TRUXIMA C/S.SOL.IN 500MG/VIAL

Το Truxima ενδείκνυται για τη θεραπεία μη προθεραπευμένων ενηλίκων ασθενών με οζώδες λέμφωμα σταδίου III-IV σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.

Η θεραπεία συντήρησης με Truxima ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με οζώδες λέμφωμα οι οποίοι ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία εφόδου.

Το Truxima ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με οζώδη λεμφώματα σταδίου III-IV που είναι ανθεκτικά στη χημειοθεραπεία ή που είναι στη δεύτερη ή σε επακόλουθη υποτροπή μετά τη χημειοθεραπεία.

Το Truxima ενδείκνυται, σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία CHOP (κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη,

βινκριστίνη, πρεδνιζολόνη), για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με διάχυτο μη-Hodgkin λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα με θετικό CD20.

Το Truxima σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών (ηλικίας 6 μηνών έως λιγότερο από 18 ετών) με μη προθεραπευμένο, προχωρημένου σταδίου με θετικό CD20 διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα (DLBCL), λέμφωμα Burkitt (BL)/λευχαιμία Burkitt (οξεία λευχαιμία από ώριμα Β-κύτταρα) (BAL) ή λέμφωμα τύπου Burkitt (BLL).

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ)

Το Truxima σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία μη προθεραπευμένων και σε υποτροπή/ανθεκτικών ασθενών με ΧΛΛ. Περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη αγωγή με μονοκλωνικά αντισώματα συμπεριλαμβανομένου του Truxima ή ανθεκτικών ασθενών σε προηγούμενη θεραπεία με Truxima συν χημειοθεραπεία.

Βλέπε παράγραφο 5.1 για περαιτέρω πληροφορίες. Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Το Truxima σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη ενδείκνυται σε ενήλικες ασθενείς για τη θεραπεία της σοβαρής, ενεργού ρευματοειδούς αρθρίτιδας, οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε άλλα τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φαρμακευτικό προϊόν (DMARD) συμπεριλαμβανομένης μίας ή περισσοτέρων θεραπειών αναστολής του παράγοντα νέκρωσης των όγκων (ΤΝF).

Το Truxima έχει δείξει ότι μειώνει το ρυθμό εξέλιξης της αρθρικής βλάβης, όπως μετρήθηκε με ακτίνες Χ και βελτιώνει τη φυσική λειτουργικότητα, όταν χορηγείται σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη.

Κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα

Το Truxima, σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοειδή, ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με σοβαρή, ενεργό κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (Wegener) (GPA) και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα (MPA).

Το Truxima, σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοειδή, ενδείκνυται για την επαγωγή της ύφεσης σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 2 έως λιγότερο από 18 ετών) με σοβαρή, ενεργό GPA (Wegener's) και ΜΡΑ.

Κοινή πέμφιγα (Pemphigus vulgaris)

Το Truxima ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με μέτρια έως σοβαρή κοινή πέμφιγα

(Pemphigus vulgaris, PV).

Το ριτουξιμάμπη θα πρέπει να χορηγείται κάτω από στενή επίβλεψη ενός έμπειρου επαγγελματία της υγείας και σε ένα περιβάλλον όπου υπάρχουν άμεσα διαθέσιμα πλήρη μέσα ανάνηψης (βλ. παράγραφο 4.4).

Προληπτική φαρμακευτική αγωγή και προφύλαξη

Όλες οι ενδείξεις

Πριν από κάθε χορήγηση του ριτουξιμάμπη , θα πρέπει να χορηγείται πάντα προληπτική φαρμακευτική αγωγή, η οποία θα αποτελείται από ένα αντιπυρετικό και ένα αντιισταμινικό, π.χ. παρακεταμόλη και διφαινυδραμίνη.

Μη-Hodgkin λέμφωμα και χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Εάν το ριτουξιμάμπη δεν χορηγείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία που περιέχει γλυκοκορτικοειδή για τη θεραπεία του μη-Hodgkin λεμφώματος και της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας σε ενήλικες ασθενείς, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προληπτικής φαρμακευτικής αγωγής με γλυκοκορτικοειδή.

Σε ενήλικες ασθενείς με NHL και ΧΛΛ στους οποίους έχει χορηγηθεί rituximab σύμφωνα με την αναλογία έγχυσης 90 λεπτών, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προληπτικής φαρμακευτικής αγωγής με

γλυκοκορτικοειδή, εάν το rituximab δεν χορηγείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία που περιέχει γλυκοκορτικοειδή.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς με μη-Hodgkin λέμφωμα, προληπτική φαρμακευτική αγωγή με παρακεταμόλη και H1 αντιισταμινικό (= διφαινυδραμίνη ή ανάλογο) θα πρέπει να χορηγείται 30 έως 60 λεπτά, πριν από την έναρξη της έγχυσης του ριτουξιμάμπη . Επιπρόσθετα, θα πρέπει να χορηγείται πρεδνιζόνη, όπως υποδείκνυται στον Πίνακα 1.

Συνιστάται προφύλαξη με επαρκή ενυδάτωση και χορήγηση φαρμάκων κατά της ουρικής αρθρίτιδας, ξεκινώντας 48 ώρες πριν από την έναρξη της θεραπείας, στους ασθενείς με ΧΛΛ, για να μειωθεί ο κίνδυνος του συνδρόμου λύσης του όγκου. Στους ασθενείς με ΧΛΛ στους οποίους ο αριθμός των λεμφοκυττάρων είναι > 25 x 10⁹ / L συνιστάται να λαμβάνουν ενδοφλεβίως 100 mg πρεδνιζόνη / πρεδνιζολόνη σε σύντομο χρονικό διάστημα πριν την έγχυση ριτουξιμάμπη , για να μειωθεί το ποσοστό και η σοβαρότητα των οξέων αντιδράσεων έγχυσης και/ή το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκινών.

Ρευματοειδής αρθρίτιδα, κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (GPA) και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα (MPA) και κοινή πέμφιγα

Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, GPA ή MPA ή κοινή πέμφιγα, η προληπτική αγωγή με 100 mg μεθυλπρεδνιζολόνης ενδοφλεβίως, θα πρέπει να ολοκληρώνεται 30 λεπτά πριν από κάθε έγχυση του ριτουξιμάμπη προκειμένου να μειωθεί η συχνότητα και η σοβαρότητα των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs).

Σε ενήλικες ασθενείς με GPA ή MPA, συνιστάται η ενδοφλέβια χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνης για 1 έως 3 ημέρες σε δόση των 1.000 mg ανά ημέρα πριν από την πρώτη έγχυση του ριτουξιμάμπη (η τελευταία δόση της μεθυλπρεδνιζολόνης μπορεί να χορηγηθεί την ίδια ημέρα με την πρώτη έγχυση του ριτουξιμάμπη ). Κατόπιν θα πρέπει να ακολουθεί από του στόματος χορήγηση πρεδνιζόνης 1 mg/kg/ημέρα (η δόση δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 80 mg/ημέρα, με σταδιακή μείωση της δοσολογίας το ταχύτερο δυνατόν με βάση την κλινική ανάγκη) κατά τον κύκλο 4 εβδομάδων διάρκεια και μετά τη θεραπείας επαγωγής με ριτουξιμάμπη .

Σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με GPA/MPA και σε ενήλικες ασθενείς με PV συνιστάται προφύλαξη από πνευμονία από Pneumocystis jirovecii (PJP) κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία με ριτουξιμάμπη , ανάλογα με τις τοπικές κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε παιδιατρικούς ασθενείς με GPA ή MPA, πριν από την πρώτη ενδοφλέβια έγχυση ριτουξιμάμπη , η μεθυλπρεδνιζολόνη θα πρέπει να χορηγείται ενδοφλέβια για τρεις ημερήσιες δόσεις των 30 mg/kg/ημέρα (χωρίς να υπερβαίνει το 1 g/ημέρα) για τη θεραπεία των συμπτωμάτων βαριάς αγγειίτιδας. Μπορούν να χορηγηθούν έως και τρεις επιπλέον ημερήσιες δόσεις των 30 mg/kg ενδοφλέβιας μεθυλπρεδνιζολόνης, πριν από την πρώτη έγχυση του ριτουξιμάμπη .

Μετά την ολοκλήρωση της ενδοφλέβιας χορήγησης μεθυλοπρεδνιζολόνης, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν από του στόματος πρεδνιζόνη 1 mg/kg/ημέρα (χωρίς να υπερβαίνουν τα 60 mg/ημέρα) με σταδιακή μείωση της δοσολογίας το ταχύτερο δυνατό με βάση την κλινική ανάγκη (βλ. Παράγραφο 5.1).

Δοσολογία

Είναι σημαντικό να ελέγχονται οι ετικέτες του φαρμακευτικού προϊόντος προκειμένου να διασφαλιστεί ότι χορηγείται στον ασθενή το κατάλληλο σκεύασμα (σκεύασμα ενδοφλέβιας ή υποδόριας χορήγησης), όπως έχει συνταγογραφηθεί.

Προσαρμογή της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας

Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης του ριτουξιμάμπη . Όταν το ριτουξιμάμπη χορηγείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, θα πρέπει να εφαρμόζονται τυπικές μειώσεις της δόσης για τα χημειοθεραπευτικά φαρμακευτικά προϊόντα.

ριτουξιμάμπη

Μη-Hodgkin λέμφωμα

Oζώδες μη-Hodgkin λέμφωμα

Θεραπεία συνδυασμού

Η συνιστώμενη δόση ριτουξιμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία για τη θεραπεία εφόδου σε μη προθεραπευμένους ασθενείς ή σε ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό οζώδες λέμφωμα είναι: 375 mg/m2 επιφάνειας σώματος ανά κύκλο, για μέχρι και 8 κύκλους θεραπείας.

Το ριτουξιμάμπη θα πρέπει να χορηγείται την Ημέρα 1 κάθε κύκλου χημειοθεραπείας, μετά την ενδοφλέβια χορήγηση του γλυκοκορτικοειδούς συστατικού της χημειοθεραπείας, εάν εφαρμόζεται.

Θεραπεία συντήρησης

• Μη προθεραπευμένο οζώδες λέμφωμα

  Η συνιστώμενη δόση ριτουξιμάμπη που χρησιμοποιείται ως θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς με μη προθεραπευμένο οζώδες λέμφωμα οι οποίοι ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία εφόδου είναι: 375 mg/m² επιφάνειας σώματος μία φορά κάθε 2 μήνες (ξεκινώντας 2 μήνες μετά από την τελευταία δόση της θεραπείας εφόδου) έως την υποτροπή της νόσου ή για μέγιστο διάστημα δύο ετών (12 εγχύσεις συνολικά).

• Υποτροπιάζον/ανθεκτικό οζώδες λέμφωμα

  Η συνιστώμενη δόση ριτουξιμάμπη που χρησιμοποιείται ως θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς με ανθεκτικό/σε υποτροπή οζώδες λέμφωμα οι οποίοι ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία εφόδου είναι: 375 mg/m² επιφάνειας σώματος μία φορά κάθε 3 μήνες (ξεκινώντας 3 μήνες μετά από την τελευταία δόση της θεραπείας εφόδου) έως την υποτροπή της νόσου ή για μέγιστο διάστημα δύο ετών (8 εγχύσεις συνολικά).

  Μονοθεραπεία

• Υποτροπιάζον/ανθεκτικό οζώδες λέμφωμα

Η συνιστώμενη δόση μονοθεραπείας με ριτουξιμάμπη που χρησιμοποιείται ως θεραπεία εφόδου σε ενήλικες ασθενείς με σταδίου ΙΙΙ-ΙV οζώδες λέμφωμα που είναι ανθεκτικοί στη χημειοθεραπεία ή που είναι στη δεύτερη ή σε επακόλουθη υποτροπή μετά τη χημειοθεραπεία είναι: 375 mg/m² επιφάνειας σώματος, χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση μία φορά την εβδομάδα για τέσσερις εβδομάδες.

Για την επαναληπτική αγωγή ασθενών σε μονοθεραπεία με ριτουξιμάμπη , οι οποίοι ανταποκρίθηκαν σε προηγούμενη μονοθεραπεία με ριτουξιμάμπη για υποτροπιάζον/ανθεκτικό οζώδες λέμφωμα, η συνιστώμενη δόση είναι: 375 mg/m² επιφάνειας σώματος, χορηγούμενης ως ενδοφλέβια έγχυση μία φορά την εβδομάδα επί τέσσερις εβδομάδες (βλέπε παράγραφο 5.1).

Μη-Hodgkin διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα σε ενήλικες

Το ριτουξιμάμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία CHOP. Η συνιστώμενη δοσολογία είναι 375 mg/m² επιφάνειας σώματος, χορηγούμενη την ημέρα 1 κάθε χημειοθεραπευτικού κύκλου, για 8 κύκλους, μετά την ενδοφλέβια έγχυση του γλυκοκορτικοειδούς συστατικού της CHOP. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ριτουξιμάμπη σε συνδυασμό με άλλα χημειοθεραπευτικά σχήματα σε μη-Hodgkin διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα δεν έχουν τεκμηριωθεί.

ριτουξιμάμπη ριτουξιμάμπη Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Η συνιστώμενη δόση του ριτουξιμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία για τη θεραπεία μη προθεραπευμένων και σε υποτροπή/ανθεκτικών ασθενών είναι 375 mg/m2 επιφάνειας σώματος χορηγούμενη την Ημέρα 0 του πρώτου χημειοθεραπευτικού κύκλου, στη συνέχεια 500 mg/m2 επιφάνειας σώματος χορηγούμενη την Ημέρα 1 κάθε επακόλουθου κύκλου, για 6 κύκλους συνολικά. Η χημειοθεραπεία θα πρέπει να χορηγείται μετά την έγχυση του ριτουξιμάμπη .

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Θα πρέπει να παρέχεται η κάρτα προειδοποίησης ασθενών στους ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με το ριτουξιμάμπη με κάθε έγχυση.

Ένας κύκλος θεραπείας με ριτουξιμάμπη περιλαμβάνει δύο ενδοφλέβιες εγχύσεις των 1000 mg. Η συνιστώμενη δοσολογία του ριτουξιμάμπη είναι 1000 mg χορηγούμενα με ενδοφλέβια έγχυση ακολουθούμενα από μία δεύτερη ενδοφλέβια έγχυση 1000 mg δύο εβδομάδες αργότερα.

Η ανάγκη για περαιτέρω κύκλους θεραπείας θα πρέπει να αξιολογείται 24 εβδομάδες μετά τον προηγούμενο κύκλο. Θα πρέπει να χορηγηθεί περαιτέρω θεραπεία εάν η υπολειμματική ενεργότητα της νόσου παραμένει, αλλιώς η επαναληπτική αγωγή θα πρέπει να καθυστερήσει εώς ότου επιστρέψει η ενεργότητα της νόσου.

Διαθέσιμα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η κλινική ανταπόκριση επιτυγχάνεται συνήθως μέσα σε

16-24 εβδομάδες του αρχικού κύκλου θεραπείας. Η συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να επανεξεταστεί προσεκτικά σε ασθενείς, οι οποίοι δεν εμφανίζουν ένδειξη θεραπευτικού οφέλους εντός αυτής της χρονικής περιόδου.

Κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (GPA) και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα (MPA)

Οι ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με ριτουξιμάμπη πρέπει να λάβουν την κάρτα ειδοποίησης ασθενούς σε κάθε έγχυση.

Επαγωγή της ύφεσης σε ενήλικες

Η συνιστώμενη δοσολογία του ριτουξιμάμπη ως θεραπεία επαγωγής της ύφεσης για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με GPA και MPA είναι 375 mg/m2 επιφάνειας σώματος, χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση μία φορά την εβδομάδα για 4 εβδομάδες (τέσσερις εγχύσεις συνολικά).

