελιθρομυκίνη, τρολεανδομυκίνη, τουκατινίμπη, βορικοναζόλη, γκρέιπφρουτ ή χυμό γκρέιπφρουτ). Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, η δόση του TRUQAP θα πρέπει να μειωθεί (βλ.

παράγραφο 4.2). Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων 200 mg του ισχυρού αναστολέα του CYP3A4 ιτρακοναζόλη αύξησε τη συνολική έκθεση στην καπιβασερτίμπη (AUCinf) και τη μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) κατά 95% και 70%, αντίστοιχα, σε σχέση με την καπιβασερτίμπη χορηγούμενη ως μονοθεραπεία.

Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4

Η συγχορήγηση του TRUQAP με μέτριους αναστολείς του CYP3A4 αυξάνει τη συγκέντρωση της καπιβασερτίμπης, γεγονός που μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο τοξικότητας του TRUQAP. Η δόση του TRUQAP θα πρέπει να μειωθεί, όταν συγχορηγείται με μέτριο αναστολέα του CYP3A4 (π.χ. απρεπιτάντη, σιπροφλοξασίνη, κυκλοσπορίνη, διλτιαζέμη, ερυθρομυκίνη, φλουκοναζόλη, φλουβοξαμίνη, τοφισοπάμη, βεραπαμίλη) (βλ. παράγραφο 4.2).

Φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της καπιβασερτίμπης στο πλάσμα

Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4

Η συγχορήγηση του TRUQAP με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, βαλσαμόχορτο) πρέπει να αποφεύγεται. Η συγχορήγηση της καπιβασερτίμπης με τον ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4 ενζαλουταμίδη μείωσε την AUC της καπιβασερτίμπης κατά περίπου 40% με 50%.

Μέτριοι επαγωγείς του CYP3A4

Η συγχορήγηση της καπιβασερτίμπης με μέτριο επαγωγέα του CYP3A4 έχει το δυναμικό να μειώσει τη συγκέντρωση της καπιβασερτίμπης. Αυτό μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα του TRUQAP. Η συγχορήγηση ήπιων επαγωγέων του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται (π.χ. βοσεντάνη, κενομπαμάτη, δαμπραφενίμπη, ελαγολίξη, ετραβιρίνη, λερσιβιρίνη, λεσινουράδη, λοπιναβίρη, λορλατινίμπη, μεταμιζόλη, μιταπιβάτη, μοδαφινίλη, ναφκιλλίνη, πεξιδαρτινίμπη, φαινοβαρβιτάλη, ριφαμπουτίνη, σεμαγασεστάτη, σοτορασίμπη, ταλβιραλίνη, τελοτριστάτη αιθυλική, θειοριδαζίνη).

Φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να μεταβληθούν από την καπιβασερτίμπη

Υποστρώματα του CYP3A

Η συγκέντρωση φαρμακευτικών προϊόντων που αποβάλλονται κυρίως μέσω του μεταβολισμού του CYP3A μπορεί να αυξηθεί, όταν συγχορηγούνται με TRUQAP, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει στη συνέχεια σε αυξημένη τοξικότητα ανάλογα με το θεραπευτικό τους δείκτη. Η καπιβασερτίμπη αύξησε την AUC της μιδαζολάμης από 15% έως 77% και επομένως είναι ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A (βλ. παράγραφο 5.2). Μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της δόσης για φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία αποβάλλονται κυρίως μέσω του μεταβολισμού του CYP3A και έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. καρβαμαζεπίνη, κυκλοσπορίνη, φαιντανύλη, πιμοζίδη, σιμβαστατίνη, τακρόλιμους). Η ΠΧΠ των άλλων φαρμακευτικών προϊόντων πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για τις συστάσεις που αφορούν στη συγχορήγηση με ασθενείς αναστολείς του CYP3A4.

Υποστρώματα CYP2D6 με στενό θεραπευτικό δείκτη

Οι in vitro αξιολογήσεις έδειξαν ότι η καπιβασερτίμπη έχει τη δυνατότητα να αναστέλλει τις δραστηριότητες των ενζύμων CYP2D6. Η καπιβασερτίμπη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με ευαίσθητα υποστρώματα των ενζύμων CYP2D6 που εμφανίζουν στενό θεραπευτικό δείκτη, επειδή η καπιβασερτίμπη μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση αυτών των υποστρωμάτων.

Υποστρώματα CYP2B6 με στενό θεραπευτικό δείκτη

Οι in vitro αξιολογήσεις έδειξαν ότι η καπιβασερτίμπη έχει τη δυνατότητα να επάγει τις δραστηριότητες των ενζύμων CYP2B6. Η καπιβασερτίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με ευαίσθητα υποστρώματα των ενζύμων CYP2B6 που εμφανίζουν στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. βουπροπιόνη), επειδή η καπιβασερτίμπη μπορεί να μειώσει τη συστηματική έκθεση αυτών των υποστρωμάτων.

