UPLIZNA C/S.SOL.IN 100MG/10ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - UPLIZNA 100MG/10ML
Διαταραχές του φάσματος της οπτικής νευρομυελίτιδας (NMOSD)
Το Uplizna ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με NMOSD οι οποίοι είναι οροθετικοί στην ανοσοσφαιρίνη G κατά της ακουαπορίνης-4 (AQP4-IgG) (βλ. παράγραφο 5.1).
Σχετιζόμενη με την ανοσοσφαιρίνη G4 νόσος (IgG4-RD)
Το Uplizna ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με ενεργή IgG4-RD (βλ. παράγραφο 5.1).
Γενικευμένη μυασθένεια gravis (gMG)
Το Uplizna ενδείκνυται ως πρόσθετη αγωγή στη συνήθη θεραπεία για την αντιμετώπιση της gMG σε ενήλικους ασθενείς οι οποίοι είναι θετικοί στο αντίσωμα έναντι του υποδοχέα της ακετυλοχολίνης (AChR) ή έναντι της ειδικής μυϊκής κινάσης της τυροσίνης (MuSK) (βλ. παράγραφο 5.1).
Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ιατρού με πείρα στη θεραπεία της NMOSD ή της IgG4-RD ή της gMG και με πρόσβαση σε κατάλληλη ιατρική υποστήριξη για την αντιμετώπιση δυνητικών σοβαρών αντιδράσεων, όπως είναι οι σοβαρές αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση.
Ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για αντιδράσεις στην έγχυση κατά τη διάρκεια της έγχυσης και για τουλάχιστον μία ώρα μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης (βλ. παράγραφο 4.4).
Αξιολογήσεις πριν από την πρώτη δόση του inebilizumab
Πριν από την έναρξη της θεραπείας, πρέπει να διενεργηθούν οι εξής εξετάσεις
-
Ποσοτικός προσδιορισμός ανοσοσφαιρινών ορού, αριθμός B-κυττάρων και γενική εξέταση αίματος (CBC), συμπεριλαμβανομένης διαφορικής μέτρησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4)
-
Έλεγχος για τον ιό της ηπατίτιδας B (HBV) (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4)
-
Έλεγχος για τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) και έναρξη αγωγής πριν από την έναρξη της θεραπείας με inebilizumab (βλ. παράγραφο 4.4)
-
Αξιολόγηση για ενεργό φυματίωση και εξέταση για λανθάνουσα λοίμωξη (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4)
Όλοι οι εμβολιασμοί με ζώντα ή ζώντα εξασθενημένα εμβόλια πρέπει να χορηγούνται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες ανοσοποίησης τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από την έναρξη του inebilizumab (βλ. παράγραφο 4.4).
Εάν θεωρηθεί ότι η απώλεια αποτελεσματικότητας οφείλεται σε ανοσογονικότητα, ο ιατρός θα πρέπει να παρακολουθεί τους αριθμούς των B-κυττάρων ως άμεσο μέτρο της κλινικής επίδρασης (βλ. παράγραφο 5.1).
Δοσολογία
Αρχικές δόσεις
Η συνιστώμενη δόση εφόδου είναι 300 mg (3 φιαλίδια των 100 mg) ως ενδοφλέβια έγχυση, ακολουθούμενη από δεύτερη ενδοφλέβια έγχυση 300 mg 2 εβδομάδες αργότερα.
Δόσεις συντήρησης
Η συνιστώμενη δόση συντήρησης είναι 300 mg με ενδοφλέβια έγχυση κάθε 6 μήνες. Το inebilizumab προορίζεται για χρόνια θεραπεία.
Με βάση τη χρόνια φύση της IgG4-RD, η απόφαση για θεραπεία πέραν των 52 εβδομάδων θα πρέπει να βασίζεται στην ενεργότητα της νόσου, την κρίση του ιατρού και την επιλογή του ασθενούς.
Καθυστέρηση ή παράλειψη δόσεων
Εάν μια έγχυση του inebilizumab παραλειφθεί, θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατό και να μην αναβληθεί μέχρι την επόμενη προγραμματισμένη δόση.
Προληπτική αγωγή για αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση Αξιολόγηση για λοιμώξεις
Πριν από κάθε έγχυση του inebilizumab, πρέπει να αποκλείεται η παρουσία κλινικά σημαντικής
λοίμωξης. Σε περίπτωση λοίμωξης, η έγχυση του inebilizumab πρέπει να αναστέλλεται μέχρι την αποδρομή της λοίμωξης.
Απαιτούμενη προληπτική αγωγή
Προληπτική αγωγή με ένα κορτικοστεροειδές (π.χ., μεθυλπρεδνιζολόνη 80-125 mg ενδοφλεβίως ή ισοδύναμο) θα πρέπει να χορηγείται περίπου 30 λεπτά πριν από κάθε έγχυση του inebilizumab, καθώς και ένα αντιισταμινικό (π.χ., διφαινυδραμίνη 25-50 mg από του στόματος ή ισοδύναμο) και ένα αντιπυρετικό (π.χ., παρακεταμόλη 500-650 mg από του στόματος ή ισοδύναμο) περίπου 30-60 λεπτά πριν από κάθε έγχυση του inebilizumab (βλ. παράγραφο 4.4).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Το inebilizumab έχει χορηγηθεί σε 72 ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 65 ετών) σε κλινικές μελέτες. Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα, δεν θεωρείται απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς άνω των 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Το inebilizumab δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, δεν αιτιολογείται προσαρμογή της δόσης με βάση τη νεφρική ή την ηπατική λειτουργία, επειδή τα μονοκλωνικά αντισώματα ανοσοφαιρίνης G δεν απομακρύνονται πρωτίστως μέσω της νεφρικής ή της ηπατικής οδού (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του inebilizumab σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 0 έως
18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης
Για ενδοφλέβια χρήση.
Τα φιαλίδια δεν πρέπει να ανακινούνται.
Τα φιαλίδια πρέπει να φυλάσσονται σε όρθια θέση.
Το παρασκευασμένο διάλυμα πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως με τη χρήση αντλίας έγχυσης με αυξανόμενο ρυθμό μέχρι την ολοκλήρωση (περίπου 90 λεπτά) μέσω ενδοφλέβιας γραμμής η οποία περιέχει στείρο, χαμηλής πρωτεϊνικής δέσμευσης, ενσωματωμένο φίλτρο 0,2 ή 0,22 micron σύμφωνα με το πρόγραμμα στον πίνακα 1.
Πίνακας 1. Συνιστώμενος ρυθμός έγχυσης για χορήγηση μετά από αραίωση σε σάκκο ενδοφλέβιας έγχυσης των 250 ml
Παρερχόμενος χρόνος (λεπτά) Ρυθμός έγχυσης (ml/ώρα) 0-30 42 31-60 125 61-ολοκλήρωση 333 Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
-
Υπερευαισθησία στη(στις) δραστική(ές) ουσία(ες) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
-
Σοβαρή ενεργός λοίμωξη, συμπεριλαμβανομένης χρόνιας ενεργού λοίμωξης όπως η ηπατίτιδα B
-
Ενεργός ή μη θεραπευμένη λανθάνουσα φυματίωση
-
Ιστορικό προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML)
-
Κατάσταση βαριάς ανοσοκαταστολής
-
Ενεργές κακοήθειες
Οδηγίες προς τους ασθενείς κατά τη συνταγογράφηση
Στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Uplizna θα πρέπει να δίνεται μια κάρτα ασθενούς, η οποία περιλαμβάνει την πληροφορία ότι η θεραπεία με inebilizumab μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών λοιμώξεων, της επανενεργοποίησης ιών, των ευκαιριακών λοιμώξεων και της προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML), καθώς και του τρόπου με τον οποίο ο ασθενής μπορεί να αναζητήσει έγκαιρη ιατρική βοήθεια σε περίπτωση εμφάνισης σημείων και συμπτωμάτων λοίμωξης και PML.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση και υπερευαισθησία
Το inebilizumab μπορεί να προκαλέσει αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση και αντιδράσεις υπερευαισθησίας, οι οποίες μπορούν να περιλαμβάνουν κεφαλαλγία, ναυτία, υπνηλία, δύσπνοια, πυρετό, μυαλγία, εξάνθημα, αίσθημα παλμών ή άλλα συμπτώματα. Οι αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση ήταν πιο συχνές με την πρώτη έγχυση, αλλά παρατηρήθηκαν επίσης και κατά τη διάρκεια των επόμενων εγχύσεων. Αν και ήταν σπάνιες, σοβαρές αντιδράσεις στην έγχυση παρατηρήθηκαν στις κλινικές δοκιμές του inebilizumab (βλ. παράγραφο 4.8).
Πριν από την έγχυση
Πρέπει να χορηγείται προληπτική αγωγή με ένα κορτικοστεροειδές (π.χ. μεθυλπρεδνιζολόνη
80-125 mg ενδοφλεβίως ή ισοδύναμο) ένα αντιισταμινικό (π.χ. διφαινυδραμίνη 25-50 mg από του στόματος ή ισοδύναμο) και ένα αντιπυρετικό (π.χ. παρακεταμόλη 500-650 mg από του στόματος ή ισοδύναμο) (βλ. παράγραφο 4.2).
Κατά τη διάρκεια της έγχυσης
Ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση. Οι συστάσεις για τη διαχείριση των αντιδράσεων στην έγχυση εξαρτώνται από τον τύπο και τη βαρύτητα της αντίδρασης. Σε περίπτωση απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων στην έγχυση, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται αμέσως και οριστικά και να χορηγείται η κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία. Για λιγότερο σοβαρές αντιδράσεις στην έγχυση, η διαχείριση μπορεί να περιλαμβάνει προσωρινή διακοπή της έγχυσης, μείωση του ρυθμού έγχυσης ή/και χορήγηση συμπτωματικής θεραπείας.
Μετά την έγχυση
Ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για αντιδράσεις στην έγχυση τουλάχιστον για μία ώρα μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης.
Λοιμώξεις
Το inebilizumab προκαλεί μείωση στον αριθμό των λεμφοκυττάρων και στα επίπεδα των Ig στο περιφερικό αίμα η οποία συνάδει με τον μηχανισμό δράσης της μείωσης των B-κυττάρων. Έχει επίσης αναφερθεί μείωση του αριθμού των ουδετερόφιλων. Επομένως, το inebilizumab ενδέχεται να αυξήσει την ευπάθεια σε λοιμώξεις (βλ. παράγραφο 4.8).
Πριν από την έναρξη του inebilizumab, θα πρέπει να έχει διενεργηθεί πρόσφατη (δηλ. εντός διαστήματος 6 μηνών) γενική εξέταση αίματος (CBC) που περιλαμβάνει διαφορική μέτρηση και προσδιορισμό ανοσοσφαιρινών. Συνιστάται επίσης η περιοδική διενέργεια CBC με διαφορική μέτρηση και προσδιορισμού ανοσοσφαιρινών κατά τη διάρκεια τη θεραπείας και μετά τη διακοπή της θεραπείας, μέχρι την ανάκαμψη των B-κυττάρων. Πριν από κάθε έγχυση του inebilizumab, πρέπει να αποκλείεται η παρουσία κλινικά σημαντικής λοίμωξης. Σε περίπτωση λοίμωξης, η έγχυση του inebilizumab πρέπει να αναστέλλεται μέχρι την αποδρομή της λοίμωξης. Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς ώστε να αναφέρουν αμέσως τα συμπτώματα λοίμωξης στον ιατρό τους.
Διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται εάν ο ασθενής εμφανίσει σοβαρή ευκαιριακή λοίμωξη ή υποτροπιάζουσες λοιμώξεις, αν τα επίπεδα των Ig υποδεικνύουν ανοσοκαταστολή.