Θεραπεία συντήρησης σε ενήλικες

Μετά την επαγωγή της ύφεσης με το ριτουξιμάμπη , η θεραπεία συντήρησης σε ενήλικες ασθενείς με GPA και MPA θα πρέπει να ξεκινά όχι νωρίτερα από 16 εβδομάδες μετά την τελευταία έγχυση ριτουξιμάμπη .

Μετά την επαγωγή της ύφεσης με άλλα καθιερωμένα ανοσοκατασταλτικά, η θεραπεία συντήρησης με ριτουξιμάμπη θα πρέπει να ξεκινάει κατά τη διάρκεια της περιόδου των 4 εβδομάδων που ακολουθεί την ύφεση της νόσου.

Το ριτουξιμάμπη θα πρέπει να χορηγείται σε δύο ενδοφλέβιες δόσεις των 500 mg, σε μεσοδιάστημα δύο εβδομάδων, ακολουθούμενες στη συνέχεια από ενδοφλέβια έγχυση 500 mg κάθε 6 μήνες. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν το ριτουξιμάμπη για τουλάχιστον 24 μήνες μετά την επίτευξη της ύφεσης (απουσία κλινικών σημείων και συμπτωμάτων). Για τους ασθενείς που ενδέχεται να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο υποτροπής, οι γιατροί θα πρέπει να εξετάζουν μια μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας συντήρησης με ριτουξιμάμπη , μέχρι 5 έτη.

Κοινή πέμφιγα (Pemphigus vulgaris)

Οι ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με ριτουξιμάμπη πρέπει να λαμβάνουν την κάρτα ειδοποίησης ασθενούς σε κάθε έγχυση.

Η συνιστώμενη δοσολογία του ριτουξιμάμπη για τη θεραπεία της κοινής πέμφιγας είναι 1.000 mg,

χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση, ακολουθούμενη, δυο εβδομάδες αργότερα, από μια δεύτερη δόση

1.000 mg χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση, σε συνδυασμό με σταδιακά μειούμενη δόση γλυκοκορτικοειδών.

Θεραπεία συντήρησης

Μια έγχυση συντήρησης 500 mg ενδοφλεβίως θα πρέπει να χορηγείται τους μήνες 12 και 18 και στη συνέχεια κάθε 6 μήνες, εάν κρίνεται αναγκαίο, βάσει κλινικής αξιολόγησης.

Θεραπεία της υποτροπής

Σε περίπτωση υποτροπής, οι ασθενείς μπορούν να λάβουν 1.000 mg ενδοφλεβίως. Ο πάροχος υγειονομικής περίθαλψης θα πρέπει επίσης να εξετάσει την επανέναρξη ή την αύξηση της δόσης γλυκοκορτικοειδούς του ασθενούς, βάσει κλινικής αξιολόγησης.

Οι επόμενες εγχύσεις μπορούν να χορηγηθούν, όχι νωρίτερα από 16 εβδομάδες μετά την προηγούμενη έγχυση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μη-Hodgkin λέμφωμα

Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως λιγότερο από 18 ετών με μη προθεραπευμένο, προχωρημένου σταδίου με CD20 θετικό DLBCL/BL/BAL/BLL, το ριτουξιμάμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με συστηματική χημειοθεραπεία Lymphome Malin B (LMB) (βλέπε Πίνακες 1 και 2). Η συνιστώμενη δοσολογία του ριτουξιμάμπη είναι 375mg/m² επιφάνειας σώματος, χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση. Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης του ριτουξιμάμπη , εκτός από την προσαρμογή κατά την επιφάνεια σώματος (BSA).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ριτουξιμάμπη σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως λιγότερο από 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί σε ενδείξεις πέρα από το μη προθεραπευμένο, προχωρημένου σταδίου με CD20 θετικό DLBCL/BL/BAL/BLL. Μόνο περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 3 ετών. Βλέπε παράγραφο 5.1 για περαιτέρω πληροφορίες.

Το ριτουξιμάμπη δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιατρικούς ασθενείς από τη γέννηση έως την ηλικία των 6 μηνών με διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα με θετικό CD20 (βλέπε Παράγραφο 5.1)

Κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (GPA) και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα (MPA)

Επαγωγή της ύφεσης

Η συνιστώμενη δοσολογία του ριτουξιμάμπη για τη θεραπεία επαγωγής της ύφεσης σε παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή, ενεργό GPA ή MPA είναι 375 mg/m² επιφάνειας σώματος (BSA), χορηγούμενη ως μια ενδοφλέβια έγχυση, μία φορά την εβδομάδα για 4 εβδομάδες.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ριτουξιμάμπη σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 λιγότερο από 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί σε ενδείξεις πέραν της σοβαρής, ενεργού GPA ή MPA.

Το ριτουξιμάμπη ριτουξιμάμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 2 ετών με σοβαρή, ενεργό GPA ή MPA, καθώς υπάρχει πιθανότητα ανεπαρκούς ανοσολογικής αντίδρασης σε εμβολιασμούς, κατά την παιδική ηλικία, έναντι συχνών, παιδικών νόσων που μπορούν να προληφθούν με εμβόλια (π.χ. ιλαρά, παρωτίτιδα, ερυθρά και πολιομυελίτιδα) (βλέπε παράγραφο 5.1).

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Τρόπος χορήγησης

Όλες οι ενδείξεις

Το παρασκευασθέν διάλυμα ριτουξιμάμπη θα πρέπει να χορηγείται ως IV έγχυση μέσω γραμμής που προορίζεται αποκλειστικά για το σκοπό αυτό. Δεν θα πρέπει να χορηγείται ως ταχεία (push ή bolus) ενδοφλέβια έγχυση.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την εμφάνιση συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταρoκινών (βλέπε παράγραφο 4.4). Η έγχυση θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως σε ασθενείς που αναπτύσσουν ενδείξεις σοβαρών αντιδράσεων και ιδιαίτερα σοβαρή δύσπνοια, βρογχόσπασμο ή υποξία. Ασθενείς με μη-Hodgkin λέμφωμα θα πρέπει κατόπιν να αξιολογούνται για ενδείξεις συνδρόμου λύσεως όγκου συμπεριλαμβανομένων κατάλληλων εργαστηριακών δοκιμασιών και ακτινογραφίας θώρακα για πνευμονική διήθηση. Σε όλους τους ασθενείς η έγχυση δεν θα πρέπει να ξεκινήσει εκ νέου έως ότου υπάρξει πλήρης αποδρομή όλων των συμπτωμάτων και αποκατάσταση των εργαστηριακών τιμών και των ευρημάτων της ακτινογραφίας θώρακα. Σε αυτό το σημείο, η έγχυση μπορεί αρχικώς να ξεκινήσει και πάλι, αλλά με ρυθμό έγχυσης όχι μεγαλύτερο από το μισό της προηγούμενης. Εάν παρουσιαστούν οι ίδιες

σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες για δεύτερη φορά, η απόφαση για τον τερματισμό της θεραπείας θα πρέπει να εκτιμηθεί σοβαρά κατά περίπτωση.

Οι ήπιες ή μέτριες σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRR) (παράγραφος 4.8) ανταποκρίνονται συνήθως στη μείωση του ρυθμού έγχυσης. Ο ρυθμός έγχυσης μπορεί να αυξηθεί με τη βελτίωση των συμπτωμάτων.

Λέμφωμα μη-Hodgkin ενηλίκων, χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία, ρευματοειδής αρθρίτιδα, κοινή πέμφιγα, κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (GPA) ενήλικων και παιδιατρικών ασθενών και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα (MPA)

Πρώτη έγχυση

Ο συνιστώμενος αρχικός ρυθμός για την έγχυση είναι 50 mg/ώρα. Μετά από τα πρώτα 30 λεπτά, ο ρυθμός μπορεί να κλιμακωθεί με προσαυξήσεις των 50 mg/ώρα κάθε 30 λεπτά, μέχρι τον μέγιστο ρυθμό των

400 mg/ώρα.

Επόμενες εγχύσεις

Η έγχυση των επόμενων δόσεων του ριτουξιμάμπη μπορεί να χορηγηθεί με αρχικό ρυθμό 100 mg/ώρα, και ο ρυθμός μπορεί να αυξηθεί σταδιακά κατά 100 mg/ώρα σε διαστήματα των 30 λεπτών, έως το μέγιστο των 400 mg/ώρα.

Μη-Hodgkin λέμφωμα – παιδιατρικοί ασθενείς

Πρώτη έγχυση

Ο συνιστώμενος αρχικός ρυθμός για την έγχυση είναι 0,5 mg/kg/ώρα (μέγιστο 50 mg/ώρα)˙ μπορεί να κλιμακωθεί κατά 0,5 mg/kg/ώρα κάθε 30 λεπτά, εάν δεν υπάρχουν αντιδράσεις υπερευαισθησίας ή σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις, μέχρι τον μέγιστο ρυθμό των 400 mg/ώρα.

Επόμενες εγχύσεις

Η έγχυση των επόμενων δόσεων του ριτουξιμάμπη μπορεί να χορηγηθεί με αρχικό ρυθμό 1 mg/kg/ώρα (μέγιστο 50 mg/ώρα)˙ ο ρυθμός μπορεί να αυξηθεί κατά 1 mg/kg/ώρα κάθε 30 λεπτά, έως το μέγιστο των 400 mg/ώρα.

Ενήλικες ασθενείς - Μόνο λέμφωμα μη Hodgkin (NHL) και χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ):

Εάν οι ασθενείς δεν εμφάνισαν ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 3 ή 4 που σχετίζεται με την έγχυση κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1, μπορεί να χορηγηθεί έγχυση 90 λεπτών στον Κύκλο 2 με χημειοθεραπευτικό σχήμα

που περιέχει γλυκοκορτικοστεροειδή. Ξεκινήστε με ρυθμό 20% της συνολικής δόσης που χορηγήθηκε τα πρώτα 30 λεπτά και το υπόλοιπο 80% της συνολικής δόσης που χορηγήθηκε τα επόμενα 60 λεπτά. Εάν η έγχυση των 90 λεπτών είναι ανεκτή στον Κύκλο 2, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ο ίδιος ρυθμός κατά τη

χορήγηση του υπολοίπου του θεραπευτικού σχήματος (μέχρι τον Κύκλο 6 ή 8).

Οι ασθενείς που έχουν κλινικά σημαντική καρδιαγγειακή νόσο, συμπεριλαμβανομένων των αρρυθμιών, ή προηγούμενες σοβαρές αντιδράσεις στην έγχυση σε οποιαδήποτε προηγούμενη βιολογική θεραπεία ή στη ριτουξιμάμπη, δεν θα πρέπει να χορηγούνται με την ταχύτερη έγχυση.

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Εναλλακτικό επόμενο, ταχύτερο σχήμα έγχυσης

Εάν οι ασθενείς δεν εμφάνισαν σοβαρή σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση με την πρώτη ή τις επόμενες εγχύσεις δόσης ριτουξιμάμπη 1000 mg που χορηγήθηκε σε τυπικό σχήμα έγχυσης, μπορεί να χορηγηθεί ταχύτερη έγχυση για τη δεύτερη και τις επόμενες εγχύσεις χρησιμοποιώντας την ίδια συγκέντρωση με τις προηγούμενες εγχύσεις (4 mg/mL σε όγκο 250 mL). Ξεκινήστε με ρυθμό 250 mg/ώρα για τα πρώτα

30 λεπτά και στη συνέχεια στα 600 mg/ώρα για τα επόμενα 90 λεπτά. Εάν η ταχύτερη έγχυση είναι ανεκτή,

το συγκεκριμένο σχήμα έγχυσης μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη χορήγηση των επόμενων εγχύσεων.

Οι ασθενείς με κλινικά σημαντική καρδιαγγειακή νόσο, συμπεριλαμβανομένων των αρρυθμιών, ή των προηγούμενων σοβαρών αντιδράσεων στην έγχυση σε οποιαδήποτε προηγούμενη βιολογική θεραπεία ή στη ριτουξιμάμπη, δεν θα πρέπει να λαμβάνουν την ταχύτερη έγχυση.

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε πρωτεΐνες μυός, ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ενεργές, σοβαρές λοιμώξεις (βλ. παράγραφο 4.4). Ασθενείς σε σοβαρή κατάσταση ανοσοκαταστολής.

Σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (σταδίου IV κατά New York Heart Association ) ή σοβαρή, μη ελεγχόμενη καρδιακή νόσος μόνο για τη για χρήση σε ρευματοειδή αρθρίτιδα, κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα, μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα και κοινή πέμφιγα (βλ. παράγραφο 4.4 αναφορικά με άλλες καρδιαγγειακές νόσους).

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η χνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια

Σε όλους τους ασθενείς, οι οποίοι υποβάλλονται σε θεραπεία για ρευματοειδή αρθρίτιδα, GPA, MPA ή κοινή πέμφιγα με ριτουξιμάμπη θα πρέπει να τους παρέχεται η κάρτα προειδοποίησης ασθενών με κάθε έγχυση. Η κάρτα προειδοποίησης περιλαμβάνει σημαντικές πληροφορίες ασφάλειας για τους ασθενείς αναφορικά με τον πιθανό αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων συμπεριλαμβανομένης και της προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΠΛ).

Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις θανατηφόρας προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΠΛ) κατόπιν χρήσης του ριτουξιμάμπη για τη θεραπεία της ριτουξιμάμπη ρευματοειδούς αρθρίτιδας και των αυτοάνοσων νόσων [συμπεριλαμβανομένου του Συστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου (ΣΕΛ) και της αγγειίτιδας] και κατά τη χρήση του ριτουξιμάμπη μετά την κυκλοφορία σε NHL και ΧΛΛ (όπου η πλειοψηφία των ασθενών έλαβαν ριτουξιμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ή ως μέρος μεταμόσχευσης αρχεγόνων αιμοποιητικών κυττάρων). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται σε τακτά διαστήματα για κάθε νέα ή επιδεινωμένα νευρολογικά συμπτώματα ή σημεία που μπορεί να υποδηλώνουν ΠΠΛ. Εάν υπάρχει υπόνοια ΠΠΛ, θα πρέπει να διακοπεί άμεσα η περαιτέρω χορήγηση μέχρι να αποκλεισθεί η ΠΠΛ. Ο γιατρός θα πρέπει να αξιολογήσει τον ασθενή ώστε να καθορίσει εάν τα συμπτώματα είναι ενδεικτικά νευρολογικής δυσλειτουργίας και εάν αυτό ισχύει, εάν αυτά είναι πιθανόν να υποδηλώνουν ΠΠΛ. Η συμβουλή Νευρολόγου θα πρέπει να θεωρείται ως κλινικά ενδεδειγμένη.

Εάν υπάρχουν αμφιβολίες, θα πρέπει να γίνονται περαιτέρω εξετάσεις, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονται η μαγνητική τομογραφία κατά προτίμηση με αντίθεση, η εξέταση εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) για DNA του ιού JC καθώς και διαδοχικές νευρολογικές εκτιμήσεις.

Ο γιατρός θα πρέπει να είναι σε ιδιαίτερη επαγρύπνηση για συμπτώματα που υποδηλώνουν ΠΠΛ, τα οποία ο ασθενής πιθανόν να μην παρατηρήσει (π.χ. γνωσιακά, νευρολογικά ή ψυχιατρικά συμπτώματα). Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να ενημερώνουν τους συντρόφους ή συγγενείς τους σχετικά με τη θεραπεία τους, αφού μπορεί να παρατηρήσουν συμπτώματα τα οποία ο ασθενής δεν γνωρίζει.