Υποστρώματα UGT1A1 με στενό θεραπευτικό δείκτη

Οι in vitro αξιολογήσεις έδειξαν ότι η καπιβασερτίμπη έχει τη δυνατότητα να αναστέλλει τις δραστηριότητες των ενζύμων UGT1A1. Η καπιβασερτίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με ευαίσθητα υποστρώματα των ενζύμων UGT1A1 που παρουσιάζουν στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. ιρινοτεκάνη), επειδή η καπιβασερτίμπη μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση αυτών των υποστρωμάτων.

Αλληλεπιδράσεις με ηπατικούς μεταφορείς (BCRP, OATP1B1, OATP1B3)

Η έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ευαίσθητα στην αναστολή της BCRP, του OATP1B1 και/ή του OATP1B3, εάν μεταβολίζονται από το CYP3A4, μπορεί να αυξηθεί με τη συγχορήγηση του TRUQAP. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη τοξικότητα. Ανάλογα με το θεραπευτικό τους δείκτη, μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της δόσης για φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ευαίσθητα στην αναστολή της BCRP, του OATP1B1 και/ή του OATP1B3 εάν μεταβολίζονται από το CYP3A4 (π.χ. σιμβαστατίνη). Η ΠΧΠ των άλλων φαρμακευτικών προϊόντων πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για τις συστάσεις που αφορούν στη συγχορήγηση με αναστολείς CYP3A4, BCRP, OATP1B1 και OATP1B3.

Αλληλεπιδράσεις με νεφρικούς μεταφορείς (MATE1, MATE2K, OCT2)

Η έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ευαίσθητα στην αναστολή του MATE1, του MATE2K και/ή του OCT2 μπορεί να αυξηθεί με τη συγχορήγηση του TRUQAP. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη τοξικότητα. Ανάλογα με το θεραπευτικό τους δείκτη, μπορεί να χρειαστεί προσαρμογή της δόσης για φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ευαίσθητα στην αναστολή των MATE1, MATE2K και OCT2 (π.χ. δοφετιλίδη, προκαϊναμίδη). Η ΠΧΠ των άλλων φαρμακευτικών προϊόντων πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για τις συστάσεις που αφορούν στη συγχορήγηση με αναστολείς MATE1, MATE2K και/ή OCT2. Παροδικές αυξήσεις της κρεατινίνης ορού μπορεί να παρατηρηθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το TRUQAP, λόγω αναστολής των OCT2, MATE1 και MATE2K από την καπιβασερτίμπη.

Κύηση

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες για την αποφυγή εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια λήψης του TRUQAP. Σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να διενεργείται τεστ εγκυμοσύνης πριν την έναρξη της θεραπείας και να επαληθεύεται ως αρνητικό. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο επανελέγχου καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας.

Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες για τη χρήση αποτελεσματικής αντισύλληψης κατά τη διάρκεια χρήσης του TRUQAP και για τις ακόλουθες χρονικές περιόδους μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με το TRUQAP: τουλάχιστον 4 εβδομάδες για τις γυναίκες και 16 εβδομάδες για τους άνδρες.

Κύηση

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση του TRUQAP σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Επομένως, το TRUQAP δε συνίσταται κατά τη διάρκεια της κύησης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η καπιβασερτίμπη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Η έκθεση στην καπιβασερτίμπη επιβεβαιώθηκε σε θηλάζοντα νεογνά αρουραίων, γεγονός που μπορεί να υποδεικνύει την απέκκριση της καπιβασερτίμπης στο γάλα. Ο κίνδυνος για το θηλάζον παιδί δεν μπορεί να αποκλειστεί (βλ. παράγραφο 5.3). Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το TRUQAP.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για τη γονιμότητα. Σε μελέτες σε ζώα, δεν παρατηρήθηκε καμία ανεπιθύμητη ενέργεια στα γυναικεία αναπαραγωγικά όργανα, αλλά η επίδραση στη γυναικεία γονιμότητα δεν μελετήθηκε σε αρουραίους. Η καπιβασερτίμπη έχει οδηγήσει σε τοξικότητα των όρχεων και μπορεί να βλάψει τη γονιμότητα σε άνδρες σε αναπαραγωγική ηλικία (βλ. παράγραφο 5.3).

Παρακαλείστε όπως ανατρέξετε στην παράγραφο 4.6 των πληροφοριών συνταγογράφησης για τη φουλβεστράντη.

Οδήγηση

Το TRUQAP μπορεί να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων επειδή έχουν αναφερθεί κόπωση, ζάλη και συγκοπή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με καπιβασερτίμπη (βλ. παράγραφο 4.8).