Οι λοιμώξεις που αναφέρθηκαν πιο συχνά από τους ασθενείς με NMOSD που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab τόσο κατά την τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη περίοδο (RCP) όσο και κατά την περίοδο ανοικτής επισήμανσης (OLP) περιλάμβαναν ουρολοίμωξη (26,2%), ρινοφαρυγγίτιδα (20,9%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (15,6%), γρίπη (8,9%) και βρογχίτιδα (6,7%). Στην περίοδο RCP και OLP της IgG4-RD, οι πιο συχνές λοιμώξεις που αναφέρθηκαν από ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab ήταν λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (10,7%), ρινοφαρυγγίτιδα (9,8%), ουρολοίμωξη (8,9%) και γρίπη (6,3%). Στην περίοδο RCP και OLP της gMG, οι πιο συχνές λοιμώξεις που αναφέρθηκαν από ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab ήταν η ρινοφαρυγγίτιδα (6,9%) και η λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (6,9%).
Επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας B
Έχει παρατηρηθεί κίνδυνος επανενεργοποίησης του HBV με άλλα αντισώματα μείωσης των
B-κυττάρων. Σε ασθενή που έλαβε θεραπεία με inebilizumab κατά τη διάρκεια της κλινικής δοκιμής gMG παρατηρήθηκε μία περίπτωση επανενεργοποίησης του HBV. Ασθενείς με χρόνια λοίμωξη HBV αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές με το inebilizumab. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με inebilizumab, όλοι οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο για HBV. Το inebilizumab δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργό ηπατίτιδα από HBV οι οποίοι είναι θετικοί στο επιφανειακό αντιγόνο της ηπατίτιδας B (HBsAg) ή στο πυρηνικό αντιγόνο της ηπατίτιδας B (HBcAb). Ασθενείς που είναι χρόνιοι φορείς του HBV [HBsAg+] θα πρέπει να ζητούν τη συμβουλή ιατρού με εξειδίκευση στην ηπατική νόσο πριν από την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.3).
Ιός της ηπατίτιδας C
Ασθενείς θετικοί στον HCV αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές με το inebilizumab. Απαιτείται προκαταρκτικός έλεγχος για HCV για ανίχνευση και έναρξη αγωγής, πριν από την έναρξη της θεραπείας με inebilizumab.
Φυματίωση
Πριν από την έναρξη του inebilizumab, οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για ενεργό φυματίωση και να εξετάζονται για λανθάνουσα λοίμωξη. Για ασθενείς με ενεργό φυματίωση ή θετικούς στον έλεγχο για φυματίωση χωρίς ιστορικό κατάλληλης θεραπείας, πρέπει να ζητείται γνωμάτευση από ειδικό λοιμωξιολόγο πριν από την έναρξη θεραπείας με inebilizumab.
Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML)
Η PML είναι μια ευκαιριακή ιογενής λοίμωξη του εγκεφάλου που προκαλείται από τον ιό John Cunningham (JCV), που εμφανίζεται κατά κανόνα σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς και που μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο ή σοβαρή αναπηρία. Λοίμωξη από JVC που οδηγεί σε PML έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με άλλα αντισώματα μείωσης των B-κυττάρων.
Δεν εντοπίστηκαν επιβεβαιωμένα περιστατικά PML στις κλινικές δοκιμές του inebilizumab. Στις κλινικές δοκιμές του inebilizumab, ένα άτομο (δοκιμή NMOSD) απεβίωσε μετά την εμφάνιση νέων
εγκεφαλικών βλαβών για τις οποίες δεν κατέστη δυνατό να τεκμηριωθεί σαφής διάγνωση. Ωστόσο, η διαφοροδιάγνωση συμπεριέλαβε άτυπη προσβολή NMOSD, PML ή oξεία διάχυτη εγκεφαλoμυελίτιδα.
Οι ιατροί θα πρέπει να επαγρυπνούν για κλινικά συμπτώματα ή ευρήματα στην MRI (απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού) που ενδέχεται να υποδηλώνουν PML. Τα ευρήματα στην MRI μπορεί να είναι εμφανή πριν από τα κλινικά σημεία ή συμπτώματα. Τα τυπικά συμπτώματα που συνδέονται με την PML ποικίλλουν, εξελίσσονται εντός μερικών ημερών έως μερικών εβδομάδων και περιλαμβάνουν προοδευτική αδυναμία στη μία πλευρά του σώματος ή αδεξιότητα των άκρων, διαταραχή της όρασης, καθώς και μεταβολές της σκέψης, της μνήμης και του προσανατολισμού που οδηγούν σε σύγχυση και μεταβολές στην προσωπικότητα.
Με το πρώτο σημείο ή σύμπτωμα που υποδηλώνει PML, η θεραπεία με inebilizumab θα πρέπει να αναστέλλεται μέχρι τον αποκλεισμό της PML. Θα πρέπει να εξετάζεται η διενέργεια περαιτέρω αξιολόγησης, συμπεριλαμβανομένης γνωμάτευσης από νευρολόγο, απεικόνισης με MRI κατά προτίμηση με σκιαγραφικό, ελέγχου του εγκεφαλονωτιαίου υγρού για DNA του ιού JC, καθώς και επαναληπτικών νευρολογικών εκτιμήσεων. Επί επιβεβαίωσης, η θεραπεία με το inebilizumab πρέπει να διακοπεί.
Όψιμη ουδετεροπενία
Έχουν αναφερθεί περιστατικά ουδετεροπενίας όψιμης έναρξης (βλ. παράγραφο 4.8). Αν και ορισμένα περιστατικά ήταν 3ου βαθμού, η πλειονότητα των περιστατικών ήταν 1ου ή 2ου βαθμού. Περιστατικά ουδετεροπενίας όψιμης έναρξης έχουν αναφερθεί τουλάχιστον 4 εβδομάδες μετά την τελευταία έγχυση του inebilizumab. Σε ασθενείς με σημεία και συμπτώματα λοίμωξης, συνιστάται η μέτρηση των ουδετερόφιλων στο αίμα.
Θεραπεία βαριά ανοσοκατεσταλμένων ασθενών
Οι ασθενείς σε κατάσταση βαριάς ανοσοκαταστολής δεν πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία μέχρι την επίλυση της κατάστασης (βλ. παράγραφο 4.3).
Εάν το inebilizumab συνδυαστεί με άλλη ανοσοκατασταλτική αγωγή, πρέπει να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο αυξημένων ανοσοκατασταλτικών επιδράσεων.
Ασθενείς με γνωστή συγγενή ή επίκτητη ανοσοανεπάρκεια, συμπεριλαμβανομένης HIV λοίμωξης ή σπληνεκτομής, δεν έχουν μελετηθεί.
Εμβολιασμοί
Όλοι οι εμβολιασμοί πρέπει να χορηγούνται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες ανοσοποίησης τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από την έναρξη του inebilizumab. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ανοσοποίησης με ζώντα ή ζώντα εξασθενημένα εμβόλια μετά τη θεραπεία με inebilizumab δεν έχει μελετηθεί και δεν συνιστάται ο εμβολιασμός με ζώντα εξασθενημένα ή ζώντα εμβόλια κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μέχρι την ανάκαμψη των B-κυττάρων.
Στα βρέφη των οποίων η μητέρα έχει εκτεθεί στο inebilizumab κατά την εγκυμοσύνη δεν πρέπει να χορηγούνται ζώντα ή ζώντα εξασθενημένα εμβόλια πριν από την επιβεβαίωση της ανάκαμψης των αριθμών των B-κυττάρων στο βρέφος. Η μείωση των B κυττάρων σε αυτά τα εκτεθειμένα βρέφη ενδέχεται να αυξήσει τους κινδύνους από τα ζώντα και τα ζώντα εξασθενημένα εμβόλια. Μη ζώντα εμβόλια, εάν ενδείκνυνται, μπορούν να χορηγηθούν πριν από την ανάκαμψη των B-κυττάρων και των επιπέδων Ig, όμως θα πρέπει να εξεταστεί η λήψη γνωμάτευσης από αρμόδιο ειδικό για να αξιολογηθεί αν επιτεύχθηκε προστατευτική ανοσολογική απόκριση.
Χρόνος ανάκαμψης των B-κυττάρων
Ο χρόνος έως την ανάκαμψη των B-κυττάρων μετά τη χορήγηση του inebilizumab δεν είναι γνωστός (βλ. παράγραφο 5.1).
Κύηση
Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του inebilizumab κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία οι οποίες δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη (βλ. παράγραφο 4.6). Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στις ασθενείς ώστε, εάν είναι έγκυοι ή σχεδιάζουν εγκυμοσύνη ενώ λαμβάνουν το inebilizumab, να ενημερώσουν τον θεράποντα ιατρό τους. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (μεθόδους με ποσοστά εγκυμοσύνης χαμηλότερα του 1%) κατά τη διάρκεια της λήψης του Uplizna και για 6 μήνες μετά την τελευταία χορήγηση του Uplizna.
Κακοήθεια
Τα ανοσοτροποποιητικά φαρμακευτικά προϊόντα ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο κακοήθειας. Τα τρέχοντα δεδομένα δεν φαίνεται να υποδηλώνουν αυξημένο κίνδυνο κακοήθειας, ωστόσο, ο πιθανός κίνδυνος για την ανάπτυξη συμπαγών όγκων δεν μπορεί να αποκλειστεί προς το παρόν (βλ. παράγραφο 4.8).
Ασθενείς με gMG τάξης V κατά το Αμερικανικό Ίδρυμα για τη Μυασθένεια Gravis (MGFA)
Το inebilizumab δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με gMG τάξης V κατά MGFA. Έκδοχα με γνωστές δράσεις
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 48,3 mg νατρίου ανά δόση, που ισοδυναμεί με το 2% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου για έναν ενήλικα.
Πολυσορβικό
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 1 mg πολυσορβικού 80 ανά φιαλίδιο, το οποίο ισοδυναμεί με
0,1 mg/ml.
Τα πολυσορβικά ενδέχεται να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.
Η κύρια οδός αποβολής για τα θεραπευτικά αντισώματα είναι η κάθαρση από το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα. Τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450, οι αντλίες εκροής και οι μηχανισμοί σύνδεσης πρωτεϊνών δεν συμμετέχουν στην κάθαρση των θεραπευτικών αντισωμάτων. Επομένως, ο πιθανός κίνδυνος φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ του inebilizumab και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων είναι χαμηλός.
Εμβολιασμοί
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ανοσοποίησης με ζώντα ή ζώντα εξασθενημένα εμβόλια μετά από θεραπεία με το inebilizumab δεν έχει μελετηθεί. Η ανταπόκριση στον εμβολιασμό θα μπορούσε να διαταραχθεί όταν ο αριθμός των B-κυττάρων είναι μειωμένος. Οι ασθενείς συνιστάται να ολοκληρώνουν τις ανοσοποιήσεις πριν από την έναρξη της θεραπείας με inebilizumab (βλ. παράγραφο 4.4).
Ανοσοκατασταλτικά
Στη βασική μελέτη NMOSD, κατά τη διάρκεια της RCP, σε όλα τα άτομα χορηγήθηκε σχήμα με από του στόματος κορτικοστεροειδή διάρκειας 2 εβδομάδων (συν σταδιακή μείωση της δόσης για διάστημα 1 εβδομάδας) μετά την πρώτη χορήγηση του inebilizumab. Στη βασική μελέτη της
IgG4-RD, κατά τη διάρκεια της RCP, τα άτομα λάμβαναν ομοιόμορφη δόση γλυκοκορτικοειδών (GC) τη στιγμή της έναρξης της τυχαιοποίησης του inebilizumab και στη συνέχεια ξεκίνησαν μια προκαθορισμένη σταδιακή μείωση της δόσης έως τη διακοπή στο τέλος των 8 εβδομάδων. Στη βασική μελέτη της gMG, οι συμμετέχοντες λάμβαναν κορτικοστεροειδή από του στόματος ή σταθερή δόση άλλων ανοσοκατασταλτικών κατά την έναρξη της θεραπείας με inebilizumab. Οι συμμετέχοντες ξεκίνησαν προκαθορισμένη σταδιακή μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών σε 5 mg/ημέρα από την εβδομάδα 4 έως την εβδομάδα 24, αλλά τους επιτράπηκε να συνεχίσουν να λαμβάνουν άλλα ανοσοκατασταλτικά ταυτόχρονα με το inebilizumab (βλ. παράγραφο 5.1).