Εάν ο ασθενής εμφανίσει ΠΠΛ, το ριτουξιμάμπη πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

Κατόπιν επαναφοράς του ανοσοποιητικού συστήματος σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με ΠΠΛ, έχει παρατηρηθεί σταθεροποίηση ή βελτιωμένη έκβαση. Παραμένει άγνωστο εάν η πρώιμη ανίχνευση της ΠΠΛ και η διακοπή της θεραπείας με το ριτουξιμάμπη είναι πιθανό να οδηγήσει σε σταθεροποίηση ή σε βελτιωμένη έκβαση.

Καρδιακές διαταραχές

Σε ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή με ριτουξιμάμπη έχουν παρουσιαστεί στηθάγχη, καρδιακές αρρυθμίες, όπως κολπικός πτερυγισμός και μαρμαρυγή, καρδιακή ανεπάρκεια και/ή έμφραγμα του

μυοκαρδίου. Επομένως, οι ασθενείς με ιστορικό καρδιοπάθειας και/ή καρδιοτοξική χημειοθεραπεία πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ. αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση, παρακάτω).

Λοιμώξεις

Με βάση το μηχανισμό δράσης του ριτουξιμάμπη και γνωρίζοντας ότι τα Β κύτταρα παίζουν έναν σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της φυσιολογικής ανοσολογικής απόκρισης, οι ασθενείς ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο μόλυνσης μετά τη θεραπεία με ριτουξιμάμπη (βλ. παράγραφο 5.1).

Σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των θανατηφόρων, μπορούν να συμβούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριτουξιμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Το ριτουξιμάμπη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργό, σοβαρή λοίμωξη (πχ. φυματίωση, σηψαιμία και ευκαιριακές λοιμώξεις, βλ. παράγραφο 4.3) ή βαριά ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς (πχ. όταν τα επίπεδα των CD4 ή CD8 είναι πολύ χαμηλά). Οι γιατροί θα πρέπει να είναι πολύ προσεκτικοί όταν εξετάζουν τη χρήση του ριτουξιμάμπη σε ασθενείς με ιστορικό υποτροπιαζουσών ή χρόνιων λοιμώξεων ή προϋπαρχουσών καταστάσεων οι οποίες μπορεί να προδιαθέτουν περαιτέρω τους ασθενείς σε βαριά λοίμωξη π.χ. υπογαμμασφαιριναιμία (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται να καθορίζονται τα επίπεδα της ανοσοσφαιρίνης πριν την έναρξη της θεραπείας με ριτουξιμάμπη .

Ασθενείς οι οποίοι αναφέρουν σημεία και συμπτώματα λοίμωξης μετά τη θεραπεία με ριτουξιμάμπη θα πρέπει να αξιολογούνται εγκαίρως και να λαμβάνουν την κατάλληλη αγωγή. Πριν δοθεί ένας επακόλουθος κύκλος θεραπείας με ριτουξιμάμπη , οι ασθενείς θα πρέπει να επαναξιολογούνται για κάθε πιθανό κίνδυνο λοιμώξεων.

Για πληροφορίες σχετικά με την προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (ΠΠΛ) ανατρέξτε στην ενότητα ΠΠΛ παραπάνω.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις εντεροϊικής μηνιγγοεγκεφαλίτιδας συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών, μετά τη χρήση του ριτουξιμάμπη .

Λοιμώξεις ηπατίτιδας Β

Έχουν αναφερθεί περιστατικά επανενεργοποίησης ηπατίτιδας B, σε ασθενείς που λάμβαναν ριτουξιμάμπη , συμπεριλαμβανομένων και εκείνων με θανατηφόρο έκβαση. Η πλειοψηφία αυτών των ασθενών εκτέθηκαν επίσης σε κυτταροτοξική χημειοθεραπεία. Περιορισμένες πληροφορίες από μία μελέτη σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική ΧΛΛ υποδεικνύουν ότι η θεραπεία με ριτουξιμάμπη ενδέχεται επίσης να επιδεινώσει την έκβαση των πρωτοπαθών λοιμώξεων ηπατίτιδας Β.

Ο έλεγχος για τον ιό της ηπατίτιδας B (HBV) θα πρέπει να διεξάγεται σε όλους τους ασθενείς πριν την έναρξη της αγωγής με ριτουξιμάμπη . Αυτός θα πρέπει να συμπεριλαμβάνει τουλάχιστον ανίχνευση HBsAg και ανίχνευση HBcAb. Ο έλεγχος μπορεί να συμπεριλαμβάνει και άλλους κατάλληλους δείκτες σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες. Οι ασθενείς με ενεργό ηπατίτιδα Β δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αγωγή με ριτουξιμάμπη . Οι ασθενείς που είναι ορολογικά θετικοί για ηπατίτιδα Β (είτε για HBsAg είτε για HBcAb) θα πρέπει να συμβουλεύονται ειδικούς ηπατολόγους πριν από την έναρξη της αγωγής και θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τα τοπικά ιατρικά πρότυπα, ώστε να προλαμβάνεται η επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β.

Ψευδώς αρνητικός ορολογικός έλεγχος λοιμώξεων

Λόγω του κινδύνου ψευδώς αρνητικού ορολογικού ελέγχου λοιμώξεων, θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικά διαγνωστικά εργαλεία σε περιπτώσεις ασθενών που παρουσιάζουν συμπτώματα ενδεικτικά σπάνιας λοιμώδους νόσου π.χ. ιόυ του Δυτικού Νείλου και νευρομπορρελίωσης.

Δερματικές αντιδράσεις

Έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, όπως είναι η τοξική επιδερμική νεκρόλυση (σύνδρομο Lyell) και το σύνδρομο Stevens-Johnson, ορισμένες εκ των οποίων είχαν θανατηφόρο έκβαση (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση εμφάνισης τέτοιου συμβάντος, όπου υπάρχει υποψία σχέσης με το ριτουξιμάμπη , η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Μη-Hodgkin λέμφωμα και χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις

Το ριτουξιμάμπη σχετίζεται με σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις, οι οποίες ενδέχεται να σχετίζονται με την απελευθέρωση κυτταροκινών και/ή άλλων χημικών διαμεσολαβητών. Το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών ενδέχεται να μην διακρίνεται κλινικά από τις οξείες αντιδράσεις υπερευαισθησίας.

Αυτό το συγκεκριμένο σύνολο αντιδράσεων, το οποίο περιλαμβάνει το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, το σύνδρομο λύσης του όγκου, τις αναφυλακτικές αντιδράσεις και τις αντιδράσεις υπερευαισθησίας περιγράφεται στη συνέχεια.

Έχουν αναφερθεί σοβαρές σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις με θανατηφόρο έκβαση κατά τη διάρκεια της μετεγκριτικής χρήσης του σκευάσματος ενδοφλέβιας χορήγησης του ριτουξιμάμπη , με έναρξη η οποία κυμαίνεται μεταξύ 30 λεπτών έως 2 ωρών μετά από την έναρξη της πρώτης ενδοφλέβιας έγχυσης του ριτουξιμάμπη . Οι αντιδράσεις αυτές χαρακτηρίζονταν από πνευμονικά συμβάματα και σε ορισμένες περιπτώσεις περιελάμβαναν την ταχεία λύση του όγκου και χαρακτηριστικά του συνδρόμου λύσης του όγκου, επιπλέον του πυρετού, των φρικίων, των ριγών, της υπότασης, της κνίδωσης, του αγγειοοιδήματος και των άλλων συμπτωμάτων (βλ.

παράγραφο 4.8).

Το σοβαρό σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών χαρακτηρίζεται από σοβαρή δύσπνοια, συχνά συνοδευόμενη από βρογχόσπασμο και υποξία σε συνδυασμό με πυρετό, φρίκια, ρίγη, κνίδωση και αγγειοοίδημα. Αυτό το σύνδρομο μπορεί να σχετίζεται με μερικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου λύσεως όγκου όπως υπερουριχαιμία, υπερκαλιαιμία, υπασβεστιαιμία, υπερφωσφαταιμία, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, αυξημένη τιμή γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH), καθώς και με οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια και θάνατο. Η οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια μπορεί να συνοδεύεται από συμβάματα, όπως διάμεση πνευμονική διήθηση ή οίδημα, εμφανή στην ακτινογραφία θώρακα. Το σύνδρομο συχνά εκδηλώνεται μέσα σε μία ή δύο ώρες από την έναρξη της πρώτης έγχυσης. Οι ασθενείς με ιστορικό πνευμονικής ανεπάρκειας ή με διήθηση του πνεύμονα από όγκο πιθανόν να αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο ανεπαρκούς αποτελέσματος και πρέπει να αντιμετωπίζονται με αυξημένη προσοχή. Η έγχυση πρέπει να διακόπτεται αμέσως σε ασθενείς που αναπτύσσουν σοβαρό σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (βλέπε παράγραφο 4.2) και πρέπει να χορηγείται επιθετική συμπτωματική θεραπεία. Επειδή η αρχική βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων μπορεί να ακολουθηθεί από επιδείνωση, οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται στενά, μέχρι το σύνδρομο λύσεως όγκου και η πνευμονική διήθηση να έχουν αποδράμει ή αποκλεισθεί. Μετά την πλήρη ύφεση των σημείων και συμπτωμάτων, η περαιτέρω θεραπεία των ασθενών σπάνια έχει σαν αποτέλεσμα την επανεμφάνιση σοβαρού συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών.

Οι ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου ή μεγάλο αριθμό (≥ 25 x 10⁹/l) κυκλοφορούντων κακοήθων κυττάρων όπως οι ασθενείς με ΧΛΛ, οι οποίοι ενδέχεται να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης ιδιαίτερα σοβαρού συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών, θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με εξαιρετικά μεγάλη προσοχή. Οι συγκεκριμένοι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται πολύ στενά κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης. Σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εφαρμογής μειωμένου ρυθμού έγχυσης κατά την πρώτη έγχυση ή διαίρεση της δόσης σε δύο μέρες κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου και οποιωνδήποτε

επακόλουθων κύκλων, εάν ο αριθμός των λεμφοκυττάρων εξακολουθεί να είναι > 25 x 10⁹/l.

Έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες ενέργειες όλων των ειδών σχετιζόμενες με την έγχυση σε ποσοστό 77 % των ασθενών που έλαβαν ριτουξιμάμπη (συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών, με συνοδό υπόταση και βρογχόσπασμο σε ποσοστό 10 % των ασθενών) βλέπε παράγραφο 4.8. Τα συμπτώματα αυτά είναι συνήθως αναστρέψιμα με τη διακοπή της έγχυσης ριτουξιμάμπη και τη χορήγηση ενός αντιπυρετικού, ενός αντιισταμινικού και ενίοτε, οξυγόνου, διάλυμα χλωριούχου νατρίου ενδοφλεβίως ή βρογχοδιασταλτικών και γλυκοκορτικοειδών, εφόσον απαιτείται. Παρακαλούμε διαβάστε ανωτέρω για το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών για σοβαρές αντιδράσεις.

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση πρωτεϊνών σε ασθενείς έχουν αναφερθεί αναφυλακτικές και άλλες αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Σε αντίθεση με το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών οι αληθείς αντιδράσεις υπερευαισθησίας εμφανίζονται χαρακτηριστικά μέσα σε λίγα λεπτά από την έναρξη της έγχυσης. Φαρμακευτικά προϊόντα για την αντιμετώπιση των αντιδράσεων υπερευαισθησίας, όπως επινεφρίνη (αδρεναλίνη), αντιισταμινικά και γλυκοκορτικοειδή, πρέπει να είναι διαθέσιμα για άμεση χρήση σε περίπτωση εμφάνισης αλλεργικής αντίδρασης κατά τη χορήγηση του ριτουξιμάμπη . Οι κλινικές εκδηλώσεις της αναφυλαξίας μπορεί να είναι παρόμοιες με τις κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών (περιγράφεται πιο πάνω). Οι αντιδράσεις που αποδίδονται σε υπερευαισθησία έχουν αναφερθεί λιγότερο συχνά σε σχέση με τις αντιδράσεις που αποδίδονται στο σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών.

Επιπλέον αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε ορισμένα περιστατικά ήταν έμφραγμα του μυοκαρδίου, κολπική μαρμαρυγή, πνευμονικό οίδημα και οξεία αναστρέψιμη θρομβοπενία.

Επειδή είναι δυνατόν να παρατηρηθεί υπόταση κατά τη διάρκεια της χορήγησης του ριτουξιμάμπη , πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αποφυγής χορήγησης αντιυπερτασικών φαρμακευτικό προϊόν 12 ώρες πριν από την έγχυση του ριτουξιμάμπη .

ριτουξιμάμπη

Αιματολογικές τοξικότητες

Παρόλο που το ριτουξιμάμπη ως μονοθεραπεία δεν είναι μυελοκατασταλτικό, πρέπει να δοθεί προσοχή όταν αντιμετωπίζεται περίπτωση αγωγής ασθενών με ουδετερόφιλα < 1,5 x 10⁹/l και/ή με αριθμό αιμοπεταλίων < 75 x 10⁹/l καθώς η κλινική εμπειρία σε αυτόν τον πληθυσμό είναι περιορισμένη. Η ριτουξιμάμπη χρησιμοποιήθηκε, απουσία πρόκλησης μυελοτοξικότητας, σε

21 ασθενείς που υπεβλήθησαν σε αυτόλογη μεταμόσχευση μυελού των οστών, καθώς και σε άλλες ομάδες κινδύνου με ενδεχομένως περιορισμένη λειτουργία του μυελού των οστών.

Θα πρέπει να διενεργούνται τακτικές γενικές αιματολογικές εξετάσεις, συμπεριλαμβανομένων του αριθμού των ουδετεροφίλων και των αιμοπεταλίων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριτουξιμάμπη .

ριτουξιμάμπη ριτουξιμάμπη ριτουξιμάμπη ριτουξιμάμπη ριτουξιμάμπη ριτουξιμάμπη ριτουξιμάμπη ριτουξιμάμπη ριτουξιμάμπη Ανοσοποιήσεις

Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με εμβόλια ζώντων ιών, μετά από θεραπεία με ριτουξιμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με NHL και ΧΛΛ και ο εμβολιασμός με εμβόλια ζώντων ιών δεν συνιστάται. Οι ασθενείς που έλαβαν αγωγή με ριτουξιμάμπη μπορούν να λάβουν εμβόλια μη ζώντων ιών, εντούτοις, με εμβόλια μη ζώντων ιών τα ποσοστά ανταπόκρισης μπορεί να μειωθούν. Σε μία μη τυχαιοποιημένη μελέτη, οι ενήλικες ασθενείς σε υποτροπή με χαμηλής κακοήθειας NHL που έλαβαν μονοθεραπεία με ριτουξιμάμπη , όταν συγκρίθηκαν με υγιείς στο σκέλος ελέγχου που δεν είχαν λάβει προηγούμενη αγωγή είχαν μικρότερο ποσοστό ανταπόκρισης σε εμβολιασμό με αναμνηστικό εμβολιασμό με αντιγόνο τετάνου (16 % έναντι 81 %), και Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) το νεοαντιγόνο (4 % έναντι 76 % όταν εκτιμάται για > 2 φορές αύξηση του τίτλου του αντισώματος). Σε ασθενείς με ΧΛΛ πιθανολογούνται παρόμοια αποτελέσματα, λαμβάνοντας υπόψη τις ομοιότητες μεταξύ των δύο νόσων, όμως κάτι τέτοιο δεν έχει διερευνηθεί σε κλινικές δοκιμές.