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Η περίληψη του προφίλ ασφαλείας του TRUQAP βασίζεται σε δεδομένα από 355 ασθενείς που έλαβαν TRUQAP μαζί με φουλβεστράντη στη μελέτη φάσης ΙΙΙ (CAPItello-291). Η διάμεση διάρκεια έκθεσης στην καπιβασερτίμπη στην CAPItello-291 ήταν 5,4 μήνες, με το 28,2% των ασθενών να εκτίθενται για ≥ 12 μήνες.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν διάρροια (72,4%), εξάνθημα (40,6%), ναυτία (34,6%), κόπωση (32,1%), έμετος (21,4%), υπεργλυκαιμία (19,2%), στοματίτιδα (18,6%), κεφαλαλγία (17,2%), μειωμένη όρεξη (16,9%) και λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος (16,6%).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 ήταν εξάνθημα (12,4%), διάρροια (10,4%), αναιμία (3,4%), υποκαλιαιμία (2,8%), υπεργλυκαιμία (2,5%) και στοματίτιδα (2,3%).

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν στο 9% των ασθενών που έλαβαν το TRUQAP μαζί με φουλβεστράντη. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν το TRUQAP μαζί με φουλβεστράντη περιλάμβαναν εξάνθημα (2,3%), διάρροια (2,5%) και έμετο (1,1%).

Μειώσεις της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκαν στο 18,9% των ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μείωση της δόσης του TRUQAP ήταν διάρροια (8,7%) και εξάνθημα (4,5%).

Διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών παρουσιάστηκε στο 10,4% των ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας ήταν εξάνθημα (4,5%), διάρροια (2,3%) και έμετος (2%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Ο πίνακας 8 περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες με βάση συγκεντρωτικά δεδομένα από ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με TRUQAP μαζί με φουλβεστράντη σε κλινικές μελέτες στη συνιστώμενη δόση.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (ADRs) παρατίθενται σύμφωνα με την Κατηγορία/ Οργανικό Σύστημα (SOC) κατά MedDRA. Εντός κάθε κατηγορίας/ οργανικού συστήματος, οι προτιμώμενοι όροι ταξινομούνται κατά σειρά φθίνουσας συχνότητας και στη συνέχεια κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Οι συχνότητες εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 8 Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με TRUQAP

Κατηγορία/ Οργανικό Σύστημα κατά MedDRA	Όρος MedDRA	Οποιοσδήποτε βαθμός (%)
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος¹	Πολύ συχνές
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος	Αναιμία	Πολύ συχνές
Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος	Υπερευαισθησία²	Συχνές
	Υπεργλυκαιμία³	Πολύ συχνές

Κατηγορία/ Οργανικό Σύστημα κατά MedDRA	Όρος MedDRA	Οποιοσδήποτε βαθμός (%)
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
	Μειωμένη όρεξη	Πολύ συχνές
	Υποκαλιαιμία⁴	Συχνές
	Διαβητική κετοξέωση⁵	Όχι συχνές
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Κεφαλαλγία	Πολύ συχνές
	Δυσγευσία	Συχνές
	Ζάλη	Συχνές
	Συγκοπή	Συχνές
Γαστρεντερικές διαταραχές	Διάρροια²	Πολύ συχνές
	Ναυτία	Πολύ συχνές
	Έμετος	Πολύ συχνές
	Στοματίτιδα⁶	Πολύ συχνές
	Δυσπεψία	Συχνές
	Ξηρό στόμα	Συχνές
	Κοιλιακό άλγος	Συχνές
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Εξάνθημα⁷	Πολύ συχνές
	Κνησμός	Πολύ συχνές
	Ξηροδερμία	Συχνές
	Πολύμορφο ερύθημα	Συχνές
	Εξάνθημα από φάρμακο	Όχι συχνές
	Δερματίτιδα	Όχι συχνές
	Γενικευμένη αποφολιδωτική δερματίτιδα	Όχι συχνές
	Τοξικό εξάνθημα δέρματος	Όχι συχνές
Διαταραχές νεφρών και ουροποιητικού συστήματος	Οξεία νεφρική βλάβη	Συχνές
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης	Κόπωση⁸	Πολύ συχνές
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης	Φλεγμονή βλεννογόνου	Συχνές

Κατηγορία/ Οργανικό Σύστημα κατά MedDRA	Όρος MedDRA	Οποιοσδήποτε βαθμός (%)
	Πυρεξία⁹	Συχνές
Διερευνήσεις	Κρεατινίνη αίματος αυξημένη	Συχνές
	Σωματικό βάρος μειωμένο	Συχνές
	Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη αυξημένη	Συχνές

1 Η λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος περιλαμβάνει λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος και κυστίτιδα.

2 Περιλαμβάνει άλλους σχετικούς όρους.

3 Η υπεργλυκαιμία περιλαμβάνει αυξημένη γλυκόζη αίματος, σακχαρώδη διαβήτη, υπεργλυκαιμία, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

4 Η υποκαλιαιμία περιλαμβάνει μειωμένο κάλιο αίματος και υποκαλιαιμία.

5 Η διαβητική κετοξέωση περιλαμβάνει διαβητική κετοξέωση και κετοξέωση.

6 Η στοματίτιδα περιλαμβάνει αφθώδες έλκος, εξέλκωση στόματος και στοματίτιδα.