Η ταυτόχρονη χρήση του inebilizumab με ανοσοκατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένων των συστηματικών κορτικοστεροειδών, ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο λοίμωξης. Οι επιδράσεις του inebilizumab στα B-κύτταρα και στις ανοσοσφαιρίνες δύνανται να συνεχιστούν για 6 μήνες ή περισσότερο μετά τη χορήγηση.
Κατά την έναρξη θεραπείας με inebilizumab μετά από άλλες ανοσοκατασταλτικές αγωγές με παρατεταμένες ανοσολογικές επιδράσεις ή την έναρξη άλλων ανοσοκατασταλτικών αγωγών με παρατεταμένες ανοσολογικές επιδράσεις μετά το inebilizumab, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη η διάρκεια και ο μηχανισμός δράσης αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων λόγω του ενδεχομένου αθροιστικών ανοσοκατασταλτικών επιδράσεων (βλ. παράγραφο 5.1).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (μεθόδους με ποσοστά εγκυμοσύνης χαμηλότερα του 1%) κατά τη διάρκεια της λήψης του Uplizna και για 6 μήνες μετά την τελευταία χορήγηση του Uplizna.
Κύηση
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του inebilizumab σε έγκυο γυναίκα. Το inebilizumab είναι ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1, και είναι γνωστό ότι οι ανοσοσφαιρίνες διαπερνούν τον πλακούντιο φραγμό. Παροδική μείωση των περιφερικών B-κυττάρων και λεμφοπενία παρατηρήθηκαν σε βρέφη που γεννήθηκαν από μητέρες οι οποίες είχαν εκτεθεί σε άλλα αντισώματα μείωσης των B-κυττάρων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα, ωστόσο κατέδειξαν μείωση των B-κυττάρων στο εμβρυικό ήπαρ των απογόνων (βλ. παράγραφο 5.3).
Η θεραπεία με inebilizumab θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός αν το δυνητικό όφελος για τη μητέρα υπερκαλύπτει τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.
Σε περίπτωση έκθεσης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, μπορεί να αναμένεται μείωση των
B-κυττάρων στα νεογνά λόγω των φαρμακολογικών ιδιοτήτων του προϊόντος και βάσει ευρημάτων από μελέτες σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3). Τα επίπεδα των B-κυττάρων σε βρέφη μετά από την έκθεση της μητέρας στο inebilizumab δεν έχουν μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές. Η ενδεχόμενη διάρκεια της μείωσης των B-κυττάρων σε βρέφη που εκτέθηκαν στο inebilizumab ενδομητρίως και η επίδραση της μείωσης των B-κυττάρων στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των εμβολίων δεν είναι γνωστές (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Συνεπώς, τα νεογνά θα πρέπει να παρακολουθούνται για μείωση των B-κυττάρων και οι εμβολιασμοί με ζώντες ιούς, όπως είναι το εμβόλιο με βάκιλο Calmette-Guérin (BCG), θα πρέπει να αναβληθούν μέχρι να ανακάμψει ο αριθμός B-κυττάρων του βρέφους (βλ. παράγραφο 4.4).
Θηλασμός
Η χρήση του inebilizumab σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της γαλουχίας δεν έχει μελετηθεί. Δεν είναι γνωστό αν το inebilizumab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Στον άνθρωπο, η απέκκριση αντισωμάτων IgG στο γάλα συμβαίνει κατά τις πρώτες ημέρες μετά τον τοκετό και εν συνεχεία μειώνεται σύντομα σε χαμηλές συγκεντρώσεις.
Συνεπώς, ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί κατά τη διάρκεια αυτής της σύντομης περιόδου. Στη συνέχεια, το Uplizna θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια του θηλασμού εάν είναι κλινικά αναγκαίο. Ωστόσο, εάν η ασθενής έλαβε θεραπεία με το Uplizna έως τους τελευταίους μήνες της εγκυμοσύνης, ο θηλασμός μπορεί να ξεκινήσει αμέσως μετά τον τοκετό.
Γονιμότητα
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για την επίδραση του inebilizumab στην ανθρώπινη γονιμότητα. Εντούτοις, μελέτες σε ζώα έχουν δείξει μειωμένη γονιμότητα. Η κλινική σημασία αυτών των μη κλινικών ευρημάτων δεν είναι γνωστή (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Η φαρμακολογική δράση και οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα υποδεικνύουν ότι το inebilizumab δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες από ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab από τις βασικές κλινικές δοκιμές 3 NMOSD, IgG4-RD και gMG ήταν ουρολοίμωξη (26,2%), ρινοφαρυγγίτιδα (20,9%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (15,6%),
αρθραλγία (17,3%), οσφυαλγία (13,8%), λεμφοπενία (10,7%) και κεφαλαλγία (10,3%) τόσο κατά την τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη περίοδο (RCP) όσο και κατά την περίοδο ανοικτής επισήμανσης (OLP).
Οι πιο συχνά αναφερόμενες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab τόσο κατά την RCP όσο και κατά την OLP ήταν λοιμώξεις (11,1%) (συμπεριλαμβανομένων ουρολοιμώξεων (4,0%), πνευμονίας (1,8%)) και NMOSD (1,8%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές και στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά κατόπιν της θεραπείας με inebilizumab παρατίθενται στον πίνακα 2 σύμφωνα με τις ακόλουθες κατηγορίες συχνότητας: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές του inebilizumab, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με NMOSD, gMG και IgG4-RD, καθώς και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά
| Κατηγορία/Οργανικό σύστημα κατά MedDRA | Πολύ συχνές (≥ 1/10) | Συχνές(≥ 1/100 έως < 1/10) | Όχι συχνές(≥ 1/1.000 έως < 1/100) |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Ουρολοίμωξη, λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος, ρινοφαρυγγίτιδα, γρίπη | Πνευμονία, κυτταρίτιδα, έρπης ζωστήρας,παραρρινοκολπίτιδα | Σηψαιμία,υποδόριο απόστημα, βρογχιολίτιδα |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Λεμφοπενία* | Ουδετεροπενία, Ουδετεροπενία όψιμης έναρξης | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Αρθραλγία, οσφυαλγία | Μυαλγία | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πυρεξία | ||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | ||
| Διερευνήσεις | Ανοσοσφαιρίνες μειωμένες | ||
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών | Αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση | ||
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Βήχας |
* Η λεμφοπενία περιλαμβάνει μειωμένο αριθμό λεμφοκυττάρων
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις
Το inebilizumab μπορεί να προκαλέσει αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση, συμπεριλαμβανομένης κεφαλαλγίας, ναυτίας, υπνηλίας, δύσπνοιας, πυρετού, μυαλγίας, εξανθήματος, αισθήματος παλμών ή άλλων συμπτωμάτων. Σε όλους τους ασθενείς χορηγήθηκε προληπτική αγωγή. Αντιδράσεις στην έγχυση παρατηρήθηκαν στο 9,2% των ασθενών με NMOSD κατά τη διάρκεια της πρώτης χορήγησης του inebilizumab σε σύγκριση με το 10,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο Αντιδράσεις στην έγχυση με inebilizumab παρατηρήθηκαν στο 7,4% των ασθενών με IgG4-RD σε σύγκριση με 14,9% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια της RCP. Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση με inebilizumab παρατηρήθηκαν στο 10,1% των ασθενών με gMG σε σύγκριση με 5,9% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια της RCP. Οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις ήταν πιο συχνές με την πρώτη έγχυση, αλλά παρατηρήθηκαν και κατά τη διάρκεια των επόμενων εγχύσεων. Η πλειονότητα των σχετιζόμενων με
την έγχυση αντιδράσεων που αναφέρθηκαν στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab ήταν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας.
Λοιμώξεις
Σε κλινικές δοκιμές, λοίμωξη αναφέρθηκε από το 74,7% των ασθενών με NMOSD, από το 70,5% των ασθενών με IgG4-RD και από το 42,9% των ασθενών με gMG που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab τόσο κατά την RCP όσο και κατά την OLP. Οι πιο συχνές λοιμώξεις στους ασθενείς με NMOSD περιλάμβαναν ουρολοίμωξη (26,2%), ρινοφαρυγγίτιδα (20,9%) και λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (15,6%), γρίπη (8,9%) και βρογχίτιδα (6,7%). Οι σοβαρές λοιμώξεις που αναφέρθηκαν από περισσότερους του ενός ασθενείς με NMOSD που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab ήταν ουρολοίμωξη (4,0%) και πνευμονία (1,8%). Οι πιο συχνές λοιμώξεις σε ασθενείς με IgG4-RD ήταν λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (10,7%), ρινοφαρυγγίτιδα (9,8%), ουρολοίμωξη (8,9%) και γρίπη (6,3%). Σοβαρή λοίμωξη που αναφέρθηκε από περισσότερους του ενός ασθενείς με IgG4-RD που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab ήταν η πνευμονία (1,8%). Οι πιο συχνές λοιμώξεις στους ασθενείς με gMG περιλάμβαναν ρινοφαρυγγίτιδα (6,9%) και λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (6,9%). Σοβαρή λοίμωξη που αναφέρθηκε από περισσότερους του ενός ασθενείς με gMG που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab ήταν η πνευμονία (1,5%). Βλ. παράγραφο 4.4 για τα μέτρα που πρέπει να ληφθούν σε περίπτωση λοίμωξης.
Ευκαιριακές και σοβαρές λοιμώξεις
Στη μελέτη της NMOSD, κατά τη διάρκεια της RCP, δεν εκδηλώθηκαν ευκαιριακές λοιμώξεις σε καμία από τις δύο ομάδες θεραπείας, και μία μόνο ανεπιθύμητη ενέργεια λοίμωξης 4ου βαθμού (άτυπη πνευμονία) εκδηλώθηκε σε ασθενή που έλαβε θεραπεία με inebilizumab. Κατά τη διάρκεια της OLP, 2 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab (0,9%) εκδήλωσαν ευκαιριακή λοίμωξη (η μία μη επιβεβαιωμένη) και 3 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab (1,4%) εκδήλωσαν ανεπιθύμητη ενέργεια λοίμωξης 4ου βαθμού. Βλ. παράγραφο 4.4 για τα μέτρα που πρέπει να ληφθούν σε περίπτωση λοίμωξης. Στη μελέτη της IgG4-RD, 3 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab (2,7%) παρουσίασαν μια ευκαιριακή λοίμωξη (όλοι μη σοβαρό έρπητα ζωστήρα) κατά τις περιόδους RCP και OLP. Στη μελέτη της gMG, 1 ασθενής που έλαβε θεραπεία με inebilizumab (0,8%) παρουσίασε σοβαρό συμβάν 3ου βαθμού (έρπης ζωστήρας διάχυτος) κατά τη διάρκεια της RCP.