Οι μέσοι όροι προθεραπευτικών τίτλων αντισωμάτων έναντι μίας ομάδας αντιγόνων (πνευμονία από στρεπτόκοκκο, γρίππη A, ιός παρωτίτιδας, ιός ερυθράς, ανεμευλογιά) διατηρήθηκαν για τουλάχιστον 6 μήνες μετά την αγωγή με ριτουξιμάμπη .

ριτουξιμάμπη

Παιδιατρικός πληθυσμός

Υπάρχουν μόνο περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς ηλικίας κάτω των 3 ετών. Βλέπε Παράγραφο

5.1 για περισσότερες πληροφορίες.

Ρευματοειδής αρθρίτιδα, κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (GPA), μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα (MPA) και κοινή πέμφιγα

Πληθυσμοί με Ρευματοειδή αρθρίτιδα που δεν έχουν λάβει Μεθοτρεξάτη (ΜΤΧ)

Η χρήση του ριτουξιμάμπη δεν συνιστάται σε πληθυσμούς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με μεθοτρεξάτη, δεδομένου ότι δεν έχει τεκμηριωθεί μία ευνοϊκή σχέση κινδύνου- οφέλους.

Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση

Το ριτουξιμάμπη συνοδεύεται από αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση (IRR), οι οποίες μπορεί να οφείλονται στην απελευθέρωση των κυτοκινών και/ή άλλων χημικών διαμεσολαβητών.

Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, έχουν αναφερθεί σοβαρές σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRR) με θανατηφόρο έκβαση μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι περισσότερες σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές ήταν ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας. Τα πιο συχνά συμπτώματα ήταν αλλεργικές αντιδράσεις όπως κεφαλαλγία, κνησμός, ερεθισμός του λαιμού, έξαψη, εξάνθημα, κνίδωση, υπέρταση και πυρεξία. Σε γενικές γραμμές, το ποσοστό των ασθενών που εκδήλωσαν οποιαδήποτε αντίδραση έγχυσης ήταν υψηλότερο μετά την πρώτη έγχυση από ό,τι μετά τη δεύτερη έγχυση οποιουδήποτε κύκλου θεραπείας. Η συχνότητα των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRR) μειώθηκε με τους επακόλουθους κύκλους (βλ. παράγραφο 4.8). Οι αντιδράσεις που αναφέρθηκαν ήταν συνήθως αναστρέψιμες με τη μείωση του ρυθμού, ή διακοπή της έγχυσης του ριτουξιμάμπη και χορήγησης ενός αντιπυρετικού, ενός αντιισταμινικού και περιστασιακά οξυγόνου, χλωριούχου νατρίου ενδοφλεβίως ή βρογχοδιασταλτικών και γλυκοκορτικοειδών, εφόσον απαιτείται. Οι ασθενείς με προϋπάρχουσες καρδιακές συνθήκες και εκείνοι που εμφάνισαν προηγουμένως καρδιοπνευμονικές ανεπιθύμητες ενέργειες πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Ανάλογα με τη σοβαρότητα της σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδρασης (IRR) και των απαιτούμενων παρεμβάσεων, πρέπει να διακοπεί προσωρινά ή μόνιμα το ριτουξιμάμπη . Στις περισσότερες περιπτώσεις η έγχυση μπορεί να ξαναρχίσει με κατά 50 % μειωμένο ρυθμό (π.χ. από 100 mg/ώρα σε 50 mg/ώρα) όταν τα συμπτώματα έχουν ολοκληρωτικά υποχωρήσει.

Θα πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακευτικά προϊόντα για την αντιμετώπιση αντιδράσεων υπερευαισθησίας, όπως επινεφρίνη (αδρεναλίνη), αντιισταμινικά και γλυκοκορτικοειδή, για άμεση χρήση στην περίπτωση μίας αλλεργικής αντίδρασης κατά τη χορήγηση του ριτουξιμάμπη .

Δεν υπάρχουν δεδομένα για την ασφάλεια του ριτουξιμάμπη σε ασθενείς με μέτρια καρδιακή ανεπάρκεια (σταδίου ΙΙΙ κατά NYHA) ή σοβαρή, μη ελεγχόμενη καρδιαγγειακή νόσο. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη , έχει παρατηρηθεί η μετατροπή προϋπαρχουσών ισχαιμικών καρδιακών καταστάσεων σε συμπτωματικές, όπως η στηθάγχη και το έμφραγμα μυοκαρδίου, καθώς επίσης και κολπική μαρμαρυγή και πτερυγισμός. Έτσι, σε ασθενείς με γνωστό καρδιολογικό ιστορικό, και σε εκείνους που εμφάνισαν προηγουμένως καρδιοαναπνευστικές ανεπιθύμητες ενέργειες, ο κίνδυνος καρδιαγγειακών επιπλοκών που ενέχουν οι αντιδράσεις έγχυσης θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη πριν τη θεραπεία με ριτουξιμάμπη και οι ασθενείς να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της χορήγησης. Καθώς μπορεί να εμφανιστεί υπόταση κατά τη διάρκεια της έγχυσης ριτουξιμάμπη , θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η αποφυγή της χορήγησης αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων 12 ώρες πριν από την έγχυση ριτουξιμάμπη .

πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η αποφυγή της χορήγησης αντιυπερτασικών φαρμάκων 12 ώρες πριν από την έγχυση .

Οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs) στους ασθενείς με GPA, MPA και κοινή πέμφιγα ήταν συνεπείς με αυτές που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα σε κλινικές δοκιμές και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία (βλ. παράγραφο 4.8).

ριτουξιμάμπη ριτουξιμάμπη ριτουξιμάμπη ριτουξιμάμπη ριτουξιμάμπη ριτουξιμάμπη ριτουξιμάμπη ριτουξιμάμπη ριτουξιμάμπη ριτουξιμάμπη ριτουξιμάμπη ριτουξιμάμπη ριτουξιμάμπη ριτουξιμάμπη Όψιμη ουδετεροπενία

Μέτρηση ουδετεροφίλων πριν από κάθε κύκλο ριτουξιμάμπη , τακτικά μέχρι και 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας, και μετά από σημεία ή συμπτώματα λοίμωξης (βλ. παράγραφο 4.8).

Ανοσοποίηση

Οι γιατροί θα πρέπει να επανεξετάζουν την κατάσταση εμβολιασμού του ασθενούς και οι ασθενείς θα πρέπει, εάν είναι δυνατόν, να εμβολιάζονται σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες ανοσοποίησης πριν τη θεραπεία με ριτουξιμάμπη . Ο εμβολιασμός θα πρέπει να έχει ολοκληρωθεί τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν την πρώτη χορήγηση του ριτουξιμάμπη .

Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με εμβόλια που περιέχουν ζώντες ιούς, μετά από θεραπεία με ριτουξιμάμπη δεν έχει μελετηθεί. Επομένως, ο εμβολιασμός με εμβόλια ζώντων ιών δε συνιστάται κατά τη διάρκεια θεραπείας με το ριτουξιμάμπη ή όταν υπάρχει εξάλειψη των περιφερικών Βκυττάρων.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ριτουξιμάμπη μπορούν να λάβουν εμβολιασμούς μη ζώντων μικροοργανισμών, εντούτοις, τα ποσοστά ανταπόκρισης εμβολίων μη ζώντων μικροοργανισμών μπορεί να μειωθούν. Σε μία τυχαιοποιημένη δοκιμή, οι ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη και μεθοτρεξάτη είχαν συγκρίσιμα ποσοστά ανταπόκρισης της αναμνηστικής δόσης με το αντιγόνο (εμβόλιο) του τετάνου (39 % έναντι 42 %), μειωμένα ποσοστά ανταπόκρισης σε εμβόλιο πολυσακχαρίτη πνευμονιόκοκκου (43 % έναντι 82 % σε τουλάχιστον 2 ορότυπους πνευμονιόκοκκου), και νεοαντιγόνου KLH (47 % έναντι 93 %), όταν χορηγήθηκαν 6 μήνες μετά τη ριτουξιμάμπη συγκριτικά με τους ασθενείς που λάμβαναν μόνο μεθοτρεξάτη. Εφόσον οι εμβολιασμοί μη ζώντων μικροοργανισμών απαιτούνται κατά τη διάρκεια θεραπείας με το ριτουξιμάμπη , θα πρέπει να ολοκληρωθούν τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν την έναρξη του επόμενου κύκλου θεραπείας με ριτουξιμάμπη .

Από τη συνολική εμπειρία με επαναλαμβανόμενη αγωγή ριτουξιμάμπη περισσότερου του ενός έτους στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, τα ποσοστά ασθενών με θετικούς τίτλους αντισωμάτων έναντι του στρεπτόκοκκου της πνευμονίας, των ιών της γρίππης, παρωτίτιδας, ερυθράς, ανεμευλογιάς και της τοξίνης του τετάνου ήταν γενικώς παρόμοια με τα ποσοστά κατά την έναρξη.

Συνυπάρχουσα/επακόλουθη χρήση άλλων τροποποιητικών της νόσου αντιρευματικών φαρμάκων (DMARDs) στη ρευματοειδή αρθρίτιδα

Η ταυτόχρονη χρήση του ριτουξιμάμπη με αντιρευματικές θεραπείες, διαφορετικές από αυτές που καθορίζονται από την ένδειξη και τη δοσολογία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας δεν συνιστάται.

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα από κλινικές δοκιμές ώστε να εκτιμηθεί πλήρως η ασφάλεια της επακόλουθης χρήσης άλλων DMARDs (συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων TNF και άλλων βιολογικών) μετά τη θεραπεία με ριτουξιμάμπη (βλ. παράγραφο 4.5). Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδεικνύουν ότι το ποσοστό των κλινικά σχετιζόμενων λοιμώξεων παραμένει αμετάβλητο όταν τέτοιου είδους θεραπείες χορηγούνται σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγουμένως αγωγή με ριτουξιμάμπη . Εντούτοις οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία λοίμωξης εάν βιολογικοί παράγοντες και/ή DMARDs χρησιμοποιούνται μετά τη θεραπεία με ριτουξιμάμπη .

Κακοήθεια

Τα ανοσορρυθμιστικά φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο κακοήθειας. Ωστόσο, τα διαθέσιμα δεδομένα δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο κακοήθειας για το ριτουξιμάμπη όταν χρησιμοποιείται στις αυτοάνοσες ενδείξεις, πέραν του κινδύνου κακοήθειας που σχετίζεται ήδη με την υποκείμενη αυτοάνοση κατάσταση.

Έκδοχα:

Πολυσορβικά

Αυτό το φάρμακο περιέχει 7 mg polysorbate 80 (E433) σε φιαλίδιο 10 mL και 35 mg polysorbate 80 (E433) σε φιαλίδιο των 50 mL, που ισοδυναμεί με 0,7 mg/mL (για φιαλίδιο 10 mL) ή 3,5 mg/mL (για φιαλίδιο 50 mL). Το Πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 2,3 mmol (ή 52,6 mg) νατρίου ανά φιαλίδιο των 10 mL και 11,5 mmol (ή 263,2 mg) νατρίου ανά φιαλίδιο των 50 mL, που ισοδυναμεί με 2,6% (για το φιαλίδιο των 10 mL) και 13,2% (για το φιαλίδιο των 50 mL) της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.

Προς το παρόν υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία για πιθανές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με το ριτουξιμάμπη .

Σε ασθενείς με ΧΛΛ, η συγχορήγηση με ριτουξιμάμπη δεν έδειξε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της φλουδαραβίνης ή της κυκλοφωσφαμίδης. Επιπλέον, δεν υπήρξε εμφανής επίδραση της φλουδαραβίνης και της κυκλοφωσφαμίδης στη φαρμακοκινητική του ριτουξιμάμπη .

Η συγχορήγηση με μεθοτρεξάτη δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του ριτουξιμάμπη σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Ασθενείς με τίτλους ανθρώπινων αντισωμάτων έναντι των πρωτεϊνών από μυ (HAMA) ή αντισωμάτων έναντι των βιολογικών παραγόντων (ADA) μπορεί να εμφανίσουν αλλεργικές αντιδράσεις ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας όταν λαμβάνουν άλλα μονοκλωνικά αντισώματα για διαγνωστικούς ή θεραπευτικούς σκοπούς.

Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, 283 ασθενείς έλαβαν επακόλουθη θεραπεία με ένα βιολογικό DMARD μετά το ριτουξιμάμπη . Σε αυτούς τους ασθενείς το ποσοστό της κλινικά σχετιζόμενης λοίμωξης ενώ λάμβαναν ριτουξιμάμπη ήταν 6,01 ανά 100 ασθενo-έτη συγκριτικά με το 4,97 ανά 100 ασθενo-έτη κατόπιν θεραπείας με βιολογικό DMARD.

Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Εξαιτίας του μεγάλου χρόνου παραμονής της ριτουξιμάμπη σε ασθενείς με εξάλειψη Β κυττάρων, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως και 12 μήνες μετά τη θεραπεία με ριτουξιμάμπη .

Κύηση

Οι IgG ανοσοσφαιρίνες είναι γνωστό ότι διαπερνούν τον πλακουντιακό φραγμό.

Δεν έχουν μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές τα επίπεδα των Β-κυττάρων σε νεογνά ανθρώπου μετά τη μητρική έκθεση σε ριτουξιμάμπη . Δεν υπάρχουν επαρκή και επαληθεύσιμα δεδομένα από μελέτες σε έγκυες γυναίκες, εντούτοις η παροδική μείωση των Β κυττάρων και η λεμφοπενία έχουν αναφερθεί σε μερικά παιδιά που γεννήθηκαν από μητέρες, οι οποίες εκτέθηκαν στη ριτουξιμάμπη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Παρόμοιες επιδράσεις έχουν παρατηρηθεί σε μελέτες σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3). Γι’ αυτούς τους λόγους, το ριτουξιμάμπη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες εκτός εάν το πιθανό όφελος υπερβαίνει τον ενδεχόμενο κίνδυνο.

Θηλασμός

Περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την απέκκριση του ριτουξιμάμπη στο μητρικό γάλα υποδηλώνουν πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις ριτουξιμάμπη στο γάλα (σχετική δόση βρέφους μικρότερη από 0,4%). Λίγες περιπτώσεις παρακολούθησης θηλαζόντων βρεφών περιγράφουν φυσιολογική αύξηση και ανάπτυξη έως και τα 2 έτη. Ωστόσο, καθώς αυτά τα δεδομένα είναι περιορισμένα και οι μακροπρόθεσμες εκβάσεις των

θηλαζόντων βρεφών παραμένουν άγνωστες, δε συνιστάται ο θηλασμός κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριτουξιμάμπη και βέλτιστα για 6 μήνες μετά τη θεραπεία με ριτουξιμάμπη .

Γονιμότητα

Μελέτες σε ζώα δεν αποκάλυψαν επιβλαβείς επιδράσεις της ριτουξιμάμπη στα αναπαραγωγικά όργανα.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις του Ριτουξιμάμπη στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων, παρόλο που η φαρμακολογική δράση και οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα υποδεικνύουν ότι το Ριτουξιμάμπη θα μπορούσε να ασκήσει καμία ή αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Εμπειρία από μη-Hodgkin λέμφωμα και χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία σε ενήλικες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της ριτουξιμάμπη σε μη-Hodgkin λέμφωμα και ΧΛΛ βασίζεται σε δεδομένα ασθενών από κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Αυτοί οι ασθενείς έλαβαν αγωγή είτε με μονοθεραπεία ριτουξιμάμπη (ως αγωγή εφόδου ή θεραπεία συντήρησης κατόπιν αγωγής εφόδου) είτε σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις (Adverse Drug Reactions, ADRs) που παρατηρήθηκαν συχνότερα σε ασθενείς που λάμβαναν ριτουξιμάμπη ήταν οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις, οι οποίες εκδηλώθηκαν στην πλειοψηφία των ασθενών κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης. Η επίπτωση των σχετιζόμενων με την έγχυση συμπτωμάτων μειώνεται σημαντικά με τις επόμενες εγχύσεις και είναι μικρότερη του 1 % μετά από οκτώ δόσεις ριτουξιμάμπη .

