ULTOMIRIS® C/S.SOL.IN 300MG/3ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ULTOMIRIS 300MG/3ML
Παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία (ΠΝΑ)
Το Ultomiris ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων και παιδιατρικών ασθενών με σωματικό βάρος 10 kg ή μεγαλύτερο με ΠΝΑ:
-
σε ασθενείς με αιμόλυση με κλινικό(ά) σύμπτωμα(τα) δηλωτικό(ά) υψηλής ενεργότητας της νόσου
-
σε ασθενείς που είναι κλινικά σταθεροί αφού έχουν λάβει θεραπεία με εκουλιζουμάμπη τουλάχιστον για τους 6 προηγούμενους μήνες.
Άτυπο αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο (aHUS)
Το Ultomiris ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων και παιδιατρικών ασθενών με σωματικό βάρος 10 kg ή μεγαλύτερο με aHUS οι οποίοι είναι πρωτοθεραπευόμενοι με αναστολέα του συμπληρώματος ή έχουν λάβει εκουλιζουμάμπη για τουλάχιστον 3 μήνες και έχουν στοιχεία ανταπόκρισης στην εκουλιζουμάμπη.
Γενικευμένη μυασθένεια gravis (gMG)
Το Ultomiris ενδείκνυται ως προσθήκη στην τυπική αγωγή για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με gMG που είναι θετικοί για αντισώματα έναντι των υποδοχέων ακετυλοχολίνης (AChR).
Διαταραχή του φάσματος ασθενειών της οπτικής νευρομυελίτιδας (NMOSD)
Το Ultomiris ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με NMOSD που είναι θετικοί για αντισώματα κατά της ακουαπορίνης-4 (AQP4) (βλ. παράγραφο 5.1).
Η ραβουλιζουμάμπη θα πρέπει να χορηγείται από επαγγελματία υγείας και υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη διαχείριση ασθενών με αιματολογικές, νεφρικές, νευρομυϊκές ή νευροφλεγμονώδεις διαταραχές.
Το ενδεχόμενο κατ’ οίκον έγχυσης μπορεί να εξεταστεί για τους ασθενείς που έχουν ανεχθεί καλά τις εγχύσεις στην κλινική. Η απόφαση για τη λήψη κατ’ οίκον εγχύσεων από έναν ασθενή θα πρέπει να λαμβάνεται έπειτα από αξιολόγηση και σύσταση του θεράποντος ιατρού. Οι κατ’ οίκον εγχύσεις θα πρέπει να πραγματοποιούνται από εξειδικευμένο επαγγελματία υγείας.
Δοσολογία
Ενήλικοι ασθενείς με ΠΝΑ, aHUS, gMG ή NMOSD
Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα αποτελείται από μια δόση έναρξης ακολουθούμενη από δόσεις συντήρησης, χορηγούμενες με ενδοφλέβια έγχυση. Οι δόσεις που θα χορηγηθούν βασίζονται στο σωματικό βάρος του ασθενούς, όπως παρατίθεται στον Πίνακα 1. Για ενήλικους ασθενείς (ηλικίας
≥ 18 ετών), οι δόσεις συντήρησης θα πρέπει να χορηγούνται μία φορά κάθε 8 εβδομάδες, με αφετηρία 2 εβδομάδες μετά τη χορήγηση της δόσης έναρξης.
Το πρόγραμμα χορήγησης δόσης επιτρέπεται περιστασιακά να αποκλίνει κατά ± 7 ημέρες από την προγραμματισμένη ημέρα έγχυσης (εξαιρούμενης της πρώτης δόσης συντήρησης της ραβουλιζουμάμπης), αλλά η επόμενη δόση θα πρέπει να χορηγείται σύμφωνα με το αρχικό πρόγραμμα.
Πίνακας 1: Δοσολογικό σχήμα της ραβουλιζουμάμπης με βάση το σωματικό βάρος για ενήλικους ασθενείς με σωματικό βάρος μεγαλύτερο από ή ίσο με 40 kg
| Εύρος σωματικού βάρους (kg) | Δόση έναρξης (mg) | Δόση συντήρησης (mg)* | Μεσοδιάστημα χορήγησης δόσεων |
| ≥ 40 έως < 60 | 2.400 | 3.000 | Κάθε 8 εβδομάδες |
| ≥ 60 έως < 100 | 2.700 | 3.300 | Κάθε 8 εβδομάδες |
| ≥ 100 | 3.000 | 3.600 | Κάθε 8 εβδομάδες |
* Η πρώτη δόση συντήρησης χορηγείται 2 εβδομάδες μετά τη δόση έναρξης
Οι οδηγίες έναρξης της θεραπείας σε ασθενείς που είναι πρωτοθεραπευόμενοι με αναστολέα του συμπληρώματος ή πραγματοποιούν μετάβαση από θεραπεία με εκουλιζουμάμπη παρατίθενται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2: Οδηγίες έναρξης θεραπείας με ραβουλιζουμάμπη
| Πληθυσμός | Δόση έναρξης ραβουλιζουμάμπης βασισμένη στο σωματικό βάρος | Χρόνος πρώτης δόσης συντήρησης ραβουλιζουμάμπης βασισμένης στο σωματικό βάρος |
| Δεν λαμβάνουν τη δεδομένη στιγμή θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη ή εκουλιζουμάμπη | Στην αρχή της θεραπείας | 2 εβδομάδες μετά την δόση έναρξης ραβουλιζουμάμπης |
| Πληθυσμός | Δόση έναρξης ραβουλιζουμάμπης βασισμένη στο σωματικό βάρος | Χρόνος πρώτης δόσης συντήρησης ραβουλιζουμάμπης βασισμένης στο σωματικό βάρος |
| Λαμβάνουν τη δεδομένη στιγμή θεραπεία με εκουλιζουμάμπη | Τη χρονική στιγμή της επόμενης προγραμματισμένης δόσης εκουλιζουμάμπης | 2 εβδομάδες μετά την δόση έναρξης ραβουλιζουμάμπης |
Παιδιατρικοί ασθενείς με ΠΝΑ ή aHUS Παιδιατρικοί ασθενείς σωματικού βάρους ≥ 40 kg
Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία σύμφωνα με τις δοσολογικές συστάσεις για τους ενήλικες (Βλ. Πίνακα 1).
Παιδιατρικοί ασθενείς σωματικού βάρους ≥ 10 kg έως < 40 kg
Οι δόσεις με βάση το βάρος και τα μεσοδιαστήματα χορήγησης δόσεων για τους παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος ≥ 10 kg έως < 40 kg παρατίθενται στον Πίνακα 3.
Για ασθενείς που περνούν από την εκουλιζουμάμπη στη ραβουλιζουμάμπη, η δόση έναρξης της ραβουλιζουμάμπης θα πρέπει να χορηγείται 2 εβδομάδες μετά από την τελευταία έγχυση εκουλιζουμάμπης και κατόπιν οι δόσεις συντήρησης θα πρέπει να χορηγούνται σύμφωνα με το δοσολογικό σχήμα με βάση το σωματικό βάρος το οποίο παρατίθεται στον Πίνακα 3, με αφετηρία 2 εβδομάδες μετά τη χορήγηση της δόσης έναρξης.
Πίνακας 3: Δοσολογικό σχήμα της ραβουλιζουμάμπης με βάση το σωματικό βάρος για παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ ή aHUS βάρους κάτω των 40 kg
| Εύρος σωματικού βάρους (kg) | Δόση έναρξης (mg) | Δόση συντήρησης (mg)* | Μεσοδιάστημα χορήγησης δόσεων |
| ≥ 10 έως < 20 | 600 | 600 | Κάθε 4 εβδομάδες |
| ≥ 20 έως < 30 | 900 | 2.100 | Κάθε 8 εβδομάδες |
| ≥ 30 έως < 40 | 1.200 | 2.700 | Κάθε 8 εβδομάδες |
* Η πρώτη δόση συντήρησης χορηγείται 2 εβδομάδες μετά τη δόση έναρξης
Η ραβουλιζουμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ που ζυγίζουν λιγότερο από 30 kg. Η συνιστώμενη δοσολογία για τους ασθενείς αυτούς βασίζεται στη δοσολογία που χρησιμοποιείται για παιδιατρικούς ασθενείς με aHUS, με βάση τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά/φαρμακοδυναμικά (ΦΚ/ΦΔ) δεδομένα από ασθενείς με aHUS και ΠΝΑ που έλαβαν θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη.
Η ΠΝΑ είναι μια χρόνια νόσος και η θεραπεία με τη ραβουλιζουμάμπη συνιστάται να συνεχιστεί για όλη τη ζωή του ασθενούς, εκτός εάν η διακοπή της ραβουλιζουμάμπης ενδείκνυται κλινικά (βλ.
παράγραφο 4.4).
Στο aHUS, η θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη για την υποχώρηση εκδηλώσεων θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (TMA) θα πρέπει να έχει ελάχιστη διάρκεια 6 μηνών. Μετά από αυτό το διάστημα, η διάρκεια της θεραπείας πρέπει να εξετάζεται μεμονωμένα για κάθε ασθενή. Οι ασθενείς που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο επανεμφάνισης TMA, όπως καθορίζεται από τον θεράποντα ιατρό (ή όπως ενδείκνυται κλινικά), ενδέχεται να απαιτούν χρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).
Σε ενήλικους ασθενείς με gMG ή NMOSD, η θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη έχει μελετηθεί μόνο σε περιβάλλον χρόνιας χορήγησης (βλ. παράγραφο 4.4).
Η ραβουλιζουμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με gMG κατηγορίας V κατά MGFA.
Συμπληρωματική χορήγηση δόσης μετά από θεραπεία με ανταλλαγή πλάσματος (PE), πλασμαφαίρεση (PP) ή ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IVIg)
Έχει καταδειχθεί ότι η ανταλλαγή πλάσματος (PE), η πλασμαφαίρεση (PP) και η ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IVIg) ελαττώνουν τα επίπεδα της ραβουλιζουμάμπης στον ορό. Σε περιβάλλον PE, PP ή IVIg απαιτείται μια συμπληρωματική δόση ραβουλιζουμάμπης (Πίνακας 4).
Πίνακας 4: Συμπληρωματική δόση ραβουλιζουμάμπης μετά από PP, PE ή IVIg
| Εύρος σωματικού βάρους (kg) | Πιο πρόσφατη δόση ραβουλιζουμάμπης (mg) | Συμπληρωματική δόση (mg) μετά από κάθε παρέμβαση PE ή PP | Συμπληρωματική δόση (mg) μετά την ολοκλήρωση ενός κύκλου IVIg |
| ≥ 40 έως < 60 | 2.400 | 1.200 | 600 |
| 3.000 | 1.500 | ||
| ≥ 60 έως < 100 | 2.700 | 1.500 | 600 |
| 3.300 | 1.800 | ||
| ≥ 100 | 3.000 | 1.500 | 600 |
| 3.600 | 1.800 | ||
| Χρονικό πλαίσιο συμπληρωματικής δόσης ραβουλιζουμάμπης | Εντός 4 ωρών μετά από κάθε παρέμβαση PE ή PP | Εντός 4 ωρών μετά τηνολοκλήρωση ενός κύκλου IVIg | |
Συντομογραφίες: IVIg = ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη, kg = χιλιόγραμμο, PE = ανταλλαγή πλάσματος, PP = πλασμαφαίρεση
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ΠΝΑ, aHUS, gMG, ή NMOSD ηλικίας 65 ετών και άνω. Δεν υπάρχουν τεκμήρια που να υποδεικνύουν ότι απαιτούνται ιδιαίτερες προφυλάξεις για τη θεραπεία γηριατρικού πληθυσμού, αν και η εμπειρία με τη ραβουλιζουμάμπη σε ηλικιωμένους ασθενείς με ΠΝΑ, aHUS ή NMOSD σε κλινικές μελέτες είναι περιορισμένη.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ραβουλιζουμάμπης δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, ωστόσο φαρμακοκινητικά δεδομένα δείχνουν ότι δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ραβουλιζουμάμπης σε παιδιά σωματικού βάρους κάτω των 10 kg με ΠΝΑ ή aHUS δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 4.8, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ραβουλιζουμάμπης σε παιδιά με gMG ή NMOSD δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Μόνο για ενδοφλέβια έγχυση.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χορηγείται μέσω φίλτρου 0,2 µm και δεν θα πρέπει να χορηγείται με ταχεία (push ή bolus) ενδοφλέβια ένεση. Μετά τη χορήγηση του Ultomiris, εκπλύνετε ολόκληρη τη γραμμή με ενέσιμο χλωριούχο νάτριο 0,9%, USP.
Το Ultomiris πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση διατίθεται σε μορφή φιαλιδίων των 3 ml και των 11 ml και πρέπει να αραιώνεται σε τελική συγκέντρωση 50 mg/ml. Μετά την αραίωση, το Ultomiris πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση με χρήση αντλίας τύπου σύριγγας ή αντλίας έγχυσης. Η έγχυση πραγματοποιείται επί διαστήματος τουλάχιστον 0,17 έως 1,3 ωρών (10 έως
75 λεπτών) ανάλογα με το σωματικό βάρος (βλ. Πίνακα 5 και Πίνακα 6 παρακάτω).
Πίνακας 5: Ρυθμός χορήγησης δόσης για το Ultomiris
| Εύρος σωματικού βάρους (kg)α | Δόση έναρξης (mg) | Ελάχιστη διάρκεια έγχυσηςλεπτά (ώρες) | Δόση συντήρησης (mg) | Ελάχιστη διάρκεια έγχυσηςλεπτά (ώρες) |
| ≥ 10 έως < 20β | 600 | 45 (0,8) | 600 | 45 (0,8) |
| ≥ 20 έως < 30β | 900 | 35 (0,6) | 2.100 | 75 (1,3) |
| ≥ 30 έως < 40β | 1.200 | 31 (0,5) | 2.700 | 65 (1,1) |
| ≥ 40 έως < 60 | 2.400 | 45 (0,8) | 3.000 | 55 (0,9) |
| ≥ 60 έως < 100 | 2.700 | 35 (0,6) | 3.300 | 40 (0,7) |
| ≥ 100 | 3.000 | 25 (0,4) | 3.600 | 30 (0,5) |
α Σωματικό βάρος κατά τη στιγμή της θεραπείας.
β Μόνο για τις ενδείξεις ΠΝΑ και aHU.
Πίνακας 6: Ρυθμός χορήγησης δόσης για τις συμπληρωματικές δόσεις του Ultomiris
| Εύρος σωματικού βάρους (kg)α | Συμπληρωματική δόσηβ (mg) | Ελάχιστη διάρκεια έγχυσης λεπτά (ώρες) |
| ≥ 40 έως < 60 | 600 | 15 (0,25) |
| 1.200 | 25 (0,42) | |
| 1.500 | 30 (0,5) | |
| ≥ 60 έως < 100 | 600 | 12 (0,20) |
| 1.500 | 22 (0,36) | |
| 1.800 | 25 (0,42) | |
| ≥ 100 | 600 | 10 (0,17) |
| 1.500 | 15 (0,25) | |
| 1.800 | 17 (0,28) |
α Σωματικό βάρος κατά τη στιγμή της θεραπείας.
β Ανατρέξτε στον Πίνακα 4 για την επιλογή της συμπληρωματικής δόσης της ραβουλιζουμάμπης.
Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση και τους ρυθμούς έγχυσης του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
-
Ασθενείς με μη υποχωρούσα λοίμωξη από Neisseria meningitidis κατά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4)
-
Ασθενείς των οποίων ο εμβολιασμός κατά του Neisseria meningitidis δεν πληροί τις τρέχουσες απαιτήσεις, εκτός εάν λάβουν προφυλακτική αγωγή με κατάλληλα αντιβιοτικά μέχρι και
2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό (βλ. παράγραφο 4.4).