Εργαστηριακές ανωμαλίες
Μειωμένες ανοσοσφαιρίνες
Σε ευθυγράμμιση με τον μηχανισμό δράσης, τα μέσα επίπεδα ανοσοσφαιρινών μειώθηκαν με τη χρήση του inebilizumab. Στη μελέτη της NMOSD, στο τέλος της RCP διάρκειας 6,5 μηνών, τα ποσοστά των ασθενών με επίπεδα κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο είχαν ως εξής: IgA 9,8% με το inebilizumab και 3,1% με το εικονικό φάρμακο, IgE 10,6% με το inebilizumab και 12,5% με το εικονικό φάρμακο, IgG 3,8% με το inebilizumab και 9,4% με το εικονικό φάρμακο και IgM 29,3% με το inebilizumab και 15,6% με το εικονικό φάρμακο. Αναφέρθηκε μία μόνο ανεπιθύμητη ενέργεια μειωμένης IgG (2ου βαθμού, κατά τη διάρκεια της OLP). Το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab και είχαν επίπεδα IgG κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο ήταν 7,4% κατά το 1ο έτος και 9,9% κατά το 2ο έτος. Με διάμεση έκθεση 3,2 ετών, η συχνότητα μέτριας μείωσης της IgG (300 έως < 500 mg/dL) ήταν 14,2% και η συχνότητα σοβαρής μείωσης της IgG
(< 300 mg/dL) ήταν 3,6%. Στη μελέτη της IgG4-RD κατά το τέλος της 12-μηνης RCP, το συνολικό επίπεδο ανοσοσφαιρίνης μειώθηκε κατά περίπου 12% από την αρχική αξιολόγηση για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab σε σύγκριση με μια αύξηση 21% για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Οι μέσες μειώσεις από την αρχική αξιολόγηση στα επίπεδα ανοσοσφαιρίνης G (IgG) και ανοσοσφαιρίνης M (IgM) ήταν περίπου 9% και 32%, αντίστοιχα, για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab, όπου η IgG αυξήθηκε κατά 26% και η IgM αυξήθηκε κατά περίπου 3% για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη της gMG κατά το τέλος της 6-μηνης RCP, το συνολικό επίπεδο ανοσοσφαιρίνης μειώθηκε κατά 13,3% από την αρχική αξιολόγηση για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab σε σύγκριση με μια αύξηση 14,5% για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Οι
μέσες μειώσεις από την αρχική αξιολόγηση στα επίπεδα ανοσοσφαιρίνης G (IgG) και ανοσοσφαιρίνης M (IgM) ήταν 8,4% και 30%, αντίστοιχα, για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab, ενώ η IgG και η IgM αυξήθηκαν κατά 17,8% και 4,9%, αντίστοιχα, για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.
Μειωμένοι αριθμοί ουδετερόφιλων
Στη μελέτη της NMOSD, μετά από 6,5 μήνες θεραπείας, αριθμοί ουδετερόφιλων μεταξύ
1,0-1,5 × 109/l (2ου βαθμού) παρατηρήθηκαν στο 7,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab έναντι του 1,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Αριθμοί ουδετερόφιλων μεταξύ 0,5-1,0 × 109/l (3ου βαθμού) παρατηρήθηκαν στο 1,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab έναντι του 0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη της IgG4-RD, κατά τη διάρκεια της 12μηνης περιόδου RCP, αριθμοί ουδετερόφιλων μεταξύ 1,0-1,5 × 109/l παρατηρήθηκαν στο 7,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab έναντι του 3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Αριθμοί ουδετερόφιλων μεταξύ 0,5-1,0 × 109/l παρατηρήθηκαν στο 0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab έναντι του 1,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η ουδετεροπενία ήταν γενικά παροδική και δεν συσχετίστηκε με σοβαρές λοιμώξεις.
Μειωμένοι αριθμοί λεμφοκυττάρων
Στη μελέτη της NMOSD, κατά τη διάρκεια 6,5 μηνών θεραπείας, μείωση στους αριθμούς των λεμφοκυττάρων παρατηρήθηκε πιο συχνά στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab έναντι του εικονικού φαρμάκου: αριθμοί λεμφοκυττάρων μεταξύ 500-< 800/mm3 (2ου βαθμού) παρατηρήθηκαν στο 21,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab έναντι του 12,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Αριθμοί λεμφοκυττάρων μεταξύ 200-< 500/mm3 (3ου βαθμού) παρατηρήθηκαν στο 2,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab έναντι του 1,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη της IgG4-RD, κατά τη διάρκεια 12 μηνών θεραπείας περιόδου RCP, μείωση στους αριθμούς των λεμφοκυττάρων παρατηρήθηκε πιο συχνά στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab έναντι του εικονικού φαρμάκου: αριθμοί λεμφοκυττάρων μεταξύ 500-< 800/mm3 (2ου βαθμού) παρατηρήθηκαν στο 26,9% τόσο των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab όσο και των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Αριθμοί λεμφοκυττάρων μεταξύ 200-< 500/mm3 (3ου βαθμού) παρατηρήθηκαν στο 10,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab έναντι του 3,0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη της gMG, κατά το τέλος της 6-μηνης περιόδου RCP, παρατηρήθηκε μείωση του αριθμού των λεμφοκυττάρων στο 35% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab έναντι του 30,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Αριθμοί λεμφοκυττάρων μεταξύ 500-< 800/mm3 (2ου βαθμού) παρατηρήθηκαν στο 21,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab έναντι του 12,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Αριθμοί λεμφοκυττάρων μεταξύ 200-< 500/mm3 (3ου βαθμού) παρατηρήθηκαν στο 10,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab έναντι του 7,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Το εύρημα αυτό είναι συμβατό με τον μηχανισμό δράσης της μείωσης των B-κυττάρων, αφού τα B-κύτταρα αποτελούν ένα υποσύνολο του πληθυσμού των λεμφοκυττάρων.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Η υψηλότερη δόση του inebilizumab που έχει δοκιμαστεί σε αυτοάνοσους ασθενείς ήταν 1.200 mg,
χορηγούμενη σε δύο ενδοφλέβιες εγχύσεις των 600 mg σε απόσταση 2 εβδομάδων. Οι ανεπιθύμητες
ενέργειες ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν στη βασική κλινική μελέτη του
inebilizumab.
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την περίπτωση υπερδοσολογίας. Η έγχυση πρέπει να διακοπεί αμέσως και ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση (βλ. παράγραφο 4.4). Ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και να λαμβάνει υποστηρικτική φροντίδα όπως απαιτείται.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - UPLIZNA 100MG/10ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ανοσοκατασταλτικά, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC:
L04AG10
Μηχανισμός δράσης
Το inebilizumab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που συνδέεται ειδικά στο CD19, ένα αντιγόνο της κυτταρικής επιφάνειας που απαντά στα προ-B και τα ώριμα B-λεμφοκύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των πλασμαβλαστών και ορισμένων πλασμακυττάρων. Μετά τη σύνδεση στην κυτταρική επιφάνεια των Β-λεμφοκυττάρων, το inebilizumab υποστηρίζει την αντισωματοεξαρτώμενη κυτταρική κυτταρόλυση (ADCC) και την αντισωματοεξαρτώμενη κυτταρική φαγοκυττάρωση (ADCP). Τα
B-κύτταρα πιστεύεται ότι διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στην παθογένεση της NMOSD, της
IgG4-RD και της gMG. Ο μηχανισμός μέσω του οποίου το inebilizumab ασκεί τις θεραπευτικές του επιδράσεις σε αυτές τις παθήσεις πιθανολογείται ότι περιλαμβάνει μείωση των B-κυττάρων και ενδεχόμενη καταστολή της έκκρισης αντισωμάτων, της αντιγονοπαρουσίασης, της αλληλεπίδρασης μεταξύ των B- και T-κυττάρων καθώς και της παραγωγής μεσολαβητών φλεγμονής.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η φαρμακοδυναμική του inebilizumab αξιολογήθηκε με μια μέθοδο προσδιορισμού των
CD20+ B-κυττάρων, επειδή το inebilizumab μπορεί να επηρεάσει τον προσδιορισμό των
CD19+ B-κυττάρων. Η θεραπεία με inebilizumab μειώνει τους αριθμούς των CD20+ B-κυττάρων στο αίμα έως την 8η ημέρα μετά την έγχυση. Στην κλινική μελέτη με τη συμμετοχή 174 ασθενών
με NMOSD, οι αριθμοί των CD20+ B-κυττάρων είχαν μειωθεί κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο έως την 4η εβδομάδα στο 100% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab και παρέμειναν κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο στο 94% των ασθενών για 28 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Στην κλινική μελέτη με τη συμμετοχή 68 ασθενών με IgG4-RD, οι αριθμοί των CD20+ B-κυττάρων είχαν μειωθεί κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο έως την 2η εβδομάδα στο 100% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab και παρέμειναν κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο στο 82% και το 79% των ασθενών την εβδομάδα 26 και 52 αντίστοιχα, με διάστημα θεραπείας 6 μηνών. Στη μελέτη gMG, ο αριθμός των CD20+ κυττάρων-B είχε μειωθεί κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο έως την εβδομάδα 4 στο ≥ 99% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab στον γενικό πληθυσμό (anti-AChR-Ab+ και anti-MuSK-Ab+). Ο αριθμός των
κυττάρων Β παρέμεινε κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο στο ≥ 96% των ασθενών του γενικού πληθυσμού κατά το τέλος της 6-μηνης τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης περιόδου (RCP). Μετά από
-
έτος θεραπείας με inebilizumab σε ασθενείς με gMG και αντίσωμα anti-AChR-Ab+, το 92% των ασθενών είχαν αριθμό κυττάρων Β κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο. Ο χρόνος έως την ανάκαμψη των B-κυττάρων μετά τη χορήγηση του inebilizumab δεν είναι γνωστός.
Η κατάσταση θετικότητας για ADA (αντισώματα κατά του φαρμάκου) φαίνεται ότι δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στις ΦΚ και ΦΔ (Β-κύτταρα) παραμέτρους και δεν επηρέασε το μακροχρόνιο προφίλ ασφάλειας. Δεν υπήρξε εμφανής επίδραση της κατάστασης ADA στην έκβαση αποτελεσματικότητας. Ωστόσο, η επίδραση δεν μπορεί να αξιολογηθεί πλήρως, δεδομένης της χαμηλής επίπτωσης των ADA που σχετίζονται με τη θεραπεία με inebilizumab.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Διαταραχές του φάσματος της οπτικής νευρομυελίτιδας (NMOSD)
Η αποτελεσματικότητα του inebilizumab για τη θεραπεία της NMOSD μελετήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη (3:1), διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή σε ενηλίκους με NMOSD, οροθετικούς ή οροαρνητικούς στην AQP4-IgG. Στη μελέτη συμμετείχαν ασθενείς που είχαν εμφανίσει τουλάχιστον μία οξεία προσβολή NMOSD μέσα στο προηγούμενο έτος ή τουλάχιστον
-
προσβολές μέσα στα προηγούμενα 2 έτη για τις οποίες απαιτήθηκε θεραπεία διάσωσης (π.χ. στεροειδή, ανταλλαγή πλάσματος, ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη) και είχαν βαθμολογία ≤ 7,5 (ασθενείς με βαθμολογία 8,0 ήταν επιλέξιμοι, εάν ο ασθενής ήταν εύλογα ικανός να συμμετέχει) στη διευρυμένη κλίμακα κατάστασης αναπηρίας (EDSS). Αποκλείστηκαν ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενες ανοσοκατασταλτικές θεραπείες εντός συγκεκριμένου χρονικού διαστήματος για κάθε τέτοια θεραπεία. Δεν επιτρέπονταν ανοσοκατασταλτικές θεραπείες υποβάθρου για την πρόληψη των προσβολών NMOSD. Ένα σχήμα από του στόματος κορτικοστεροειδών διάρκειας 2 εβδομάδων (συν σταδιακή μείωση της δόσης για διάστημα 1 εβδομάδας) χορηγήθηκε στην αρχή της θεραπείας με inebilizumab στη βασική μελέτη.
Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβιες εγχύσεις inebilizumab 300 mg την ημέρα 1 και την ημέρα 15, ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο, και στη συνέχεια υποβλήθηκαν σε παρακολούθηση για διάστημα έως 197 ημερών ή μέχρι τη εμφάνιση επιβεβαιωμένης προσβολής, το οποίο κλήθηκε τυχαιοποιημένη-ελεγχόμενη περίοδος (RCP). Όλες οι πιθανές προσβολές αξιολογήθηκαν από μια τυφλοποιημένη, ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (AC) η οποία προσδιόριζε κατά πόσο η προσβολή ικανοποιούσε τα κριτήρια που ορίζονταν στο πρωτόκολλο. Τα κριτήρια της προσβολής περιλάμβαναν όλες τις περιοχές που προσβάλλονται από τη NMOSD (οπτική νευρίτιδα, μυελίτιδα, εγκέφαλος και εγκεφαλικό στέλεχος) και αποτελούνταν από κριτήρια βασιζόμενα αποκλειστικά στις κλινικές εκδηλώσεις καθώς και κριτήρια ενίσχυσης των πιο μέτριων κλινικών ευρημάτων με τη χρήση MRI (βλ. πίνακα 3).