Περιστατικά λοιμώξεων (κυρίως βακτηριακών και ιογενών) εκδηλώθηκαν σε περίπου 30-55 % των ασθενών κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών σε ασθενείς με NHL και σε 30-50 % των ασθενών κατά τη διάρκεια κλινικής μελέτης σε ασθενείς με ΧΛΛ.

Οι σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν ή παρατηρήθηκαν συχνότερα ήταν:

• Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (IRRs) (συμπεριλαμβανομένων του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών, του συνδρόμου λύσεως του όγκου), βλ. παράγραφο 4.4

• Λοιμώξεις, βλ. παράγραφο 4.4

• Καρδιαγγειακά συμβάματα, βλ. παράγραφο 4.4

Άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου που αναφέρθηκαν, συμπεριλαμβάνουν την επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β και την ΠΠΛ (βλ. παράγραφο 4.4)

Κατάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων υπό μορφή πίνακα

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADRs) που αναφέρθηκαν με τη ριτουξιμάμπη , είτε ως μονοθεραπεία, είτε σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, συνοψίζονται στον Πίνακα 3. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (> 1/10), συχνές (> 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (> 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (> 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις (ADRs) που εντοπίστηκαν μόνο κατά τη διάρκεια εμπειρίας μετά την κυκλοφορία και για εκείνες που η συχνότητα δεν μπόρεσε να προσδιοριστεί, παρατίθενται στη συνέχεια στην κατηγορία «μη γνωστές», βλέπε υποσημειώσεις.

Για κάθε όρο, η μέτρηση της συχνότητας βασίστηκε σε αντιδράσεις όλων των βαθμών (από ήπιες έως σοβαρές), εκτός των όρων που είναι σημειωμένοι με «+» όπου η μέτρηση της συχνότητας βασίστηκε μόνο σε σοβαρές αντιδράσεις (≥ βαθμού 3 σύμφωνα με τα κοινά κριτήρια τοξικότητας NCI). Αναφέρεται μόνο η υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκε στις μελέτες.

1 συμπεριλαμβάνει επανεργοποίηση και πρωτογενείς λοιμώξεις. Η συχνότητα βασίζεται σε σχήμα R-FC σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική ΧΛΛ

2 βλ. επίσης την παράγραφο για λοιμώξεις παρακάτω

3 παρατηρήθηκε κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία

4 βλ. επίσης την παράγραφο για τις αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες παρακάτω

5 βλ. επίσης την παράγραφο για τις σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις παρακάτω. Σπάνια αναφέρθηκαν θανατηφόρα περιστατικά

6 σημεία και συμπτώματα κρανιακής νευροπάθειας. Εμφανίστηκαν σε διάφορα χρονικά σημεία έως και αρκετούς μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με ριτουξιμάμπη

7 παρατηρήθηκαν κυρίως σε ασθενείς με προηγούμενη καρδιακή κατάσταση και/ή καρδιοτοξική χημειοθεραπεία και σχετίστηκαν κυρίως με σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις.

8 περιλαμβάνει θανατηφόρα περιστατικά

Οι παρακάτω όροι έχουν αναφερθεί ως ανεπιθύμητες αντιδράσεις κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών, εντούτοις, αναφέρθηκαν σε παρόμοια ή μικρότερη επίπτωση στα σκέλη με ριτουξιμάμπη συγκριτικά με τα σκέλη ελέγχου: αιματοτοξικότητα, ουδετεροπενική λοίμωξη, ουρολοίμωξη, διαταραχή αισθητικότητας, πυρεξία.

Σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση αναφέρθηκαν σε περισσότερο από το 50 % των ασθενών σε κλινικές δοκιμές, και παρατηρήθηκαν κυρίως κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης, συνήθως εντός μίας έως δύο ωρών. Αυτά τα συμπτώματα περιελάμβάναν κυρίως πυρετό, φρίκια και ρίγη. Άλλα συμπτώματα περιλάμβαναν έξαψη, αγγειοοίδημα, βρογχόσπασμο, έμετο, ναυτία, κνίδωση/εξάνθημα, κόπωση, κεφαλαλγία, ερεθισμό του λαιμού, ρινίτιδα, κνησμό, άλγος, ταχυκαρδία, υπέρταση, υπόταση, δύσπνοια, δυσπεψία, εξασθένιση και χαρακτηριστικά συνδρόμου λύσεως του όγκου. Σοβαρές σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (όπως βρογχόσπασμος, υπόταση) εκδηλώθηκαν σε έως και το 12 % των περιστατικών. Επιπλέον αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε ορισμένα περιστατικά ήταν έμφραγμα του μυοκαρδίου, κολπική μαρμαρυγή, πνευμονικό οίδημα και οξεία αναστρέψιμη θρομβοπενία. Σε μικρότερες ή άγνωστες συχνότητες, οι ασθενείς εμφάνισαν επιδείνωση προϋπαρχουσών καρδιακών καταστάσεων όπως στηθάγχη ή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή σοβαρές καρδιακές διαταραχές (καρδιακή ανεπάρκεια, έμφραγμα μυοκαρδίου, κολπική μαρμαρυγή), πνευμονικό οίδημα, πολυοργανική ανεπάρκεια, σύνδρομο λύσεως του όγκου, σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, νεφρική ανεπάρκεια και αναπνευστική ανεπάρκεια. Η επίπτωση των σχετιζόμενων με την έγχυση συμπτωμάτων μειώθηκε σημαντικά με τις επόμενες εγχύσεις και είναι < 1 % των ασθενών έως τον όγδοο κύκλο της θεραπείας που περιέχει ) ριτουξιμάμπη .

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Λοιμώξεις

To ριτουξιμάμπη προκαλεί μείωση των Βκυττάρων στο 70 % έως 80 % των ασθενών, αλλά συσχετίστηκε με μειωμένα επίπεδα ανοσοσφαιρινών ορού μόνο σε μειοψηφία των ασθενών.

Υψηλότερη επίπτωση αναφέρθηκε για τοπικές λοιμώξεις Candida και έρπητα ζωστήρα σε τυχαιοποιημένες μελέτες που περιείχαν σκέλος ριτουξιμάμπη . Αναφέρθηκαν σοβαρές λοιμώξεις σε περίπου 4 % των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με ριτουξιμάμπη . Συνολικά παρατηρήθηκαν υψηλότερες συχνότητες λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων των λοιμώξεων βαθμού 3 ή 4 κατά τη διάρκεια θεραπείας συντήρησης

2 έτη όταν συγκρίθηκε με παρατήρηση. Δεν αναφέρθηκε αθροιστική τοξικότητα αναφορικά με λοιμώξεις σε περίοδο θεραπείας 2 ετών.

Επιπλέον, με τη θεραπεία με ριτουξιμάμπη έχουν αναφερθεί άλλες σοβαρές ιογενείς λοιμώξεις είτε νέες, είτε επανενεργοποιούμένες, είτε επιδεινούμενες, ορισμένες εκ των οποίων ήταν θανατηφόρες. Η πλειοψηφία των ασθενών είχε λάβει ριτουξιμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ή στο πλαίσιο μεταμόσχευσης αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Παραδείγματα αυτών των σοβαρών ιογενών λοιμώξεων είναι οι λοιμώξεις που προκαλούνται από ιούς έρπητα (κυτταρομεγαλοϊό, ανεμευλογιάς-έρπητα ζωστήρα (Varicella Zoster Virus) και ιό απλού έρπητα), ιό JC (προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια(ΠΠΛ)), εντεροϊό (μηνιγγοεγκεφαλίτιδας) και ιό ηπατίτιδας C(βλ. παράγραφο 4.4.). Περιστατικά θανατηφόρας ΠΠΛ μετά την εξέλιξη της νόσου και την επαναληπτική αγωγή έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες. Περιστατικά επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β, έχουν αναφερθεί η πλειοψηφία των οποίων ήταν σε ασθενείς που λάμβαναν ριτουξιμάμπη σε συνδυασμό με κυτταροτοξική θεραπεία. Σε ασθενείς σε υποτροπή/ανθεκτικούς σε ΧΛΛ, η επίπτωση της λοίμωξης από ηπατίτιδα Β βαθμού 3/4 (επανενεργοποίηση και πρωτογενής λοίμωξη) ήταν 2% σε -FC έναντι 0% σε FC. Παρατηρήθηκε εξέλιξη του σαρκώματος Kaposi σε ασθενείς που εκτέθηκαν σε ριτουξιμάμπη με προϋπάρχον σάρκωμα Kaposi. Αυτά τα περιστατικά εκδηλώθηκαν στις

μη εγκεκριμένες ενδείξεις και οι ασθενείς ήταν στην πλειοψηφία τους θετικοί σε HIV.

Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Αιματολογικές διαταραχές εκδηλώθηκαν σε κλινικές μελέτες με μονοθεραπεία 4 εβδομάδων ριτουξιμάμπη σε μειοψηφία των ασθενών και ήταν συνήθως ήπιες και αναστρέψιμες.

Σοβαρή (3ου και 4ου βαθμού) ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο 4,2 % των ασθενών, αναιμία αναφέρθηκε στο 1,1 % των ασθενών και θρομβοπενία αναφέρθηκε στο 1,7 % των ασθενών. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης με ριτουξιμάμπη έως 2 έτη, αναφέρθηκαν λευκοπενία (5 % έναντι 2 %, βαθμού 3/4) και ουδετεροπενία (10 % έναντι 4 %, βαθμού 3/4) σε υψηλότερη επίπτωση συγκριτικά με την παρατήρηση. Η επίπτωση της θρομβοπενίας ήταν μικρή (< 1 %, βαθμού 3/4) και δεν ήταν διαφορετική μεταξύ των θεραπευτικών σκελών. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε μελέτες με ριτουξιμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, αναφέρθηκαν συνήθως βαθμού 3/4 λευκοπενία ( R-CHOP 88 % έναντι CHOP 79 %, R-FC 23 % έναντι FC 12 %), ουδετεροπενία (R-CVP 24 % έναντι CVP 14 %, R-CHOP 97 % έναντι CHOP 88 %, R-FC 30 % έναντι FC 19 % σε μη προθεραπευμένους ασθενείς με ΧΛΛ) πανκυτταροπενία (R-FC 3 % έναντι FC 1 % σε μη προθεραπευμένους ασθενείς με ΧΛΛ) με υψηλότερες συχνότητες συγκριτικά με χημειοθεραπεία μόνο. Εντούτοις, η υψηλότερη επίπτωση ουδετεροπενίας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη και χημειοθεραπεία δεν συσχετίστηκε με υψηλότερη επίπτωση λοιμώξεων και παρασιτώσεων συγκριτικά με ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία μόνο. Μελέτες σε μη προθεραπευμένους και σε υποτροπή/ανθεκτική ΧΛΛ κατέδειξαν ότι σε ποσοστό έως 25 % των ασθενών που έλαβαν R-FC η ουδετεροπενία επιμηκύνθηκε (γεγονός το οποίο ορίζεται ως ο αριθμός των ουδετεροφίλων που παραμένουν κάτω από 1×10⁹/l μεταξύ της ημέρας 24 και 42 μετά την τελευταία δόση) ή εμφανίστηκε με καθυστερημένη έναρξη (γεγονός το οποίο ορίζεται ως ο αριθμός των ουδετεροφίλων κάτω από 1×10⁹/l αργότερα από

42 ημέρες μετά την τελευταία δόση σε ασθενείς που δεν είχαν προηγούμενη παρατεταμένη ουδετεροπενία ή που ανέκαμψαν πριν την ημέρα 42) μετά τη θεραπεία με ριτουξιμάμπη και FC. Δεν αναφέρθηκαν διαφορές στην επίπτωση της αναιμίας. Αναφέρθηκαν μερικές περιπτώσεις απώτερης ουδετεροπενίας οι οποίες εκδηλώθηκαν σε περισσότερο από τέσσερις εβδομάδες μετά την τελευταία έγχυση ριτουξιμάμπη . Στη μελέτη πρώτης γραμμής για ΧΛΛ, οι ασθενείς σταδίου Binet C εμφάνισαν περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες στο σκέλος R-FC συγκριτικά με το σκέλος FC (R-FC 83 % έναντι FC 71 %). Στη μελέτη της ΧΛΛ ασθενών σε υποτροπή/ανθεκτικών, αναφέρθηκε θρομβοπενία βαθμού 3/4 στο 11 % των ασθενών στην ομάδα R-FC συγκριτικά με το 9 % των ασθενών στην ομάδα FC.

Σε μελέτες της ριτουξιμάμπη σε ασθενείς με μακροσφαιριναιμία του Waldenstrom, παρατηρήθηκαν παροδικές αυξήσεις στα επίπεδα ορού IgΜ μετά την έναρξη της θεραπείας, τα οποία μπορεί να συσχετίζονται με υπεργλοιότητα και σχετικά συμπτώματα. Η παροδική αύξηση IgΜ συνήθως επέστρεφε τουλάχιστον σε επίπεδο έναρξης εντός 4 μηνών.

Καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες

Καρδιαγγειακές αντιδράσεις κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών με μονοθεραπεία ριτουξιμάμπη αναφέρθηκαν σε ποσοστό 18,8 % των ασθενών με τα συχνότερα αναφερθέντα συμβάματα να είναι υπόταση και υπέρταση. Αναφέρθηκαν περιστατικά αρρυθμίας 3ου ή 4 βαθμού (συμπεριλαμβανομένης κοιλιακής και υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας) και στηθάγχης κατά τη διάρκεια της έγχυσης. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης, η επίπτωση βαθμού 3 έως 4 καρδιακών διαταραχών ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των ασθενών που έλαβαν αγωγή με ριτουξιμάμπη και της παρατήρησης. Καρδιακά συμβάματα αναφέρθηκαν ως σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια σε < 1 % των ασθενών σε παρατήρηση και στο 3 % των ασθενών σε ριτουξιμάμπη συμπεριλαμβανομένων των κολπικής μαρμαρυγής, εμφράγματος μυοκαρδίου, ανεπάρκειας της αριστερής κοιλίας, ισχαιμίας μυοκαρδίου.

Στις μελέτες όπου αξιολογήθηκε ο συνδυασμός της ριτουξιμάμπη με χημειοθεραπεία, η συχνότητα εμφάνισης καρδιακών αρρυθμιών 3ου και 4ου βαθμού, κατά κύριο λόγο υπερκοιλιακών αρρυθμιών όπως ταχυκαρδία και κολπικός πτερυγισμός/μαρμαρυγή, ήταν υψηλότερη στην ομάδα R-CHOP (14 ασθενείς, 6,9 %) συγκριτικά με την ομάδα CHOP (3 ασθενείς, 1,5 %). Όλες αυτές οι αρρυθμίες παρατηρήθηκαν είτε στα πλαίσια μίας έγχυσης ριτουξιμάμπη ή συνδέονταν με προδιαθεσικούς παράγοντες όπως πυρετό, λοίμωξη, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή προϋπάρχουσα αναπνευστική και καρδιαγγειακή νόσο. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά, μεταξύ των ομάδων R-CHOP και CHOP, στη συχνότητα εμφάνισης άλλων καρδιακών συμβαμάτων, 3ου και 4ου βαθμού, συμπεριλαμβανομένης της καρδιακής ανεπάρκειας, της μυοκαρδιακής νόσου και των εκδηλώσεων στεφανιαίας νόσου. Στη ΧΛΛ, η συνολική επίπτωση των καρδιακών διαταραχών βαθμού 3 ή 4 ήταν χαμηλή τόσο στη μελέτη πρώτης γραμμής (4 % R-FC, 3 % FC) όσο και στη μελέτη ασθενών σε υποτροπή/ανθεκτικών (4 % R-FC, 4 % FC).