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Σοβαρή μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη
Λόγω του μηχανισμού δράσης της ραβουλιζουμάμπης, η χρήση της αυξάνει την ευαισθησία των ασθενών στη μηνιγγιτιδοκοκκική λοίµωξη/σηψαιμία από μηνιγγιτιδόκοκκο (Neisseria meningitidis). Μπορεί να παρουσιαστεί µηνιγγιτιδοκοκκική νόσος οφειλόμενη σε οποιαδήποτε οροομάδα (βλ. παράγραφο 4.8). Για να μειωθεί αυτός ο κίνδυνος λοίμωξης, όλοι οι ασθενείς πρέπει να εμβολιάζονται κατά των µηνιγγιτιδοκοκκικών λοιμώξεων τουλάχιστον δύο εβδομάδες πριν από την έναρξη της χορήγησης της ραβουλιζουμάμπης, εκτός εάν o κίνδυνος από την καθυστέρηση της θεραπείας με ραβουλιζουμάμπη υπερτερεί του κινδύνου ανάπτυξης µηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης. Οι ασθενείς που ξεκινούν τη θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη λιγότερο από 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό κατά του μηνιγγιτιδόκοκκου πρέπει να λαμβάνουν αγωγή με κατάλληλα προφυλακτικά αντιβιοτικά έως και για 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Για την πρόληψη των συχνά παθογόνων οροομάδων του μηνιγγιτιδόκοκκου, συνιστώνται εμβόλια κατά όλων των διαθέσιμων οροομάδων συμπεριλαμβανομένων των A, C, Y, W135 και B. Οι ασθενείς πρέπει να εμβολιάζονται και να υποβάλλονται σε επαναληπτικό εμβολιασμό σύμφωνα με τις εκάστοτε ισχύουσες εθνικές κατευθυντήριες γραμμές σχετικά με τη χρήση εμβολίων. Εάν ο ασθενής πραγματοποιεί μετάβαση από θεραπεία με εκουλιζουμάμπη, οι ιατροί θα πρέπει να επαληθεύουν ότι ο εμβολιασμός κατά του μηνιγγιτιδόκοκκου πληροί τις τρέχουσες απαιτήσεις σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες για τη χρήση εμβολίων.
Ο εμβολιασμός ενδέχεται να μην είναι αρκετός για την πρόληψη της μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες σχετικά με την ορθή χρήση των αντιβακτηριακών παραγόντων. Έχουν αναφερθεί περιστατικά σοβαρών ή θανατηφόρων μηνιγγιτιδοκοκκικών λοιμώξεων/σηψαιμίας από μηνιγγιτιδόκοκκο σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη και σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με άλλους αναστολείς του τελικού συμπληρώματος. Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για πρώιμα σημεία μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης και σηψαιμίας από μηνιγγιτιδόκοκκο, να αξιολογούνται αμέσως εάν πιθανολογείται λοίμωξη και να λαμβάνουν θεραπεία με τα κατάλληλα αντιβιοτικά. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για αυτά τα σημεία και τα συμπτώματα και θα πρέπει να φροντίζουν να ζητούν άμεση ιατρική βοήθεια. Οι ιατροί θα πρέπει να παρέχουν στους ασθενείς έναν Οδηγό ασθενούς και μια Κάρτα ασθενούς.
Ανοσοποίηση
Πριν από την έναρξη θεραπείας με ραβουλιζουμάμπη, συνιστάται οι ασθενείς να ξεκινούν ανοσοποιήσεις σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες για την ανοσοποίηση.
Ο εμβολιασμός μπορεί να ενεργοποιήσει περαιτέρω το συμπλήρωμα. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς με μεσολαβούμενες από το συμπλήρωμα νόσους ενδέχεται να παρουσιάσουν αυξημένα σημεία και συμπτώματα της υποκείμενης νόσου τους. Συνεπώς, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για συμπτώματα της νόσου μετά από τον συνιστώμενο εμβολιασμό.
Οι ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών πρέπει να εμβολιάζονται για λοιμώξεις που προκαλούνται από Haemophilus influenzae και πνευμονιόκοκκο και πρέπει να συμμορφώνονται αυστηρά με τις εθνικές συστάσεις εμβολιασμού για κάθε ηλικιακή ομάδα.
Άλλες συστηματικές λοιμώξεις
Η θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ενεργές συστηματικές λοιμώξεις. Η ραβουλιζουμάμπη μπλοκάρει την ενεργοποίηση του τελικού συμπληρώματος, συνεπώς οι ασθενείς μπορεί να έχουν αυξημένη ευαισθησία σε λοιμώξεις προκαλούμενες από το είδος Neisseria και ελυτροφόρα βακτήρια. Έχουν αναφερθεί σοβαρές λοιμώξεις με το είδος Neisseria (εκτός του Neisseria meningitidis), συμπεριλαμβανομένων διάχυτων γονοκοκκικών λοιμώξεων.
Στους ασθενείς θα πρέπει να παρέχονται πληροφορίες από το φύλλο οδηγιών χρήσης ώστε να ενημερώνονται καλύτερα για τις πιθανές σοβαρές λοιμώξεις και τα σημεία και τα συμπτώματά τους. Οι ιατροί θα πρέπει να συμβουλεύουν τους ασθενείς σχετικά με την πρόληψη της γονόρροιας.
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση
Η χορήγηση της ραβουλιζουμάμπης μπορεί να οδηγήσει σε συστηματικές αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση και σε αλλεργικές αντιδράσεις ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας (βλ. παράγραφο 4.8).
Σε περίπτωση συστηματικής αντίδρασης σχετιζόμενης με την έγχυση, εάν παρουσιαστούν σημεία καρδιαγγειακής αστάθειας ή αναπνευστικής δυσλειτουργίας, η χορήγηση της ραβουλιζουμάμπης θα πρέπει να διακόπτεται και θα πρέπει να εφαρμόζονται κατάλληλα μέτρα υποστήριξης.
∆ιακοπή της θεραπείας για την ΠΝΑ
Εάν οι ασθενείς με ΠΝΑ διακόψουν τη θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα σοβαρής ενδαγγειακής αιμόλυσης, η οποία αναγνωρίζεται από αυξημένα επίπεδα LDH (γαλακτική αφυδρογονάση) μαζί με ξαφνική μείωση του μεγέθους του κλώνου της ΠΝΑ ή της αιμοσφαιρίνης, ή επανεμφάνιση συμπτωμάτων όπως κόπωση, αιμοσφαιρινουρία, κοιλιακό άλγος, δυσκολία στην αναπνοή (δύσπνοια), μείζον αγγειακό ανεπιθύμητο συμβάν (συμπεριλαμβανομένης της θρόμβωσης), δυσφαγία ή στυτική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς που διακόπτουν τη ραβουλιζουμάμπη θα πρέπει να παρακολουθούνται για τουλάχιστον 16 εβδομάδες για να ανιχνευθεί τυχόν αιμόλυση και άλλες αντιδράσεις. Εάν μετά τη διακοπή παρουσιαστούν σημεία και συμπτώματα αιμόλυσης, συμπεριλαμβανομένης αυξημένης LDH, εξετάστε το ενδεχόμενο να ξεκινήσετε εκ νέου τη θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη.
Διακοπή της θεραπείας για το aHUS
Δεν υπάρχουν συγκεκριμένα δεδομένα για τη διακοπή της ραβουλιζουμάμπης. Σε μια μακροχρόνια, προοπτική μελέτη παρατήρησης, η διακοπή της θεραπείας με αναστολέα του συστατικού C5 του συμπληρώματος (εκουλιζουμάμπη) οδήγησε σε 13,5 φορές υψηλότερο ποσοστό επανεμφάνισης TMA και έδειξε μια τάση προς μειωμένη νεφρική λειτουργία συγκριτικά με τους ασθενείς που συνέχισαν τη θεραπεία.
Αν οι ασθενείς πρέπει να διακόψουν τη θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα TMA σε συνεχή βάση. Ωστόσο, η παρακολούθηση μπορεί να είναι ανεπαρκής για την πρόβλεψη ή την πρόληψη σοβαρών επιπλοκών TMA.
Οι επιπλοκές TMA μετά από τη διακοπή της θεραπείας μπορούν να προσδιοριστούν εφόσον παρατηρηθεί οποιοδήποτε από τα ακόλουθα:
-
Ταυτόχρονη παρατήρηση τουλάχιστον 2 από τα εξής εργαστηριακά αποτελέσματα: μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων κατά 25% ή περισσότερο σε σύγκριση είτε με την αρχική τιμή, είτε με τον μέγιστο αριθμό αιμοπεταλίων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ραβουλιζουμάμπη, αύξηση στην κρεατινίνη του ορού κατά 25% ή περισσότερο σε σύγκριση με την αρχική τιμή ή με την ελάχιστη τιμή (ναδίρ) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ραβουλιζουμάμπη, ή αύξηση της LDH στον ορό κατά 25% ή περισσότερο σε σύγκριση με την αρχική τιμή ή την ελάχιστη τιμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ραβουλιζουμάμπη (τα αποτελέσματα θα πρέπει να επιβεβαιώνονται με δεύτερη μέτρηση)
Ή
-
οποιοδήποτε ένα από τα ακόλουθα συμπτώματα TMA: μεταβολή στη νοητική κατάσταση ή επιληπτικές κρίσεις ή άλλες εξωνεφρικές εκδηλώσεις TMA, συμπεριλαμβανομένων των καρδιαγγειακών ανωμαλιών, της περικαρδίτιδας, των γαστρεντερικών συμπτωμάτων/της διάρροιας, ή θρόμβωση.
Αν εμφανιστούν επιπλοκές TMA μετά τη διακοπή της ραβουλιζουμάμπης, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της θεραπείας με ραβουλιζουμάμπη, ξεκινώντας με τη δόση έναρξης και τη δόση συντήρησης (βλ. παράγραφο 4.2).
Διακοπή της θεραπείας για την gMG
Καθώς η gMG είναι χρόνια νόσος, οι ασθενείς που ωφελούνται από τη θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη οι οποίοι διακόπτουν τη θεραπεία θα πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα της υποκείμενης νόσου.
Εάν μετά τη διακοπή παρουσιαστούν συμπτώματα της gMG, εξετάστε το ενδεχόμενο να ξεκινήσετε εκ νέου τη θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη.
Διακοπή της θεραπείας για NMOSD
Καθώς η NMOSD είναι χρόνια νόσος, οι ασθενείς που ωφελούνται από τη θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη οι οποίοι διακόπτουν τη θεραπεία θα πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα υποτροπής της NMOSD. Εάν μετά τη διακοπή παρουσιαστούν συμπτώματα υποτροπής της NMOSD, εξετάστε το ενδεχόμενο να ξεκινήσετε εκ νέου τη θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη.
Μετάβαση από την εκουλιζουμάμπη στη ραβουλιζουμάμπη
Η θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη δεν συνιστάται στους ασθενείς με gMG που δεν ανταποκρίνονται στο εγκεκριμένο δοσολογικό σχήμα της εκουλιζουμάμπης.
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Αφού αραιωθεί με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,18 g νατρίου ανά 72 ml στη μέγιστη δόση, που ισοδυναμεί με 9,1% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.
Περιεκτικότητα σε πολυσορβικό 80
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 1,5 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε φιαλίδιο των 3 ml και 5,5 mg σε κάθε φιαλίδιο των 11 ml, που ισοδυναμούν με 0,53 mg/kg ή λιγότερο στη μέγιστη δόση για ενήλικους ασθενείς και παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος άνω των 10 kg. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Βάσει της δυνητικά ανασταλτικής επίδρασης της ραβουλιζουμάμπης στην εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητα της ριτουξιμάμπης, η ραβουλιζουμάμπη ενδέχεται να μειώσει τις αναμενόμενες φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της ριτουξιμάμπης.
Η χρόνια θεραπεία με ενδοφλέβια ανθρώπινη ανοσοσφαιρίνη (IVIg) μπορεί να προκαλέσει παρεμβολή στον μεσολαβούμενο από τον νεογνικό υποδοχέα Fc (FcRn) μηχανισμό ανακύκλωσης των μονοκλωνικών αντισωμάτων, όπως η ραβουλιζουμάμπη και κατά συνέπεια να μειώσει τις συγκεντρώσεις ραβουλιζουμάμπης στον ορό.
Βλ. παράγραφο 4.2 για καθοδήγηση σε περίπτωση ταυτόχρονης θεραπείας με PE, PP ή IVIg.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 8 μήνες μετά τη θεραπεία.
Κύηση
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ραβουλιζουμάμπης σε εγκύους.
∆εν έχουν πραγµατοποιηθεί μη κλινικές µελέτες για την αναπαραγωγική τοξικότητα με τη ραβουλιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 5.3).
Μελέτες για την αναπαραγωγική τοξικότητα πραγματοποιήθηκαν σε ποντικούς με χρήση του υποκατάστατου μορίου ποντικού BB5.1, οι οποίες αξιολόγησαν την επίδραση της αναστολής του C5 στο
αναπαραγωγικό σύστημα. Σε αυτές τις μελέτες δεν εντοπίστηκε καμία ειδική αναπαραγωγική τοξικότητα που να σχετίζεται με το υπό δοκιμή φάρμακο. Η ανθρώπινη ανοσοσφαιρίνη G (IgG) είναι γνωστό ότι διαπερνά τον πλακούντιο φραγμό στον άνθρωπο και, κατά συνέπεια, η ραβουλιζουμάμπη μπορεί δυνητικά να προκαλέσει αναστολή του τελικού συμπληρώματος στην εμβρυϊκή κυκλοφορία.
Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς όσον αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Σε έγκυες γυναίκες, θα μπορούσε να αποφασιστεί η χρήση ραβουλιζουμάμπης μετά από αξιολόγηση των κινδύνων και των οφελών.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η ραβουλιζουμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Μη κλινικές μελέτες για την αναπαραγωγική τοξικότητα που πραγματοποιήθηκαν σε ποντικούς με το υποκατάστατο μόριο ποντικού BB5.1 δεν εντόπισαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε νεογνά οι οποίες να προέκυψαν από την πρόσληψη γάλακτος από υπό θεραπεία μητέρες.
Ο κίνδυνος στα βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Καθώς πολλά φαρµακευτικά προϊόντα και ανοσοσφαιρίνες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα και λόγω του ενδεχόμενου σοβαρών ανεπιθύµητων ενεργειών στα θηλάζοντα βρέφη, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ραβουλιζουμάμπη και για 8 µήνες µετά τη θεραπεία.
Γονιμότητα
Δεν έχει πραγματοποιηθεί καμία ειδική μη κλινική μελέτη για τη γονιμότητα με τη ραβουλιζουμάμπη. Μη κλινικές μελέτες για την αναπαραγωγική τοξικότητα που πραγματοποιήθηκαν σε ποντικούς με ένα υποκατάστατο μόριο ποντικού (BB5.1) δεν εντόπισαν ανεπιθύμητες ενέργειες στη γονιμότητα των υπό θεραπεία θηλυκών ή αρσενικών.
ν
Το Ultomiris δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες με τη ραβουλιζουμάμπη είναι κεφαλαλγία (30,6%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (21,6%), ρινοφαρυγγίτιδα (20,4%), διάρροια (18,7%), πυρεξία
(17,7%), ναυτία (15%), αρθραλγία (14,4%), οσφυαλγία (13,6%), κόπωση (13,3%), κοιλιακό άλγος (12,3%), ζάλη (10,7%) και λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος (10,7%). Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη (0,7%) συμπεριλαμβανομένων της σηψαιμίας από μηνιγγιτιδόκοκκο, της μηνιγγίτιδας από μηνιγγιτιδόκοκκο, της εγκεφαλίτιδας μηνιγγιτιδοκοκκικής, της μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης (βλ. παράγραφο 4.4) και η διάχυτη γονοκοκκική λοίμωξη (0,2%) συμπεριλαμβανομένης της διάχυτης γονοκοκκικής λοίμωξης και της γονοκοκκικής λοίμωξης.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Ο Πίνακας 7 περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA και κατά συχνότητα με βάση την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 7: Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου από κλινικές δοκιμές και την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένωνMedDRA | Πολύ συχνές (≥ 1/10) | Συχνές(≥ 1/100 έως < 1/10) | Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως< 1/100) |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματοςαΛοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικούσυστήματος, Ρινοφαρυγγίτιδα | Μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξηβ, Διάχυτη γονοκοκκική λοίμωξηγ | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησίαε | Αναφυλακτική αντίδρασηδ | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Ζάλη, Κεφαλαλγία | ||
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Διάρροια,Ναυτία, Κοιλιακό άλγος | Έμετος, Δυσπεψία | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Κνίδωση, Κνησμός, Εξάνθημα | ||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Αρθραλγία, Οσφυαλγία | Μυαλγία, Μυϊκοί σπασμοί | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέσηχορήγησης | Πυρεξία, Κόπωση | Γριπώδης συνδρομή, Ρίγη,Εξασθένηση | |
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών | Αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση |
α Η λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος είναι ένας ομαδικός όρος που περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους: λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος, λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος βακτηριακή, λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος από εντερόκοκκο και ουρολοίμωξη από κολοβακτηρίδιο.