7 Το εξάνθημα περιλαμβάνει ερύθημα, εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, εξάνθημα κηλιδώδες, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα βλατιδώδες και εξάνθημα κνησμώδες.

8 Η κόπωση περιλαμβάνει εξασθένιση και κόπωση.

9 Η πυρεξία περιλαμβάνει αυξημένη θερμοκρασία του σώματος και πυρεξία.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Υπεργλυκαιμία

Η υπεργλυκαιμία οποιουδήποτε βαθμού παρουσιάστηκε σε 68 (19,2%) ασθενείς και η βαθμού 3 ή 4 παρουσιάστηκε σε 9 (2,5%) ασθενείς που έλαβαν το TRUQAP. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση υπεργλυκαιμίας ήταν 16 ημέρες (εύρος: 1 έως 1.221). Στη μελέτη, απαιτήθηκε μείωση της δόσης σε 4 (1,1%) ασθενείς και 2 (0,6%) ασθενείς διέκοψαν τη θεραπεία λόγω υπεργλυκαιμίας. Στους 68 ασθενείς με υπεργλυκαιμία, οι 35 (51,5%) ασθενείς έλαβαν θεραπεία με αντι-υπεργλυκαιμική αγωγή (συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης σε 17,6%). Βλ. παράγραφο 4.4.

Διάρροια

Η διάρροια παρουσιάστηκε σε 257 (72,4%) ασθενείς που έλαβαν το TRUQAP. Διάρροια βαθμού 3 και/ή 4 παρουσιάστηκε σε 37 (10,4%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πρώτη

εμφάνιση ήταν 8 ημέρες (εύρος 1 έως 519). Απαιτήθηκε μείωση της δόσης σε 31 (8,7%) ασθενείς και 8 (2,3%) ασθενείς διέκοψαν το TRUQAP λόγω διάρροιας. Στους 257 ασθενείς με διάρροια, απαιτήθηκε αντι-διαρροϊκή αγωγή στο 59,5% (153/257) των ασθενών για τη διαχείριση των συμπτωμάτων διάρροιας.

Εξάνθημα

Εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένου ερυθήματος, εξανθήματος, ερυθηματώδους εξανθήματος, εξανθήματος κηλιδώδους, εξανθήματος κηλιδοβλατιδώδους, εξανθήματος βλατιδώδους και εξανθήματος κνησμώδους) αναφέρθηκε σε 144 (40,6%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση εξανθήματος ήταν 12 ημέρες (εύρος 1-1.529). Βαθμού 3 και/ή 4 παρουσιάστηκε σε 44 (12,4%) ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν καπιβασερτίμπη. Πολύμορφο ερύθημα παρουσιάστηκε σε

6 (1,7%) ασθενείς και ο υψηλότερος βαθμός ήταν βαθμού 3 σε 3 (0,8%) από τους ασθενείς. Γενικευμένη αποφολιδωτική δερματίτιδα παρουσιάστηκε σε 2 (0,6%) ασθενείς, τα συμβάντα αυτά ήταν βαθμού 3 σε σοβαρότητα. Απαιτήθηκε μείωση της δόσης σε 16 (4,5%) ασθενείς και

16 (4,5%) ασθενείς διέκοψαν το TRUQAP λόγω εξανθήματος. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να

αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Επί του παρόντος δεν υπάρχει συγκεκριμένη θεραπεία σε περίπτωση υπερδοσολογίας με το TRUQAP. Υψηλότερη από την ενδεικνυόμενη δόση της καπιβασερτίμπης μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών της καπιβασερτίμπης, συμπεριλαμβανομένης της διάρροιας. Οι ιατροί πρέπει να ακολουθούν γενικά υποστηρικτικά μέτρα και οι ασθενείς πρέπει να αντιμετωπίζονται συμπτωματικά.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - TRUQAP 200MG/TAB

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01EX27.

Μηχανισμός δράσης

Η καπιβασερτίμπη είναι ένας ισχυρός, εκλεκτικός αναστολέας της δραστικότητας της κινάσης και των 3 ισομορφών της κινάσης σερίνης/θρεονίνης AKT (AKT1, AKT2 και AKT3). Η AKT είναι ένας βασικός κόμβος στο σηματοδοτικό καταρράκτη της φωσφατιδυλινοσιτόλης 3-κινάσης (PI3K) που ρυθμίζει πολλαπλές κυτταρικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της κυτταρικής επιβίωσης, του πολλαπλασιασμού, του κυτταρικού κύκλου, του μεταβολισμού, της γονιδιακής μεταγραφής και της κυτταρικής μετανάστευσης. Η ενεργοποίηση της AKT σε όγκους είναι αποτέλεσμα της ανωφερούς ενεργοποίησης από άλλα σηματοδοτικά μονοπάτια, μεταλλάξεων του AKT1, απώλειας της λειτουργίας της ομόλογης της τενσίνης, φωσφατάσης (PTEN) και μεταλλάξεων στην καταλυτική υπομονάδα της PI3K (PIK3CA).