Αναπνευστικό σύστημα

Έχουν αναφερθεί περιστατικά διάμεσης πνευμονοπάθειας, ορισμένα με θανατηφόρο έκβαση .

Νευρολογικές διαταραχές

Κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας (φάση θεραπείας εφόδου, η οποία αποτελείται από R-CHOP για οκτώ κύκλους κατά μέγιστο), τέσσερις ασθενείς (2 %) στην ομάδα R-CHOP, παρουσιάζοντες στο σύνολό τους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, εμφάνισαν θρομβοεμβολικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου θεραπείας. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης άλλων θρομβοεμβολικών συμβαμάτων μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Αντίθετα, τρεις ασθενείς (1,5 %) εμφάνισαν αγγειακά εγκεφαλικά συμβάματα στην ομάδα CHOP, τα οποία συνέβησαν όλα κατά την περίοδο παρακολούθησης. Στη ΧΛΛ, η συνολική επίπτωση διαταραχών του νευρικού συστήματος βαθμού 3 ή 4 ήταν χαμηλή τόσο στη μελέτη πρώτης γραμμής (4 % R-FC, 4 % FC) όσο και στη μελέτη ασθενών σε υποτροπή/ανθεκτικών (3 % R-FC, 3 % FC).

Έχουν αναφερθεί περιστατικά συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome/PRES) / συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης λευκοεγκεφαλοπάθειας (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome/RPLS). Τα σημεία και συμπτώματα συμπεριλάμβαναν οπτική διαταραχή, κεφαλαλγία, επιληπτικές κρίσεις και αλλαγή της νοητικής κατάστασης, με ή χωρίς σχετιζόμενη υπέρταση. Η διάγνωση των PRES/RPLS απαιτεί επιβεβαίωση με απεικόνιση του εγκεφάλου. Τα περιστατικά που αναφέρθηκαν είχαν αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου για PRES/RPLS, συμπεριλαμβανομένης της υποκείμενης νόσου του/της ασθενούς, της υπέρτασης, της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας και/ή της χημειοθεραπείας.

Γαστρεντερικές διαταραχές

Γαστρεντερική διάτρηση που σε ορισμένες περιπτώσεις οδήγησε σε θάνατο έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λάμβαναν ριτουξιμάμπη για τη θεραπεία του λεμφώματος μη-Hodgkin. Στη πλειονότητα αυτών των περιπτώσεων, η ριτουξιμάμπη χορηγήθηκε με χημειοθεραπεία.

Επίπεδα IgG

Στην κλινική μελέτη που αξιολογήθηκε η θεραπεία συντήρησης με ριτουξιμάμπη σε υποτροπιάζον/ ανθεκτικό οζώδες λέμφωμα, τα διάμεσα επίπεδα IgG βρίσκονταν κάτω του κατώτερου φυσιολογικού ορίου (LLN) (< 7 g/l) μετά τη θεραπεία εφόδου σε αμφότερες τις ομάδες, παρατήρησης και ριτουξιμάμπη .

Ακολούθως, το διάμεσο επίπεδο IgG αυξήθηκε πάνω από το LLN στην ομάδα παρατήρησης, παρέμεινε όμως σταθερό στην ομάδα της ριτουξιμάμπη . Η αναλογία των ασθενών με επίπεδα IgG κάτω του LLN ήταν περίπου 60 % στην ομάδα της ριτουξιμάμπη καθόλο το διάστημα θεραπείας των 2 ετών, ενώ μειώθηκε στην ομάδα παρατήρησης (36 % μετά από 2 έτη).

Έχει παρατηρηθεί μικρός αριθμός αυθόρμητων και βιβλιογραφικών περιστατικών υπογαμμασφαιριναιμίας σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη , σε μερικές περιπτώσεις σοβαρών που να απαιτούν μακροχρόνια θεραπεία υποκατάστασης ανοσοσφαιρίνης. Οι συνέπειες της μακροχρόνιας εξάλειψης των Β κυττάρων σε παιδιατρικούς ασθενείς είναι άγνωστες.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια τοξική επιδερμική νεκρόλυση (σύνδρομο Lyell) και σύνδρομο Stevens- Johnson, ορισμένα εκ των οποίων με θανατηφόρο έκβαση.

Υποπληθυσμοί ασθενών - μονοθεραπεία με ριτουξιμάμπη

Ηλικιωμένοι (65 ετών και άνω):

Η επίπτωση των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADRs) όλων των βαθμών και των ανεπιθύμητων αντιδράσεων 3^ου/4^ου βαθμού ήταν παρόμοιες σε ηλικιωμένους ασθενείς συγκριτικά με νεώτερους ασθενείς (κάτω των 65 ετών).

Ογκώδης νόσος

Υπήρξε υψηλότερη επίπτωση ανεπιθύμητων αντιδράσεων βαθμών 3/4 στους ασθενείς με ογκώδη νόσο συγκριτικά με τους ασθενείς χωρίς ογκώδη νόσο (25,6 % έναντι 15,4 %). Η επίπτωση των ανεπιθύμητων αντιδράσεων οποιουδήποτε βαθμού ήταν παρόμοια στις δύο αυτές ομάδες.

Επαναληπτική αγωγή

Κατά την επαναληπτική αγωγή με περαιτέρω κύκλους ριτουξιμάμπη , το ποσοστό ασθενών για τους οποίους αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιο με το ποσοστό ασθενών για τους οποίους αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες κατά την αρχική τους έκθεση (οποιουδήποτε βαθμού

και βαθμού 3/4 ανεπιθύμητες ενέργειες).

Υποπληθυσμοί ασθενών – θεραπεία συνδυασμού με ριτουξιμάμπη

Ηλικιωμένοι ( 65 ετών και άνω):

Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων βαθμού 3/ 4 του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος ήταν υψηλότερη σε ηλικιωμένους ασθενείς συγκριτικά με νεώτερους ασθενείς (κάτω των 65 ετών), μη προθεραπευμένων ή με υποτροπιάζουσα /ανθεκτική ΧΛΛ.

Εμπειρία από το παιδιατρικό DLBCL/BL/BAL/BLL

Σύνοψη προφίλ ασφάλειας

Μια πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη μελέτη Lymphome Malin B χημειοθεραπείας (LMB) με ή χωρίς ριτουξιμάμπη διεξήχθη σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας ≥ 6 μηνών έως <18 ετών) με μη προθεραπευμένο, προχωρημένου σταδίου με CD20 θετικό DLBCL/BL/BAL/BLL.

Συνολικά 309 παιδιατρικοί ασθενείς έλαβαν ριτουξιμάμπη και συμπεριλήφθηκαν στον πληθυσμό ανάλυσης ασφάλειας. Οι παιδιατρικοί ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της χημειοθεραπείας LMB με ριτουξιμάμπη ή εντάχθηκαν στο τμήμα μεμονωμένου σκέλους της μελέτης, έλαβαν ριτουξιμάμπη σε δόση 375mg/m² επιφάνειας σώματος και έλαβαν συνολικά έξι ενδοφλέβιες εγχύσεις ριτουξιμάμπη (δύο κατά τη διάρκεια καθεμιάς από τις δύο θεραπείες εφόδου και μια κατά τη διάρκεια καθεμιάς από τις δύο θεραπείες εδραίωσης του σχήματος LMB).

Το προφίλ ασφάλειας του ριτουξιμάμπη σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6 μηνών έως λιγότερο από 18 ετών) με μη προθεραπευμένο, προχωρημένου σταδίου με θετικό CD20 DLBCL/BL/BAL/BLL ήταν γενικά συνεπές σε τύπο, φύση και σοβαρότητα με το γνωστό προφίλ ασφάλειας σε ενήλικες ασθενείς με NHL και ΧΛΛ. Η προσθήκη του ριτουξιμάμπη στη χημειοθεραπεία οδήγησε σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ορισμένων συμβάντων, συμπεριλαμβανομένων λοιμώξεων (συμπεριλαμβανομένης σήψης) σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνο.

Εμπειρία από τη ρευματοειδή αρθρίτιδα

Σύνοψη προφίλ ασφάλειας

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της ριτουξιμάμπη στη ρευματοειδή αρθρίτιδα βασίζεται σε δεδομένα ασθενών από κλινικές δοκιμές και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του.

Το προφίλ ασφάλειας του ριτουξιμάμπη σε ασθενείς με σοβαρή ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ) συνοψίζεται στις παρακάτω παραγράφους. Στις κλινικές δοκιμές περισσότεροι από 3.100 ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον έναν κύκλο αγωγής και παρακολουθήθηκαν για περιόδους που κυμάνθηκαν από 6 μήνες μέχρι και για περισσότερο από 5 χρόνια. Περίπου 2.400 ασθενείς έλαβαν δύο ή περισσότερους κύκλους θεραπείας με περισσότερους από 1.000 να έχουν λάβει πάνω από 5 κύκλους. Οι πληροφορίες ασφάλειας που συλλέχθηκαν κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του, αντικατοπτρίζουν το προφίλ των αναμενόμενων ανεπιθύμητων αντιδράσεων μέσα από τις κλινικές δοκιμές της ριτουξιμάμπη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ασθενείς έλαβαν 2 x1.000 mg ριτουξιμάμπη σε μεσοδιάστημα δύο εβδομάδων, σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη (10-25 mg/εβδομάδα). Οι εγχύσεις του ριτουξιμάμπη χορηγήθηκαν μετά την ενδοφλέβια έγχυση 100 mg μεθυλπρεδνιζολόνης, ενώ οι ασθενείς επίσης έλαβαν από στόματος αγωγή πρεδνιζολόνης για 15 ημέρες.

Κατάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων υπό μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατίθενται στον Πίνακα 4. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές

(≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (> 1/1.000 έως ≤ 1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1000), πολύ σπάνιες (≤ 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εντοπίστηκαν μόνο κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά την

κυκλοφορία και για τις οποίες δεν ήταν δυνατό να εκτιμηθεί η συχνότητα, παρατίθενται στην κατηγορία «μη γνωστές», βλέπε υποσημειώσεις.

Οι πλέον συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που συσχετίστηκαν με τη λήψη ριτουξιμάμπη ήταν αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση (IRRs). Η συνολική επίπτωση των IRRs σε κλινικές δοκιμές ήταν 23 % με την πρώτη έγχυση και μειώθηκε με τις επακόλουθες εγχύσεις. Οι σοβαρές IRRs ήταν μη συχνές (0,5 %) και παρατηρήθηκαν κυρίως κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου. Εκτός από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις κλινικές δοκιμές του ριτουξιμάμπη στην ΡA, έχουν αναφερθεί προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (ΠΠΛ) (βλ. παράγραφο 4.4) και αντιδράσεις τύπου ορονοσίας κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.

1 Δείτε επίσης την παράγραφο Λοιμώξεις παρακάτω

2 Παρατηρήθηκε κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία

3 Η συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας προέρχεται από εργαστηριακές τιμές που συλλέγονται στο πλαίσιο των

συνηθισμένων εργαστηριακών εξετάσεων στις κλινικές μελέτες

4 Η συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας προέρχεται από δεδομένα μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.

5 Αντιδράσεις που εκδηλώθηκαν μέσα σε 24 ώρες από την έγχυση. Βλέπε επίσης αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

(IRR) παρακάτω. Οι αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση πιθανόν να εκδηλώνονται ως αποτέλεσμα υπερευαισθησίας και/ή του μηχανισμού δράσης.

6 Περιλαμβάνει τις παρατηρήσεις που συλλέγονται στο πλαίσιο της συνήθους παρακολούθησης του εργαστηρίου.

7 Περιλαμβάνει θανατηφόρα περιστατικά

Πολλαπλοί κύκλοι αγωγής

Οι πολλαπλοί κύκλοι θεραπείας σχετίζονται με μία παρόμοια εικόνα ανεπιθύμητων αντιδράσεων που παρατηρήθηκε μετά την πρώτη έκθεση. Το ποσοστό του συνόλου των ADRs μετά από την πρώτη έκθεση στο ριτουξιμάμπη ήταν υψηλότερο κατά τους πρώτους 6 μήνες και μειώθηκε στη συνέχεια. Αυτό αποδόθηκε κυρίως στις αντιδράσεις έγχυσης (IRRs) (πιο συχνές στον πρώτο κύκλο θεραπείας), επιδείνωση της ΡΑ και λοιμώξεις, οι οποίες ήταν πιο συχνές κατά τους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

Οι πιο συχνές ADRs μετά τη χορήγηση ριτουξιμάμπη σε κλινικές μελέτες ήταν οι αντιδράσεις οι σχετιζόμενες με την έγχυση (IRRs) (ανατρέξτε στον Πίνακα 4). Μεταξύ των 3.189 ασθενών που έλαβαν ριτουξιμάμπη , 1.135 (36 %) εκδήλωσαν τουλάχιστον μία αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση (IRR) με 733/3.189 (23 %) των ασθενών να εκδηλώνει τουλάχιστον μία αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση (IRR) μετά από την πρώτη έγχυση της αρχικής έκθεσης στη ριτουξιμάμπη . Η επίπτωση των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) μειώνεται σε όλες τις επόμενες εγχύσεις. Σε κλινικές δοκιμές λιγότεροι από 1 % (17/3189) των ασθενών παρουσίασαν μία σοβαρή αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση (IRRs). Δεν παρατηρήθηκαν Βαθμού 4 κατά CTC αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (IRRs), ούτε και θάνατος εξαιτίας αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση (IRRs) στις κλινικές δοκιμές. Το ποσοστό των Βαθμού 3 κατά CTC συμβαμάτων, καθώς και των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRR) που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας μειώθηκαν με τους κύκλους και ήταν σπάνιες μετά από τον 3^ο κύκλο. Η χορήγηση

προληπτικής αγωγής με ενδοφλέβια γλυκοκορτικοειδή μείωσε σημαντικά τη συχνότητα και τη σοβαρότητα των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Έχουν αναφερθεί σοβαρές σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs) με θανατηφόρο έκβαση μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.

Σε μία δοκιμή, η οποία σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την ασφάλεια της ταχύτερης έγχυσης ριτουξιμάμπη σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι δεν εμφάνισαν σοβαρή σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) κατά τη διάρκεια ή σε διάστημα 24 ωρών από την πρώτη μελετηθείσα έγχυση επιτρεπόταν να λάβουν έγχυση διάρκειας 2 ωρών της ριτουξιμάμπη . Οι ασθενείς με ιστορικό σοβαρής αντίδρασης κατά την έγχυση σε βιολογική θεραπεία για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα αποκλείστηκαν από την ένταξη στη μελέτη. Η επίπτωση, οι τύποι και η σοβαρότητα των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRR) ήταν σε συμφωνία με όσα είχαν παρατηρηθεί ιστορικά. Δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRR).