β Η μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους της μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης, της σηψαιμίας από μηνιγγιτιδόκοκκο, της μηνιγγίτιδας από μηνιγγιτιδόκοκκο και της εγκεφαλίτιδας μηνιγγιτιδοκοκκικής.
γ Η διάχυτη γονοκοκκική λοίμωξη περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους της διάχυτης γονοκοκκικής λοίμωξης
και της γονοκοκκικής λοίμωξης.
δ Εκτιμήθηκε από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά.
ε Η «υπερευαισθησία» είναι ένας ομαδικός όρος για τον προτιμώμενο όρο της υπερευαισθησίας σε φάρμακο με σχετική αιτιώδη σχέση και τον προτιμώμενο όρο της υπερευαισθησίας.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Μηνιγγιτιδοκοκκική λοίµωξη/σηψαιμία από μηνιγγιτιδόκοκκο/εγκεφαλίτιδα μηνιγγιτιδοκοκκική
Ο εμβολιασμός περιορίζει, αλλά δεν εξαλείφει, τον κίνδυνο μηνιγγιτιδοκοκκικών λοιμώξεων. Σε κλινικές δοκιμές, ποσοστό < 1% των ασθενών ανέπτυξαν σοβαρή μηνιγγιτιδοκοκκική λοίµωξη ενόσω λάμβαναν θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη. Όλοι ήταν ενήλικοι ασθενείς με ΠΝΑ ή NMOSD που είχαν εμβολιαστεί. Ανατρέξτε στην παράγραφο 4.4 για πληροφορίες σχετικά με την πρόληψη και τη θεραπεία πιθανολογούμενης μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίµωξης. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη, οι μηνιγγιτιδοκοκκικές λοιμώξεις έχουν παρουσιαστεί ως σηψαιμία από μηνιγγιτιδόκοκκο και εγκεφαλίτιδα μηνιγγιτιδοκοκκική. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα της μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίµωξης και να παροτρύνονται να ζητούν αμέσως ιατρική βοήθεια.
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση
Σε κλινικές δοκιμές, οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις ήταν συχνές (≥ 1%). Αυτά τα συμβάντα, τα οποία ήταν ήπια έως μέτρια σε βαρύτητα και παροδικά, περιλάμβαναν οσφυαλγία, κοιλιακό άλγος, μυϊκούς σπασμούς, πτώση της αρτηριακής πίεσης, αύξηση της αρτηριακής πίεσης, ρίγη, δυσφορία στα άκρα, υπερευαισθησία (αλλεργική αντίδραση), δυσγευσία (άσχημη γεύση) και υπνηλία. Αυτές οι αντιδράσεις δεν απαίτησαν διακοπή της ραβουλιζουμάμπης.
Ανοσογονικότητα
Σε μελέτες με ενήλικους ασθενείς με ΠΝΑ (N = 475), σε μια μελέτη με παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ (N = 13), σε μελέτες σε ασθενείς με aHUS (N = 89), σε μια μελέτη σε ασθενείς με gMG (N = 86) και σε μια μελέτη σε ασθενείς με NMOSD (N = 58), αναφέρθηκαν με τη ραβουλιζουμάμπη 2 (0,3%) περιστατικά με ανάπτυξη αντισωμάτων έναντι του φαρμάκου που προέκυψαν κατά τη θεραπεία
(1 ενήλικος ασθενής με ΠΝΑ και 1 ενήλικος ασθενής με aHUS). Αυτά τα αντισώματα έναντι του φαρμάκου ήταν παροδικής φύσης με χαμηλό τίτλο και δεν συσχετίστηκαν με κλινική απόκριση ή ανεπιθύμητα συμβάντα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία (ΠΝΑ)
Σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ (N = 13, ηλικίας 9 έως 17 ετών) που συμμετείχαν στην παιδιατρική μελέτη για την ΠΝΑ (ALXN1210-PNH-304), το προφίλ ασφάλειας φάνηκε παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικους ασθενείς με ΠΝΑ. Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ ήταν το κοιλιακό άλγος, η ναυτία, η ρινοφαρυγγίτιδα και η κεφαλαλγία που παρουσιάστηκαν σε 3 ασθενείς (23,1%).
Άτυπο αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο (aHUS)
Σε παιδιατρικούς ασθενείς με στοιχεία ύπαρξης aHUS (N = 34, ηλικίας 10 μηνών έως κάτω των 18 ετών) οι οποίοι συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη ALXN1210-aHUS-312, το προφίλ ασφάλειας της ραβουλιζουμάμπης φάνηκε παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στους ενήλικους ασθενείς με στοιχεία ύπαρξης aHUS. Τα προφίλ ασφάλειας στις διάφορες παιδιατρικές ηλικιακές υποκατηγορίες φαίνονται να είναι παρόμοια. Τα δεδομένα για την ασφάλεια για τους ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών περιορίζονται σε τέσσερις ασθενείς. Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (> 20%) στους παιδιατρικούς ασθενείς ήταν πυρεξία, έμετος, διάρροια, κεφαλαλγία, ρινοφαρυγγίτιδα, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος και κοιλιακό άλγος.
Γενικευμένη μυασθένεια gravis (gMG)
Η ραβουλιζουμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με gMG.
Διαταραχή του φάσματος ασθενειών της οπτικής νευρομυελίτιδας (NMOSD)
Η ραβουλιζουμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με NMOSD. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ULTOMIRIS 300MG/3ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, αναστολείς του συμπληρώματος, κωδικός ATC: L04A J02
Μηχανισμός δράσης
Η ραβουλιζουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα IgG2/4K που δεσμεύεται ειδικά στην πρωτεΐνη C5 του συμπληρώματος, αναστέλλοντας έτσι τη διάσπασή της σε C5a (την προφλεγμονώδη αναφυλατοξίνη) και C5b (την υπομονάδα εκκίνησης του συμπλέγματος προσβολής της μεμβράνης [MAC ή C5b-9]) και εμποδίζοντας τη δημιουργία του C5b-9. Η ραβουλιζουμάμπη διατηρεί τα πρώιµα συστατικά της ενεργοποίησης του συµπληρώµατος τα οποία είναι απαραίτητα για την οψωνινοποίηση των µικροοργανισµών και την αποµάκρυνση των ανοσοσυµπλεγµάτων.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Μετά τη θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη τόσο σε ενήλικους και παιδιατρικούς πρωτοθεραπευόμενους με αναστολείς του συμπληρώματος ασθενείς με ΠΝΑ όσο και σε ενήλικους και παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ που είχαν λάβει στο παρελθόν εκουλιζουμάμπη σε μελέτες φάσης 3, παρατηρήθηκε άμεση, πλήρης και διατηρούμενη αναστολή της ελεύθερης C5 στον ορό (συγκέντρωση < 0,5 µg/ml) μέχρι το τέλος της πρώτης έγχυσης και διατηρήθηκε σε όλη την περίοδο θεραπείας 26 εβδομάδων σε όλους τους ασθενείς. Άμεση και πλήρης αναστολή της ελεύθερης C5 στον ορό παρατηρήθηκε επίσης σε ενήλικους και παιδιατρικούς ασθενείς με aHUS, σε ενήλικους ασθενείς με gMG και σε ενήλικους ασθενείς με NMOSD μέχρι το τέλος της πρώτης έγχυσης και καθ’ όλη τη διάρκεια της κύριας περιόδου θεραπείας.
Για τη ραβουλιζουμάμπη, το εύρος και η διάρκεια της φαρμακοδυναμικής ανταπόκρισης σε ασθενείς με ΠΝΑ, aHUS, gMG ή NMOSD εξαρτιόνταν από την έκθεση. Τα επίπεδα της ελεύθερης C5 που ήταν μικρότερα από 0,5 µg/ml συσχετίστηκαν με μέγιστο έλεγχο της ενδαγγειακής αιμόλυσης και πλήρη αναστολή του τελικού συμπληρώματος. Στην gMG, η ενεργοποίηση του τελικού συμπληρώματος οδηγεί σε εναπόθεση MAC στη νευρομυϊκή σύνδεση και σε διαταραχή της νευρομυϊκής διαβίβασης. Στην NMOSD, η ενεργοποίηση του τελικού συμπληρώματος οδηγεί στη δημιουργία MAC και σε εξαρτώμενη από την C5a φλεγμονή, σε νέκρωση αστροκυττάρων και βλάβη των περιβαλλόντων γλοιακών κυττάρων και νευρώνων.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία (ΠΝΑ)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ραβουλιζουμάμπης σε ενήλικους ασθενείς με ΠΝΑ αξιολογήθηκαν σε δύο ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με δραστική ουσία δοκιμές φάσης 3:
-
μια μελέτη πρωτοθεραπευόμενων με αναστολείς του συμπληρώματος σε ενήλικους ασθενείς με ΠΝΑ που ήταν πρωτοθεραπευόμενοι με θεραπεία αναστολέων του συμπληρώματος,
-
μια μελέτη επαναθεραπευόμενων με εκουλιζουμάμπη σε ενήλικους ασθενείς με ΠΝΑ που ήταν κλινικά σταθεροί αφού είχαν λάβει θεραπεία με εκουλιζουμάμπη τουλάχιστον για τους
6 προηγούμενους μήνες.
Η ραβουλιζουμάμπη χορηγήθηκε σύμφωνα με τη συνιστώμενη δοσολογία που περιγράφηκε στην παράγραφο 4.2 (4 εγχύσεις ραβουλιζουμάμπης σε διάστημα 26 εβδομάδων) ενώ η εκουλιζουμάμπη χορηγήθηκε σύμφωνα με το εγκεκριμένο δοσολογικό σχήμα εκουλιζουμάμπης 600 mg κάθε εβδομάδα για τις πρώτες 4 εβδομάδες και 900 mg κάθε 2 εβδομάδες (15 εγχύσεις σε διάστημα 26 εβδομάδων).
Οι ασθενείς είχαν εμβολιαστεί κατά της µηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης πριν από την έναρξη ή κατά την έναρξη της θεραπείας με ραβουλιζουμάμπη ή εκουλιζουμάμπη ή είχαν λάβει προφυλακτική αγωγή με κατάλληλα αντιβιοτικά έως και για 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό.
Δεν υπήρχαν αξιοσημείωτες διαφορές στα δημογραφικά χαρακτηριστικά ή τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη μεταξύ των ομάδων θεραπείας με ραβουλιζουμάμπη και με εκουλιζουμάμπη σε καμία από τις
μελέτες φάσης 3. Το ιστορικό μετάγγισης εντός 12 μηνών ήταν παρόμοιο μεταξύ των ομάδων θεραπείας με ραβουλιζουμάμπη και με εκουλιζουμάμπη εντός καθεμίας από τις μελέτες φάσης 3.
Μελέτη σε πρωτοθεραπευόμενους με αναστολείς του συμπληρώματος ενήλικους ασθενείς με ΠΝΑ (ALXN1210-PNH-301)
Η μελέτη πρωτοθεραπευόμενων με αναστολείς του συμπληρώματος ήταν μια πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη 26 εβδομάδων, φάσης 3, η οποία πραγματοποιήθηκε σε 246 ασθενείς που ήταν πρωτοθεραπευόμενοι με τη θεραπεία με αναστολείς του συμπληρώματος πριν από την ένταξη στη μελέτη και ακολουθήθηκε από μια μακροχρόνια περίοδο επέκτασης κατά την οποία όλοι οι ασθενείς έλαβαν ραβουλιζουμάμπη. Οι ασθενείς που ήταν επιλέξιμοι για ένταξη σε αυτήν τη δοκιμή έπρεπε να παρουσιάζουν υψηλή ενεργότητα της νόσου, οριζόμενη ως επίπεδο LDH ≥ 1,5 × ανώτατο όριο του φυσιολογικού (ULN) κατά τη διαλογή μαζί με την παρουσία 1 ή περισσότερων από τα ακόλουθα σημεία ή συμπτώματα που σχετίζονται με την ΠΝΑ εντός 3 μηνών από τη διαλογή: κόπωση, αιμοσφαιρινουρία, κοιλιακό άλγος, δυσκολία στην αναπνοή (δύσπνοια), αναιμία (αιμοσφαιρίνη < 10 g/dl), ιστορικό μείζονος αγγειακού ανεπιθύμητου συμβάντος (συμπεριλαμβανομένης της θρόμβωσης), δυσφαγία ή στυτική δυσλειτουργία, ή ιστορικό μετάγγισης με συμπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια (pRBC) οφειλόμενης στην ΠΝΑ.
Πάνω από το 80% των ασθενών και στις δύο ομάδες θεραπείας είχε ιστορικό μετάγγισης εντός 12 μηνών από την ένταξη στη μελέτη. Η πλειονότητα του πληθυσμού της μελέτης πρωτοθεραπευόμενων με αναστολείς του συμπληρώματος είχε μεγάλου βαθμού αιμόλυση κατά την έναρξη. Το 86,2% των εγγεγραμμένων ασθενών προσήλθε με αυξημένη LDH ≥ 3 × ULN, η οποία αποτελεί άμεση μέτρηση της ενδαγγειακής αιμόλυσης, στο πλαίσιο της ΠΝΑ.
Ο Πίνακας 8 παρουσιάζει τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη για τους ασθενείς με ΠΝΑ που εγγράφηκαν στη μελέτη πρωτοθεραπευόμενων με αναστολείς του συμπληρώματος, χωρίς να έχουν παρατηρηθεί εμφανείς κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των σκελών θεραπείας.
Πίνακας 8: Χαρακτηριστικά κατά την έναρξη στη μελέτη πρωτοθεραπευόμενων με αναστολείς του συμπληρώματος
| Παράμετρος | Στατιστική | Ραβουλιζουμάμπη(N = 125) | Εκουλιζουμάμπη(N = 121) |
| Ηλικία (έτη) κατά τη διάγνωση της ΠΝΑ | Μέση τιμή (SD)Διάμεση τιμή Ελάχ., μέγ. | 37,9 (14,90)34,015, 81 | 39,6 (16,65)36,513, 82 |
| Ηλικία (έτη) κατά την πρώτη έγχυση στη μελέτη | Μέση τιμή (SD)Διάμεση τιμή Ελάχ., μέγ. | 44,8 (15,16)43,018, 83 | 46,2 (16,24)45,018, 86 |
| Φύλο (n, %) | Άνδρες | 65 (52,0) | 69 (57,0) |
| Γυναίκες | 60 (48,0) | 52 (43,0) | |
| Προθεραπευτικά επίπεδα LDH | Μέση τιμή | 1.633,5 (778,75) | 1.578,3 (727,06) |
| (SD) | |||
| Διάμεση τιμή | 1.513,5 | 1.445,0 | |
| Αριθμός ασθενών με μεταγγίσεις συμπυκνωμένων ερυθρών αιμοσφαιρίων (pRBC) εντός12 μηνών πριν από την πρώτη δόση | n (%) | 103 (82,4) | 100 (82,6) |
| Μονάδες pRBC που μεταγγίστηκαν | Σύνολο | 925 | 861 |
| εντός 12 μηνών πριν από την πρώτη δόση | Μέση τιμή (SD) | 9,0 (7,74) | 8,6 (7,90) |
| Διάμεση τιμή | 6,0 | 6,0 | |
| Συνολικό μέγεθος κλώνου της ΠΝΑστα ερυθρά αιμοσφαίρια | Διάμεση τιμή | 33,6 | 34,2 |
| Συνολικό μέγεθος κλώνου της ΠΝΑ στα κοκκιοκύτταρα | Διάμεση τιμή | 93,8 | 92,4 |
| Παράμετρος | Στατιστική | Ραβουλιζουμάμπη (N = 125) | Εκουλιζουμάμπη (N = 121) |
| Ασθενείς με οποιεσδήποτε | n (%) | 121 (96,8) | 120 (99,2) |
| καταστάσειςα της ΠΝΑ πριν από τη | |||
| συναίνεση κατόπιν ενημέρωσης | |||
| Αναιμία | 103 (82,4) | 105 (86,8) | |
| Αιματουρία ή αιμοσφαιρινουρία | 81 (64,8) | 75 (62,0) | |
| Απλαστική αναιμία | 41 (32,8) | 38 (31,4) | |
| Νεφρική ανεπάρκεια | 19 (15,2) | 11 (9,1) | |
| Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο | 7 (5,6) | 6 (5,0) | |
| Επιπλοκή κύησης | 3 (2,4) | 4 (3,3) | |
| Άλλοβ | 27 (21,6) | 13 (10,7) |
α Με βάση το ιατρικό ιστορικό.