Πίνακας 3. Επισκόπηση των οριζόμενων από το πρωτόκολλο κριτηρίων για μια προσβολή
NMOSD
| Περιοχή | Αντιπροσωπευτικά συμπτώματα | Μόνο κλινικά ευρήματα | Κλινικά ΚΑΙ ακτινολογικά ευρήματα |
| Οπτικό νεύρο | Θαμπή όραση Απώλεια όρασης Οφθαλμικός πόνος | 8 κριτήρια βασιζόμενα σε μεταβολές στην οπτική οξύτητα ή στο σχετικό έλλειμμα της προσαγωγού μοίρας της κόρης (RAPD) | 3 κριτήρια βασιζόμενα σε μεταβολές στην οπτική οξύτητα ή στο RAPD και ταυτόχρονη παρουσία αντίστοιχων ευρημάτων στο οπτικό νεύρο από τηνMRI |
| Νωτιαίος μυελός | Βαθύς ή ριζιτικός πόνοςΠαραισθησία άκρων Αδυναμία Δυσλειτουργία σφιγκτήραΣημείο του Lhermitte (όχι απομονωμένα) | 2 κριτήρια βασιζόμενα σε μεταβολές στις βαθμολογίες των πυραμιδικών λειτουργιών, των λειτουργιών ουροδόχου κύστης/εντέρου ή των αισθητηριακών λειτουργιών | 2 κριτήρια βασιζόμενα σε μεταβολές στις βαθμολογίες των πυραμιδικών λειτουργιών, των λειτουργιών ουροδόχου κύστης/εντέρου ή των αισθητηριακών λειτουργιών ΚΑΙ αντίστοιχα ευρήματα στον νωτιαίο μυελό από τηνMRI |
| Περιοχή | Αντιπροσωπευτικά συμπτώματα | Μόνο κλινικά ευρήματα | Κλινικά ΚΑΙ ακτινολογικά ευρήματα |
| Εγκεφαλικό στέλεχος | Ναυτία Επίμονος έμετοςΕπίμονος λόξυγγας Άλλα νευρολογικά σημεία (π.χ. διπλωπία, δυσαρθρία, δυσφαγία, ίλιγγος, παράλυση κοινού κινητικού νεύρου, αδυναμία, νυσταγμός, άλλη ανωμαλία τωνκρανιακών νεύρων) | Κανένα | 2 κριτήρια βασιζόμενα σε συμπτώματα ή μεταβολές στις βαθμολογίες των λειτουργιών εγκεφαλικού στελέχους/παρεγκεφαλίδας ΚΑΙ αντίστοιχα ευρήματα στο εγκεφαλικό στέλεχος από την MRI |
| Εγκέφαλος | Εγκεφαλοπάθεια Υποθαλαμική δυσλειτουργία | Κανένα | 1 κριτήριο που βασίζεται σε μεταβολές στις βαθμολογίες των εγκεφαλικών/ αισθητηριακών/πυραμιδικών λειτουργιών ΚΑΙ αντίστοιχαευρήματα στον εγκέφαλο από την MRI |
Οι ασθενείς που εμφάνισαν επιβεβαιωμένη από την AC προσβολή στη διάρκεια της RCP ή που ολοκλήρωσαν την επίσκεψη της ημέρας 197 χωρίς προσβολή αποχώρησαν από την RCP και είχαν την επιλογή να ενταχθούν σε μια OLP και να ξεκινήσουν ή να συνεχίσουν θεραπεία με inebilizumab.
Συνολικά εντάχθηκαν 230 ασθενείς: 213 οροθετικοί και 17 οροαρνητικοί στην AQP4-IgG ασθενείς. Οι 174 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με inebilizumab και οι υπόλοιποι 56 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο κατά την περίοδο RCP της μελέτης. Από τους 213 ασθενείς που ήταν οροθετικοί στην AQP4-IgG, οι 161 έλαβαν θεραπεία με inebilizumab και οι 52 έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο κατά την περίοδο RCP της μελέτης. Παρακάτω παρουσιάζονται τα αρχικά χαρακτηριστικά και οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας για τους ασθενείς που ήταν οροθετικοί στην AQP4-IgG.
Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου στην έναρξη της μελέτης ήταν εξισορροπημένα μεταξύ των 2 ομάδων θεραπείας (βλ. πίνακα 4).
Πίνακας 4. Δημογραφικά στοιχεία και αρχικά χαρακτηριστικά των οροθετικών στην AQP4-IgG ασθενών με NMOSD
| Χαρακτηριστικό | Εικονικό φάρμακο N = 52 | Inebilizumab N = 161 | ΣύνολοN = 213 |
| Ηλικία (έτη): μέση τιμή (τυπική απόκλιση[SD]) | 42,4 (14,3) | 43,2 (11,6) | 43,0 (12,3) |
| Ηλικία ≥ 65 ετών, n (%) | 4 (7,7) | 6 (3,7) | 10 (4,7) |
| Φύλο: Άνδρες, n (%) | 3 (5,8) | 10 (6,2) | 13 (6,1) |
| Φύλο: Γυναίκες, n (%) | 49 (94,2) | 151 (93,8) | 200 (93,9) |
| Διευρυμένη κλίμακα κατάστασης αναπηρίας (EDSS): μέση τιμή (SD) | 4,35 (1,63) | 3,81 (1,77) | 3,94 (1,75) |
| Διάρκεια της νόσου (έτη): μέση τιμή (SD) | 2,92 (3,54) | 2,49 (3,39) | 2,59 (3,42) |
| Αριθμός προηγούμενων υποτροπών: ≥ 2, n (%) | 39 (75,0) | 137 (85,1) | 176 (82,6) |
| Ετησιοποιημένη συχνότητα υποτροπής: μέση τιμή (SD) | 1,456 (1,360) | 1,682 (1,490) | 1,627 (1,459) |
Θεραπεία διάσωσης χορηγήθηκε κατ' επίκληση για τις προσβολές της NMOSD. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν προληπτική αγωγή πριν από τη χορήγηση του ερευνητικού φαρμάκου για τη μείωση του κινδύνου αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση.
Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν ο χρόνος (ημέρες) από την ημέρα 1 έως την έναρξη μιας επιβεβαιωμένης από την AC προσβολής NMOSD την ημέρα 197 ή νωρίτερα. Τα πρόσθετα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν την επιδείνωση της EDSS από την έναρξη της μελέτης έως την τελευταία επίσκεψη στη διάρκεια της RCP, τη μεταβολή από την έναρξη της μελέτης στη βαθμολογία διόφθαλμης οπτικής οξύτητας χαμηλής αντίθεσης βάσει μέτρησης με το σύμβολο σπασμένου δαχτυλιδιού Landolt C στην τελευταία επίσκεψη της RCP, το αθροιστικό σύνολο ενεργών βλαβών στην MRI (νέες βλάβες προσλαμβάνουσες γαδολίνιο ή νέες/μεγεθυνόμενες βλάβες T2) στη διάρκεια της RCP, καθώς και τον αριθμό των σχετιζόμενων με την NMOSD ενδονοσοκομειακών νοσηλειών. Ένας ασθενής θεωρήθηκε ότι είχε επιδείνωση της βαθμολογίας EDSS εάν πληρούνταν ένα από τα ακόλουθα κριτήρια: (1) επιδείνωση 2 ή περισσότερων βαθμών στη βαθμολογία EDSS για τους ασθενείς με βαθμολογία έναρξης 0, (2) επιδείνωση 1 ή περισσότερων βαθμών στη βαθμολογία EDSS για τους ασθενείς με βαθμολογία έναρξης από 1 έως 5,
(3) επιδείνωση 0,5 βαθμού ή παραπάνω στη βαθμολογία EDSS για τους ασθενείς με βαθμολογία έναρξης 5,5 και άνω. Αν και κατά τη διάρκεια της OLP δεν υπήρχε διαθέσιμος συγκριτικός παράγοντας, προσδιορίστηκε η ετησιοποιημένη συχνότητα προσβολής τόσο για την τυχαιοποιημένη θεραπεία όσο και για τη θεραπεία ανοιχτής επισήμανσης.
Τα αποτελέσματα στους οροθετικούς στην AQP4-IgG ασθενείς παρουσιάζονται στον πίνακα 5 και στην εικόνα 1. Στη μελέτη αυτή, η θεραπεία με inebilizumab μείωσε σε στατιστικά σημαντικό βαθμό τον κίνδυνο επιβεβαιωμένης από την AC προσβολής NMOSD σε σύγκριση με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο (λόγος κινδύνου: 0,227, p < 0,0001, 77,3% μείωση του κινδύνου επιβεβαιωμένης από την AC προσβολής NMOSD) σε ασθενείς οροθετικούς στην AQP4-IgG. Δεν παρατηρήθηκε θεραπευτικό όφελος σε ασθενείς οροαρνητικούς στην AQP4-IgG.
Στην ομάδα του inebilizumab, η επιδείνωση της EDDS ήταν σημαντικά χαμηλότερη από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (14,9% έναντι 34,6% των ατόμων). Δεν υπήρξαν διαφορές στη βαθμολογία διόφθαλμης οπτικής οξύτητας χαμηλής αντίθεσης ανάμεσα στα σκέλη της μελέτης. Ο μέσος αθροιστικός αριθμός των συνολικών ενεργών βλαβών στην MRI (1,7 έναντι 2,3) και ο μέσος αθροιστικός αριθμός των σχετιζόμενων με την NMOSD νοσηλειών (1,0 έναντι 1,4) ήταν μειωμένος στην ομάδα της μελέτης που έλαβε inebilizumab.
Πίνακας 5. Εκβάσεις αποτελεσματικότητας στη βασική δοκιμή σε οροθετικούς στην AQP4-IgG ασθενείς με NMOSD
| Ομάδα θεραπείας | ||
| Εικονικό φάρμακοN = 52 | Inebilizumab N = 161 | |
| Χρόνος έως την επιβεβαιωμένη από την επιτροπή αξιολόγησης προσβολή (κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας) | ||
| Αριθμός (%) ασθενών με προσβολή | 22 (42,3%) | 18 (11,2%) |
| Λόγος κινδύνου (95% CI)α | 0,227 (0,1214, 0,4232) | |
| Τιμή pα | < 0,0001 | |
α Μέθοδος παλινδρόμησης Cox, με το εικονικό φάρμακο ως ομάδα αναφοράς.
Εικόνα 1. Διάγραμμα Kaplan-Meier του χρόνου έως την πρώτη επιβεβαιωμένη από την AC προσβολή NMOSD κατά τη διάρκεια της RCP σε ασθενείς οροθετικούς στην AQP4-IgG
Πιθανότητα απουσίας προσβολής
| 1,0 |
| 0,8 |
| 0,6 |
| 0,4 |
| 0,2 |
| 0,0 |
(Inebilizumab) Το 87,6% των συμμετεχόντων ήταν ελεύθεροι προσβολής (Ημέρα 197)
+ περικεκοµµένα δεδομένα
77,3% μείωση στον κίνδυνο επιβεβαιωμένης από την AC προσβολής NMOSD κατά τη διάρκεια της RCP, λόγος κινδύνου (95% CI): 0,227 (0,121-0,423), p < 0,0001
| 1 | 29 | 57 | 85 | 113 | 141 | 169 | 197 |
Αριθμός σε κίνδυνο Χρόνος έως την προσβολή (ημέρες)
(Εικονικό φάρμακο) Το 56,6% των συμμετεχόντων ήταν ελεύθεροι προσβολής (Ημέρα 197)
| Inebilizumab | 161 | 157 | 146 | 135 | 129 | 127 | 122 | 88 |
| Εικονικό φάρμακο | 52 | 49 | 44 | 38 | 37 | 29 | 27 | 16 |
AC = επιτροπή αξιολόγησης, AQP4-IgG = ανοσοσφαιρίνη G κατά της ακουαπορίνης-, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, NMOSD = διαταραχές του φάσματος της οπτικής νευρομυελίτιδας,
RCP = τυχαιοποιημένη-ελεγχόμενη περίοδος.