Η καπιβασερτίμπη μειώνει την ανάπτυξη κυτταρικών σειρών που προέρχονται από συμπαγείς όγκους και αιματολογική πάθηση, συμπεριλαμβανομένων κυτταρικών σειρών καρκίνου του μαστού με και χωρίς μεταλλάξεις PIK3CA ή AKT1 ή μεταλλαγές του PTEN.

Η θεραπεία με καπιβασερτίμπη και φουλβεστράντη έδειξε αντικαρκινική δράση σε ένα εύρος μοντέλων PDX του ER+ ανθρώπινου καρκίνου του μαστού, αντιπροσωπευτική διαφόρων υποκατηγοριών καρκίνου του μαστού. Αυτό περιελάμβανε μοντέλα με και χωρίς ανιχνεύσιμες μεταλλάξεις ή μεταλλαγές στα PIK3CA, PTEN ή AKT1.

Ηλεκτροφυσιολογία της καρδιάς

Με βάση την ανάλυση έκθεσης-ανταπόκρισης δεδομένων από 180 ασθενείς με προχωρημένες συμπαγείς κακοήθειες που έλαβαν δόσεις καπιβασερτίμπης από 80 έως 800 mg, η προβλεπόμενη παράταση του QTcF ήταν 3,87 ms στη μέση Cmax σταθερής κατάστασης μετά από 400 mg δις ημερησίως.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Η μελέτη CAPItello-291 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη στην οποία εντάχθηκαν 708 ασθενείς, σχεδιασμένη για να μελετήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του TRUQAP σε συνδυασμό με φουλβεστράντη σε ενήλικες γυναίκες, προ- ή μετεμμηνοπαυσιακές και σε ενήλικες άνδρες με τοπικά προχωρημένο (μη χειρουργήσιμο) ή μεταστατικό ΕR-θετικό και HER2-αρνητικό (που ορίζεται ως IHC 0 ή 1+, ή IHC 2+/ISH-) καρκίνο του μαστού, από τους οποίους 289 ασθενείς είχαν όγκους με μία ή περισσότερες επιλέξιμες μεταλλαγές των PIK3CA/AKT1/PTEN έπειτα από υποτροπή ή εξέλιξη κατά τη διάρκεια ή μετά από θεραπεία με βάση αναστολέα αρωματάσης (AI).

Ασθενείς αποκλείστηκαν εάν είχαν λάβει περισσότερες από 2 γραμμές ενδοκρινικής θεραπείας για τοπικά προχωρημένη (μη χειρουργήσιμη) ή μεταστατική νόσο, περισσότερες από 1 γραμμές χημειοθεραπείας για τοπικά προχωρημένη (μη χειρουργήσιμη) ή μεταστατική νόσο, προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς των AKT, PI3K, mTOR, φουλβεστράντη και/ή άλλους SERDs, κλινικά σημαντικές διαταραχές του μεταβολισμού της γλυκόζης (που ορίζονται ως ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη Τύπου 1 ή Τύπου 2 που χρειάζονται θεραπεία με ινσουλίνη και/ή HbA1c > 8,0%

(63,9 mmol/mol)), ιστορικό κλινικά σημαντικής καρδιακής νόσου και συμπτωματική σπλαχνική νόσο ή είχαν οποιoδήποτε φορτίο της νόσου που καθιστούσε τον ασθενή μη επιλέξιμο για ενδοκρινική θεραπεία.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν είτε 400 mg TRUQAP (N=355) είτε εικονικό φάρμακο (N=353) χορηγούμενα δις ημερησίως για 4 ημέρες ακολουθούμενες από 3 ημέρες χωρίς θεραπεία κάθε εβδομάδα για κύκλο θεραπείας 28 ημερών. 500 mg φουλβεστράντης χορηγήθηκαν στον κύκλο 1 στις ημέρες 1 και 15 και στη συνέχεια στην ημέρα 1 για κύκλο θεραπείας 28 ημερών. Προ- ή περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες έλαβαν αγωγή με αγωνιστή της LHRH. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την παρουσία ηπατικών μεταστάσεων, την προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς CDK4/6 και τη γεωγραφική περιοχή. Η θεραπεία χορηγήθηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου, το θάνατο, την απόσυρση της συγκατάθεσης ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Ένα δείγμα όγκου συλλέχθηκε πριν από την τυχαιοποίηση για να προσδιοριστεί η κατάσταση μεταλλαγής των PIK3CA/AKT1/PTEN αναδρομικά με κεντρική εξέταση.