β Η κατηγορία «Άλλο» όπως καθοριζόταν στο έντυπο καταγραφής περιστατικού περιλάμβανε θρομβοπενία, χρόνια νεφρική νόσο και πανκυτταροπενία, καθώς και μια σειρά άλλων καταστάσεων της υγείας.
Τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η αποφυγή μετάγγισης και η αιμόλυση όπως μετρήθηκε απευθείας από την ομαλοποίηση των επιπέδων της LDH (επίπεδα LDH ≤ 1 × ULN, το ULN για την LDH είναι 246 U/l). Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν την ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη στα επίπεδα της LDH, τη μεταβολή στην ποιότητα ζωής (κλίμακα λειτουργικής αξιολόγησης θεραπείας χρόνιας νόσου-κόπωσης [FACIT-Κόπωση]), το ποσοστό ασθενών με αιμόλυση εκ διαφυγής («breakthrough») και το ποσοστό ασθενών με σταθεροποιημένη αιμοσφαιρίνη.
Η ραβουλιζουμάμπη ήταν μη κατώτερη σε σύγκριση με την εκουλιζουμάμπη και για τα δύο συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία, η αποφυγή της μετάγγισης pRBC σύμφωνα με τις καθοριζόμενες από το πρωτόκολλο κατευθυντήριες οδηγίες και η ομαλοποίηση της LDH από την ημέρα 29 έως την ημέρα 183 και για τα 4 βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (Σχήμα 1).
Σχήμα 1: Ανάλυση των συμπρωτευόντων και των δευτερευόντων καταληκτικών σημείων – πλήρες σύνολο ανάλυσης (μελέτη πρωτοθεραπευόμενων με αναστολείς του συμπληρώματος)
Ραβουλιζουμάμ πη
(N = 125)
Εκουλιζουμάμπ η
(N = 121)
∆ιαφορά (ΔΕ 95%)
Αποφυγή μετάγγισης (%) 73,6 66,1 6,8 (-4,7, 18,1)
Λόγος πιθανοτήτων (ΔΕ 95%)
| Ομαλοποίηση LDH(λόγος πιθανοτήτων) | 53,6 | 49,4 | 1,19 (0,80, 1,77) | ||
| ∆ιαφορά (ΔΕ 95%) | |||||
| Μεταβολή LDH από την έναρξη (%) | -76,8 | -76,0 | 0,8 (-3,6, 5,2) | ||
| Μεταβολή στην κλίμακα | 7,1 | 6,4 | 0,7 (-1,2, 2,6) | ||
| FACIT-Κόπωσης | |||||
| Αιμόλυση εκ διαφυγής (%) | 4,0 | 10,7 | 6,7 (-0,2, 14,2) | ||
| Σταθεροποίηση αιμοσφαιρίνης (%) | 68,0 | 64,5 | 2,9 (-8,8, 14,6) | ||
| Ευνοεί την Εκουλιζουμάμπη | Ευνοεί τη Ραβουλιζουμάμπη |
Σημείωση: Το μαύρο τρίγωνο υποδεικνύει τα όρια μη κατωτερότητας και οι γκρίζες κουκκίδες υποδεικνύουν σημειακές εκτιμήσεις
Σημείωση: LDH = γαλακτική αφυδρογονάση, ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης, FACIT = Λειτουργική αξιολόγηση θεραπείας χρόνιας νόσου.
Η τελική ανάλυση της αποτελεσματικότητας για τη μελέτη περιλάμβανε όλους τους ασθενείς που υποβλήθηκαν ποτέ σε θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη (n = 244) και είχαν διάμεση διάρκεια θεραπείας
1.423 ημερών. Η τελική ανάλυση επιβεβαίωσε ότι οι ανταποκρίσεις στη θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη, οι οποίες παρατηρήθηκαν κατά την περίοδο αρχικής αξιολόγησης, διατηρήθηκαν σε όλη τη διάρκεια της μελέτης.
Μελέτη σε ενήλικους ασθενείς με ΠΝΑ που είχαν στο παρελθόν λάβει θεραπεία με εκουλιζουμάμπη (ALXN1210-PNH-302)
Η μελέτη επαναθεραπευόμενων με εκουλιζουμάμπη ήταν μια πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη 26 εβδομάδων, φάσης 3, η οποία πραγματοποιήθηκε σε 195 ασθενείς με ΠΝΑ που ήταν κλινικά σταθεροί (LDH ≤ 1,5 x ULN) αφού είχαν λάβει θεραπεία με εκουλιζουμάμπη τουλάχιστον για τους 6 προηγούμενους μήνες και ακολουθήθηκε από μια μακροχρόνια περίοδο επέκτασης κατά την οποία όλοι οι ασθενείς έλαβαν ραβουλιζουμάμπη.
Το ιατρικό ιστορικό της ΠΝΑ ήταν παρόμοιο μεταξύ των ομάδων θεραπείας με ραβουλιζουμάμπη και με εκουλιζουμάμπη. Το ιστορικό μετάγγισης εντός 12 μηνών ήταν παρόμοιο μεταξύ των ομάδων θεραπείας με ραβουλιζουμάμπη και με εκουλιζουμάμπη και πάνω από το 87% των ασθενών και στις δύο ομάδες θεραπείας δεν είχε υποβληθεί σε μετάγγιση εντός 12 μηνών από την ένταξη στη μελέτη. Το μέσο συνολικό μέγεθος κλώνου της ΠΝΑ στα ερυθρά αιμοσφαίρια ήταν 60,05%, το μέσο συνολικό μέγεθος κλώνου της ΠΝΑ στα κοκκιοκύτταρα ήταν 83,30% και το μέσο συνολικό μέγεθος κλώνου της ΠΝΑ στα μονοκύτταρα ήταν 85,86%.
Ο Πίνακας 9 παρουσιάζει τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη για τους ασθενείς με ΠΝΑ που εγγράφηκαν στη μελέτη επαναθεραπευόμενων με εκουλιζουμάμπη, χωρίς να έχουν παρατηρηθεί εμφανείς κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των σκελών θεραπείας.
Πίνακας 9: Χαρακτηριστικά κατά την έναρξη στη μελέτη επαναθεραπευόμενων με εκουλιζουμάμπη
| Παράμετρος | Στατιστική | Ραβουλιζουμάμπη(N = 97) | Εκουλιζουμάμπη(N = 98) |
| Ηλικία (έτη) κατά τη διάγνωση της | Μέση τιμή (SD) | 34,1 (14,41) | 36,8 (14,14) |
| ΠΝΑ | Διάμεση τιμή | 32,0 | 35,0 |
| Ελάχ., μέγ. | 6, 73 | 11, 74 | |
| Ηλικία (έτη) κατά την πρώτη έγχυση | Μέση τιμή (SD) | 46,6 (14,41) | 48,8 (13,97) |
| στη μελέτη | Διάμεση τιμή | 45,0 | 49,0 |
| Ελάχ., μέγ. | 18, 79 | 23, 77 | |
| Φύλο (n, %) | Άνδρες | 50 (51,5) | 48 (49,0) |
| Γυναίκες | 47 (48,5) | 50 (51,0) | |
| Προθεραπευτικά επίπεδα LDH | Μέση τιμή (SD) | 228,0 (48,71) | 235,2 (49,71) |
| Διάμεση τιμή | 224,0 | 234,0 | |
| Αριθμός ασθενών με μεταγγίσεις pRBC/ολικού αίματος εντός 12 μηνώνπριν από την πρώτη δόση | n (%) | 13 (13,4) | 12 (12,2) |
| Μονάδες pRBC/ολικού αίματος που | Σύνολο | 103 | 50 |
| μεταγγίστηκαν εντός 12 μηνών πριν | Μέση τιμή (SD) | 7,9 (8,78) | 4,2 (3,83) |
| από την πρώτη δόση | Διάμεση τιμή | 4,0 | 2,5 |
| Ασθενείς με οποιεσδήποτε | n (%) | 90 (92,8) | 96 (98,0) |
| καταστάσειςα της ΠΝΑ πριν από τη | |||
| συναίνεση κατόπιν ενημέρωσης | |||
| Αναιμία | 64 (66,0) | 67 (68,4) | |
| Αιματουρία ή αιμοσφαιρινουρία | 47 (48,5) | 48 (49,0) | |
| Απλαστική αναιμία | 34 (35,1) | 39 (39,8) | |
| Νεφρική ανεπάρκεια | 11 (11,3) | 7 (7,1) | |
| Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο | 3 (3,1) | 6 (6,1) | |
| Επιπλοκή κύησης | 4 (4,1) | 9 (9,2) | |
| Άλλοβ | 14 (14,4) | 14 (14,3) |
α Με βάση το ιατρικό ιστορικό.
β Η κατηγορία «Άλλο» περιλάμβανε ουδετεροπενία, νεφρική δυσλειτουργία και θρομβοπενία, καθώς και μια σειρά άλλων καταστάσεων της υγείας.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η αιμόλυση όπως μετρήθηκε από την ποσοστιαία μεταβολή της LDH από την έναρξη. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν το ποσοστό ασθενών με
αιμόλυση εκ διαφυγής, την ποιότητα ζωής (FACIT-Κόπωση), την αποφυγή μετάγγισης και το ποσοστό ασθενών με σταθεροποιημένη αιμοσφαιρίνη.
Η ραβουλιζουμάμπη ήταν μη κατώτερη σε σύγκριση με την εκουλιζουμάμπη για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, για την ποσοστιαία μεταβολή στην LDH από την έναρξη έως την ημέρα 183 και για τα 4 βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (Σχήμα 2).
Σχήμα 2: Ανάλυση των πρωτευόντων και των δευτερευόντων καταληκτικών σημείων – πλήρες σύνολο ανάλυσης (μελέτη επαναθεραπευόμενων με εκουλιζουμάμπη)
| Ραβουλιζουμάμ πη(N = 97) | Εκουλιζουμάμπ η(N = 98) | ∆ιαφορά (ΔΕ 95%) | |
| Μεταβολή LDH από την έναρξη | -0,8 | 8,4 | 9,2 (-0,4, 18,8) |
| (%) |
| Αιμόλυση εκ διαφυγής (%) | 0 | 5,1 | 5,1 (-8,9, 19,0) |
| Μεταβολή στην κλίμακα FACIT-Κόπωσης | 2,0 | 0,5 | 1,5 (-0,2, 3,2) |
| Αποφυγή μετάγγισης (%) | 87,6 | 82,7 | 5,5 (-4,3, 15,7) |
| Σταθεροποίηση αιμοσφαιρίνης | 76,3 | 75,5 | 1,4 (-10,4, 13,3) |
| (%) |
Σημείωση: Το μαύρο τρίγωνο υποδεικνύει τα όρια μη κατωτερότητας και η γκρίζα κουκκίδα υποδεικνύει σημειακές εκτιμήσεις. Σημείωση: LDH = γαλακτική αφυδρογονάση, ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης.
Η τελική ανάλυση της αποτελεσματικότητας για τη μελέτη περιλάμβανε όλους τους ασθενείς που υποβλήθηκαν ποτέ σε θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη (n = 192) και είχαν διάμεση διάρκεια θεραπείας 968 ημερών. Η τελική ανάλυση επιβεβαίωσε ότι οι ανταποκρίσεις στη θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη, οι οποίες παρατηρήθηκαν κατά την περίοδο αρχικής αξιολόγησης, διατηρήθηκαν σε όλη τη διάρκεια της μελέτης.
Άτυπο αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο (aHUS)
Μελέτη σε ενήλικους ασθενείς με aHUS (ALXN1210-aHUS-311)
Η μελέτη ενηλίκων ήταν μια πολυκεντρική, μονού σκέλους μελέτη φάσης 3 που διενεργήθηκε σε ασθενείς με τεκμηριωμένο aHUS, οι οποίοι δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα του συμπληρώματος πριν από την ένταξη στη μελέτη και είχαν ενδείξεις θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (TMA). Η μελέτη αποτελούνταν από μια περίοδο αρχικής αξιολόγησης
26 εβδομάδων και οι ασθενείς επιτρεπόταν να ενταχθούν σε μια περίοδο επέκτασης για έως και 4,5 χρόνια.
Εγγράφηκαν συνολικά 58 ασθενείς με τεκμηριωμένο aHUS. Τα κριτήρια εγγραφής εξαιρούσαν τους ασθενείς που παρουσίαζαν TMA, λόγω ανεπάρκειας μιας δισιντεγκρίνης και μεταλλοπρωτεϊνάσης με μοτίβο θρομβοσπονδίνης τύπου 1, ανεπάρκεια μέλους 13 (ADAMTS13), αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο σχετιζόμενο με Escherichia coli που παράγει τοξίνη Shiga (STEC-HUS) και γενετικό έλλειμμα στον μεταβολισμό της κοβαλαμίνης C. Δύο ασθενείς εξαιρέθηκαν από το πλήρες σύνολο ανάλυσης λόγω επιβεβαιωμένης διάγνωσης STEC-HUS. Το ενενήντα τρία τοις εκατό των ασθενών είχε εξωνεφρικά σημεία (καρδιαγγειακά, πνευμονικά, κεντρικού νευρικού συστήματος, γαστρεντερικά, δερματικά, σκελετικών μυών) ή συμπτώματα aHUS κατά την έναρξη.
Ο Πίνακας 10 παρουσιάζει τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη για τους 56 ενήλικους ασθενείς που εντάχθηκαν στη Μελέτη ALXN1210-aHUS-311 και οι οποίοι αποτελούσαν το πλήρες σύνολο ανάλυσης.
Πίνακας 10: Χαρακτηριστικά κατά την έναρξη στη μελέτη ενηλίκων
| Παράμετρος | Στατιστική | Ραβουλιζουμάμπη (N = 56) |
| Ηλικία (έτη) κατά τον χρόνο της πρώτης έγχυσης | Μέση τιμή (SD) Ελάχ. μέγ. | 42,2 (14,98)19,5, 76,6 |
| Φύλο Άρρεν | n (%) | 19 (33,9) |
| Φυλή Ασιάτες ΛευκοίΆγνωστη/άλλη | n (%) | 15 (26,8)29 (51,8)12 (21,4) |
| Ιστορικό μεταμόσχευσης | n (%) | 8 (14,3) |
| Αιμοπετάλια (109/l) αίματος | nΔιάμεση τιμή (ελάχ., μέγ.) | 5695,25 (18, 473) |
| Αιμοσφαιρίνη (g/l) αίματος | nΔιάμεση τιμή (ελάχ., μέγ.) | 5685,00 (60,5, 140) |
| LDH (U/l) ορού | nΔιάμεση τιμή (ελάχ., μέγ.) | 56508,00 (229,5, 3.249) |
| eGFR (ml/min/1,73 m2) | n (%)Διάμεση τιμή (ελάχ., μέγ.) | 5510,00 (4, 80) |
| Αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς | N (%) | 29 (51,8) |
| Ασθενείς σε επιλόχεια περίοδο | N (%) | 8 (14,3) |
Σημείωση: Τα ποσοστά βασίζονται στον συνολικό αριθμό ασθενών.
Συντομογραφίες: eGFR = εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης, LDH = γαλακτική αφυδρογονάση, μέγ. = μέγιστο, ελάχ. = ελάχιστο.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η πλήρης ανταπόκριση της TMA κατά τη διάρκεια της Περιόδου αρχικής αξιολόγησης 26 εβδομάδων, όπως αποδεικνύονταν από την ομαλοποίηση των αιματολογικών παραμέτρων (αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 150 x 109/l και LDH ≤ 246 U/l) και τη βελτίωση κατά ≥ 25% της κρεατινίνης του ορού σε σχέση με την έναρξη. Οι ασθενείς έπρεπε να πληρούν όλα τα κριτήρια Πλήρους ανταπόκρισης TMA σε 2 χωριστές αξιολογήσεις που πραγματοποιούνταν σε διάστημα τουλάχιστον
4 εβδομάδων (28 ημερών) μεταξύ τους, καθώς και σε οποιαδήποτε ενδιάμεση μέτρηση.
Πλήρης ανταπόκριση TMA παρατηρήθηκε στους 30 από τους 56 ασθενείς (53,6%) κατά τη διάρκεια της περιόδου αρχικής αξιολόγησης των 26 εβδομάδων όπως παρατίθενται στον Πίνακα 11.