Λοιμώξεις

Ο συνολικός ρυθμός εμφάνισης λοιμώξεων που αναφέρθηκαν από κλινικές δοκιμές ήταν περίπου 94 ανά 100 ασθενο-έτη στους ασθενείς που έλαβαν αγωγή με ριτουξιμάμπη . Οι λοιμώξεις ήταν κυρίως ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και αφορούσαν λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού και του ουροποιητικού. Η επίπτωση των λοιμώξεων, οι οποίες ήταν σοβαρές ή απαιτούσαν ενδοφλέβια χορήγηση αντιβιοτικών, ήταν περίπου 4 ανά 100 ασθενείς-έτη. Το ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων δεν παρουσίασε σημαντική αύξηση μετά από πολλαπλούς κύκλους ριτουξιμάμπη . Λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού (συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας) έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών, με παρόμοια συχνότητα εμφάνισης στις ομάδες της ριτουξιμάμπη συγκριτικά με τις ομάδες ελέγχου.

Στο πλαίσιο μετά την κυκλοφορία, έχουν αναφερθεί σοβαρές ιογενείς λοιμώξεις σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη .

Έχουν αναφερθεί περιστατικά θανατηφόρας προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΠΛ) κατόπιν χρήσης της ριτουξιμάμπη για τη θεραπεία αυτοάνοσων νόσων. Αυτές συμπεριλαμβάνουν τη ρευματοειδή αρθρίτιδα και άλλες εκτός ενδείξεων αυτοάνοσες νόσους, συμπεριλαμβανομένου του Συστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου (ΣΕΛ) και της αγγειίτιδας.

Σε ασθενείς με μη-Hodgkin’s λέμφωμα που λαμβάνουν ριτουξιμάμπη σε συνδυασμό με κυτταροτοξική χημειοθεραπεία, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις επανενεργοποίησης ηπατίτιδας B (βλέπε λέμφωμα μη- Hodgkin’s). Η επανενεργοποίηση της λοίμωξης από ηπατίτιδα Β έχει επίσης πολύ σπάνια αναφερθεί σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που λαμβάνουν ριτουξιμάμπη (βλ. παράγραφο 4.4).

Καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες

Σοβαρές καρδιακές αντιδράσεις αναφέρθηκαν σε ποσοστό 1,3 ανά 100 ασθενο-έτη σε ασθενείς που έλαβαν ριτουξιμάμπη συγκριτικά με 1,3 ανά 100 ασθενο-έτη σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Τα ποσοστά των ασθενών με καρδιακές αντιδράσεις (όλες ή σοβαρές) δεν αυξήθηκαν με τους πολλαπλούς κύκλους θεραπείας.

Nευρολογικά συμβάματα

Έχουν αναφερθεί συμβάματα συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome/PRES) / συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης λευκοεγκεφαλοπάθειας (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome/RPLS). Τα σημεία και συμπτώματα συμπεριλάμβαναν οπτική διαταραχή, κεφαλαλγία, επιληπτικές κρίσεις και αλλαγή της νοητικής κατάστασης, με ή χωρίς σχετιζόμενη υπέρταση. Η διάγνωση για PRES/RPLS απαιτεί επιβεβαίωση με απεικόνιση του εγκεφάλου. Τα περιστατικά που αναφέρθηκαν είχαν αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου για PRES/RPLS, συμπεριλαμβανομένης της υποκείμενης νόσου του/της ασθενούς, της υπέρτασης, της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας και/ή της χημειοθεραπείας.

Ουδετεροπενία

Περιστατικά ουδετεροπενίας παρατηρήθηκαν κατά τη θεραπεία με ριτουξιμάμπη , η πλειοψηφία των οποίων ήταν παροδική και ήπια ή μέτρια σε βαρύτητα. Η ουδετεροπενία μπορεί να συμβεί αρκετούς μήνες μετά τη χορήγηση της ριτουξιμάμπη (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο περιόδους των κλινικών μελετών, 0,94 % (13/1382) των ασθενών που

έλαβαν ριτουξιμάμπη και 0,27 % (2/731) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο εμφάνισαν σοβαρή ουδετεροπενία.

Ουδετεροπενικά συμβάματα, συμπεριλαμβανομένων αυτών με όψιμη, βαριά, εμμένουσα ουδετεροπενία, έχουν σπάνια αναφερθεί μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, μερικά από τα οποία είχαν συσχετισθεί με θανατηφόρες λοιμώξεις.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια τοξική επιδερμική νεκρόλυση (σύνδρομο Lyell) και σύνδρομο Stevens- Johnson, ορισμένα εκ των οποίων με θανατηφόρο έκβαση.

Εργαστηριακές ανωμαλίες

Υπογαμμασφαιριναιμία (IgG ή IgM κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο) έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη . Δεν παρατηρήθηκε αύξηση της συχνότητας εμφάνισης των συνολικών λοιμώξεων ή σοβαρών λοιμώξεων μετά την ανάπτυξη της χαμηλής IgG ή IgM (βλέπε παράγραφο 4.4).

Έχει παρατηρηθεί μικρός αριθμός αυθόρμητων και βιβλιογραφικών περιστατικών υπογαμμασφαιριναιμίας σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη , σε μερικές περιπτώσεις σοβαρών που να απαιτούν μακροχρόνια θεραπεία υποκατάστασης ανοσοσφαιρίνης. Οι συνέπειες της μακροχρόνιας εξάλειψης των Β κυττάρων σε παιδιατρικούς ασθενείς είναι άγνωστες.

Εμπειρία από την κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (GPA) και τη μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα (MPA)

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του ριτουξιμάμπη σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με GPA/MPA βασίζεται σε δεδομένα από ασθενείς από 3 κλινικές δοκιμές και από την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία.

Επαγωγή της ύφεσης σε ενήλικες (GPA/MPA Μελέτη 1)

Στη Μελέτη 1 της GPA/MPA, 99 ενήλικες ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία για επαγωγή της ύφεσης στη GPA και την MPA με ριτουξιμάμπη (375 mg/m² μία φορά την εβδομάδα για 4 εβδομάδες) και γλυκοκορτικοειδή (βλέπε παράγραφο 5.1).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από την GPA/MPA Μελέτη 1 που παρατίθενται στον Πίνακα 5 με κατηγοριοποίηση συχνότητας «συχνές» ή «πολύ συχνές» ήταν όλες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με συχνότητα εμφάνισης ≥ 5 % στην ομάδα της του ριτουξιμάμπη και σε μεγαλύτερη συχνότητα από την ομάδα σύγκρισης.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εντοπίστηκαν μόνο κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία και για τις οποίες δεν ήταν δυνατό να εκτιμηθεί η συχνότητα, παρατίθενται στην κατηγορία «μη γνωστές», βλέπε υποσημειώσεις.

Θεραπεία συντήρησης σε ενήλικες (GPA/MPA Μελέτη 2)

Στη Μελέτη 2 της GPA/MPA, συνολικά 57 ενήλικες ασθενείς με σοβαρή, ενεργό GPA και MPA έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη για συντήρηση της ύφεσης (βλέπε παράγραφο 5.1).

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας ήταν συνεπές με το καλά τεκμηριωμένο προφίλ ασφαλείας του ριτουξιμάμπη στις εγκεκριμένες αυτοάνοσες ενδείξεις, συμπεριλαμβανομένων των GPA / MPA. Συνολικά, 4% των ασθενών στο σκέλος του ριτουξιμάμπη εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες στο σκέλος του ριτουξιμάμπη ήταν ήπιας ή μέτριας έντασης. Κανένας ασθενής στο σκέλος του ριτουξιμάμπη δεν είχε θανατηφόρες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Τα πιο συχνά αναφερόμενα συμβάματα που θεωρήθηκαν ως ADRs ήταν αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση και λοιμώξεις.

Mακροχρόνια παρακολούθηση (Μελέτη 3 της GPA/MPA)

Σε μια μακροχρόνια μελέτη παρατήρησης της ασφάλειας, 97 ασθενείς με GPA / MPA έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη (μέση τιμή 8 εγχύσεις [εύρος 1-28]) για διάστημα έως 4 έτη, σύμφωνα με τη συνήθη πρακτική και την κρίση του γιατρού τους. Το συνολικό προφίλ ασφάλειας ήταν συνεπές με το καλά τεκμηριωμένο προφίλ ασφαλείας του ριτουξιμάμπη στη ΡΑ και GPA / MPA και δεν αναφέρθηκαν νέες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μια ανοιχτής επισήμανσης, μονού σκέλους μελέτη διεξήχθη σε 25 παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή, ενεργό GPA ή MPA. Η συνολική περίοδος της μελέτης περιελάμβανε μία φάση επαγωγής ύφεσης 6 μηνών με ελάχιστη παρακολούθηση 18 μηνών, έως 4,5 ετών συνολικά. Κατά τη διάρκεια της φάσης παρακολούθησης, το ριτουξιμάμπη χορηγήθηκε κατά τη διακριτική ευχέρεια του ερευνητή (17 από τους 25 ασθενείς έλαβαν επιπλέον θεραπεία με ριτουξιμάμπη ). Η ταυτόχρονη θεραπεία με άλλη ανοσοκατασταλτική θεραπεία επιτράπηκε (βλ. Παράγραφο 5.1).

ADRs θεωρήθηκαν τα ανεπιθύμητα συμβάντα που εκδηλώθηκαν με συχνότητα ≥ 10%. Αυτά περιελάμβαναν: λοιμώξεις (17 ασθενείς [68%] στη φάση επαγωγής ύφεσης, 23 ασθενείς [92%] στη συνολική περίοδο της μελέτης), IRRs (15 ασθενείς [60%] στη φάση επαγωγής ύφεσης, 17 ασθενείς [68%] στη διάρκεια της συνολικής μελέτης) και ναυτία (4 ασθενείς [16%] στη φάση επαγωγής ύφεσης, 5 ασθενείς [20%] στη συνολική περίοδο της μελέτης).

Κατά τη διάρκεια της συνολικής περιόδου της μελέτης, το προφίλ ασφάλειας του ριτουξιμάμπη ήταν συνεπές με αυτό που αναφέρθηκε κατά τη φάση επαγωγής ύφεσης.

Το προφίλ ασφάλειας του ριτουξιμάμπη σε παιδιατρικούς ασθενείς με GPA ή MPA ήταν συνεπές ως προς τον τύπο, τη φύση και τη σοβαρότητα με το γνωστό προφίλ ασφάλειας σε ενήλικες ασθενείς στις εγκεκριμένες αυτοάνοσες ενδείξεις, συμπεριλαμβανομένων των GPA ή MPA των ενήλικων.

Περιγραφή επιλεγμένεων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

Στη Μελέτη 1 της GPA/MPA (μελέτη για την επαγωγή της ύφεσης σε ενήλικες) σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs) ορίστηκαν ως οποιοδήποτε ανεπιθύμητο συμβάν εμφανίζεται εντός 24 ωρών από την

έγχυση και θεωρείται, από τους ερευνητές, σχετιζόμενο με την έγχυση στον πληθυσμό ασφαλείας. Από τους 99 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ριτουξιμάμπη και 12 (12 %) παρουσίασαν τουλάχιστον μία αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση (IRR). Όλες οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs) ήταν Βαθμού 1 ή 2 κατά CTC. Οι πιο συχνές σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs) περιελάμβαναν το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, έξαψη, ερεθισμό του φάρυγγα, και τρόμο. To ριτουξιμάμπη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με ενδοφλέβια γλυκοκορτικοειδή, τα οποία μπορούν να μειώσουν τη συχνότητα εμφάνισης και τη σοβαρότητα αυτών των συμβάντων.

Στη Μελέτη 2 της GPA/MPA (μελέτη για τη συντήρηση σε ενήλικες), 7/57 (12%) ασθενείς στο σκέλος του ριτουξιμάμπη παρουσίασαν τουλάχιστον μία αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση. Η συχνότητα εμφάνισης των συμπτωμάτων των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) ήταν υψηλότερη κατά τη διάρκεια ή μετά την πρώτη έγχυση (9%) και μειώθηκε με τις επακόλουθες εγχύσεις (<4%). Όλα τα συμπτώματα των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) ήταν ήπια ή μέτρια και τα περισσότερα από αυτά αναφέρθηκαν από τις Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου και τις Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού, των Κατηγοριών/Οργανικών Συστημάτων (SOC).

Στην κλινική δοκιμή σε παιδιατρικούς ασθενείς με GPA ή MPA, οι αναφερθείσες IRRs παρατηρήθηκαν κυρίως με την πρώτη έγχυση (8 ασθενείς [32%]) και στη συνέχεια μειώθηκαν στο χρόνο με τον αριθμό των εγχύσεων ριτουξιμάμπη (20% με τη δεύτερη έγχυση, 12% με την τρίτη έγχυση και 8% με την τέταρτη έγχυση). Τα πιο συχνά συμπτώματα IRR που αναφέρθηκαν, κατά τη φάση επαγωγής ύφεσης ήταν: η κεφαλαλγία, το εξάνθημα, η ρινόρροια και η πυρεξία (8%, για κάθε σύμπτωμα). Τα παρατηρούμενα συμπτώματα των IRRs ήταν παρόμοια με αυτά που είναι γνωστά στους ενήλικες ασθενείς με GPA ή MPA που έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη . Η πλειοψηφία των IRRs ήταν Βαθμού 1 και Βαθμού 2, υπήρχαν δύο μη σοβαρές IRRs Βαθμού 3 και δεν αναφέρθηκαν IRRs Βαθμού 4 ή 5. Μία σοβαρή IRR Βαθμού 2 (γενικευμένο οίδημα που επιλύθηκε με θεραπεία) αναφέρθηκε σε έναν ασθενή (βλέπε παράγραφο 4.4).

Λοιμώξεις

Στη Μελέτη 1 της GPA/MPA, το συνολικό ποσοστό των λοιμώξεων ήταν περίπου 237 ανά 100 ασθενείς-έτη (95% ΔΕ 197 - 285) στο 6-μηνών πρωτεύον καταληκτικό σημείο. Οι λοιμώξεις ήταν κυρίως ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και αποτελούνταν κυρίως από λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού, έρπη ζωστήρα και λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος. Το ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων ήταν περίπου 25 ανά 100 ασθενείς-έτη. Η πιο συχνά αναφερόμενη σοβαρή λοίμωξη στην ομάδα του ριτουξιμάμπη ήταν η πνευμονία σε συχνότητα 4%.

Στη Μελέτη 2 της GPA/MPA, 30/57 (53%) ασθενείς στο σκέλος του ριτουξιμάμπη παρουσίασαν λοιμώξεις. Η συχνότητα εμφάνισης λοιμώξεων, οποιουδήποτε βαθμού, ήταν παρόμοια μεταξύ των σκελών. Οι λοιμώξεις ήταν κατά κύριο λόγο ήπιες έως μέτριες. Οι πιο συχνές λοιμώξεις στο σκέλος του ριτουξιμάμπη περιελάμβαναν λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, γαστρεντερίτιδα, λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος και έρπητα ζωστήρα. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων ήταν παρόμοια και στα δύο σκέλη (περίπου 12%). Η συχνότερα αναφερόμενη σοβαρή λοίμωξη στην ομάδα του ριτουξιμάμπη ήταν ήπια ή μέτρια βρογχίτιδα.

Στην κλινική δοκιμή στους παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή, ενεργό GPA και MPA, 91% των αναφερθέντων λοιμώξεων ήταν μη σοβαρές και το 90% ήταν ήπιες έως μέτριες.

Οι πιο συχνές λοιμώξεις στη συνολική φάση ήταν: οι λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (URTIs) (48%), η γρίπη (24%), η επιπεφυκίτιδα (20%), η ρινοφαρυγγίτιδα (20%), οι λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος (16%), η ιγμορίτιδα (16%), ιογενείς URTIs (16%), λοίμωξη του αυτιού (12%), γαστρεντερίτιδα (12%), φαρυγγίτιδα (12%), λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος (12%). Έχουν αναφερθεί σοβαρές λοιμώξεις σε 7 ασθενείς (28%) και συμπεριελάμβαναν: τη γρίπη (2 ασθενείς [8%]) και τη λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος (2 ασθενείς [8%]) ως τα πιο συχνά αναφερόμενα συμβάντα.