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των σκελών. Από τους 708 ασθενείς, η διάμεση ηλικία ήταν 58 έτη (εύρος 26 έως 90 και το 30,7% ήταν άνω των

65 ετών), θήλεις (99%), Λευκοί (57,5%), Ασιάτες (26,7%), Μαύροι (1,1%), κατάσταση

λειτουργικότητας κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 (65,7%), 1 (34,2%), 21,8% ήταν προ- ή περιεμμηνοπαυσιακές. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία (100% θεραπεία βασισμένη σε AI και 44,1% έλαβαν ταμοξιφαίνη). Προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα CDK4/6 αναφέρθηκε στο 70,1% των ασθενών. Χημειοθεραπεία για τοπικά προχωρημένη (μη χειρουργήσιμη) ή μεταστατική νόσο αναφέρθηκε στο 18,2% των ασθενών. Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών της υποομάδας με μεταλλαγή των PIK3CA/AKT1/PTEN ήταν γενικά αντιπροσωπευτικά του συνολικού πληθυσμού της μελέτης.

Τα διπλά πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση (PFS) στο συνολικό πληθυσμό και η PFS στην υποομάδα με μεταλλαγή των PIK3CA/AKT1/PTEN κατά την αξιολόγηση του ερευνητή, σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST) v1.1.

Κατά την ημερομηνία αποκοπής δεδομένων (DCO) της 15ης Αυγούστου 2022, η μελέτη έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS σε ασθενείς που έλαβαν το TRUQAP μαζί με φουλβεστράντη σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο μαζί με φουλβεστράντη, τόσο στο συνολικό πληθυσμό όσο και στην υποομάδα με μεταλλαγές των PIK3CA/AKT1/PTEN (βλ. πίνακα 9). Μια διερευνητική ανάλυση της PFS στους 313 (44%) ασθενείς, των οποίων οι όγκοι δεν είχαν μεταλλαγές στα PIK3CA/AKT1/PTEN, έδειξε HR 0,79 (95% CI: 0,61, 1,02), υποδεικνύοντας ότι η διαφορά στο συνολικό πληθυσμό αποδόθηκε κυρίως στα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν στον πληθυσμό ασθενών των οποίων οι όγκοι είχαν μεταλλαγές στα PIK3CA/AKT1/PTEN. Τα αποτελέσματα της PFS κατά την αξιολόγηση του ερευνητή υποστηρίχθηκαν από συνεπή αποτελέσματα της αξιολόγησης της τυφλοποιημένης ανεξάρτητης κεντρικής επιτροπής αξιολόγησης (BICR). Το ORR που αξιολογήθηκε από τον ερευνητή στους ασθενείς που έλαβαν το TRUQAP μαζί με φουλβεστράντη και εικονικό φάρμακο μαζί με φουλβεστράντη ήταν 22,9% και 12,2%, αντίστοιχα, στο συνολικό πληθυσμό και 28,8% και 9,7%, αντίστοιχα, στην υποομάδα των μεταλλαγών.

Η προγραμματισμένη τελική ανάλυση της OS (DCO 16 Ιουνίου 2025) έδειξε HR 0,83 (95% CI: 0,63, 1,10) στην υποομάδα μεταλλαγών των PIK3CA/AKT1/PTEN, η οποία δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 9 και στην Εικόνα 1.

Πίνακας 9 Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου βάσει της αξιολόγησης ερευνητή και Συνολική Επιβίωση στην υποομάδα μεταλλαγών των PIK3CA/AKT1/PTEN

	Υποομάδα μεταλλαγών των PIK3CA/AKT1/PTENN = 289
	TRUQAP μεφουλβεστράντη N = 155	Εικονικό φάρμακο με φουλβεστράντηN = 134
PFS (DCO 15 Αυγούστου 2022)
Αριθμός συμβάντων της PFS – n (%)	121 (78,1)	115 (85,8)
Διάμεση PFS μήνες (95% CI)	7,3 (5,5, 9,0)	3,1 (2,0, 3,7)
Αναλογία Κινδύνου (95% CI)^α	0,50 (0,38, 0,65)
Τιμή p^β	< 0,001
OS (DCO 16 Ιουνίου 2025)
Αριθμός συμβάντων OS – n (%)	109 (70,3)	98 (73,1)
Διάμεση OS σε μήνες (95% CI)^γ	28,5 (24,2, 34,6)	30,4 (20,4, 34,0)
Αναλογία κινδύνου (95% CI)^δ	0,83 (0,63, 1,10)
Τιμή p^ε	0,201

α Στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox. Μια αναλογία κινδύνου < 1 ευνοεί την καπιβασερτίμπη + φουλβεστράντη. Για το Συνολικό πληθυσμό, η δοκιμασία log-rank και το μοντέλο Cox στρωματοποιήθηκαν με βάση την παρουσία ηπατικών μεταστάσεων (ναι έναντι όχι), την προηγούμενη χρήση αναστολέων CDK4/6 (ναι έναντι όχι) και τη γεωγραφική περιοχή (Περιοχή 1: Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, Καναδάς, Δυτική Ευρώπη, Αυστραλία και Ισραήλ, Περιοχή 2: Λατινική Αμερική, Ανατολική Ευρώπη και Ρωσία έναντι Περιοχής 3: Ασία). Για τον πληθυσμό με μεταλλαγές, η δοκιμασία log-rank και το μοντέλο Cox στρωματοποιήθηκαν με βάση την παρουσία ηπατικών μεταστάσεων (ναι έναντι όχι), την προηγούμενη χρήση αναστολέων CDK4/6 (ναι έναντι όχι).

β Στρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank.

γ Εκτίμηση Kaplan-Meier. Το CI για τη διάμεση συνολική επιβίωση υπολογίζεται με βάση τη μέθοδο Brookmeyer-Crowley.

δ Στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox. Μια αναλογία κινδύνου < 1 ευνοεί την καπιβασερτίμπη + φουλβεστράντη. Για τον πληθυσμό με μεταλλαγές, η δοκιμασία log-rank και το μοντέλο Cox στρωματοποιήθηκαν με βάση την παρουσία ηπατικών μεταστάσεων (ναι έναντι όχι) και την προηγούμενη χρήση αναστολέων CDK4/6 (ναι έναντι όχι).

ε Στρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank.

Εικόνα 1 – Καμπύλη Kaplan-Meier ελεύθερης εξέλιξης της νόσου επιβίωσης CAPItello-291 (αξιολόγηση του ερευνητή, υποομάδα μεταλλαγών των PIK3CA/AKT1/PTEN)

Πιθανότητα Ελεύθερης Εξέλιξης της Νόσου Επιβίωσης

Διάμεση PFS σε μήνες (95% CI)

TRUQAP μαζί με Φουλβεστράντη: 7,3 (5,5, 9,0)

- Εικονικό φάρμακο μαζί

με Φουλβεστράντη: 3,1 (2,0, 3,7)

HR (95% CI): 0,50 (0,38, 0,65)

Log-rank τιμή P <0,001

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

TRUQAP μαζί με Φουλβεστράντη Εικονικό φάρμακο μαζί με Φουλβεστράντη

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το TRUQAP σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον καρκίνο του μαστού (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική της καπιβασερτίμπης έχει χαρακτηριστεί σε υγιή άτομα και ασθενείς με συμπαγείς όγκους. Η συστηματική έκθεση (AUC και Cmax) αυξήθηκε αναλογικά στο εύρος δόσεων από 80 έως 800 mg μετά από χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης σε ασθενείς. Μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων από 80 έως 600 mg δις ημερησίως, η AUC αυξήθηκε ελαφρώς περισσότερο από δοσοαναλογικά. Μετά από διαλείπουσα χορήγηση καπιβασερτίμπης 400 mg δις ημερησίως, για

4 ημέρες θεραπείας ακολουθούμενες από 3 ημέρες χωρίς θεραπεία, οι συγκεντρώσεις καπιβασερτίμπης στη σταθερή κατάσταση με AUC 8 069 hng/mL (37%) και Cmax 1 371 ng/mL (30%), προβλέπεται να επιτευχθούν την 3η και την 4η ημέρα χορήγησης κάθε εβδομάδας, ξεκινώντας από την εβδομάδα 2. Κατά τη διάρκεια των ημερών χωρίς χορήγηση, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι χαμηλές (περίπου 0,5% έως 15% της Cmax σε σταθερή κατάσταση).

Απορρόφηση

Η καπιβασερτίμπη απορροφάται ταχέως με τη μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) να παρατηρείται στους ασθενείς σε περίπου 1-2 ώρες. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 29%.

Επίδραση της τροφής

Όταν χορηγήθηκε καπιβασερτίμπη μετά από γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και θερμίδες (περίπου 1000 kcal), η αναλογία σίτισης προς νηστεία ήταν 1,32 και 1,23, για την AUC και την Cmax, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη χορήγηση μετά από ολονύκτια νηστεία. Όταν χορηγήθηκε καπιβασερτίμπη μετά από γεύμα χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και θερμίδες (περίπου 400 kcal), η έκθεση ήταν παρόμοια με εκείνη μετά τη χορήγηση σε νηστεία με αναλογίες σίτισης προς νηστεία 1,14 και 1,21, για την AUC και την Cmax, αντίστοιχα. Η συγχορήγηση με τροφή δεν οδήγησε σε κλινικά σημαντικές μεταβολές στην έκθεση.

Κατανομή

Ο μέσος όγκος κατανομής ήταν 2,6 L/Kg μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σε υγιή άτομα. H καπιβασερτίμπη δε συνδέεται εκτενώς με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (μη δεσμευμένο ποσοστό 22%) και η αναλογία πλάσματος προς αίμα είναι 0,71.

Βιομετασχηματισμός

Η καπιβασερτίμπη μεταβολίζεται κυρίως από τα ένζυμα CYP3A4 και UGT2B7. Ο κύριος μεταβολίτης στο ανθρώπινο πλάσμα ήταν ένα γλυκουρονίδιο αιθέρα που αντιπροσώπευε το 83% του συνολικού υλικού που σχετίζεται με το φάρμακο. Ένας ήσσονος σημασίας οξειδωτικός μεταβολίτης προσδιορίστηκε ποσοτικά στο 2% και η καπιβασερτίμπη αντιπροσώπευε το 15% του συνολικού κυκλοφορούντος σχετιζόμενου με το φάρμακο υλικού. Δεν έχουν ταυτοποιηθεί ενεργοί μεταβολίτες.