Πίνακας 11: Πλήρης ανταπόκριση TMA και Ανάλυση συνιστωσών πλήρους ανταπόκρισης TMA για την περίοδο αρχικής αξιολόγησης 26 εβδομάδων (ALXN1210-aHUS-311)
| Σύνολο | Ανταποκρινόμενος | ||
| n | Αναλογία (ΔΕ 95%)α | ||
| Πλήρης Ανταπόκριση TMA | 56 | 30 | 0,536 (0,396, 0,675) |
| Συνιστώσες Πλήρους Ανταπόκρισης TMAΟμαλοποίηση αριθμού αιμοπεταλίων | 56 | 47 | 0,839 (0,734, 0,944) |
| Ομαλοποίηση της LDH | 56 | 43 | 0,768 (0,648, 0,887) |
| ≥25% βελτίωση της κρεατινίνης του ορού από την έναρξη | 56 | 33 | 0,589 (0,452, 0,727) |
| Ομαλοποίηση αιματολογικώνπαραμέτρων | 56 | 41 | 0,732 (0,607, 0,857) |
α Τα ΔΕ 95% για την αναλογία βασίστηκαν στη μέθοδο ασυμπτωτικής προσέγγισης τύπου Gauss με διόρθωση συνέχειας.
Συντομογραφίες: ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης, LDH = γαλακτική αφυδρογονάση, TMA = θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια.
Πλήρης ανταπόκριση TMA παρατηρήθηκε σε έξι ακόμη ασθενείς κατά τη διάρκεια της περιόδου επέκτασης τις Ημέρες 169, 302, 401, 407, 1.247 και 1.359, οδηγώντας σε μια συνολική Πλήρη
ανταπόκριση TMA στους 36 από τους 56 ασθενείς (64,3%, ΔΕ 95%: 50,8%, 77,7%) έως το τέλος της
μελέτης. Η ανταπόκριση των μεμονωμένων συνιστωσών αυξήθηκε στους 48 (85,7%, ΔΕ 95%: 75,7%,
95,8%) ασθενείς για την ομαλοποίηση του αριθμού αιμοπεταλίων, στους 49 (87,5%, ΔΕ 95%: 77,9%,
97,1%) ασθενείς για την ομαλοποίηση της LDH και στους 37 (66,1%, ΔΕ 95%: 52,8%, 79,4%) ασθενείς για τη βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας.
Το διάμεσο διάστημα έως την Πλήρη ανταπόκριση TMA ήταν 86 ημέρες (7 έως 1.359 ημέρες). Ταχεία αύξηση του μέσου αριθμού αιμοπεταλίων παρατηρήθηκε μετά την έναρξη της ραβουλιζουμάμπης, αυξανόμενη από τα 118,52 × 109/l κατά την έναρξη στα 243,54 × 109/l την Ημέρα 8 και παραμένοντας πάνω από τα 227 × 109/l σε όλες τις επόμενες επισκέψεις στην περίοδο αρχικής αξιολόγησης
(26 εβδομάδες). Παρομοίως, η μέση τιμή της LDH μειώθηκε από την έναρξη κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 μηνών θεραπείας και διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου αρχικής αξιολόγησης (26 εβδομάδες).
Πάνω από τα δύο τρίτα του πληθυσμού ασθενών που είχαν κατά κύριο λόγο ΧΝΝ Σταδίου 4 ή 5 κατά την έναρξη παρουσίασαν βελτίωση κατά 1 ή περισσότερα στάδια της ΧΝΝ έως την Ημέρα 743 της μελέτης. Η βελτίωση στη νεφρική λειτουργία όπως μετρήθηκε με τον eGFR συνέχισε να είναι σταθερή έως το τέλος της μελέτης. Το στάδιο της χρόνιας νεφρικής νόσου εξακολούθησε να βελτιώνεται για πολλούς ασθενείς (19/30) μετά την επίτευξη της Πλήρους ανταπόκρισης TMA κατά τη διάρκεια της περιόδου αρχικής αξιολόγησης 26 εβδομάδων.
Από τους 27 ασθενείς που δεν έχρηζαν αιμοκάθαρσης κατά την είσοδο στη μελέτη, 19 ασθενείς παρέμειναν εκτός αιμοκάθαρσης καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου μελέτης και 8 ασθενείς ξεκίνησαν αιμοκάθαρση κατά τη διάρκεια της μελέτης, με 2 από αυτούς τους ασθενείς να διακόπτουν την αιμοκάθαρση κατά τη διάρκεια της μελέτης. Ένας από τους ασθενείς που διέκοψε την αιμοκάθαρση κατά τη διάρκεια της περιόδου μελέτης επέκτασης ξεκίνησε εκ νέου την αιμοκάθαρση και τη συνέχισε έως την ολοκλήρωση της μελέτης.
Πίνακας 12: Δευτερεύουσες εκβάσεις αποτελεσματικότητας για την περίοδο αρχικής αξιολόγησης 26 εβδομάδων της Μελέτης ALXN1210-aHUS-311
| Παράμετροι | Μελέτη ALXN1210-aHUS-311 (N = 56) | |
| Αιματολογικές παράμετροι TMA, Ημέρα 183Αιμοπετάλια (109/l) αίματος Μέση τιμή (SD)Διάμεση τιμή LDH (U/l) ορούΜέση τιμή (SD) Διάμεση τιμή | Παρατηρηθείσα τιμή (n = 48) | Μεταβολή από την έναρξη |
| (n = 48) | ||
| 237,96 (73,528) | 114,79 (105,568) | |
| 232,00 | 125,00 | |
| 194,46 (58,099) | -519,83 (572,467) | |
| 176,50 | -310,75 | |
| Αύξηση της αιμοσφαιρίνης κατά ≥ 20 g/l | ||
| από την έναρξη με αποτέλεσμα | ||
| επιβεβαίωσης κατά τη διάρκεια της | ||
| Περιόδου Αρχικής Αξιολόγησης | ||
| n/m | 40/56 | |
| Αναλογία (ΔΕ 95%)* | 0,714 (0,587, 0,842) | |
| Μεταβολή σταδίου ΧΝΝ από την έναρξη, Ημέρα 183Βελτίωσηα n/mΑναλογία (ΔΕ 95%)* Επιδείνωσηβn/mΑναλογία (ΔΕ 95%)* | 32/47 | |
| 0,681 (0,529, 0,809) | ||
| 2/13 | ||
| 0,154 (0,019, 0,454) | ||
| eGFR (ml/min/1,73 m2), Ημέρα 183 | Παρατηρηθείσα τιμή (n = 48) | Μεταβολή από την έναρξη |
| (n = 47) | ||
| Μέση τιμή (SD) | 51,83 (39,162) | 34,80 (35,454) |
| Διάμεση τιμή | 40,00 | 29,00 |
Σημείωση: n: αριθμός ασθενών με διαθέσιμα δεδομένα για συγκεκριμένη αξιολόγηση κατά την επίσκεψη της Ημέρας 183. m: αριθμός ασθενών που πληρούσαν το συγκεκριμένο κριτήριο. Το στάδιο χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) κατηγοριοποιείται με βάση το Στάδιο νεφρικής νόσου κατά το Εθνικό Ινστιτούτο Νεφρού των Η.Π.Α. Το Στάδιο 5 θεωρείται η χειρότερη κατηγορία, ενώ το Στάδιο 1 θεωρείται η καλύτερη κατηγορία. Η τιμή έναρξης προκύπτει με βάση την τελευταία διαθέσιμη τιμή eGFR πριν από την έναρξη της θεραπείας. Βελτίωση/επιδείνωση: σε σύγκριση με το στάδιο της ΧΝΝ κατά την έναρξη. *Τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΔΕ 95%) βασίζονται σε ακριβή όρια εμπιστοσύνης με χρήση της μεθόδου Clopper-Pearson. αΕξαιρούνται οι ασθενείς με ΧΝΝ Σταδίου 1 κατά την έναρξη, καθώς δεν μπορούν να βελτιωθούν. βΕξαιρούνται οι ασθενείς Σταδίου 5 κατά την έναρξη, καθώς δεν μπορούν να επιδεινωθούν.
Συντομογραφίες: eGFR = εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης, LDH = γαλακτική αφυδρογονάση, TMA = θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια.
Η τελική ανάλυση της αποτελεσματικότητας για τη μελέτη σε όλους τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη για διάμεση διάρκεια θεραπείας 130,36 εβδομάδων επιβεβαίωσε ότι οι ανταποκρίσεις στη θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη, οι οποίες παρατηρήθηκαν κατά την περίοδο αρχικής αξιολόγησης, διατηρήθηκαν σε όλη τη διάρκεια της μελέτης.
Γενικευμένη μυασθένεια gravis (gMG) Μελέτη σε ενήλικους ασθενείς με gMG
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ραβουλιζουμάμπης σε ενήλικους ασθενείς με gMG αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη φάσης 3 (ALXN1210-MG-306). Στους ασθενείς που συμμετείχαν σε αυτήν τη μελέτη επιτράπηκε, στη συνέχεια, να ενταχθούν σε μια περίοδο επέκτασης ανοικτής επισήμανσης, κατά τη διάρκεια της οποίας όλοι οι ασθενείς έλαβαν ραβουλιζουμάμπη.
Οι ασθενείς με gMG (ήδη διαγνωσθείσα για τουλάχιστον 6 μήνες) με θετική ορολογική εξέταση για αντισώματα έναντι των υποδοχέων ακετυλοχολίνης (AChR), κλινική ταξινόμηση κατηγορίας II έως IV κατά MGFA (Αμερικανικό Ίδρυμα για τη Μυασθένεια Gravis) και υπολειπόμενη συμπτωματολογία όπως τεκμηριωνόταν από συνολική βαθμολογία MG-ADL (Κλίμακα δραστηριοτήτων καθημερινής ζωής με τη μυασθένεια gravis) ≥ 6 τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε ραβουλιζουμάμπη (N = 86) είτε εικονικό φάρμακο (N = 89). Οι ασθενείς υπό αγωγή με ανοσοκατασταλτικά (κορτικοστεροειδή, αζαθειοπρίνη, κυκλοφωσφαμίδη, κυκλοσπορίνη, μεθοτρεξάτη, μυκοφαινολάτη μοφετίλ ή τακρόλιμους) επιτρεπόταν να συνεχίσουν την αγωγή καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης. Επίσης, επιτρεπόταν η θεραπεία διάσωσης (συμπεριλαμβανομένων κορτικοστεροειδούς υψηλής δόσης, PE/PP ή IVIg), εάν κάποιος ασθενής παρουσίαζε κλινική επιδείνωση, όπως αυτή οριζόταν από το πρωτόκολλο της μελέτης.
Συνολικά 162 (92,6%) ασθενείς ολοκλήρωσαν την τυχαιοποιημένη-ελεγχόμενη περίοδο 26 εβδομάδων της μελέτης ALXN1210-MG-306. Τα χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη παρουσιάζονται στον Πίνακα 13. Η πλειονότητα (97%) των ασθενών που είχαν συμπεριληφθεί στη μελέτη είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με τουλάχιστον μία ανοσοτροποποιητική αγωγή συμπεριλαμβανομένων των αγωγών με ανοσοκατασταλτικά, της PE/PP ή της IVIg κατά τα τελευταία δύο έτη πριν από την ένταξη στη μελέτη.
Πίνακας 13: Χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη στη μελέτη ALXN1210-MG-306
| Παράμετρος | Στατιστική | Εικονικό φάρμακο(N = 89) | Ραβουλιζουμάμπη (N = 86) |
| Φύλο Άνδρες Γυναίκες | n (%) | 44 (49,4)45 (50,6) | 42 (48,8)44 (51,2) |
| Ηλικία κατά την πρώτη δόση του φαρμάκου της μελέτης (έτη) | Μέση τιμή (SD) (ελάχ., μέγ.) | 53,3 (16,05)(20, 82) | 58,0 (13,82)(19, 79) |
| Παράμετρος | Στατιστική | Εικονικό φάρμακο (N = 89) | Ραβουλιζουμάμπη (N = 86) |
| Ηλικιωμένοι (ηλικίας ≥ 65 ετών) κατά την ένταξη στη μελέτη | n (%) | 24 (27,0) | 30 (34,9) |
| Διάρκεια της MG μετά τη διάγνωση (έτη) | Μέση τιμή (SD) (ελάχ., μέγ.) Διάμεση τιμή | 10,0 (8,90)(0,5, 36,1)7,6 | 9,8 (9,68)(0,5, 39,5)5,7 |
| Βαθμολογία MG-ADL κατά την έναρξη | Μέση τιμή (SD) (ελάχ., μέγ.)Διάμεση τιμή | 8,9 (2,30)(6,0, 15,0)9,0 | 9,1 (2,62)(6,0, 24,0)9,0 |
| Βαθμολογία QMG κατά την έναρξη | Μέση τιμή (SD) (ελάχ., μέγ.) Διάμεση τιμή | 14,5 (5,26)(2,0, 27,0)14,0 | 14,8 (5,21)(6,0, 39,0)15,0 |
| Ταξινόμηση κατά MGFA κατά την έναρξηΚατηγορία II (ήπια αδυναμία)Κατηγορία III (μέτρια αδυναμία) Κατηγορία IV (βαριά αδυναμία) | n (%) | 39 (44)45 (51)5 (6) | 39 (45)41 (48)6 (7) |
| Τυχόν προηγούμενη διασωλήνωση μετά τη διάγνωση (κατηγορία V κατά MGFA) | n (%) | 9 (10,1) | 8 (9,3) |
| Αριθμός ασθενών με προηγούμενη κρίση MG μετά τη διάγνωσηα | n (%) | 17 (19,1) | 21 (24,4) |
| Αριθμός σταθερών αγωγώνβ με ανοσοκατασταλτικά κατά την ένταξη στη μελέτη01≥ 2 | n (%) | 8 (9,0)34 (38,2)47 (52,8) | 10 (11,6)40 (46,5)36 (41,9) |
α Οι πληροφορίες για προηγούμενη κρίση MG συλλέχθηκαν στο πλαίσιο λήψης ιατρικού ιστορικού και δεν αξιολογήθηκαν, σύμφωνα με τον ορισμό στο κλινικό πρωτόκολλο.
β Στις αγωγές με ανοσοκατασταλτικά περιλαμβάνονται: κορτικοστεροειδή, αζαθειοπρίνη, κυκλοφωσφαμίδη, κυκλοσπορίνη, μεθοτρεξάτη, μυκοφαινολάτη μοφετίλ ή τακρόλιμους.
Συντομογραφίες: μέγ. = μέγιστο, ελάχ. = ελάχιστο, MG = μυασθένεια gravis, MG-ADL = κλίμακα δραστηριοτήτων καθημερινής ζωής με τη μυασθένεια gravis, MGFA = Αμερικανικό Ίδρυμα για τη Μυασθένεια Gravis,
QMG = ποσοτικοποιημένη βαθμολογία για τη μυασθένεια gravis, SD = τυπική απόκλιση
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή από την έναρξη έως την Εβδομάδα 26 στη συνολική βαθμολογία MG-ADL.
Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, που επίσης αξιολογούσαν μεταβολές από την έναρξη έως την Εβδομάδα 26, συμπεριλάμβαναν τη μεταβολή στη συνολική βαθμολογία QMG (ποσοτικοποιημένη βαθμολογία για τη μυασθένεια gravis), του ποσοστού των ασθενών με βελτιώσεις τουλάχιστον 5 και
3 μονάδων στις συνολικές βαθμολογίες QMG και MG-ADL, αντίστοιχα, καθώς και των μεταβολών στις αξιολογήσεις της ποιότητας ζωής.
Η ραβουλιζουμάμπη κατέδειξε στατιστικά σημαντική μεταβολή στη συνολική βαθμολογία MG-ADL σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα πρωτευόντων και δευτερευόντων καταληκτικών σημείων παρουσιάζονται στον Πίνακα 14.
Πίνακας 14: Ανάλυση πρωτευόντων και δευτερευόντων καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας
| Καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας την Εβδομάδα 26 | Εικονικό φάρμακο (N = 89)Μέσητιμή LS (SEM) | Ραβουλιζουμάμπη (N = 86)Μέση τιμή LS (SEM) | Στατιστικό στοιχείο για σύγκριση | Επίδραση θεραπείας (ΔΕ 95%) | Τιμή p (με χρήσηεπαναλαμβανόμενων μετρήσεων μεικτούμοντέλου επιδράσεων) |
| MG-ADL | -1,4 (0,37) | -3,1 (0,38) | Διαφορά | -1,6 (-2,6, - | 0,0009 |
| στη | 0,7) | ||||
| μεταβολή |
| από την έναρξη | |||||
| QMG | -0,8 (0,45) | -2,8 (0,46) | Διαφορά | -2,0 (-3,2, - | 0,0009 |
| στη | 0,8) | ||||
| μεταβολή | |||||
| από την | |||||
| έναρξη | |||||
| MG-QoL15r | -1,6 (0,70) | -3,3 (0,71) | Διαφορά | -1,7 (-3,4, | 0,0636 |
| στη | 0,1) | ||||
| μεταβολή | |||||
| από την | |||||
| έναρξη | |||||
| Neuro-QoL-Κόπωση | -4,8 (1,87) | -7,0 (1,92) | Διαφορά στη | -2,2 (-6,9,2,6) | 0,3734 α |
| μεταβολή | |||||
| από την | |||||
| έναρξη |
α Το καταληκτικό σημείο δεν ελέγχθηκε επίσημα ως προς τη στατιστική σημασία. Αναφέρθηκε ονομαστική τιμή p.