Τόσο κατά την RCP όσο και κατά την OLP, η ετησιοποιημένη συχνότητα επιβεβαιωμένης από την AC προσβολής NMOSD αναλύθηκε ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο και στους οροθετικούς στην AQP4-IgG ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με inebilizumab το αποτέλεσμα ήταν 0,09.
Σχετιζόμενη με την ανοσοσφαιρίνη G4 νόσος (IgG4-RD)
Η αποτελεσματικότητα του inebilizumab για τη θεραπεία της IgG4-RD μελετήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη (1:1), διπλά τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή διάρκειας 52 εβδομάδων στην οποία εγγράφηκαν 135 ενήλικες ασθενείς με ενεργό IgG4-RD. Οι ασθενείς είχαν ενεργό νόσο, οριζόμενη από κλινικά, απεικονιστικά, εργαστηριακά χαρακτηριστικά ή χαρακτηριστικά βιοψίας, για την οποία απαιτήθηκε θεραπεία σύμφωνα με την κρίση του ιατρού. Οι επιλέξιμοι ασθενείς είχαν νεοδιαγνωσθείσα ή υποτροπιάζουσα IgG4-RD η οποία απαιτούσε θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή (GC) κατά τη διαλογή, είχαν επιβεβαιωμένο ιστορικό συμμετοχής οργάνου οποιαδήποτε στιγμή κατά την πορεία της νόσου και πληρούσαν τα κριτήρια ταξινόμησης ACR/EULAR του 2019.
Όλες οι πιθανές εξάρσεις κατά τη διάρκεια της μελέτης αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή και στη συνέχεια ελέγχθηκαν από μια τυφλοποιημένη, ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης η οποία επιβεβαίωσε κατά πόσον η έξαρση πληρούσε ένα ή περισσότερα από τα καθορισμένα από το πρωτόκολλο, ειδικά για κάθε όργανο διαγνωστικά κριτήρια. Η έξαρση της νόσου ορίστηκε ως νέα σημεία ή συμπτώματα/σημεία ή συμπτώματα επιδείνωσης που αξιολογήθηκαν θετικά και απαιτούσαν θεραπεία από τον ερευνητή. Η απουσία εναλλακτικών διαγνώσεων ήταν απαιτούμενη.
Οι ασθενείς λάμβαναν 300 mg ενδοφλεβίως inebilizumab ή εικονικό φάρμακο τις Ημέρες 1, 15 και 183 της RCP. Οι ασθενείς λάμβαναν ομοιόμορφη δόση γλυκοκορτικοειδών (GC) την στιγμή της τυχαιοποίησης (ισοδύναμη με 20 mg πρεδνιζόνης ανά ημέρα) και στη συνέχεια ξεκίνησαν μια προκαθορισμένη σταδιακή μείωση της δόσης κατά 5 mg την ημέρα κάθε 2 εβδομάδες έως τη διακοπή στο τέλος των 8 εβδομάδων. Η χρήση GC κατά τη διάρκεια της δοκιμής επιτρεπόταν για τη θεραπεία εξάρσεων της IgG4-RD, καθώς και για άλλους σκοπούς που περιλάμβαναν προκαταρκτική αγωγή για ερευνητική θεραπεία, από του στόματος θεραπεία με GC για έως και 2 εβδομάδες ή σε δόση έως και
2,5 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου την ημέρα για τη θεραπεία επινεφριδιακής ανεπάρκειας. Η ταυτόχρονη χρήση βιολογικών και μη βιολογικών ανοσοκατασταλτικών παραγόντων απαγορευόταν κατά τη διάρκεια της δοκιμής. Οι ασθενείς που ολοκλήρωναν την RCP είχαν την επιλογή να εγγραφούν σε μια OLP και να ξεκινήσουν ή να συνεχίσουν τη θεραπεία με inebilizumab.
227 ασθενείς υποβλήθηκαν σε διαλογή για επιλεξιμότητα. Από τους 135 εγγεγραμμένους ασθενείς με IgG4-RD, 68 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν inebilizumab και 67 τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν εικονικό φάρμακο. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου στην έναρξη της μελέτης για τους ασθενείς με IgG4-RD κατά τη διάρκεια της RCP ήταν εξισορροπημένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας (βλ. πίνακα 6). Παρόλο που δεν υπήρχε διαθέσιμος συγκριτικός παράγοντας κατά τη διάρκεια της OLP, προσδιορίστηκαν εξάρσεις που αντιμετωπίστηκαν και επιβεβαιώθηκαν από την AC στην περίοδο θεραπείας ανοικτής επισήμανσης.
Πίνακας 6. Δημογραφικά στοιχεία και αρχικά χαρακτηριστικά των ασθενών με IgG4-RD
| Χαρακτηριστικό | Εικονικό φάρμακοN = 67 | Inebilizumab N = 68 | ΣύνολοN = 135 |
| Ηλικία (έτη): μέση τιμή (τυπική απόκλιση[SD]) | 58,2 (12,2) | 58,2 (11,5) | 58,2 (11,8) |
| Ηλικία ≥ 65 ετών, n (%) | 21 (31,3%) | 21 (30,9%) | 42 (31,1%) |
| Φύλο: Άνδρες, n (%) | 49 (73,1%) | 39 (57,4%) | 88 (65,2%) |
| Διάρκεια της νόσου (έτη): μέση τιμή (SD) | 2,54 (3,06) | 2,64 (3,73) | 2,59 (3,40) |
| Εκδήλωση της Ig-G4 Νεοδιαγνωσθέντες | 31 (46,3%) | 31 (45,6%) | 62 (45,9%) |
| Βαθμολογία κριτηρίων ταξινόμησηςACR/EULARΜέση τιμή (SD) | 38,3 (11,7) | 40,1 (12,1) | 39,2 (11,9) |
| Προηγούμενη θεραπεία με μη γλυκοκορτικοειδή για την IgG4-RDΝαι | 20 (29,9%) | 17 (25,0%) | 37 (27,4%) |
| Βαθμολογία δείκτη ανταποκρινόμενου στηνIgG4-RD κατά την αρχική αξιολόγηση Μέση τιμή (SD) | 6,0 (4,0) | 5,4 (4,0) | 5,7 (4,0) |
Τα αποτελέσματα στους οροθετικούς στην IgG4-RD ασθενείς παρουσιάζονται στην εικόνα 2 και στον πίνακα 7.
Η μελέτη πληρούσε το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας, τον χρόνο έως την πρώτη έξαρση της IgG4-RD που αντιμετωπίστηκε και επιβεβαιώθηκε από την AC, ο οποίος ήταν μεγαλύτερος στην ομάδα του inebilizumab σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου (λόγος κινδύνου: 0,13, p < 0,0001, βλ. εικόνα 2). Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία εκπληρώθηκαν επίσης με στατιστική σημαντικότητα (βλ. πίνακα 7).
Χρόνος (ημέρες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
+ Περικεκοµµένα δεδομένα
Πιθανότητα απουσίας έξαρσης
| 1,0 |
| 0,8 |
| 0,6 |
| 0,4 |
| 0,2 |
| 0,0 |
Εικόνα 2. Κύριο καταληκτικό σημείο – Διάγραμμα Kaplan-Meier του χρόνου έως την πρώτη έξαρση της IgG4-RD που αντιμετωπίστηκε και επιβεβαιώθηκε από την AC κατά τη διάρκεια της τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης περιόδου
| 0 | 28 | 56 | 84 | 112 | 140 | 168 | 196 | 224 | 252 | 280 | 308 | 336 | 364 | 392 | 420 |
| Εικονικό φάρμακο | 67 | 67 | 64 | 60 | 52 | 48 | 44 | 42 | 38 | 30 | 28 | 27 | 26 | 16 | 1 | 0 |
| Inebilizumab | 68 | 66 | 66 | 66 | 64 | 61 | 60 | 60 | 59 | 59 | 59 | 59 | 59 | 37 | 0 |
| Εικονικό φάρμακο(n = 67) | Inebilizumab (n = 68) | |
| Αρ. (%) ατόμων με έξαρση | 40 (59,7%) | 7 (10,3%) |
| Διάμεσος (ημέρες) | 246,0 | Δ/Ε |
| HRα = 0,13 (95% CI: 0,06, 0,28) | ||
| Τιμή Pα = <0,0001 | ||
| Εικονικόφάρμακο | Inebilizumab |
α Με βάση τη μέθοδο παλινδρόμησης Cox, με το εικονικό φάρμακο ως ομάδα αναφοράς
GRH2676 v2
Οι ασθενείς που δεν ολοκλήρωσαν την RCP και δεν είχαν έξαρση που αντιμετωπίστηκε και επιβεβαιώθηκε από την AC κατά τη διάρκεια της RCP περικόπηκαν κατά τη στιγμή της διακοπής.
Πίνακας 7. Βασικά δευτερεύοντα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με IgG4-RD
| Ομάδα θεραπείας | ||
| Inebilizumab N = 68 | Εικονικό φάρμακο N = 67 | |
| Ετησιοποιημένο ποσοστό εξάρσεων για εξάρσεις της IgG4-RD που αντιμετωπίστηκαν και επιβεβαιώθηκαν από την AC | 0,10 | 0,71 |
| Λόγος ποσοστού (95% CI)α | 0,14 (0,06, 0,31) | |
| Τιμή pα | < 0,0001 | |
| Αναλογία ατόμων που πέτυχαν πλήρη ύφεση χωρίς θεραπεία, χωρίς εξάρσεις, την εβδομάδα 52β | 39 (57,4%) | 15 (22,4%) |
| Λόγος συμπληρωματικών πιθανοτήτων (95% CI)γ | 4,68 (2,21, 9,91) | |
| Τιμή pγ | < 0,0001 | |
| Αναλογία ατόμων που πέτυχαν πλήρη ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδή, χωρίς εξάρσεις, την εβδομάδα 52δ | 40 (58,8%) | 15 (22,4%) |
| Λόγος συμπληρωματικών πιθανοτήτων (95% CI)γ | 4,96 (2,34, 10,52) | |
| Τιμή pγ | < 0,0001 | |
α Εκτιμήθηκε από την αρνητική διωνυμική παλινδρόμηση, με το εικονικό φάρμακο ως ομάδα αναφοράς.
β Ορίστηκε ως η απουσία εμφανούς ενεργότητας της νόσου (IgG4-RD RI = 0 ή κατά την απόφαση του ερευνητή) την εβδομάδα 52, απουσία επιβεβαιωμένης από την AC έξαρσης κατά τη διάρκεια της RCP, και απουσία θεραπείας για έξαρση ή έλεγχο της νόσου εκτός από την απαιτούμενη σταδιακή μείωση της δόσης GC διάρκειας 8 εβδομάδων.
γ Με βάση λογιστικό μοντέλο παλινδρόμησης, με το εικονικό φάρμακο ως ομάδα αναφοράς.
δ Ορίστηκε ως η απουσία εμφανούς ενεργότητας της νόσου (IgG4-RD RI = 0 ή κατά την απόφαση του ερευνητή) την εβδομάδα 52, απουσία επιβεβαιωμένης από την AC έξαρσης κατά τη διάρκεια της RCP, και απουσία θεραπείας με κορικοστεροειδή για έξαρση ή έλεγχο της νόσου εκτός από την απαιτούμενη σταδιακή μείωση της δόσης GC διάρκειας 8 εβδομάδων.