Αποβολή

Ο αποτελεσματικός χρόνος ημιζωής μετά από πολλαπλές δόσεις στους ασθενείς ήταν 8,3 ώρες. Η μέση ολική κάθαρση πλάσματος ήταν 38 L/h μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση σε υγιή άτομα. Η μέση ολική κάθαρση πλάσματος από στόματος ήταν 60 L/h μετά από μία εφάπαξ από στόματος χορήγηση και μειώθηκε κατά 8% μετά από επαναλαμβανόμενη δόση των 400 mg δις ημερησίως.

Μετά από εφάπαξ από στόματος δόση των 400 mg, η μέση συνολική ανάκτηση της ραδιενεργής δόσης ήταν 45% από την ούρηση και 50% από τα κόπρανα. Η νεφρική κάθαρση ήταν 21% της συνολικής κάθαρσης. Η καπιβασερτίμπη αποβάλλεται κυρίως μέσω του μεταβολισμού.

Ειδικοί πληθυσμοί

Επίδραση φυλής, ηλικίας, φύλου και βάρους

Με βάση φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η AUC και η Cmax έδειξαν ότι η φυλή (συμπεριλαμβανομένων των Λευκών και Ιαπώνων ασθενών), το φύλο ή η ηλικία δεν επηρέασαν σημαντικά την έκθεση στην καπιβασερτίμπη. Υπήρχε μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση της φαινομενικής από στόματος κάθαρσης της καπιβασερτίμπης με το σωματικό βάρος. Σε σύγκριση με έναν ασθενή με σωματικό βάρος 66 kg, ένας ασθενής 47 kg προβλέπεται να έχει 12% υψηλότερη AUC. Δεν υπάρχει βάση για τροποποίηση της δόσης βασιζόμενη στο σωματικό βάρος, καθώς η προβλεπόμενη επίδραση στην έκθεση στην καπιβασερτίμπη ήταν μικρή.

Νεφρική δυσλειτουργία

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, η AUC και η Cmax ήταν 1% υψηλότερες σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 60 έως 89 mL/min), συγκρινόμενες με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η AUC και η Cmax ήταν 16% υψηλότερες σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 έως 59 mL/min), συγκρινόμενες με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Δεν υπάρχουν δεδομένα για σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min).

Ηπατική δυσλειτουργία

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, η AUC και η Cmax ήταν 5% υψηλότερες σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ≤ ULN και AST > ULN, ή χολερυθρίνη > 1 ULN έως ≤ 1,5 ULN), συγκρινόμενες με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (χολερυθρίνη ≤ ULN και AST ≤ ULN). Η AUC ήταν 17% και η Cmax ήταν 13% υψηλότερες σε

ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη > 1,5 ULN έως ≤ 3 ULN), συγκρινόμενες με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και δεν υπάρχουν δεδομένα σε περιπτώσεις σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας.

Αλληλεπιδράσεις Φαρμάκου-Φαρμάκου

Η συγχορήγηση μίας μεμονωμένης δόσης καπιβασερτίμπης 400 mg μετά από επαναλαμβανόμενη δόση του παράγοντα μείωσης του γαστρικού οξέος ραβεπραζόλη 20 mg BID για 3 ημέρες σε υγιή άτομα δεν οδήγησε σε κλινικά σημαντικές μεταβολές στην έκθεση στην καπιβασερτίμπη.

Μελέτες in vitro έχουν καταδείξει ότι η καπιβασερτίμπη μεταβολίζεται κυρίως από τα ένζυμα CYP3A4 και UGT2B7. Τα αποτελέσματα κλινικών μελετών αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου (DDI) για τη διερεύνηση πιθανής DDI βάσει αλληλεπιδράσεων με το CYP3A4 (ιτρακοναζόλη και ενζαλουταμίδη) συμπεριλαμβάνονται στην παράγραφο 4.5 παραπάνω. Κλινικές μελέτες DDI για τη διερεύνηση πιθανών DDIs βάσει αλληλεπιδράσεων με το UGT2B7 δεν έχουν διενεργηθεί.

Η καπιβασερτίμπη ανέστειλε τα CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 και UGT1A1 και επήγαγε τα CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4 ένζυμα του μεταβολισμού σε in vitro μελέτες. Ανέστειλε επίσης τους μεταφορείς φαρμάκων BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 και MATE2K in vitro. Τα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης DDI που διερευνά πιθανές DDIs με βάση τις αλληλεπιδράσεις με το CYP3A4 (μιδαζολάμη) περιλαμβάνονται στην παράγραφο 4.5 παραπάνω. Δεν έχουν διενεργηθεί κλινικές μελέτες DDI που διερευνούν πιθανές DDIs βάσει αλληλεπιδράσεων με τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 και MATE2K.