Συντομογραφίες: ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης, LS = μέθοδος ελαχίστων τετραγώνων, MG-ADL = κλίμακα δραστηριοτήτων καθημερινής ζωής με τη μυασθένεια gravis, MG-QoL15r = αναθεωρημένη κλίμακα 15 στοιχείων για την ποιότητα ζωής στη μυασθένεια gravis, Neuro-QoL-Κόπωση = κλίμακα ποιότητας ζωής σε νευρολογικές διαταραχές-τομέας κόπωσης, QMG = ποσοτικοποιημένη βαθμολογία της μυασθένειας gravis, SEM = τυπικό σφάλμα μέσης τιμής.
Στη μελέτη ALXN1210-MG-306, ως κλινικά ανταποκριθείς στη συνολική βαθμολογία MG-ADL ορίστηκε ο συμμετέχων που είχε βελτίωση κατά τουλάχιστον 3 μονάδες. Το ποσοστό των κλινικά ανταποκριθέντων την Εβδομάδα 26 ήταν 56,7% για τη ραβουλιζουμάμπη σε σύγκριση με 34,1% για το εικονικό φάρμακο (ονομαστική τιμή p = 0,0049). Ως κλινικά ανταποκριθείς στη συνολική βαθμολογία QMG ορίστηκε ο συμμετέχων που είχε βελτίωση κατά τουλάχιστον 5 μονάδες. Το ποσοστό των κλινικά ανταποκριθέντων την Εβδομάδα 26 ήταν 30,0% για τη ραβουλιζουμάμπη σε σύγκριση με 11,3% για το εικονικό φάρμακο (p = 0,0052).
Ο Πίνακας 15 παρουσιάζει μια επισκόπηση των ασθενών με κλινική επιδείνωση και των ασθενών που χρειάστηκαν θεραπεία διάσωσης κατά την τυχαιοποιημένη-ελεγχόμενη περίοδο 26 εβδομάδων.
Πίνακας 15: Κλινική επιδείνωση και θεραπεία διάσωσης
| Μεταβλητή | Στατιστικό στοιχείο | Εικονικό φάρμακο (N = 89) | Ραβουλιζουμάμπη (N = 86) |
| Συνολικός αριθμός ασθενών με κλινική επιδείνωση | n (%) | 15 (16,9) | 8 (9,3) |
| Συνολικός αριθμός ασθενών που χρειάστηκαν θεραπεία διάσωσηςα | n (%) | 14 (15,7) | 8 (9,3) |
α Η θεραπεία διάσωσης περιλάμβανε κορτικοστεροειδές υψηλής δόσης, ανταλλαγή πλάσματος/πλασμαφαίρεση ή ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη.
Στους ασθενείς που αρχικά είχαν λάβει Ultomiris κατά την τυχαιοποιημένη-ελεγχόμενη περίοδο και συνέχισαν να λαμβάνουν Ultomiris έως τις 164 εβδομάδες της περιόδου επέκτασης ανοικτής επισήμανσης, η επίδραση της θεραπείας συνέχισε να διατηρείται (Σχήμα 3). Στους ασθενείς που αρχικά είχαν λάβει εικονικό φάρμακο κατά την τυχαιοποιημένη-ελεγχόμενη περίοδο 26 εβδομάδων και ξεκίνησαν τη θεραπεία με Ultomiris κατά την περίοδο επέκτασης ανοικτής επισήμανσης, παρατηρήθηκε μια ταχεία και διατηρούμενη ανταπόκριση στη θεραπεία σε όλα τα καταληκτικά σημεία συμπεριλαμβανομένων των MG-ADL και QMG (Σχήμα 3) για μια διάμεση διάρκεια θεραπείας περίπου 2 ετών.
Σχήμα 3: Μεταβολή από την αρχική τιμή της τυχαιοποιημένης-ελεγχόμενης περιόδου στη συνολική βαθμολογία MG-ADL (Α) και στη συνολική βαθμολογία QMG (Β) έως και την εβδομάδα 164 (μέση τιμή και ΔΕ 95%)
Σημείωση: Οι αριθμοί της τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης περιόδου βασίζονται σε δεδομένα από 175 ασθενείς. Οι αριθμοί της περιόδου επέκτασης ανοικτής επισήμανσης βασίζονται σε δεδομένα από 161 ασθενείς.
Συντομογραφίες: ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης, MG-ADL = κλίμακα δραστηριοτήτων καθημερινής ζωής με τη μυασθένεια gravis, QMG = ποσοτικοποιημένη βαθμολογία για τη μυασθένεια gravis
Στην περίοδο επέκτασης ανοικτής επισήμανσης της μελέτης, οι ιατροί είχαν τη δυνατότητα να προσαρμόσουν τις αγωγές με ανοσοκατασταλτικά. Στο τέλος της περιόδου επέκτασης ανοικτής επισήμανσης (η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με Ultomiris τόσο κατά την τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη περίοδο όσο και κατά την περίοδο επέκτασης ανοικτής επισήμανσης ήταν 759 ημέρες), το 30,1% των ασθενών μείωσαν την ημερήσια δόση της αγωγής τους με κορτικοστεροειδές και το 12,4% των ασθενών σταμάτησαν την αγωγή με κορτικοστεροειδές. Ο πιο συχνός λόγος μεταβολής στις αγωγές με κορτικοστεροειδή ήταν η βελτίωση των συμπτωμάτων της MG κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ραβουλιζουμάμπη.
Διαταραχή του φάσματος ασθενειών της οπτικής νευρομυελίτιδας (NMOSD) Μελέτη σε ενήλικους ασθενείς με NMOSD
Η αποτελεσματικότητα της ραβουλιζουμάμπης σε ενήλικους ασθενείς με NMOSD θετική για αντισώματα κατά της AQP4 αξιολογήθηκε σε μια παγκόσμια κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης (ALXN1210-NMO-307).
Στη μελέτη ALXN1210-NMO-307 εγγράφηκαν 58 ενήλικοι ασθενείς με NMOSD που ήταν θετικοί σε ορολογική εξέταση για αντισώματα κατά της AQP4, είχαν τουλάχιστον 1 υποτροπή τους τελευταίους
12 μήνες πριν την περίοδο διαλογής και βαθμολογία ≤ 7 στη διευρυμένη κλίμακα κατάστασης αναπηρίας (EDSS). Για την εγγραφή δεν απαιτούνταν προηγούμενες ανοσοκατασταλτικές θεραπείες (IST) και το 53,4% των ασθενών ήταν υπό μονοθεραπεία με ραβουλιζουμάμπη. Οι ασθενείς υπό αγωγή με επιλεγμένες IST (δηλαδή, κορτικοστεροειδή, αζαθειοπρίνη, μυκοφαινολάτη μοφετίλ, τακρόλιμους)
επιτρεπόταν να συνεχίσουν την αγωγή σε συνδυασμό με ραβουλιζουμάμπη, με την προϋπόθεση σταθερής δοσολογίας μέχρι να φτάσουν την Εβδομάδα 106 στη μελέτη. Επίσης, επιτρεπόταν η οξεία αγωγή για την αντιμετώπιση υποτροπών (συμπεριλαμβανομένων κορτικοστεροειδών υψηλής δόσης, PE/PP και IVIg) εάν κάποιος ασθενής παρουσίαζε υποτροπή κατά τη διάρκεια της μελέτης.
Οι ασθενείς που περιλαμβάνονταν στη μελέτη είχαν μέση ηλικία 47,4 ετών (που κυμαινόταν από τα 18 έως τα 74 έτη) και οι περισσότεροι από αυτούς ήταν γυναίκες (90%). Η διάμεση ηλικία κατά την αρχική κλινική εικόνα της NMOSD ήταν τα 42,5 έτη, που κυμαινόταν από τα 16 έως τα 73 έτη. Τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη παρουσιάζονται στον Πίνακα 16.
Πίνακας 16: Ιστορικό νόσου ασθενών και χαρακτηριστικά νόσου κατά την έναρξη στη μελέτη ALXN1210-NMO-307
| Μεταβλητή | Στατιστική | ALXN1210-NMO-307Ραβουλιζουμάμπη (N = 58) |
| Χρόνος από την αρχική κλινική εικόνα της NMOSD έως την πρώτη δόση του φαρμάκου της μελέτης (έτη) | Μέση τιμή (SD) | 5,2 (6,38) |
| Διάμεση τιμή | 2,0 | |
| ελάχ. μέγ. | 0,19, 24,49 | |
| Ετησιοποιημένη ARR ιστορικού εντός 24 μηνών πριν τη διαλογή | Μέση τιμή (SD) | 1,87 (1,59) |
| Διάμεση τιμή | 1,44 | |
| ελάχ. μέγ. | 0,5, 6,9 | |
| Βαθμολογία HAI κατά την έναρξη | Μέση τιμή (SD) | 1,2 (1,42) |
| Διάμεση τιμή | 1,0 | |
| ελάχ. μέγ. | 0, 7 | |
| Βαθμολογία EDSS κατά την έναρξη | Μέση τιμή (SD) | 3,30 (1,58) |
| Διάμεση τιμή | 3,25 | |
| ελάχ. μέγ. | 0,0, 7,0 | |
| Τυχόν ιστορικό χρήσης ριτουξιμάμπης | n (%) | 21 (36,2) |
| Αριθμός ασθενών που λάμβαναν μόνο σταθερή δόσηκορτικοστεροειδών κατά την ένταξη στη μελέτη | n (%) | 11 (19,0) |
| Αριθμός ασθενών που δεν λάμβαναν IST κατά τηνέναρξη στη μελέτη | n (%) | 31 (53,4) |
Συντομογραφίες: ARR = ετησιοποιημένη συχνότητα υποτροπών, EDSS = διευρυμένη κλίμακα κατάστασης αναπηρίας, HAI = δείκτης ικανότητας βάδισης Hauser, IST = ανοσοκατασταλτική θεραπεία, μέγ. = μέγιστο, ελάχ. = ελάχιστο, NMOSD = διαταραχή του φάσματος ασθενειών της οπτικής νευρομυελίτιδας, SD = τυπική απόκλιση.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ALXN1210-NMO-307 ήταν ο χρόνος έως την πρώτη επικυρωμένη υποτροπή εντός της μελέτης, όπως καθορίστηκε από ανεξάρτητη επιτροπή επικύρωσης. Δεν παρατηρήθηκε επικυρωμένη υποτροπή εντός της μελέτης στους ασθενείς που λάμβαναν ραβουλιζουμάμπη κατά τη διάρκεια της κύριας περιόδου θεραπείας. Όλοι οι ασθενείς που λάμβαναν ραβουλιζουμάμπη παρέμειναν ελεύθεροι υποτροπής για τη διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 90,93 εβδομάδων. Οι ασθενείς που λάμβαναν ραβουλιζουμάμπη παρουσίασαν συνεπές αποτέλεσμα ελευθερίας από υποτροπές για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο με ή χωρίς συγχορηγούμενη ανοσοκατασταλτική θεραπεία.
Στην τελική ανάλυση της αποτελεσματικότητας με διάμεση παρακολούθηση 170,29 εβδομάδων, δεν παρατηρήθηκαν επικυρωμένες υποτροπές εντός της δοκιμής στους ασθενείς που λάμβαναν ραβουλιζουμάμπη μέχρι το τέλος της μελέτης. Οι ανταποκρίσεις στη θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη, οι οποίες παρατηρήθηκαν κατά την περίοδο αρχικής αξιολόγησης, διατηρήθηκαν σε όλη τη διάρκεια της μελέτης. Επίσης, μεταξύ των 27 ασθενών που λάμβαναν IST κατά την έναρξη, σε 17 (63%) σημειώθηκε μείωση ή διακοπή τουλάχιστον μίας αγωγής IST κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ραβουλιζουμάμπη.
Η ραβουλιζουμάμπη δεν έχει μελετηθεί για την οξεία αντιμετώπιση των υποτροπών σε ασθενείς με NMOSD.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία (ΠΝΑ)
Μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ (ALXN1210-PNH-304)
Η παιδιατρική μελέτη (ALXN1210-PNH-304) είναι μια πολυκεντρική, ανοικτή μελέτη φάσης 3 η οποία πραγματοποιήθηκε σε επαναθεραπευόμενους με εκουλιζουμάμπη και σε πρωτοθεραπευόμενους με αναστολείς του συμπληρώματος παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ. Από τα ενδιάμεσα αποτελέσματα, συνολικά 13 παιδιατρικοί ασθενείς με ΠΝΑ ολοκλήρωσαν τη θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου αξιολόγησης (26 εβδομάδες) της μελέτης ALXN1210-PNH-304. Πέντε από τους 13 ασθενείς δεν είχαν λάβει ποτέ θεραπεία με αναστολέα του συμπληρώματος και 8 ασθενείς είχαν λάβει θεραπεία με εκουλιζουμάμπη πριν ενταχθούν στη μελέτη.
Οι περισσότεροι ασθενείς ήταν ηλικίας μεταξύ 12 και 17 ετών κατά την πρώτη έγχυση (μέση ηλικία: 14,4 έτη), με 2 ασθενείς κάτω των 12 ετών (11 ετών και 9 ετών). Οκτώ από τους 13 ασθενείς ήταν γυναίκες. Το μέσο βάρος κατά την έναρξη ήταν 56 kg και κυμαινόταν μεταξύ 37 και 72 kg. Ο Πίνακας 17 παρουσιάζει το ιστορικό της νόσου και τα χαρακτηριστικά που είχαν κατά την έναρξη οι παιδιατρικοί ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη ALXN1210-PNH-304.
Πίνακας 17: Ιστορικό νόσου και χαρακτηριστικά κατά την έναρξη (πλήρες σύνολο ανάλυσης)
| Μεταβλητή | Πρωτοθεραπευόμενοι με αναστολείς του συμπληρώματος ασθενείς (N = 5) | Επαναθεραπευόμενοι με εκουλιζουμάμπη ασθενείς(N = 8) |
| Συνολικό μέγεθος κλώνου της ΠΝΑ στα ερυθρά | (N = 4) | (N = 6) |
| αιμοσφαίρια (%) | ||
| Διάμεση τιμή (ελάχ., μέγ.) | 40,05 (6,9, 68,1) | 71,15 (21,2, 85,4) |
| Συνολικό μέγεθος κλώνου της ΠΝΑ στα κοκκιοκύτταρα (%)Διάμεση τιμή (ελάχ., μέγ.) | 78,30 (36,8, 99,0) | 91,60 (20,3, 97,6) |
| Αριθμός ασθενών με μεταγγίσεις pRBC/ολικού αίματος εντός 12 μηνών πριν από την πρώτη δόση, n (%) | 2 (40,0) | 2 (25,0) |
| Αριθμός μεταγγίσεων pRBC/ολικού αίματος εντός | ||
| 12 μηνών πριν από την πρώτη δόση | ||
| Σύνολο | 10 | 2 |
| Διάμεση τιμή (ελάχ., μέγ.) | 5,0 (4, 6) | 1,0 (1, 1) |
| Μονάδες pRBC/ολικού αίματος που μεταγγίστηκαν | ||
| εντός 12 μηνών πριν από την πρώτη δόση | ||
| Σύνολο | 14 | 2 |
| Διάμεση τιμή (ελάχ., μέγ.) | 7,0 (3, 11) | 2,0 (2, 2) |
| Ασθενείς με οποιεσδήποτε καταστάσεις της ΠΝΑ πριν | 5 (100) | 8 (100) |
| από τη συναίνεση κατόπιν ενημέρωσης, n (%) | ||
| Αναιμία | 2 (40,0) | 5 (62,5) |
| Αιματουρία ή αιμοσφαιρινουρία | 2 (40,0) | 5 (62,5) |
| Απλαστική αναιμία | 3 (60,0) | 1 (12,5) |
| Νεφρική ανεπάρκεια | 2 (40,0) | 2 (25,0) |
| Άλλοα | 0 | 1 (12,5) |
| Προθεραπευτικά επίπεδα LDH (U/l) Διάμεση τιμή (ελάχ., μέγ.) | 588,50 (444, 2.269,7) | 251,50 (140,5, 487) |
α Άλλες καταστάσεις της ΠΝΑ αναφέρθηκαν ως «έμφραγμα νεφρού και σπληνός» και «πολλαπλές βλάβες ανησυχητικές για εμβολική διεργασία».