Η μέση (SD) συνολική χρήση GC για έλεγχο της νόσου IgG4-RD ανά ασθενή ήταν χαμηλότερη στην ομάδα του inebilizumab σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου, με μέση τιμή (SD)
118,25 (438,97) mg ισοδύναμου πρεδνιζόνης έναντι 1.384,53 (1723,26) mg ισοδύναμου πρεδνιζόνης, αντίστοιχα κατά τη διάρκεια της RCP. Η μέση (SD) ημερήσια χρήση GC κατά τη διάρκεια της RCP ανά ασθενή που χρησιμοποιούσε GC ήταν 3,34 (2,09) mg ισοδύναμου πρεδνιζόνης στην ομάδα του inebilizumab έναντι 5,97 (4,20) mg ισοδύναμου πρεδνιζόνης στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Η μέση (SD) συνολική χρήση GC κατά τη διάρκεια της RCP ανά ασθενή που χρησιμοποιούσε GC ήταν 1.148,71 (877,92) mg ισοδύναμου πρεδνιζόνης στην ομάδα του inebilizumab έναντι
2.208,65 (1.707,56) mg ισοδύναμου πρεδνιζόνης στην ομάδα εικονικού φαρμάκου.
Τα διαθέσιμα δεδομένα από την OLP, κατά την οποία οι ασθενείς συνέχιζαν τη λήψη inebilizumab υποστηρίζουν μια συνεχή θεραπευτική δράση του inebilizumab.
Γενικευμένη μυασθένεια gravis (gMG)
Η αποτελεσματικότητα του inebilizumab για τη θεραπεία της gMG μελετήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή. Η διάρκεια της RCP ήταν 52 εβδομάδες για τον πληθυσμό anti-AChR-Ab+ που έλαβε ενδοφλεβίως 300 mg inebilizumab ή εικονικό φάρμακο τις Ημέρες 1, 15 και 183. Η διάρκεια της RCP ήταν
26 εβδομάδες για τον πληθυσμό anti-MuSK-Ab+ που έλαβε ενδοφλεβίως 300 mg inebilizumab ή εικονικό φάρμακο τις Ημέρες 1 και 15. Η κύρια ανάλυση διεξάχθηκε μετά την εβδομάδα 26 και στους δύο πληθυσμούς.
Οι ασθενείς πληρούσαν τα ακόλουθα κριτήρια επιλεξιμότητας:
-
Παρουσία αυτοαντισωμάτων έναντι των AChR ή MuSK
-
Τάξη II έως IV σύμφωνα με την κλινική ταξινόμηση του Αμερικανικού Ιδρύματος για τη Μυασθένεια Gravis (MGFA)
-
Βαθμολογία για δραστηριότητες καθημερινής ζωής με τη μυασθένεια Gravis (MG-ADL) από 6 έως 10 με > 50% αυτής της βαθμολογίας να αποδίδεται σε μη οφθαλμικές παραμέτρους ή βαθμολογία MG-ADL ≥ 11
-
Βαθμολογία ποσοτικής μυασθένειας Gravis (QMG) ≥ 11
-
Σε σταθερή δόση κορτικοστεροειδούς ή καθορισμένης μη στεροειδούς ανοσοκατασταλτικής αγωγής (NSIST), ή συνδυασμός των δύο πριν από την τυχαιοποίηση.
Η σταθερή δόση του κορτικοστεροειδούς (πρεδνιζόνη ή ισοδύναμο > 5 mg/ημέρα) μειώθηκε σταδιακά σε 5 mg/ημερησίως (πρεδνιζόνη ή ισοδύναμο) από την εβδομάδα 4 έως την εβδομάδα 24. Η θεραπεία διάσωσης περιλάμβανε IVIg και ανταλλαγή πλάσματος.
Το inebilizumab χορηγήθηκε σύμφωνα με το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα (βλ. παράγραφο 4.2).
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1. Από τους 238 εγγεγραμμένους ασθενείς με gMG,
95 ασθενείς με θετικό αντίσωμα anti-AChR-Ab+ και 24 ασθενείς με θετικό αντίσωμα
anti-MuSK-Ab+ τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν inebilizumab, ενώ 95 ασθενείς με θετικό αντίσωμα anti-AChR-Ab+ και 24 ασθενείς με θετικό αντίσωμα anti-MuSK-Ab+ τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν εικονικό φάρμακο.
Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την αρχική αξιολόγηση για τους ασθενείς με gMG κατά τη διάρκεια της RCP ήταν εξισορροπημένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας (βλ. Πίνακα 8).
Πίνακας 8. Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά των ασθενών με gMG για τον γενικό πληθυσμό κατά την αρχική αξιολόγηση
| Χαρακτηριστικό | Εικονικό φάρμακο N = 117 | Inebilizumab N = 119 | ΣύνολοN = 236 |
| Ηλικία (έτη): μέση τιμή (τυπική απόκλιση[SD]) | 47,9 (15,0) | 47,1 (15,7) | 47,5 (15,3) |
| Ηλικία ≥ 65 ετών, n (%) | 16 (13,7) | 22 (18,5) | 38 (16,1) |
| Φύλο: Άνδρες, n (%) | 52 (44,4) | 40 (33,6) | 92 (39,0) |
| Φύλο: Γυναίκες, n (%) | 65 (55,6) | 79 (66,4) | 144 (61,0) |
| Φυλή, (%) | |||
| Ασιάτες | 46,2 | 38,7 | 42,4 |
| Μαύροι ή Αφροαμερικανοί | 2,6 | 1,7 | 2,1 |
| Λευκοί | 47,9 | 58 | 53 |
| Διάρκεια της νόσου (έτη): μέση τιμή (SD) | 6,73 (7,28) | 5,94 (6,96) | 6,34 (7,12) |
| Αρχική βαθμολογία MG-ADL: μέση τιμή (SD) Γενικός πληθυσμόςΠληθυσμός AChR+ Πληθυσμός MuSK+ | 9,1 (2,8)9,3 (2,8)8,3 (2,5) | 9,0 (2,8)9,1 (2,7)8,8 (3,1) | 9,1 (2,8)9,2 (2,7)8,5 (2,8) |
| Αρχική βαθμολογία QMG: μέση τιμή (SD) Γενικός πληθυσμόςΠληθυσμός AChR+ Πληθυσμός MuSK+ | 17,3 (4,2)17,4 (4,3)17,2 (3,9) | 16,7 (4,2)16,9 (4,1)16,1 (4,8) | 17,0 (4,2)17,1 (4,2)16,7 (4,3) |
| Αριθμός ασθενών που λάμβαναν σταθερή ανοσοκατασταλτική αγωγή κατά την έναρξη: n (%)Μόνο κορτικοστεροειδή Μόνο NSISTΚορτικοστεροειδή συν 1 NSIST | 68 (58,1)9 (7,7)39 (33,3) | 82 (68,9)8 (6,7)29 (24,4) | 150 (63,6)17 (7,2)68 (28,8) |
| Αναστολέας ακετυλοχολινεστεράσης: n (%) | 93 (79,5) | 94 (79,0) | 187 (79,2) |
Τα αποτελέσματα των κύριων και βασικών δευτερευόντων καταληκτικών σημείων παρουσιάζονται στον Πίνακα 9 και στις Εικόνες 3 έως 5.
Η αποτελεσματικότητα του inebilizumab μετρήθηκε με χρήση της κλίμακας MG-ADL, η οποία αξιολογεί τον αντίκτυπο της gMG σε ένα ερωτηματολόγιο 8 ερωτήσεων το οποίο εστιάζει στα σχετικά συμπτώματα του ασθενούς με MG και στη λειτουργική εκτέλεση καθημερινών δραστηριοτήτων. Κάθε ερώτηση αξιολογείται με βάση μια κλίμακα 4 μονάδων, όπου το 0 αντιστοιχεί στη φυσιολογική λειτουργία, ενώ το 3 αντιστοιχεί στον πιο σοβαρό αντίκτυπο της νόσου. Η συνολική βαθμολογία MG-ADL κυμαίνεται από 0 έως 24, όπου οι υψηλότερες βαθμολογίες αντιστοιχούν σε μεγαλύτερη έκπτωση της λειτουργίας.
Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή της βαθμολογίας MG-ADL από την αρχική αξιολόγηση κατά την εβδομάδα 26 στον γενικό πληθυσμό. Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ του inebilizumab στη μέση μεταβολή της συνολικής βαθμολογίας MG-ADL σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση (-4,3 για το inebilizumab έναντι -3,0 για το εικονικό φάρμακο, διαφορά της τάξης του -1,3, 95% CI: -2,2, -0,4, τιμή p: 0,0067). Το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία διάσωσης κατά την εβδομάδα 26 ήταν χαμηλότερο στην ομάδα του inebilizumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (8,4% για το inebilizumab έναντι 23,9% για το εικονικό φάρμακο).
Το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή της βαθμολογίας QMG από την αρχική αξιολόγηση κατά την εβδομάδα 26 στον γενικό πληθυσμό. Η βαθμολογία QMG είναι ένα σύστημα
βαθμολόγησης βάσει κατηγοριών που αποτελείται από 13 ερωτήσεις και μετρά ποσοτικά την έκπτωση της λειτουργίας που προκαλεί η νόσος, αξιολογώντας κυρίως τη μυϊκή αδυναμία. Κάθε ερώτηση αξιολογείται με βάση μια κλίμακα 4 μονάδων, όπου το 0 αντιστοιχεί σε μηδενική έκπτωση της λειτουργίας, ενώ το 3 αντιστοιχεί σε σοβαρή έκπτωση της λειτουργίας. Η συνολική πιθανή βαθμολογία κυμαίνεται από 0 έως 39, όπου οι υψηλότερες βαθμολογίες αντιστοιχούν σε σοβαρότερη έκπτωση της λειτουργίας. Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ του inebilizumab στη μέση μεταβολή της συνολικής βαθμολογίας QMG σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση (-4,9 για
το inebilizumab έναντι -2,9 για το εικονικό φάρμακο, διαφορά της τάξης του -2,0, 95% CI: -3,3, -0,7).
Πίνακας 9. Μεταβολή στις βαθμολογίες MG-ADL και QMG σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση κατά την εβδομάδα 26, σε ενήλικους ασθενείς με gMG οι οποίοι έχουν θετικό αντίσωμα
Anti-AChR-Ab+ ή Anti-MuSK-Ab+
| Γενικός πληθυσμός | ||
| Inebilizumab N = 119 | Εικονικό φάρμακοN = 117 | |
| Βαθμολογία MG-ADL | ||
| Μέση τιμή LS | -4,3 | -3,0 |
| Διαφορά | -1,3 | |
| 95% CI | (-2,2, -0,4) | |
| Τιμή p | 0,0067 | |
| Βαθμολογία QMG | ||
| Μέση τιμή LS | -4,9 | -2,9 |
| Διαφορά | -2,0 | |
| 95% CI | (-3,3, -0,7) | |
| Τιμή p | 0,0028 | |
CI = διάστημα εμπιστοσύνης, LS = ελάχιστο τετράγωνο
Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν βελτίωση της βαθμολογίας MG-ADL ≥ 3 μονάδων κατά την εβδομάδα 26 χωρίς χρήση θεραπείας διάσωσης μεταξύ της ημέρας 28 και της εβδομάδας 26 ήταν 68,7% στην ομάδα του inebilizumab και 48,2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Εικονικό φάρμακο
Inebilizumab
Συμμετέχοντες (n)
Μεταβολή της βαθμολογίας MG-ADL σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση (Μέση τιμή LS +/-SE)
Εικόνα 3. Μέση μεταβολή της βαθμολογίας MG-ADL κατά την εβδομάδα 26 σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση στον γενικό πληθυσμό
| 1 |
| 0 |
| -1 |
| -2 |
| -3 |
| -4 |
| -5 |
| Εικονικό φάρμακο | 117 | 114 | 114 | 114 | 112 | 111 | 105 |
| Inebilizumab | 119 | 117 | 115 | 111 | 113 | 113 | 111 |
| * | * | ||||||
| 1 | 15 | 29 | 57 | 85 | 126 | 183 |
Χρόνος (ημέρες)
Εικονικό φάρμακο
Inebilizumab
Συμμετέχοντες (n)
Μεταβολή της βαθμολογίας QMG από την αρχική αξιολόγηση (Μέση τιμή LS +/-SE)
Εικόνα 4. Μέση μεταβολή της βαθμολογίας QMG κατά την εβδομάδα 26 σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση στον γενικό πληθυσμό
| 0 |
| -1 |
| -2 |
| -3 |
| -4 |
| -5 |
| -6 |
| Εικονικό φάρμακο | 115 | 110 | 111 | 108 | 106 | 103 |
| Inebilizumab | 115 | 109 | 105 | 108 | 109 | 108 |
| * | * | |||||
| 1 | 29 | 57 | 85 | 126 | 183 |
Χρόνος (ημέρες)
Οι ασθενείς με θετικό αντίσωμα gMG anti-AChR-Ab+ συνέχισαν στην περίοδο RCP έως την εβδομάδα 52. Τα αποτελέσματα σε αυτούς τους ασθενείς δείχνουν ότι η θεραπευτική διαφορά που ευνοεί το inebilizumab έχει αυξηθεί σε βάθος χρόνου, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Στην εβδομάδα 52, στον πληθυσμό με anti-AChR-Ab+, η μεταβολή από την αρχική αξιολόγηση της βαθμολογίας MG-ADL ήταν -5,1 και -3,0 για το inebilizumab και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.