Στο πλαίσιο μετά την κυκλοφορία, έχουν αναφερθεί σοβαρές ιογενείς λοιμώξεις σε ασθενείς με GPA/MPA που έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη .

Κακοήθειες

Στη Μελέτη 1 της GPA/MPA, η συχνότητα εμφάνισης κακοήθειας σε ασθενείς που έλαβαν ριτουξιμάμπη στην κλινική μελέτη με GPA και την MPA ήταν 2,00 ανά 100 ασθενο-έτη στην κοινή ημερομηνία λήξης της

μελέτης (η οποία ήταν ο τελευταίος ασθενής να έχει ολοκληρώσει την περίοδο παρακολούθησης). Βάσει τυποποιημένων αναλογιών επίπτωσης, η επίπτωση των κακοηθειών φαίνεται να είναι παρόμοια με αυτή που αναφέρθηκε προηγουμένως σε ασθενείς με σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα.

Στην παιδιατρική κλινική δοκιμή, δεν αναφέρθηκαν κακοήθειες σε περίοδο παρακολούθησης έως 54 μήνες.

Καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες

Στη Μελέτη 1 της GPA/MPA, καρδιακά συμβάματα σημειώθηκαν σε συχνότητα περίπου 273 ανά

100 ασθενο-έτη (95 % ΔΕ 149-470), κατά το 6-μηνο πρωτεύον καταληκτικό σημείο. Η συχνότητα των σοβαρών καρδιακών συμβαμάτων ήταν 2,1 ανά 100 ασθενο-έτη (95 % ΔΕ 3-15). Τα συχνότερα αναφερόμενα συμβάματα ήταν ταχυκαρδία (4 %) και κολπική μαρμαρυγή (3 %) (βλ. παράγραφο 4.4).

Nευρολογικά συμβάματα

Έχουν αναφερθεί συμβάματα συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome/PRES)/συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης λευκοεγκεφαλοπάθειας (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome/RPLS) σε αυτοάνοσα νοσήματα. Τα σημεία και συμπτώματα συμπεριλάμβαναν οπτική διαταραχή, κεφαλαλγία, επιληπτικές κρίσεις και αλλαγή της νοητικής κατάστασης, με ή χωρίς σχετιζόμενη υπέρταση. Η διάγνωση για PRES/RPLS απαιτεί επιβεβαίωση με απεικόνιση του εγκεφάλου. Τα περιστατικά που αναφέρθηκαν είχαν αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου για PRES/RPLS, συμπεριλαμβανομένης της υποκείμενης νόσου του/της ασθενούς, της υπέρτασης, της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας και/ή της χημειοθεραπείας.

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β

Ένας μικρός αριθμός περιστατικών επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β, ορισμένες φορές με θανατηφόρο έκβαση, έχουν αναφερθεί στην κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα σε ασθενείς που λάμβαναν ριτουξιμάμπη μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.

Υπογαμμασφαιριναιμία

Υπογαμμασφαιριναιμία (IgA, IgG ή IgM κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο) έχει παρατηρηθεί σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με GPA και MPA που έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη .

Στη Μελέτη 1 της GPA/MPA, στους 6 μήνες, στην ομάδα του ριτουξιμάμπη , 27 %, 58 % και 51 % των ασθενών με φυσιολογικά επίπεδα ανοσοσφαιρίνης στην αρχή της θεραπείας, είχαν χαμηλά επίπεδα IgA, IgG και IgM, αντίστοιχα σε σύγκριση με το 25 %, 50 % και 46 % στην ομάδα της κυκλοφωσφαμίδης. Το ποσοστό των συνολικών λοιμώξεων και των σοβαρών λοιμώξεων δεν αυξήθηκε μετά την εκδήλωση χαμηλών επιπέδων IgA, IgG ή IgM.

Στη Μελέτη 2 της GPA/MPA, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας ή μειώσεις στα επίπεδα ολικής ανοσοσφαιρίνης, IgG, IgM ή IgA καθ 'όλη τη διάρκεια της δοκιμής.

Στην παιδιατρική κλινική δοκιμή, κατά τη διάρκεια της συνολικής περιόδου μελέτης, 3/25 (12%) ασθενείς ανέφεραν ένα συμβάν υπογαμμασφαιριναιμίας, 18 ασθενείς (72%) είχαν παρατεταμένα (οριζόμενα ως επίπεδα Ig κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο για τουλάχιστον 4 μήνες) χαμηλά επίπεδα IgG (εκ των οποίων 15 ασθενείς είχαν επίσης παρατεταμένα χαμηλή IgM). Τρεις ασθενείς έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IV-IG). Βάσει των περιορισμένων δεδομένων δεν μπορούν να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα σχετικά με το αν παρατεταμένα χαμηλά IgG και IgM οδήγησαν σε αυξημένο κίνδυνο σοβαρής λοίμωξης σε αυτούς τους ασθενείς. Οι συνέπειες της μακροχρόνιας εξάλειψης των Β κυττάρων σε παιδιατρικούς ασθενείς είναι άγνωστες.

Ουδετεροπενία

Στη Μελέτη 1 της GPA/MPA, το 24 % των ασθενών στην ομάδα του ριτουξιμάμπη (εφάπαξ κύκλου) και το 23 % των ασθενών στην ομάδα της κυκλοφωσφαμίδης εμφάνισαν ουδετεροπενία βαθμού 3 κατά CTC ή μεγαλύτερου. Η ουδετεροπενία δεν σχετίστηκε με μία παρατηρούμενη αύξηση σοβαρής λοίμωξης στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη .

Στη Μελέτη 2 της GPA/MPA, η συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας όλων των βαθμών ήταν 0% για τους ασθενείς που έλαβαν ριτουξιμάμπη έναντι 5% για τους ασθενείς που έλαβαν αζαθειοπρίνη.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια τοξική επιδερμική νεκρόλυση (σύνδρομο Lyell) και σύνδρομο Stevens- Johnson, ορισμένα εκ των οποίων με θανατηφόρο έκβαση.

Εμπειρία από την κοινή πέμφιγα

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του ριτουξιμάμπη στην κοινή πέμφιγα βασίζεται σε δεδομένα από ασθενείς από 2 κλινικές δοκιμές και από την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία.

Σύνοψη προφίλ ασφάλειας στη Μελέτη 1 της PV (Μελέτη ML22196) και Μελέτη 2 της PV (Μελέτη WA29330)

Το προφίλ ασφαλείας του ριτουξιμάμπη σε συνδυασμό με βραχείας διάρκειας, χαμηλή δόση γλυκοκορτικοειδών στη θεραπεία ασθενών με κοινή πέμφιγα μελετήθηκε σε μια Φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη που περιελάμβανε 38 ασθενείς με κοινή πέμφιγα (PV), τυχαιοποιημένους στην ομάδα του ριτουξιμάμπη (Μελέτη 1 της PV). Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του ριτουξιμάμπη έλαβαν μια αρχική δόση 1.000mg ενδοφλεβίως την Ημέρα 1 της Μελέτης και μια δεύτερη 1.000 mg ενδοφλεβίως την Ημέρα 15 της Μελέτης. Δόσεις συντήρησης 500 mg ενδοφλεβίως χορηγήθηκαν τους μήνες 12 και 18. Οι ασθενείς μπορούσαν να λάβουν 1.000mg ενδοφλεβίως τη στιγμή της υποτροπής (βλέπε παράγραφο 5.1).

Στη Μελέτη 2 της PV, μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, με διπλό εικονικό φάρμακο, με ενεργό συγκριτικό παράγοντα, πολυκεντρική μελέτη που αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του ριτουξιμάμπη σε σύγκριση με τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ (MMF) σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή PV που απαιτούν από του στόματος κορτικοστεροειδή, 67 ασθενείς με PV έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη (αρχικά 1000 mg ενδοφλεβίως την Ημέρα 1 της Μελέτης και μια δεύτερη δόση 1000 mg ενδοφλεβίως την Ημέρα 15 της Μελέτης, που επαναλήφθηκαν τις Εβδομάδες 24 και 26) για διάστημα έως 52 εβδομάδες (βλέπε παράγραφο 5.1).

Το προφίλ ασφαλείας του ριτουξιμάμπη στην PV ήταν συνεπές με το καθιερωμένο προφίλ ασφαλείας στις άλλες εγκεκριμένες αυτοάνοσες ενδείξεις.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα για τις Μελέτες 1 και 2 της PV ή κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τις Μελέτες 1 και 2 για την PV με κατηγοριοποίηση συχνότητας

«συχνές» ή «πολύ συχνές» παρατίθενται στον Πίνακα 7. Στη Μελέτη 1 της PV, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ορίστηκαν ως τα ανεπιθύμητα συμβάντα που παρατηρήθηκαν με συχνότητα εμφάνισης ≥ 5% στους ασθενείς με PV που έλαβαν ριτουξιμάμπη , με ≥ 2% απόλυτη διαφορά στην συχνότητα εμφάνισης μεταξύ της ομάδας που έλαβε ριτουξιμάμπη και της ομάδας που έλαβε την καθιερωμένη δόση πρεδνιζόνης έως το Μήνα 24. Κανένας ασθενής δεν αποσύρθηκε λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών στη Μελέτη 1. Στη Μελέτη 2 της PV, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ορίστηκαν ως τα ανεπιθύμητα συμβάντα που παρατηρήθηκαν σε ≥ 5% των ασθενών με PV που έλαβαν ριτουξιμάμπη και αξιολογήθηκαν ως σχετιζόμενα.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

Στη Μελέτη 1 της PV, oι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις ήταν συχνές (58%). Σχεδόν όλες οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις ήταν ήπιες έως μέτριες. Το ποσοστό των ασθενών που εκδήλωσαν αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση ήταν 29% (11 ασθενείς), 40% (15 ασθενείς), 13% (5 ασθενείς) και 10% (4 ασθενείς) μετά την πρώτη, δεύτερη, τρίτη και τέταρτη έγχυση, αντίστοιχα. Κανένας ασθενής δεν αποσύρθηκε από τη θεραπεία εξαιτίας των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων. Τα συμπτώματα των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων ήταν παρόμοια σε είδος και σοβαρότητα με εκείνα που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με RA και GPA / MPA.

Στη Μελέτη 2 της PV, οι IRRs εμφανίστηκαν κυρίως στην πρώτη έγχυση και η συχνότητα των IRRs μειώθηκε με επακόλουθες εγχύσεις: 17,9%, 4,5%, 3% και 3% των ασθενών εμφάνισαν IRRs στην πρώτη, δεύτερη, τρίτη και τέταρτη έγχυση αντίστοιχα. Σε 11/15 ασθενείς που εμφάνισαν τουλάχιστον μία IRR, οι IRRs ήταν Βαθμού 1 ή 2. Σε 4/15 ασθενείς αναφέρθηκαν IRRs Βαθμού ≥3 και οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας με ριτουξιμάμπη ˙ τρεις από τους τέσσερις ασθενείς εμφάνισαν σοβαρές (απειλητικές για τη ζωή) IRRs. Σοβαρές IRRs εμφανίστηκαν κατά την πρώτη (2 ασθενείς) ή τη δεύτερη (1 ασθενής) έγχυση και επιλύθηκαν με συμπτωματική θεραπεία.

Λοιμώξεις

Στη Μελέτη 1 της PV, 14 ασθενείς (37%) στην ομάδα του ριτουξιμάμπη εμφάνισαν λοιμώξεις σχετιζόμενες με τη θεραπεία σε σύγκριση με 15 ασθενείς (42%) στην ομάδα της καθιερωμένης δόσης πρεδνιζόνης. Οι πιο συχνές λοιμώξεις στην ομάδα του ριτουξιμάμπη ήταν λοιμώξεις απλού έρπητα και ζωστήρα, η βρογχίτιδα, η λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος, η μυκητιασική λοίμωξη και η επιπεφυκίτιδα. Τρεις ασθενείς (8%) στην ομάδα του ριτουξιμάμπη εμφάνισαν συνολικά 5 σοβαρές λοιμώξεις (πνευμονία από Pneumocystis jirovecii, λοιμώδη θρόμβωση, λοίμωξη μεσοσπονδυλίου δίσκου, πνευμονική λοίμωξη, σήψη από σταφυλόκοκκο) και ένας ασθενής (3%) στην ομάδα της καθιερωμένης δόσης πρεδνιζόνης εμφάνισε σοβαρή λοίμωξη (πνευμονία από Pneumocystis jirovecii).

Στη μελέτη 2 της PV, 42 ασθενείς (62,7%) στο σκέλος του ριτουξιμάμπη παρουσίασαν λοιμώξεις. Οι πιο συχνές λοιμώξεις στην ομάδα του ριτουξιμάμπη ήταν λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, ρινοφαρυγγίτιδα, στοματική καντιντίαση και λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος. Έξι ασθενείς (9%) στο σκέλος του ριτουξιμάμπη παρουσίασαν σοβαρές λοιμώξεις.

Στο πλαίσιο μετά την κυκλοφορία, έχουν αναφερθεί σοβαρές ιογενείς λοιμώξεις σε ασθενείς με PV που έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη .

Εργαστηριακές ανωμαλίες

Στη μελέτη 2 της PV, στο σκέλος του ριτουξιμάμπη παρατηρήθηκαν πολύ συχνά μετά τη έγχυση παροδικές μειώσεις στον αριθμό των λεμφοκυττάρων, που προκλήθηκαν από μειώσεις στους πληθυσμούς των περιφερικών Τ-κυττάρων, καθώς και παροδική μείωση του επιπέδου του φωσφόρου. Αυτά θεωρήθηκε ότι προκλήθηκαν από την προληπτική ενδοφλεβίως έγχυση μεθυλπρεδνιζολόνης.

Στη Μελέτη 2 της PV, χαμηλά επίπεδα IgG παρατηρήθηκαν συχνά και χαμηλά επίπεδα IgM παρατηρήθηκαν πολύ συχνά˙ ωστόσο, δεν υπήρξε ένδειξη αυξημένου κινδύνου εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων μετά την εκδήλωση χαμηλών IgG ή IgM.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Από τις κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους διατίθεται περιορισμένη εμπειρία με δόσεις μεγαλύτερες από την εγκεκριμένη δόση του σκευάσματος ενδοφλέβιας χορήγησης ριτουξιμάμπη . Η υψηλότερη ενδοφλέβια δόση του ριτουξιμάμπη , η οποία έχει μελετηθεί έως σήμερα σε ανθρώπους είναι 5.000 mg (2.250 mg/m²), τα οποία μελετήθηκαν σε μία μελέτη κλιμάκωσης της δόσης σε ασθενείς με ΧΛΛ. Δεν εντοπίστηκαν επιπρόσθετα θέματα ασφάλειας.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς θα πρέπει να διακόπτουν αμέσως την έγχυση και να παρακολουθούνται στενά.

Έχουν αναφερθεί πέντε περιστατικά υπερδοσολογίας με ριτουξιμάμπη μετά από την κυκλοφορία του προϊόντος. Για τα τρία περιστατικά δεν αναφέρθηκε ανεπιθύμητη ενέργεια. Οι δύο ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν συμπτώματα γριπώδους συνδρομής με δόση 1,8 g ριτουξιμάμπη και θανατηφόρος αναπνευστική ανεπάρκεια με δόση 2 g ριτουξιμάμπη .