Σημείωση: Τα ποσοστά βασίστηκαν στον συνολικό αριθμό ασθενών σε κάθε κοόρτη.
Συντομογραφίες: LDH = γαλακτική αφυδρογονάση, μέγ. = μέγιστο, ελάχ. = ελάχιστο, ΠΝΑ = παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία, pRBC = συμπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια, RBC = ερυθρά αιμοσφαίρια.
Βάσει του σωματικού βάρους, οι ασθενείς έλαβαν μια δόση έναρξης της ραβουλιζουμάμπης την ημέρα 1, ακολουθούμενη από θεραπεία συντήρησης την ημέρα 15 και στη συνέχεια μία φορά κάθε 8 εβδομάδες
(q8w) για ασθενείς που ζύγιζαν ≥ 20 kg ή μία φορά κάθε 4 εβδομάδες (q4w) για ασθενείς που ζύγιζαν
< 20 kg. Για ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη υπό αγωγή με εκουλιζουμάμπη, η ημέρα 1 της θεραπείας της μελέτης προγραμματίστηκε να λάβει χώρα 2 εβδομάδες από την τελευταία δόση εκουλιζουμάμπης του ασθενούς.
Το δοσολογικό σχήμα της ραβουλιζουμάμπης με βάση το σωματικό βάρος παρείχε άμεση, πλήρη και διατηρούμενη αναστολή του τελικού συμπληρώματος καθ’ όλη την περίοδο αρχικής αξιολόγησης των 26 εβδομάδων ανεξάρτητα από προηγούμενη θεραπεία με εκουλιζουμάμπη. Μετά την έναρξη της θεραπείας με ραβουλιζουμάμπη, οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης της
ραβουλιζουμάμπης στον ορό επιτεύχθηκαν αμέσως μετά την πρώτη δόση και διατηρήθηκαν καθ’ όλη την περίοδο αρχικής αξιολόγησης των 26 εβδομάδων και στις δύο κοόρτεις. Δεν υπήρξαν συμβάντα αιμόλυσης εκ διαφυγής στη μελέτη και κανένας ασθενής δεν είχε επίπεδα ελεύθερης C5 μετά την έναρξη πάνω από 0,5 µg/ml.
Η μέση ποσοστιαία μεταβολή της LDH από την έναρξη ήταν -47,91% την ημέρα 183 στην κοόρτη πρωτοθεραπευόμενων με αναστολείς του συμπληρώματος και παρέμεινε σταθερή στην κοόρτη των επαναθεραπευόμενων με εκουλιζουμάμπη κατά τη διάρκεια της περιόδου αρχικής αξιολόγησης των
26 εβδομάδων. Το εξήντα τοις εκατό (3/5) των πρωτοθεραπευόμενων με αναστολείς του συμπληρώματος ασθενών και το 75% (6/8) των επαναθεραπευόμενων με εκουλιζουμάμπη ασθενών αντίστοιχα πέτυχαν σταθεροποίηση της αιμοσφαιρίνης έως την εβδομάδα 26. Αποφυγή μετάγγισης επιτεύχθηκε από το 84,6% (11/13) των ασθενών κατά τη διάρκεια της περιόδου αρχικής αξιολόγησης των 26 εβδομάδων.
Αυτά τα ενδιάμεσα στοιχεία αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 18 παρακάτω.
Πίνακας 18: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας από την παιδιατρική μελέτη σε ασθενείς με ΠΝΑ (ALXN1210-PNH-304) – περίοδος αρχικής αξιολόγησης 26 εβδομάδων
| Καταληκτικό σημείο | Ραβουλιζουμάμπη (Πρωτοθεραπευόμενοι,N = 5) | Ραβουλιζουμάμπη (Μετάβαση, N = 8) |
| Ποσοστιαία μεταβολή της LDH από την έναρξηΜέση τιμή (SD) | -47,91 (52,716) | 4,65 (44,702) |
| Ποσοστό αποφυγής μετάγγισης (95% CI) | 60,0 (14,66, 94,73) | 100,0 (63,06, 100,00) |
| Ποσοστό σταθεροποίησης αιμοσφαιρίνης (95% CI) | 60,0 (14,66, 94,73) | 75 (34,91, 96,81) |
| Αιμόλυση εκ διαφυγής (%) | 0 | 0 |
Συντομογραφίες: LDH = γαλακτική αφυδρογονάση
Τα στοιχεία μακροχρόνιας αποτελεσματικότητας έως το τέλος της μελέτης για μια περίοδο διάμεσης διάρκειας θεραπείας 915 ημερών έδειξαν μια διατηρούμενη ανταπόκριση στη θεραπεία σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ.
Βάσει δεδομένων από αυτά τα ενδιάμεσα στοιχεία, η αποτελεσματικότητα της ραβουλιζουμάμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ φαίνεται να είναι παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ενήλικους ασθενείς με ΠΝΑ.
Άτυπο αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο (aHUS)
Η χρήση του Ultomiris σε παιδιατρικούς ασθενείς για τη θεραπεία του aHUS υποστηρίζεται από στοιχεία από μία παιδιατρική κλινική μελέτη (εγγράφηκαν συνολικά 31 ασθενείς με τεκμηριωμένο aHUS. Στο πλήρες σύνολο ανάλυσης συμπεριλήφθηκαν 28 ασθενείς ηλικίας από 10 μηνών έως 17 ετών).
Μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς με aHUS (ALXN1210-aHUS-312)
Η παιδιατρική μελέτη ήταν μια πολυκεντρική, μονού σκέλους, φάσης 3 μελέτη 26 εβδομάδων η οποία διενεργήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς και οι ασθενείς επιτρεπόταν να ενταχθούν σε μια περίοδο επέκτασης για έως και 4,5 χρόνια.
Εντάχθηκαν συνολικά 24 ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με εκουλιζουμάμπη, με τεκμηριωμένη διάγνωση aHUS και στοιχεία TMA, εκ των οποίων οι 20 συμπεριλήφθηκαν στο Πλήρες σύνολο ανάλυσης. Τα κριτήρια ένταξης εξαιρούσαν τους ασθενείς που παρουσίαζαν TMA λόγω ανεπάρκειας μιας δισιντεγκρίνης και μεταλλοπρωτεϊνάσης με μοτίβο θρομβοσπονδίνης τύπου 1, ανεπάρκεια μέλους 13 (ADAMTS13), STEC-HUS και γενετικό έλλειμμα στον μεταβολισμό της κοβαλαμίνης C. Σε τέσσερις ασθενείς χορηγήθηκαν 1 ή 2 δόσεις, αλλά στη συνέχεια, διέκοψαν τη θεραπεία και εξαιρέθηκαν από το πλήρες σύνολο ανάλυσης λόγω του ότι δεν επιβεβαιώθηκε η καταλληλότητα ως προς το aHUS. Το συνολικό μέσο σωματικό βάρος κατά την έναρξη ήταν 21,2 kg. Η πλειονότητα των ασθενών ήταν στην κατηγορία σωματικού βάρους έναρξης ≥ 10 έως < 20 kg. Η πλειονότητα των ασθενών (70,0%) είχε προθεραπευτικά εξωνεφρικά σημεία (καρδιαγγειακά, πνευμονικά, κεντρικού νευρικού συστήματος, γαστρεντερικά, δερματικά, σκελετικών μυών) ή συμπτώματα aHUS κατά την έναρξη. Κατά την έναρξη, το 35,0% (n = 7) των ασθενών είχε ΧΝΝ Σταδίου 5.
Εντάχθηκαν συνολικά 10 ασθενείς, οι οποίοι μετέβησαν από τη λήψη εκουλιζουμάμπης στη λήψη ραβουλιζουμάμπης, είχαν τεκμηριωμένη διάγνωση aHUS και στοιχεία TMA. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν κλινική ανταπόκριση στην εκουλιζουμάμπη πριν την ένταξη (δηλαδή LDH < 1,5 x ULN και αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 150.000/μl και eGFR > 30 ml/min/1,73 m2). Συνεπώς, δεν υπάρχουν πληροφορίες για τη χρήση της ραβουλιζουμάμπης σε ασθενείς με ανθεκτικότητα στην εκουλιζουμάμπη.
Ο Πίνακας 19 παρουσιάζει τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη των παιδιατρικών ασθενών που εντάχθηκαν στη Μελέτη ALXN1210-aHUS-312.
Πίνακας 19: Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά κατά την έναρξη στη Μελέτη ALXN1210-aHUS-312
| Παράμετρος | Στατιστική | Ραβουλιζουμάμπη (Πρωτοθεραπευόμενοι,N = 20) | Ραβουλιζουμάμπη (Μετάβαση,N = 10) |
| Κατηγορία ηλικίας (έτη) κατά τη στιγμή της πρώτης έγχυσηςΓέννηση έως < 2 έτη 2 έως < 6 έτη6 έως < 12 έτη12 έως < 18 έτη | n (%) | 4 (20,0)9 (45,0)5 (25,0)2 (10,0) | 1 (10,0)1 (10,0)1 (10,0)7 (70,0) |
| ΦύλοΆρρεν | n (%) | 8 (40,0) | 9 (90,0) |
| ΦυλήαΙθαγενείς Ινδιάνοι της Αμερικής ή ιθαγενείς της ΑλάσκαςΑσιάτεςΜαύροι ή Αφροαμερικανοί ΛευκοίΆγνωστη | n (%) | 1 (5,0)5 (25,0)3 (15,0)11 (55,0)1 (5,0) | 0 (0,0)4 (40,0)1 (10,0)5 (50,0)0 (0,0) |
| Ιστορικό μεταμόσχευσης | n (%) | 1 (5,6) | 1 (10,0) |
| Αιμοπετάλια (109/l) αίματος | Διάμεση (ελάχ., μέγ.) | 51,25 (14, 125) | 281,75 (207,415,5) |
| Αιμοσφαιρίνη (g/l) | Διάμεση(ελάχ., μέγ.) | 74,25 (32, 106) | 132,0 (114,5, 148) |
| LDH (U/l) | Διάμεση(ελάχ., μέγ.) | 1.963,0 (772, 4.985) | 206,5 (138,5, 356) |
| eGFR (ml/min/1,73 m2) | Διάμεση(ελάχ., μέγ.) | 22,0 (10, 84) | 99,75 (54, 136,5) |
| Έχρηζαν αιμοκάθαρσης κατά την έναρξη | n (%) | 7 (35,0) | 0 (0,0) |
Σημείωση: Τα ποσοστά βασίζονται στον συνολικό αριθμό ασθενών.
α Μπορούν να επιλεχθούν πολλαπλές φυλές για τους ασθενείς.
Συντομογραφίες: eGFR = εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης, LDH = γαλακτική αφυδρογονάση, μέγ. = μέγιστο, ελάχ. = ελάχιστο.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η Πλήρης ανταπόκριση TMA κατά τη διάρκεια της Περιόδου αρχικής αξιολόγησης 26 εβδομάδων, όπως αποδεικνύονταν από την ομαλοποίηση των αιματολογικών παραμέτρων (αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 150 x 109/l και LDH ≤246 U/l) και τη βελτίωση κατά ≥ 25% της
κρεατινίνης του ορού σε σχέση με την έναρξη στους ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με εκουλιζουμάμπη. Οι ασθενείς έπρεπε να πληρούν όλα τα κριτήρια Πλήρους ανταπόκρισης TMA σε 2 χωριστές αξιολογήσεις που πραγματοποιούνταν σε διάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων (28 ημερών) μεταξύ τους, καθώς και σε οποιαδήποτε ενδιάμεση μέτρηση.
Πλήρης ανταπόκριση TMA παρατηρήθηκε στους 15 από τους 20 πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς (75,0%) κατά τη διάρκεια της περιόδου αρχικής αξιολόγησης των 26 εβδομάδων όπως παρατίθεται στον Πίνακα 20.
Πίνακας 20: Πλήρης ανταπόκριση TMA και ανάλυση των συνιστωσών πλήρους ανταπόκρισης TMA κατά τη διάρκεια της περιόδου αρχικής αξιολόγησης 26 εβδομάδων (ALXN1210-aHUS-312)
| Σύνολο | Ανταποκρινόμενος | ||
| n | Αναλογία (ΔΕ 95%)α | ||
| Πλήρης ανταπόκριση TMA | 20 | 15 | 0,750 (0,509, 0,913) |
| Συνιστώσες πλήρους ανταπόκρισης TMA Ομαλοποίηση αριθμού αιμοπεταλίων Ομαλοποίηση της LDH≥25% βελτίωση της κρεατινίνης ορού από την έναρξη | 202020 | 191816 | 0,950 (0,751, 0,999)0,900 (0,683, 0,988)0,800 (0,563, 0,943) |
| Ομαλοποίηση αιματολογικών παραμέτρων | 20 | 18 | 0,900 (0,683, 0,988) |
α Τα ΔΕ 95% για την αναλογία βασίστηκαν στη μέθοδο ασυμπτωτικής προσέγγισης τύπου Gauss με διόρθωση συνέχειας.
Συντομογραφίες: ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης, LDH = γαλακτική αφυδρογονάση, TMA = θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια.
Η Πλήρης ανταπόκριση TMA κατά την περίοδο αρχικής αξιολόγησης επιτεύχθηκε σε ένα διάμεσο διάστημα 30 ημερών (15 έως 99 ημερών). Όλοι οι ασθενείς με Πλήρη ανταπόκριση TMA διατήρησαν την ανταπόκριση καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου αρχικής αξιολόγησης, με συνεχείς βελτιώσεις να παρατηρούνται στη νεφρική λειτουργία. Αύξηση του μέσου αριθμού αιμοπεταλίων παρατηρήθηκε ταχέως μετά την έναρξη της ραβουλιζουμάμπης, αυξανόμενη από τα 71,70 × 109/l κατά την έναρξη στα 302,41 × 109/l την Ημέρα 8 και παραμένοντας πάνω από τα 304 × 109/l σε όλες τις επόμενες επισκέψεις μετά την Ημέρα 22 στην περίοδο αρχικής αξιολόγησης (26 εβδομάδες).
Πλήρης ανταπόκριση TMA παρατηρήθηκε σε τρεις ακόμη ασθενείς κατά τη διάρκεια της περιόδου επέκτασης την Ημέρας 295 για 2 ασθενείς και την Ημέρα 351 για 1 ασθενή), οδηγώντας στην επίτευξη Πλήρους ανταπόκρισης TMA σε 18 από τους 20 παιδιατρικούς ασθενείς (90%, ΔΕ 95%: 68,3%, 98,8%) έως το τέλος της μελέτης. Η ανταπόκριση των μεμονωμένων συνιστωσών αυξήθηκε στους 19 από τους 20 (95,0%, ΔΕ 95%: 75,1%, 99,9%) ασθενείς για την ομαλοποίηση του αριθμού αιμοπεταλίων, στους 19
από τους 20 (95,0%, 95% ΔΕ: 75,1%, 99,9%) ασθενείς για την ομαλοποίηση της LDH και στους 18 από
τους 20 (90,0%, 95% ΔΕ: 68,3%, 98,8%) ασθενείς για τη βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας.
Και οι 7 ασθενείς που έχρηζαν αιμοκάθαρσης κατά την είσοδο στη μελέτη μπόρεσαν να διακόψουν την αιμοκάθαρση. Οι 6 από αυτούς το είχαν ήδη κάνει έως την Ημέρα 36. Κανένας ασθενής δεν ξεκίνησε ούτε ξεκίνησε εκ νέου αιμοκάθαρση κατά τη διάρκεια της μελέτης. Για τους 16 ασθενείς με διαθέσιμα δεδομένα αναφοράς και δεδομένα για την Εβδομάδα 52 (Ημέρα 351), 16 ασθενείς σημείωσαν βελτίωση στο στάδιο της χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) σε σύγκριση με την έναρξη. Οι ασθενείς με διαθέσιμα δεδομένα έως το τέλος της μελέτης συνέχισαν να έχουν βελτιώσεις ή να μην έχουν καμία μεταβολή στο στάδιο της ΧΝΝ. Η βελτίωση στη νεφρική λειτουργία όπως μετρήθηκε με τον eGFR συνέχισε να είναι σταθερή έως το τέλος της μελέτης. Ο Πίνακας 21 συνοψίζει τα δευτερεύοντα στοιχεία αποτελεσματικότητας για τη Μελέτη ALXN1210-aHUS-312.