Μεταβολή της βαθμολογίας MG-ADL σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση (Μέση τιμή LS +/-SE)
Εικόνα 5. Μέση μεταβολή από την αρχική αξιολόγηση της βαθμολογίας MG-ADL κατά την εβδομάδα 52 σε ασθενείς με anti-AChR-Ab+
| 1 |
| 0 |
| -1 |
| -2 |
| -3 |
| -4 |
| -5 |
| -6 |
| -7 |
| Εικονικό φάρμακο | 93 | 90 | 91 | 91 | 89 | 87 | 82 | 81 | 72 | 68 | 68 |
| Inebilizumab | 95 | 93 | 91 | 89 | 90 | 89 | 87 | 79 | 75 | 73 | 74 |
| * | * | * | * | * | |||||||
| 1 | 15 | 29 | 57 | 85 | 126 | 183 | 225 | 267 | 309 | 365 |
Εικονικό φάρμακο
Inebilizumab
Συμμετέχοντες (n)
Χρόνος (ημέρες)
Κατά τον χρόνο της κύριας ανάλυσης, συνολικά 94 ασθενείς (79,0%) στην ομάδα του inebilizumab και 84 ασθενείς (70,6%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έλαβαν τουλάχιστον μία δόση δόση του inebilizumab κατά τη διάρκεια της OLP. Μεταξύ των ασθενών που αρχικά έλαβαν inebilizumab κατά τη διάρκεια της περιόδου RCP, παρατηρήθηκαν συνεχείς βελτιώσεις στις βαθμολογίες MG-ADL και QMG έως την εβδομάδα 78 της OLP στην υποομάδα anti-AChR-Ab+ και στην υποομάδα
anti-MuSK-Ab+, αντίστοιχα. Μεταξύ των ασθενών που αρχικά έλαβαν εικονικό φάρμακο και ξεκίνησαν θεραπεία με inebilizumab κατά τη διάρκεια της περιόδου OLP, συνεχίστηκαν οι βελτιώσεις στις βαθμολογίες MG-ADL και QMG έως την εβδομάδα 78 της OLP στην υποομάδα anti-AChR-Ab+ και στην υποομάδα anti-MuSK-Ab+, αντίστοιχα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το inebilizumab σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην NMOSD, την IgG4-RD και την gMG (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Το inebilizumab χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση. Στη μελέτη της NMOSD, η μέση μέγιστη συγκέντρωση ήταν 108 μg/ml (300 mg, δεύτερη δόση την ημέρα 15) και η αθροιστική περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) της περιόδου θεραπείας 26 εβδομάδων κατά την οποία οι ασθενείς με NMOSD λάμβαναν δύο ενδοφλέβιες χορηγήσεις με μεσοδιάστημα 2 εβδομάδων ήταν 2.980 µg×d/ml. Στη μελέτη της IgG4-RD, η μέση μέγιστη συγκέντρωση ήταν 127 μg/ml (300 mg, δεύτερη δόση την ημέρα 15) και η αθροιστική AUC της περιόδου θεραπείας 52 εβδομάδων κατά την οποία οι ασθενείς με IgG4-RD λάμβαναν δύο ενδοφλέβιες χορηγήσεις με μεσοδιάστημα 2 εβδομάδων, ακολουθούμενες από μια τρίτη δόση την εβδομάδα 26 ήταν 4.290 µg×d/ml.
Στη μελέτη της gMG, η μέση μέγιστη συγκέντρωση (300 mg, δεύτερη δόση την ημέρα 15) ήταν
126 μg/ml για την υποομάδα anti-AChR-Ab+ (n = 90) και 159 μg/ml για την υποομάδα
anti-MuSK-Ab+ (n = 20). Η αθροιστική AUC της περιόδου θεραπείας 26 εβδομάδων στην οποία οι ασθενείς με anti-AChR-Ab+ (n = 82) έλαβαν δύο ενδοφλέβιες χορηγήσεις με μεσοδιάστημα
2 εβδομάδων ήταν 3.120 µg×d/ml. Η αθροιστική AUC της περιόδου θεραπείας 26 εβδομάδων στην οποία οι ασθενείς με anti-MuSK-Ab+ (n = 17) έλαβαν δύο ενδοφλέβιες χορηγήσεις με μεσοδιάστημα 2 εβδομάδων ήταν 3.740 µg×d/ml. Επιπλέον, η αθροιστική AUC της περιόδου θεραπείας
52 εβδομάδων στην οποία οι ασθενείς με anti-AChR-Ab+ (n = 84) έλαβαν δύο ενδοφλέβιες χορηγήσεις με μεσοδιάστημα 2 εβδομάδων, ακολουθούμενες από μια τρίτη δόση στην εβδομάδα 26, ήταν 4.240 µg×d/ml.
Κατανομή
Βάσει φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, ο εκτιμώμενος τυπικός κεντρικός και περιφερικός όγκος κατανομής του inebilizumab ήταν 2,95 L και 2,57 L, αντίστοιχα.
Βιομετασχηματισμός
Το inebilizumab είναι ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που αποικοδομείται από πρωτεολυτικά ένζυμα με ευρεία κατανομή στο σώμα.
Αποβολή
Σε ενήλικους ασθενείς με NMOSD, IgG4-RD και gMG, η ημίσεια ζωή τελικής αποβολής ήταν περίπου 18 ημέρες. Από τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η εκτιμώμενη συστηματική κάθαρση του inebilizumab από το μονοπάτι αποβολής πρώτης τάξης ήταν 0,19 L/ημέρα. Σε χαμηλά επίπεδα φαρμακοκινητικής έκθεσης, το inebilizumab μάλλον υπέστη κάθαρση μεσολαβούμενη από τον υποδοχέα (CD19) η οποία μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου, πιθανότατα λόγω της μείωσης των B κυττάρων λόγω της θεραπείας με inebilizumab.
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το inebilizumab δεν έχει μελετηθεί σε εφήβους ή παιδιά.
Ηλικιωμένοι
Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η ηλικία δεν επηρέασε την κάθαρση του
inebilizumab.
Φύλο, φυλή
Μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι δεν υπήρξε σημαντική επίδραση του φύλου και της φυλής στην κάθαρση του inebilizumab.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες κλινικές μελέτες για τη διερεύνηση της επίδρασης του inebilizumab στη νεφρική δυσλειτουργία. Λόγω του μεγάλου μοριακού βάρους και υδροδυναμικού μεγέθους που έχει ένα μονοκλωνικό αντίσωμα IgG, το inebilizumab δεν αναμένεται να διηθείται μέσω του σπειράματος. Από τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η κάθαρση του inebilizumab σε ασθενείς με διάφορους βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας ήταν συγκρίσιμη με εκείνη των ασθενών με φυσιολογικό εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες κλινικές μελέτες για τη διερεύνηση της επίδρασης της ηπατικής δυσλειτουργίας στο inebilizumab. Στις κλινικές μελέτες, δεν εκτέθηκαν στο inebilizumab άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Τα μονοκλωνικά αντισώματα IgG δεν απομακρύνονται πρωτίστως μέσω της ηπατικής οδού. Η μεταβολή της ηπατικής λειτουργίας δεν αναμένεται, επομένως, να επηρεάσει την κάθαρση του inebilizumab. Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, τα αρχικά επίπεδα των βιοδεικτών της ηπατικής λειτουργίας (AST, ALP και χολερυθρίνη) δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην κάθαρση του inebilizumab.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - UPLIZNA 100MG/10ML
Ιστιδίνη
Ιστιδίνη μονοϋδρική υδροχλωρική Νάτριο χλωριούχο
Τρεχαλόζη διυδρική Πολυσορβικό 80 [E433] Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
5 χρόνια
Διάρκεια ζωής μετά την αραίωση
Το παρασκευασμένο διάλυμα προς έγχυση πρέπει να χορηγείται αμέσως. Εάν δεν χορηγηθεί αμέσως, φυλάξτε το για έως 24 ώρες σε ψυγείο στους 2°C έως 8°C ή για 4 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου πριν από την έναρξη της έγχυσης.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C έως 8°C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
10 ml πυκνού διαλύματος σε φιαλίδιο από γυαλί τύπου 1 με ελαστομερές πώμα εισχώρησης και γκρίζο αποσπώμενο κάλυμμα σφράγισης από αλουμίνιο.
Συσκευασία 3 φιαλιδίων.
Παρασκευή του διαλύματος έγχυσης
Πριν από την έναρξη της ενδοφλέβιας έγχυσης, το παρασκευασμένο διάλυμα έγχυσης πρέπει να βρίσκεται σε θερμοκρασία δωματίου, μεταξύ 20°C και 25°C.
Το πυκνό διάλυμα πρέπει να επιθεωρείται οπτικά για αιωρούμενα σωματίδια και αποχρωματισμό. Το φιαλίδιο θα πρέπει να απορρίπτεται εάν το διάλυμα είναι θολό, αποχρωματισμένο ή περιέχει διακριτή ξένη σωματιδιακή ύλη.
-
Το φιαλίδιο δεν πρέπει να ανακινείται.
-
Το φιαλίδιο πρέπει να φυλάσσεται σε όρθια θέση.
-
Προμηθευτείτε σάκκο ενδοφλέβιας χορήγησης που περιέχει 250 ml ενέσιμου διαλύματος νατρίου χλωριούχου 9 mg/ml (0,9%). Μη χρησιμοποιείτε άλλα μέσα αραίωσης για να αραιώσετε το inebilizumab, επειδή η χρήση τους δεν έχει δοκιμαστεί.
-
Χρησιμοποιήστε μόνο βελόνα 21 gauge ή μικρότερου διαμετρήματος (π.χ. 22 ή 23 gauge) για να τρυπήσετε το πώμα εισχώρησης του φιαλιδίου. Μην χρησιμοποιείτε αιχμηρά εργαλεία τρυπήματος φιαλιδίων ή συσκευές μεταφοράς κλειστού συστήματος, καθώς ενδέχεται να προκαλέσουν ζημιά στο πώμα εισχώρησης και να διακυβεύσουν την ακεραιότητα του φιαλιδίου.
-
Αφαιρέστε 10 ml Uplizna από καθένα από τα 3 φιαλίδια που περιέχονται στο κουτί και μεταφέρετε συνολικά 30 ml στον σάκκο ενδοφλέβιας έγχυσης των 250 ml. Αναμείξτε το αραιωμένο διάλυμα με ήπια αναστροφή. Μην ανακινείτε το διάλυμα.
Απόρριψη
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.