Πίνακας 21: Δευτερεύουσες εκβάσεις αποτελεσματικότητας για την περίοδο αρχικής αξιολόγησης 26 εβδομάδων για τη Μελέτη ALXN1210-aHUS-312
| Παράμετροι | Μελέτη ALXN1210-aHUS-312(N = 20) | |
| Αιματολογικές παράμετροι TMA, Ημέρα 183Αιμοπετάλια (109/l) αίματος | Παρατηρηθείσα τιμή (n = 17) | Μεταβολή από την έναρξη (n = 17) |
| Παράμετροι | Μελέτη ALXN1210-aHUS-312 (N = 20) | |
| Μέση τιμή (SD) Διάμεση τιμήLDH (U/l) ορού Μέση τιμή (SD) Διάμεση τιμή | 304,94 (75,711)318,00262,41 (59,995)247,00 | 245,59 (91,827)247,00-2.044,13 (1.328,059)-1851,50 |
| Αύξηση της αιμοσφαιρίνης κατά ≥ 20 g/l από την έναρξη με αποτέλεσμα επιβεβαίωσης κατά τη διάρκεια της Περιόδου αρχικής αξιολόγησηςn/mαναλογία (95% CI)* | 17/200,850 (0,621, 0,968) | |
| Μεταβολή σταδίου ΧΝΝ από την έναρξη, Ημέρα 183Βελτίωσηα n/mΑναλογία (95% CI)* Επιδείνωσηβn/mΑναλογία (95% CI)* | 15/170,882 (0,636, 0,985)0/110,000 (0,000, 0,285) | |
| eGFR (ml/min/1,73 m2), Ημέρα 183Μέση τιμή (SD) Διάμεση τιμή | Παρατηρηθείσα τιμή (n = 17)108,5 (56,87)108,0 | Μεταβολή από την έναρξη (n = 17)85,4 (54,33)80,0 |
Σημείωση: n: αριθμός ασθενών με διαθέσιμα δεδομένα για συγκεκριμένη αξιολόγηση κατά την επίσκεψη της Ημέρας 183. m: αριθμός ασθενών που πληρούσαν το συγκεκριμένο κριτήριο. Το στάδιο χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) κατηγοριοποιείται με βάση το Στάδιο νεφρικής νόσου κατά το Εθνικό Ινστιτούτο Νεφρού των Η.Π.Α. Το Στάδιο 1 θεωρείται η καλύτερη κατηγορία, ενώ το Στάδιο 5 θεωρείται η χειρότερη κατηγορία. Η τιμή έναρξης προκύπτει με βάση την τελευταία διαθέσιμη τιμή eGFR πριν από την έναρξη της θεραπείας. Βελτίωση/Επιδείνωση: σε σύγκριση με το στάδιο της ΧΝΝ κατά την έναρξη.
*Τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΔΕ 95%) βασίζονται σε ακριβή όρια εμπιστοσύνης με χρήση της μεθόδου Clopper Pearson.
α Η κατάσταση «βελτίωση» δεν περιλαμβάνει τους ασθενείς Σταδίου 1 κατά την έναρξη, καθώς δεν μπορούν να βελτιωθούν, β Η κατάσταση «επιδείνωση» δεν περιλαμβάνει τους ασθενείς Σταδίου 5 κατά την έναρξη, καθώς δεν μπορούν να επιδεινωθούν.
Συντομογραφίες: eGFR = εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης, LDH = γαλακτική αφυδρογονάση, TMA = θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια.
Σε ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με εκουλιζουμάμπη, η μετάβαση στη ραβουλιζουμάμπη διατήρησε τον έλεγχο της νόσου, όπως αποδείχθηκε από τις σταθερές αιματολογικές και νεφρικές παραμέτρους, χωρίς εμφανή επίπτωση στην ασφάλεια.
Η αποτελεσματικότητα της ραβουλιζουμάμπης για τη θεραπεία του aHUS φαίνεται να είναι παρόμοια στους παιδιατρικούς και τους ενήλικους ασθενείς. Η τελική ανάλυση της αποτελεσματικότητας για τη μελέτη σε όλους τους παιδιατρικούς ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη για διάμεση διάρκεια θεραπείας 130,60 εβδομάδων επιβεβαίωσε ότι οι ανταποκρίσεις στη θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη, οι οποίες παρατηρήθηκαν κατά την περίοδο αρχικής αξιολόγησης, διατηρήθηκαν σε όλη τη διάρκεια της μελέτης.
Γενικευμένη μυασθένεια gravis (gMG)
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Ultomiris σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της μυασθένειας gravis. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
Διαταραχή του φάσματος ασθενειών της οπτικής νευρομυελίτιδας (NMOSD)
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Ultomiris σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της NMOSD. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
Απορρόφηση
Επειδή η οδός χορήγησης είναι η ενδοφλέβια έγχυση και η φαρμακοτεχνική μορφή είναι διάλυμα, το 100% της χορηγηθείσας δόσης της ραβουλιζουμάμπης θεωρείται βιοδιαθέσιμο. Ο χρόνος έως τη μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση (tmax) αναμένεται στο τέλος της έγχυσης ή λίγο μετά το τέλος της έγχυσης. Οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης του φαρμάκου επιτυγχάνονται μετά την πρώτη δόση.
Κατανομή
Ο μέσος (τυπική απόκλιση [SD]) κεντρικός όγκος κατανομής και ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση για ενήλικους και παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ ή aHUS και ενήλικους ασθενείς με gMG ή NMOSD παρουσιάζονται στον Πίνακα 22.
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Ως μονοκλωνικό αντίσωμα ανοσοσφαιρίνης Γ (IgG), η ραβουλιζουμάμπη αναμένεται να μεταβολίζεται με τον ίδιο τρόπο όπως κάθε ενδογενής IgG (αποικοδομείται σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα μέσω καταβολικών οδών) και υπόκειται σε παρόμοια αποβολή. Η ραβουλιζουμάμπη περιέχει μόνο φυσικά απαντώμενα αμινοξέα και δεν έχει γνωστούς ενεργούς μεταβολίτες. Οι μέσες (SD) τιμές για τον χρόνο ημίσειας ζωής στην τελική φάση αποβολής και για την κάθαρση της ραβουλιζουμάμπης σε ενήλικους και παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ, ενήλικους και παιδιατρικούς ασθενείς με aHUS και ενήλικους ασθενείς με gMG ή NMOSD παρουσιάζονται στον Πίνακα 22.
Πίνακας 22: Εκτιμώμενες παράμετροι κεντρικού όγκου κατανομής, βιομετασχηματισμού και αποβολής μετά από τη χορήγηση ραβουλιζουμάμπης
| Ενήλικοι και παιδιατρικοίασθενείς με ΠΝΑ | Ενήλικοι και παιδιατρικοίασθενείς με aHUS | Ενήλικοι ασθενείς μεgMG | Ενήλικοι ασθενείς μεNMOSD | |
| Εκτιμώμενος κεντρικός όγκος κατανομής (λίτρα) Μέση τιμή (SD) | Ενήλικοι: 3,44 (0,66)Παιδιατρικοί: 2,87(0,60) | Ενήλικοι: 3,25(0,61) Παιδιατρικοί:1,14 (0,51) | 3,42 (0,756) | 2,91 (0,571) |
| Όγκος κατανομής σεσταθεροποιημένηκατάσταση (λίτρα) Μέση τιμή (SD) | 5,30 (0,9) | 5,22 (1,85) | 5,74 (1,16) | 4,77 (0,819) |
| Χρόνος ημίσειας ζωής στην τελική φάση αποβολής (ημέρες) Μέση τιμή (SD) | 49,6 (9,1) | 51,8 (16,2) | 56,6 (8,36) | 64,3 (11,0) |
| Κάθαρση (λίτρα/ημέρα) Μέση τιμή (SD) | 0,08 (0,022) | 0,08 (0,04) | 0,08 (0,02) | 0,05 (0,016) |
Συντομογραφίες: aHUS = άτυπο αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο, gMG = γενικευμένη μυασθένεια gravis, NMOSD = διαταραχή του φάσματος ασθενειών της οπτικής νευρομυελίτιδας, ΠΝΑ = παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία, SD = τυπική απόκλιση.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Στο μελετηθέν εύρος δόσεων και σχημάτων, η ραβουλιζουμάμπη παρουσίασε δοσοαναλογική και γραμμική σε συνάρτηση με τον χρόνο φαρμακοκινητική (ΦΚ).
Ειδικοί πληθυσμοί
Σωματικό βάρος
Το σωματικό βάρος αποτελεί σημαντική συμμεταβλητή στους ασθενείς με ΠΝΑ, aHUS, gMG ή NMOSD οδηγώντας σε χαμηλότερες εκθέσεις στους ασθενείς μεγαλύτερου σωματικού βάρους. Στην παράγραφο 4.2, στον Πίνακα 1, τον Πίνακα 3 και τον Πίνακα 4, προτείνεται δοσολογία με βάση το σωματικό βάρος.
Δεν έχει πραγματοποιηθεί καμία επίσημη δοκιμή για την επίδραση του φύλου, της φυλής, της ηλικίας (γηριατρική) και της ηπατικής ή νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ραβουλιζουμάμπης. Ωστόσο, με βάση την αξιολόγηση της ΦΚ πληθυσμού, δεν εντοπίστηκε καμία επίδραση του φύλου, της ηλικίας, της φυλής και της ηπατικής ή νεφρικής λειτουργίας στη ΦΚ της ραβουλιζουμάμπης στους μελετηθέντες υγιείς εθελοντές συμμετέχοντες και στους ασθενείς με ΠΝΑ, aHUS, gMG ή NMOSD και, κατά συνέπεια, δεν θεωρείται απαραίτητη καμία προσαρμογή της δοσολογίας.
Η φαρμακοκινητική της ραβουλιζουμάμπης έχει μελετηθεί σε ασθενείς με aHUS με διάφορους βαθμούς νεφρικής ανεπάρκειας, συμπεριλαμβανομένων των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών. Δεν έχουν εντοπιστεί διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους που παρατηρήθηκαν σε αυτούς τους υποπληθυσμούς ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με πρωτεϊνουρία.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ULTOMIRIS 300MG/3ML
Φωσφορικό νάτριο διβασικό επταϋδρικό (E 339) Φωσφορικό νάτριο μονοβασικό μονοϋδρικό (E 339) Πολυσορβικό 80 (E 433)
Αργινίνη Σακχαρόζη
Ύδωρ για ενέσιµα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
Στην αραίωση θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ως αραιωτικό.
18 μήνες.
Μετά την αραίωση, το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Ωστόσο, έχει καταδειχθεί χημική και φυσική σταθερότητα του αραιωμένου προϊόντος για έως και 24 ώρες στους 2 °C-8 °C και έως 4 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C–8 °C) Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Συσκευασία ενός φιαλιδίου.
Ultomiris 300 mg/3 ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
3 ml στείρου πυκνού διαλύματος σε φιαλίδιο (γυαλί τύπου I) με πώμα εισχώρησης και σφράγιση. Ultomiris 1.100 mg/11 ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
11 ml στείρου πυκνού διαλύματος σε φιαλίδιο (γυαλί τύπου I) με πώμα εισχώρησης και σφράγιση.
και άλλος χειρισμός
Κάθε φιαλίδιο προορίζεται για μία μόνο χρήση.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν απαιτεί αραίωση σε τελική συγκέντρωση 50 mg/ml. Πρέπει να χρησιμοποιείται άσηπτη τεχνική.
Προετοιμάστε το Ultomiris πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ως εξής:
-
Ο αριθμός των φιαλιδίων προς αραίωση καθορίζεται με βάση το σωματικό βάρος του εκάστοτε ασθενούς και τη συνταγογραφημένη δόση, βλ. παράγραφο 4.2.
-
Πριν από την αραίωση, το διάλυμα στα φιαλίδια θα πρέπει να εξετάζεται οπτικά. Το διάλυμα θα πρέπει να είναι ελεύθερο αιωρούμενων σωματιδίων και καθιζήματος. Μην το χρησιμοποιείτε εάν υπάρχουν ενδείξεις αιωρούμενων σωματιδίων ή καθίζησης.
-
Ο υπολογισμένος όγκος του φαρμακευτικού προϊόντος αναρροφάται από τον κατάλληλο αριθμό φιαλιδίων και αραιώνεται σε έναν σάκο έγχυσης με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ως αραιωτικό. Ανατρέξτε στους πίνακες αναφοράς χορήγησης παρακάτω. Το προϊόν θα πρέπει να αναμειγνύεται ήπια. Δεν θα πρέπει να ανακινείται.
-
Μετά από την αραίωση, η τελική συγκέντρωση του διαλύματος προς έγχυση είναι 50 mg/ml.
-
Το παρασκευασμένο διάλυμα θα πρέπει να χορηγείται αμέσως μετά την προετοιμασία, εκτός εάν φυλαχθεί στους 2 °C – 8 °C. Εάν φυλαχθεί στους 2 °C – 8 °C, αφήστε το αραιωμένο διάλυμα να έρθει σε θερμοκρασία δωματίου πριν τη χορήγηση. Μην το χορηγείτε με ταχεία (push ή bolus) ενδοφλέβια ένεση. Ανατρέξτε στον πίνακα 5 και στον πίνακα 6 για την ελάχιστη διάρκεια της έγχυσης. Η έγχυση πρέπει να χορηγείται μέσω φίλτρου 0,2 µm. Μετά τη χορήγηση του Ultomiris, εκπλύνετε ολόκληρη τη γραμμή με ενέσιμο χλωριούχο νάτριο 0,9%, USP.
-
Εάν το φαρμακευτικό προϊόν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως μετά την αραίωση, οι χρόνοι φύλαξης δεν πρέπει να υπερβούν τις 24 ώρες στους 2 °C – 8 °C ή τις 4 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου λαμβανόμενου υπόψη του αναμενόμενου χρόνου έγχυσης.
Πίνακας 23: Πίνακας αναφοράς χορήγησης της δόσης έναρξης για το Ultomiris
Εύρος σωματικού βάρους (kg)α Δόση έναρξης (mg) Όγκος Ultomiris (ml) Όγκος του αραιωτικού NaClβ (ml) Συνολικός όγκος (ml) ≥ 10 έως < 20γ 600 6 6 12 ≥ 20 έως < 30γ 900 9 9 18 ≥ 30 έως < 40γ 1.200 12 12 24 ≥ 40 έως < 60 2.400 24 24 48 ≥ 60 έως < 100 2.700 27 27 54 ≥ 100 3.000 30 30 60 α Σωματικό βάρος κατά τη στιγμή της θεραπείας.
β Το Ultomiris θα πρέπει να αραιώνεται μόνο με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%).
γ Μόνο για τις ενδείξεις ΠΝΑ και aHUS
Πίνακας 24: Πίνακας αναφοράς χορήγησης της δόσης συντήρησης για το Ultomiris
Εύρος σωματικού βάρους (kg)α Δόση συντήρησης (mg) Όγκος Ultomiris (ml) Όγκος του αραιωτικού NaClβ (ml) Συνολικός όγκος (ml) ≥ 10 έως < 20γ 600 6 6 12 ≥ 20 έως < 30γ 2.100 21 21 42 ≥ 30 έως < 40γ 2.700 27 27 54 ≥ 40 έως < 60 3.000 30 30 60 ≥ 60 έως < 100 3.300 33 33 66 ≥ 100 3.600 36 36 72 α Σωματικό βάρος κατά τη στιγμή της θεραπείας.
β Το Ultomiris θα πρέπει να αραιώνεται μόνο με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%).
γ Μόνο για τις ενδείξεις ΠΝΑ και aHUS
Πίνακας 25: Πίνακας αναφοράς χορήγησης συμπληρωματικής δόσης για το Ultomiris
Εύροςσωματικού βάρους (kg)α Συμπληρωματική δόση (mg) Όγκος Ultomiris (ml) Όγκος τουαραιωτικού NaClβ (ml) Συνολικός όγκος (ml) ≥ 40 έως < 60 600 6 6 12 1.200 12 12 24 1.500 15 15 30 ≥ 60 έως < 100 600 6 6 12 1.500 15 15 30 1.800 18 18 36 ≥ 100 600 6 6 12 1.500 15 15 30 1.800 18 18 36 α Σωματικό βάρος κατά τη στιγμή της θεραπείας
β Το Ultomiris θα πρέπει να αραιώνεται μόνο με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%)
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.